[go: up one dir, main page]

JP2003530395A - 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法

Info

Publication number
JP2003530395A
JP2003530395A JP2001575577A JP2001575577A JP2003530395A JP 2003530395 A JP2003530395 A JP 2003530395A JP 2001575577 A JP2001575577 A JP 2001575577A JP 2001575577 A JP2001575577 A JP 2001575577A JP 2003530395 A JP2003530395 A JP 2003530395A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
oxo
substituted
alkyl
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001575577A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4939716B2 (ja
Inventor
フランク ヒンメルスバッハ
エルケ ラングコッフ
ビルギット ユング
シュテファン ブレッヒ
フラフィオ ソルカ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000117539 external-priority patent/DE10017539A1/de
Priority claimed from DE10040525A external-priority patent/DE10040525A1/de
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2003530395A publication Critical patent/JP2003530395A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4939716B2 publication Critical patent/JP4939716B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 （式中、Ra〜Rd、Ａ〜Ｃ及びＸは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである）の二環式複素環化合物に関する。本発明は更に有益な薬理学的性質、特にチロシンキナーゼ媒介シグナル伝達に対する抑制効果を有する、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩に関する。本発明は更に疾患、特に腫瘍性疾患、肺及び呼吸道の疾患を治療するための前記化合物の使用、並びに前記化合物の製造に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の開示） 本発明は一般式
【０００２】
【化６】
【０００３】 の二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に無機又は
有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性
質、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に対する抑制効果を有
する）、疾患、特に腫瘍性疾患、肺及び呼吸道の疾患を治療するためのこれらの
使用、並びにこれらの調製に関する。 上記一般式Ｉにおいて、 Ｘはシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、 Raは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、夫々の場合のフ
ェニル核は基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の
場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル
基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（その不飽和部分は酸
素原子に結合されていなくてもよい）、
【０００４】 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキ
ルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスル
フェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホ
ニル基、 １〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、 １〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基又はエトキシ基、 シアノ基もしくはニトロ基又は必要により１個もしくは２個のC1-4-アルキル
基により置換されていてもよいアミノ基（これらの置換基は同じであってもよく
、異なっていてもよい）を表し、又は R1はR2と一緒になって（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）-CH=CH
-CH=CH-基、-CH=CH-NH-基又は-CH=N-NH-基を表し、かつ R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、
トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基を表し、 Rcは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、 Rdは水素原子、C1-6-アルコキシ基、C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シク
ロアルキル-C1-4-アルコキシ基、 C2-6-アルコキシ基（これは２位からヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C4-7 -シクロアルコキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基、ジ-(C1-4-ア
ルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基
又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基により置換されており、上記環状イミノ基
は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、
テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテ
トラヒドロピラニルメトキシ基を表し、
【０００５】 Ａは必要によりメチル基もしくはトリフルオロメチル基又は２個のメチル基に
より置換されていてもよい1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、 必要によりメチル基もしくはトリフルオロメチル基又は２個のメチル基により
置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基、或いはエチニレン基を表
し、 ＢはC1-6-アルキレン基（１個又は２個の水素原子がフッ素原子により置換さ
れていてもよい）を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されている場合、それ
はまた結合を表してもよく、 Ｃはピロリジノ基（その２位の２個の水素原子が基Ｄにより置換されており、 Ｄは必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-
CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2CH2-ブリッジ
、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ又は-CH2CH2CH2-O-CO-ブリッジを表す）、 ピロリジノ基（その３位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されており、 Ｅは必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-
O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-O-
CO-CH2CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリ
ッジ、-CH2CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2 -NR4-ブリッジ、-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジ又は-CH2-O-CO-CH2-O-ブリッジを表
し、R4は水素原子又はC1-4-アルキル基を表す）、 ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その２位の２個の水素原子が基Ｄ
により置換されており、基Ｄは先に定義されたとおりである）、
【０００６】 ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その３位又は４位の２個の水素原
子が基Ｅにより置換されており、Ｅは先に定義されたとおりである）、 ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基（そのピペラジノ環の２位
又は３位の２個の水素原子が基Ｄにより置換されており、Ｄは先に定義されたと
おりである）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（２個の近接水素原子が必要により１個又は２
個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2-O-
CO-ブリッジ、-O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO
-ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ又は-O-CO-CH2-O-ブリッジにより置換され
ており、R4は先に定義されたとおりであり、上記ブリッジのヘテロ原子はピロリ
ジン環の２位又は５位に結合されておらず、またピペリジノ環の２位又は６位に
結合されていない）、 ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基（そのピペラジノ環の２位
の水素原子が３位の水素原子と一緒に必要により１個又は２個のC1-2-アルキル
基により置換されていてもよい-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ又は-CH2CH2-O-CO-ブリ
ッジにより置換されている）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に必要により１個又は
２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-CO-O-CH2CH2-ブリッジ又は
-CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリッジの左
側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 基R5により置換されたピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ
基 （R5は必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2
-オキソ-テトラヒドロフラニル基、2-オキソ-テトラヒドロピラニル基、2-オキ
ソ-1,4-ジオキサニル基又は2-オキソ-4-(C1-4-アルキル)-モルホリニル基を表す
）、
【０００７】 ３位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピロリジノ基（その2-オキソ-
モルホリノ基は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）
、 ３位又は４位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピペリジノ基又はヘ
キサヒドロアゼピノ基（その2-オキソ-モルホリノ基は１個又は２個のC1-2-アル
キル基により置換されていてもよい）、 環炭素原子の位置でR5により置換された4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は
4-(C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（R5は先に定義されたとおりである）、 ４位で基R6により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基 （R6は必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2
-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル
基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-
イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を表す）、 ３位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換されたピロリ
ジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換され
たピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（R4及びR6は先に定義されたとおり
である）、 R5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1-4-アルキル基、R6S-
C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アルキル基又はR4NR6-CO
基により置換されたピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（
R4〜R6は先に定義されたとおりである）、
【０００８】 ３位でR5-CO-NR4基、R5-C1-4-アルキレン-CONR4基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン
-CONR4基、R6O-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6S-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO
-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CONR4基、2-オキソ-モルホ
リノ-C1-4-アルキレン-CONR4基、R5-C1-4-アルキレン-Y基又はC2-4-アルキル-Y
基により置換されたピロリジノ基（C2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル部分は夫
々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換さ
れており、また2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキル基によ
り置換されていてもよく、 R4〜R6は先に定義されたとおりであり、かつ Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子、イミノ基、N-(C1-4-アルキル)-イミノ基、ス
ルフィニル基又はスルホニル基を表す）、 ３位又は４位でR5-CO-NR4基、R5-C1-4-アルキレン-CONR4基、(R4NR6)-C1-4-ア
ルキレン-CONR4基、R6O-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6S-C1-4-アルキレン-CONR4 基、R6SO-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CONR4基、2-オキ
ソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CONR4基、R5-C1-4-アルキレン-Y基又はC2-4-ア
ルキル-Y基により置換されたピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（Ｙは先
に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-ア
ルキル基により置換されていてもよく、またC2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル
部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基によ
り置換されており、R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 環炭素原子の位置でR5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1- 4 -アルキル基、R6S-C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アル
キル基又はR4NR6-CO基により置換された4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は4-
(C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、
【０００９】 ４位でR5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1 -4 -アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、
R6SO-C1-4-アルキレン-CO基又はR6SO2-C1-4-アルキレン-CO基により置換された
ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ４位でC2-4-アルキル基により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基
（そのC2-4-アルキル基は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO
基又はR6SO2基により置換されており、R4及びR6は先に定義されたとおりである
）、 2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジノ基、ピペ
リジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 ３位でC2-4-アルキル-Y基により置換されたピロリジノ基（Ｙは先に定義され
たとおりであり、C2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位か
ら必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2-オ
キソ-モルホリノ基により置換されている）、 ３位又は４位でC2-4-アルキル-Y基により置換されたピペリジノ基又はヘキサ
ヒドロアゼピノ基（Ｙは先に定義されたとおりであり、C2-4-アルキル-Y基のC2- 4 -アルキル部分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のC1-2-アルキ
ル基により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換されている
）、 環炭素原子の位置で2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基により置換された4
-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（そ
の2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されて
いてもよい）、 ４位で2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換されたピペラジ
ノ基又はホモピペラジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1- 2 -アルキル基により置換されていてもよい）、
【００１０】 ４位でC2-4-アルキル基により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基
（そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のC1- 2 -アルキル基により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換さ
れている）、 １位で基R6、R5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4N
R6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-
CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CO基又は2-オキソ-
モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換されたピロリジニル基又はピペリ
ジニル基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は
１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 １位でC2-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基又はピペリジニル基
（そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6 SO基、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先
に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-ア
ルキル基により置換されていてもよい）、 夫々の場合に環窒素原子の位置で基R6、R5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1 -4 -アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO
基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-4-アル
キレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換された
ピロリジン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4 基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、
【００１１】 夫々の場合に環窒素原子の位置でC2-4-アルキル基により置換されたピロリジ
ン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4基（そ
のC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基
、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先に定
義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキ
ル基により置換されていてもよい）、 R5-C1-4-アルキレン-NR4基（式中、R4及びR5は先に定義されたとおりである）
、又は C2-4-アルキル-NR4-基（そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6 )基、R6O基、R6S基、R6SO基、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換さ
れており、R4及びR6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分
は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい） を表し、 上記アリール部分は夫々の場合にR'により一置換又は二置換されていてもよい
フェニル基を意味し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていて
もよく、 R'はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-2-アルキル基
、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基を表し、又は 二つの基R'（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3 -4 -アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す
。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 上記一般式Ｉの好ましい化合物は Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核
が夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々の
場合にメチル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、
かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基、C3-6-シ
クロアルキルメトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、2-(シクロブチルオキシ)-エ
トキシ基、2-(シクロペンチルオキシ)-エトキシ基、2-(シクロヘキシルオキシ)-
エトキシ基、2-(シクロプロピルメトキシ)-エトキシ基、テトラヒドロフラン-3-
イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イ
ルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-2-
イルメトキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基又はエチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されて
いる場合には、それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピロリジノ基（その３位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されており、
【００１３】 Ｅは必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2 CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-
CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ
、-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジ又は-CH2-O-CO-CH2-O-ブリッジを表し、R4がメチル
基又はエチル基を表す）、 ピペリジノ基（その３位又は４位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されてお
り、基Ｅは先に定義されたとおりである）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（２個の近接水素原子が必要により１個又は２
個のメチル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-ブリ
ッジ、-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ又は-O-CO-CH2-O-ブリッジにより置換されており
、R4は先に定義されたとおりであり、上記ブリッジのヘテロ原子はピロリジン環
の２位又は５位に結合されておらず、またピペリジノ環の２位又は６位に結合さ
れていない）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に必要により１個又は
２個のメチル基により置換されていてもよい-CO-O-CH2CH2-ブリッジ又は-CH2-O-
CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリッジの左側端部
がピペラジノ環の３位に結合されている）、 基R5により置換されたピロリジノ基又はピペリジノ基 （R5は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ
-テトラヒドロフラニル基、2-オキソ-1,4-ジオキサニル基又は2-オキソ-4-(C1-4 -アルキル)-モルホリニル基を表す）、 ３位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピロリジノ基（その2-オキソ-
モルホリノ基は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、
【００１４】 ３位又は４位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピペリジノ基（その2
-オキソ-モルホリノ基は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
、 ４位で基R6により置換されたピペラジノ基 （R6は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ
-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
す）、 ３位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換されたピロリ
ジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換され
たピペリジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 (R4NR6)-C1-2-アルキル基、HNR6-CO基又はR4NR6-CO基により置換されたピロリ
ジノ基又はピペリジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位でR5-CO-NH基又はR5-CO-NR4基により置換されたピロリジノ基（R4及びR5
は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位でR5-CO-NH基又はR5-CO-NR4基により置換されたピペリジノ基（R4 及びR5は先に定義されたとおりである）、 ４位でR5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-2-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1 -2 -アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO基、R6S-C1-2-アルキレン-CO基、
R6SO-C1-2-アルキレン-CO基又はR6SO2-C1-2-アルキレン-CO基により置換された
ピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ４位でC2-3-アルキル基により置換されたピペラジノ基（そのC2-3-アルキル基
は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置
換されており、R4及びR6は先に定義されたとおりである）、
【００１５】 2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキル基により置換されたピロリジノ基又はピ
ペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置
換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換されたピペラジ
ノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置換され
ていてもよい）、 ４位でC2-3-アルキル基により置換されたピペラジノ基（そのC2-3-アルキル部
分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のメチル基により置換されて
いてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換されている）、 １位で基R6、R5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-2-アルキレン-CO基、(R4N
R6)-C1-2-アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO基、R6S-C1-2-アルキレン-
CO基、R6SO-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-2-アルキレン-CO基又は2-オキソ-
モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換されたピペリジニル基（R4〜R6は
先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチ
ル基により置換されていてもよい）、 １位でC2-3-アルキル基により置換されたピペリジニル基（そのC2-3-アルキル
部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基、R6SO2基又は2-
オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4〜R6は先に定義されたとおりで
あり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置換されてい
てもよい）、
【００１６】 夫々の場合に環窒素原子の位置で基R6、R5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1 -2 -アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-2-アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO
基、R6S-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-2-アル
キレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換された
ピロリジン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4 基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
は２個のメチル基により置換されていてもよい）、又は 夫々の場合に環窒素原子の位置でC2-3-アルキル基により置換されたピロリジ
ン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4基（そ
のC2-3-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基
、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先に定
義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基に
より置換されていてもよい）、 を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００１７】 一般式Ｉの特に好ましい化合物は Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核
が夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々メ
チル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基、C3-6-シ
クロアルキルメトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、2-(シクロブチルオキシ)-エ
トキシ基、2-(シクロペンチルオキシ)-エトキシ基、2-(シクロヘキシルオキシ)-
エトキシ基、2-(シクロプロピルメトキシ)-エトキシ基、テトラヒドロフラン-3-
イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イ
ルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-2-
イルメトキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基又はエチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されて
いる場合には、それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピペリジノ基（４位の２個の水素原子が-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2 -O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NCH3-CH2-ブリッジ
又は-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジにより置換されている）、
【００１８】 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に-CO-O-CH2CH2-ブリ
ッジ又は-CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリ
ッジの左側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 2-オキソ-テトラヒドロフラニル基により置換されたピペリジノ基、 ４位で2-オキソ-モルホリノ基又は2-オキソ-モルホリノメチル基により置換さ
れているピペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は夫々の場合に１個又は
２個のメチル基により置換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラン-4-イル基により置換されているピペラジノ基、 ４位でCH3NR6基又はR6S基により置換されているピペリジノ基（R6は2-オキソ-
テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
す）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラニルメチル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラニルカルボニル基により置換されているピペラジノ基、 ４位で直鎖C2-3-アルキル基により置換されているピペラジノ基（そのC2-3-ア
ルキル部分は夫々の場合に2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルスルフェニル基
により末端で置換されている）、 １位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラン-4-イル基により置換されているピペリジン-4-イル基、 ピペリジン-4-イル-NCH3基（これは環窒素原子の位置で2-オキソ-テトラヒド
ロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基又は2-オキソ-テト
ラヒドロフラニルカルボニル基により置換されている） を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００１９】 上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbが1-フェニルエチル基又は基R1〜R3により置換されたフェニル基を表し、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々メ
チル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、シクロブ
チルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブ
チルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-
イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されている場合には、
それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピペリジノ基（２個の水素原子が４位で-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2 -O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NCH3-CH2-ブリッジ
又は-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジにより置換されている）、
【００２０】 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に-CO-O-CH2CH2-ブリ
ッジ又は-CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリ
ッジの左側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 2-オキソ-テトラヒドロフラニル基により置換されたピペリジノ基、 ４位で2-オキソ-モルホリノ基又は2-オキソ-モルホリノメチル基により置換さ
れているピペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は夫々の場合に１個又は
２個のメチル基により置換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラン-4-イル基により置換されているピペラジノ基 ４位でCH3NR6基又はR6S基により置換されているピペリジノ基（R6は2-オキソ-
テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
す）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラニルメチル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラニルカルボニル基により置換されているピペラジノ基、 ４位で〔2-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルスルフェニル)エチル〕基に
より置換されているピペラジノ基、 １位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
ラン-4-イル基により置換されているピペリジン-4-イル基、又は ピペリジン-4-イル-NCH3基（これは環窒素原子の位置で2-オキソ-テトラヒド
ロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基又は2-オキソ-テト
ラヒドロフラニルカルボニル基により置換されている） を表す化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩である。
【００２１】 下記の化合物が一般式Ｉの最も特に好ましい化合物として挙げられる。 (a) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔4-(2-オキソ-テ
トラヒドロフラン-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}ア
ミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (b) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2-オキソ-テト
ラヒドロフラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミ
ノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (c) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(4-{2-〔(2-オキソ
-テトラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-エチル}-ピペラジン-1-イル)-1-
オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (d) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(3-オキソ-ペルヒ
ドロピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (e) (S)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(5-オキ
ソ-テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-
ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (f) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(1-オキソ-ペルヒ
ドロピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び (g) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(2-オキソ-テ
トラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブ
テン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン並びにこれらの塩
。 一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。 a.一般式
【００２２】
【化７】
【００２３】 （式中、 Ra〜Rd及びＸは先に定義されたとおりである） の化合物を一般式 HO-CO-A-B-C (III) （式中、 Ａ〜Ｃは先に定義されたとおりである） の化合物、又はその反応性誘導体と反応させる方法。 その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン又
はジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホ
ルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、トリフェニ
ルホスフィン／四塩化炭素又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テト
ラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートの存在下で、又は相当する反応性
誘導体、例えば、相当するエステル、酸ハライドもしくは酸無水物を用いて、必
要により無機塩基又は有機塩基を添加して、好ましくは有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は4-ジメチルアミノ-ピリジン
を添加して、都合良くは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行なわ
れる。 b.必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２４】
【化８】
【００２５】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ、Ｂ及びＸは先に定義されたとおりであり、かつ Z1は交換可能な基、例えば、ハロゲン原子又は置換スルフィニル基もしくはス
ルホニル基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、メチルスルフィニル基、プロ
ピルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、メチ
ルスルホニル基、プロピルスルホニル基、フェニルスルホニル基又はベンジルス
ルホニル基を表す） の化合物を一般式 H-G (V) （式中、 Ｇは先にＣについて記載された基の一つを表し、これは窒素原子を介して基Ｂ
に結合される） の化合物と反応させる方法。 しかしながら、Ｇはまたラクトン化により先にＣについて記載された基の一つ
に変換し得る基を表してもよく、これらは窒素原子を介して基Ｂに結合される（
例えば、適当に置換されたγ-又はδ-ヒドロキシカルボン酸エステル基）。
【００２６】 その反応は溶媒、例えば、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレ
ングリコールジエチルエーテル又はスルホラン中で、必要により無機塩基又は三
級有機塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウム、三級有機塩基、例え
ば、トリエチルアミンの存在下で、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒュ
ーニッヒ塩基）（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用し得る）の存在下で
、また必要によりハロゲン化アルカリ金属の如き反応促進剤の存在下で-20〜150
℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で都合良く行なわれる。しかしながら、
その反応はまた溶媒を使用しないで、又は過剰の一般式Ｖの化合物を使用して行
なわれてもよい。 Ｇが先にＣについて記載された基の一つにラクトン化により変換し得る基（こ
れらは窒素原子を介して基Ｂに結合される）を表す場合、相当するラクトンを生
成するための環化は必要により以下のとおりであってもよい。相当するラクトン
を生成するための環化は必要により溶媒、例えば、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はトルエン中で酸、例えば、塩酸、p-ト
ルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で-10〜120℃の温度で行なわれ
る。 c.ＣがR6又はR5-C1-4-アルキル基により置換されたイミノ基又はHNR4基を含む先
にＣについて記載された基の一つを表す一般式Ｉの化合物（R4〜R5は先に定義さ
れたとおりである）を調製するために、一般式
【００２７】
【化９】
【００２８】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ C'は相当する未置換イミノ基又はHNR4（R4は先に定義されたとおりである）を
含む先にＣについて記載された基の一つを表す） の化合物を一般式 Z2-U (VII) （式中、 Ｕは基R6又はR5-C1-4-アルキル基を表し、R5及びR6は先に定義されたとおりで
あり、かつ Z2は交換可能な基、例えば、ハロゲン原子又は置換スルホニルオキシ基、例え
ば、塩素原子もしくは臭素原子、メチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニ
ルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はベンジルスルホニルオキシ基を表
し、又は Z2は隣接水素原子と一緒になってカルボニル基に結合される別の炭素-炭素結
合を表す） の化合物と反応させる方法。 その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はア
セトニトリル中で必要により塩基、例えば、トリエチルアミン、N-エチル-ジイ
ソプロピルアミン又は2-ジメチルアミノ-ピリジンの存在下で０〜100℃の温度、
好ましくは反応混合物の沸騰温度で都合良く行なわれる。
【００２９】 一般式VIIの化合物中でZ2が交換可能な基を表す場合、その反応は溶媒又は溶
媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン
、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、都合良くは三級有機塩基
、例えば、トリエチルアミン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッ
ヒ塩基）（これらの有機塩基は同時に溶媒として利用し得る）の存在下で、又は
無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウム溶
液の存在下で、都合良くは-20〜200℃の温度、好ましくは０〜150℃の温度で行
なわれることが好ましく、又は 一般式VIIの化合物中でZ2が隣接水素原子と一緒になってカルボニル基に結合
された別の炭素-炭素結合を表す場合には、その反応は溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル中で０〜100℃の温度、
好ましくは20℃〜反応混合物の沸騰温度の温度で行なわれることが好ましい。 d.ＣがR5CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O
-C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO
基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO
基（式中、R4〜R6は先に定義されたとおりである）により置換されたイミノ基又
はHNR4基を含む先にＣについて記載された基の一つを表し、2-オキソ-モルホリ
ノ部分が１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい一般式Ｉ
の化合物を調製するために、 一般式
【００３０】
【化１０】
【００３１】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつ C'は相当する未置換イミノ基又はHNR4基（式中、R4は先に定義されたとおりで
ある）を含む先にＣについて記載された基の一つを表す） の化合物を一般式 HO-CO-W (VIII) （式中、 Ｗは基R5又はR5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1-4-アル
キル基、R6S-C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アルキル基
又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基を表し、R4〜R6は先に定義されたと
おりであり、その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキル基に
より置換されていてもよい） の化合物と反応させる方法。 その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン又
はジオキサン中で、必要により脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホ
ルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、トリフェニ
ルホスフィン／四塩化炭素又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テト
ラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートの存在下で、又は相当する反応性
誘導体、例えば、相当するエステル、酸ハライドもしくは酸無水物を用いて、必
要により無機塩基又は有機塩基を添加して、好ましくは有機塩基、例えば、トリ
エチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン又は4-ジメチルアミノ-ピリジン
を添加して、都合良くは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行なわ
れる。
【００３２】 前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基
、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反
応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。 例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイ
ル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテト
ラヒドロピラニル基であってもよく、 カルボキシ基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチ
ル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基
、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメ
トキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であっても
よい。
【００３３】 使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソ
プロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で
、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ
金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分
解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、
０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。 しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシ
カルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在
下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で
、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃
の室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用
して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸
中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００３４】 tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば
、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、ト
リフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより又はヨードトリメチルシ
ランで処理することにより開裂されることが好ましい。 トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の
温度で塩酸の如き酸で処理することにより又は必要によりテトラヒドロフランの
如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することによ
り開裂されることが好ましい。 フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂され
ることが好ましい。
【００３５】 更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジ
アステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物
はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも
一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。 こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシ
ス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られ
た一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E.
L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参
照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個
の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用し
て、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−
化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化
合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分
割されてもよい。
【００３６】 鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により
、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又
はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応さ
せ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それ
らの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方
、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体か
ら放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル
酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性
アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、ま
たアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボ
ニルであってもよい。
【００３７】 更に、得られた式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有
機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸と
して、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、
クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。 出発物質として使用される一般式II〜VIIIの化合物は或る場合には文献により
知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよい（例Ｉ〜
XVを参照のこと）。 既に前記したように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許され
る塩は有益な薬理学的性質、特に表皮成長因子受容体(EGF-R)により媒介される
シグナル伝達に関する抑制効果を有し、これは、例えば、リガンド結合、受容体
二量体化又はチロシンキナーゼそれ自体を抑制することにより達成し得る。また
、更に下方に配置された成分へのシグナルの伝達を阻止することが可能である。
【００３８】 新規化合物の生物学的性質を以下のようにして調べた。 EGF-R媒介シグナル伝達の抑制は、例えば、ヒトEGF-Rを発現し、その生存及び
増殖がEGF又はTGF-αによる刺激に依存する細胞で実証し得る。機能性ヒトEGF-R
を発現するように遺伝子修飾されたインターロイキン-3(IL-3)依存性のマウス起
源の細胞系をここで使用した。それ故、F/L-HERcとして知られているこれらの細
胞の増殖はマウスIL-3又はEGFにより刺激し得る（von Ruden, T.ら, EMBO J. 7,
2749-2756 (1988)及びPierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)を参照
のこと）。
【００３９】 F/L-HERc細胞について使用された出発物質は細胞系FDC-P1であり、その生成が
Dexter, T. M.ら, J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980)により記載されていた
。しかしながら、またその他の成長因子依存性細胞が使用されてもよい（例えば
、Pierce, J. H.ら, Science 239, 628-631 (1988)、Shibuya, H.ら, Cell 70,
57-67 (1992)及びAlexander, W. S.ら, EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)を参照の
こと）。ヒトEGF-R cDNA（Ullrich, A.ら, Nature 309, 418-425 (1984)を参照
のこと）を発現するために、組換えレトロウイルスをvon Ruden, T.ら, EMBO J.
7, 2749-2756 (1988)により記載されたように使用したが、但し、レトロウイル
スベクターLXSN（Miller, A. D.ら, BioTechniques 7, 980-990, (1989)を参照
のこと）をEGF-R cDNAの発現に使用し、系GP+E86（Markowitz, D.ら, J. Virol.
62, 1120-1124 (1988)を参照のこと）をパッケージング細胞として使用した。
【００４０】 試験を以下のように行なった。 F/L-HERc細胞を10％のウシ胎児血清（FCS、ベーリンガー・マンハイム）、2mM
のグルタミン（バイオウィッテーカー）、通常の抗生物質及び20ng/mlのヒトEGF
（プロメガ）を補給したRPMI/1640培地（バイオウィッテーカー）中で37℃で５
％のCO2で培養した。本発明の化合物の抑制活性を調べるために、ウェル当り1.5
x104の細胞を96ウェル皿中で上記培地（200μl）中で３回の反復実験で培養し、
細胞増殖をEGF（20ng/ml）又はマウスIL-3で刺激した。使用したIL-3を細胞系X6
3/0 mIL-3（Karasuyama, H.ら, Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)を参照の
こと）の培養上澄みから得た。本発明の化合物を100％のジメチルスルホキシド(
DMSO)に溶解し、種々の希釈液中で培養物に添加し、最高DMSO濃度は１％であっ
た。培養物を48時間にわたって37℃でインキュベートした。 本発明の化合物の抑制活性を測定するために、細胞タイタ96TM水性非放射性細
胞増殖アッセイ（プロメガ）を使用して、相対細胞数をO.D.単位で測定した。相
対細胞数を対照（インヒビターを使用しないF/LHERc細胞）の％として計算し、
細胞の増殖を50％抑制する活性物質の濃度(IC50)をそれから誘導した。下記の結
果を得た。
【００４１】
【表１】
【００４２】 こうして、本発明の一般式Ｉの化合物はヒトEGF受容体の例により実証された
ようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を抑制し、それ故、チロシンキナー
ゼの機能亢進により生じる病態生理学的プロセスを治療するのに有益である。こ
れらは、例えば、良性又は悪性の腫瘍、特に上皮源及び神経上皮源の腫瘍、転移
及び血管内皮細胞の異常増殖（新生血管形成）である。 また、本発明の化合物は、例えば、気道の炎症性疾患、例えば、慢性気管支炎
、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性
の鼻炎又は副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎、α1-アンチトリプシン欠乏症、又は咳
、肺気腫、肺繊維症及び異常反応性気道において、チロシンキナーゼの刺激によ
り生じた粘膜の増大又は変化された生成により伴われる気道及び肺の疾患を予防
し、治療するのに有益である。
【００４３】 また、これらの化合物は、例えば、慢性炎症変化、例えば、胆嚢炎、クローン
病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸道中の潰瘍に見られるような、又は増大された分泌
と関連する胃腸道の疾患、例えば、メネトリエ病、分泌性アデノーマ及びタンパ
ク質損失症候群で生じるような、チロシンキナーゼの乱された活性と関連する胃
腸道及び胆管並びに胆嚢の疾患を治療するのに適しており、また鼻ポリープ及び
種々の起源の胃腸道のポリープ、例えば、大腸の絨毛性ポリープ又は腺腫様ポリ
ープだけでなく、家族性ポリープ症大腸中のポリープ、ガードナー症候群の腸ポ
リープ、ポイツ-ジェガーズ症候群、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ
、深在性のう胞性大腸炎及び腸壁のう胞状気腫における全胃腸道中のポリープを
治療するのに適している。 更に、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は腎臓疾患、特にの
う胞の変化、例えば、のう胞性腎臓を治療し、突発性起源であってもよく、又は
結節硬化症の如き症候群、フォンヒッペル-リンダウ症候群、ネフロノフチシス(
nephronophthisis)及びスポンジ状腎臓で生じる腎のう胞並びにチロシンキナー
ゼの異常機能により生じたその他の疾患、例えば、表皮増殖過剰（乾癬）、炎症
性プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の増殖過剰等を治療するのに使用し得る。
【００４４】 本発明の化合物は、それらの生物学的性質の理由により、それら自体で使用さ
れてもよく、又は、例えば、腫瘍治療、単一療法又はその他の抗腫瘍治療薬との
連係においてその他の薬理学的活性化合物と一緒に、例えば、トポイソメラーゼ
インヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えば、ビンブ
ラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シス-プラチン、シクロホス
ファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフ
ェン）、代謝プロセスのインヒビター（例えば、5-FU等）、サイトカイン（例え
ば、インターフェロン）、抗体等と組み合わせて使用されてもよい。呼吸道疾患
を治療するために、これらの化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は気道
に関するその他の治療薬、例えば、分泌抑制活性、気管支抑制活性及び／又は抗
炎症活性を有する物質と一緒に使用されてもよい。胃腸道の領域における疾患を
治療するために、これらの化合物はまたそれら自体で投与されてもよく、又は運
動性もしくは分泌に関する効果を有する物質、又は抗炎症性物質と一緒に投与さ
れてもよい。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。 これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、直腸内経路、腹腔内経
路もしくは鼻内経路、吸入又は経皮もしくは経口でそれら自体で、又はその他の
活性物質と一緒に投与されてもよく、エアゾール製剤が吸入に特に適している。
【００４５】 医薬上の使用について、本発明の化合物は一般に体重1kg当り0.01-100mg、特
に0.1-15mgの投薬量で温血脊椎動物、特にヒトに使用される。投与のために、そ
れらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末
、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性担体及び／又は
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、
水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチル
セルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物で製剤化
される。 以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、それを限定するものではな
い。
【００４６】 （実施例）出発化合物の調製 例Ｉ 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1- オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン トリフルオロ酢酸5mlを氷浴で冷却しながら塩化メチレン10ml中の4-〔(3-クロ
ロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔4-(tert.-ブチルオキシカルボニル
)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロピル
メトキシ-キナゾリン1.80gに滴下して添加する。１時間後に、氷浴を除去し、反
応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。次いで混合物を蒸発、乾燥させ、フラスコ
残渣を150mlの塩化メチレン／メタノール(9:1)と1N水酸化ナトリウム溶液100ml
の間に分ける。水相を溶媒の混合物でもう２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。褐色の粗生成物を更に精製しない
で更に反応させた。 収量：1.32g（理論値の88％）、 Rf値：0.60（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル／水／トリフ
ルオロ酢酸=50:50:1） 質量スペクトル(ESI+)：m/z=511,513〔M+H〕+
【００４７】 例Ｉと同様にして下記の化合物を得る。 (1) N-{2-〔(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-エチル}-
ピペラジンx2トリフルオロ酢酸 （反応混合物を水処理しないで蒸発により濃縮する） Rf値：0.68（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル／水／トリフ
ルオロ酢酸=50:50:1） (2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(4-メチルアミノ-
ピペリジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメ
トキシ-キナゾリン Rf値：0.50（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル／水／トリフ
ルオロ酢酸=50:50:1） 質量スペクトル(ESI-)：m/z=537,539〔M-H〕- (3) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔3-(ピペリジン-4-イ
ル)-1-オキソ-2-プロペン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾ
リン Rf値：0.50（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル／水／トリフ
ルオロ酢酸=50:50:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=494,496〔M-H〕- (4) ペルヒドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-3-オンx2トリフルオロ
酢酸 （反応混合物を水処理しないで蒸発により濃縮する） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=157〔M+H〕+
【００４８】 (5) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔N-(ピペリジン-4
-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ）-7-シクロプロ
ピルメトキシ-キナゾリン 質量スペクトル（ESI-）：m/z=537,539〔M-H〕- (6) ペルヒドロ-ピペラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-1-オンx2トリフルオ
ロ酢酸 （反応混合物を水処理しないで蒸発により濃縮する） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=157〔M+H〕+ (7) 4-〔(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-ピペリジンx1
トリフルオロ酢酸 （反応混合物を水処理しないで蒸発により濃縮する） Rf値：0.57（逆相既製TLCプレート（E.メルク）、アセトニトリル／水／トリフ
ルオロ酢酸=50:50:1） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=202〔M+H〕+ (8) 4-〔(2-オキソ-6,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)メチル〕-ピペリジンxト
リフルオロ酢酸 （1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-（メタンスルホニルオキシメチル）-ピ
ペリジンをN-(エトキシカルボニルメチル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルア
ミンと反応させることにより、出発物質、1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-
〔N-(エトキシカルボニルメチル)-N-((2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミ
ノメチル〕-ピペリジンを得る） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=227〔M+H〕+
【００４９】例II 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(tert.ブチルオキシ
カルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シク
ロプロピルメトキシ-キナゾリン 塩化オキサリル4.7mlを塩化メチレン100ml中の4-ブロモ-クロトン酸4.51gの溶
液に周囲温度で滴下して添加する。１滴のN,N-ジメチルホルムアミドの添加後に
、反応混合物をガスの発生が停止するまで周囲温度で更に約45分間撹拌する。次
いで溶媒を得られる酸塩化物から真空で蒸留して除く。しばらくしてテトラヒド
ロフラン250ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-
シクロプロピルメトキシ-キナゾリン7.00g及びジイソプロピルエチルアミン10.2
mlを氷浴中で０℃に冷却する。粗酸塩化物を塩化メチレン20mlに吸収させ、氷浴
で冷却しながら５分以内に滴下して添加する。反応混合物を０℃で45分間撹拌し
、周囲温度で１時間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド5ml中のtert.ブチ
ルピペラジン-1-カルボキシレート18.17gの懸濁液を添加する。周囲温度で更に4
8時間撹拌した後、溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水と酢酸エチルの間に分
ける。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。酢酸エチル／
メタノール（15:1〜9:1）を用いて粗生成物をシリカゲルカラムによるクロマト
グラフィーにより精製する。 収量：5.2g（理論値の44％）、 Rf値：0.42（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=609,611〔M-H〕-
【００５０】 例IIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔N-(tert.ブチ
ルオキシカルボニル)-N-メチルアミノ〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.35（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=637,639〔M-H〕- (2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔1-(tert.ブチ
ルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル〕-N-メチル-アミノ}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.39（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=637,639〔M-H〕-
【００５１】例III 6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメト キシ-キナゾリン 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-6-
ニトロ-キナゾリン30.00gをエタノール900ml、氷酢酸120ml及び水の混合物300ml
中で懸濁させる。その懸濁液を還流して、透明な溶液を生成する。次いで鉄粉末
17.24gを数回に分けて慎重に添加し、その間に反応混合物が毎回発泡する。それ
を全て添加した約15分後に、沈殿が生成される。反応混合物を更に15分間撹拌し
、次いで真空で蒸発、乾燥させる。フラスコ中の残渣を塩化メチレン／メタノー
ル(9:1)1000mlに吸収させ、33％のアンモニア水溶液30mlと合わせる。鉄スラリ
ーを濾別し、塩化メチレン：メタノール(9:1)で洗浄する。褐色の濾液をシリカ
ゲルパックで濾過し、蒸発、乾燥させる。フラスコ中の残渣をジエチルエーテル
60mlとともに撹拌し、吸引濾過し、空気中で乾燥させる。 収量：22.60g（理論値の82％）、 融点：208℃ 質量スペクトル(ESI+)：m/z=359,361〔M+H〕+
【００５２】例IV 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-6-ニ トロ-キナゾリン カリウムtert.ブトキシド66.66gを氷浴で冷却しながらN,N-ジメチルホルムア
ミド500ml中のシクロプロピルメタノール47.07mlに数回に分けて添加し、その間
温度が12℃を越えないようにする。反応混合物を冷却浴中で更に30分間撹拌し、
次いで4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-フルオロ-6-ニトロ-キ
ナゾリン50.00gを数回に分けて添加し、その後に反応混合物が暗赤色に変化し、
温度が15℃以下に上昇する。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で更
に１時間撹拌する。それを処理するために、反応混合物を水4000mlに注ぎ、2N塩
酸約210mlで中和する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、40℃で乾燥させる
。 収量：粗生成物60.47g、 Rf値：0.60（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=387,389〔M-H〕-
【００５３】例Ｖ 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-{2-〔(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イ ル)-スルファニル〕-エチル}-ピペラジン 塩化メチレンに溶解した1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-〔2-(メタンス
ルホニルオキシ)-エチル〕-ピペラジン4.02gをナトリウム-2-オキソ-テトラヒド
ロフラン-3-チオレート（3-〔（メチルカルボニル）スルファニル〕-テトラヒド
ロフラン-2-オンをメタノール中でナトリウムメトキシドで処理することにより
調製した）1.40gのメタノール溶液に添加する。次いでN,N-ジメチルホルムアミ
ド10mlを添加し、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌する。処理するために、酢酸
エチル100mlを添加する。有機相を分離して除き、水洗し、塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。赤色の油状粗生
成物を更に精製しないで反応させる。 収量：3.50g（理論値の96％） Rf値：0.48（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=329〔M-H〕-
【００５４】例VI 3-(ピペリジン-4-イル)-ジヒドロ-フラン-2-オン 3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イリデン)-ジヒドロ-フラン-2-オン3.60gをメタ
ノール40mlに溶解し、パラジウム／活性炭(10％)360mgと合わせ、周囲温度で水
素化する。計算量の水素が吸収された後に、触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発に
より濃縮する。無色の油が残り、これを更に精製しないで反応させる。 Rf値：0.16（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル(EI)：m/z=169〔M〕+ 例VIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-〔N-(tert.ブチルオキシカルボニルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-ア
ミノ〕-ピペリジン 出発物質：例XIV(1)の化合物 Rf値：0.34（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=4:1:0.1
） (2) (R)-4-〔N-(tert.ブチルオキシカルボニルメチル)-N-(2-ヒドロキシプロピ
ル)-アミノ〕-ピペリジン 出発物質：例XIV(2)の化合物 質量スペクトル(ESI+)：m/z=273〔M+H〕+ (3) 4-ヒドロキシ-4-〔N-メチル-N-(エトキシカルボニルメチル)-アミノメチル
〕-ピペリジン 出発物質：例XVIの化合物 Rf値：0.38（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水=4:1:0.1
）
【００５５】例VII 3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イリデン)-ジヒドロ-フラン-2-オン ジエチル(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-ホスホネート24.00gをトル
エン25ml中の水素化ナトリウム4.40gに徐々に滴下して添加する。次いで1-ベン
ジル-9-ピペリジン-4-オンを添加し、反応混合物を３時間還流する。周囲温度に
冷却した後、上澄み溶液をデカントして除き、トルエンで希釈し、水及び飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によ
り濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール(95:5)を用いてシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかける。 収量：14.43g（理論値の52％）、 Rf値：0.64（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=256〔M-H〕-
【００５６】例VIII 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({3-〔1-(tert.ブチルオキシ
カルボニル)-ピペリジン-4-イル〕-1-オキソ-2-プロペン-1-イル}アミノ)-7-シ
クロプロピルメトキシ-キナゾリン 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({〔（ジエトキシホスホリ
ル）メチル〕カルボニル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン1.61g
をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン20ml中の無水塩化リチウム127mg
に添加する。その混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却
し、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン0.45mlを添加する。０℃で更
に30分後に、4-ホルミル-1-(tert.ブトキシカルボニル)-ピペラジン690mgを添加
する。その反応混合物を一夜にわたって周囲温度にする。処理のために、溶媒を
真空で除き、フラスコ中の残渣を酢酸エチル／メタノール(9:1)で吸収させる。
その溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発により濃縮する。溶離剤として酢酸エチルを用いて油状の褐色の粗生成
物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。 収量：1.30g（理論値の73％）、 Rf値：0.80（シリカゲル、酢酸エチル） 質量スペクトル(EI)：m/z=595,597〔M〕+
【００５７】例IX 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({〔（ジエトキシホスホリル
）-メチル〕カルボニル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン トリエチルアミン2.77ml、ジエトキシホスホリル-酢酸3.43g及びベンゾトリア
ゾール-1-イル-N-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオロボレート5.62gをN,N
-ジメチルホルムアミド25ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)
アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン5.00gに連続して添加する。そ
の反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで水250mlを添加し、その混合
物を酢酸エチル／メタノール(10:1)250mlで抽出する。有機相を水洗し、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する
。フラスコ中の残渣をジエチルエーテルとともに撹拌することにより結晶化する
。 収量：7.00g（理論値の94％）、 融点：186℃ 質量スペクトル（ESI-）：m/z=535,537〔M-H〕-
【００５８】例Ｘ 8-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ペルヒドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキ
サジン-3-オン アセトニトリル2.5ml中の1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-〔（エトキシ
カルボニル）メチル〕-3-ヒドロキシメチル-ピペラジン2.00gをp-トルエンスル
ホン酸一水和物500mgと合わせる。その反応混合物を反応が完結するまで３時間
還流する。次いで溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物を更に精製しないで更に
反応させる。 Rf値：0.80（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 例Ｘと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 8-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ペルヒドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕
-オキサジン-1-オン Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=95:5） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=257〔M+H〕+
【００５９】例XI 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-3-ヒ
ドロキシメチル-ピペラジン及び8-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ペルヒドロ- ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-3-オン エチルブロモアセテート3.90mlをアセトニトリル60ml中の1-(tert.ブチルオキ
シカルボニル)-3-ヒドロキシメチル-ピペラジン5.80g及びトリエチルアミン4.50
mlに添加する。その反応混合物を一夜還流し、その時間中に薄層クロマトグラフ
ィーによれば２種の生成物が生成される。処理のために、反応混合物を真空で蒸
発により濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間に分ける。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、酢酸エチル／メタノール(97:3)を用いてシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。下記の２種の生成物を黄色の油と
して得る。 8-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ペルヒドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキ
サジン-3-オン 収量：3.43g（理論値の50％）、 Rf値：0.80（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1）
【００６０】 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-〔（エトキシカルボニル）メチル〕-3-ヒ
ドロキシメチル-ピペラジン 収量：2.08g（理論値の26％）、 Rf値：0.58（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=303〔M+H〕+ 例XIと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 8-(tert.ブチルオキシカルボニル)-ペルヒドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕
-オキサジン-1-オン Rf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=95:5） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=257〔M+H〕+ (2) 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-3-(エトキシカルボニル)-4-(2-ヒドロ
キシ-エチル)-ピペラジン Rf値：0.50（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=95:5） 質量スペクトル(EI)：m/z=302〔M〕+
【００６１】例XII 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-3-ヒドロキシメチル-ピペラジン テトラヒドロフラン10ml中の1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-3-エトキシカ
ルボニル-ピペラジン8.00gの溶液をテトラヒドロフラン20ml中のホウ水素化リチ
ウム900mgの懸濁液に滴下して添加し、次いでその混合物を３時間還流する。処
理のために、反応混合物を蒸発により濃縮し、10％のクエン酸水溶液でpH4に調
節し、氷浴で冷却しながら約40分間撹拌する。次いでその混合物を濃水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にし、一夜放置する。翌朝それをtert-ブチルメチルエ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する
。透明な油が残され、これは徐々に結晶化する。 収量：5.80g（理論値の87％）、 Rf値：0.28（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=4:1） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=217〔M+H〕+
【００６２】例XIII 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-3-エトキシカルボニル-ピペラジン ジ-tert.ブチルピロカーボネート21.80gを氷浴で冷却しながらエタノール400m
l中の2-エトキシカルボニル-ピペラジン15.80gに添加する。その反応混合物を０
℃で更に３時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルと
水の間に分ける。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、溶
離剤として酢酸エチル／メタノール(95:5)を用いてシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフィーにより精製する。 収量：24.30g（理論値の94％）、 Rf値：0.40（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=281〔M+Na〕+
【００６３】例XIV 1-tert.ブチルオキシカルボニル-4-メチルアミノ-ピペリジン メチルアミン塩酸塩25.50gをテトラヒドロフラン300ml中の1-(tert.ブチルオ
キシカルボニル)-4-ピペリジノン15.00g及び酢酸ナトリウム31.20gに添加する。
次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム19.00gを数回に分けて添加する。そ
の反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、翌日蒸発により濃縮する。残渣を５％の
炭酸水素ナトリウム溶液と塩化メチレンの間に分ける。水相を4N塩酸でpH約11に
調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発に
より濃縮し、無色の油を残す。 収量：12.74g（理論値の79％）、 Rf値：0.22（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=90:10
:1） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=215〔M+H〕+ 例XIVと同様にして下記の化合物を得る。 (1) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-〔N-(tert.-ブチルオキシカルボニルメチ
ル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ〕-ピペリジン 質量スペクトル（ESI+）：m/z=393〔M+H〕+ Rf値：0.50（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル=9:1） (2) (R)-1-ベンジルオキシカルボニル-4-〔N-(tert.-ブチルオキシカルボニル
メチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-アミノ〕-ピペリジン 質量スペクトル（ESI+）：m/z=407〔M+H〕+ Rf値：0.56（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル=9:1）
【００６４】例XV 1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-〔(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル) -スルファニル〕-ピペリジン カリウムtert.ブトキシド2.73gを氷浴で冷却しながらN,N-ジメチルホルムアミ
ド20ml中の1-(tert.ブチルオキシカルボニル)-4-メルカプト-ピペリジン5.28gに
徐々に添加する。その混合物を氷浴で冷却しながら更に30分間撹拌し、次いでN,
N-ジメチルホルムアミド20ml中の3-ブロモ-ジヒドロ-フラン-2-オン2.02mlの溶
液を滴下して添加する。添加が終了した後、その反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌する。次いでそれを氷酢酸で中和し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルと水の間に分ける。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。褐色を帯びたオレンジ色の油7.60gが残り、これを更に精製しないで反応さ
せる。 Rf値：0.32（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン=2:3） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=300〔M-H〕-
【００６５】例XVI 1-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシ-4-〔N-メチル-N-(エトキシカルボニ ルメチル)-アミノメチル〕-ピペリジン エタノール20ml中のサルコシンエチルエステル2.7g及び6-ベンジルオキシカル
ボニル-1-オキサ-6-アザ-スピロ〔2.5〕オクタン3.09gの混合物をボンベ管中で
６時間にわたって90℃に加熱する。一夜冷却した後、その混合物を蒸発させ、シ
クロヘキサン／酢酸エチル(1:1)を用いて残渣をシリカゲルカラムによるクロマ
トグラフィーにより精製する。 収量：1.8g（理論値の25％） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=365〔M+H〕+ Rf値：0.35（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）
【００６６】最終化合物の調製： 実施例１ 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2オキソ-テトラヒド ロフラン-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7- シクロプロピルメトキシ-キナゾリン トリエチルアミン0.42mlをテトラヒドロフラン3.0ml中の4-〔(3-クロロ-4-フ
ルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-
イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン608mgに添加する。その混
合物を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン1.0ml中の3-ブロモ-ジヒドロ-フラ
ン-2-オン215mgの溶液を滴下して添加し、その混合物を冷却しながら１時間撹拌
する。次いで氷浴を除去し、その混合物を周囲温度で約48時間撹拌する。その反
応混合物を更に処理しないで溶離剤として塩化メチレン／メタノール（95:5〜90
:10）を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに直接かける。フォーム
状粗生成物を少量のジエチルエーテルですり砕いて結晶化させる。 収量：393mg（理論値の56％）、 融点：130-131℃ 質量スペクトル（ESI-）：m/z=593,595〔M-H〕-
【００６７】 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。 (1) (R)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(5-オキ
ソ-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン （その反応を無溶媒で(R)-5-メシルオキシメチル-2-オキソ-テトラヒドロフラン
を用いて行なう） 融点：145-150℃ 質量スペクトル（ESI-）：m/z=607,609〔M-H〕- (2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔N-(2-オキソ-
テトラヒドロフラン-3-イル)-N-メチルアミノ〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-
2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.22（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=7:3） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=621,623〔M-H〕- (3) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{N-〔1-(2-オキソ-
テトラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-4-イル〕-N-メチル-アミノ}-1-オキソ
-2-ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.73（酸化アルミニウム、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル(ESI-)：m/z=621,623〔M-H〕-
【００６８】実施例２ 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2-オキソ-テトラヒ
ドロフラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)- 7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 2(5H)-フラノン78μlをメタノール2ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニ
ル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}
-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mgに添加する。その反応混合物を周
囲温度で約48時間撹拌し、次いで真空で蒸発、乾燥させる。フラスコ中の残渣を
溶離剤として塩化メチレン／メタノール（95:5〜90:10）を用いてシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフィーにより精製する。得られた生成物を酢酸エチルで
再結晶する。 収量：170mg（理論値の29％）、 Rf値：0.43（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=593,595〔M-H〕- 実施例２と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({3-〔1-(2-オキソ-テト
ラヒドロフラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル〕-1-オキソ-2-プロペン-1-イル}ア
ミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 融点：138℃ 質量スペクトル（ESI-）：m/z=578,580〔M-H〕-
【００６９】実施例３ (S)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(5-オキソ-テ
トラヒドロフラン-2-イル)カルボニル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (S)-5-オキソ-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸130mg、トリエチルアミン0.2
1ml及びベンゾトリアゾール-1-イル-N-テトラメチル-ウロニウム-テトラフルオ
ロボレート321mgをN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の4-〔(3-クロロ-4-フルオロ
-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕
アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン500mgに添加する。その反応混合
物を周囲温度で約48時間放置する。次いで水20mlを添加し、その後にグリース状
沈殿が生成される。これを吸引濾過し、水洗し、溶離剤として塩化メチレン／メ
タノール（95:5〜90:10）を用いてシリカゲルカラムによるクロマトグラフィー
により精製する。 収量：330mg（理論値の54％）、 融点：155-157℃ 質量スペクトル（ESI-）：m/z-621,623〔M-H〕- 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-{1-〔((S)-5-オ
キソ-テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イル}-N-メチル-
アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナ
ゾリン Rf値：0.36（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=9:1:0
.2） 質量スペクトル（EI）：m/z=650,652〔M〕+
【００７０】実施例４ 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(4-{2-〔(2-オキソ-テト ラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-エチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ -2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 塩化オキサリル0.67mlを周囲温度で塩化メチレン15ml中の4-ブロモ-クロトン
酸644mgの溶液に滴下して添加する。１滴のN,N-ジメチルホルムアミドの添加後
に、ガスの発生が停止するまでその反応混合物を周囲温度で更に約１時間撹拌す
る。次いで溶媒を真空で生成した酸塩化物から蒸留して除く。しばらくしてテト
ラヒドロフラン30ml中の6-アミノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ
〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン1.00g及びジイソプロピルエチルアミ
ン8.0mlを氷浴中で０℃に冷却する。粗酸塩化物を塩化メチレン10mlに吸収させ
、氷浴で冷却しながら５分以内に滴下して添加する。その反応混合物を０℃で更
に１時間撹拌し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで塩化メチレン5ml中のN-{2-
〔(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-エチル}-ピペラジン4
.35gの懸濁液を添加し、全体を周囲温度で更に48時間撹拌する。その反応混合物
を真空で蒸発により濃縮し、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（95:5〜90:1
0）を用いてフラスコ中の残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：20mg（理論値の１％）、 Rf値：0.32（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=653,655〔M-H〕-
【００７１】 実施例４と同様にして下記の化合物を得る。 (1) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2-オキソ-テト
ラヒドロフラン-3-イル)-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミ
ノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.17（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=592,594〔M-H〕- (2) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(3-オキソ-2-オキ
サ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-
シクロプロピルメトキシ-キナゾリン （使用した2-オキサ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカン-3-オンを8-ベンジル-2-オキ
サ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカン-3-オンからベンジル基の水添分解開裂により得
る） Rf値：0.37（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（EI）：m/z=579,581〔M〕+ (3) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(3-オキソ-ペルヒ
ドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.19（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=579,581〔M-H〕- (4) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(1-オキソ-2-オキ
サ-8-アザ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-
シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.48（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） 質量スペクトル（EI）：m/z=579,581〔M〕+
【００７２】 (5) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(1-オキソ-ペルヒ
ドロ-ピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.21（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=579,581〔M-H〕- (6) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(2-オキソ-テ
トラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブ
テン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.23（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=624,626〔M-H〕- (7) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(2-オキソ-6,
6-ジメチル-モルホリン-4-イル)メチル〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン Rf値：0.48（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液=9:1:0
.2） 質量スペクトル（ESI-）：m/z=649,651〔M-H〕-
【００７３】 (8) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2-オキソ-モル
ホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シ
クロプロピル-メトキシ-キナゾリン 中間体生成物(4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ〕-6-({4-〔4-〔N-(
tert.ブチルオキシカルボニルメチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ〕-ピペ
リジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキ
シ-キナゾリン、融点114-117℃（発泡あり）、Rf値：0.46（シリカゲル、塩化メ
チレン／メタノール=9:1）を還流下でアセトニトリル中で５当量のトリフルオロ
酢酸の存在下でラクトン化することにより調製した。 融点：140℃から（発泡あり） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=609,611〔M+H〕+ Rf値：0.26（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=4:1） (9) (R)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(6-メチル-
2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 中間体生成物((R)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ〕-6-({4-〔4
-〔N-(tert.ブチルオキシカルボニルメチル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-アミノ
〕-ピペリジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピル
メトキシ-キナゾリン、融点115℃から（発泡あり）、Rf値：0.53（シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール=9:1）を還流下でアセトニトリル中で５当量のトリフ
ルオロ酢酸の存在下でラクトン化することにより調製した。 融点：126℃から（発泡あり） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=623,625〔M+H〕+ Rf値：0.29（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=4:1）
【００７４】 (10) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(〔4-(4-メチル-2-オキ
ソ-1-オキサ-4,9-ジアザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1
-イル〕アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 融点：125-130℃（発泡あり） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=609,611〔M+H〕+ Rf値：0.46（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1） (11) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(2-オキソ-3-オキ
サ-9-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ
}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン 質量スペクトル（ESI-）：m/z=592,594〔M+H〕- Rf値：0.24（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1）
【００７５】 出発物質2-オキソ-3-オキサ-9-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカンを以下のように
して調製する。 (a) エタノール中でパラジウム／活性炭（10％のPd）の存在下で1-ベンジル-4,
4-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンの接触水素化により調製した4,4-ビス
-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン 質量スペクトル（ESI+）：m/z=174〔M+H〕+ (b) テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下で4,4-ビス-(2-ヒドロ
キシエチル)-ピペリジンとベンジルクロロホルメートとの反応により調製した1-
ベンジルオキシカルボニル-4,4-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジン Rf値：0.32（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール=9:1） (c) 塩化メチレン／アセトニトリル中でテトラプロピルアンモニウム-ペルルテ
ネート及び微粉砕モレキュラーシーブの存在下で1-ベンジルオキシカルボニル-4
,4-ビス-(2-ヒドロキシエチル)-ピペリジンと4-メチルモルホリン-N-オキサイド
との反応により調製した9-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-3-オキサ-9-ア
ザ-スピロ〔5.5〕ウンデカン 質量スペクトル（ESI-）：m/z=302〔M+H〕- (d) エタノール中でパラジウム／活性炭（10％のPd）の存在下で9-ベンジルオ
キシカルボニル-2-オキソ-3-オキサ-9-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカンの接触水
素化により調製した2-オキソ-3-オキサ-9-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカン（その
生成物を慎重な蒸発の直後に更に反応させる必要がある） 質量スペクトル（ESI+）：m/z=170〔M+H〕+
【００７６】 下記の化合物がまた先の実施例及び文献により知られているその他の方法と同
様にして得られる。 (1) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(7-オキソ-6-オキサ-2,
9ジアザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7シクロ
プロピルメトキシ-キナゾリン (2) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(7-オキソ-6,9-ジオキ
サ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シ
クロプロピルメトキシ-キナゾリン (3) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-2-オキサ-7
アザ-スピロ[4.4]ノン-7-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプ
ロピルメトキシ-キナゾリン (4) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-1,4-ジオキ
サ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7
-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (5) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-4-メチル-1-
オキサ-4,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-
アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (6) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-1-オキサ-9
アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シク
ロプロピルメトキシ-キナゾリン (7) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-1,4-ジオキ
サ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7
-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (8) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-オキソ-ペルヒドロ-
フロ[3,4-b]ピロール-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプ
ロピルメトキシ-キナゾリン
【００７７】 (9) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(6-オキソ-ペルヒドロ-
フロ[3.4-b]ピロール-1-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプ
ロピルメトキシ-キナゾリン (10) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-ペルヒドロ
-フロ[2,3-c]ピロール-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプ
ロピルメトキシ-キナゾリン (11) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-4-メチル-
ペルヒドロ-ピロロ-[3,4-b][1.4]オキサジン-6-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イ
ル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (12) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-ペルヒドロ
-[1.4]ジオキシノ[2,3-c]ピロール-6-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}
-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (13) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-テトラ
ヒドロフラン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)
-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (14) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-4-メチ
ル-モルホリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ
)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (15) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-4-メチ
ル-モルホリン-6-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ
)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (16) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[3-(2-オキソ-6,6-ジ
メチル-モルホリン-4-イル)-ピロリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}-
アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (17) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-6,6-ジ
メチル-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}ア
ミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【００７８】 (18) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(2-オキソ-テトラ
ヒドロフラン-3-イル)オキシ]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)
アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (19) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-{2-[(2-オキソ-テ
トラヒドロフラン-3-イル)オキシ]エチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブ
テン-1イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (20) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-{[(2-オキソ-テト
ラヒドロフラン-3-イル)オキシ]アセチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ-2-ブ
テン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (21) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-{[(2-オキソ-テト
ラヒドロフラン-3-イル)スルファニル]アセチル}-ピペラジン-1-イル)-1-オキソ
-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (22) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[2-(2-オキソ-6,6-
ジメチル-モルホリン-4-イル)エチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-
1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (23) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(2-オキソ-6,6-ジ
メチル-モルホリン-4-イル)アセチル]-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-
1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (24) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(2-オキソ-6,6-ジ
メチル-モルホリン-4-イル)メチル]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1-
イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【００７９】 (25) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-{1-[(5-オキソ-テ
トラヒドロフラン-2-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イル}-N-メチル-アミノ)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (26) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(5-オキソ-テトラ
ヒドロフラン-2-イル)カルボニルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテ
ン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (27) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-{N-[(5-オキソ-テ
トラヒドロフラン-2-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-
1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (28) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-シクロブチルメトキシ-キナゾリン (29) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン (30) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン (31) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7[(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン (32) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-シクロヘキシルオキシ-キナゾリン
【００８０】 (33) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-キナゾリン (34) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7-[2-(シクロブチルオキシ)エトキシ]-キナゾリン (35) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ
-ピラジノ-[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ
}-7[2-(シクロプロピルメトキシ)エトキシ]-キナゾリン (36) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ-ピラジ
ノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾ
リン (37) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ-ピラジ
ノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メト
キシ-キナゾリン (38) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ-ピラジ
ノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エト
キシ-キナゾリン (39) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ-ピラジ
ノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[2-(
メトキシ)エトキシ]-キナゾリン (40) (R)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(3-オキソ-ペルヒドロ-ピラジ
ノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[3-(
メトキシ)プロピルオキシ]-キナゾリン
【００８１】 (41) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-モルホ
リン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-メト
キシ-キナゾリン (42) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-モルホ
リン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シク
ロプロピルメトキシ-キナゾリン (43) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-
イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-キナゾリン (44) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(6-メチル-2-オキ
ソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}-アミ
ノ)-7-メトキシ-キナゾリン (45) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-({4-[4-(6-メチル-2-オキ
ソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}-アミ
ノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン (46) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[4-(6-メチル-2-オキソ-モル
ホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-キナ
ゾリン (47) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-3-オキサ-9
-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メ
トキシ-キナゾリン (48) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-3-オキサ-9
-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シ
クロプロピルメトキシ-キナゾリン (49) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(2-オキソ-3-オキサ-9-アザ-
スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
【００８２】 (50) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(4-メチル-2-オキソ-1
-オキサ-4,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]
アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン (51) 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(4-メチル-2-オキソ-1-オキサ
-4,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ
}-キナゾリン (52) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(2-オキソ-テトラ
ヒドロフラン-3-イル)スルファニル]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1
-イル)アミノ]-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン (53) 4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[(4-{4-[(2-オキソ-テトラ
ヒドロフラン-3-イル)スルファニル]-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブテン-1
-イル)アミノ]-7-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メトキシ]-キナゾリン
【００８３】実施例５ 活性物質75mgを含む被覆錠剤 １個の錠剤コアーは以下の成分を含む。 活性物質 75.0mg リン酸カルシウム 93.0mg トウモロコシ澱粉 35.5mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 230.0mg調製： 活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機中で製造し、次いで好適な機械
を使用してこれらを1.5mmのメッシュサイズを有する篩中でこすり、ステアリン
酸マグネシウムの残部と混合する。このグラニュレートを錠剤製造機中で圧縮し
て所望の形状の錠剤を形成する。 コアーの重量：230mg ダイ：9mm、凸形 こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロース
からなるフィルムで被覆する。完成フィルム被覆錠剤を蜜蝋で研磨する。 被覆錠剤の重量：245mg
【００８４】実施例６ 活性物質100mgを含む錠剤 組成： １個の錠剤は以下の成分を含む。 活性物質 100.0mg ラクトース 80.0mg トウモロコシ澱粉 34.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 220.0mg調製の方法： 活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶
液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ（メッシュサイズ2.0mm）、ラッ
ク型乾燥機中で50℃で乾燥した後、それを再度篩にかけ（メッシュサイズ1.5mm
）、滑剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。 錠剤の重量：220mg 直径：10mm、２層、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた。
【００８５】実施例７ 活性物質150mgを含む錠剤 組成： １個の錠剤は以下の成分を含む。 活性物質 150.0mg 粉末ラクトース 89.0mg トウモロコシ澱粉 40.0mg コロイドシリカ 10.0mg ポリビニルピロリドン 10.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 300.0mg調製： ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合した活性物質を20％のポリビ
ニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45
℃で乾燥したグラニュールを再度同篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。錠剤を混合物から圧縮する。 錠剤の重量：300mg ダイ：10mm、平ら。
【００８６】実施例８ 活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル １個のカプセルは以下の成分を含む。 活性物質 50.0mg トウモロコシ澱粉（乾燥） 約80.0mg ラクトース（粉末） 約87.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 約420.0mg調製： 活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適
な装置を使用して均一に混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセル
に詰める。 カプセル充填：約320mg カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【００８７】実施例９ 活性物質150mgを含む座薬 １個の座薬は以下の成分を含む。 活性物質 150.0mg ポリエチレングリコール1500 550.0mg ポリエチレングリコール6000 460.0mg ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg 2,000.0mg調製： 座薬物質が融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金
型に注入する。
【００８８】実施例10 活性物質50mgを含む懸濁液 懸濁液100mlは以下の成分を含む。 活性物質 1.00g カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g メチルp-ヒドロキシベンゾエート 0.05g プロピルp-ヒドロキシベンゾエート 0.01g グルコース 10.00g グリセロール 5.00g 70％ソルビトール溶液 20.00g 矯味矯臭薬 0.30g 蒸留水 100mlまで添加調製： 蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒ
ドロキシベンゾエートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリ
ウム塩と一緒に撹拌しながらその中に溶解する。溶液を周囲温度に冷却し、活性
物質を撹拌しながら添加し、その中で均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液
及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除
く。 懸濁液5mlは活性物質50mgを含む。
【００８９】実施例11 活性物質10mgを含むアンプル 組成： 活性物質 10.0mg 0.01Nの塩酸 充分な量 ２回蒸留水 2.0mlまで添加調製： 活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2m
lのアンプルに移す。実施例12 活性物質50mgを含むアンプル 組成： 活性物質 50.0mg 0.01Nの塩酸 充分な量 ２回蒸留水 10.0mlまで添加調製： 活性物質を必要な量の0.01NのHClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10
mlのアンプルに移す。
【００９０】実施例13 活性物質5mgを含む粉末吸入用のカプセル １個のカプセルは以下の成分を含む。 活性物質 5.0mg 吸入用のラクトース 15.0mg 20.0mg 調製： 活性物質を吸入用のラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中で
カプセルに詰める（空のカプセルの重量：約50mg）。 カプセルの重量：70.0mg カプセルのサイズ＝３
【００９１】実施例14 活性物質2.5mgを含む手動ネブライザー用の吸入のための溶液 １回のスプレーは以下の成分を含む。 活性物質 2.500mg ベンザルコニウムクロリド 0.001mg 1Nの塩酸 充分な量 エタノール/水(50/50) 15.000mgまで添加 調製： 活性物質及びベンザルコニウムクロリドをエタノール/水(50/50)に溶解する。
その溶液のpHを1Nの塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手動ネブライザー
用の好適な容器（カートリッジ）に移す。 容器の内容物：4.5g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 27/16 27/16 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/14 413/14 471/10 １０１ 471/10 １０１ 491/107 491/107 498/04 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 55270 シュヴァベン ハイム ミュールシュトラーセ 23 (72)発明者 ブレッヒ シュテファン ドイツ連邦共和国 88447 ヴァルトハウ ゼン ミュラーヴェッヒ ９ (72)発明者 ソルカ フラフィオ オーストリア アー−1230 ヴィーン フ ィムビンガーガッセ １／９ Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC16 EE01 FF01 GG03 HH04 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC54 CC73 DD10 DD31 EE01 4C065 AA15 AA16 BB09 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ04 KK01 LL01 PP14 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE07 FF08 GG01 HH08 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 BC50 BC73 CB22 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZB13 ZB21 ZB26 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 の二環式複素環化合物、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。 〔式中、 Ｘはシアノ基により置換されたメチン基又は窒素原子を表し、 Raは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、 Rbはフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、夫々の場合のフ
    ェニル核は基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は夫々の
    場合に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、 C1-4-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C3-6-シクロアルキル
    基、C4-6-シクロアルコキシ基、C2-5-アルケニル基又はC2-5-アルキニル基、 アリール基、アリールオキシ基、アリールメチル基又はアリールメトキシ基、 C3-5-アルケニルオキシ基又はC3-5-アルキニルオキシ基（その不飽和部分は酸
    素原子に結合されていなくてもよい）、 C1-4-アルキルスルフェニル基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキ
    ルスルホニル基、C1-4-アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスル
    フェニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホ
    ニル基、 １〜３個のフッ素原子により置換されたメチル基又はメトキシ基、 １〜５個のフッ素原子により置換されたエチル基又はエトキシ基、 シアノ基もしくはニトロ基又は必要により１個もしくは２個のC1-4-アルキル
    基により置換されていてもよいアミノ基（これらの置換基は同じであってもよく
    、異なっていてもよい）を表し、又は R1はR2と一緒になって（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）-CH=CH
    -CH=CH-基、-CH=CH-NH-基又は-CH=N-NH-基を表し、かつ R3は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-4-アルキル基、
    トリフルオロメチル基又はC1-4-アルコキシ基を表し、 Rcは水素原子又はC1-4-アルキル基を表し、 Rdは水素原子、C1-6-アルコキシ基、C4-7-シクロアルコキシ基又はC3-7-シク
    ロアルキル-C1-4-アルコキシ基、 C2-6-アルコキシ基（これは２位からヒドロキシ基、C1-4-アルコキシ基、C4-7 -シクロアルコキシ基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルコキシ基、ジ-(C1-4-ア
    ルキル)-アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基
    又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基により置換されており、上記環状イミノ基
    は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ基、
    テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラニルメトキシ基又はテ
    トラヒドロピラニルメトキシ基を表し、 Ａは必要によりメチル基もしくはトリフルオロメチル基又は２個のメチル基に
    より置換されていてもよい1,1-ビニレン基又は1,2-ビニレン基、 必要によりメチル基もしくはトリフルオロメチル基又は２個のメチル基により
    置換されていてもよい1,3-ブタジエン-1,4-イレン基、或いはエチニレン基を表
    し、 ＢはC1-6-アルキレン基（１個又は２個の水素原子がフッ素原子により置換さ
    れていてもよい）を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されている場合、それ
    はまた結合を表してもよく、 Ｃはピロリジノ基（その２位の２個の水素原子が基Ｄにより置換されており、 Ｄは必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-
    CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2CH2-ブリッジ
    、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ又は-CH2CH2CH2-O-CO-ブリッジを表す）、 ピロリジノ基（その３位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されており、 Ｅは必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-
    O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-O-
    CO-CH2CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリ
    ッジ、-CH2CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2 -NR4-ブリッジ、-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジ又は-CH2-O-CO-CH2-O-ブリッジを表
    し、R4は水素原子又はC1-4-アルキル基を表す）、 ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その２位の２個の水素原子が基Ｄ
    により置換されており、基Ｄは先に定義されたとおりである）、 ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その３位又は４位の２個の水素原
    子が基Ｅにより置換されており、Ｅは先に定義されたとおりである）、 ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基（そのピペラジノ環の２位
    又は３位の２個の水素原子が基Ｄにより置換されており、Ｄは先に定義されたと
    おりである）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（２個の近接水素原子が必要により１個又は２
    個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2-O-
    CO-ブリッジ、-O-CO-CH2CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO
    -ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ又は-O-CO-CH2-O-ブリッジにより置換され
    ており、R4は先に定義されたとおりであり、上記ブリッジのヘテロ原子はピロリ
    ジン環の２位又は５位に結合されておらず、またピペリジノ環の２位又は６位に
    結合されていない）、 ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基（そのピペラジノ環の２位
    の水素原子が３位の水素原子と一緒に必要により１個又は２個のC1-2-アルキル
    基により置換されていてもよい-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ又は-CH2CH2-O-CO-ブリ
    ッジにより置換されている）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に必要により１個又は
    ２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい-CO-O-CH2CH2-ブリッジ又は
    -CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリッジの左
    側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 基R5により置換されたピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ
    基 （R5は必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2
    -オキソ-テトラヒドロフラニル基、2-オキソ-テトラヒドろピラニル基、2-オキ
    ソ-1,4-ジオキサニル基又は2-オキソ-4-(C1-4-アルキル)-モルホリニル基を表す
    ）、 ３位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピロリジノ基（その2-オキソ-
    モルホリノ基は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）
    、 ３位又は４位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピペリジノ基又はヘ
    キサヒドロアゼピノ基（その2-オキソ-モルホリノ基は１個又は２個のC1-2-アル
    キル基により置換されていてもよい）、 環炭素原子の位置でR5により置換された4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は
    4-(C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（R5は先に定義されたとおりである）、 ４位で基R6により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基 （R6は必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2
    -オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル
    基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロピラン-4-
    イル基又は2-オキソ-テトラヒドロピラン-5-イル基を表す）、 ３位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換されたピロリ
    ジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換され
    たピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（R4及びR6は先に定義されたとおり
    である）、 R5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1-4-アルキル基、R6S-
    C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アルキル基又はR4NR6-CO
    基により置換されたピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（
    R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ３位でR5-CO-NR4基、R5-C1-4-アルキレン-CONR4基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン
    -CONR4基、R6O-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6S-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO
    -C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CONR4基、2-オキソ-モルホ
    リノ-C1-4-アルキレン-CONR4基、R5-C1-4-アルキレン-Y基又はC2-4-アルキル-Y
    基により置換されたピロリジノ基（C2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル部分は夫
    々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換さ
    れており、また2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキル基によ
    り置換されていてもよく、 R4〜R6は先に定義されたとおりであり、かつ Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子、イミノ基、N-(C1-4-アルキル)-イミノ基、ス
    ルフィニル基又はスルホニル基を表す）、 ３位又は４位でR5-CO-NR4基、R5-C1-4-アルキレン-CONR4基、(R4NR6)-C1-4-ア
    ルキレン-CONR4基、R6O-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6S-C1-4-アルキレン-CONR4 基、R6SO-C1-4-アルキレン-CONR4基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CONR4基、2-オキ
    ソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CONR4基、R5-C1-4-アルキレン-Y基又はC2-4-ア
    ルキル-Y基により置換されたピペリジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（Ｙは先
    に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-ア
    ルキル基により置換されていてもよく、またC2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル
    部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基によ
    り置換されており、R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 環炭素原子の位置でR5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1- 4 -アルキル基、R6S-C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アル
    キル基又はR4NR6-CO基により置換された4-(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は4-
    (C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ４位でR5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1 -4 -アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、
    R6SO-C1-4-アルキレン-CO基又はR6SO2-C1-4-アルキレン-CO基により置換された
    ピペラジノ基又はホモピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ４位でC2-4-アルキル基により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基
    （そのC2-4-アルキル基は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO
    基又はR6SO2基により置換されており、R4及びR6は先に定義されたとおりである
    ）、 2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基により置換されたピロリジノ基、ピペ
    リジノ基又はヘキサヒドロアゼピノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
    は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 ３位でC2-4-アルキル-Y基により置換されたピロリジノ基（Ｙは先に定義され
    たとおりであり、C2-4-アルキル-Y基のC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位か
    ら必要により１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい2-オ
    キソ-モルホリノ基により置換されている）、 ３位又は４位でC2-4-アルキル-Y基により置換されたピペリジノ基又はヘキサ
    ヒドロアゼピノ基（Ｙは先に定義されたとおりであり、C2-4-アルキル-Y基のC2- 4 -アルキル部分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のC1-2-アルキ
    ル基により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換されている
    ）、 環炭素原子の位置で2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基により置換された4
    -(C1-4-アルキル)-ピペラジノ基又は4-(C1-4-アルキル)-ホモピペラジノ基（そ
    の2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されて
    いてもよい）、 ４位で2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換されたピペラジ
    ノ基又はホモピペラジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1- 2 -アルキル基により置換されていてもよい）、 ４位でC2-4-アルキル基により置換されたピペラジノ基又はホモピペラジノ基
    （そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のC1- 2 -アルキル基により置換されていてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換さ
    れている）、 １位で基R6、R5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4N
    R6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-
    CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CO基又は2-オキソ-
    モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換されたピロリジニル基又はピペリ
    ジニル基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は
    １個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 １位でC2-4-アルキル基により置換されたピロリジニル基又はピペリジニル基
    （そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6 SO基、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先
    に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-ア
    ルキル基により置換されていてもよい）、 夫々の場合に環窒素原子の位置で基R6、R5-C1-4-アルキル基、R5-CO基、R5-C1 -4 -アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O-C1-4-アルキレン-CO
    基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-4-アル
    キレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO基により置換された
    ピロリジン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4 基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
    は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい）、 夫々の場合に環窒素原子の位置でC2-4-アルキル基により置換されたピロリジ
    ン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4基（そ
    のC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基
    、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先に定
    義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のC1-2-アルキ
    ル基により置換されていてもよい）、 R5-C1-4-アルキレン-NR4基（式中、R4及びR5は先に定義されたとおりである）
    、又は C2-4-アルキル-NR4-基（そのC2-4-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6 )基、R6O基、R6S基、R6SO基、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換さ
    れており、R4及びR6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分
    は１個又は２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい） を表し、 上記アリール部分は夫々の場合にR'により一置換又は二置換されていてもよい
    フェニル基を意味し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていて
    もよく、 R'はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-2-アルキル基
    、トリフルオロメチル基又はC1-2-アルコキシ基を表し、又は 二つの基R'（それらが隣接炭素原子に結合されている場合）は一緒になってC3 -4 -アルキレン基、メチレンジオキシ基又は1,3-ブタジエン-1,4-イレン基を表す
    〕
  2. 【請求項２】 Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核
    が夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々の
    場合にメチル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、
    かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基、C3-6-シ
    クロアルキルメトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、2-(シクロブチルオキシ)-エ
    トキシ基、2-(シクロペンチルオキシ)-エトキシ基、2-(シクロヘキシルオキシ)-
    エトキシ基、2-(シクロプロピルメトキシ)-エトキシ基、テトラヒドロフラン-3-
    イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イ
    ルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-2-
    イルメトキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基又はエチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されて
    いる場合には、それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピロリジノ基（その３位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されており、 Ｅは必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2 CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-
    CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NR4-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ
    、-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジ又は-CH2-O-CO-CH2-O-ブリッジを表し、R4がメチル
    基又はエチル基を表す）、 ピペリジノ基（その３位又は４位の２個の水素原子が基Ｅにより置換されてお
    り、基Ｅは先に定義されたとおりである）、 ピロリジノ基又はピペリジノ基（２個の近接水素原子が必要により１個又は２
    個のメチル基により置換されていてもよい-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2-O-CO-ブリ
    ッジ、-O-CO-CH2-NR4-ブリッジ又は-O-CO-CH2-O-ブリッジにより置換されており
    、R4は先に定義されたとおりであり、上記ブリッジのヘテロ原子はピロリジン環
    の２位又は５位に結合されておらず、またピペリジノ環の２位又は６位に結合さ
    れていない）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に必要により１個又は
    ２個のメチル基により置換されていてもよい-CO-O-CH2CH2-ブリッジ又は-CH2-O-
    CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリッジの左側端部
    がピペラジノ環の３位に結合されている）、 基R5により置換されたピロリジノ基又はピペリジノ基 （R5は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ
    -テトラヒドロフラニル基、2-オキソ-1,4-ジオキサニル基又は2-オキソ-4-(C1-4 -アルキル)-モルホリニル基を表す）、 ３位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピロリジノ基（その2-オキソ-
    モルホリノ基は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、 ３位又は４位で2-オキソ-モルホリノ基により置換されたピペリジノ基（その2
    -オキソ-モルホリノ基は１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）
    、 ４位で基R6により置換されたピペラジノ基 （R6は必要により１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい2-オキソ
    -テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
    す）、 ３位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換されたピロリ
    ジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位で(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置換され
    たピペリジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 (R4NR6)-C1-2-アルキル基、HNR6-CO基又はR4NR6-CO基により置換されたピロリ
    ジノ基又はピペリジノ基（R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 ３位でR5-CO-NH基又はR5-CO-NR4基により置換されたピロリジノ基（R4及びR5
    は先に定義されたとおりである）、 ３位又は４位でR5-CO-NH基又はR5-CO-NR4基により置換されたピペリジノ基（R4 及びR5は先に定義されたとおりである）、 ４位でR5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-2-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1 -2 -アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO基、R6S-C1-2-アルキレン-CO基、
    R6SO-C1-2-アルキレン-CO基又はR6SO2-C1-2-アルキレン-CO基により置換された
    ピペラジノ基（R4〜R6は先に定義されたとおりである）、 ４位でC2-3-アルキル基により置換されたピペラジノ基（そのC2-3-アルキル基
    は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基又はR6SO2基により置
    換されており、R4及びR6は先に定義されたとおりである）、 2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキル基により置換されたピロリジノ基又はピ
    ペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置
    換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換されたピペラジ
    ノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置換され
    ていてもよい）、 ４位でC2-3-アルキル基により置換されたピペラジノ基（そのC2-3-アルキル部
    分は夫々の場合に２位から必要により１個又は２個のメチル基により置換されて
    いてもよい2-オキソ-モルホリノ基により置換されている）、 １位で基R6、R5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1-2-アルキレン-CO基、(R4N
    R6)-C1-2-アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO基、R6S-C1-2-アルキレン-
    CO基、R6SO-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-2-アルキレン-CO基又は2-オキソ-
    モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換されたピペリジニル基（R4〜R6は
    先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチ
    ル基により置換されていてもよい）、 １位でC2-3-アルキル基により置換されたピペリジニル基（そのC2-3-アルキル
    部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基、R6SO2基又は2-
    オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4〜R6は先に定義されたとおりで
    あり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基により置換されてい
    てもよい）、 夫々の場合に環窒素原子の位置で基R6、R5-C1-2-アルキル基、R5-CO基、R5-C1 -2 -アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-2-アルキレン-CO基、R6O-C1-2-アルキレン-CO
    基、R6S-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO-C1-2-アルキレン-CO基、R6SO2-C1-2-アル
    キレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-2-アルキレン-CO基により置換された
    ピロリジン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4 基（R4〜R6は先に定義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又
    は２個のメチル基により置換されていてもよい）、又は 夫々の場合に環窒素原子の位置でC2-3-アルキル基により置換されたピロリジ
    ン-3-イル-NR4基、ピペリジン-3-イル-NR4基又はピペリジン-4-イル-NR4基（そ
    のC2-3-アルキル部分は夫々の場合に２位から(R4NR6)基、R6O基、R6S基、R6SO基
    、R6SO2基又は2-オキソ-モルホリノ基により置換されており、R4及びR6は先に定
    義されたとおりであり、2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は２個のメチル基に
    より置換されていてもよい）、 を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異
    性体、立体異性体及び塩。
  3. 【請求項３】 Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbがフェニル基、ベンジル基又は1-フェニルエチル基を表し、そのフェニル核
    が夫々の場合に基R1〜R3により置換されており、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々メ
    チル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、C4-6-シクロアルコキシ基、C3-6-シ
    クロアルキルメトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、2-(シクロブチルオキシ)-エ
    トキシ基、2-(シクロペンチルオキシ)-エトキシ基、2-(シクロヘキシルオキシ)-
    エトキシ基、2-(シクロプロピルメトキシ)-エトキシ基、テトラヒドロフラン-3-
    イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ基、テトラヒドロフラン-2-イ
    ルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ基、テトラヒドロピラン-2-
    イルメトキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基又はエチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されて
    いる場合には、それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピペリジノ基（４位の２個の水素原子が-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2 -O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NCH3-CH2-ブリッジ
    又は-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジにより置換されている）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に-CO-O-CH2CH2-ブリ
    ッジ又は-CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリ
    ッジの左側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 2-オキソ-テトラヒドロフラニル基により置換されたピペリジノ基、 ４位で2-オキソ-モルホリノ基又は2-オキソ-モルホリノメチル基により置換さ
    れているピペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は夫々の場合に１個又は
    ２個のメチル基により置換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラン-4-イル基により置換されているピペラジノ基 ４位でCH3NR6基又はR6S基により置換されているピペリジノ基（R6は2-オキソ-
    テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
    す）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラニルメチル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラニルカルボニル基により置換されているピペラジノ基、 ４位で直鎖C2-3-アルキル基により置換されているピペラジノ基（そのC2-3-ア
    ルキル部分は夫々の場合に2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルスルフェニル基
    により末端で置換されている）、 １位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラン-4-イル基により置換されているピペリジン-4-イル基、 ピペリジン-4-イル-NCH3基（これは環窒素原子の位置で2-オキソ-テトラヒド
    ロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基又は2-オキソ-テト
    ラヒドロフラニルカルボニル基により置換されている） を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異
    性体、立体異性体及び塩。
  4. 【請求項４】 Ｘが窒素原子を表し、 Raが水素原子を表し、 Rbが1-フェニルエチル基又は基R1〜R3により置換されたフェニル基を表し、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が夫々メ
    チル基又は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子を表し、かつ R3が水素原子を表し、 Rcが水素原子を表し、 Rdが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシ-エトキシ基、シクロブ
    チルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブ
    チルメトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基、テトラヒドロピラン-4-
    イルオキシ基又はテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ基を表し、 Ａが1,2-ビニレン基を表し、 Ｂがメチレン基を表し、又はＢが基Ｃの炭素原子に結合されている場合には、
    それはまた結合を表してもよく、 Ｃがピペリジノ基（２個の水素原子が４位で-CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-CH2CH2 -O-CO-ブリッジ、-CH2CH2-O-CO-CH2-ブリッジ、-O-CO-CH2-NCH3-CH2-ブリッジ
    又は-O-CO-CH2-O-CH2-ブリッジにより置換されている）、 ピペラジノ基（３位の水素原子が４位の水素原子と一緒に-CO-O-CH2CH2-ブリ
    ッジ又は-CH2-O-CO-CH2-ブリッジにより置換されており、夫々の場合に上記ブリ
    ッジの左側端部がピペラジノ環の３位に結合されている）、 2-オキソ-テトラヒドロフラニル基により置換されたピペリジノ基、 ４位で2-オキソ-モルホリノ基又は2-オキソ-モルホリノメチル基により置換さ
    れているピペリジノ基（その2-オキソ-モルホリノ部分は夫々の場合に１個又は
    ２個のメチル基により置換されていてもよい）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラン-4-イル基により置換されているピペラジノ基 ４位でCH3NR6基又はR6S基により置換されているピペリジノ基（R6は2-オキソ-
    テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基を表
    す）、 ４位で2-オキソ-テトラヒドロフラニルメチル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラニル-カルボニル基により置換されているピペラジノ基、 ４位で〔2-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イルスルフェニル)エチル〕基に
    より置換されているピペラジノ基、 １位で2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル基又は2-オキソ-テトラヒドロフ
    ラン-4-イル基により置換されているピペリジン-4-イル基、又は ピペリジン-4-イル-NCH3基（これは環窒素原子の位置で2-オキソ-テトラヒド
    ロフラン-3-イル基、2-オキソ-テトラヒドロフラン-4-イル基又は2-オキソ-テト
    ラヒドロフラニルカルボニル基により置換されている） を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの二環式複素環化合物、これらの互変異
    性体、立体異性体及び塩。
  5. 【請求項５】 (a) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-（{4-〔4-(2-オキソ-テ
    トラヒドロフラン-3-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}ア
    ミノ）-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (b) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔4-(2-オキソ-テト
    ラヒドロフラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミ
    ノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (c) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(4-{2-〔(2-オキソ
    -テトラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-エチル}-ピペラジン-1-イル)-1-
    オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (d) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(3-オキソ-ペルヒ
    ドロピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
    〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (e) (S)-4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(5-オキ
    ソ-テトラヒドロフラン-2-イル)カルボニル〕-ピペラジン-1-イル}-1-オキソ-2-
    ブテン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、 (f) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(1-オキソ-ペルヒ
    ドロピラジノ〔2,1-c〕〔1,4〕オキサジン-8-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル
    〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び (g) 4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔(4-{4-〔(2-オキソ-テ
    トラヒドロフラン-3-イル)スルファニル〕-ピペリジン-1-イル}-1-オキソ-2-ブ
    テン-1-イル)アミノ〕-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン並びにこれらの塩
    である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 無機又は有機の酸又は塩基との請求の範囲第１項〜第５項記
    載の化合物の生理学上許される塩。
  7. 【請求項７】 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に
    請求の範囲第１項〜第５項記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の生理学上許
    される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】 良性又は悪性の腫瘍の治療、呼吸道及び肺の疾患の予防及び
    治療、ポリープ、胃腸道、胆管及び胆嚢並びに腎臓及び皮膚の疾患の治療に適し
    ている医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物の使
    用。
  9. 【請求項９】 請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物を非化学的方法によ
    り一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範
    囲第７項記載の医薬組成物の調製方法。
  10. 【請求項１０】 a.一般式 【化２】 （式中、 Ra〜Rd及びＸは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の化合物を一般式 HO-CO-A-B-C (III) （式中、 Ａ〜Ｃは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の化合物、又はその反応性誘導体と反応させ、 b.必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化３】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ、Ｂ及びＸは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりであり
    、かつ Z1は交換可能な基を表す） の化合物を一般式 H-G (V) （式中、 Ｇは請求の範囲第１項〜第５項にＣについて記載された基の一つを表し、これ
    は窒素原子を介して基Ｂに結合される） の化合物と反応させ、又は c.ＣがR6又はR5-C1-4-アルキル基により置換されたイミノ基又はHNR4基を含む請
    求の範囲第１項〜第５項にＣについて記載された基の一つを表す一般式Ｉの化合
    物（R4〜R5は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである）を調製する
    ために、一般式 【化４】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりであり、か
    つ C'は相当する未置換イミノ基又はHNR4（R4は請求の範囲第１項〜第5項に定義
    されたとおりである）を含む請求の範囲第１項〜第５項にＣについて記載された
    基の一つを表す） の化合物を一般式 Z2-U (VII) （式中、 Ｕは基R6又はR5-C1-4-アルキル基を表し、R5及びR6は請求の範囲第１項〜第５
    項に定義されたとおりであり、かつ Z2は交換可能な基を表し、又は Z2は隣接水素原子と一緒になってカルボニル基に結合された別の炭素-炭素結
    合を表す） の化合物と反応させ、又は d.ＣがR5CO基、R5-C1-4-アルキレン-CO基、(R4NR6)-C1-4-アルキレン-CO基、R6O
    -C1-4-アルキレン-CO基、R6S-C1-4-アルキレン-CO基、R6SO-C1-4-アルキレン-CO
    基、R6SO2-C1-4-アルキレン-CO基又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキレン-CO
    基（式中、R4〜R6は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである）によ
    り置換されたイミノ基又はHNR1基を含む請求の範囲第１項〜第５項にＣについて
    記載された基の一つを表し、2-オキソ-モルホリノ部分が１個又は２個のC1-2-ア
    ルキル基により置換されていてもよい一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 【化５】 （式中、 Ra〜Rd、Ａ及びＢは請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりであり、か
    つ C'は相当する未置換イミノ基又はHNR4基（式中、R4は請求の範囲第１項〜第５
    項に定義されたとおりである）を含む請求の範囲第１項〜第５項にＣについて記
    載された基の一つを表す） の化合物を一般式 HO-CO-W (VIII) （式中、 Ｗは基R5又はR5-C1-4-アルキル基、(R4NR6)-C1-4-アルキル基、R6O-C1-4-アル
    キル基、R6S-C1-4-アルキル基、R6SO-C1-4-アルキル基、R6SO2-C1-4-アルキル基
    又は2-オキソ-モルホリノ-C1-4-アルキル基を表し、R4〜R6は請求の範囲第１項
    〜第５項に定義されたとおりであり、その2-オキソ-モルホリノ部分は１個又は
    ２個のC1-2-アルキル基により置換されていてもよい） の化合物と反応させ、そして 必要により、上記反応に使用した保護基を再度開裂し、かつ／又は 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、
    かつ／又は こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用途のためにその生理
    学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項記載の一
    般式Ｉの化合物の調製方法。
JP2001575577A 2000-04-08 2001-03-31 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 Expired - Fee Related JP4939716B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10017539.2 2000-04-08
DE2000117539 DE10017539A1 (de) 2000-04-08 2000-04-08 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10040525.8 2000-08-18
DE10040525A DE10040525A1 (de) 2000-08-18 2000-08-18 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/003694 WO2001077104A1 (de) 2000-04-08 2001-03-31 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003530395A true JP2003530395A (ja) 2003-10-14
JP4939716B2 JP4939716B2 (ja) 2012-05-30

Family

ID=26005236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001575577A Expired - Fee Related JP4939716B2 (ja) 2000-04-08 2001-03-31 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1280798B1 (ja)
JP (1) JP4939716B2 (ja)
AR (1) AR028317A1 (ja)
AT (1) ATE350378T1 (ja)
AU (1) AU6383101A (ja)
CA (1) CA2403152C (ja)
DE (1) DE50111799D1 (ja)
ES (1) ES2280375T3 (ja)
MX (1) MXPA02009855A (ja)
UY (1) UY26659A1 (ja)
WO (1) WO2001077104A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009007363A (ja) * 2004-05-06 2009-01-15 Warner-Lambert Co Llc ４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミド
JP2009514947A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法
JP2013504521A (ja) * 2009-09-14 2013-02-07 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド ６−アミノキナゾリン又は３−シアノキノリン誘導体、その製造方法及びその製薬学的用途
JP2014515358A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
HRP20010119B1 (hr) 1998-08-18 2008-05-31 The Regents Of The University Of California Sprječavanje stvaranja sluzi u dišnim putevima primjenom antagonista egf-r
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
AU2003267991B2 (en) 2002-07-11 2009-10-08 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
CN1984660B (zh) 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2007055513A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives as a signal transduction inhibitor and method for the preparation thereof
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US8877764B2 (en) 2006-09-18 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
CN102264745B (zh) 2008-11-10 2015-07-22 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
JP2014532063A (ja) 2011-10-12 2014-12-04 テリジェン リミテッドＴｅｌｉｇｅｎｅ Ｌｔｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
WO2013166952A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Teligene Ltd Substituted aminoquinazolines useful as kinases inhibitors
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6139782B2 (ja) 2013-05-21 2017-05-31 チャンスー メドリューション リミテッド 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体、並びにこれらを含む医薬組成物
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN108148071B (zh) * 2016-11-25 2019-10-15 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉衍生物的盐及其用途
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO1999006396A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Warner-Lambert Company Irreversible bicyclic inhibitors of tyrosine kinases
WO1999006378A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1999009016A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-25 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO2000018740A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038983A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1998043960A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
WO1999006396A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Warner-Lambert Company Irreversible bicyclic inhibitors of tyrosine kinases
WO1999006378A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1999009016A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-25 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
WO2000018740A1 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009007363A (ja) * 2004-05-06 2009-01-15 Warner-Lambert Co Llc ４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミド
JP2009514947A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法
JP4918097B2 (ja) * 2005-11-08 2012-04-18 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法
JP2013504521A (ja) * 2009-09-14 2013-02-07 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド ６−アミノキナゾリン又は３−シアノキノリン誘導体、その製造方法及びその製薬学的用途
JP2014515358A (ja) * 2011-05-26 2014-06-30 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
US9586939B2 (en) 2011-05-26 2017-03-07 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof
US9956222B2 (en) 2011-05-26 2018-05-01 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivative as tyrosine-kinase inhibitor, preparation method therefor and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP4939716B2 (ja) 2012-05-30
EP1280798B1 (de) 2007-01-03
AR028317A1 (es) 2003-05-07
ATE350378T1 (de) 2007-01-15
MXPA02009855A (es) 2003-03-27
DE50111799D1 (de) 2007-02-15
CA2403152C (en) 2008-10-28
AU6383101A (en) 2001-10-23
ES2280375T3 (es) 2007-09-16
EP1280798A1 (de) 2003-02-05
UY26659A1 (es) 2001-12-28
CA2403152A1 (en) 2001-10-18
WO2001077104A1 (de) 2001-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4939716B2 (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
JP4901055B2 (ja) 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
KR100709909B1 (ko) 비사이클릭 헤테로사이클, 이를 함유하는 의약 조성물 및 이의 제조방법
US6617329B2 (en) Aminoquinazolines and their use as medicaments
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020115675A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20090203683A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CZ20013079A3 (cs) Deriváty 4-aminochinazolinu a chinolinu
CA2417907A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2004507533A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその生成方法
DE10017539A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbingungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110623

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110922

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110930

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111226

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120126

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120227

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150302

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees