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JP2003531115A - インヒビターを有する抗生物質組成物 - Google Patents

インヒビターを有する抗生物質組成物

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Publication number
JP2003531115A
JP2003531115A JP2001561298A JP2001561298A JP2003531115A JP 2003531115 A JP2003531115 A JP 2003531115A JP 2001561298 A JP2001561298 A JP 2001561298A JP 2001561298 A JP2001561298 A JP 2001561298A JP 2003531115 A JP2003531115 A JP 2003531115A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibiotic
dosage form
patient
treating
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001561298A
Other languages
English (en)
Inventor
エドワード エム ルードニック
Original Assignee
アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション filed Critical アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション
Publication of JP2003531115A publication Critical patent/JP2003531115A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 β-ラクタム抗生物質の初期放出、次いでβ-ラクタマーゼインヒビターの放出、次いで抗生物質の放出、次いでインヒビターの放出に備える異なる放出プロフィールを有する４種の剤形を有する抗生物質組成物。好ましい実施形態では、第２、第３及び第４剤形からの放出は、直前の剤形から放出された成分がＣmaxに達した後に開始される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、2000年2月24日出願の米国仮出願第60/184,582号の優先権を主張
する。 この発明は、β-ラクタマーゼによって攻撃されやすいβ-ラクタム環を含有す
る、β-ラクタマーゼインヒビターと組み合わせた抗生物質に関する。 β-ラクタム環を有する抗生物質、例えば、ペニシリン及びセファロスポリン
は、該抗生物質を化学的に不活性化するβ-ラクタマーゼ（時にペニシリナーゼ
と呼ばれる）から攻撃されやすい。一般的に、クラブラン酸、及びその誘導体、
並びにスルバクタムを用いてβ-ラクタマーゼに不可逆的に結合し、このような
抗生物質に反するその活性を阻止する。典型的には、通常即時放出剤形として組
み合わせて送達されるインヒビターを含む抗生物質組成物を提供する。
【０００２】 本発明は、少なくとも４種の剤形が含まれる改良された抗生物質組成物に関し
、２つの剤形は、β-ラクタム環（又は該環のいずれかの部分）を有する少なく
とも１種の抗生物質を含み、２つの剤形は、少なくとも１種のβ-ラクタマーゼ
インヒビターを含み、４種の異なる剤形は、前記少なくとも１種の抗生物質を放
出する第１剤形、少なくとも１種のβ-ラクタマーゼインヒビターを放出する第
２剤形、前記少なくとも１種の抗生物質を放出する第３剤形、及び前記少なくと
も１種のインヒビターを放出する第４剤形が存在する放出プロフィールを有し、
第１及び第２剤形の放出プロフィールは、第１剤形から放出される抗生物質の血
清中濃度が最大に達するとすぐ、好ましくはその後に、インヒビターの血清中濃
度が最大に達するような放出プロフィールであり、第３剤形は、第２剤形から放
出されるインヒビターの血清中濃度が最大に達するとすぐ、好ましくはその後に
、第２抗生物質の血清中濃度が最大に達するような放出プロフィールを有し、か
つ第４剤形は、第３剤形から放出される少なくとも１種の抗生物質の血清中濃度
が最大に達するとすぐ、好ましくはその後に、第４剤形から放出されるインヒビ
ターの血清中濃度が最大に達するような放出プロフィールを有する。
【０００３】 好ましい一実施形態では、第２、第３及び第４剤形からの放出は、それぞれ第
１、第２及び第３剤形からの放出開始後少なくとも１時間で始まる。 本発明の好ましい実施形態では、第１剤形から放出される抗生物質の血清中濃
度は長くても約３時間で最大に達し；第２剤形から放出されるインヒビターの血
清中濃度は、約３〜６時間内に最大に達し；第３剤形から放出される抗生物質の
血清中濃度は、約６〜９時間内に最大に達し、かつ第４剤形から放出される血清
中濃度は長くても１２時間で最大に達し、これらの時間は、これらの少なくとも
４種の異なる剤形が含まれる抗生物質組成物を投与した時点から測定される。 本発明の好ましい実施形態では、少なくとも４種の剤形は、第１剤形から放出
される抗生物質の最大血清中濃度が達成された後に第２剤形からインヒビターが
放出され；第２剤形から放出されるインヒビターの最大血清中濃度が達成された
後に第３剤形から抗生物質が放出され、かつ第３剤形から放出される抗生物質の
最大血清中濃度が達成された後に第４剤形からインヒビターが放出されるような
放出プロフィールを提供する。
【０００４】 本明細書で、ある剤形が別の剤形の後に放出を始めると記載されている場合、
このような用語は、該剤形が後開始型放出（later initiated release）を実現
するように設計かつ意図されていることを意味するものと理解すべきである。し
かし、このような設計及び意図にもかかわらず、抗生物質又はインヒビターの何
らかの“漏れ”が生じうることは当業界において公知である。このような“漏れ
”は、本明細書で使用される“放出”ではない。 好ましい実施形態では４種の剤形があるが、連続的な抗生物質とインヒビター
とが交互に放出し、かつ各インヒビターの放出が、直前に放出された抗生物質の
血清中濃度が最大値に達するとすぐ、好ましくはその後に、血清中濃度最大値に
達し、かつ次に放出される抗生物質が、直前のインヒビター剤形の血清中濃度が
最大値に達するとすぐ、好ましくはその後に、血清中濃度最大値に達することを
条件に、４種より多くの剤形を有することができる。
【０００５】 本発明の実施形態では、インヒビターを含有する各剤形は、β-ラクタマーゼ
による抗生物質の化学的不活性化を阻害するのに有効量のインヒビターを含む。
一般的に、インヒビターを含有する剤形は、約２０％〜約８０％の量のインヒビ
ターを含む。 同様に、抗生物質を含有する剤形は、通常約３０％〜約８０％の量の抗生物質
を含む。抗生物質を送達する各剤形は、該組成物によって送達される抗生物質の
用量の３０％〜７０％を含む。 好ましい実施形態では、抗生物質を放出する第１剤形は即時放出剤形である。
第２、第３、及び第４剤形は遅延性放出剤形であり、ｐＨ非依存性又はｐＨ依存
性（腸溶性）剤形であり得る。第２、第３及び第４剤形は、上述したような放出
プロフィールを与えるように処方される。
【０００６】 少なくとも４種の異なる剤形は、一般的に当業界において公知の方法によって
、本発明の全体的な抗生物質組成物に調製することができる。例えば、各剤形は
、ペレット又は粒子で形態でよく、全体的な組成物に形成されるペレット粒子は
、例えばカプセル中のペレット粒子、又は錠剤中に包埋され若しくは液体懸濁液
中に懸濁されたペレット粒子の形態であり得る。 本発明の抗生物質組成物は、例えば、以下の投与経路：舌下、経粘膜、経皮、
腸管外のいずれによっても投与することができ、好ましくは経口投与である。本
組成物は、治療的に有効量の抗生物質を含み、その量は使用する抗生物質、治療
する病気又は感染、及び該組成物が１日に送達される回数によって変わる。 上述したように、本発明の抗生物質製品は、種々の投与経路による投与用に処
方することができる。例えば、抗生物質製品は、局所投与；目又は耳内投与；直
腸又は膣投与；点鼻薬として；吸入により；注射剤として；又は経口投与用に好
適な方法で処方することができる。好ましい実施形態では、本抗生物質製品は、
経口投与に好適な様式で処方される。
【０００７】 例えば、皮膚への塗布等の局所投与用抗生物質製品の処方では、抗生物質は、
水中油エマルジョン又は油中水エマルジョンのような剤形を含むことによって局
所投与用に処方することができる。このような製剤形態では、即時放出剤形が連
続相内にあり、遅延性放出剤形が不連続相内にある。例えば、即時放出成分を含
有する連続相である油、第１遅延性放出剤形を含有する油中に分散される水、及
び第２遅延性放出剤形を含有する水中に分散される油、及び第３遅延性放出剤形
を含有する油中に分散される水を有する水中油中水中油エマルジョンを提供する
ことができる。 上述したように異なる放出プロフィールを有する異なる抗生物質及びインヒビ
ターの剤形を含む、パッチの形態の抗生物質製品を提供することも本発明の範囲
内である。
【０００８】 さらに、異なる放出プロフィールを有する異なる剤形を有する抗生物質製品は
、直腸又は膣投与用に、当業界において知られているように処方することができ
る。これは、クリーム若しくはエマルジョン、又は局所投与用に使用される剤形
と同様の他の溶解性剤形の形態を取りうる。 さらなる実施形態として、抗生物質製品は粒子を被覆すること、及び吸入用粒
子を微粉化することによって吸入療法で使用するために処方することができる。
【０００９】 好ましい実施形態では、本抗生物質製品は、経口投与に好適な様式で処方され
る。従って、例えば、経口投与のため、各剤形がペレット又は粒子として使用さ
れ、ペレット又は粒子が例えばカプセル中の、又は錠剤に包埋され、又は経口投
与用液体中に懸濁された単位医薬品に形成される。 また、経口送達システムの処方では、該製品の各剤形は、錠剤として処方され
、各錠剤がカプセル中に詰められて単位（unitary）抗生物質製品を生成しうる
。従って、例えば、抗生物質製品は、即時放出錠剤である錠剤の形態の第１剤形
を含み、かつ上述したように、それぞれ抗生物質とインヒビターの遅延性放出に
備える３つの追加の錠剤をも含むことができる。
【００１０】 上述したように、本発明で利用される抗生物質は、例えばペニシリンＶ、ペニ
シリンＧ、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカ
ルシリン、ピペラシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリンのよ
うなペニシリン誘導体、アズトレオナムのようなモノバクタム、イミペネムのよ
うなカルバペネム、セフォキシタン、セファレキシン、セフェリアキソン(cefer
iaxone)、セフロキシム、セフポドキシムのようなセファロスポリン等のような
β-ラクタム環又はその一部を含む抗生物質である。 β-ラクタマーゼインヒビターは、クラブラン酸及びその誘導体、スルバクタ
ムのようなβ-ラクタム環に及ぼすβ-ラクタマーゼの作用を阻害するのに有効な
種々多様ないずれのインヒビターであり得る。 一実施形態では、本製品は２４時間の間十分な抗生物質を含有し、そのため本
製品は１日に１回投与される。
【００１１】 即時放出成分 この系の即時放出部分は、投与後急速に分解して抗生物質を放出する成分の混
合物であり得る。これは、他の３成分と共に混合され、又は共に圧縮されている
別々のペレット又は顆粒の形態を取りうる。 即時放出成分用に抗生物質に添加される物質は、限定されるものではないが、
微結晶性セルロース、コーンデンプン、アルファ化デンプン、ポテトデンプン、
ライスデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エ
チルセルロース、キトサン、ヒドロキシキトサン、ヒドロキシメチル化キトサン
、架橋型キトサン、架橋型ヒドロキシメチルキトサン、マルトデキストリン、マ
ンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グル
コース、レブロース、スクロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、アクリル酸
誘導体（Carbopol,Eudragit等）、低分子量PEGs（PEG2000-1000）及び20,000ダ
ルトンを超える分子量を有する高分子量PEGs（Polyox）のようなポリエチレング
リコールであり得る。 これら物質が1.0〜60％（W/W）の範囲で存在することが有用である。
【００１２】 さらに、この系は、摂取又は投与後の該薬物の溶解、又は該成分の分解を助け
るための他の配合剤を有することが有用である。これら配合剤は、ドデシル硫酸
ナトリウム、ナトリウムモノグリセレート、ソルビタンモノオレエート、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセ
リルモノオレエート、グリセリルモノブチレートのような界面活性剤、Pluronic
系統の界面活性剤のような非イオン性界面活性剤、若しくは界面活性特性を有す
る他の物質、又は上記のいずれかの組合せであり得る。 これら物質は、0.05〜15％（W/W）の割合で存在しうる。
【００１３】 遅延性放出成分 この組成物中の成分は、同一即時放出単位であるが、該組成物中に、又はペレ
ット若しくは顆粒を覆う被覆剤としてさらにポリマーが含まれている。 本発明のこの成分に好適な、放出の遅延を得るために使用できる物質は、限定
されるものではないが、4,000ダルトンを超える分子量を有する(Carbowax,Polyo
x) ポリエチレングリコール（PEG）、白ロウ若しくはミツロウのようなロウ、パ
ラフィン、アクリル酸誘導体（Eudragit）、プロピレングリコール、及びエチル
セルロースであり得る。 典型的に、これら物質はこの成分の0.5〜25％（W/W）の範囲で存在しうる。
【００１４】 腸溶性放出成分 この組成物中のこの成分は、即時放出成分と同一であるが、該組成物中に、又
はペレット若しくは顆粒を覆おう被覆剤としてさらにポリマーが含まれている。 この目的で有用な物質の種類は、限定されるものではないが、酢酸フタル酸セ
ルロース、Eudragit L、及びセルロース誘導体の他のフタル酸塩であり得る。 これら物質は、４〜20％（W/W）の濃度で存在しうる。 以下の実施例により本発明をさらに説明する；しかし、本発明の範囲は以下の
実施例によって限定されない。この明細書のすべてのパーセンテージは、特に言
及しない限り質量％である。
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】
【表７】
【００２２】
【表８】
【００２３】
【表９】
【００２４】 実施例60. １ β-ラクタム抗生物質及びβ-ラクタマーゼインヒビターマトリックスペレッ
ト製剤及び調製手順 60.1 ペレット製剤 抗生物質又はインヒビターマトリックスペレットの組成は表１に示される。
【表１０】
【００２５】 60.2 抗生物質又はインヒビターマトリックスペレットの調製手順 60.2.1 ロボットクーペ高剪断造粒機を用いて抗生物質又はインヒビターとAv
icel(登録商標)PH 101をブレンド。 60.2.2 連続的にミキシングしながら、その粉末ブレンド中に20％ポビドンK2
9/32バインダー溶液をゆっくり添加。 60.2.3 その湿潤塊をLCIベンチトップ造粒機で押し出し。ベンチトップ造粒
機のスクリーンの直径は1.0mmだった。 60.2.4 その押出物をモデルSPH20 Calevaスフェロナイザー(Spheronizer)で
球状化。 60.2.5 その球状化ペレットを50℃で一晩中乾燥。 60.2.6 16〜30メッシュのペレットをさらなる加工用に収集した。 60.2.7 上記手順を使用して、抗生物質を含有するペレットと、インヒビター
を含有するペレットを調製する。
【００２６】 60.3 Eudragit(登録商標)L30D-55水性被覆剤分散系の調製 60.3.1 分散系製剤 抗生物質マトリックスペレット及びインヒビターマトリックスペレットに塗布
される水性Eudragit L30D-55分散系の組成は、下表２に示される。
【００２７】
【表１１】
【００２８】 60.4 Eudragit(登録商標)L30D-55水性分散系の調製手順 60.4.1 クエン酸トリエチルとタルクを脱イオン水中に懸濁。 60.4.2 そのTEC/タルク懸濁液をPowerGen 700高剪断ミキサーで均質化する。 60.4.3 撹拌しながらTEC/タルク懸濁液をゆっくりEudragit(登録商標)L30D-5
5ラテックス分散系に添加。 60.4.4 その被覆剤分散系を１時間撹拌後、抗生物質マトリックスペレット上
に塗布。
【００２９】 60.5 Eudragit(登録商標)S100水性被覆剤分散系の調製 60.5.1 分散系製剤 インヒビターマトリックスペレットに塗布される水性Eudragit(登録商標)S100
分散系の組成は、下表３に示される。
【表１２】
【００３０】 60.6 Eudragit(登録商標)S100水性分散系の調製手順 部分Ａ： 60.6.1 Eudragit(登録商標)S100粉末を脱イオン水に撹拌しながら調剤。 60.6.2 その分散系中に撹拌しながら水酸化アンモニウム溶液を１滴ずつ添加
。 60.6.3 その部分中和した分散系を60分間撹拌。 60.6.4 その分散系中に撹拌しながらクエン酸トリエチルを１滴ずつ添加。約
２時間撹拌後部分Ｂを添加。 部分Ｂ： 60.6.5 必要量の水中にタルクを分散。 60.6.6 その分散系をPowerGen 700D高剪断ミキサーで均質化。 60.6.7 部分Ａのポリマー分散系に穏やかに撹拌しながら、ゆっくり部分Ｂを
添加。
【００３１】 60.7 水性被覆剤分散系塗布のコーティング条件 Eudragit(登録商標)L30D-55及びEudragit(登録商標)S100水性フィルム被覆剤
のそれぞれでコーティングするため、以下のコーティングパラメータを用いた。 コーティング装置 STREA 1（商標）テーブルトップ実験室流動床 コーター スプレイノズル直径 1.0mm 材料充填 300グラム 入口空気温度 40〜45℃ 出口空気温度 30〜33℃ 噴霧空気圧 1.8バール ポンプ速度 ２グラム／分 60.7.1 ペレットに12％の被覆質量増加を与えるようにL30D-55分散系でマト
リックスペレットを被覆。 60.7.2 ペレットに30％の被覆質量増加を与えるようにL30D-55分散系でマト
リックスペレットを被覆。 60.7.3 ペレットに20％の被覆質量増加を与えるようにS100分散系でマトリッ
クスペレットを被覆。
【００３２】 60.8 抗生物質及びインヒビターペレットのカプセル封入 即時放出マトリックスペレット（非被覆）、L30D-55被覆ペレット12％質量増
加、L30D-55被覆ペレット30％質量増加及びS100被覆ペレットを、それぞれ20％
：30％：20％：30％の割合でサイズ00硬ゼラチンカプセル中に充填する。 ４種の異なるペレットで充填し、所望用量を得る。 即時放出ペレットが抗生物質を含有し；L30D-55 12％質量増加被覆ペレットが
インヒビターを含有し；L30D-55 30％質量増加被覆ペレットが抗生物質を含有し
、かつS100被覆ペレットがインヒビターを含有する。
【００３３】 本発明は、β-ラクタマーゼインヒビターが低ピーク濃度で投与されるので、
副作用が減少するという点で有利である。抗生物質とインヒビターの交互投与は
、細胞に対する露出を交互にさせるので、一緒に投与され、その結果細菌の細胞
壁レセプター上の部位を求めて相互に競合する場合より抗生物質を有効にするだ
ろう。 上記教示に鑑み、本発明の多くの変更及び変形が可能であり、従って、添付の
特許請求の範囲内で、詳述したのと別の方法で本発明を実施できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7048 Ａ６１Ｋ 31/7048 45/00 45/00 // Ａ６１Ｋ 9/52 9/52 47/26 47/26 47/30 47/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA62 AA67 BB02 BB03 BB05 CC33 CC50 DD38E DD67E EE09J EE09M EE16E EE23M EE24F EE31J EE32E EE32M EE37F EE38F EE51M FF31 GG05 GG12 GG14 4C084 AA19 NA03 NA05 NA06 NA13 ZB321 ZC202 4C086 AA01 CC02 CC07 CC10 MA03 MA05 NA03 NA05 NA06 NA12 ZB32 ZC20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも４種の剤形の混合物を含んでなる抗生物質組成物
    であって、前記第１剤形はβ-ラクタム環又はその一部を有する少なくとも１種
    の抗生物質と製薬的に許容できる担体とを含み；第２剤形は少なくとも１種のβ
    -ラクタマーゼインヒビターと製薬的に許容できる担体とを含み；第３剤形はβ-
    ラクタム環又はその一部を含む少なくとも１種の抗生物質と製薬的に許容できる
    担体とを含み；第４剤形は少なくとも１種のβ-ラクタマーゼインヒビターと製
    薬的に許容できる担体とを含み、前記第１剤形及び前記第２剤形は、第１剤形か
    ら放出される抗生物質の血清中濃度が最大に達するとすぐ、第２剤形から放出さ
    れるインヒビターの血清中濃度が最大に達する、放出プロフィールを有し、前記
    第３剤形は、第２剤形から放出されるインヒビターの血清中濃度が最大に達する
    とすぐ、第３剤形から放出される抗生物質の血清中濃度が最大に達する、放出プ
    ロフィールを有し、かつ第４剤形は、第３剤形から放出される抗生物質の血清中
    濃度が最大に達するとすぐ、第４剤形から放出されるインヒビターの血清中濃度
    が最大に達する、放出プロフィールを有する、前記抗生物質組成物。
  2. 【請求項２】 第１剤形から抗生物質の放出が始まって少なくとも１時間後
    に第２剤形がインヒビターの放出を惹起し、第２剤形からインヒビターの放出が
    始まって少なくとも１時間後に第３剤形が抗生物質の放出を惹起し、かつ第３剤
    形から抗生物質の放出が始まって少なくとも１時間後に第４剤形がインヒビター
    の放出を惹起する、請求項１に記載の抗生物質組成物。
  3. 【請求項３】 第１剤形が即時放出剤形である請求項１に記載の抗生物質組
    成物。
  4. 【請求項４】 第１剤形から放出される抗生物質の血清中濃度が最大に達し
    た後に、第２剤形からインヒビターが放出され、第２剤形から放出されるインヒ
    ビターの血清中濃度が最大に達した後に、第３剤形から抗生物質が放出され、か
    つ第３剤形から放出される抗生物質の血清中濃度が最大に達した後に、第４剤形
    からインヒビターが放出される、請求項１に記載の抗生物質組成物。
  5. 【請求項５】 該組成物が、２４時間用の用量の抗生物質を含む、請求項１
    に記載の抗生物質組成物。
  6. 【請求項６】 該抗生物質組成物が経口剤形である、請求項１に記載の抗生
    物質組成物。
  7. 【請求項７】 第１剤形が、該組成物によって送達される抗生物質の３０％
    〜８０％を含み、かつ残りの抗生物質が第４剤形によって送達される、請求項１
    に記載の抗生物質組成物。
  8. 【請求項８】 第１剤形が即時放出剤形である請求項４に記載の抗生物質組
    成物。
  9. 【請求項９】 該組成物が、２４時間用の用量の抗生物質を含む、請求項８
    に記載の抗生物質組成物。
  10. 【請求項１０】 第１剤形が、該組成物によって送達される抗生物質の３０
    ％〜８０％を含み、かつ残りの抗生物質が第４剤形によって送達される、請求項
    ９に記載の抗生物質組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  12. 【請求項１２】 請求項２に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  13. 【請求項１３】 請求項３に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  14. 【請求項１４】 請求項４に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  15. 【請求項１５】 請求項５に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  16. 【請求項１６】 請求項６に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  17. 【請求項１７】 請求項７に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  18. 【請求項１８】 請求項８に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  19. 【請求項１９】 請求項９に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を治
    療する工程を含む患者の治療方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１０に記載の抗生物質組成物の投与によって患者を
    治療する工程を含む患者の治療方法。
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