JP2004067661A - ジカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】一般式（４）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体の経済的により有利な製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるニトロフェノール類とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法。
【選択図】 なし
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体の経済的により有利な製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるニトロフェノール類とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体は、クロモン骨格を有する医農薬等の合成中間体として有用である（例えば非特許文献１参照。）。その製造方法としては、一般式（３）
で示されるニトロフェノール類と一般式（５）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアセチレン誘導体とを反応させる方法（例えば非特許文献１参照。）が知られているが、一般式（５）で示されるアセチレン誘導体が比較的高価であるため、経済的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】
Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，６７７（１９９５）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、経済的により有利なジカルボン酸誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、安価で入手容易な一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物および一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つを原料とし、上記一般式（３）で示されるニトロフェノール類と反応させることにより、目的とするジカルボン酸誘導体が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるニトロフェノール類とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体（以下、ジハロコハク酸誘導体（１）と略記する。）について説明する。
【０００７】
前記ジハロコハク酸誘導体（１）において、Ｒ１およびＲ２で示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００８】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）としては、例えば２，３−ジクロロコハク酸ジメチル、２，３−ジブロモコハク酸ジメチル、２，３−ジヨードコハク酸ジメチル、２，３−ジクロロコハク酸ジエチル、２，３−ジブロモコハク酸ジエチル、２，３−ジヨードコハク酸ジエチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソブチル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソブチル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソブチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【０００９】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、フィッシャー投影式で表記した場合、置換基Ｘ１が反対側に配置される一般式（６）
または一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるスレオ−ジハロコハク酸誘導体（以下、スレオ体と略記する。）と置換基Ｘ１が同一側に配置される一般式（８）
または一般式（９）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１はそれぞれ上記と同一の意味を表わす。）
で示されるエリスロ−ジハロコハク酸誘導体（以下、エリスロ体と略記する。）が存在するが、本反応には、スレオ体またはエリスロ体のいずれか一方を用いてもよいし、任意の割合のスレオ体およびエリスロ体の混合物を用いてもよい。本反応においては、エリスロ体よりもスレオ体の方が反応性が良好であるため、スレオ体を用いるか、またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましい。スレオ体含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いる場合のスレオ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００１０】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開昭５６−９００１７号公報記載の方法に準じて、ハロゲン化水素酸の存在下に、一般式（１０）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（１０）と略記する。）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造したものを用いてもよい。
【００１１】
化合物（１０）には、一般式（１１）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるフマル酸誘導体（以下、フマル酸誘導体（１１）と略記する。）と一般式（１２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるマレイン酸誘導体（以下、マレイン酸誘導体（１２）と略記する。）が存在するが、そのいずれか一方を用いてもよいし、その両者の任意の割合の混合物を用いてもよい。
【００１２】
前記したように、本反応には、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましいが、かかるスレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物は、ハロゲン化剤にマレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより製造することができる。
【００１３】
化合物（１０）としては、例えばフマル酸ジメチル、マレイン酸ジメチル、フマル酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、フマル酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、フマル酸ジイソブチル、マレイン酸ジイソブチル、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、フマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。また、ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１４】
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素等のハロゲン、例えば臭化テトラメチルアンモニウム・臭素付加体、ジオキサン・臭素付加体、ピリジン・ヒドロブロミド・ジブロミド付加体、ジベンゾ−１８−クラウン−６・臭素錯体等のハロゲン付加体等が挙げられ、なかでも臭素が好ましい。かかるハロゲン化剤は、そのまま用いてもよいし、例えば反応に不活性な有機溶媒に溶解させて溶液として用いてもよい。
【００１５】
反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン化剤の使用量は、マレイン酸誘導体（１２）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、多すぎても未反応のハロゲン化剤が増加し、経済的に不利になるため、実用的には、マレイン酸誘導体に対して、２モル倍以下、好ましくは１．５モル倍以下である。
【００１７】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、あまり高いとハロゲン化剤がロスしやすいため、通常０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００１８】
反応は、反応に不活性な有機溶媒の存在下に実施してもよく、反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１９】
ハロゲン化剤に、マレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を、収率よく得ることができる。マレイン酸誘導体（１２）として、例えばマレイン酸ジメチルを用い、ハロゲン化剤として、臭素を用いた場合は、下記式（１３）または式（１４）
で示されるスレオ−ジブロモコハク酸ジメチルが選択的に得られる。
【００２０】
ハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）の反応においては、例えば用いるハロゲン化剤の全量を予め反応容器に仕込んでおき、マレイン酸誘導体（１２）を加えてもよいし、用いるハロゲン化剤の一部を反応容器に仕込んでおき、これに残りのハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）を並行して加えてもよい。マレイン酸誘導体（１２）は、ハロゲン化剤に一気に加えてもよいが、連続的または間欠的に加えることが好ましい。
【００２１】
反応終了後、通常反応液と、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を混合し、未反応のハロゲン化剤を除去した後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、スレオ体を含む有機層を得ることができる。該有機層から、有機溶媒を留去することにより、スレオ体を取り出すことができる。取り出したスレオ体は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶、蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。なお、還元剤は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。還元剤の水溶液を用いた場合には、分液処理の際に、水を加えなくてもよい。
【００２２】
水に不溶の有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２３】
続いて、一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）について説明する。前記一般式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）には、−ＣＯ２Ｒ１で示される基と−ＣＯ２Ｒ２で示される基とが、炭素−炭素二重結合に対して、同一側に配置されるＥ体（マレイン酸型構造）と反対側に配置されるＺ体（フマル酸型構造）の幾何異性体が存在するが、本反応には、Ｅ体もしくはＺ体のいずれか一方を用いてもよいし、Ｅ体およびＺ体の混合物を用いてもよい。Ｅ体およびＺ体の混合物を用いる場合、その混合割合は任意であるが、Ｅ体とＺ体とでは、Ｚ体の方が反応性が高いため、Ｚ体単独を用いるか、Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いることが好ましい。Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いる場合のＺ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００２４】
かかる化合物（２）としては、例えば２−クロロフマル酸ジメチル、２−クロロマレイン酸ジメチル、２−ブロモフマル酸ジメチル、２−ブロモマレイン酸ジメチル、２−ヨードフマル酸ジメチル、２−ヨードマレイン酸ジメチル、２−クロロフマル酸ジエチル、２−クロロマレイン酸ジエチル、２−ブロモフマル酸ジエチル、２−ブロモマレイン酸ジエチル、２−ヨードフマル酸ジエチル、２−ヨードマレイン酸ジエチル、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロフマル酸ジイソプロピル、２−クロロマレイン酸ジイソプロピル、２−ブロモフマル酸ジイソプロピル、２−ブロモマレイン酸ジイソプロピル、２−ヨードフマル酸ジイソプロピル、２−ヨードマレイン酸ジイソプロピル、
【００２５】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジイソブチル、２−クロロマレイン酸ジイソブチル、２−ブロモフマル酸ジイソブチル、２−ブロモマレイン酸ジイソブチル、２−ヨードフマル酸ジイソブチル、２−ヨードマレイン酸ジイソブチル、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
【００２６】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００２７】
かかる化合物（２）は、例えば前記ジハロコハク酸誘導体（１）と塩基を反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられ、その使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常１〜２モル倍である。この場合、反応条件等によっては、ジハロコハク酸誘導体（１）の一部が未反応のまま残存し、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）との混合物が得られることもあるが、該混合物を後述する一般式（３）で示されるニトロフェノール類との反応に用いてもよい。
【００２８】
続いて、前記ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるニトロフェノール類（以下、ニトロフェノール類（３）と略記する。）とを、塩基の存在下に反応させて、一般式（４）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体（以下、ジカルボン酸誘導体（４）と略記する。）を製造する方法について説明する。
【００２９】
ジハロコハク酸誘導体（１）または化合物（２）のいずれか一方とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよいし、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）の混合物とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよい。
【００３０】
ニトロフェノール類（３）としては、２−ニトロフェノール、３−ニトロフェノールおよび４−ニトロフェノールが挙げられる。
【００３１】
ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、いずれか一方を他方に対して１モル倍以上用いればよい。
【００３２】
反応は、通常有機溶媒の存在下に実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、好ましくは非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。その使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００３３】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等の単独または混合物が挙げられ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
【００３４】
塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）の使用量に応じて、適宜設定すればよい。例えばジハロコハク酸誘導体（１）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２モル倍以上であり、ジハロコハク酸誘導体（１）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常２モル倍以上である。また例えば化合物（２）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常１モル倍以上であり、化合物（２）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常２モル倍以上である。塩基の使用量の上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になりやすいため、実用的には、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００３５】
反応温度は、通常２０〜１５０℃である。また、反応は、通常有機溶媒中で、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）と塩基とを混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、ニトロフェノール類（３）と塩基との混合物に、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つを混合することが好ましい。
【００３６】
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、反応をよりスムーズに進行させ、目的とするジカルボン酸誘導体（４）の収率を向上させることができる。
【００３７】
相間移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化第四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化第四級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３８】
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、通常０．００５〜０．５モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。
【００３９】
反応終了後、ジカルボン酸誘導体（４）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ジカルボン酸誘導体（４）を取り出すことができる。取り出したジカルボン酸誘導体（４）は、通常の精製手段によりさらに精製することができる。
【００４０】
ジカルボン酸誘導体（４）には、−ＣＯ２Ｒ１で示される基と−ＣＯ２Ｒ２で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるマレイン酸誘導体と反対側にあるフマル酸誘導体の２つの幾何異性体が存在し、通常２つの幾何異性体の混合物が得られる。
【００４１】
かくして得られるジカルボン酸誘導体（４）としては、例えば２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４２】
２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４３】
２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィを用いた。
【００４５】
実施例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素１８８３重量部を仕込み、内温３０℃に調整した。内温３０〜４０℃で、マレイン酸ジメチル１５４４重量部を４時間かけて滴下し、内温４０℃で４時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２２２８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン４８８４重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１２４９重量部、次いで水２２２８重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチル３１７９重量部の白色結晶を得た。含量は、９８．４重量％、収率は、９７％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４６】
実施例２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、クロロベンゼン３６．３重量部を仕込み、臭素３４．３重量部を滴下した。内温５０℃に調整した後、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を１時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．３重量部を含む有機層を得た。収率は、９５％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４７】
実施例３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素２５重量部を仕込み、内温４０℃に調整した。内温４０〜４５℃で、マレイン酸ジメチル２０．５重量部を１０時間かけて滴下し、内温４０℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２４．２重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン６１．７重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１８重量％食塩水２０．５重量部と混合した後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ５．４に調整した。水２０．５重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチルを含むトルエン溶液５１．９重量部（ジブロモコハク酸ジメチル含量：８０．０重量％）を得た。収率は、９６％、スレオ体／エリスロ体比は、９９／１であった。
【００４８】
比較例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を仕込んだ。内温５０℃に調整し、同温度で、臭素３４．３重量部を２時間かけて滴下した後、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン９０重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．６重量部を含む有機層を得た。収率は、９６％、スレオ／エリスロ比は、６２／３８であった。
【００４９】
実施例４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン６０重量部およびスルホラン２０重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール２０重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６０重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５０重量部とトルエン４０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１８０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４２．４重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８２．０重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：８６．１％。
【００５０】
実施例５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン９重量部およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム８．９重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル７重量部とトルエン６重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水４０重量部を加えて分液処理し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む有機層を得た（２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとの合計量：４．４重量部）。２−ニトロフェノールに対する収率：７０．８％。
【００５１】
実施例６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン３０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル２．２重量部および２−ニトロフェノール１重量部を加えた。これに、炭酸カリウム４重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．２３重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間、内温８０℃で１２時間、さらに内温１００℃で１時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物１．７重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：９０．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７４．３％。
【００５２】
実施例７
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル１．１重量部および２−ニトロフェノール０．５重量部を加えた。これに、炭酸カリウム２重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物０．７２重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８８．９重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：６３．３％。
【００５３】
実施例８
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン１０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５．３重量部および２−ニトロフェノール２重量部を加えた。これに、炭酸ナトリウム４．６重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．４７重量部を加え、内温８０℃に昇温し、同温度で３時間、さらに内温１００℃で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２０重量部およびトルエン２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：５５．７％。
【００５４】
実施例９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０．５重量部およびスルホラン３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、２−ブロモフマル酸ジメチルと２−ブロモマレイン酸ジメチルとを含む混合物５．５重量部とトルエン７．５重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物５．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８１．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７７．７％。
【００５５】
実施例１０
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン４４．１重量部、スルホラン４．２重量部、炭酸カリウム２１．１重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２重量部を加えた。内温１０５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール１７重量部とトルエン１７．３重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９８／２）４０．１重量部とトルエン７．６重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３７．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９８．７％。
【００５６】
実施例１１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１００重量部、スルホラン１０重量部、炭酸カリウム４９．７重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加えた。内温９５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール４０．１重量部とトルエン４０．１重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝８６／１４）１０２．８重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物９３．９重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８３．５重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９６．８％。
【００５７】
実施例１２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０１重量部、スルホラン１０．１重量部、炭酸カリウム２４．９重量部、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２．３重量部および４−ニトロフェノール２０重量部を加えた。内温１１０℃に昇温した後、同温度で１時間攪拌、保持した。その後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９６／４）４７．１重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で２時間攪拌、保持し、反応させた。さらに、内温８５℃で４時間、内温９５℃で３時間、内温１０５℃で３時間それぞれ攪拌、保持し、反応させた後、室温まで冷却した。水６０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４１重量部を得た。２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５５．８重量％、４−ニトロフェノールに対する収率：５６．９％。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、安価で入手容易な原料を用いて、医農薬合成中間体として有用なジカルボン酸誘導体を製造することができるため、経済的により有利である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（４）
で示されるジカルボン酸誘導体は、クロモン骨格を有する医農薬等の合成中間体として有用である（例えば非特許文献１参照。）。その製造方法としては、一般式（３）
で示されるアセチレン誘導体とを反応させる方法（例えば非特許文献１参照。）が知られているが、一般式（５）で示されるアセチレン誘導体が比較的高価であるため、経済的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】
Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，６７７（１９９５）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、経済的により有利なジカルボン酸誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、安価で入手容易な一般式（１）
で示される化合物および一般式（２）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つを原料とし、上記一般式（３）で示されるニトロフェノール類と反応させることにより、目的とするジカルボン酸誘導体が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
まず、一般式（１）
で示されるジハロコハク酸誘導体（以下、ジハロコハク酸誘導体（１）と略記する。）について説明する。
【０００７】
前記ジハロコハク酸誘導体（１）において、Ｒ１およびＲ２で示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、Ｘ１で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００８】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）としては、例えば２，３−ジクロロコハク酸ジメチル、２，３−ジブロモコハク酸ジメチル、２，３−ジヨードコハク酸ジメチル、２，３−ジクロロコハク酸ジエチル、２，３−ジブロモコハク酸ジエチル、２，３−ジヨードコハク酸ジエチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソプロピル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジイソブチル、２，３−ジブロモコハク酸ジイソブチル、２，３−ジヨードコハク酸ジイソブチル、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３−ジクロロコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジブロモコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３−ジヨードコハク酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【０００９】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、フィッシャー投影式で表記した場合、置換基Ｘ１が反対側に配置される一般式（６）
で示されるスレオ−ジハロコハク酸誘導体（以下、スレオ体と略記する。）と置換基Ｘ１が同一側に配置される一般式（８）
で示されるエリスロ−ジハロコハク酸誘導体（以下、エリスロ体と略記する。）が存在するが、本反応には、スレオ体またはエリスロ体のいずれか一方を用いてもよいし、任意の割合のスレオ体およびエリスロ体の混合物を用いてもよい。本反応においては、エリスロ体よりもスレオ体の方が反応性が良好であるため、スレオ体を用いるか、またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましい。スレオ体含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いる場合のスレオ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００１０】
かかるジハロコハク酸誘導体（１）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特開昭５６−９００１７号公報記載の方法に準じて、ハロゲン化水素酸の存在下に、一般式（１０）
で示される化合物（以下、化合物（１０）と略記する。）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造したものを用いてもよい。
【００１１】
化合物（１０）には、一般式（１１）
で示されるフマル酸誘導体（以下、フマル酸誘導体（１１）と略記する。）と一般式（１２）
で示されるマレイン酸誘導体（以下、マレイン酸誘導体（１２）と略記する。）が存在するが、そのいずれか一方を用いてもよいし、その両者の任意の割合の混合物を用いてもよい。
【００１２】
前記したように、本反応には、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を用いることが好ましいが、かかるスレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物は、ハロゲン化剤にマレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより製造することができる。
【００１３】
化合物（１０）としては、例えばフマル酸ジメチル、マレイン酸ジメチル、フマル酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、フマル酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、フマル酸ジイソブチル、マレイン酸ジイソブチル、フマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、フマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、マレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。また、ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１４】
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素等のハロゲン、例えば臭化テトラメチルアンモニウム・臭素付加体、ジオキサン・臭素付加体、ピリジン・ヒドロブロミド・ジブロミド付加体、ジベンゾ−１８−クラウン−６・臭素錯体等のハロゲン付加体等が挙げられ、なかでも臭素が好ましい。かかるハロゲン化剤は、そのまま用いてもよいし、例えば反応に不活性な有機溶媒に溶解させて溶液として用いてもよい。
【００１５】
反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン化剤の使用量は、マレイン酸誘導体（１２）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、多すぎても未反応のハロゲン化剤が増加し、経済的に不利になるため、実用的には、マレイン酸誘導体に対して、２モル倍以下、好ましくは１．５モル倍以下である。
【００１７】
反応温度は、あまり低いと反応が進行しにくく、あまり高いとハロゲン化剤がロスしやすいため、通常０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００１８】
反応は、反応に不活性な有機溶媒の存在下に実施してもよく、反応に不活性な有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００１９】
ハロゲン化剤に、マレイン酸誘導体（１２）を加えて反応させることにより、スレオ体またはスレオ体の含有割合の高いスレオ体とエリスロ体の混合物を、収率よく得ることができる。マレイン酸誘導体（１２）として、例えばマレイン酸ジメチルを用い、ハロゲン化剤として、臭素を用いた場合は、下記式（１３）または式（１４）
【００２０】
ハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）の反応においては、例えば用いるハロゲン化剤の全量を予め反応容器に仕込んでおき、マレイン酸誘導体（１２）を加えてもよいし、用いるハロゲン化剤の一部を反応容器に仕込んでおき、これに残りのハロゲン化剤とマレイン酸誘導体（１２）を並行して加えてもよい。マレイン酸誘導体（１２）は、ハロゲン化剤に一気に加えてもよいが、連続的または間欠的に加えることが好ましい。
【００２１】
反応終了後、通常反応液と、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤を混合し、未反応のハロゲン化剤を除去した後、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理することにより、スレオ体を含む有機層を得ることができる。該有機層から、有機溶媒を留去することにより、スレオ体を取り出すことができる。取り出したスレオ体は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶、蒸留等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。なお、還元剤は、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。還元剤の水溶液を用いた場合には、分液処理の際に、水を加えなくてもよい。
【００２２】
水に不溶の有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等が挙げられ、その使用量は特に制限されない。
【００２３】
続いて、一般式（２）
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）について説明する。前記一般式（２）で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）には、−ＣＯ２Ｒ１で示される基と−ＣＯ２Ｒ２で示される基とが、炭素−炭素二重結合に対して、同一側に配置されるＥ体（マレイン酸型構造）と反対側に配置されるＺ体（フマル酸型構造）の幾何異性体が存在するが、本反応には、Ｅ体もしくはＺ体のいずれか一方を用いてもよいし、Ｅ体およびＺ体の混合物を用いてもよい。Ｅ体およびＺ体の混合物を用いる場合、その混合割合は任意であるが、Ｅ体とＺ体とでは、Ｚ体の方が反応性が高いため、Ｚ体単独を用いるか、Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いることが好ましい。Ｚ体の含有割合の高いＥ体とＺ体の混合物を用いる場合のＺ体の含有割合としては、７０重量％以上が好ましく、８５重量％以上がより好ましい。
【００２４】
かかる化合物（２）としては、例えば２−クロロフマル酸ジメチル、２−クロロマレイン酸ジメチル、２−ブロモフマル酸ジメチル、２−ブロモマレイン酸ジメチル、２−ヨードフマル酸ジメチル、２−ヨードマレイン酸ジメチル、２−クロロフマル酸ジエチル、２−クロロマレイン酸ジエチル、２−ブロモフマル酸ジエチル、２−ブロモマレイン酸ジエチル、２−ヨードフマル酸ジエチル、２−ヨードマレイン酸ジエチル、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−クロロフマル酸ジイソプロピル、２−クロロマレイン酸ジイソプロピル、２−ブロモフマル酸ジイソプロピル、２−ブロモマレイン酸ジイソプロピル、２−ヨードフマル酸ジイソプロピル、２−ヨードマレイン酸ジイソプロピル、
【００２５】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジイソブチル、２−クロロマレイン酸ジイソブチル、２−ブロモフマル酸ジイソブチル、２−ブロモマレイン酸ジイソブチル、２−ヨードフマル酸ジイソブチル、２−ヨードマレイン酸ジイソブチル、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｓｅｃ−ブチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、
【００２６】
２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ペンチル）、２−クロロフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−クロロマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ブロモマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードフマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−ヨードマレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００２７】
かかる化合物（２）は、例えば前記ジハロコハク酸誘導体（１）と塩基を反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等の有機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられ、その使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常１〜２モル倍である。この場合、反応条件等によっては、ジハロコハク酸誘導体（１）の一部が未反応のまま残存し、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）との混合物が得られることもあるが、該混合物を後述する一般式（３）で示されるニトロフェノール類との反応に用いてもよい。
【００２８】
続いて、前記ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるジカルボン酸誘導体（以下、ジカルボン酸誘導体（４）と略記する。）を製造する方法について説明する。
【００２９】
ジハロコハク酸誘導体（１）または化合物（２）のいずれか一方とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよいし、ジハロコハク酸誘導体（１）と化合物（２）の混合物とニトロフェノール類（３）とを、塩基の存在下に反応させてもよい。
【００３０】
ニトロフェノール類（３）としては、２−ニトロフェノール、３−ニトロフェノールおよび４−ニトロフェノールが挙げられる。
【００３１】
ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、いずれか一方を他方に対して１モル倍以上用いればよい。
【００３２】
反応は、通常有機溶媒の存在下に実施され、有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、好ましくは非プロトン性極性溶媒、芳香族炭化水素系溶媒およびハロゲン化炭化水素系溶媒の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。その使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２〜５０重量倍である。
【００３３】
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類等の単独または混合物が挙げられ、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属炭酸塩が好ましく、アルカリ金属炭酸塩がより好ましい。
【００３４】
塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）の使用量に応じて、適宜設定すればよい。例えばジハロコハク酸誘導体（１）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常２モル倍以上であり、ジハロコハク酸誘導体（１）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）に対して、通常２モル倍以上である。また例えば化合物（２）とニトロフェノール類（３）とを反応させる場合であって、ニトロフェノール類（３）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、ニトロフェノール類（３）に対して、通常１モル倍以上であり、化合物（２）の使用量が少ないときの塩基の使用量は、化合物（２）に対して、通常２モル倍以上である。塩基の使用量の上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になりやすいため、実用的には、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００３５】
反応温度は、通常２０〜１５０℃である。また、反応は、通常有機溶媒中で、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）と塩基とを混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されないが、ニトロフェノール類（３）と塩基との混合物に、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つを混合することが好ましい。
【００３６】
相間移動触媒を反応系に共存させることにより、反応をよりスムーズに進行させ、目的とするジカルボン酸誘導体（４）の収率を向上させることができる。
【００３７】
相間移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、塩化テトライソプロピルアンモニウム、塩化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム等の塩化第四級アンモニウム塩、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、臭化テトライソプロピルアンモニウム、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム等の臭化第四級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、ヨウ化テトライソプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、ヨウ化トリメチルベンジルアンモニウム、ヨウ化トリエチルベンジルアンモニウム等のヨウ化第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３８】
相間移動触媒を用いる場合の使用量は、ジハロコハク酸誘導体（１）および化合物（２）からなる群から選ばれる少なくとも一つとニトロフェノール類（３）のうち、使用量の少ない方に対して、通常０．００５〜０．５モル倍、好ましくは０．０１〜０．２モル倍である。
【００３９】
反応終了後、ジカルボン酸誘導体（４）を含む反応液が得られ、例えば該反応液に水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え、分液処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、ジカルボン酸誘導体（４）を取り出すことができる。取り出したジカルボン酸誘導体（４）は、通常の精製手段によりさらに精製することができる。
【００４０】
ジカルボン酸誘導体（４）には、−ＣＯ２Ｒ１で示される基と−ＣＯ２Ｒ２で示される基が、炭素−炭素二重結合に対して、同じ側にあるマレイン酸誘導体と反対側にあるフマル酸誘導体の２つの幾何異性体が存在し、通常２つの幾何異性体の混合物が得られる。
【００４１】
かくして得られるジカルボン酸誘導体（４）としては、例えば２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４２】
２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（３−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（３−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）、
【００４３】
２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジエチル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−プロピル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジイソプロピル、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジ（ｎ−ヘキシル）等が挙げられる。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィを用いた。
【００４５】
実施例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素１８８３重量部を仕込み、内温３０℃に調整した。内温３０〜４０℃で、マレイン酸ジメチル１５４４重量部を４時間かけて滴下し、内温４０℃で４時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２２２８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン４８８４重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１２４９重量部、次いで水２２２８重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチル３１７９重量部の白色結晶を得た。含量は、９８．４重量％、収率は、９７％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４６】
実施例２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、クロロベンゼン３６．３重量部を仕込み、臭素３４．３重量部を滴下した。内温５０℃に調整した後、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を１時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．３重量部を含む有機層を得た。収率は、９５％、スレオ／エリスロ比は、９８／２であった。
【００４７】
実施例３
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、臭素２５重量部を仕込み、内温４０℃に調整した。内温４０〜４５℃で、マレイン酸ジメチル２０．５重量部を１０時間かけて滴下し、内温４０℃で２時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液２４．２重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン６１．７重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１８重量％食塩水２０．５重量部と混合した後、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ５．４に調整した。水２０．５重量部で洗浄した後、減圧条件下で濃縮処理し、ジブロモコハク酸ジメチルを含むトルエン溶液５１．９重量部（ジブロモコハク酸ジメチル含量：８０．０重量％）を得た。収率は、９６％、スレオ体／エリスロ体比は、９９／１であった。
【００４８】
比較例１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、マレイン酸ジメチル２８．１重量部を仕込んだ。内温５０℃に調整し、同温度で、臭素３４．３重量部を２時間かけて滴下した後、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。その後、室温で、１０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液３８重量部に、反応液をゆっくり滴下し、臭素の残存を示す褐色が消えるまで攪拌した後、トルエン９０重量部を加え、分液処理した。得られた有機層を、１０重量％炭酸ナトリウム水溶液３０重量部、次いで水３０重量部で洗浄し、ジブロモコハク酸ジメチル５６．６重量部を含む有機層を得た。収率は、９６％、スレオ／エリスロ比は、６２／３８であった。
【００４９】
実施例４
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン６０重量部およびスルホラン２０重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール２０重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６０重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５０重量部とトルエン４０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１８０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４２．４重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８２．０重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：８６．１％。
【００５０】
実施例５
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン９重量部およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム８．９重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル７重量部とトルエン６重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で６時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水４０重量部を加えて分液処理し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む有機層を得た（２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとの合計量：４．４重量部）。２−ニトロフェノールに対する収率：７０．８％。
【００５１】
実施例６
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン３０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル２．２重量部および２−ニトロフェノール１重量部を加えた。これに、炭酸カリウム４重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．２３重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間、内温８０℃で１２時間、さらに内温１００℃で１時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物１．７重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：９０．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７４．３％。
【００５２】
実施例７
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル１．１重量部および２−ニトロフェノール０．５重量部を加えた。これに、炭酸カリウム２重量部を加え、内温６０℃に昇温し、同温度で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水３０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物０．７２重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８８．９重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：６３．３％。
【００５３】
実施例８
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温で、トルエン１０重量部、エリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチル５．３重量部および２−ニトロフェノール２重量部を加えた。これに、炭酸ナトリウム４．６重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．４７重量部を加え、内温８０℃に昇温し、同温度で３時間、さらに内温１００℃で５時間攪拌、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２０重量部およびトルエン２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：５５．７％。
【００５４】
実施例９
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０．５重量部およびスルホラン３重量部を仕込み、さらに２−ニトロフェノール３重量部を加えた。これに、炭酸カリウム６重量部をゆっくり加え、内温１００℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、保持した。内温８０℃に冷却し、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム０．７重量部を加え、２−ブロモフマル酸ジメチルと２−ブロモマレイン酸ジメチルとを含む混合物５．５重量部とトルエン７．５重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水２１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物５．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８１．４重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：７７．７％。
【００５５】
実施例１０
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン４４．１重量部、スルホラン４．２重量部、炭酸カリウム２１．１重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２重量部を加えた。内温１０５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール１７重量部とトルエン１７．３重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９８／２）４０．１重量部とトルエン７．６重量部とからなる混合溶液を３時間かけて滴下し、同温度で７時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５１重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物３７．８重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８９．６重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９８．７％。
【００５６】
実施例１１
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１００重量部、スルホラン１０重量部、炭酸カリウム４９．７重量部および臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４．７重量部を加えた。内温９５℃に昇温した後、２−ニトロフェノール４０．１重量部とトルエン４０．１重量部からなる混合溶液を２時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌、保持した後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝８６／１４）１０２．８重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を４時間かけて滴下し、同温度で５時間攪拌、保持し、反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１２０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物９３．９重量部を得た。２−（２−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（２−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：８３．５重量％、２−ニトロフェノールに対する収率：９６．８％。
【００５７】
実施例１２
攪拌装置、冷却管および温度計を付した反応容器に、室温でトルエン１０１重量部、スルホラン１０．１重量部、炭酸カリウム２４．９重量部、臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム２．３重量部および４−ニトロフェノール２０重量部を加えた。内温１１０℃に昇温した後、同温度で１時間攪拌、保持した。その後、内温７０℃に冷却し、スレオ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとエリスロ−２，３−ジブロモコハク酸ジメチルとを含む混合物（スレオ体／エリスロ体比＝９６／４）４７．１重量部とトルエン２０重量部とからなる混合溶液を２時間かけて滴下し、同温度で２時間攪拌、保持し、反応させた。さらに、内温８５℃で４時間、内温９５℃で３時間、内温１０５℃で３時間それぞれ攪拌、保持し、反応させた後、室温まで冷却した。水６０重量部を加えて分液処理し、得られた有機層を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで５重量％食塩水で洗浄した後、減圧条件下で濃縮し、２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを含む油状物４１重量部を得た。２−（４−ニトロフェノキシ）フマル酸ジメチルと２−（４−ニトロフェノキシ）マレイン酸ジメチルとを合わせた含量：５５．８重量％、４−ニトロフェノールに対する収率：５６．９％。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、安価で入手容易な原料を用いて、医農薬合成中間体として有用なジカルボン酸誘導体を製造することができるため、経済的により有利である。
Claims (10)
- 一般式（１）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基を表わし、Ｘ１はハロゲン原子を表わす。）
で示されるジハロコハク酸誘導体および一般式（２）
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同一の意味を表わし、Ｘ２およびＸ３はそのいずれか一方が水素原子を、他方がハロゲン原子を表わす。）
で示される化合物からなる群から選ばれる少なくとも一つと一般式（３）
で示されるニトロフェノール類とを、塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるジカルボン酸誘導体の製造方法。 - 一般式（１）で示されるジハロコハク酸誘導体が、スレオ−ジハロコハク酸誘導体またはスレオ−ジハロコハク酸誘導体の含有割合の高いスレオ−ジハロコハク酸誘導体とエリスロ−ジハロコハク酸誘導体の混合物である請求項１に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- スレオ−ジハロコハク酸誘導体の含有割合の高いスレオ−ジハロコハク酸誘導体とエリスロ−ジハロコハク酸誘導体の混合物中のスレオ体の含有割合が、７０重量％以上である請求項２に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- 一般式（２）で示される化合物が、一般式（１）で示されるジハロコハク酸誘導体に塩基を反応させて得られた化合物である請求項１に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- 一般式（２）で示される化合物が、Ｚ体またはＺ体の含有割合の高いＺ体とＥ体の混合物である請求項１に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- Ｚ体の含有割合の高いＺ体とＥ体の混合物中のＺ体の含有割合が、７０重量％以上である請求項５に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- 一般式（３）で示されるニトロフェノール類が、２−ニトロフェノールである請求項１に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。
- スレオ−ジハロコハク酸誘導体またはスレオ−ジハロコハク酸誘導体の含有割合の高いスレオ−ジハロコハク酸誘導体とエリスロ−ジハロコハク酸誘導体の混合物が、ハロゲン化剤に、一般式（１２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるマレイン酸誘導体を加えて製造されたスレオ−ジハロコハク酸誘導体またはスレオ−ジハロコハク酸誘導体の含有割合の高いスレオ−ジハロコハク酸誘導体とエリスロ−ジハロコハク酸誘導体の混合物である請求項２に記載のジカルボン酸誘導体の製造方法。 - ハロゲン化剤に、マレイン酸誘導体を加えて反応させることを特徴とするスレオ−ジハロコハク酸誘導体の製造方法。
- マレイン酸誘導体が、一般式（１２）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるマレイン酸誘導体である請求項９に記載のジハロコハク酸誘導体の製造方法。
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