JP2003527320A

JP2003527320A - 注意不足機能亢進障害および多発性硬化症疲労の治療のためのモダフィニルを含む組成物

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Publication number: JP2003527320A
Application number: JP2001516516A
Authority: JP
Inventors: ミラー，マシユー・エス; スカメル，トーマス・イー
Original assignee: セフアロン・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-08-16
Filing date: 2000-08-16
Publication date: 2003-09-16
Anticipated expiration: 2020-08-16
Also published as: NO20020772D0; AU778360B2; EP1253918A2; DE60040487D1; IL147794A; CN100450475C; ES2313902T3; MXPA02001587A; NO331307B1; BR0013555A; WO2001012170A2; US6488164B2; KR20020038726A; US20020082301A1; WO2001012170A3; NO20020772L; US6346548B1; HK1051006A1; ATE410157T1; CA2689735A1

Abstract

(57)【要約】モダフィニルは、注意不足機能亢進障害の症候および多発性硬化症疲労の症候を改善することに有効である。また、モダフィニルの投与は、後部視床下部の結節性乳頭ニューロンを活性化することが示され、その結果、正常な不眠機能に関与している脳の領域において活性を発揮する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】１．発明の背景本発明は、注意不足機能亢進障害および多発性硬化症に伴う疲労の治療におい
て有用である薬剤を含む、神経薬理学上の薬剤の分野に関する。

【０００２】２．関連技術の記述注意−不足／機能亢進障害（ＡＤＨＤ）は、発育的に不適当な機能亢進、衝動
性および不注意を特徴とする小児における慢性の神経精神科学的障害である。Ａ
ＤＨＤは学齢期の小児の３％〜５％を冒していると算定されている。歴史的には
、ＡＤＨＤは青年期を越えて継続しないと考えられた；しかしながら、近年の研
究は、ＡＤＨＤが、小児期初期の症例の１０％〜６０％では成人期へと持続する
ことを示唆している。ＡＤＨＤの持続は、学究的および職業的機能障害の高い発
生率、ならびに精神科学的な同時不健全（ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）（例えば、
品行、成年抑鬱、および不安障害）の高い発生率と関連される。成人の約１％〜
３％がＡＤＨＤの症候をもつと算定されている。ＡＤＨＤを有する成人は、人口
学的、精神社会学的、精神科学的、および認知的特徴のパターンをもち、これは
障害を有する子供において十分に証明された発見を映している。さらにこれは、
成人についての診断の有効性を支持する。成人における中心のＡＤＨＤ症候は、
不注意／伸延性および／または機能亢進−衝動性の頻繁で持続的なパターンを含
む。ＡＤＨＤの成人において示されるもっとも共通の症候は、顕著な不注意、集
中力不足、安易な伸延性、白昼夢、忘れっぽさおよび活動における頻繁な変更で
ある。また、ＡＤＨＤ成人は、顕著に衝動性、でしゃばり、低い欲求不満／スト
レス寛容、気性かんしゃく、怒り安さおよび短気を表す。成人においてあまり普
通には報告されてない症候は、気をもむこと、あるいはいらいらまたはそわそわ
の内向き感情に限られてもよい機能亢進を含む。中心のＡＤＨＤ症候に加えて、
ＡＤＨＤを有する成人は、倦怠、社会的不適当、および社会的地位における慢性
の心的葛藤のような関連する臨床的特徴をしばしば表す。これらの特徴は、（１
）分離および絶縁、および（２）十分な知的能力にもかかわらず存在する乏しい
学究的行為および職業的成就：の高い発生率に関与しているかもしれない。さら
に、ＡＤＨＤの成人は物質乱用障害の高い発生率をもつ。

【０００３】ＡＤＨＤの発病学は不明瞭のままであるが、ドーパミン作用およびノルアドレ
ナリン作用機能における変化が、障害の神経化学的基礎であると考えられる。Ａ
ＤＨＤをもつ成人における脳の陽電子放射断層撮影法は、前頭葉のように、注意
および運動活動に係わる大脳皮質の領域においてグルコース代謝における変化を
明らかにした。成人および小児の両ＡＤＨＤのもっとも普通の治療は、興奮剤で
ある（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデートおよびペモリン
）。興奮剤は、ニューロンのシナプスにおいて利用されるドーパミン量を増加す
ることによって作用すると考えられる。興奮剤は、多数の脳の解剖学的な場所に
おいてこれを行うと思われる。使用されてきた他の療法は、抗うつ薬（例えば、
イミプラミンおよびデシプラミンのような三環式抗うつ薬；ブプロオリオンおよ
びベラファキシンのような新規な抗うつ薬）、抗高血圧症薬（例えば、クロニジ
ンおよびグアンファシン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（［ＭＡＯ］、例え
ばセレギリン）、アミノ酸（例えば、レボドーパ、フェニルアラニンおよびＬ−
チロシン）、および併用薬物療法（例えば、セロトニン選択性再取り込みインヒ
ビターおよび興奮剤投与の同時使用；または興奮剤およびカテコールアミン作用
性抗うつ薬処方）：を含む（Ｂｈａｎｄａｒｙｅｔａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｉｃＡｎｎａｌｓ２７：５４５−５５５，１９９７；Ｗｉｌｅｎｓｅ
ｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒ¹⁵：２７０−
２７９、１９９５；Ｆｉｎｋｅｌ，ＴｈｅＮｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ３：３１
−４４，１９９７；ＭｉｌｌｅｒａｎｄＣａｔｅｌｌａｎｏｓ，Ｐｅｄｉａ
ｔｒｉｃｓｉｎＲｅｖｉｅｗ１９：３７３−３８４、１９９８）。

【０００４】興奮剤はもっとも普通に使用される治療薬であるが、ＡＤＨＤ成人の約３０％
〜５０％は、興奮剤にポジティブに応答せず、許容できない副作用をもつか、あ
るいは興奮剤投与が悪化させるかまたは治療上無効である同時発症の鬱もしくは
不安障害を有する。長期の副作用およびＡＤＨＤの危険性の高い物質乱用サブグ
ループにおけるそれらの使用は研究されずに残されており、そして関心がある問
題である；かくして、ＡＤＨＤのための非興奮剤による薬物療法に対するニーズ
が今なお存在する。

【０００５】非興奮剤薬物療法について長い間探られたニーズが存在するその他の状況は、
多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疲労である。多発性硬化症は、米国において青
年のもっとも普通の無能化神経学的疾病の１つであって、概算４００，０００人
が疾病をもっている。ＭＳは、種々の無能化神経学的損傷、例えば失明、麻痺、
運動失調、および腸または膀胱の機能障害を惹起するけれども、また、重い無能
化でもあるあまり明瞭ではない症候は疲労である。ＭＳをもつ患者６５６人を含
む１つの研究では、７８％が疲労について訴え、６０％が毎日それを経験し、そ
して２２％が日常の活動の停止を患っていた（Ｆｒｅａｌｅｔａｌ．，Ａｒ
ｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．６５：１３５，１９８４）。Ｎａｔ
ｉｏｎａｌＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓＳｏｃｉｅｔｙは、１０
年以上長くＭＳを罹患していたにもかかわらず、わずかな神経学的損傷しか有し
ない患者８３９人を評価し、そしてこの軽度の罹患患者の群では、疲労はもっと
も普通に報告される症候であった（Ｊｏｎｅｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｎａｔｉｏ
ｎａｌＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓＳｏｃｉｅｔｙ，Ｈｅａｌｔ
ｈＳｅｒｖｉｃｅｓＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｐｏｒｔ，１９９１）。その他
の研究では、ＭＳ患者の４０％が疾病のもっとも重篤な症候として疲労を挙げた
。疲労は、ＭＳをもつ患者の７５％以上において少なくとも一時的な不能の原因
であると報告されており；そしてＢｒｉｔｉｓｈＭＳＳｏｃｉｅｔｙは、こ
の群において、疲労が不雇用をもたらすもっとも重要な症候であることを見い出
した（Ｒｏｌａｋ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．９：１０９，１９８９）。米国に
おいて、ＭＳ疲労に関連する不能の普及は、ＳｏｃｉａｌＳｅｃｕｒｉｔｙ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって記述されたガイドラインにおいて不能承
認の基準としてのその包含によって明白に示される。

【０００６】ＭＳ疲労のメカニズムはほとんど理解されていない。それは、中枢神経系内の
神経伝導異常、および神経学的不能によって惹起されたエネルギー要求の増加に
よるものとされた。ＭＳ疲労のいくつかの特徴は、日常生活の肉体的機能および
活動の阻害、心臓による悪化、そして１日の終わりにおけるさらなる悪化である
（Ｋｒｕｐｐｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．４５：４３５，１９８
８）。ＭＳ疲労の治療のために処方される投薬は、アマンタジン、ペモリンおよ
び他の興奮剤を含む。アマンタジンは、二重盲検の無作為の研究において患者の
７９％においてＭＳ疲労に有効であることが例証されたが、有効な作用のメカニ
ズムは分かっていない（Ｋｒｕｐｐｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５
：１９５６，１９９５）。アマンタジンがＭＳ疲労に有効であることは厳密な方
式で例証されたけれども、効力はほとんどの患者において部分的であり、そして
効力が報告されていないかなりの数の患者がなおも存在する。しばしば、ＭＳ疲
労の治療に際して使用されるペモリンについては、同じ研究は有効な結果を示す
ことはできなかった。したがって、この衰弱状態のための安全な、そして効果的
な治療に対する強いニーズが存在する。

【０００７】発明の概要本開示は、注意不足機能亢進障害（ＡＤＨＤ）の治療および多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）による疲労の症候の改善においてモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）の新
規使用を提供する。

【０００８】本開示の基礎を形成する研究は、意外にも、ラットへのモダフィニルの覚醒促
進用量の投与が、後部視床下部の結節性乳頭（ｔｕｂｅｒｏｍａｍｉｌｌａｒｙ
）核（ＴＭＮ）の活性において選択的増大をもたらすことを例証している。モダ
フィニル投与は、ＴＭＮにおける覚醒促進ヒスタミン作用性ニューロンの睡眠中
の活性を抑制することが知られている視床下部の腹側外側前二対体域（ＶＬＰＯ
）におけるニューロンの活性を低下させた。モダフィニルによるこのヒスタミン
作用経路の活性化は、中枢性の活性化および不眠をもたらす。かくして、モダフ
ィニルの覚醒促進作用の生理学的基礎は、ＶＬＰＯに及ぼす抑制作用によってＴ
ＭＮのヒスタミン作用性ニューロンの抑制解除を伴う。これは、ＴＭＮの選択的
活性化によって不眠を起こすことが知られた最初の薬物製剤を表し、そして当該
技術分野における従来の公表物に基づいては予測されなかった。

【０００９】これらのメカニズムの研究に基づき、モダフィニルは、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲
労に対する共通使用において興奮剤よりも有意に異なる活性を有する。モダフィ
ニルが、正常な不眠にかかわる視床下部核の選択的活性化によって不眠を促進す
るのに対して、通常使用される精神興奮剤、例えばアンフェタミンは、中縁の結
節性漏斗（ｔｕｂｅｒｏｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌａｒ）および黒線条体系における
ドーパミン作用性ニューロンの神経伝達を促進することにより皮質および他の脳
領域へのドーパミン作用性インプットを亢進することによって大きく作用するこ
とが本明細書で開示されるので、これらは完全に異なる薬物である。これらの主
ドーパミン作用経路について、腹側被蓋（ｖｅｎｔｒａｌｔｅｇｍｅｎｔｕｍ
）に始まる中縁系は、中枢性活性化にもっとも直接的にかかわっているかも知れ
ず、一方結節性漏斗および黒線条体系は、それぞれ下垂体および運動機能にかか
わっている。アンフェタミンによるこれらの経路の刺激促進は、アンフェタミン
投与に伴う十分に特徴付けられた中枢刺激および機能亢進をもたらす。正常な不
眠、ドーパミン作用性ニューロン伝達の促進にかかわる視床下部系に反して、そ
れは、健康であるという気分および知覚における変化ならびに運動活動における
増強に関して異常である不眠状態を誘導すると思われる。

【００１０】本明細書に開示されるように、モダフィニルによる後部視床下部の結節性乳頭
ニューロンの活性化という驚くべき発見のために、モダフィニルの新規使用が明
らかにされ、そしてそのような使用が本発明の態様である。例えば、モダフィニ
ルが、ＡＤＨＤを罹患している患者のために重要な恩恵を提供するであろう新規
な治療剤であることが、本発明の態様である。モダフィニルが視床下部を活性化
するため、そしてさらに、抑制的なγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）前頭葉介在ニュ
ーロンに及ぼす視床下部シナプスからの抑制的ヒスタミン作用性神経経路のため
に、視床下部の活性化は、その後の錐体細胞活性化に寄与し、そしてＡＤＨＤに
おけるモダフィニルの有用性に対するメカニズムを提供する。さらに、またＴＭ
Ｎの活性化は、直接のヒスタミン作用性興奮によって増強される中枢性作用をも
たらすことができる。言い換えれば、ＴＭＮニューロンの活性化は、皮質に対す
る直接または間接の興奮作用（ｅｘｃｉｔｏｒｙ）である。前頭皮質における不
十分な活性は、ＡＤＨＤの病因に関係させられた（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ，Ｆ
．Ｘ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，３８１−３９３（１９９７
）；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｌ．，ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎ
ｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，８：２６３−２７１（１９９８）；Ｂａｒｋ
ｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａｎ，６６−７１（１
９９８））。

【００１１】したがって、本開示の態様は、注意不足機能亢進障害を治療する方法であって
、注意不足機能亢進障害を罹患しているか、またはその出現に感受性のある患者
に対して、該患者における注意不足機能亢進障害の症候を改善するか、または予
防するのに有効な量において、モダフィニル化合物を含有する組成物を投与する
ことを含む、方法として記述することができる。

【００１２】本開示のさらなる態様は、多発性硬化症疲労を罹患している患者に対して、患
者における多発性硬化症疲労の症候を改善するか、または予防するのに有効な量
において、モダフィニル化合物を含有する組成物を投与することを含む、多発性
硬化症に伴う疲労を治療する方法である。ここに使用されるような「疲労」は、
刺激に応答する動力または能力の欠如を含む。それだけで、モダフィニルは、多
発性硬化症に伴う疲労または眠気を緩和するための治療として、そしてまた多発
性硬化症患者において不眠を促進する方法として、効果的であることがここに示
された。

【００１３】本開示のさらなる態様は、患者の脳の結節性乳頭ニューロンにおける活性を刺
激するのに有効な量において、モダフィニル化合物を含有する製薬学的組成物を
患者に投与することを含む、注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労の症
候を罹患している患者を治療する方法である。

【００１４】なお、本開示のさらなる態様は、注意不足機能亢進障害の出現に感受性である
か、または罹患している患者において、注意不足機能亢進障害を治療することに
使用するための単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の
単位用量が、周期的な投与により患者における注意不足機能亢進障害の症候を安
定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニル化合物の量を含
有する組成物である。

【００１５】また、本開示の態様は、多発性硬化症患者における疲労を治療することに使用
するための単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の単位
用量が、周期的な投与により患者における多発性硬化症疲労の症候を安定化する
か、または改善するのに有効であるようなモダフィニル化合物の量を含有する組
成物である。

【００１６】本明細書に開示されるように、そして本発明の組成物および方法において使用
されるように、モダフィニル化合物は、ラセミ混合物を含んでもよく、そして酸
形態、例えばモダフィニルの代謝酸またはベンズヒドリルスルフィニル酢酸、ス
ルホン形態、ヒドロキシル化形態、複合形態、例えばタンパク質、多糖、グルク
ロニドもしくは硫酸エステルに複合されたモダフィニル化合物であってもよく、
あるいは、モダフィニルのフェニル基の活性中心置換を含有する化合物を含んで
もよい多型形態、およびモダフィニルの多型種もしくは同族体、またはコゲナー
（ｃｏｇｅｎｅｒ）およびプロドラッグの誘導体、特に、哺乳動物に投与された
場合にＴＭＮにおける活性を刺激するそれらの調製物であってもよい。好適な実
施態様では、モダフィニル化合物は、モダフィニルである。プロドラッグは、患
者の体内において活性化合物（モダフィニル）に転化される化合物として当該技
術分野においては周知である。

【００１７】本明細書で開示されるような組成物および方法は、好ましくは、哺乳動物被検
者の治療、より特別にはヒトにおいて有用である。ＭＳおよびＡＤＨＤは、両成
人および若年もしくは小児を冒すことが知られているので、本明細書で開示され
る方法および組成物は、それらの人口群に対向される。有効な用量は、ヒトの経
口投与ではｍｇ／日において示すことができるが、用量は、特に述べない限り、
ヒトの成人の治療に対向され、そして小児のための用量は適当に調整されると理
解される。

【００１８】本発明の目的は、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労の治療のためのモダフィニル化合物
の有効用量を含み、そして有効量が、好ましくは１日用量当たり約１〜約４００
ｍｇである治療方法を提供することである。例えば、用量約２００ｍｇ／日〜約
４００ｍｇ／日が、有効な覚醒促進用量であり、そしてそのような用量が、ＡＤ
ＨＤおよびＭＳ疲労の治療において有用であると考えられることは、当該技術分
野においては周知である。また、用量約１００ｍｇ／日が覚醒促進用量の比較的
低い閾値であるが、そのような用量が、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労を治療するため
に有用であると考えられることも知られている。他に報告された研究は、また、
特に認識機能の改善における亜・不眠促進用量におけるモダフィニルの有益な活
性が示された。本明細書で開示される方法における使用のためにモダフィニル化
合物の有効用量は、約１ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日か、または１日用量当たり
約１００〜約４００ｍｇか、または１日用量当たり約２００〜約４００ｍｇか、
または１日用量当たりちょうど２００ｍｇを含んでもよいことは、それだけで本
開示の態様である。また、これらの範囲内ではあるが、明白には述べられていな
い用量、例えば３０ｍｇ，５０ｍｇ，７５ｍｇなどは、述べられた範囲のやや限
界外の量であるが、述べられた範囲によって包含されることも理解される。

【００１９】好適な実施態様では、モダフィニル化合物を含む組成物は、経口投与のために
製剤化され、そしてより好ましくは経口投与用錠剤として製剤化される。モダフ
ィニル含有錠剤の製剤化は、以下に記述されるように当該技術分野において既知
であり、そしてそのような錠剤は、好ましくは、種々の不活性成分、例えば乳糖
、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒ
ｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはい
ずれかそれらとの組み合わせ物におけるタルクを含有してもよい。

【００２０】また、本開示の態様は、注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労に対し
て治療されている哺乳動物に投薬するためか、または投薬に使用するための治療
用包装であって、（１）単位用量が、周期的投与により哺乳動物における注意不
足機能亢進障害または多発性硬化症疲労の症候を安定化させるか、または改善す
るために有効であるようなモダフィニル化合物の量を含有し、そして単位用量が
周期的に投与される、該１個以上の単位用量、および（２）最終製薬学的容器が
、（ａ）該単位用量を含有し、そして（ｂ）該哺乳動物の治療における包装の使
用を指示するラベルを付している、該容器、を含む包装として記述されてもよい
。好適な実施態様では、包装は経口投与用に適合される。

【００２１】本明細書で開示される組成物および方法は、ある好適な実施態様に照らして記
述されたけれども、ここに記述されたモダフィニル化合物は、例えば、不活性希
釈剤または同化しうる食用キャリヤーとともに経口的に投与されてもよいことが
理解される。また、組成物は、硬または軟殻ゼラチンカプセル中に封入されても
、錠剤中に圧縮されても、または食餌療法の食物とともに直接組み入れられても
よい。経口治療投与では、錠剤が、モダフィニルを投与する一般に好適な方法で
あるけれども、モダフィニルのような活性化合物は、添加物とともに組み入れら
れ、そして消化しうる錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエファー剤および類似の形態において使用されて
もよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を
含有すべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん、変えら
れてもよく、そして便利には、単位の重量の約２〜約６０％であってもよい。

【００２２】また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤および類似のものは、次のいずれ
かを含有してもよい：結合剤、例えばトラガカントガム、アラビヤゴム、コーン
スターチもしくはゼラチン；添加物、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例え
ばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢剤；ステアリン酸マ
グネシウム；および甘味剤、例えば蔗糖、乳糖もしくはサッカリンが添加されて
もよく、または着香剤、例えばペパーミント、アカモノ油、または例えばチェリ
ーフレーバー。用量単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記種類の材料
に加えて、液体キャリヤーを含んでもよい。種々の他のキャリヤーは、コーティ
ングとしても、また用量単位の物理的形態を他に改変するために存在してもよい
。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖または両方により
被膜されてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤とし
ての蔗糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、および着香剤
、例えばチェリーもしくはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、す
べての用量単位剤形を作成する際に使用されるいかなる材料も、製薬学的学的に
純粋で、そして使用量において実質的に無毒であらねばならない。さらに、活性
化合物は、徐放性調製物および製剤中に組み入れられてもよい。

【００２３】ある実施態様では、開示された組成物は、皮膚パッチ、または経皮送達システ
ムの使用によって投与されるように製剤化されてもよい。本明細書で記述される
モダフィニル組成物の投与は、当該技術分野において既知である多数のシステム
のいかなるものによっても経皮的に達成できる。ここに記述される組成物による
使用のために適応されるシステムの例は、米国特許第４，８１６，２５２号；同
第５，１２２，３８２号；同第５，１９８，２２３号；同第５，０２３，０８４
号；同第４，９０６，１６９号；同第５，１４５，６８２号；同第号；４，６２
４，６６５；同第４，６８７，４８１号；同第４，８３４，９７８号および同第
４，８１０，４９９号に記述される経皮投与のそれらのシステムを含む（すべて
引用によって本明細書に組み入れられている）。

【００２４】これらの方法は、典型的には、接着性マトリックスまたは薬物貯蔵システムを
含み、そして皮膚浸透増強剤、例えばエタノール、ポリエチレングリコール２０
０ジラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、グリセロールトリオレエート、リ
ノレン酸飽和エタノール、グリセロールモノオレエート、ｎ−デシルアルコール
、カプリン酸、およびある種の飽和および不飽和脂肪酸、およびそれらのエステ
ル、アルコール、モノグリセリド、アセテート、ジエタノールアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアミド（例えば、米国特許第４，９０６，１６９号、参照）を含ん
でもよい。

【００２５】さらに、本発明は、後部視床下部のＴＭＮにおける活性を刺激する化合物を同
定する方法に関する。この方法は、前述された新規発見に適用される標準スクリ
ーニング技術の使用を含む。したがって、この方法によって同定される化合物お
よび後部視床下部のＴＭＮにおける刺激が、治療されている動物または患者の健
康に有益な影響をもつ薬物として、その使用が本発明によって提供される。

【００２６】詳細な記述モダフィニルは、中枢神経系において活性をもつ薬剤であり、そしてナルコレ
プシーに伴う過度の白昼の眠気に対する治療として開発された。アンフェタミン
様薬剤に類似する、モダフィニルの主な薬物学的活性は、不眠を促進することで
ある。モダフィニルは、ラット（Ｔｏｕｒｅｔ，ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，１８９：４３−４６（１９９５）；Ｅｄｇａｒ
ａｎｄＳｅｉｄｅｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３８３
：７５７−６９（１９９７））、ネコ（Ｌｉｎｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲ
ｅｓｅａｃｈ，５９１：３１９−３２６（１９９２））、イヌ（Ｓｈｅｌｔｏｎ
ｅｔａｌ．，Ｓｌｅｅｐ１８（１０）：８１７−８２６（１９９５））お
よび非ヒト霊長類（ＤＳ−９３−０２３，ｐｐ１８０−１８１；Ｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３：２８−３２（１９９１））において、ならび
に臨床的状況を模倣するモデル、例えば睡眠無呼吸（イングリッシュブルドッグ
の睡眠で発見された呼吸モデル）（Ｐａｎｃｋｅｒｉｅｔａｌ．，１９９６
）およびナルコレプシー（睡眠発作のイヌ）（Ｓｈｅｌｔｏｎｅｔａｌ．，
Ｓｌｅｅｐ１８（１０）：８１７−８２６（１９９５））において不眠を促進
する。また、モダフィニルは、パーキンソン病の治療において（米国特許第５，
１８０，７４５号）；虚血からの脳組織の保護において（米国特許第５，３９１
，５７６号）；尿および便の失禁の治療において（米国特許第５，４０１，７７
６号）；および中枢起源の睡眠無呼吸症の治療において（米国特許第５，６１２
，３７８号）有用な薬剤であることが例証された。米国特許第５，６１８，８４
５号は、比較的大きい粒子の実質的な部分を含有する調製物よりも強力で安全で
ある、約２００ミクロン未満の一定の粒径のモダフィニル調製物を記述している
。

【００２７】種々の神経解剖学的経路が、不眠を誘導し、維持する上でのそれらの役割に関
して研究され、そして研究のあるものは、結節性乳頭核（ＴＭＮ）の強力な役割
を指摘した（Ｓｈｅｒｒｉｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７１：２１６
−２１９（１９９６）。Ｌｉｎらによる研究（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆ
ｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ
９３：１４１２８−１４１３３，１９９６）は、モダフィニルによる前部視床下
部の選択的活性化を例証し、そしてまた、その研究の著者は、覚醒促進用量にお
けるネコへのモダフィニルの投与は、後部視床下部のＴＭＮの活性化を惹起する
ことは出来なかった。ラットに投与されたモダフィニルの覚醒促進用量の類似の
研究（Ｅｎｇｂｅｒｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８７：９０５
−９１１（１９９８））は、また、モダフィニル誘導の不眠がＴＭＮの活性化と
関係していなかったことを例証した。かくして、ＴＭＮの活性化は、正常な不眠
において関係させられたが、これらの研究者の研究は、ＴＭＮ活性化が、モダフ
ィニル誘導の不眠には係わらないことを明白に示した。

【００２８】モダフィニルは、不眠促進用量において投与された場合、後部視床下部のＴＭ
Ｎにおける活性の刺激をもたらすという発見から、本発明は部分的に生じる。ラ
ットにおけるモダフィニル投与は、視床下部の腹側外側前二対体域（ＶＬＰＯ）
においてニューロンの活性を低下させたが、これは、睡眠中のＴＭＮにおいて覚
醒促進ヒスタミン作用性ニューロンの活性を抑制することが知られている。モダ
フィニルによるこのヒスタミン作用経路の活性化は、中枢性活性化および不眠を
もたらす。かくして、モダフィニルの覚醒促進作用についての生理学的基礎は、
ＶＬＰＯへの抑制的作用によるＴＭＮのヒスタミン作用性ニューロンの抑制解除
を必要とすると考えられる。これは、ＴＭＮの活性化によって不眠を生じること
が知られた最初の薬物学的製剤を表す。さらにまた、モダフィニルは視床下部を
活性化するので、そして抑制的γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）前頭葉介在ニューロ
ンにおける視床下部シナプスからの抑制的ヒスタミン作用性神経経路のために、
本発明者は、視床下部の活性化が、続く錐体細胞活性化に寄与し、そしてＡＤＨ
ＤおよびＭＳ疲労におけるモダフィニルの有用性に関するメカニズムを提供する
と考える（Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｊ．，ｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉ
ｏｎｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，８：２６３−２７１（１９９８）；Ｒ
ｏｅｌｋｅ，Ｕ．，ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４８：１５６６
−１５７１（１９９７））。

【００２９】本明細書で開示されるか特許請求されるすべての発明以前に、モダフィニルは
、名称Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^(R)として市販される、治療用包装の形態において当該
技術分野では既知であった。Ｐｒｏｖｉｇｉｌ^(R)は、Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎ
ｃ．，ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ，ＰＡによって製造され、そしてまた、Ｃｅｐ
ｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．によって市販される製薬学的製品である。Ｐｒｏｖｉｇｉ
ｌ^(R)は、モダフィニル１００ｍｇまたは２００ｍｇを含有する錠剤として供給
される。商業使用では、先行技術におけるモダフィニル含有治療用包装は、ナル
コレプシー患者における使用についてラベルを付され、他に指示される。

【００３０】したがって、該単位用量を含有する最終製薬学的容器において供給され、そし
てさらに、上記のようなヒトの疾病または症状の治療における該包装の使用を指
示するラベルを含有または包含された、有効成分としてモダフィニルの１個以上
の単位用量を供給する治療用包装は、先行技術において既知であった。製薬学的
容器に伴って与えられる印刷物には、モダフィニルの１日用量は、午前に１回の
用量として示される２００ｍｇ／日であるという指示がある。４００ｍｇ／日は
臨床試行では十分許容されるが、２００ｍｇ／日が成人における最適な不眠促進
用量である。

【００３１】＊＊＊本明細書で開示され、そして特許請求される組成物および方法のすべては、本
開示に照らして過度の実験なしに作成および実施することができる。本発明の組
成物および方法は、好適な実施態様という用語において記述されたが、本発明の
概念、精神および範囲から逸脱することなく、改変が、組成物および／または方
法に対して、そして本明細書で記述される方法の段階または連続する段階におい
て応用できることは当業者にとって明らかであろう。より具体的には、両化学的
および生理学的に関連するある種の薬剤が、同じかまたは類似する結果が達成さ
れながら、本明細書で記述される薬剤について置き換えられることも明らかであ
ろう。当業者にとって明らかなすべてそのような類似する置換および修飾は、添
付される請求項によって定められるような本発明の精神、範囲および概念内に入
ると考えられる。

【００３２】実施例本発明は、次の実施例によってさらに具体的に説明される。実施例は、具体的
説明の目的のみに提供され、そしてそれらは、本発明の範囲または内容を限定す
るものと考えてはならない。

【００３３】実験計画：次の実施例では、ラットは、次に示す治療後２時間に犠牲にされ
、そして脳が、Ｆｏｓについて免疫組織化学を用いて解析された。例１および２
では、ラットは、脳電図（ＥＥＧ）および筋電図（ＥＭＧ）記録のために機械に
かけられた。モダフィニルまたは媒質（ｖｅｈｉｃｌｅ）の投与の間、取り扱い
のストレスを避けるために、長期のカテーテルが、モダフィニルまたは媒質の投
与のために腹膜腔に入れられた。

【００３４】動物および記録する環境：６５匹のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
ト（Ｈａｒｌａｎ）体重２７０−３３０ｇが、午前７時点灯で午後７時消灯の２
１．５〜２２．５℃に維持された部屋において病原体防御障壁設備で個別に飼わ
れた。ラットは自由に利用できる飼料および水を摂取した。各実験の少なくとも
３日前に、ラットは、分離した部屋における点灯したままの音の静かな記録用チ
ェンバー中に入れられた。光の強度は、各ケージ内の中央水平位置で１００−１
５０ｌｕｘであった。ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌＣａｒｅ
ａｎｄＵｓｅＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓｏｆＢｅｔｈＩｓｒａｅｌＤｅ
ａｃｏｎｅｓｓＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒａｎｄＨａｒｖａｒｄＭ
ｅｄｉｃａｌＳｃｈｏｏｌは、すべての操作を認可した。

【００３５】動物外科：抱水クロラール麻酔（３５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）下で、例１およ
び２のラットは、硬膜に軽く接触して４個のＥＥＧスクリュー（前頂からＡＰ：
＋３，−４；ＲＬ：＋２，−２）およびうなじの筋肉の下に２個のＥＭＧワイヤ
ー（ＰｌａｓｔｉｃｓＯｎｅ，Ｒｏａｎｏｋｅ，ＶＡ）を外科的に移植された
。リードは、歯科用アクリル樹脂により頭骨に貼られた６個のチャンネルコネク
ター（ＰｌａｓｔｉｃｓＯｎｅ）に接続された。遠隔計測用温度送信器（ＴＡ
１０ＴＡ−Ｆ４０，ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）が、５ラットを除く全ての腹膜腔に入れられた。ラッ
トに触れずに薬物を投与するために、８０ｃｍのシラスティック（ｓｉｌａｓｔ
ｉｃ）カテーテル（１ｍｍＩ．Ｄ．，ＢａｘｔｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が腹膜腔中に挿入され、続いて皮下に頭皮までトンネルさせ
られ、歯科用アクリル樹脂によりその場所に接着され、そしてスプリングによっ
て外部的に保護された。この腹腔内カテーテルは、ヘパリン処理された発熱物質
不含の食塩水で満たされ、そして毎週と実験３日前に流出させられた。動物は少
なくとも１４日目に回復し、次いで生理学的な記録の開始前３日間、記録ケーブ
ルに順応させた。

【００３６】薬物投与：モダフィニル（ロット番号ＰＡ００８；Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎ
ｃ．，ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）は、０．９％発熱物質不含の食塩水中
０．２５％メチルセルロース溶液（ｐＨ＝７．４，ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ
Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）中に懸濁された。薬物は、容積２．０ｍｌ／
ｋｇ、用量１５０ｍｇ／ｋｇにおいて投与された。対照動物は、等容積のメチル
セルロース媒質を受けた。次いで、カテーテルは０．９％食塩水１ｍｌでフラッ
シュされて、腹膜腔への薬物の送達を確実にした。赤色フラッシュライトが暗闇
で実施される注射を助けるために使用された。

【００３７】組織学および免疫組織化学：薬物注射後２時間目に、動物は抱水クロラール（６００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）に
より深く麻酔され、そして０．９％食塩水１００ｍｌ、続いてリン酸バッファー
１０％ホルマリン、ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ）５００ｍｌを心臓を通して（ｔｒ
ａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）潅流させられた。脳が切除され、ホルマリン中で４
時間後固定され、次いで０．０２％アジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含む０．
１Ｍリン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）中２０％スクロースにおいて４℃で平衡
化された。脳は、凍結ミクロトームにおいて切片（１：５シリーズ、３０μｍ）
にされ、そしてＰＢＳ−アジ化物中４℃で保存された。各脳からの１シリーズは
、既に記述された方法（Ｅｌｍｑｕｉｓｔｅｔａｌ．，１９９６）を用いて
Ｆｏｓについて染色された。簡単に言えば、切片が、抗Ｆｏｓウサギポリクロー
ナル抗血清（Ａｂ−₅，ＯｎｃｏｇｅｎｅＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔ
ｓ，１：１００，０００希釈）、３％ロバ血清（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏ
Ｒｅｓｅａｃｈ）、および０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００含有のＰＢＳ−ア
ジ化物（ＰＢＴ−ＡＺ）中で４℃４８時間インキュベートされた。次いで、組織
はＰＢＳ中で洗浄され、室温で１時間ビオチニル化ロバ抗ウサギＩｇＧ（１：１
，０００，ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ）中でインキュベート
され、ペルオキシダーゼ共役アビジンビオチン複合体（ＡＢＣ，Ｖｅｃｔｏｒ）
とともに１時間、続いて１％ＮｉＳＯ₄および０．５％ＣｏＣｌ₂を含む０．０５
％ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ＤＡＢ）および０．０１％Ｈ₂Ｏ₂ によりインキュベートされて細胞核における黒色反応生成物を生じる。

【００３８】細胞計測．Ｆｏｓ免疫反応性のパターンが選択された脳領域について試験さ
れた。これらの差異を定量するために、Ｆｏｓ−ＩＲニューロンが、実験条件に
対して隠された試験者によって可能性のあるモダフィニル誘導Ｆｏｓをもつ領域
においてカウントされた。すべての核では、両側のカウントが、最大の核面積を
含む１２０μｍ離れている３個の連続切片において実施され、そしてこれらの６
カウントが平均された。例１では、Ｆｏｓ−ＩＲ核は、行動的状況制御に関係す
る領域：腹側外側前二対体（ＶＬＰＯ）、ＴＭＮ、腹側被蓋域（ＶＴＡ）および
前帯（ａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅ）皮質においてカウントされた。

【００３９】統計学的解析．Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正をもつＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ
ランク−サム（ｒａｎｋ−ｓｕｍ）検定が使用されて、Ｆｏｓ−ＩＲ細胞カウン
トが比較された；ｐは、＜０．０５であれば有意とみなされる。

【００４０】例１：モダフィニルによって誘導されるニューロン活性化のパターンを決定す
るために、夜中、正常な覚醒期においてモダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）また
は媒質を投与した。データは下記表１において示される。

【００４１】

【表１】

【００４２】表１．夜中にモダフィニルまたは媒質を用いて処置されたラットの細胞カウン
ト。値は平均値±標準誤差である。太字の値は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃＳｃｈｅｆ
ｆｅ検定によって媒質とは統計的に有意である。

【００４３】モダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、ＴＭＮは、対照に見られるよう
なＦｏｓ−ＩＲニューロン数の４倍であった（表１）。ＶＬＰＯのニューロンは
睡眠中も活性であり（Ｓｈｅｒｉｎｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７１：
２１６−９（１９９６）；Ａｌａｍｅｔａｌ．，ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉ
ｎｇｏｆｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗ
ａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．１９９６）、そして全動物は大部分覚醒していたの
で、Ｆｏｓ−ＩＲＶＬＰＯニューロンが全ラットにおいて異常であったことは
驚くに当たらなかった。モダフィニル処置ラットは、対照よりも皮質における多
くのＦｏｓ免疫反応性を有した。このＦｏｓ誘導は、皮質全般を通じて明らかで
あったが、前および頭頂皮質における適度な量とともに帯状（ｃｉｎｇｕｌａｔ
ｅ）および洋梨形皮質においてしばしば一層顕著であった；例２：例２では、モダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）が、昼間、正常な睡眠期
において投与された。データは下記表２において示される。

【００４４】

【表２】

【００４５】表２．ＬＤもしくはＤＤ条件下で昼間にモダフィニルまたは媒質を用いて処置
されたラットの細胞カウント。太字の値は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃＳｃｈｅｆｆｅ
検定を用いて媒質より統計的に差異がある。

【００４６】正常なＬＤサイクルにおいて維持された動物では、昼間におけるモダフィニル
（１５０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＶＬＰＯにおける減少とともに、ＴＭＮにおけ
るＦｏｓ−ＩＲニューロンの数を顕著に増加させた。また、モダフィニル処置は
、前および帯状皮質におけるＦｏｓの発現を増加した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/28 25/28 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC01 DD27A DD66B EE06A EE32A EE38B 4C206 AA01 AA02 JA24 MA01 MA04 MA55 MA72 NA14 ZA01 ZA15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】注意不足機能亢進障害を罹患しているか、またはその出現に
感受性のある患者に対して、該患者における注意不足機能亢進障害の症候を改善
するか、または予防するのに有効な量においてモダフィニル化合物を含有する組
成物を投与することを含む、注意不足機能亢進障害を治療する方法。
【請求項２】多発性硬化症疲労を罹患している患者に対して、該患者にお
ける多発性硬化症疲労の症候を改善するか、または予防するのに有効な量におい
てモダフィニル化合物を含有する組成物を投与することを含む、多発性硬化症に
伴う疲労を治療する方法。
【請求項３】患者の脳の結節性乳頭ニューロンにおける活性を刺激するの
に有効な量においてモダフィニル化合物を含有する製薬学的組成物を該患者に投
与することを含む、注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労の症候を罹患
している患者を治療する方法。
【請求項４】注意不足機能亢進障害の出現に感受性であるか、または罹患
している患者において、注意不足機能亢進障害を治療することに使用するための
単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の単位用量が、周期的な投与により該患者における注意不足機能亢
進障害の症候を安定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニ
ル化合物の量：を含有する組成物。
【請求項５】多発性硬化症患者における疲労を治療することに使用するた
めの単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の単位用量が、周期的な投与により該患者における多発性硬化症疲
労の症候を安定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニル化
合物の量：を含有する組成物。
【請求項６】該モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項１−３
のいずれかの方法。
【請求項７】該患者が成人である、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項８】該患者がヒト小児である、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項９】該有効量が、１日用量当たり約１〜約４００ｍｇである、請
求項１−３のいずれかの方法。
【請求項１０】該有効量が、１日用量当たり約１００〜約４００ｍｇであ
る、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項１１】該有効量が、１日用量当たり約２００〜約４００ｍｇであ
る、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項１２】該有効量が、１日用量当たり約２００ｍｇである、請求項
１−３のいずれかの方法。
【請求項１３】モダフィニル化合物を含有する該組成物が、経口投与のた
めに製剤化される、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項１４】モダフィニル化合物を含有する該組成物が、錠剤として製
剤化される、請求項１−３のいずれかの方法。
【請求項１５】該錠剤が、乳糖、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、
クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、または
いずれかの組み合わせ物におけるタルクを含有する、請求項１４の方法。
【請求項１６】該モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項４ま
たは５の組成物。
【請求項１７】該患者が成人であるか、またはヒト小児である、請求項４
または５の組成物。
【請求項１８】該有効量が、１日用量当たり約１〜約４００ｍｇである、
請求項４または５の組成物。
【請求項１９】該有効量が、１日用量当たり約１００〜約４００ｍｇであ
る、請求項４または５の組成物。
【請求項２０】該有効量が、１日用量当たり約２００〜約４００ｍｇであ
る、請求項４または５の組成物。
【請求項２１】該有効量が、１日用量当たり約２００ｍｇである、請求項
４または５の組成物。
【請求項２２】モダフィニル化合物を含有する該組成物が、経口投与のた
めに製剤化される、請求項４または５の組成物。
【請求項２３】モダフィニル化合物を含有する該組成物が、錠剤として製
剤化される、請求項４または５の組成物。
【請求項２４】該錠剤が、乳糖、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、
クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、または
いずれかの組み合わせ物におけるタルクを含有する、請求項４または５の組成物
。
【請求項２５】注意不足機能亢進障害に対して治療されている哺乳動物に
投薬するためか、または投薬に使用するための治療用包装であって、（１）単位用量が、周期的投与により該哺乳動物における注意不足機能亢進障害
の症候を安定化させるか、または改善するために有効であるようなモダフィニル
化合物の量を含有し、そして該単位用量が周期的に投与される、該１個以上の単
位用量；および（２）該単位用量を含有し、そして該哺乳動物の治療における包装の使用を指示
するラベルを付している、それのための完成した製薬学的容器：を含む、包装。
【請求項２６】単位用量が経口投与用に適合される、請求項２５記載の治
療用包装。
【請求項２７】多発性硬化症疲労に対して治療されている哺乳動物に投薬
するためか、または投薬に使用するための治療用包装であって、（１）単位用量が、周期的投与により該哺乳動物における多発性硬化症疲労の症
候を安定化させるか、または改善するために有効であるようなモダフィニル化合
物の量を含有し、そして該単位用量が周期的に投与される、該１個以上の単位用
量；および（２）該単位用量を含有し、そして該哺乳動物の治療における包装の使用を指示
するラベルを付している、それのための完成した製薬学的容器：を含む、包装。
【請求項２８】単位用量が経口投与用に適合される、請求項２７記載の治
療用包装。
【請求項２９】後部視床下部の結節性乳頭核の活性を選択的にモジュレー
トする化合物を同定する方法であって、（ａ）結節性乳頭核を試験化合物と接触させ；そして（ｂ）該核のニューロンの活性における変化がモジュレーターの指標である、該
結節性乳頭核の活性を決定すること：の段階を含む、方法。
【請求項３０】該活性が該ニューロンにおけるｃ−ｆｏｓレベルをモニタ
ーすることによって決定される、請求項２９の方法。
【請求項３１】請求項２９の方法によって同定される化合物。
【請求項３２】請求項３１の化合物の有効量を患者に投与することを含む
、過度の白昼の眠気、注意不足／機能亢進障害、または多発性硬化症に伴う疲労
を罹患しているか、またはそれに感受性である該患者を治療する方法。