JP2003526673A - 免疫調節性ポリヌクレオチド配列を用いた乳頭腫ウイルス感染の軽減方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は乳頭腫ウイルス感染の治療方法を提供する。免疫刺激性配列を含むポリヌクレオチドが乳頭腫ウイルスに暴露された又は感染した個体に投与される。上記ポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルス抗原と共に投与されない。上記ポリヌクレオチドの投与は乳頭腫ウイルス感染の症状の改善をもたらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願のクロスリファレンス この出願は２０００年３月１０日出願の米国仮出願６０／１８８，２６５の優
先権の利益を請求し、それを全体として本明細書中に援用する。連邦政府により支援された研究の下で作成された発明に関する権利の陳述 本明細書中に示される実験的な作業は国立衛生研究所（ＮＣＩ及びＮＩＡＩＤ
局）で行われた。政府は本発明において、一定の権利を享受しうる。技術分野 本発明は免疫調節性ポリヌクレオチドの分野、より特に、乳頭腫ウイルス感染
及び／又は乳頭腫ウイルス感染の症状を改善する又は予防することにおけるそれ
らの使用におけるものである。背景分野 ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）の感染は米国における最も一般の性的に伝染さ
れる疾患（ＳＴＤ）のひとつである。１００タイプ超のＨＰＶが単離され、そし
て２の群：皮膚ＨＰＶ及び粘膜ＨＰＶに分けられた。皮膚ＨＰＶは異なるタイプ
の皮膚疣贅に関連した１５タイプを超えるＨＰＶを含む。粘膜ＨＰＶはそれらの
主な保有器が生器域である２５タイプを超えるＨＰＶを含む。粘膜ＨＰＶに関す
る他の部位は呼吸器域及び口腔を含む。

【０００２】 ＨＰＶは通常数ヶ月から数年続く良性疣贅又は乳頭腫を引き起こす。いくつか
の場合においては、疣贅の成長は、例えば、呼吸器域では致命的になりうる。他
の場合においては、疣贅は不快、痛み、声のしゃがれ、知覚される美容の欠陥を
引き起こし、そしてＨＰＶの性的伝染のウイルス源としてはたらきうる。

【０００３】 いくつかのタイプの粘膜ＨＰＶ（例えば、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰ
Ｖ−３１及びＨＰＶ−４５）は子宮頸部の癌の発展に強く関連する。子宮頸部の
癌は世界中の女性の間で第二の最も一般の癌である。毎年、約４５０，０００の
新しい事件が診断され、そして２００，０００近くの死亡が子宮頸部の癌に因る
。Ｐｉｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ５
５：８９１−９０３。全体的な５年の生存率は約６０％である；しかしながら、
生存率は上記患者が診断されるとき上記癌がどの程度進行しているかに因り１５
％、３５％、６５％、〜８５％までに及びうる。Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ
．（１９９９）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２２（３）：２１２−２１８。

【０００４】 疣贅の今般の臨床治療は腐食薬（三塩化酢酸、ポドフィリン、ポドフィロクス
、等）の使用、寒冷療法、免疫調節剤（損傷内インターフェロン−α、局所イミ
キモッド、等）、外科的療法、及び／又は５フルオロウラシルの如きＤＮＡ合成
の阻害剤の使用を含む。疣贅の他の治療はＶＬＰ（ウイルス様粒子）を利用する
。ＶＬＰは、酵母又は菌のベクター又は組み換え技術を用いて合成した、Ｌ１及
びＬ２キャプシドタンパク質を含む免疫学的に活性な粒子である。イヌ、ウシ及
びウサギにおけるＶＬＰに基づいたワクチン研究は疣贅抑制において成功した（
Ｈｉｎｅｓ ｅｔ． ａｌ．（１９９６）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ， Ｏｂｓｔ ｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ ， １０：１５−１９）；しかしながら、成功結果はヒ
トにおけるＶＬＰに基づいたワクチンではまだ確認されていない。このアプロー
チは、実行可能であるが、無傷の感染性ビリオンの生理学的に関連性のある特徴
を説明しない。ウイルス表面の配置、ＶＬＰ中に存在しないＥ６及びＥ７の如き
ウイルス癌遺伝子の抗原性、及び潜在的な抗原としてはたらきうる他の非発現性
タンパク質の如き特徴全てが免疫系の妥当な標的を提供する。上記方法は疣贅を
一時的に消去するが、疣贅の再発が起こらないことを保証できない。さらに、一
時的に疣贅を除去することは上記症状を引き起こすＨＰＶを根絶しない、又は前
新形成の、ＨＰＶ感染細胞の癌への可能性のある進展の如き、感染の他の局面を
向く。

【０００５】 ヒト及び動物の両方において、いくつかのタイプのＨＰＶ及び動物乳頭腫によ
り引き起こされる良性の乳頭腫は悪性の癌に進展しうる。太陽光又はＸ線照射へ
の暴露の如き、共因子の関与がいくつかのＨＰＶ感染（例えば、ＨＰＶ−５、Ｈ
ＰＶ−６、ＨＰＶ−８、及び／又はＨＰＶ−１１）においては悪性腫瘍への進展
に必要とされるようである。動物においては、共因子はワラビの茂み（ウシ）、
太陽光（ヒツジ）及びコールタール（ウサギ）への暴露を含みうる。前新形成の
ＨＰＶ感染細胞の子宮頸部の癌への変換に関連しうる共因子はまだ知られていな
いが、喫煙、経口避妊薬の使用、妊娠、他のＳＴＤ、栄養、免疫状態、及び主要
組織適合複合体（ＭＨＣ）ハプロタイプを含みうる。

【０００６】 ９０％超の子宮頸部の癌はＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、及びＨＰＶ−３１の
如き高等級ＨＰＶに関連する。Ｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ． Ｎ ａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８７：７９６−８０２。それらの高危険
率潜在性のひとつの可能性のある原因は高危険率ＨＰＶウイルスゲノムの宿主ゲ
ノムへの組込みである。上記ウイルスゲノムは通常低危険率ＨＰＶと共に染色体
の外にとどまる。低危険率ＨＰＶタイプは高危険率ＨＰＶタイプよりもより疣贅
を引き起こす傾向があり、そして低危険率ＨＰＶタイプは高危険率ＨＰＶタイプ
ほど強く癌と関連しない。

【０００７】 前新形成のＨＰＶ感染細胞の子宮頸部の上皮の異常成長への変換が起こるとき
、上記異常成長は２の段階：低等級の扁平上皮内損傷（ＳＩＬ）及び高等級のＳ
ＩＬに分類される。低等級のＳＩＬの開始が起こるのに必要とされる因子はまだ
知られていないので、前新形成のＨＰＶ感染細胞の癌腫への進展を避ける又は遅
らせることができる治療方法が高く所望される。現在までのところ、子宮頸部の
癌の既知の治療はない。化学療法が治療として通常提供されるが、全ての癌腫が
根絶されるとは保証されず、そして多くの副作用を有する。

【０００８】 治療方法が１以上の以下の所望される特徴を有しうることが必要である：抗ウ
イルスの細胞仲介免疫応答、好ましくはＴｈ−１に基づく応答を促進する能力；
ヒト及び動物において疣贅を減少させる又は消去させる能力；ＨＰＶ及び動物乳
頭腫ウイルス感染の両方を減少させる又は消去する；乳頭腫ウイルス感染に由来
する疾患症状を治療する；これらの症状の再発率を妨げる及び／又は減少させる
；前新形成の乳頭腫ウイルス感染細胞の癌腫への進展率を妨げる及び／又は減少
させる；動物乳頭腫ウイルスはもちろん、複数のタイプのヒト乳頭腫ウイルスに
一般的に適用される。

【０００９】 免疫刺激性配列又は「ＩＳＳ」として一般的に知られる、あるＤＮＡ配列の投
与はＴｈ−１関連サイトカインの分泌により示されるようにＴｈ−１タイプバイ
アスを伴う免疫応答を誘発する。ヘルパー細胞のＴｈ１群は遅延タイプの過敏症
及び細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬｓ）の活性化の如き古典的細胞仲介性機能に
責任があり、一方Ｔｈ２群はＢ細胞の活性化のヘルパーとしてより有効に機能す
る。抗原に対する免疫応答のタイプは一般的に上記抗原に応答する細胞により産
生される上記サイトカインにより影響される。Ｔｈ１及びＴｈ２細胞により分泌
されるサイトカインにおける相違がこれらの二つの群の異なる生物学的機能を反
映すると信じられている。例えば、Ｒｏｍａｇｎａｎｉ（２０００）Ａｎｎ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ８５：９−１８を参照のこ
と。

【００１０】 抗原を伴う免疫刺激性ポリヌクレオチドの投与は投与された抗原に対するＴｈ
１タイプの免疫応答をもたらす。Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｎａ ｔｕｒｅ Ｍｅｄ ， ３：８４９−８５４。例えば、塩水中又は補助の明礬中の
大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を皮内に注入さ
れたマウスは特異的なＩｇＧ１及びＩｇＥ抗体、及びＩＬ−４及びＩＬ−５を分
泌したがＩＦＮ−γは分泌しなかったＣＤ４^＋細胞を産生することにより応答し
、このことは上記Ｔ細胞が主にＴｈ２群のものであることを示した。しかしなが
ら、β−Ｇａｌをコードし、ＩＳＳを含むプラスミドＤＮＡ（塩水中）を皮内に
（又はｔｙｎｅ皮膚創傷器具を用いて）注入されたマウスはＩｇＧ２ａ抗体及び
ＩＦＮ−γを分泌するがＩＬ−４及びＩＬ−５は分泌しないＣＤ４^＋細胞を産生
することにより応答し、このことは上記Ｔ細胞が主にＴｈ１群のものであること
を示した。さらに、上記プラスミドＤＮＡを注入されたマウスによる特異的なＩ
ｇＥ産生は６６〜７５％減少された。Ｒａｚ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏ ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３：５１４１−５１４５
。一般的に、裸のＤＮＡ免疫への応答は、Ｔｈ１タイプ応答の表示である、抗原
に刺激されたＣＤ４^＋Ｔ細胞による、ＩＬ−２、ＴＮＦα及びＩＦＮ−γの産生
により特徴付けられる。これは、減少したＩｇＥ産生により示されるアレルギー
及び喘息の治療において特に重要である。免疫刺激性ポリヌクレオチドのＴｈ１
タイプの免疫応答を刺激する能力は菌類抗原、ウイルス抗原で及びアレルゲンで
示された（例えば、ＷＯ ９８／５５４９５を参照のこと）。

【００１１】 ＩＳＳを示す他の引用文献は：Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３：２４４８−２４５１；Ｔｏｋｕｎａｇａ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９２）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３６：５５−６６
；Ｋａｔａｏｋａ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊｐｎ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ８３：２４４−２４７；Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９２
）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８：４０７２−４０７６；Ｍｏｊｃｉｋ ｅｔ
ａｌ．（１９９３）Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏ． ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａ ｔｈｏｌ． ６７：１３０−１３６；Ｂｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４５：２０３７−２０４３；Ｐｏｓ
ｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４（２）：１０１
−１０７；Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９４ａ）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ４：１１９−１２２；
Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９４ｂ）Ｊｐｎ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ８５：７７５−７７９；Ｒａｚ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏ ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１：９５１９−９５２３
；Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙ ｏ） １１６：９９１−９９４；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔ ｕｒｅ ３７４：５４６−５４９；Ｐｉｓｅｔｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（１９９５
）Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ７７２：１５２−１６３；Ｐｉ
ｓｅｔｓｋｙ（１９９６ａ）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５６：４２１−４２３
；Ｐｉｓｅｔｓｋｙ（１９９６ｂ）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ５：３０３−３１０；Ｚ
ｈａｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
５１：１７３−１８２；Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ． １５６：５５８−５６４；Ｋｒｉｅｇ（１９９６）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒ ｏｂｉｏｌ． ４（２）：７３−７６；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． ６：１
３３−１３９；Ｋｌｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３：２８７９−２８８３：Ｒａｚ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９６）；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：３５２−３５４；Ｓｔａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ． Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． １５７：２１１６−２１２２；Ｂａｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．（
１９９６）Ｊ． Ｉｍｍｕｏｎｏｌ． １５７：１８４０−１８４５；Ｂｒａｎ
ｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １２
８：３２９−３３８；Ｓｏｎｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ． Ｉｎ ｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ． １６：７９９−８０
３；Ｋｌｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５
８：３６３５−３６３９；Ｓｐａｒｗａｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｅ ｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：１６７１−１６７９；Ｒｏｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９７）；Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ． Ｅｘ ｐ． Ｍｅｄ． １８６：１６２１−１６２２；Ｃｈａｃｅ ｅｔ ａｌ．（１
９９７）Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ． ８４：１８５−１９３；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８６：１６２３−１６３１；Ｌｉｐｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９
９７ａ）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２７：２３４０−２３４４；Ｌｉ
ｐｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７ｂ）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
２７：３４２０−３４２６；Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｃ ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４：１０８３３−１０８３
７；Ｍａｃｆａｒｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
９１：５８６−５９３；Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ． Ｃ ｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １００：６８−７３；Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（
１９９７）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｃｈ． １１ ｐｐ
．２４１−２６４，Ｃ． Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｗ． Ｎｅｌｌ
ｅｎ， Ｅｄｓ．， ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ； Ｗｏｏｌｄｒｉｄｇｅ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９７）Ｂｌｏｏｄ ８９：２９９４−２９９８；Ｌｅｃｌｅｒｃ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７９；９７−１０６
；Ｋｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｍｅｄ． ４
５（３）：２８２Ａ；Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８ａ）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ． １６０：１２４０−１２４５；Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８ｂ）Ｊ． Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． １６０：４７５５−４７６１；Ｙｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８
ｃ）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：５８９８−５９０６；Ｙｉ ｅｔ ａｌ
．（１９９８ｄ）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１：４４９３−４４９７；Ｋｒ
ｉｅｇ（１９９８）Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌ ｅｏｔｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ． ２４，ｐｐ．４３１−４４８，
Ｃ．Ａ． Ｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａ．Ｍ． Ｋｒｉｅｇ， Ｅｄｓ．， Ｗｉ
ｌｅｙ−Ｌｉｓｓ， Ｉｎｃ．；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９８ａ）Ｔｒ ｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ６：２３−２７；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．
（１９９８ｂ）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１：２４２８−２４３４；Ｋｒｉ
ｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９８ｃ）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ ｉ． ＵＳＡ ９５：１２６３１−１２６３６；Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ ｅｔ
ａｌ．（１９９８）Ａｌｌｅｒｇｙ ５３（４５Ｓ）：９３−９７；Ｈｏｒｎ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９０：７７
−８２；Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６
１：３０４２−３０４９；Ｒｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ． Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． １６１：３９３０−３９３５；Ｗｅｅｒａｔｎａ ｅｔ ａｌ
．（１９９８）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ８：３５１−３５６；ＭｃＣｌｕｓｋｉｅ ｅｔ
ａｌ．（１９９８）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６１（９）：４４６３−４４６
６；Ｇｒａｍｚｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ４
：１０９−１１８；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：３７
３０−３７３６；Ｍｏｌｄｏｖｅａｎｕ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｖａｃｃｉ ｎｅ １６：１２１６−１２２４；Ｂｒａｚｏｌｏｔ Ｍｉｌａｎ ｅｔ ａｌ
．（１９９８）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５
：１５５５３−１５５５８；Ｂｒｏｉｄｅ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ． Ｉ ｍｍｕｎｏｌ． １６１：７０５４−７０６２；Ｂｒｏｉｄｅ ｅｔ ａｌ．（
１９９９）Ｉｎｔ． Ａｒｃｈ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１８
：４５３−４５６；Ｋｏｖａｒｉｋ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ． Ｉｍｍｕ ｎｏｌ． １６２：１６１１−１６１７；Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
．（１９９９）Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｐｕｌｍｏｎｏｌ． Ｓｕｐｐｌ． １８：
１１８−１２１；Ｍａｒｔｉｎ−Ｏｒｏｚｃｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｎ ｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１：１１１１−１１１８；ＥＰ ４６８，５２０；
ＷＯ ９６／０２５５５；ＷＯ ９７／２８２５９；ＷＯ ９８／１６２４７；
ＷＯ ９８／１８８１０；ＷＯ ９８／３７９１９；ＷＯ ９８／４０１００；
ＷＯ ９８／５２５８１；ＷＯ ９８／５５４９５；ＷＯ ９８／５５６０９及
びＷＯ ９９／１１２７５を含む。また、Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９
９）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２：２２９１−２２９８、ＷＯ ９８／５２
９６２、ＷＯ ９９／３３４８８、ＷＯ ９９／３３８６８、ＷＯ ９９／５１
２５９及びＷＯ ９９／６２９２３も参照のこと。また、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ
ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：３６２７−３６
３０；Ｋｒｉｅｇ（１９９９）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ７：６４
−６５；米国特許第５，６６３，１５３号、同第５，７２３，３３５号、同第５
，８４９，７１９号及び同第６，１７４，８７２号も参照のこと。また、ＷＯ
９９／５６７５５、ＷＯ ００／０６５８８、ＷＯ ００／１６８０４、ＷＯ
００／２１５５６、ＷＯ ００／６７０２３及びＷＯ ０１／１２２２３も参照
のこと。

【００１２】 乳頭腫ウイルスに対する有効な治療及び予防策を発展させる重大な必要性が残
っている。

【００１３】 本明細書中に引用される全ての公開公報及び特許出願はそれらを全体として本
明細書中に援用する。発明の公開 本発明は免疫刺激性ポリヌクレオチド配列を用いて個体において乳頭腫ウイル
ス感染を抑制する、改善する及び／又は妨げる方法を提供する。従って、１の局
面では、本発明は、乳頭腫ウイルス亜科抗原を投与することなしに、乳頭腫ウイ
ルス亜科感染の１以上の症状を和らげる、改善する、重篤さを軽減させる、及び
／又は消去する方法を提供する。免疫刺激性配列（「ＩＳＳ」）を含むポリヌク
レオチドは乳頭腫ウイルス亜科に暴露されるおそれのある、乳頭腫ウイルス亜科
に暴露された及び／又は乳頭腫ウイルス亜科に感染した個体に投与される。上記
ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルス亜科抗原なしに投与される。上
記ＩＳＳの投与は乳頭腫ウイルス亜科感染の１以上の症状の減少した発病、再発
、及び／又は重篤さをもたらす。

【００１４】 １の態様においては、本発明は、有効な量の免疫刺激性配列（ＩＳＳ）を含む
ポリヌクレオチドを含む組成物（すなわち、乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を妨
げるのに十分な量の組成物）を上記個体に投与することを内含する、乳頭腫ウイ
ルス亜科に暴露されるおそれのある個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の症状
を妨げる方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリ
ミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原は上記組成物の投
与と共に投与されず（すなわち、抗原は上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドと共
に投与されない）、それにより乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を妨げる。

【００１５】 他の態様においては、本発明は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含
む組成物を上記個体に投与することを内含する、個体における乳頭腫ウイルス亜
科感染の症状を妨げる方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは５’−Ｃ，Ｇ，ピリ
ミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原は上
記組成物の投与と共に投与されず、それにより乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を
妨げる。上記個体は乳頭腫ウイルス亜科に暴露され又は感染しうる。

【００１６】 他の態様においては、本発明は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含
む組成物を上記個体に投与することを内含する、個体における乳頭腫ウイルス亜
科感染を抑制させる方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピ
リミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原は
上記組成物の投与と共に投与されず、それにより乳頭腫ウイルス亜科感染を抑制
する。上記個体は乳頭腫ウイルス亜科に暴露され又は感染しうる。

【００１７】 本発明の他の態様は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む組成物を
上記個体に投与することを内含する、個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の症
状の重篤さを軽減する方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，
ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原
は上記組成物の投与と共に投与されず、それにより乳頭腫ウイルス亜科感染の症
状の重篤さを軽減する。上記個体は乳頭腫ウイルス亜科に暴露され又は感染しう
る。

【００１８】 本発明の他の態様は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む組成物を
上記個体に投与することを内含する、個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の発
展及び／又は乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を遅らせる方法を提供し、ここで、
上記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み
、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原は上記組成物の投与と共に投与されず、それに
より乳頭腫ウイルス亜科感染の発展及び／又は乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を
遅らせる。上記個体は乳頭腫ウイルス亜科に暴露され又は感染しうる。

【００１９】 本発明の他の態様は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む組成物を
上記個体に投与することを内含する、個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の期
間を減少させる方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミ
ジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭腫ウイルス亜科抗原は上記
組成物の投与と共に投与されず、それにより乳頭腫ウイルス亜科感染の期間を減
少させる。上記個体は乳頭腫ウイルス亜科に暴露され又は感染しうる。

【００２０】 本発明の他の態様は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む組成物を
上記個体に投与することを内含する、乳頭腫ウイルス亜科に感染した個体におけ
る乳頭腫ウイルス亜科感染の症状の再発を減少させる方法を提供し、ここで、上
記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、
そして乳頭腫ウイルス抗原は上記組成物の投与と共に投与されず、それにより乳
頭腫ウイルス亜科感染の症状の再発を減少させる。

【００２１】 他の局面においては、本発明は有効な量のＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含
む組成物を上記個体に投与することを内含する、乳頭腫ウイルスに感染した個人
において乳頭腫ウイルス感染を抑制させる方法を提供し、ここで、上記ＩＳＳは
配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして乳頭
腫ウイルス亜科抗原は上記組成物の投与と共に投与されず、それにより乳頭腫ウ
イルス感染を抑制する。

【００２２】 他の局面においては、本発明は、乳頭腫ウイルス亜科に感染した、暴露された
又は暴露されるおそれのある個体において乳頭腫ウイルス亜科感染の症状を改善
する及び／又は妨げること、及び／又は乳頭腫ウイルス亜科感染の症状の再発の
減少において使用するためのキットを提供する。上記キットはＩＳＳを含むポリ
ヌクレオチドを含む組成物を含み、ここで、上記ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピ
リミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、そして上記キットは乳頭腫ウイル
ス亜科抗原を含まず、そして上記キットは乳頭腫ウイルス亜科に感染した、暴露
された又は暴露されるおそれのある個体に上記組成物を投与するための教示を含
む。

【００２３】 本発明に係る方法及びキットのいくつかの態様においては、上記ＩＳＳは配列
５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含む
。上記方法及びキットのさらなる態様においては、上記ＩＳＳはＡＡＣＧＴＴＣ
Ｇ及びＧＡＣＧＴＴＣＧから成る群から選ばれる配列を含む。

【００２４】 本発明に係る方法及びキットのいくつかの態様においては、上記ＩＳＳは配列
５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号１）を
含む。

【００２５】 本発明に係る方法及びキットのいくつかの態様においては、上記個体は哺乳類
である。さらなる態様においては、上記哺乳類はヒトである。

【００２６】 本発明に係る方法及びキットのいくつかの態様においては、上記乳頭腫ウイル
ス亜科は乳頭腫ウイルスである。本発明に係る方法及びキットのさらなる態様に
おいては、上記乳頭腫ウイルスはヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）又は動物乳頭腫
ウイルスである。本発明を実施するための態様 我々は乳頭腫ウイルス感染の治療方法を発見した。本明細書中に示される方法
は全ての乳頭腫ウイルス亜科に、そして特に乳頭腫ウイルス亜科下位群の一員、
好ましくは（高危険率及び低危険率を含む）乳頭腫ウイルスの感染（再発を含む
）を改善する方法に適用可能である。免疫刺激性配列（「ＩＳＳ」）を含むポリ
ヌクレオチドは乳頭腫ウイルス亜科に暴露された及び／又は感染した個体に投与
される。乳頭腫ウイルス抗原の共投与を伴わないＩＳＳを含むポリヌクレオチド
の投与は乳頭腫ウイルス亜科感染の１以上の症状の減少した重篤さをもたらす。
本明細書中に示された全ての態様は乳頭腫ウイルス抗原を含まない又は伴わない
ことが理解される。

【００２７】 本発明は暴露された個体において乳頭腫ウイルス亜科感染及び／又は乳頭腫ウ
イルス亜科感染の症状を改善する及び／又は妨げるためのキットにも関する。上
記キットは、乳頭腫ウイルス亜科抗原を含まず、ＩＳＳを含むポリヌクレオチド
及び意図された治療のためにＩＳＳを含むポリヌクレオチドを個体に投与するこ
とを示す教示を含む。

【００２８】 一般技術 本発明の実施は、別段の定めなき限り、本分野の技術範囲内である、分子生物
学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学及び免疫学の慣用の
技術を使用するであろう。上記技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ， ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ
（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， １９８９）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔ ｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ． Ｇａｉｔ， ｅｄ．， １９８４）
；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ． Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，
ｅｄ．， １９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （Ｄ．Ｍ． Ｗｅｉｒ ％ Ｃ．Ｃ． Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ， ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ （Ｊ．Ｍ． Ｍｉｌｌｅｒ ＆ Ｍ．Ｐ．
Ｃａｌｏｓ， ｅｄｓ．， １９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｆ．Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌ
ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １９８７）；ＰＣＲ： Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， ｅ
ｄｓ．， １９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕ ｎｏｌｏｇｙ （Ｊ．Ｅ． Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ．， １
９９１）；Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ （Ｄａｖｉｄ
Ｗｉｌｄ， ｅｄ．， Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ ＮＹ， １９９４）
；及びＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ （Ｒ． Ｍａｓｓｅｙｅｆｆ， Ｗ．Ｈ． Ａｌｂｅｒｔ， ａｎｄ Ｎ．Ａ．
Ｓｔａｉｎｅｓ， ｅｄｓ．， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ： ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ
ｓ ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， １９９３）の如き引用文献において
完全に説明される。定義 「乳頭腫ウイルス」はサブファミリー乳頭腫ウイルス亜科中のウイルスのタイ
プをいう。乳頭腫ウイルス亜科の構成員は、乳頭腫ウイルスのみでなく、ポリオ
ーマウイルス及びサルの空胞化ウイルスをも含むパポバウイルス科のより大きな
ファミリー中にときどき分類される。乳頭腫ウイルスは小さな、エンベロープの
ないウイルスであり、正二十面体で対称の７２のカプソマー、及び約８，０００
塩基対の二重鎖ＤＮＡゲノムをもつ。約１０のオープンリーディングフレーム（
ＯＲＦ）があり、そして全てのＯＲＦは１の鎖に位置する。上記乳頭腫ウイルス
ゲノムは早期領域及び末期領域中に組織化される。早期領域遺伝子はウイルスＤ
ＮＡ複製及び細胞の形質転換に必要なタンパク質（Ｅ１−Ｅ８）をコードし、一
方、末期遺伝子はキャプシドタンパク質（Ｌ１及びＬ２）及び転写及び複製の制
御の制御領域をコードする。

【００２９】 「ヒト乳頭腫ウイルス」（「ＨＰＶ」）の用語はヒト種起源の及び／又はヒト
に感染可能な乳頭腫ウイルスをいう。１００タイプ超のＨＰＶが存在する。ＨＰ
Ｖは、上記病理及び／又は感染が起こる位置に因り、皮膚ＨＰＶ又は粘膜ＨＰＶ
に分けられうる。ＨＰＶはさらに「高危険率」及び「低危険率」に分けられうる
。

【００３０】 「高危険率」又は「高等級」の用語は新生組織形成及び／又は癌腫を引き起こ
しうる細胞の形質転換に強く関連したＨＰＶをいう。癌腫の発展に関連したＨＰ
Ｖタイプは、非限定的に、ＨＰＶ−１６、−１８、−３０、−３１、−３３、−
３４、−３５、−３９、−４０、−４１、−４２、−４３、−４４、−４５、−
５１、−５２、−５６、−５７、−５８、−６１、−６２、−６６、−６９を含
む。

【００３１】 「低危険率」の用語は、非限定的に、ＨＰＶ−６及びＨＰＶ−１１を含む、低
い細胞形質転換能力を有するＨＰＶタイプをいう。

【００３２】 「動物の乳頭腫ウイルス」の用語は、非限定的に、ウシ、ウマ、シカ、ウサギ
、ヒツジ、イヌ、ヘラジカ、非ヒト霊長類、げっ歯類、カヤネズミ、多乳マウス
、オウム及びズアオアトリを含む、非ヒト種起源の乳頭腫ウイルスをいう。

【００３３】 本明細書中の「乳頭腫」の用語は乳頭腫ウイルスに関連した疣贅、その発展、
出現、ケラチン性のきめ及び組織学的特長をいう。

【００３４】 本明細書中の「湿疣」の用語は通常外性器上又は肛門付近に見られるＨＰＶに
関連した疣贅をいう。

【００３５】 ウイルスへの「暴露」は、例えば、非限定的に、感染した生器を有する個体と
の非障害性的接触及び／又は性交及びと殺者の扱う感染した肉製品の場合には感
染性組織での皮膚上皮の擦傷を含む、基底細胞の小さな外傷及び乳頭腫ウイルス
が外傷を受けた基底細胞に感染する機会をもたらす、感染した個体又は組織との
表面同士の接触の如き、感染を許すウイルスとの遭遇を示す。

【００３６】 ＥＬＩＳＡの如き本分野における標準の方法を用いて、上記ウイルスに特異的
な抗体が上記個体からの血液又は血清サンプル中に検出できない場合、個体はウ
イルスに「血清反応陰性」である。逆に、ＥＬＩＳＡの如き本分野において標準
の方法を用いて、上記ウイルスに特異的な抗体が上記個体からの血液又は血清サ
ンプル中に検出できる場合、個体は「血清反応陽性」である。上記ウイルスに対
する抗体が以前に血清反応陰性であった個体からの血液又は血清中に検出されう
るとき、個体はウイルスに「血清変換」であるといわれる。

【００３７】 乳頭腫ウイルスに「暴露されるおそれのある」個体は上記乳頭腫ウイルスが上
記個体に感染するように、上記ウイルスに遭遇しうる個体である（すなわち、ウ
イルスが細胞に入り、そして複製する）。乳頭腫ウイルスは偏在するので、一般
的にいかなる個体も乳頭腫ウイルスへの暴露のおそれがある。いくつかの事情に
おいては、個体は感染した個体との障害予防器具の使用なしの性的関係の如き、
１以上の高危険率行為に従事することにより、ＨＰＶの暴露のおそれにある。

【００３８】 「乳頭腫ウイルス感染の症状」は乳頭腫ウイルス感染の１以上の症状であり、
そして、非限定的に、疣贅、湿疣及び乳頭腫の臨床的な表明を含み、それらの全
ては集合的に「損傷」といわれうる。「乳頭腫ウイルス感染の症状」の用語は疣
贅、湿疣、乳頭腫及び損傷に関連した第二の症状をも含む。これらの第二の症状
は、非限定的に、声のしゃがれ、呼吸困難、痛み及び不快を含みうる。

【００３９】 乳頭腫ウイルスによる「感染の症状を妨げる」は上記ウイルスへの暴露後上記
症状が現れないことを意味する。

【００４０】 乳頭腫ウイルス感染「を抑制する」はウイルス複製、感染の時間経過、ウイル
スの量（タイター）、損傷、及び／又は１以上の症状の如き、ウイルス感染のい
くつかの局面が、本発明に従って治療をしない個体又は個体集団におけるウイル
ス感染の局面と比較して、本発明に従ってＩＳＳを含むポリヌクレオチドで治療
した個体又は個体集団において（重篤さ及び／又は期間の点で）縮小される、阻
害される又は減少されることを示す。ウイルスタイターにおける減少は、非限定
的に、感染した部位又は個体からの上記ウイルスの消去を含む。ウイルス感染は
、非限定的に、ウイルス粒子、ウイルス核酸又はウイルス抗原の計測及びウイル
ス感染の１以上の症状の検出を含む、本分野において知られたどんな方法によっ
ても評価されうる。抗ウイルス抗体はウイルス感染を検出及びモニターするのに
広く使用され、そして一般に商業的に入手できる。

【００４１】 疾患又は疾患若しくは感染の１以上の症状「を和らげる」は、本発明に従って
ＩＳＳで治療した個体又は個体集団において、疾患状態又は感染の好ましくない
臨床表明の程度及び／又は時間経過を減らすことを意味する。

【００４２】 本明細書中で使用されるように、ウイルス感染又はウイルス感染の症状の発展
「を遅らせる」は、本発明に係る方法を用いないときと比較するとき、疾患又は
症状の発展を引き延ばす、妨げる、遅らせる、妨害する、安定化する、及び／又
は延期することを意味する。この遅れは疾患及び／又は治療される個体の病歴に
因り、時間の長さを変更させるものでありうる。当業者に明らかなように、十分
な又は顕著な遅れは、事実上、上記個体が上記疾患を発展しないので、予防を含
みうる。

【００４３】 ウイルス感染の「症状の重篤さを軽減させる」又は「症状を改善する」は、Ｉ
ＳＳを含むポリヌクレオチドを投与しないときと比較して、ウイルス感染の１以
上の症状の軽減又は改善を意味する。「重篤さを軽減させる」は症状の期間にお
ける短縮又は減少をも含む。乳頭腫ウイルス亜科に関して、これらの症状は当業
者に周知であり、そして、非限定的に、疣贅、湿疣及び乳頭腫の臨床的表明を含
む。

【００４４】 「ウイルス感染の期間を減少する」はウイルス感染の時間の長さ（通常症状に
より示される）がＩＳＳを含むポリヌクレオチドを投与しないときと比較して、
減少される又は短縮されることを意味する。

【００４５】 「再発を減少させる」は感染した個体又は感染した個体集団における１以上の
再発するウイルス症状の頻度、重篤さ及び／又は量における減少をいう。個体集
団に適用されるとき、「再発を減少させる」は再発するウイルス症状の頻度、重
篤さ、量及び／又は期間の平均又は中央値における減少を意味する。

【００４６】 「感染した個体」の用語は乳頭腫ウイルス亜科の構成員に感染した個体をいう
。乳頭腫ウイルス亜科感染の症状は当業者に周知であり、そして、非限定的に、
疣贅、湿疣及び乳頭腫の臨床的表明を含む。「感染した個体」は兆候のない感染
した個体を含みうる。兆候のない感染した個体の同定は、非限定的に、ＰＣＲ、 ｉｎ ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーション及びウイルス特異的抗体に対するＥＬＩ
ＳＡの如き方法を含みうる、本分野で知られた生物学的ウイルス検出方法のいず
れかにより達成されうる。

【００４７】 「乳頭腫ウイルス感染を根絶する」の用語は感染した個体の体からのウイルス
の除去をいう。ウイルスの根絶からの意味は、ウイルス感染に関連したいくつか
の事件又は状態はもちろん、上記ウイルスにより引き起こされる即時の症状も除
去されるであろうということである。

【００４８】 「低等級の扁平上皮内損傷」（ＳＩＬ）及び「高等級の扁平上皮内損傷」（Ｓ
ＩＬ）の用語は子宮頸部の細胞の異常成長を示す今般の分類スキームをいう。低
等級ＳＩＬのカテゴリーはＨＰＶ感染及び子宮頸部の上皮内新生組織形成（ＣＩ
Ｎ）１を含み、一方、高等級ＳＩＬは上記上皮の全ての厚みが異常細胞で置き換
えられるＣＩＮ２及び３を含む。この分類スキームは、異なる段階が子宮頸部の
上皮内新生組織形成（ＣＩＮ）１（軽い形成異常）からＣＩＮ２（穏やかな形成
異常）、ＣＩＮ３（ｉｎ ｓｉｔｕの癌腫）までに及ぶ以前の分類スキームと同
等である。

【００４９】 「生物学的サンプル」は個体から得られるさまざまなサンプルタイプを含み、
そして診断又はモニター分析において使用されうる。上記定義は血液及び生物学
的起源の他の液体サンプル、生検標本又は組織培養若しくはそれから由来した細
胞、及びその子孫の如き固形組織サンプルを含む。上記定義は試薬での処理、可
溶化又はタンパク質又はポリヌクレオチドの如きある成分の強化によるような、
それらの獲得の後のいかなる方法において操作されたサンプルをも含む。「生物
学的サンプル」の用語は臨床サンプルを含み、そして培養中の細胞、細胞上清、
細胞溶解物、血清、血漿、生物学的体液、及び組織サンプルをも含む。

【００５０】 「ウイルスタイター」は本分野において周知の用語であり、そしてある生物学
的サンプルにおけるウイルスの量を示す。ウイルスの量は、非限定的に、ウイル
ス核酸の量；ウイルス粒子の存在；複製単位（ＲＵ）；プラーク形成単位（ＰＦ
Ｕ）を含む、さまざまな計測により示される。一般的に、血液及び尿の如き液体
サンプルには、ウイルスの量はミリリットルの如き単位液体当たりで決定される
。組織サンプルの如き固形サンプルには、ウイルスの量はグラムの如き重量単位
当たりで決定される。ウイルスの量を決定する方法は本分野において知られてお
り、そして本明細書中に示される。

【００５１】 「個体」は脊椎動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。哺乳類
は、非限定的に、ヒト、飼育動物、娯楽動物、げっ歯類、霊長類及びある愛玩動
物を含む。脊椎動物は、非限定的に、鳥（すなわち、鳥類の個体）及び爬虫類（
すなわち、爬虫類の個体）をも含む。

【００５２】 本明細書で使用される「ＩＳＳ」の用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖ ｏ 及び／又はｅｘ ｖｉｖｏで測定される、測定可能な免疫応答に影響するポリ
ヌクレオチド配列をいう。測定可能な免疫応答の例は、非限定的に、抗原特異的
抗体産生、サイトカインの分泌、ＮＫ細胞、ＣＤ４^＋Ｔリンパ球、ＣＤ８^＋Ｔリ
ンパ球、Ｂリンパ球等の如きリンパ球集団の活性化又は拡張を含む。好ましくは
、上記ＩＳＳ配列は優先的にＴｈ−１タイプ応答を活性化する。本発明に係る方
法における使用のためのポリヌクレオチドは少なくとも１のＩＳＳを含む。

【００５３】 本明細書中に交換可能に使用されるように、上記用語「ポリヌクレオチド」及
び「オリゴヌクレオチド」は一重鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二重鎖ＤＮＡ（ｄｓ
ＤＮＡ）、一重鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、改変
されたオリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオシド又はその組み合わせを含む。
上記ポリヌクレオチドは直鎖又は環状の配置であることができ、又は上記ポリヌ
クレオチドは直鎖及び環状の部分の両方を含みうる。

【００５４】 「補助剤」（“ａｄｊｕｖａｎｔ”）は、抗原の如き免疫遺伝学的剤に加えら
れたとき、上記混合物への暴露に際して受容者宿主において上記剤への免疫応答
を非特異的に高める又は強化する物質をいう。

【００５５】 物質の「有効な量」（“ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）又は「十分な
量」（“ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｍｏｕｎｔ”）は臨床結果を含む有益な又は
望ましい結果をもたらすのに十分な量である。有効な量は１以上の投与において
投与されうる。「治療として有効な量」（“ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）は、非限定的に、疾患の予防はもちろん
、ウイルス感染に伴う１以上の症状の緩和を含む、有益な臨床結果をもたらす量
である（例えば、感染の１以上の症状の予防）。

【００５６】 微量担体は、それが通常の哺乳類の生理学的条件下で分解性又は腐食性である
場合、「生物分解性」（“ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ”）であると考えられる
。一般的に、微量担体は、それが通常のヒト血清において３７℃で７２時間イン
キュベーション後分解される（すなわち、その容積及び／又は平均重合体長の少
なくとも５％を失う）場合、生物分解性であると考えられる。逆に、微量担体は
、それが通常の哺乳類の生理学的条件下で分解性又は腐食性でない場合、「非生
物分解性」（“ｎｏｎｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ”）であると考えられる。一
般的に、微量担体は、通常のヒト血清において３７℃で７２時間インキュベーシ
ョン後分解されない（すなわち、その容積及び／又は平均重合体長の５％未満し
か失わない）場合、非生物分解性であると考えられる。

【００５７】 上記用語「免疫刺激性配列−微量担体複合体」（“ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌ
ａｔｏｒｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｍｉｃｒｏｃａｒｒｉｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘ”
）又は「ＩＳＳ−ＭＣ複合体」（“ＩＳＳ−ＭＣ ｃｏｍｐｌｅｘ”）はＩＳＳ
を含むポリヌクレオチド及び微量担体の複合体をいう。上記複合体の成分は共有
結合的に又は非共有結合的に結合されうる。非共有結合は、疎水性相互作用、イ
オン（静電気）結合、水素結合及び／又はファンデルワールス力によるものを含
む、非共有結合力により仲介されうる。疎水性結合の場合には、上記結合は一般
的に上記ＩＳＳに共有結合的に結合した疎水性基（例えば、コレステロール）を
介している。

【００５８】 本明細書中で使用されるように、上記用語「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ
”）及びその同語源語はそれらの包括的な意味；すなわち、上記用語「含む」（
“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）及びその一致する同語源語に相当する、において使用
される。

【００５９】 本明細書中に使用されるように、上記単数形「ある」（“ａ”，“ａｎ”）及
び「その」（“ｔｈｅ”）は、別段の定めなき限り、複数の関係を含む。例えば
、ウイルス感染の「ある」（“ａ”）症状は１以上の追加の症状を含む。本発明に係る方法 本発明は、ＩＳＳを含むポリヌクレオチド（本明細書中で「ＩＳＳ」と交換可
能に使用される）を乳頭腫ウイルス抗原を伴わずに投与することにより、乳頭腫
ウイルス感染の１以上の症状を予防する、乳頭腫ウイルス感染の１以上の症状の
重篤さを治療する、減少させる及び／又は発展を遅らせる、乳頭腫ウイルス感染
を治療する及び／又は根絶する、乳頭腫ウイルス感染の１以上の症状の再発を減
少させる方法を提供する。乳頭腫ウイルスは上記乳頭腫ウイルス亜科のサブファ
ミリーのどの構成員でもあることができ、好ましくは、高危険率又は低危険率タ
イプを含む、１以上の上記ＨＰＶタイプ又はどんなタイプの動物乳頭腫ウイルス
でもある。乳頭腫ウイルス抗原を含まないＩＳＳを含む組成物は乳頭腫ウイルス
に感染した、乳頭腫ウイルスに暴露された又は乳頭腫ウイルスに暴露されるおそ
れのある個体に投与される。ＩＳＳを受容する個体は好ましくは哺乳類、より好
ましくはヒトである。本発明に従って、乳頭腫ウイルス抗原はＩＳＳの投与と共
に個体に投与されない（すなわち、上記ＩＳＳの投与とは別々の投与で、又はお
よそ同時に投与されない）。

【００６０】 いくつかの態様においては、上記個体はウイルスに暴露されるおそれがある。
おそれのある個体の決定は疾患発展に関連した１以上の因子に基づき、そして一
般的に熟練した臨床医により知られ、又は評価されうる。おそれのある個体は、
これらの個体は一般的に、さらに他の合併症を引き起こしうる感染の症状を特に
発展しやすいと考えられるので、ＩＳＳを受容する特に好ましい候補者でありう
る。例えば、ＨＰＶ感染の状況においては、どんな個体もＨＰＶ感染の広範な有
病率のために、おそれがあると考えられる。他の例として、おそれのある個体は
安全でない性行為を行う（例えば、障害型予防器具の使用なしで肛門−性器又は
性器−性器の接触に従事する）個体である。

【００６１】 他の態様においては、上記個体は乳頭腫ウイルスに暴露され及び／又は感染し
ている又はした。暴露は、安全でない性行為における参与及び／又はウイルス感
染に関連した１以上の症状の発展により示されうる。例えば、イヌにおいては、
口腔の疣贅はイヌ乳頭腫ウイルスの感染から生ずる１の症状として解釈されうる
。他の例においては、ヒトにおいて、皮膚の疣贅はＨＰＶのタイプの感染から生
ずる１の症状として解釈されうる。上記感染した個体は症候的である又はない。
感染の決定は損傷又は疣贅の如き、感染の臨床的しるしに基づきうる。症候的で
ない個体における感染の決定は、非限定的に、ＰＣＲ技術、ｉｎ ｓｉｔｕハイ
ブリダイゼーション及び乳頭腫ウイルス特異的抗体に対するＥＬＩＳＡを含む、
本分野において知られた方法のいずれかにより達成されうる。他の態様において
は、上記個体、好ましくはヒトは、感染から生ずる症状を伴って又は伴わずに乳
頭腫ウイルスに感染しており、そして癌腫の発展の前の段階にありうる。乳頭腫
ウイルスの感染は上記の生物学的方法のいずれかにより確認されることができ、
一方、癌腫は、非限定的に、パパニコラウスミア、生検又は上皮細胞の形態学的
変化を観察する他の方法を含む、本分野において知られた方法で検出されうる。
ＩＳＳ 本発明に係る方法はＩＳＳを含む免疫調節性ポリヌクレオチド（又は上記ポリ
ヌクレオチドを含む組成物）を投与することを含む。本発明に従って、上記免疫
調節性ポリヌクレオチドは少なくとも１のＩＳＳを含み、そして複数のＩＳＳを
含みうる。上記複数のＩＳＳは上記ポリヌクレオチド内で近隣にあることができ
る、又はそれらは上記ポリヌクレオチド内で追加のヌクレオチド塩基により分け
られていることもある。あるいは、複数のＩＳＳは個々のポリヌクレオチドとし
てデリバリーされうる。

【００６２】 ＩＳＳは本分野において示されており、そしてサイトカイン分泌、抗体産生、
ＮＫ細胞活性化及びＴ細胞増殖の如き、免疫応答のさまざまな局面を示す標準の
分析を用いて容易に同定されうる。例えば、ＷＯ ９７／２８２５９；ＷＯ ９
８／１６２４７；ＷＯ ９９／１１２７５；Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．（１９９
５）；Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９２）；Ｂａｌｌａｓ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９６）；Ｋｌｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）；Ｓａｔｏ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９６）；Ｐｉｓｅｔｓｋｙ（１９９６ａ）；Ｓｈｉｍａｄａ
ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｊｐｎ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ７７：８
０８−８１６；Ｃｏｗｄｅｒｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏ ｌ． １５６：４５７０−４５７５；Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７）
；及びＬｉｐｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９９７ａ）を参照のこと。

【００６３】 上記ＩＳＳは６塩基又は塩基対超の長さであることができ、そして一般的に配
列５’−シトシン，グアニン−３’を含み、好ましくは、１５塩基又は塩基対超
、より好ましくは２０塩基又は塩基対の長さである。当業者に周知であるように
、上記５’−シトシン，グアニン−３’配列のシトシンはメチル化されていない
。ＩＳＳは配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，
Ｇ−３’をも含みうる。ＩＳＳは配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジ
ン，ピリミジン，Ｃ，Ｃ−３’をも含みうる。以下のポリヌクレオチド配列にお
いて示されるように、ＩＳＳは配列５’−Ｔ，Ｃ，Ｇ−３’を含み（すなわち、
１以上のそれを含み）うる。いくつかの態様においては、ＩＳＳは（５’−ＣＧ
ＴＴＣＧ−３’の如き）配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−
３’を含みうる。いくつかの態様においては、ＩＳＳは配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリ
ミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ，プリン，プリン−３’を含みうる。いくつかの態
様においては、ＩＳＳは（５’−ＡＡＣＧＴＴ−３’の如き）配列５’−プリン
，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン−３’を含む。

【００６４】 いくつかの態様においては、ＩＳＳは配列５’−プリン，Ｔ，Ｃ，Ｇ，ピリミ
ジン，ピリミジン−３’を含みうる。

【００６５】 いくつかの態様においては、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは以下の長さ（塩
基又は塩基対で）のおよそいずれか未満である：１０，０００；５，０００；２
５００；２０００；１５００；１２５０；１０００；７５０；５００；３００；
２５０；２００；１７５；１５０；１２５；１００；７５；５０；２５；１０。
いくつかの態様においては、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは以下の長さ（塩基
又は塩基対で）のおよそいずれか超である：８；１０；１５；２０；２５；３０
；４０；５０；６０；７５；１００；１２５；１５０；１７５；２００；２５０
；３００；３５０；４００；５００；７５０；１０００；２０００；５０００；
７５００；１００００；２００００；５００００。あるいは、上記ＩＳＳは１０
，０００；５，０００；２５００；２０００；１５００；１２５０；１０００；
７５０；５００；３００；２５０；２００；１７５；１５０；１２５；１００；
７５；５０；２５；又は１０の上限及び８；１０；１５；２０；２５；３０；４
０；５０；６０；７５；１００；１２５；１５０；１７５；２００；２５０；３
００；３５０；４００；５００；７５０；１０００；２０００；５０００；７５
００の独立に選ばれる下限を有する大きさの範囲のいずれかであることができ、
ここで、上記下限は上記上限未満である。

【００６６】 いくつかの態様においては、上記ＩＳＳは以下の配列のいずれかを含む：

【００６７】

【化１】

【００６８】 いくつかの態様においては、上記免疫調節性ポリヌクレオチドは配列５’−ＴＧ
ＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号１）を含む。

【００６９】 いくつかの態様においては、上記ＩＳＳは以下の配列のいずれかを含む：

【００７０】

【化２】

【００７１】 いくつかの態様においては、上記ＩＳＳは以下の配列のいずれかを含む：

【００７２】

【化３】

【００７３】 ここで、Ｂは５−ブロモシトシンである。

【００７４】 いくつかの態様においては、上記ＩＳＳは以下の配列のいずれかを含む：

【００７５】

【化４】

【００７６】 ここで、Ｂは５−ブロモシトシンである。

【００７７】 他の態様においては、上記ＩＳＳは配列： ５’−ＴＧＡＣＣＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号２）
； ５’−ＴＣＡＴＣＴＣＧＡＡＣＧＴＴＣＣＡＣＡＧＴＣＡ−３’（配列番号３
）； ５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号４）
； ５’−ＴＣＣＡＴＡＡＣＧＴＴＣＧＣＣＴＡＡＣＧＴＴＣＧＴＣ−３’（配列
番号５）； ５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＢＧＴＴＣＣＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号６）
、ここで、Ｂは５−ブロモシトシンである； ５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＢＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号７）
、ここで、Ｂは５−ブロモシトシンである、及び ５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＢＧＴＴＢＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号８）
、ここで、Ｂは５−ブロモシトシンである、 のいずれかを含む。

【００７８】 ＩＳＳ及び／又はＩＳＳを含むポリヌクレオチドは改変を含みうる。ＩＳＳの
改変は、非限定的に、３’−ＯＨ又は５’−ＯＨ基の改変、上記ヌクレオチド塩
基の改変、上記糖成分の改変、及び上記リン酸基の改変の、本分野で知られたも
のを含む。さまざまな上記改変は以下に示される。

【００７９】 ＩＳＳは一重又は二重鎖ＲＮＡ又は他の改変されたポリヌクレオチドはもちろ
ん、一重鎖又は二重鎖ＤＮＡでありうる。ＩＳＳは、上記のモチーフ中に存在し
うる又は上記モチーフを超えて伸びうる、１以上のパリンドローム領域を含むこ
とも含まないこともある。ＩＳＳは、それらのいくつかが本明細書中に示される
、追加の側面を固める配列を含みうる。ＩＳＳは天然の又は改変した非天然の塩
基を含むことができ、そして改変した糖、リン酸、及び／又は末端を含みうる。
例えば、リン酸改変は、非限定的に、メチルフォスフォネート、フォスフォロチ
オエート、フォスフォラミデート（架橋の又は非架橋の）、フォスフォトリエス
テル及びフォスフォロジチオエートを含み、そしてどんな組み合わせでも使用さ
れうる。他の非リン酸結合も使用されうる。好ましくは、本発明に係るポリヌク
レオチドはフォスフォロチオエート骨格を含む。２’−アルコキシ−ＲＮＡアナ
ログ、２’−アミノ−ＲＮＡアナログ及び２’−アルコキシ−又はアミノ−ＲＮ
Ａ／ＤＮＡキメラ及び本明細書中に示される他のものの如き、本分野において知
られた糖改変も作成され、リン酸改変と組み合わされうる。塩基改変の例は、非
限定的に、上記ＩＳＳのシトシンのＣ−５及び／又はＣ−６への電子吸引基の追
加を含む（例えば、５−ブロモシトシン、５−クロロシトシン、５−フルオロシ
トシン、５−ヨードシトシン）。

【００８０】 上記ＩＳＳは、非限定的に、酵素法、化学法、及びより大きなポリヌクレオチ
ド配列の分解を含む本分野において周知の技術及び核酸合成装置を用いて合成さ
れうる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９８７）；及びＳａｍｂｒ
ｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）を参照のこと。酵素的に組み立てられたとき
、上記個々の単位は、例えば、Ｔ４ ＤＮＡ又はＲＮＡリガーゼの如きリガーゼ
で連結されうる。米国特許第５，１２４，２４６号。ポリヌクレオチド分解は米
国特許第４，６５０，６７５号に例示されるように、ポリヌクレオチドのヌクレ
アーゼへの暴露を通して達成されうる。

【００８１】 上記ＩＳＳは慣用のポリヌクレオチド単離手順を用いても単離されうる。上記
手順は、非限定的に、ゲノム又はｃＤＮＡライブラリーへのプローブのハイブリ
ダイゼーション及びポリメラーゼ連鎖反応による特定の天然配列の合成を含む。

【００８２】 環状ＩＳＳは単離され、組み換え法を通して合成され、又は化学的に合成され
うる。上記環状ＩＳＳが単離を通して又は組み換え法を通して得られる場合、上
記ＩＳＳは好ましくはプラスミドであろう。より小さな環状オリゴヌクレオチド
の化学合成は文献に示される方法を用いて行われうる。例えば、Ｇａｏ ｅｔ
ａｌ．（１９９５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２３：２０２５−２
０２９；及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２：２３２６−２３３３を参照のこと。

【００８３】 ポリヌクレオチド及び改変されたポリヌクレオチドを作成する技術は本分野に
おいて知られる。フォスフォジエステル結合を含む、天然のＤＮＡ又はＲＮＡは
一般的に好適なヌクレオシドフォスフォラミジトを３’−末端で固体支持に結合
した伸張中のポリヌクレオチドの５’−ヒドロキシ基に連続して連結し、続いて
中間体フォスファイトトリエステルをフォスフェートトリエステルに酸化するこ
とにより合成される。所望のポリヌクレオチド配列が合成されたら、上記ポリヌ
クレオチドは上記支持から除去され、上記フォスフェートトリエステル基はフォ
スフェートジエステルに脱保護され、そして上記ヌクレオシド塩基は水性アンモ
ニア又は他の塩基を用いて脱保護される。例えば、Ｂｅａｕｃａｇｅ（１９９３
）“Ｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
”ｉｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａ ｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ （Ａｇｒａｗａｌ， ｅｄ．）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ，
ＮＪ；Ｗａｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＤＮＡ ３：４０１及び米国特
許第４，４５８，０６６号を参照のこと。

【００８４】 上記ＩＳＳはリン酸−改変ポリヌクレオチドをも含みうる。改変されたリン酸
結合又は非リン酸結合を含むポリヌクレオチドの合成も本分野において知られる
。概説のために、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ， （Ｄ．Ｊ． Ｃｈａｄｗｉｃｋ ａｎｄ Ｇ． Ｃａ
ｒｄｅｗ， ｅｄ．）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，ＮＹ中のＭａｔｔｅｕｃｃｉ（１９９７）“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ：ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ”を参照のこと。本発明に係
るポリヌクレオチドにおける糖又は糖アナログ基に結合されうる、リン誘導体（
又は改変されたリン酸基）は一リン酸、二リン酸、三リン酸、アルキルフォスフ
ォネート、フォスフォロチオエート、フォスフォロジチオエート等でありうる。
上記に示したリン酸アナログの調製、及びそれらのヌクレオチド、改変したヌク
レオチド及びポリヌクレオチドへの導入、それ自体も知られており、ここで詳細
に示す必要はない。Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎｕｃｌｅ ｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２４：１８４１−１８４８；Ｃｈａｔｕｒｖｅｄ
ｉ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２４：
２３１８−２３２３；及びＳｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎｕｃｌ ｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２４：２９９６−２９７３。例えば、フォスフ
ォロチオエートポリヌクレオチドの合成は、上記酸化段階が硫化段階により置き
換えられることを除いては、天然のポリヌクレオチドのための上記のものと同じ
である（Ｚｏｎ（１９９３）“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｒｏｔｈｉｏａｔｅｓ” ｉｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎ ｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎ ｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ （Ａｇｒａｗａｌ， ｅｄ．）Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅ
ｓｓ， ｐｐ．１６５−１９０）。同様に、フォスフォトリエステル（Ｍｉｌｌ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７１）ＪＡＣＳ ９３：６６５７−６６６５）、非架
橋フォスフォラミデート（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅ ｍ． ２７：７２４７−７２４６）、Ｎ３’〜Ｐ５’フォスフォラミデート（Ｎ
ｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）ＪＯＣ ６２：７２７８−７２８７）及
びフォスフォロジチオエート（米国特許第５，４５３，４９６号）の如き他のリ
ン酸アナログの合成も示されている。他の非リンベースの改変されたポリヌクレ
オチドも使用されうる（Ｓｔｉｒｃｈａｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎｕｃｌ ｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １７：６１２９−６１４１）。フォスフォロチ
オエート骨格を有するポリヌクレオチドはフォスフォジエステル骨格を有するも
のよりもより免疫遺伝学的であることができ、そして宿主への注入後の分解に対
してより耐性があるように見える。Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ． １４１：２０８４−２０８９；及びＬａｔｉｍｅｒ ｅｔ
ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３２：１０５７−１０６４
。

【００８５】 本発明において使用されるＩＳＳを含むポリヌクレオチドはリボヌクレオチド
（リボースを唯一の又は主要な糖成分として含む）、デオキシリボヌクレオチド
（デオキシリボースを主要な糖成分として含む）を含むことができ、又は、本分
野において知られるように、改変された糖又は糖アナログは上記ＩＳＳ中に導入
されうる。したがって、リボース及びデオキシリボースに加えて、上記糖基はペ
ントース、デオキシペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、グルコース
、アラビノース、キシロース、リキソース、及び糖「アナログ」シクロペンチル
基でありうる。上記糖はピラノシル又はフラノシル形でありうる。上記ＩＳＳに
おいては、上記糖基は好ましくはリボース、デオキシリボース、アラビノース又
は２’−０−アルキルリボースのフラノシドであり、そして上記糖はα又はβア
ノマー配置でそれぞれのヘテロ環状塩基に結合されうる。糖改変は、非限定的に
、２’−アルコキシ−ＲＮＡアナログ、２’−アミノ−ＲＮＡアナログ及び２’
−アルコキシ−又はアミノ−ＲＮＡ／ＤＮＡキメラを含む。上記糖又はアナログ
がヘテロ環状塩基（核酸塩基）に結合された、これらの糖又は糖アナログ及びそ
れぞれの「ヌクレオシド」の調製は、それ自体知られており、そして上記調製が
特定の例に適しうることを除いて、ここで示す必要はない。糖改変はＩＳＳの調
製において作成され、そしてどんなリン酸改変とも組み合わされうる。

【００８６】 上記ＩＳＳに導入されたヘテロ環状塩基又は核酸塩基は、前記主要塩基の天然
の及び合成の改変であることはもちろん、天然の主要なプリン及びピリミジン塩
基（すなわち、上記のウラシル又はチミン、シトシン、アデニン及びグアニン）
でありうる。

【００８７】 当業者は、さまざまなヘテロ環状塩基及びさまざまな糖基（及び糖アナログ）
を含む大量の「合成」非天然ヌクレオシドは本分野において入手可能であり、そ
して本発明の他の基準が満たされている限りは、上記ＩＳＳが天然の核酸の主要
な５塩基成分以外の１以上のヘテロ環状塩基を含みうることを認識するであろう
。好ましくは、しかしながら、上記ＩＳＳにおける上記へテロ環状塩基は、非限
定的に、ウラシル−５−イル、シトシン−５−イル、アデニン−７−イル、アデ
ニン−８−イル、グアニン−７−イル、グアニン−８−イル、４−アミノピロロ
（２，３−ｄ）ピリミジン−５−イル、２−アミノ−４−オキソピロロ（２，３
−ｄ）ピリミジン−５−イル、２−アミノ−４−オキソピロロ（２，３−ｄ）ピ
リミジン−３−イル基を含み、ここで、上記プリンは９位を介して上記ＩＳＳの
糖基に結合されており、上記ピリミジンは１位を介して、上記ピロロピリミジン
は７位を介してそして上記ピラゾロピリミジンは１位を介している。

【００８８】 上記ＩＳＳは、例えば、通常所有される国際出願ＷＯ ９９／６２９２３中に
示されるように、少なくとも１の改変された塩基を含みうる。本明細書中に使用
されるように、上記用語「改変された塩基」（“ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｂａｓｅ”
）は「塩基アナログ」（ｂａｓｅ ａｎａｌｏｇ）と同義であり、例えば、「改
変されたシトシン」は「シトシンアナログ」と同義である。同様に、「改変され
た」（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヌクレオシド又はヌクレオチドは本明細書中でヌクレ
オシド又はヌクレオチド「アナログ」と同義であると定義される。塩基改変の例
は、非限定的に、上記ＩＳＳのシトシンのＣ−５及び／又はＣ−６への電子吸引
基の添加を含む。好ましくは、上記電子吸引基はハロゲンである。上記改変され
たシトシンは、非限定的に、アザシトシン、５−ブロモシトシン、ブロモウラシ
ル、５−クロロシトシン、塩素化シトシン、シクロシトシン、シトシンアラビノ
シド、５−フルオロシトシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、５，６
−ジヒドロシトシン、５−ヨードシトシン、ヒドロキシ尿素、ヨードウラシル、
５−ニトロシトシン、ウラシル、及び他のピリミジンアナログ又は改変されたピ
リミジンを含みうる。

【００８９】 塩基−改変されたヌクレオシドの調製、及び前記塩基−改変されたヌクレオシ
ドを前駆体として用いる改変されたポリヌクレオチドの合成は、例えば、米国特
許第４，９１０，３００号及び第４，９４８，８８２号及び第５，０９３，２３
２号中に示された。これらの塩基−改変されたヌクレオシドは、それらがポリヌ
クレオチドの末端の又は内部の位置に化学合成により導入されうるように設計さ
れた。ポリヌクレオチドの末端の又は内部の位置に存在する上記塩基−改変され
たヌクレオシドは、ペプチド又は他の抗原の結合のための部位としてはたらきう
る。それらの糖基において改変されたヌクレオシドも示され（非限定的に、例え
ば、米国特許第４，８４９，５１３号、第５，０１５，７３３号、第５，１１８
，８００号、第５，１１８，８０２号を含む）、そして同様に使用されうる。

【００９０】 本発明に係る方法において使用される上記ＩＳＳはＩＳＳ−微量担体複合体と
して作出されうる。ＩＳＳ−微量担体複合体は微量担体（ＭＣ）に結合したＩＳ
Ｓを含むポリヌクレオチドを含む。ＩＳＳ−ＭＣ複合体は微量担体の表面に結合
した（すなわち、上記ＩＳＳは上記ＭＣ内に包まれていない）、微量担体中に吸
着された（例えば、ＰＬＧＡビーズに吸着した）、又はＭＣ内に包まれた（例え
ば、リポソーム内に導入された）ＩＳＳを含む。

【００９１】 微量担体（ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）ビーズ）に結合したＩＳＳを含むオリ
ゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫刺激活性を有することが以前に示され
た（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）， Ｊ， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅ ｓｔ． ９８：１１１９−１１２９）。しかしながら、最近の結果は金、ラテッ
クス及び磁気粒子に結合したＩＳＳを含むオリゴヌクレオチドは、ＩＳＳを含む
オリゴヌクレオチドに応答して増殖する、７ＴＤ１細胞の増殖の刺激において活
性ではないことを示す（Ｍａｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）， Ａｎｔ ｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ−Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． ９：４５９−４６４
）。

【００９２】 微量担体は純粋な水中で溶解せず、そして約５０〜６０μｍ未満の大きさ、好
ましくは約１０μｍ未満の大きさ、より好ましくは約１０ｎｍ〜約１０μｍ、２
５ｎｍ〜約５μｍ、５０ｎｍ〜約４．５μｍ又は１．０μｍ〜約２．０μｍの大
きさである。球形の微量担体が通常好ましいが、微量担体は球形、楕円体、棒状
等のどんな形状でもありうる。好ましい微量担体は約５０ｎｍ、２００ｎｍ、１
μｍ、１．２μｍ、１．４μｍ、１．５μｍ、１．６μｍ、１．８μｍ、２．０
μｍ、２．５μｍ又は４．５μｍの大きさを有する。微量担体の「大きさ」は一
般的に製造業者により提示された上記粒子の「計画された大きさ」又は意図され
た大きさである。大きさは平均又は最高直径の如き、直接計測された寸法である
ことができ、又は濾過ふるい分け分析の如き間接的な分析により決定されること
もできる。微量担体の大きさの直接の計測は、典型的に顕微鏡、一般的に光学顕
微鏡又は走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により既知の大きさの粒子との比較で又は
マイクロメーターの参照により行われる。大きさの若干の変化が製造プロセスの
間に起こるので、計測が上記微量単体が提示された計測の±約５〜１０％である
ことを示す場合、微量担体は提示された大きさであると考えられる。大きさの特
性は動的光散乱によっても決定されうる。あるいは、微量担体の大きさはろ過ふ
るい分け分析により決定されうる。上記粒子の少なくとも９７％が上記提示され
た大きさの「ふるいタイプ」のろ紙（すなわち、保持された粒子が上記ろ紙内に
ある「深さろ紙」とは対照的に、ポリカーボネート又はポリエーテルスルフォン
ろ紙の如き、保持された粒子がろ紙の表面上にあるろ紙）を通り抜ける場合、微
量担体は提示された大きさよりも小さい。上記微量担体粒子の少なくとも９７％
が上記提示された大きさのふるい分けタイプろ紙により保持される場合、微量担
体は提示された大きさよりも大きい。したがって、約１０μｍ〜約１０ｎｍの大
きさの少なくとも約９７％の微量担体が１０μｍの穴のふるい分けろ紙を通り抜
け、そして１０ｎｍのふるい分けろ紙により保持される。

【００９３】 上記の議論が示すように、微量担体の大きさ又は大きさ範囲の参照は暗黙のう
ちに近似の変化及び提示された大きさ及び／又は大きさ範囲の近似を含む。これ
は、大きさ及び／又は大きさ範囲を参照するとき用語「約」（“ａｂｏｕｔ”）
の使用により反映され、そして「約」を参照しない大きさ又は大きさ範囲の参照
は上記大きさ及び／又は大きさ範囲が正確であることを意味しない。

【００９４】 微量担体は固相（例えば、ポリスチレンビーズ）又は液相（例えば、リポソー
ム、ミセル又は油と水のエマルジョン中の油滴）でありうる。液相微量担体はリ
ポソーム、ミセル、油滴及び他の脂質又は油に基づく粒子を含む。１の好ましい
液相微量担体は水中の油エマルジョン中の油滴である。好ましくは、微量単体と
して使用される水中の油エマルジョンはスクワレンの如き生物適合性の置換基を
含む。液相微量担体は通常非生物分解性であると考えられるが、上記液体微量担
体の調合に１以上の生物分解性重合体を導入することにより作成されうる生物分
解性の液相微量担体でありうる。１の好ましい態様においては、上記微量担体は
セバシン酸に基づくポリ（無水物）重合体、ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロ
パン又はｐ−（カルボキシフェノキシ）ヘキサンの如きポリ無水物；グリシン又
はアラニンの如き、アミノ酸を導入するセバシン酸由来の単量体に基づくポリ無
水物重合体（すなわち、アミノ末端の窒素をとおしてイミド結合によりセバシン
酸に結合した）の如き、ポリ無水物イミド；ポリ無水物エステル；ポリフォスフ
ァゼン、特にカルボン酸基の生成をとおして重合体骨格の分解を触媒しうる加水
分解−感受性エステル基を含むポリ（フォスファゼン）（Ｓｃｈａｃｈｔ ｅｔ
ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｂｉｏｅｎｇ． １９９６：１
０２）；及びポリ（乳酸−共−リジン）の如きポリアミド中のスクワレン、ソル
ビタントリオリエート、ＴＷＥＥＮ ８０（商標）の乳化により調製される水中
の油エマルジョンにおける油滴である。非限定的に、ポリスチレン、ポリエチレ
ン、ラテックス、金、及び強磁性の又は常磁性の物質を含む、商業的な微量担体
に好適な非生物分解性物質の広い変形も知られている。固相微量担体は、例えば
、アミン−反応クロスリンカーを用いる共有結合のためのアミン基の添加により
、上記ＩＳＳの結合における使用のために１以上の基を導入するよう共有結合的
に改変されうる。

【００９５】 本発明に係るＩＳＳ−微量担体複合体は共有結合的に又は非共有結合的に結合
されうる。共有結合的に結合されたＩＳＳ−ＭＣ複合体は直接結合され又は１以
上の原子の架橋基（典型的には架橋剤の残基）により結合されうる。改変されて
いないＩＳＳは静電気相互作用により又は塩基対形成により（例えば、上記ＩＳ
Ｓの少なくとも一部の上記微量単体に結合した相補的オリゴヌクレオチドとの塩
対形成により）非共有結合ＩＳＳ−ＭＣ複合体形態の形成のために使用されうる
が、上記ＩＳＳは（例えば、共有結合架橋のための遊離のスルフヒドリルの導入
又は疎水性結合のための脂質、ステロイド、コレステロールの如きステロール、
及びテルペンの如き疎水性基の添加により）上記ＭＣに結合される又は結合を増
大させるように改変されうる。ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは、入手可能なヘ
テロ二重機能クロスリンカー（例えば、アミン誘導体微量担体及び遊離のスルフ
ヒドリルを含むよう改変されたＩＳＳの共有結合のためのサクシンイミジル ４
−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート又はそのス
ルフォ−誘導体）の使用の如き、本分野において知られる慣用の技術を用いて、
又は水中の油エマルジョンにおける油滴の如き疎水性微量単体への結合を促進す
るためのコレステロールの如き化合物の添加により（例えば、Ｇｏｄａｒｄ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９５）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２３２：４０４−
４１０の方法により）、固相微量担体又はＩＳＳ−ＭＣ複合体形成を促進する他
の化学基に結合されうる。あるいは、本分野において知られるような、改変され
たヌクレオシド又はヌクレオチドは上記ＩＳＳ中のどちらかの末端に又は内部の
位置に導入されうる。これらは、封鎖が解かれたとき、上記微量担体又は微量担
体への結合を促進する基上に存在し又はそれに結合しうるさまざまな官能基と反
応する、封鎖された官能基を含みうる。非共有結合で結合されたＩＳＳ−ＭＣ複
合体のある態様は結合対（例えば、抗体及びその同族の抗原又はビオチン及びス
トレプトアビジン又はアビジン）を利用し、ここで、上記結合対の１の構成員は
上記ＩＳＳに結合し、そして上記微量担体は上記結合対の他の構成員で誘導され
る（例えば、ビオチン化ＩＳＳ及びストレプトアビジン−誘導化微量担体が結合
されて非共有結合で結合されたＩＳＳ−ＭＣ複合体を形成しうる）。

【００９６】 静電気結合により結合した非共有結合ＩＳＳ−ＭＣ複合体は典型的にポリヌク
レオチド骨格の高いマイナス荷電を活用する。従って、非共有結合されたＩＳＳ
−ＭＣ複合体における使用のための微量単体は一般的に生理学的ｐＨ（例えば、
約ｐＨ６．８〜７．４）においてプラスに荷電する。上記微量担体はプラス荷電
を本質的に有しうるが、通常プラス荷電を有しない化合物から作成された微量担
体はプラスに荷電するように誘導され又は別段に改変されうる。例えば、上記微
量担体を作成するのに使用される上記重合体は第一アミンの如きプラスに荷電し
た基を添加するよう誘導されうる。あるいは、プラスに荷電した化合物は製造の
間上記微量担体の形成において導入されうる（例えば、プラス荷電界面活性剤が
、生じる微量担体粒子上にプラス荷電を与えるために多（乳酸）／多（グリコー
ル酸）共重合体の製造の間に使用されうる）。

【００９７】 固相微量球は本分野において知られた技術を用いて調製される。例えば、それ
らはエマルジョン−溶媒抽出／蒸発技術により調製されうる。一般的に、これら
の技術においては、多無水物、多（アルキル−α−シアノアクリレート）及び多
（α−ヒドロキシエステル）、例えば、多（乳酸）、多（グリコール酸）、多（
Ｄ，Ｌ−乳酸−共−グリコール酸）及び多（カプロラクトン）の如き、生物分解
性の重合体がエマルジョンの分散された相（ＤＰ）を構成するために、塩化メチ
レンの如き好適な有機溶媒中に溶解される。ＤＰは高速ホモジナイズにより、溶
解された界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又はポリビニル
ピロリドン（ＰＶＰ）を含む水性連続相（ＣＰ）の過剰の容量中へ乳化される。
ＣＰ中の界面活性剤は分離したそして好適な大きさのエマルジョン滴の形成を確
実にするためである。上記有機溶媒はその後ＣＰ中に抽出され、そして続いて上
記系の温度を上げることにより蒸発される。上記固体微量粒子はその後遠心分離
又はろ過により分離され、そして４℃で保存される前に、例えば凍結乾燥又は吸
引機の適用により乾燥される。

【００９８】 一般的に、陽イオン微量球を調製するには、陽イオン脂質又は重合体、例えば
、１，２−ジオールオイル−１，２，３−トリメチルアンモニオプロパン（ＤＯ
ＴＡＰ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）又はポリリジンが、
これらの相におけるそれらの溶解性につき、ＤＰ又はＣＰのどちらかに添加され
る。

【００９９】 平均の大きさ、大きさの分布及び乾燥した微量球の表面荷電の如き、物理化学
的特長は決定されうる。大きさの特性は、例えば、動的光分散技術により決定さ
れ、そして上記表面荷電はゼータ電位を計測することにより決定された。

【０１００】 一般的に、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは４℃でのＩＳＳ及び上記粒子の一
晩の水性インキュベーションにより陽イオン微量球上に吸着されうる。微量球は
ＩＳＳ連合の前及び後に大きさ及び表面荷電で特徴付けられる。選択された一群
はその後本明細書中に示されるように活性を評価されうる。投与 ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルスへの暴露の前、間及び／又は
後に投与されうる。ＩＳＳポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルスによる感染の前、
間及び／又は後にも投与されうる。ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイ
ルス感染の症状の始まりの前又は後にも投与されうる。ＩＳＳを含むポリヌクレ
オチドは乳頭腫ウイルス関連の癌腫（すなわち、前癌状態）の発展の前にも投与
されうる。従って、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドの投与は乳頭腫ウイルスへの
暴露、による感染及び／又はによる感染の症状の始まりに関してさまざまな時間
でありうる。さらに、１以上の投与がありうる。上記ＩＳＳを含むポリヌクレオ
チドが複数の時に投与される場合、上記ＩＳＳは、毎日、一日おき、毎３日、毎
４日、毎５日、毎６日、毎週、二週毎、毎月又は（同じ治療期間の間に残りうる
又は残ることができない）より長い間隔で、臨床医により選択された計画で投与
されうる。複数の投与が与えられる場合、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは
２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はより分離した投与で与えられうる。

【０１０１】 ＩＳＳを含むポリヌクレオチドがウイルスへの暴露のおそれのある（すなわち
、感染の前に）個体に投与されるとき、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドはウイル
スへの暴露の約１４日未満前に、好ましくはウイルスへの暴露の約１０日未満前
に、より好ましくはウイルスへの暴露の約７日未満前に、さらにより好ましくは
ウイルスへの暴露の約５日未満前に、好ましく投与される。いくつかの態様にお
いては、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドはウイルスへの暴露約３日前に投与され
る。

【０１０２】 さらなる態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイル
スへの暴露又はによる感染の後、しかし症状の現れる前に投与される。この態様
は、乳頭腫ウイルスへの暴露及び可能性のある癌腫への進行の間に何年も経過し
うるので、ＨＰＶに関して特に関連する。好ましくは、暴露の時間が知られる又
は推測される場合は、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは暴露約３日未満後に
、より好ましくは暴露約１日、１２時間、６時間又は２時間未満後に投与される
。

【０１０３】 他の態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルス感
染の少なくとも１の症状の発現の後投与される。好ましくは、ＩＳＳを含むポリ
ヌクレオチドは乳頭腫ウイルス感染の症状の発現に続いて約２８、２１、１４、
７、５又は３日中に投与される。しかしながら、症状を表すいくつかの感染した
個体は他の治療で１以上の処理過程を既に受けているであろう。上記個体におい
ては又は彼らの症状の意味を評価されなかった個体においては、上記ＩＳＳを含
むポリヌクレオチドは感染に続いていかなる時点でも投与されうる。

【０１０４】 他の態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは乳頭腫ウイルス感
染の少なくとも１の症状の発現の後、そして好ましくは癌腫の発展の前に投与さ
れる。異常な細胞成長（形成異常）の段階は、非限定的に、パパニコラウスミア
、局所生検、及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを含む、本分野におい
て知られたどんな方法によっても達成されうる。

【０１０５】 さらに、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドを使用する治療は他の治療と共に又は
「第一線の」治療の失敗後に使用される「第二線の」治療としても使用されうる
（例えば、ＩＳＳを含むポリヌクレオチド治療は乳頭腫ウイルスで誘導された損
傷の物理的除去及び／又は極低温処理と共に使用されうる）。

【０１０６】 ＩＳＳポリヌクレオチドは、乾燥粉末、半固体又は液体調剤の如き、本分野に
おいて知られたどんな形態にも調合されうる。非経口投与には、特に上記ＩＳＳ
ポリヌクレオチドが遅延放出貯蔵物調剤に調合される場合には、固体又は半固体
調剤も許容されうるが、ＩＳＳポリヌクレオチドは液体調剤で好ましく投与され
る。ＩＳＳポリヌクレオチドは、半固体調剤が場合により有用でありうるが、一
般的に局所投与のために液体又は乾燥粉末形態に調合される。

【０１０７】 ＩＳＳポリヌクレオチド調剤は塩、緩衝剤、かさ増し剤、浸透剤、抗酸化剤、
洗剤、界面活性剤及び本分野において知られる他の医薬として許容される賦形剤
の如き追加の成分を含みうる。一般的に、注入のためにＵＳＰ水中で作成される
液体ＩＳＳポリヌクレオチド調剤は滅菌され、等張で及び約ｐＨ６．８〜７．５
の如き、生理学的に許容されるｐＨに緩衝されたｐＨである。

【０１０８】 ＩＳＳを含むポリヌクレオチドはリポソーム、油／水エマルジョン又は遅延放
出貯蔵調剤の如き輸送媒体に調合されうる。上記の形態へのポリヌクレオチドの
調合方法は本分野において周知である。

【０１０９】 ＩＳＳを含むポリヌクレオチド調剤は本分野において周知の補助剤及び免疫刺
激性サイトカインの如き免疫調節性剤を含み又は除外しうる。

【０１１０】 好適な用量範囲又は有効な量はウイルス感染の症状の所望される減少及び／又
は抑制を提供するものであり、そして特定の乳頭腫ウイルス、ポリヌクレオチド
のＩＳＳ配列、ポリヌクレオチドの分子量及び投与経路を含む、いくつかの因子
に因る。用量は一般的に、症状の重篤さ、患者の病歴等の如き、本分野において
知られたさまざまなパラメーターに従って、医師又は他の健康管理の専門家によ
り選択される。一般的に、約２０塩基のＩＳＳを含むポリヌクレオチドには、用
量範囲は、例えば、約０．１、０．２５、０．５、１、２、５、１０、２０、３
０、４０、５０、６０、８０、１００、２００、３００、４００又は５００μｇ
／ｋｇの如き独立に選択される下限から、約６０、８０、１００、２００、３０
０、４００、５００、７５０、１０００、１５００、２０００、３０００、４０
００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００又は１０，０００μ
ｇ／ｋｇの、上記下限より大きい、独立に選択される上限まで選択されうる。例
えば、用量は以下：０．１〜１００μｇ／ｋｇ、０．１〜５０μｇ／ｋｇ、０．
１〜２５μｇ／ｋｇ、０．１〜１０μｇ／ｋｇ、１〜５００μｇ／ｋｇ、１００
〜４００μｇ／ｋｇ、２００〜３００μｇ／ｋｇ、１〜１００μｇ／ｋｇ、１０
０〜２００μｇ／ｋｇ、３００〜４００μｇ／ｋｇ、４００〜５００μｇ／ｋｇ
、５００〜１０００μｇ／ｋｇ、５００〜５０００μｇ／ｋｇ又は５００〜１０
，０００μｇ／ｋｇのおよそいずれかでありうる。一般的に、非経口の投与経路
は、増大する長さのＩＳＳを含むポリヌクレオチドを必要とするように、感染し
た組織へのより直接的な使用に比較して高用量のＩＳＳを必要とする。

【０１１１】 ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは体系的な（例えば、非経口で）又は局所の（
例えば、局所又は損傷内注入）投与により投与されうる。

【０１１２】 １の態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは局所的に投与され
る。局所投与は感染の部位（例えば、粘膜性乳頭腫ウイルスの場合には性器領域
）であることができ、それは症状の部位（例えば、乳頭腫損傷）であることがで
き、又はそれは乳頭腫ウイルスへの暴露の可能性のある部位（例えば、性器領域
）であることができる。

【０１１３】 他の態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは損傷の領域中に局
所的に注入される。損傷内注入は感染の部位（例えば、粘膜性乳頭腫ウイルスの
場合には性器領域）、形成異常の部位（例えば、性器領域における上皮）である
ことができ、又はそれは症状の部位（例えば、乳頭腫損傷）でありうる。

【０１１４】 他の態様においては、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドは非経口で投与され
る。非経口の投与経路は、非限定的に、経皮の、粘膜を介する、鼻咽頭の、肺の
、及び直接の注入を含む。注入による非経口投与は、非限定的に、静脈内（ＩＶ
）、腹腔内（ＩＰ）、筋内（ＩＭ）、皮下の（ＳＣ）及び皮内の（ＩＤ）経路を
含む、どんな非経口注入経路によってもありうる。経皮の及び粘膜を介する投与
は、例えば、担体（例えば、ジメチルスルフォキシド、ＤＭＳＯ）の封入により
、電気刺激の使用（例えば、イオン導入）又はそれらの組み合わせにより達成さ
れうる。本発明に従って使用されうる、さまざまな装置が経皮の投与に入手可能
である。

【０１１５】 鼻咽頭の及び肺の投与経路は、非限定的に、鼻腔内の、吸入、気管支を介した
、及び肺胞を介した経路を含む。上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドはそれゆえ
、エーロゾルの吸入、噴霧される液体又は粉末により投与されうる。ＩＳＳを含
む組成物の吸入による投与に好適な装置は、非限定的に、噴霧器、霧吹き、蒸発
器、及び計測用量吸入器を含む。上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む調剤
を含む貯蔵で満たされた又はを使用する噴霧器、霧吹き、蒸発器及び計測用量吸
入器は上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドの吸入デリバリーにおける使用に好適
なさまざまな装置のうちである。呼吸粘膜への他のデリバリー方法は鼻の少量に
よるように、液体調剤のデリバリーを含む。

【０１１６】 ＩＶ、ＩＰ、ＩＭ及びＩＤ投与はボーラス又は融合投与によるものでありうる
。ＳＣ投与には、投与はボーラス、融合による又は埋め込み可能なミニポンプ（
例えば、浸透または機械的なミニポンプ）又は遅延放出埋め込みの如き埋め込み
可能な装置によるものでありうる。上記ＩＳＳポリヌクレオチドはＩＶ、ＩＰ、
ＩＭ、ＩＤ又はＳＣ投与に適合された遅延放出調剤においてもデリバリーされう
る。融合と同様のデリバリーは噴霧器の使用を通して達成されうるが、吸入によ
る投与は好ましくは別々の用量で（例えば、計測用量吸入器を介して）達成され
る。経皮の及び粘膜を介する経路を介する投与は連続的又は拍動性でありうる。
評価 いくつかの態様においては、ＩＳＳを含むポリヌクレオチドの投与は乳頭腫ウ
イルス感染の１以上の症状における予防、緩和及び／又は改善をもたらす。予防
、緩和又は改善の正しい形態は特定の乳頭腫ウイルス亜科タイプ及び上記個体に
より経験される症状に因るであろうが、損傷及び／又は疣贅の大きさ及び／又は
期間における減少、乳頭腫ウイルス感染の症状における軽減又は再発する損傷の
頻度又は数における減少を含む。いくつかの態様においては、ＩＳＳを含むポリ
ヌクレオチドの投与はウイルスタイターにおける減少（その減少はウイルス感染
の抑制を示す）をもたらす。他の態様においては、疣贅の数が減少される。他の
態様においては、ウイルス感染が抑制され、それは、非限定的に、１以上の症状
の程度及びウイルスタイターを含む１以上のいくつかのパラメーターにより示さ
れうる。他の態様においては、一般的に感染に関連する１以上の症状の発現によ
り示される再発が減少される。

【０１１７】 感染の症状は上記個体又は上記臨床医によりＩＳＳを含むポリヌクレオチドの
投与前又は後に評価されうる。当業者に明らかであろうように、上記症状は特定
の乳頭腫ウイルス（例えば、皮膚の又は粘膜の、高危険率の又は低危険率の）及
び症状の部位（例えば、性器領域、口腔、呼吸管、皮膚等）に因り変化するであ
ろう。乳頭腫ウイルス感染の症状は皮膚の及び／又は粘膜の乳頭腫損傷、上皮層
の肥厚、拡大の如き核変化、過度色素沈着、及び／又は核濃縮を含みうる。乳頭
腫ウイルス損傷の特徴は明確な境界、無傷の基底膜、及び差異のある上皮を伴う
、局所的な上皮の過形成を含みうる。追加の特徴は空胞細胞症、不規則な縁を伴
う大きな核周囲の空洞及び上記空洞を囲む領域における濃い細胞質を含みうる。

【０１１８】 ウイルスタイターは本分野の標準の方法を用いて生物学的サンプルにおいて評
価されうる。ウイルス核酸の値は上記サンプルから核酸を単離し、そして／又は
ウイルス特異的プライマーを用いたＰＣＲ分析又はウイルスポリヌクレオチド配
列をプローブとして用いたブロット分析を行うことにより評価されうる。上記Ｐ
ＣＲ分析は本分野において知られたＰＣＲ技術を用いて計量可能でありうる。他
の方法はウイルス特異的プローブを用いてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーショ
ンを行うことである。他の分析は感染中心分析（ＩＣＡ）の如き感染単位を計測
する。ウイルス粒子の程度又は量は感染した組織又は粘膜分泌物の如き、感染し
た領域から計測されうる。上記サンプルが液体であるとき、ウイルスタイターは
ウイルス又はウイルス粒子の数又は量のいくつかの表示（例えば、単位体積当た
りの感染粒子、プラーク形成単位、感染用量又は中点組織培養感染用量（ＴＣＩ
Ｄ ５０））で計測される。組織サンプルの如き、固体サンプルにおいては、ウ
イルスタイターは単位重量当たりのウイルス粒子で計測される。減少はウイルス
タイターをより早い時点で計測されたウイルスタイター比較すること、及び／又
は未処置の感染を示す（例えば、動物又は臨床研究に基づいた）見積もられたタ
イターと比較することにより示される。

【０１１９】 子宮頸部における異常な細胞成長は臨床医により通常実施される手順に従って
調べられ、そしてさまざまな段階に分類されうる。パパニコラウスミア又は局所
生検の如き方法により得られたサンプルは形態学的異常を調べられうる。子宮頸
部における異常な細胞成長は低等級の扁平上皮内損傷（ＳＩＬ）又は高等級のＳ
ＩＬのいずかとして分類されうる。低等級ＳＩＬの範疇はＨＰＶ感染及び子宮頸
部の上皮内新生組織形成（ＣＩＮ）１を含み、一方、高等級ＳＩＬは上記上皮の
全体の厚みが異常な細胞により置き換えられる、ＣＩＮ２及び３を含む。この分
類スキームは、異なる段階が子宮頸部の上皮内新生組織形成（ＣＩＮ）１（軽い
形成異常）からＣＩＮ２（穏やかな形成異常）、ＣＩＮ３（ｉｎ ｓｉｔｕの癌
腫）までに及ぶ、前の分類スキームと同等である。ＨＰＶ感染したが、ＣＩＮ１
に進行していない個体は、癌腫への進行の機会を妨げる及び／又は減少させるた
めのＩＳＳの投与の好適な候補者である。本発明に係るキット 本発明は本発明に係る方法を行うためのキットを提供する。従って、さまざま
なキットが提供される。上記キットは１以上の以下のもののために使用されるこ
とができ、（そして、従って、１以上の下記の使用のいずかのための教示を含み
うる）：乳頭腫ウイルス亜科に暴露された個体における乳頭腫ウイルス亜科感染
の症状の予防；乳頭腫ウイルス亜科に暴露されるおそれのある個体における乳頭
腫ウイルス亜科感染の症状の予防；乳頭腫ウイルス亜科に感染した個体における
乳頭腫ウイルス亜科感染の症状の重篤さの軽減；乳頭腫ウイルス亜科に感染した
個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の症状の再発の減少；乳頭腫ウイルス亜科
に感染した又は感染するおそれのある個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の発
展及び／又は乳頭腫ウイルス亜科感染の症状の遅れ；乳頭腫ウイルス亜科に感染
した又は感染するおそれのある個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の期間の減
少。本分野において理解されるように、１以上のこれらの使用のいずれも乳頭腫
ウイルス亜科感染を治療する又は予防することを指導する教示中に含まれうるで
あろう。

【０１２０】 本発明に係るキットはＩＳＳを含むポリヌクレオチド及び１群の教示、上記Ｉ
ＳＳを含むポリヌクレオチドの意図された治療（例えば、乳頭腫ウイルス亜科に
暴露された個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の１以上の症状の予防；乳頭腫
ウイルス亜科に暴露されるおそれのある個体における乳頭腫ウイルス亜科感染の
１以上の症状の予防；乳頭腫ウイルス亜科に感染した個体における乳頭腫ウイル
ス亜科感染の症状の重篤さの軽減；及び／又は乳頭腫ウイルス亜科に感染した個
体における乳頭腫ウイルス亜科感染の１以上の症状の再発の減少）のための使用
及び用量に関する、教示を含む電気的貯蔵媒体（例えば、磁気ディスケットまた
は光学ディスク）も許容されるが、一般的に成文の教示を含む１以上の容器を含
む。上記キットに含まれる上記教示は一般的に、意図された治療のための投与量
、投与計画、及び投与経路についての情報を含む。ＩＳＳの容器は単位用量、大
量包装（例えば、複数用量の包装）又は下位単位用量でありうる。

【０１２１】 本発明に係るキットは、上記キットが処理するために使用されると意図される
乳頭腫ウイルス亜科からのウイルス抗原を含む包装又は容器を含まない。従って
、上記ＩＳＳを含むポリヌクレオチドを含む容器も、上記キット中の他の容器も
乳頭腫ウイルス亜科ウイルス抗原を含まない。

【０１２２】 上記キットのＩＳＳ成分はどんな便利な、好適な包装でも包装されうる。例え
ば、上記ＩＳＳが凍結乾燥調剤である場合、上記薬が弾力性の止め栓を通して液
体を注入することにより容易に再構築されうるように、弾力性の止め栓を伴うガ
ラス瓶が通常使用される。非弾力性の、取り除くことができる覆い（例えば、密
封されたガラス）又は弾力性の止め栓を伴うアンプルはＩＳＳの注入可能な形態
のために最も便利に使用される。また、上記キットがＩＳＳを含むポリヌクレオ
チドの液体調剤で供給されるとき、前充填注射器が使用されうる。上記キットは
好適な包装内で局所調剤のための軟膏中に上記ＩＳＳを含みうる。吸入器、鼻の
投与装置（例えば、霧吹き）、皮下の投与装置又はミニポンプの如き融合装置の
如き、特別な装置を伴う使用のための包装も企図される。

【０１２３】 上記に示されるように、例えば、以下のＩＳＳ：配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジ
ン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’、配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジ
ン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’、配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジ
ン，ピリミジン，Ｃ，Ｃ−３’；配列 配列ＩＤ番号：１；Ｂが５−ブロモシト
シンである配列５’−プリン，プリン，Ｂ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン−３’
又はＢが５−ブロモシトシンである配列５’−プリン，プリン，Ｂ，Ｇ，ピリミ
ジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’のいずれかを含むポリヌクレオチドの如き、本
明細書中に示されるどんなＩＳＳを含むポリヌクレオチドも使用されうる。

【０１２４】 以下の例は本発明を示すために提供されるが、限定はしない。実施例 実施例１：ＩＳＳでのイヌ口腔乳頭腫の治療 イヌ口腔乳頭腫のモデルを乳頭腫に対するＩＳＳの有効性を試験するために使
用した。ビーグル犬の子犬はイヌ乳頭腫ウイルスを口内の粘膜中に接種され、そ
して発展する乳頭腫損傷は毎日モニターされた。７頭のイヌから成る４群それぞ
れは異なる量のＩＳＳオリゴヌクレオチド（５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴ
ＴＣＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列ＩＤ番号：１），フォスフォロチオエート骨格
）で処理された。１の群は週に２回５０μｇのＩＳＳを受け、他の群は週に２回
５００μｇのＩＳＳを受け、第三の群は乳頭腫損傷発展の第一の兆候で１回のみ
５００μｇのＩＳＳを受け（上記乳頭腫損傷内で注入され）及び第４の群（対照
群）は週に２回ＰＢＳを受けた。全てのイヌは損傷の発展及び退行の時間を毎日
モニターされた。

【０１２５】 上記結果は図１に示される：両方の群の範囲は重なっていたが、乳頭腫損傷の
第一の兆候で５００μｇのＩＳＳを１回受けたイヌは未処理のイヌよりも高い損
傷退行の平均率を示した。未処理のイヌははやい退行に関して平均２９．１日を
とり、一方、乳頭腫の第一の兆候で５００μｇのＩＳＳで処理されたイヌははや
い退行に関して平均２５．１日をとった。

【０１２６】 他の処理群は退行時間において顕著な相違を示さなかった。このモデルは疣贅
の退行が観察されうる短い時間枠を提供する。イヌにおいて、イヌ乳頭腫ウイル
スにより引き起こされた疣贅は自発的に退行しうる。乳頭腫がはじめに現れると
きの乳頭腫中へのＩＳＳの注入は自発的な損傷退行の時間に比較して損傷退行の
時間を高めるように見える。実施例２：ＩＳＳによるウサギモデルにおける皮下の乳頭腫症の治療 ウサギは、初期にＳｈｏｐｅにより１９９３年に乳頭腫ウイルス感染が示され
た初めの動物であった。Ｓｈｏｐｅは、ワタオウサギにおける皮下の乳頭腫症の
病因の剤として上記ワタオウサギ乳頭腫ウイルス（ＣＲＰＶ）を認識した（Ｈｏ
ｗｌｅｗ，Ｐ．， Ｃｈａｐｔｅｒ ６５， Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ， Ｖｏｌ．２， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒ
ａｖｅｎ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）。

【０１２７】 乳頭腫のこのモデルにおいては、ニュージーランドシロウサギの両性が１４日
間隔離され、健康なままのそれらの動物は上記実験における使用から除かれた。
１５羽のウサギに、それぞれのウサギで４の総接種部位になる、それぞれ２箇所
の異なる部位（上記動物のそれぞれの側に１）で高用量のＣＲＰＶ及び２箇所の
異なる部位（上記動物のそれぞれの側に１）で低用量のＣＲＰＶを接種した。上
記動物はその後それぞれ群Ａ、Ｂ、及びＣの５の動物から成る３群に分けられた
。

【０１２８】 群Ａは、日１（ＣＲＰＶでの接種後１日）及び日２１に左側に、及び日１４及
び日３５に右側に、ＣＲＰＶ接種の部位（遅い時点の乳頭腫損傷の部位）中にＩ
ＳＳオリゴヌクレオチド（５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧＡＧＡＴＧ
Ａ−３’（配列ＩＤ番号：１），フォスフォロチオエート骨格）の５０μｇの皮
内注入を受けた。群Ｂ及びＣは５００μｇの上記ＩＳＳ及びリン酸緩衝塩水（媒
体）の皮内注入をそれぞれ、上記同じ計画でＣＲＰＶ接種の部位（遅い時点での
乳頭腫損傷の部位）中へ受けた。

【０１２９】 乳頭腫の発展はそれぞれの乳頭腫損傷の幾何平均直径（ＧＭＤ）を探すことに
より見積もられた。ＧＭＤは上記乳頭腫損傷の長さ、幅及び高さの測定から計測
された。測定は毎週行われた。

【０１３０】 結果は図２中に要約される。パネル（Ａ）は上記左側、高ＣＲＰＶ用量損傷の
ＧＭＤ（日１及び１４の処理）を示す。パネル（Ｂ）は上記左側、低ＣＲＰＶ用
量損傷（日１４及び３５の処理）を示す。パネル（Ｃ）は上記右側、高ＣＲＰＶ
用量損傷の平均ＧＭＤ（日１及び１４の処理）を示す。パネル（Ｄ）は上記右側
、低ＣＲＰＶ用量損傷の平均ＧＭＤ（日１４及び３５の処理）を示す。

【０１３１】 他の実験においては、小さい乳頭腫を誘導するＣＲＰＶの変異体、ＣＲＰＶ−
Ｅ８ｍが５のウサギ処理群（群当たり５羽のウサギ）に乳頭腫を誘導するために
使用された。それぞれの動物において、上記動物の左側の乳頭腫が処理を受け、
そして右側の乳頭腫は未処理であった。４の処理群はいくつかの治療プログラム
で乳頭腫当たりの皮内注入として１００μｇ及び２０００μｇの間の用量のＩＳ
Ｓを受け、そして上記５の群は以下に概略されるように、対照としてＰＢＳの注
入を受けた。

【０１３２】 群 左側処理 Ａ ＩＳＳ；１００μｇ／注入；４７〜８６日に３回／週 Ｂ ＩＳＳ；１００μｇ／注入；４７〜８６日に１回／週 Ｃ ＩＳＳ；５００μｇ／注入；４７〜８６日に１回／週 Ｄ ＩＳＳ；２０００μｇ／注入；週７及び１０ Ｅ ＰＢＳ；１００μｌ／注入；４７〜８６日に３回／週 ＣＲＰＶ−Ｅ８ｍプラスミドＤＮＡにより開始された４の乳頭腫は、それぞれ
のウサギにおいて確立された。乳頭腫開始の部位の皮膚はウイルスＤＮＡ投与の
前にテレペンチン及びアセトンの混合物を用いて過形成にされた。乳頭腫の大き
さは計測され（３次元、ｍｍで）、そして上記ＧＭＤはそれぞれの乳頭腫に関し
て計測された。

【０１３３】 この実験においては、いくらかのウイルスＤＮＡ刺激部位は乳頭腫を産生でき
なかった。処理群Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥでは未処理の乳頭腫に対する処理したものの
乳頭腫成長率においてほとんど相違は見出されなかった。処理群Ｃの結果は図（
３）中に示され、そして未処理の乳頭腫に比較して上記ＩＳＳ処理した乳頭腫の
大きさにおける減少を示す。

【０１３４】 本発明を直接の記述により及び実施例により詳述した。本発明の均等物及び改
良は当業者に明らかであろう、そして本発明の範囲内に含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は疣贅抑制の時間に関する乳頭腫ウイルスのイヌモデルにおけるＩＳＳ処
理の結果を表す棒グラフである。

【図２】 図２（Ａ）−（Ｄ）はウサギモデルにおける乳頭腫ウイルスのＩＳＳ処理の結
果を表すグラフである。上記データは接種後の時間に対する幾何平均直径（ＧＭ
Ｄ）として表される。黒丸は群Ａの動物を示し、白丸は群Ｂの動物を示し、そし
て黒三角は群Ｃの動物を示す。図２（Ａ）は左側のＧＭＤ、高ＣＲＰＶ用量損傷
を表す。図２（Ｂ）は左側のＧＭＤ、低ＣＲＰＶ用量損傷を表す。図２（Ｃ）は
右側の平均ＧＭＤ、高ＣＲＰＶ用量損傷を表す。図２（Ｄ）は右側の平均ＧＭＤ
、低ＣＲＰＶ用量損傷を表す。

【図３】 図３はウサギ乳頭腫ウイルスのＩＳＳ処理の結果を表すグラフである。上記デ
ータは接種後の時間に対する幾何平均直径（ＧＭＤ）として表される。黒丸はＩ
ＳＳ処理された乳頭腫部位を示し、白丸は未処理の乳頭腫部位動物を示し、そし
て下向き矢印はＩＳＳ処理の時間を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA32 CA04 CA05 HA17 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA04 MA70 NA14 ZB33

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 免疫刺激性配列（ＩＳＳ）を含むポリヌクレオチドを含む組
   成物を前記個体に投与することを含む、乳頭腫ウイルスに暴露された個体におけ
   る乳頭腫ウイルス感染の症状の予防方法であって、上記ＩＳＳが配列５’−Ｃ，
   Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、乳頭腫ウイルス抗原が前記
   組成物の投与と共に投与されず、そして前記組成物が乳頭腫ウイルス感染の症状
   を予防するのに十分な量で投与される方法。
2. 【請求項２】 前記ＩＳＳが配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミジ
   ン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含む、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記ＩＳＳが５’−ＡＡＣＧＴＴＣＧ−３’、及び５’−Ｇ
   ＡＣＧＴＴＣＧ−３’から成る群から選ばれる配列を含む、請求項２に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 前記ＩＳＳが配列５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣＧ
   ＡＧＡＴＧＡ−３’（配列番号：１）を含む、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記個体が哺乳類である、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 投与が露出の部位である、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記乳頭腫ウイルスがヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）である
   、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記乳頭腫ウイルスが動物乳頭腫ウイルスである、請求項１
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 免疫刺激性配列（ＩＳＳ）を含むポリヌクレオチドを含む組
   成物を前記個体に投与することを含む、乳頭腫ウイルスに感染した個体における
   乳頭腫ウイルス感染の症状の重篤さの軽減方法であって、上記ＩＳＳが配列５’
   −Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含み、乳頭腫ウイルス抗原
   が前記組成物の投与と共に投与されず、そして前記組成物が乳頭腫ウイルス感染
   の症状の重篤さを軽減させるのに十分な量で投与される方法。
10. 【請求項１０】 上記ＩＳＳが配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミ
    ジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含む、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 上記ＩＳＳが５’−ＡＡＣＧＴＴＣＧ−３’及び５’−Ｇ
    ＡＣＧＴＴＣＧ−３’から成る群から選ばれる配列を含む、請求項１０に記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 上記ＩＳＳが配列５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣ
    ＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列ＩＤ番号：１）を含む、請求項９に記載の方法。
13. 【請求項１３】 上記個体が哺乳類である、請求項９に記載の方法。
14. 【請求項１４】 投与が感染部位である、請求項９に記載の方法。
15. 【請求項１５】 上記乳頭腫ウイルスがヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）であ
    る、請求項９に記載の方法。
16. 【請求項１６】 上記乳頭腫ウイルスが動物乳頭腫ウイルスである、請求項
    ９に記載の方法。
17. 【請求項１７】 免疫刺激性配列（ＩＳＳ）を含むポリヌクレオチドを含む
    組成物を含む、乳頭腫ウイルスに感染した、暴露された又は暴露されるおそれの
    ある個体における乳頭腫ウイルス感染の症状の治療における使用のためのキット
    であって、上記ＩＳＳが配列５’−Ｃ，Ｇ，ピリミジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−
    ３’を含み、前記キットが乳頭腫ウイルス抗原を含まず、そして上記キットが乳
    頭腫ウイルスに感染した、暴露された又は暴露されるおそれのある個体に前記組
    成物を投与するための教示を含むキット。
18. 【請求項１８】 上記ＩＳＳが配列５’−プリン，プリン，Ｃ，Ｇ，ピリミ
    ジン，ピリミジン，Ｃ，Ｇ−３’を含む、請求項１７に記載のキット。
19. 【請求項１９】 上記ＩＳＳが５’−ＡＡＣＧＴＴＣＧ−３’及び５’−Ｇ
    ＡＣＧＴＴＣＧ−３’から成る群から選ばれる配列を含む、請求項１８に記載の
    キット。
20. 【請求項２０】 上記ＩＳＳが配列５’−ＴＧＡＣＴＧＴＧＡＡＣＧＴＴＣ
    ＧＡＧＡＴＧＡ−３’（配列ＩＤ番号：１）を含む、請求項１７に記載のキット
    。
21. 【請求項２１】 上記乳頭腫ウイルスがヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）であ
    る、請求項１７に記載のキット。
22. 【請求項２２】 上記乳頭腫ウイルスが動物乳頭腫ウイルスである、請求項
    １７に記載のキット。