JP2003534277A

JP2003534277A - 生存性改善

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Publication number: JP2003534277A
Application number: JP2001585758A
Authority: JP
Inventors: デイヴィッド・ビューエル・グッデイル
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-05-22
Publication date: 2003-11-18
Also published as: EP1289518A2; WO2001089514A3; AU2001258592A1; WO2001089514A2; NO20025628L; CN1217657C; BR0111094A; CA2408033A1; MXPA02011531A; NO20025628D0; CN1430511A; KR20030007686A; IL152774A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、重症患者の処置方法および重症患者の生存性の改善方法、およびこのような患者の生存性を高める薬剤を製造するための一定の滅菌鎮静医薬組成物の使用に関し；特に、フリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポホール）および金属イオンキレート化剤（例えばエデテート）を製薬上許容される希釈剤または担体と共同して含む医薬組成物、特に、水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤（例えばエデト酸二ナトリウム）を含むこのような医薬組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、重症患者の処置方法および重症患者の生存性の改善方法、およびこ
のような患者の生存性を高める薬剤を製造するための、或る滅菌鎮静医薬組成物
の使用に関する。

【０００２】危険ケア医療の進歩にもかかわらず、危篤患者の生存率は悪いままであり、そ
して極めて変動しやすく、典型的な死亡率は１０％〜４０％の範囲にある。多く
の薬剤および処置方式に関連した長年の医療研究にもかかわらず、危篤の生存率
に対しては、抗生物質の開発および医療技術の改善（例えばより新しい甦生技術
、例えば通気（ventilation）および水分投与）以上の影響は、たぶんほとんど
なかった。それ故に危篤患者の生存率を改善するために、多くの満たされていな
い医療上の要求が存在する。

【０００３】プロポホールは静脈内鎮静剤であり、そして全身麻酔を誘導して維持するため
、また例えば集中治療における鎮静のために使用することができる。プロポホー
ルは極めて好結果を与える麻酔剤であり、そしてヒトの処置に使用するためには
「ジプリバン」(‘Diprivan’)の商品名で、獣医学使用のためには「ラピノベト
」(‘Rapinovet’)の商品名で市販されている。

【０００４】プロポホールの麻酔特性が確認されたとき、英国特許出願第 13739/74 号が出
願され、これは英国特許第 1,472,793 号として許可された。相当する特許は、
米国（USP 4,056,635、USP 4,452,817 および USP 4,798,846）および他の多く
の国で付与されている。

【０００５】「ジプリバン」の原処方物を非無菌的に取り扱うことから生じる偶発的な外因
性微生物汚染が、術後感染の「集団(cluster)」を生じさせることがあるという
知見は、好適な添加剤の存在により変更された処方物の開発を開始させた（この
添加剤は普通の微生物の成長を「接触汚染」と同等な外因性汚染後の２４時間に
１log 増加（すなわち１０倍）以下に遅らせることができる）。エデテートを含
有するプロポホールの変更処方物の開発は、出願および許可、特に英国特許第 2
,298,789 号の許可に導いた。相当する特許は、例えば米国（USP 5,714,520; US
P 5,731,355; USP 5,731,356; USP 5,908,869）および他の国で付与されている
。「ジプリバン」の市販の変更処方物は、０.００５％のエデト酸二ナトリウム
を含有する。

【０００６】ＦＤＡ規則を満たすために、臨床治験計画が変更処方物「ジプリバン」を用い
て米国で１９９３〜１９９８年に行われた。その目的は、０.００５％のエデト
酸二ナトリウムを「ジプリバン」に添加することが、その薬物動態、効力および
安全性プロフィールに対してどのような効果を有するかを考慮することであった
。薬物動態または効力の相違は予想されなかった。しかしながら、血清カルシウ
ムおよびマグネシウム濃度、およびたぶん腎機能の相違を引き起こしうることが
仮定された。それ故にこれらの安全性パラメーターは、臨床治験計画の第一の尺
度であった。

【０００７】１０の別個の臨床治験を伴う計画により、エデト酸二ナトリウム（０.００５
％ｗ／ｖ）の添加は「ジプリバン」の効力または薬物動態に影響しなかったこと
が確認された。安全性に関しては、カルシウムまたはマグネシウムレベルに対し
て臨床的に有意な効果は見られず、それを導入して以来、変更処方物の短期また
は長期使用によってカルシウムまたはマグネシウムホメオスタシスが妨害されな
かったということは報告されていない。実に、変更「ジプリバン」の全体的な不
利な事象のプロフィールは、「ジプリバン」のそれとは臨床的に異なるようには
見えなかった。唯一の認めうる効果は、長期鎮静のために変更処方物を受けた集
中治療（ＩＣＵ）患者の尿中亜鉛分泌量が、標準鎮静剤を受けた患者と比較して
高いことであった。この知見の臨床的有意性は明確でないが、用心のために、亜
鉛欠乏にかかりやすい患者に変更「ジプリバン」を長期注入として投与する場合
には、亜鉛サプリメントの使用を考慮するように、処方情報が変更された。

【０００８】自発的に報告された全ての「ジプリバン」使用からの不利な事象に関する性質
およびパターンもモニターされており、そして正確な数を決めることは不可能で
あるが、変更処方物の導入後に報告された事象のパターンは、偶発的な外因性微
生物汚染に関連する感染の「集団」の減少以外は、その導入前と類似している。
新しいかまたは予想外の不利な反応は出ておらず、このことはエデト酸二ナトリ
ウムの添加は「ジプリバン」の安全性プロフィールに影響しないことを示してい
る。特に、エデト酸二ナトリウムの毒性に起因するかも知れない、例えば低カル
シウム血症状または腎障害の報告の数は増えていない。

【０００９】臨床治験計画からの生データは、以前には公然と利用できるようにされていな
かった。加えて上記のように、これらの治験の第一の終点は、変更「ジプリバン
」処方物による不利な事象プロフィールに（臨床的に）有意な都合の悪い相違が
あるかどうかを観察することであった。

【００１０】我々は今、我々の四つの臨床治験からのデータが、一定の危篤患者の生存性の
改善を示すことを報告することができる。さらに、これらの臨床治験からのデー
タのいっそう特殊な生存性／結果の分析（以前は要求されなかった）を行った。
我々は、この特別の特殊な分析から得られた新しい結果を初めて本明細書で報告
する。医療の進歩がなされるのは、多くの場合に医療データをこのように新たに
分析することによってである。従って本発明の分析の結論および応用は、以前に
は開示されなかった新規かつ驚くべき結果を提示するものである。

【００１１】要するに、我々は今、驚くべきことに、変更処方物「ジプリバン」、すなわち
０.００５％のエデト酸二ナトリウムを含有する処方物として投与した場合の 2,
6-ジイソプロピルフェノール（プロポホール）が、以前には認識されなかった特
性を有し、そして一定の危篤患者の生存性の有意な改善に有効であることを見出
した。これらの新しい観察結果は、例えば集中治療（ＩＣＵ）における選択され
た患者母集団を一定のプロポホール含有処方物で処置する機会、およびそうした
場合に別の鎮静剤／麻酔剤と比較して有意に改善された生存性の改善を達成する
機会を提供する。本明細書で報告した結果は、変更処方物「ジプリバン」中の 2
,6-ジイソプロピルフェノール（プロポホール）が、危篤患者生存率の改善にお
いて正真正銘の利益を有し、そしてこのような患者を処置するための新しい治療
戦略を加える。

【００１２】従って、フリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポホール）および金属イオ
ンキレート化剤（例えばエデテート）を含有する医薬組成物は、一定の危篤患者
の生存性を改善する治療剤として価値があるであろう。

【００１３】ＩＣＵにおけるプロポホールの使用を他の鎮静剤（例えばミダゾラム）と比較
する研究は、コスト、通気からの離脱および栄養摂取のような目的に集中してい
る。このような研究は、特定の鎮静剤の使用に関連する生存および死亡における
改善を明らかにしていない。ＩＣＵ鎮静においてミダゾラムをプロポホール（Ｅ
ＤＴＡなし）と比較した１８の治験を分析した一つの報告は、プロポホールおよ
びミダゾラムについて類似の死亡率を示した（Intensive Care Medicine, 1999,
25, 1999 -Suppl 1 pp S158 Abs. - 12^th Annual Congress of European Socie
ty of Intensive Care Medicine, Berlin, 3-6 Oct. 1999）。これまでの研究は
、変更「ジプリバン」について他の鎮静剤を上まわる生存性の改善を示していな
い。死亡および多臓器機能障害／不全に関連する過程が特に複雑であるとすれば、
死亡に関連する複合した事象の相殺における変更「ジプリバン」の有効性は、本
当に驚くべきである。

【００１４】従って本発明は、フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤
を製薬上許容される希釈剤または担体と共同して含む医薬組成物を投与すること
を含む、危篤患者の生存性を改善する方法を提供する。

【００１５】本発明はさらに、フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤
を含む医薬組成物（この医薬組成物は英国特許第 2,298,789 号に記載され、特
許請求されている）を投与することを含む、危篤患者の生存性を改善する方法を
提供する。

【００１６】本発明は特に、水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており
、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、
そしてさらに金属イオンキレート化剤を含む非経口投与される滅菌医薬組成物を
投与することを含む、危篤患者の生存性を改善する方法を提供する。

【００１７】本発明はさらに特別に、水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化さ
れており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョン
を含み、そしてさらにエデテートを含む非経口投与される医薬組成物を投与する
ことを含む、危篤患者の生存性を改善する方法を提供する。

【００１８】本発明はさらに、危篤患者の生存性を改善する薬剤として使用するための、フ
リーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を製薬上許容される希
釈剤または担体と共同して含む非経口投与される医薬組成物を提供する。

【００１９】本発明はさらに、危篤患者の生存性を改善する薬剤として使用するための、フ
リーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を含む医薬組成物（こ
の医薬組成物は英国特許第 2,298,789 号に記載され、特許請求されている）を
提供する。

【００２０】本発明は特に、危篤患者の生存性を改善する薬剤として使用するための、水非
混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており、そして界面活性剤に
よって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、そしてさらに金属イオ
ンキレート化剤を含む非経口投与される滅菌医薬組成物を提供する。

【００２１】本発明はさらに特別には、危篤患者の生存性を改善する薬剤として使用するた
めの、水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており、そして界
面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、そしてさら
にエデテートを含む非経口投与される滅菌医薬組成物を提供する。

【００２２】本発明はさらに、危篤患者の生存性を改善する薬剤の製造のための、フリーラ
ジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を製薬上許容される希釈剤ま
たは担体と共同して含む医薬組成物の使用を提供する。

【００２３】本発明はさらに、危篤患者の生存性を改善する薬剤の製造のための、フリーラ
ジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を含む医薬組成物（この医薬
組成物は英国特許第 2,298,789 号に記載され、特許請求されている）の使用を
提供する。

【００２４】本発明は特に、危篤患者の生存性を改善する薬剤の製造のための、水非混和性
溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって
安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、そしてさらに金属イオンキレ
ート化剤を含む非経口投与される滅菌医薬組成物の使用を提供する。

【００２５】本発明は特に、危篤患者の生存性を改善する薬剤の製造のための、水非混和性
溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって
安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、そしてさらにエデテートを含
む非経口投与される滅菌医薬組成物の使用を提供する。さらに、実験および結果に関連して本明細書に実質的に記載した方法および使
用が提供される。本発明の方法および使用は、ヒトのような温血動物の鎮静における使用に関す
る。

【００２６】「生存性の改善」および「生存性を改善する」とは、危篤患者が臨床的に有意
な時間、例えば鎮静後７日間、依然として生きていることを意味する。もう一つ
の臨床的に有意な時間は鎮静後２８日である。鎮静後の時間は、鎮静を開始した
時点から（臨床治験計画の場合のように）、または鎮静を停止した時点から決定
することができる。これらの用語には、危篤患者が、状態に関連する問題の減少
または不存在を示すこと、および／またはさらなる機械的通気を必要としないこ
と、および／または死ぬ可能性が少ないと医師によって判断されること、および
／または生存性の改善された確率を有すると医師によって判断されることも包含
される。

【００２７】本発明の生存性の局面から最大の利益を受ける患者母集団は危篤患者、および
慢性疾患に対して鎮静を受けていない患者であり、すなわち「危篤患者」は、例
えば急性の発作、傷害または外傷を受けており、そして例えば（選択的または緊
急）外科、薬剤処置または外傷後に続いて鎮静を必要とする患者である。特にＩ
ＣＵにおける危篤通気患者が包含される。死亡（例えば重症腎不全のような基礎
となる疾患状態からの死亡）の確率が約７０％またはそれ以上の患者は、本発明
の生存性の局面から改善を受ける可能性は少ないと思われる。同様に本発明から
の生存性の改善は、本来は適度に健康な患者（死亡確率は約５％またはそれ以下
である）にとってもあまり顕著ではないだろう。従って本発明は、一つの実施形
態において、多臓器機能障害／不全をこうむる危険性のある一定の患者に対して
潜在力ある処置を提供する。別の実施形態において、本発明の使用および方法は
、選択的および／または緊急外科に続いて鎮静を必要とする外科患者に対して提
供される。もう一つの実施形態において、本発明の使用および方法は、ＡＰＡＣ
ＨＥ IIスコアが２４未満、好ましくは１９未満の危篤患者に対して提供される
。好ましくは、本発明の使用および方法は、臨床疾患の経過が初期の（すなわち
全身性炎症応答が完全には活性化されていない時期の）患者に対して提供される
。

【００２８】我々は、本明細書に記載した報告が、フリーラジカル捕獲性鎮静剤と金属イオ
ンキレート化剤との組み合わせ使用から生じると信じる。これらそれぞれの成分
は、同時に（本明細書で報告した結果を有する「ジプリバン」の場合のように、
すなわち一つの処方物中で組み合わせて）、別個に（例えば別々の注入ラインを
介して）、または逐次的に（鎮静が維持されると同時に、インビボで適切な用量
および濃度の金属イオンキレート化剤が維持される場合）投与することができる
。金属イオンキレート化剤の適切なレベルは、多数の関数（患者、彼らの全体的
および金属イオン恒常性状態、および患者が追加の金属イオン補充を受けている
かどうかを含む）の一つである。一つの実施形態において、金属イオンキレート
化特性および濃度は、本明細書の実験および結果の部で用いた「ジプリバン」の
変更処方物中のエデト酸二ナトリウムから得られるような特性および濃度である
。

【００２９】成分を注入により連続的に（共注入として一緒にまたは別個に）、または間欠
的ボールス注射により投与することができる。例えば、金属イオンキレート化剤
を含まないプロポホール処方物を、金属イオンキレート化剤から独立した投与と
して投与することができる。

【００３０】理論により拘束されることを欲することなく、我々は、本明細書に記載した効
果が、フリーラジカル捕獲性鎮静剤の使用に起因する生理的ストレスの減少、お
よび金属イオンキレート化剤の使用に起因する急性ストレス応答に対する有益な
効果からもたらされる有益な相乗作用から生じるであろうと信じる。この有益な
相乗作用は、より低いレベルのストレス関連物質および／または酸化防止効果を
招来すると信じられる。

【００３１】本明細書で報告した改善は、一部は、鎮静剤プロポホールのフリーラジカル捕
獲性／酸化防止性効果から生じると信じられる。従って他のフリーラジカル捕獲
性／酸化防止性鎮静剤を含有する処方物も、改善を示すであろう。「フリーラジ
カル捕獲性鎮静剤」とは、インビボでフリーラジカルを捕獲する能力（フリーラ
ジカルで媒介される酸化ストレス過程を相殺する能力による）をも有する鎮静剤
を意味する。プロポホールのほかに、他のこのような薬剤としては、例えばバル
ビツール酸誘導体、例えばフェノバルビトールを挙げることができる。フリーラ
ジカル捕獲性鎮静剤は、好ましくは事実上親油性である。

【００３２】改善は、一部は、酸化過程に関連する（痕跡量）金属イオン、例えばアポトー
シスまたは細胞死に導く酵素フリーラジカル機構に関連する２価金属イオンをキ
レート化できる金属イオンキレート化剤の存在からも生じるであろう。このよう
な金属イオンとしては、カルシウム、鉄、亜鉛および銅が挙げられる。金属イオ
ンキレート化剤は、好ましくは事実上親水性である。改善は、カルシウム流入誘
導アポトーシスの適切な阻害（Ｃａチャンネル遮断剤、例えばニフェダピンもこ
の意味で有用であろう）および／または増強した低亜鉛血および／または鉄血清
レベルの低下によっても観察することができる。（親油性の）フリーラジカル捕
獲性／酸化防止性鎮静剤と（親油性の）金属イオンキレート化剤との特別の組み
合わせは、酸化ストレスに対するバランスのとれた対抗を達成するのに重要であ
ると信じられる。製薬上許容される担体として用いられる水中油滴型エマルジョ
ンの脂質成分は、有益な相乗作用の一部を与えることができる。成分の相対的濃
度は、鎮静および適切な金属イオンキレート化剤の用量および濃度が維持される
ならば、変更することができる。他の酸化防止剤（ビタミンＥ）の添加も、追加
の有益な効果を発揮することができる。

【００３３】特別の改善のためには、下記の要因に注意を払うべきである：１．鎮静するまでの時間は、観察されるべき最高の改善のために、傷害ののち
に好ましくはできるだけ早め（典型的には１〜２時間以内）であるべきだが、個
々の患者および傷害の性質に応じて変更することができる。

【００３４】２．処置の期間は、主治医によって必要と考えられるだけの長さであるべきで
ある。観察されるべき改善のための処置期間は、機械的通気のためのルーチン診
療に普通に要求されるかまたは用いられる期間より長くてもよい。従って、治療
効果が期待されるかまたは観察されたならば、処置を続けることができる。有益
な効果は、例えば臓器機能および／または標準生理的尺度、例えば血圧、体温の
改善または維持（劣化が普通に予想される場合）、および／または免疫機能の正
常化によって証明することができる。処置は普通２４時間またはそれ以上であろ
う。

【００３５】３．鎮静の深さは、個々の患者および彼らの疾患の程度に応じて、軽度、中位
にまたは深くすることができる。一定の患者には一般的に亜鎮静用量を投与する
こともできる。

【００３６】４．成分の用量は、所望レベルの鎮静を達成し、そして適切な金属イオンキレ
ート化剤用量を達成するのに充分であるべきである。０.３〜８.０ｍｇ／ｋｇ／
時の範囲の「ジプリバン」用量レベルに基づいて、５×１０^-5ｇ／時〜０.０５
ｇ／時の範囲のエデト酸二ナトリウム用量が特別の改善のために適切である。同
等の用量の他の金属イオンキレート化剤は、これらの数値に基づいて計算するこ
とができる。

【００３７】「フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を含む医薬組成
物」とは、両成分を含有する組成物（こうして各成分の同時投与を可能にする）
、そしてまた、それぞれの各成分を別個にまたは逐次的に投与できる系を包含す
る。それ故に本発明のもう一つの態様は、フリーラジカル捕獲性鎮静剤、例えば
バルビツール酸誘導体、および金属イオンキレート化剤を製薬上許容される希釈
剤または担体と共同して含む医薬組成物が提供される。好ましい製薬上許容され
る希釈剤または担体は、水非混和性溶剤を用いた水中油滴型エマルジョン（さら
なる詳細については本明細書の別の箇所参照）である。

【００３８】フリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポホール）および金属イオンキレー
ト化剤（例えばエデテート）が投与に適する組成物に存在している医薬組成物に
は、他の添加剤が存在していてもよい（後記の「他の治療剤との組み合わせ」参
照）。本発明に使用されるプロポホールを含有する好適な医薬組成物は、英国特
許第 2,298,789 号および米国特許第 5,714,520 号（これらの内容は参照により
本明細書に組み入れられる）および他の国の相当する出願／特許に記載され、特
許請求されている。

【００３９】「水中油滴型エマルジョン」とは、平衡状態にあり、そして要するに、全体と
して運動的に安定であり、熱力学的に不安定である明瞭な２相系を意味する。「エデテート」とは、金属イオンのキレート化／捕獲剤、例えばポリアミノカ
ルボキシレートキレート化剤、例えば「エデテート」（エチレンジアミン四酢酸 − ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびＥＧＴＡ、お
よびこれらの誘導体を包含する。例えばエデテートの二ナトリウム誘導体は、エ
デト酸二ナトリウムとして知られている。一般的に、好適な金属イオンキレート
化剤は、カルシウムよりも遊離酸形態に対して低い親和性を有する塩、および特
に英国特許第 2,298,789 号に記載された誘導体である。特に好ましい金属イオ
ンキレート化剤は、エデト酸二ナトリウムである。デスフェロキシムは、もう一
つの好適な金属イオンキレート化剤である。

【００４０】エデテートを含有するプロポホール組成物において、典型的には金属イオンキ
レート化剤は、組成物中に３×１０^-5〜９×１０^-4の範囲のモル濃度（金属イオ
ンキレート化剤遊離酸に関する）で存在するであろう。好ましくは金属イオンキ
レート化剤遊離酸は、３×１０^-5〜７.５×１０^-4の範囲、例えば５×１０^-5〜
５×１０^-4の範囲、より好ましくは１.５×１０^-4〜３.０×１０^-4の範囲、最も
好ましくは約１.５×１０^-4で存在する。特に金属イオンキレート化剤遊離酸は
、約０.０００５％〜０.１％ｗ／ｖの範囲で存在する。変更「ジプリバン」に用
いられるエデト酸二ナトリウムの濃度０.００５％が、偶発的な外因性汚染の場
合に微生物の有意な成長を少なくとも２４時間阻止するために選択された（英国
特許第 2,298,789 号参照）。選択される金属イオンキレート化剤の特性に応じ
て、０.００５％未満の濃度を用いて本発明の利益を達成することができる。

【００４１】本発明に係る使用に適するプロポホール組成物は、典型的には０.１〜５重量
％のプロポホールを含む。好ましくは、組成物は１〜２重量％、特に約１％また
は約２％のプロポホールを含む。プロポホール単独を界面活性剤によって水で乳
化することができるが、プロポホールを乳化する前に水非混和性溶剤に溶解する
ことが好ましい。水非混和性溶剤は、好適には組成物の３０重量％まで、より好
適には５〜２５％、好ましくは１０〜２０％、特に約１０％の量で存在する。

【００４２】広範囲の水非混和性溶剤を、本発明における使用に適する組成物に用いること
ができる。典型的には水非混和性溶剤は、植物油、例えばダイズ油、ベニバナ油
、綿実油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油
である。好ましくは植物油はダイズ油である。その代わりに水非混和性溶剤は、
中鎖または長鎖脂肪酸のエステル、例えばモノ-、ジ−またはトリグリセリド；
または化学的に変性または製造された材料、例えばオレイン酸エチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリセロールエステルまたはポ
リオキシ水素化ヒマシ油である。もう一つの選択肢において、水非混和性溶剤は
、海産油、例えば肝油または別の魚由来の油であってよい。好適な溶剤としては
、分別油、例えば分別ヤシ油または変性ダイズ油も挙げられる。さらに、本発明
における使用に適する組成物は、１種またはそれ以上の上記の水非混和性溶剤の
混合物を含むこともできる。

【００４３】プロポホールは、単独でまたは水非混和性溶剤に溶解して、界面活性剤によっ
て乳化される。好適な界面活性剤としては、合成非イオン性界面活性剤、例えば
エトキシル化エーテルおよびエステルおよびポリプロピレン-ポリエチレンブロ
ック共重合体、およびホスファチド、例えば天然に存在するホスファチド、例え
ば卵およびダイズホスファチド、および変性または人工操作したホスファチド（
例えば物理的分別および／またはクロマトグラフィーにより製造されたもの）、
またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤は、卵およびダイズホ
スファチドである。

【００４４】本発明における使用に適する組成物は、必要に応じてアルカリ、例えば水酸化
ナトリウムを用いて、生理的に中性のｐＨで、典型的には６.０〜８.５の範囲で
好適に処方される。本発明における使用に適する組成物は、好適な張度調節剤、例えばグリセロー
ルの混合により血液と等張性にすることができる。

【００４５】本発明における使用に適する組成物は、典型的には滅菌処方物であり、そして
従来の製造技術により、例えば無菌的製造法またはオートクレーブ処理による最
終滅菌法を用いて製造される。本発明における使用に適する組成物の製造に関す
るさらなる詳細は、本明細書の導入部で引用した特許に含まれており、これらの
特許は参照により本明細書に組み入れられる。

【００４６】本発明における使用に適する組成物は、鎮静および全身麻酔の誘導および維持
を含む麻酔剤として有用であり、そしてこのような特性を、本発明に係る危篤患
者の生存性を改善する間に有効に活用することができる。プロポホールは短期作
用性麻酔剤であり、全身麻酔の誘導および維持の両方、局所鎮痛技術を補う鎮静
、高度ケアを受ける通気患者の鎮静、および集中治療における外科および診断手
順のための有意識鎮静に適している。プロポホールは１回または反復静脈内ボー
ルス注射により、または連続注入により投与することができる。プロポホールは
血流から極めて速やかに除去され、そして代謝される。従って鎮静の深さは容易
に管理され、この薬剤を中止した時の患者の回復は通常速やかであり、そして他
の麻酔剤を投与した後と比較して、患者はしばしばよりいっそう頭がさえている
。

【００４７】本発明に係る危篤患者の生存性の改善に適する用量レベルは、一般的に鎮静に
典型的に用いられる用量レベルの範囲内にある。「ジプリバン」については、ヒ
ト成人に０.３〜８.０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲の用量レベルを使用できるが、この
分野の通常の技術により特定の患者において望ましい効果を達成するために最適
化することができる。用量のさらなる情報に関しては US 5,714,520 参照、その
内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【００４８】２使用に際して、本発明のプロポホール組成物は簡単な鎮静に用いるよりも長時
間投与することができ、すなわち患者はこうして、有効な処置が行われたと考え
られるまで鎮静状態に維持される。人工通気は鎮静を必要とし、そして本発明の
プロポホール処方物をこの目的に使用することができる。同時に本発明のプロポ
ホール処方物は、人工通気から独立した機構によって生存の可能性を改善するこ
とができる。

【００４９】他の治療剤との組み合わせ本発明のもう一つの態様として、例えば、単独でまたは水非混和性溶剤に溶解
した治療剤または医薬が水およびフリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポホ
ール）で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている治療剤ま
たは医薬含有水中油滴型エマルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を
含む、本発明における使用に適するフリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポ
ホール）を含有する非経口投与される医薬組成物が提供される。

【００５０】好適な治療剤または医薬は、水中油滴型エマルジョン中で非経口的に投与でき
るものである。典型的にはこのような薬剤（これらはプロポホール組成物と別個
に、逐次的または同時に投与できる）は親油性化合物であり、そして例えば抗真
菌剤、麻酔剤、抗菌剤、抗癌剤、制吐剤、酸化防止剤、中枢神経系に作用する薬
剤、例えばジアゼパム、ステロイド、バルビツール酸誘導体およびビタミン調製
物であってよい。最も有用な薬剤は、多臓器機能障害および死亡およびその発生
の処置または予防において追加の改善を有しうるもの、および／または免疫機能
の改善を与えうるもの、例えば抗菌剤、ＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、水分治療剤お
よび血管作用性アミンである。臓器不全の支持処置としては、人工通気および透
析を挙げることができる。

【００５１】従って、危篤患者の生存性を改善する薬剤の製造のための、単独でまたは水非
混和性溶剤に溶解した治療剤または医薬が水およびフリーラジカル捕獲性鎮静剤
（例えばプロポホール）で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化さ
れている治療剤または医薬含有水中油滴型エマルジョンを含み、さらにある量の
金属イオンキレート化剤を含む、フリーラジカル捕獲性鎮静剤（例えばプロポホ
ール）を含有する非経口投与される医薬組成物の使用が提供される。また、この
ような使用を含む危篤患者の生存性を改善する方法も提供される。特に本発明の
この態様は、投与の必要な患者に１日またはそれ以上の期間にわたって典型的に
投与されるこのような水中油滴型エマルジョンに関する。

【００５２】本発明に使用される典型的な好ましいプロポホール組成物およびその製造に関
する本明細書中の説明は、必要な変更を加えて、追加の治療剤または医薬を含有
する水中油滴型エマルジョンに適用される。

【００５３】実験および結果危篤患者の生存性の改善を示す四つの臨床治験からのデータを表１にまとめて
示す。この計画は成人ＩＣＵ鎮静における四つの研究を含んでいた。これらの研究の
三つでは、１％の原処方物「ジプリバン」を変更処方物「ジプリバン」に対して
比較した。これらの研究を、研究５３：外科ＩＣＵ患者（ＳＩＣＵ）において、
研究５４：内科ＩＣＵ患者（ＭＩＣＵ）において、および研究６０：腎不全を有
する患者において行った。第四の研究、研究６９では、内科、外傷および外科Ｉ
ＣＵ患者において、変更処方物「ジプリバン」を標準鎮静剤（ＳＳＡ、ＥＤＴＡ
なし）に対して比較した。

【００５４】

【表１】

【００５５】追跡調査は、ＩＣＵ鎮静の終了から計った時間とした。これらの研究からの死亡率の分析は、第一の尺度ではなかった。研究５３は、外科患者において、変更処方物「ジプリバン」を受けたこれらの
患者の７日追跡調査における死亡率（０／５９患者）が原処方物「ジプリバン」
を受けた患者（８／６３患者）と比較して統計的に有意に低かった（ｐ＝０.０
０６）ことを示している。２８日でも、変更処方物グループの死亡率は有意に低
かった。

【００５６】他の研究において、死亡率の改善はおそらく統計的に有意でないが、多くの理
由であまり明確でないかもしれない。このような理由には、例えば少ない患者数
、重症と考えられる患者（例えば重症腎不全患者）が含まれるので、（危篤患者
にとって特に改善がある）本発明から改善を受けそうにないか、または認められ
るべき改善にとっては処置期間が短すぎる。さらに研究５３では、各患者の病気
の経過の初期に（すなわち術後直ちに）プロポホール処方物を投与したが、他の
研究では病気の経過の遅くに投与した。従って、変更処方物「ジプリバン」を危
篤の経過の初期に投与する場合（すなわち全身性炎症応答が完全には活性化され
ていない場合）、より大きい成果を与えることができる。

【００５７】これらの研究におけるプロポホールおよびＥＤＴＡの投与を、以下にまとめて
示す（ＤＺ＃１＝変更処方物；ＤＩＰ＝原処方物）。

【表２】

【００５８】

【表３】研究５３において、与えたＥＤＴＡの平均全用量は３９.１±８２.９１ｍｇで
あった。

【００５９】

【表４】

【００６０】研究５３、５４および６０に関する生存の分析これら三つの各研究において患者を無作為化し、水性エマルジョン中の１％プ
ロポホール、すなわち原処方物「ジプリバン」（コントロールグループ）または
プロポホール-ＥＤＴＡ、すなわち変更処方物「ジプリバン」（処置グループ）
を与えた。全ての治験を告知同意管理規則に従って行い、そして全ての関与施設
で協会再検討委員会の承認を得た。全ての患者は研究に登録する前に告知同意書
を提出した。三つの全ての研究に関し、治験薬剤またはその成分に対して過敏症の病歴を有
した患者、または研究に入る３０日以内に別の研究薬剤に関係した患者を、参加
から除外した。

【００６１】研究５３年齢１７才以上、血行動態的に安定しており、そして挿管および少なくとも２
時間の機械的通気を必要とすると予想されたＳＩＣＵ患者を、治験に含める適格
者とした。外傷または神経筋ブロックによる麻痺が長引いたために患者が刺激に
応答できなかったならば、これらの患者を研究の不適格者とした。

【００６２】研究５４適格患者は、初期診断または合併症の一つとして肺機能障害または成人呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）のためにＩＣＵ収容が認められ、血行動態的に安定してお
り、少なくとも４８時間の鎮静および機械的通気を必要とすると予想された年齢
１３才以上の男性および女性であった。

【００６３】研究６０適格患者は、腎機能障害（推定クレアチニンクリアランス≦４０mL／分）が証
明されているＳＩＣＵまたはＭＩＣＵ患者からなり、彼らは年齢１７才以上、血
行動態的に安定しており、そして挿管および＞２４時間の機械的通気を必要とす
ると予想された患者、および適切なレベルの術後無痛覚に達した患者（ＳＩＣＵ
患者のみ）であった。除外規準には、頭部外傷および麻痺のための刺激応答不能
を含めた。

【００６４】患者を無作為化し、プロポホールまたはプロポホール-ＥＤＴＡを与えた。５
μｇ／kg／分の初期速度で連続注入することにより鎮静を開始し、次いで患者が
必要なレベルの鎮静に達するまで調節した。鎮静剤用量を調節して短期間の鎮静
レベルに変えることができ、加えて、患者にとって異なる鎮静レベルがより適切
であると考えた場合に、研究者によって鎮静レベルを変えることができた。

【００６５】可能ならば、抜管が予想されるまで、治験薬剤を患者に連続的に投与した。離
脱期間中にプロポホールまたはプロポホール-ＥＤＴＡを投与して、軽レベルの
鎮静を与えることができた。患者が機械的通気からの離脱終了時に抜管のための
適切な規準を満たしたならば、治験薬剤を中断し、患者から抜管した。全ての研究に関し、必要と考えられ、そして治験薬剤の干渉または治験測定値
への影響が予想されなかった非鎮静の標準薬剤療法を、研究者の裁量で与えた。
経腸栄養摂取が栄養支持の好ましい形態であったが、非経口栄養摂取も許した。

【００６６】ＳＩＣＵまたはＭＩＣＵ患者に関し、硫酸モルフィンおよびフェンタニルだけ
を無痛覚に許した。腎不全患者に関し、プロポホールまたはプロポホール-ＥＤ
ＴＡの注入を始める前に、適切な無痛覚を術後に与えた。鎮静中に、患者は無痛
覚にするためにフェンタニルの硬膜外または静脈内注入を受けた。栄養補充のた
めに脂質注入を受けている患者において、同時に投与する脂質の量を減少させて
、プロポホールおよびプロポホール-ＥＤＴＡ処方物の一部として注入される脂
質の量を補償した。

【００６７】人口統計変数および処置ディスクリプターを比較して、プロポホールおよびプ
ロポホール-ＥＤＴＡグループの比較可能性を評価した。χ²分析をカテゴリー変
数（性別）に用い、そしてウィルコクソン試験（正規近似および０.５の連続補
正を使用）を連続変数（例えば年齢、体重、ＡＰＡＣＨＥ IIスコア、全プロポ
ホール用量、平均プロポホール注入速度、および注入期間）に用いた。性別、年
齢、体重、およびＡＰＡＣＨＥ IIスコアで示した重症度は、プロポホールおよ
びプロポホール-ＥＤＴＡグループ間で有意差がなかった。

【００６８】中央値全プロポホール用量、中央値注入期間および平均注入速度は、グループ
間で有意差がなかった。同様に、測定したどの実験室値においてもプロポホール
およびプロポホール-ＥＤＴＡグループ間で有意差がなかった。血清イオン化カ
ルシウムおよびマグネシウム、無傷ＰＴＨ、1,25-ジヒドロキシビタミンＤ、ナ
トリウム、カリウムおよびリン酸塩のレベル、ならびに腎機能（ＢＵＮおよび血
清クレアチニンのレベルにより評価）は、両グループで類似していた。血圧およ
び心拍数は、プロポホールおよびプロポホール-ＥＤＴＡグループ間で類似して
いた。

【００６９】生きている患者数を数え、そして死亡した患者の生存時間に関する説明統計値
を計算することにより、生存を要約した。生存関数の積−極限（カプラン-マイ
アー）推定値を、各研究母集団（ＳＩＣＵ、ＭＩＣＵおよび腎不全患者）内のプ
ロポホールおよびプロポホール−ＥＤＴＡの両グループについて計算した。また
、対数順位試験およびウィルコクソン試験を用いて、生存曲線を各研究母集団内
の二つのグループ間で比較した。

【００７０】図１は、処置グループ（プロポホールまたはプロポホール-ＥＤＴＡ）、研究
母集団（ＳＩＣＵ、ＭＩＣＵおよび腎不全）、および基線値ＡＰＡＣＨＥ IIス
コア（＜１５、１５〜２４、または＞２４）による生存曲線を示す。

【００７１】図２は、研究母集団、基線値ＡＰＡＣＨＥ IIスコアおよび処置効果の影響を
組み込んだモデルに基づく生存の予測を示す。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが１１の
患者に関し、このモデルは、プロポホール-ＥＤＴＡを受けたＳＩＣＵ患者の生
存を予測する（図２Ａ）。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが２１の患者に関し、全体的
生存は、ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが１１の患者よりも悪いと予想されるが、変更
処方物「ジプリバン」の使用は、ＳＩＣＵおよび腎不全患者双方の生存を改善す
ると予測される（図２Ｂ）。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが３０の患者に関し、この
モデルは、変更処方物「ジプリバン」がＳＩＣＵ患者の生存をかなり改善するで
あろうと予測する（図２Ｃ）。

【００７２】 Cox 比例ハザード回帰分析を用いて、生存のプレディクターの影響をモデル化
した。このモデルは、生存時間Ｔを生存関数Ｓ(ｔ)＝Ｐｒ(Ｔ＞ｔ) に基づいて
予測する。ここで、ハザード率、ｈ(ｔ)＞＞Ｐｒ(ｔ＜Ｔ，ｔ＋ｄｔ｜Ｔ＞ｔ)／
ｄｔ。実際のハザードモデルは log ｈ(ｔ)＝ log ｈ₀(ｔ)＋ｂｘであり、基線
値ハザードを特定しなかった。

【００７３】零モデルは、患者母集団により層別したモデル（すなわちＳＩＣＵ、ＭＩＣＵ
および腎不全グループ内の患者に関して異なる基線値ハザード関数を、これら三
つのハザードが比例するという限定なしで許容したモデル）であった。この零モ
デルに、これら三つの各研究に関して勾配および切片が異なるＡＰＡＣＨＥ II
スコア、および処置変数（プロポホール単独に対してプロポホール−ＥＤＴＡ）
を加えた。処置効果が三つの研究間で異なることを許容した。生存に有意な影響
を及ぼす他の要因を、年齢、性別、身長、体重、血清アルブミンレベル、全プロ
ポホール用量、平均プロポホール注入速度、中央値注入期間、ＳＡＰＳ II、患
者の種類（内科に対して外科）および病歴（悪性に対してその他）をモデルに段
階的に加えることによって決定した。統計計算は Windows（登録商標） version
6.12 用ＳＡＳを用いて行った。

【００７４】図３は、Cox 比例ハザードモデルの結果を要約するものである。ｙ軸上の線形
プレディクターは、死亡率が各プレディクターで上昇すると予想される程度であ
る。ｘ軸は、生存に対するＡＰＡＣＨＥ IIスコアの広く行きわたった影響を反
映する。ＳＩＣＵ研究母集団において、ＥＤＴＡの添加はＡＰＡＣＨＥ IIスコ
アが３８から１０まで低下したのと同等の効果を生じた。腎不全患者において、
変更処方物「ジプリバン」の使用により生じた効果は、ＡＰＡＣＨＥ IIスコア
に依存した。ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが＜２５の患者において、生存性は変更処
方物「ジプリバン」で改善されると予測され；ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが＞３０
の患者において、生存は悪化すると予想される。

【００７５】この分析の結果は、変更処方物「ジプリバン」が外科危篤患者の生存性を有意
に改善し；腎不全患者に対するその効果は変動し、ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが＜
２４の患者では生存が改善されるが、ＡＰＡＣＨＥ IIスコアが＜２４の患者は
より低い生存率を有する。

【００７６】この研究において、ＢＵＮおよびクレアチニンレベルで評価して、ＥＤＴＡ誘
導腎毒性の証拠を我々は見出さなかった。この研究の主要な知見は、変更処方物「ジプリバン」を受けたＳＩＣＵ患者の
生存率が原処方物「ジプリバン」と比較して改善されたことである。

【００７７】ＳＩＣＵプロポホールグループに関する死亡率は予測した死亡率と近接してい
たが、ＳＩＣＵプロポホール−ＥＤＴＡ（変更処方物「ジプリバン」）グループ
に関する死亡率は予想したよりも低く、こうして有益な治療効果を示した。ＭＩＣＵおよび重症腎不全患者が、ＳＩＣＵ患者で見られたのと同じ変更処方
物「ジプリバン」からの改善を実現できなかった理由は明確でない。ＳＩＣＵ患
者においては、危篤はより急性に発症し、そして臨界的損傷ののちに、ＭＩＣＵ
患者よりも早く変更処方物「ジプリバン」による処置を始めた。ＭＩＣＵおよび
重症腎不全患者では、臓器傷害がＳＩＣＵ患者よりも進行しており、変更処方物
「ジプリバン」の治療利益を減少させた可能性がある。また、ＭＩＣＵおよび腎
不全患者は、ＩＣＵに収容される前の病気の期間がより苛酷でより長いようであ
った。これらの患者では、栄養不足もより大きかったようである。さらに、ＭＩ
ＣＵ患者はＳＩＣＵ患者よりも基礎となる極微量ミネラル欠乏症を有していた可
能性があり、そしてＡＰＡＣＨＥ IIスコアが高い腎患者はたぶんより進行した
腎疾患を有していた可能性がある。

【００７８】この研究の結果は、変更処方物「ジプリバン」が危篤患者のグループを選択す
る際に有益な治療効果を有し、生存性に対する最大の効果がＳＩＣＵ患者で生じ
させうることを示唆している。ＳＩＣＵ患者における変更処方物「ジプリバン」
の改善は、変更処方物「ジプリバン」が全身性炎症応答症候群を有する危篤患者
を処置するための潜在力ある新しい治療法を表しうることを示唆するのに充分な
ほど大きかった。

【００７９】図面の要約図１：処置グループ（Ａ）、研究母集団（Ｂ）およびＡＰＡＣＨＥ IIスコア
（Ｃ）による生存曲線：ＺＤ＝変更処方物；ＤＩＰＲＩＶＡＮ＝原処方物

【００８０】図２：研究母集団、およびＡＰＡＣＨＥ IIスコア１１（Ａ）、２１（Ｂ）お
よび３０（Ｃ）に関する処置効果の影響を組み込んだモデルに基づく生存性の予
測ＳＩＣＵ−ＥＤＴＡなし＝プロポホールを受けたＳＩＣＵ患者；ＳＩＣＵ-ＥＤＴＡ＝プロポホール−ＥＤＴＡを受けたＳＩＣＵ患者；腎不全−ＥＤＴＡなし＝プロポホールを受けた腎不全患者；腎不全−ＥＤＴＡ＝プロポホール−ＥＤＴＡを受けた腎不全患者；ＭＩＣＵ＝プロポホールまたはプロポホール−ＥＤＴＡを受けたＭＩＣＵ患者
（全てのＭＩＣＵ患者をひとまとめにした）

【００８１】図３： Cox 比例ハザードモデルの結果ｙ軸上の線形プレディクターは、死亡率が各プレディクターで上昇すると予想
される程度である。生存に対するＡＰＡＣＨＥ IIスコアの広く行きわたった影
響が、全てのグループにおいて明らかである。ＳＩＣＵ−ＥＤＴＡなし＝プロポホールを受けたＳＩＣＵ患者；ＳＩＣＵ−ＥＤＴＡ＝プロポホール−ＥＤＴＡを受けたＳＩＣＵ患者；腎不全−ＥＤＴＡなし＝プロポホールを受けた腎不全患者；腎不全−ＥＤＴＡ＝プロポホール−ＥＤＴＡを受けた腎不全患者；ＭＩＣＵ＝プロポホールまたはプロポホール−ＥＤＴＡを受けたＭＩＣＵ患者
（全てのＭＩＣＵ患者をひとまとめにした）

【００８２】臨床治験本明細書に開示した利益は、第一の終点としての死亡率に関する予想研究にお
いて、変更処方物「ジプリバン」を例えば原処方物「ジプリバン」に対して比較
して示すことができる。

【００８３】治験処置は５μｇ／kg／分で始めるプロポホールの静脈内注入であり、そして
研究者によって適切と考えられる鎮静の深さに達する力価を測定する。患者の無
作為化を術後に行い、そして研究に１％濃度の変更処方物「ジプリバン」を用い
る。改善は、２％濃度（エデト酸二ナトリウムの量は、１％濃度の等量プロポホ
ール用量中の量の半分である）にも付随すると信じられることに注意。治験を各アームに２５０人の患者で設計し（確率８０％および有意性レベルｐ
＜０.０５を得るため）、２８日死亡率は、原処方物「ジプリバン」アームでは
１７.５％、そして変更処方物「ジプリバン」アームでは８.６％（すなわち８.
９％の絶対低下または５１％の相対低下）である。

【００８４】治験の要約原処方物「ジプリバン」に対して変更処方物「ジプリバン」で鎮静した成人外
科ＩＣＵ患者（最低年齢１８才および気管内挿管のために少なくとも２４時間の
鎮静を必要とする）における死亡率の多センター無作為化比較、原処方物「ジプ
リバン」に対して変更処方物「ジプリバン」で鎮静した成人外科ＩＣＵ患者にお
ける２８日死亡率の比較。頭部傷害の患者、または研究を考慮する直前の期間に
ジプリバン以外の薬剤による鎮静方式が確立してしまった患者は除外されるであ
ろう。

【００８５】第一の終点は、重症度−調整２８日死亡率、すなわち鎮静中、および鎮静期間
とは無関係に、（術後）鎮静の開始から２８日以内の死亡である（しかし最小処
置期間は２４時間である）。従って第一の終点には、１日間鎮静したのち、鎮静
を開始してから２７日目に死亡した患者、ならびに１０日間鎮静したのち、鎮静
を開始してから２７日目に死亡した患者が含まれる。第二の終点には、鎮静の開始および挿管の時点に続く７日間および２８日間の
続発性臓器不全の評価が含まれる。

【００８６】記録すべきデータには、患者人口統計、過去の病歴、薬物療法（ＥＤＴＡを用
いない同時薬剤療法に限る）、外科の理由、麻酔の種類（ＥＤＴＡを用いない外
科麻酔剤に限る）、基線値におけるＳＡＰＳ II およびＳＯＦＡ、７日間および
２８日間、鎮静（および換気）の期間およびプロポホールの全用量および不利な
事象が含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】処置グループ（Ａ）、研究母集団（Ｂ）およびＡＰＡＣＨＥ IIスコア（Ｃ）
による生存曲線を示す。

【図２】研究母集団、およびＡＰＡＣＨＥ IIスコア１１（Ａ）、２１（Ｂ）および３
０（Ｃ）に関する処置効果の影響を組み込んだモデルに基づく生存性の予測を示
す。

【図３】 Cox 比例ハザードモデルの結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/24 47/24 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 39/06 39/06 41/00 41/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA17 BB13 DD30 DD38 DD63 EE53 GG43 4C084 AA16 MA02 MA22 MA66 NA14 ZA81 ZC41 ZC54 ZC75 4C206 AA01 AA02 CA17 FA51 MA02 MA05 MA42 MA86 ZA81 ZC41 ZC54 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤
を製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む、重症患者の生存性を高める薬
剤として使用するための医薬組成物。
【請求項２】水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化され、そ
して界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、そし
てさらに金属イオンキレート化剤を含む、重症患者の生存性を高める薬剤として
使用するための非経口投与用滅菌医薬組成物。
【請求項３】金属イオンキレート化剤がエデテートである、重症患者の生
存性を高める薬剤として使用するための請求項１または２に記載の滅菌医薬組成
物。
【請求項４】重症患者の生存性を高める薬剤の製造のための、フリーラジ
カル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤を含む滅菌医薬組成物の使用。
【請求項５】フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化剤
を製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む滅菌医薬組成物の、重症患者の
生存性を高める薬剤の製造のための請求項４に記載の使用。
【請求項６】組成物が、水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳
化され、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを
含み、そしてさらに金属イオンキレート化剤を含む、重症患者の生存性を高める
薬剤の製造のための請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】金属イオンキレート化剤がエデテートである、請求項４〜６
の何れか１項に記載の使用。
【請求項８】滅菌医薬組成物が（ａ）１重量％のプロポホール、（ｂ）１０重量％のダイズ油、（ｃ）１.２重量％の卵ホスファチド、（ｄ）２.２５重量％のグリセロール、（ｅ）水酸化ナトリウム、（ｆ）水（ｇ）０.００５重量％のエデト酸二ナトリウムを含む水中油滴型エマルジョンの形態にある、請求項４〜７の何れか１項に記載
の使用。
【請求項９】滅菌医薬組成物が（ａ）２重量％のプロポホール、（ｂ）１０重量％のダイズ油、（ｃ）１.２重量％の卵ホスファチド、（ｄ）２.２５重量％のグリセロール、（ｅ）水酸化ナトリウム、（ｆ）水（ｇ）０.００５重量％のエデト酸二ナトリウムを含む水中油滴型エマルジョンの形態にある、請求項４〜７の何れか１項に記載
の使用。
【請求項１０】重症患者が外科患者である、請求項項４〜９の何れか１項
に記載の使用。
【請求項１１】フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化
剤を含む医薬組成物の有効量を重症患者に投与することを含む、重症患者の生存
性を高める方法。
【請求項１２】フリーラジカル捕獲性鎮静剤および金属イオンキレート化
剤を製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の投与を含む、請
求項１１に記載の重症患者の生存性を高める方法。
【請求項１３】水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水で乳化されて
おり、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含
み、そしてさらに金属イオンキレート化剤を含む医薬組成物を投与することを含
む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】金属イオンキレート化剤がエデテートである、請求項項１
１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】医薬組成物が請求項８または９で定義したとおりである、
請求項項１１〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】重症患者が外科患者である、請求項１１〜１５の何れか１
項に記載の方法。