JP2003526663A - Ｃｏｍｔ阻害剤の鎮痛剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、痛みの治療または制御におけるＣＯＭＴ阻害剤の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、哺乳類の痛みの治療または制御における、カテコール−Ｏ−メチル
トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤の用途に関する。

【０００２】 ［発明の背景］ 鎮痛薬は、非オピオイド系鎮痛薬、オピオイド系鎮痛薬およびアジュバント系
鎮痛薬の３種類に分けられる。アスピリン、パラセタモール、およびインドメタ
シンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）な
どの非オピオイド系鎮痛薬は、局所的に作用し、場合によっては様々な酵素、主
にはシクロオキシゲナーゼの阻害をとおして中央にも作用する。シクロオキシゲ
ナーゼの阻害は高い疼痛プロスタグランジンの減少を導く。オピオイド系鎮痛薬
は、中枢神経系において鎮痛剤受容体に結合することにより無痛を生む。アジュ
バント鎮痛薬は、オピオイドの鎮痛効果を増加させるか、またはそれ自身鎮痛薬
として作用する。この群の薬物としては、カルバマゼピンのような抗痙攣薬、三
環系抗鬱薬、ステロイドなど多方面の薬物が含まれる。

【０００３】 カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤は、その製
造法についても、従来技術において、たとえばＧＢ−Ａ−２２００ １０９、Ｅ
Ｐ−Ａ−２３７ ９２９およびＷＯ−Ａ−９６ ３７４５６、ならびに、とりわ
け、British Journal of Pharmacology, vol.126, 1999, p.1667-1673(E. Rivas
et al.)、Joural of Medical Chemistry, vol.35(24), 1992, p.4584-4588(R.A
. Peerez et al.)およびBiochemical Pharmacology, vol.45(10), 1993, p.1973
-1981(R.A. Peerez et al.)において知られている。

【０００４】 ＣＯＭＴは、とりわけドーパミンやノルアドレナリンなどの内因性交感神経作
用性カテコールアミンを代謝する酵素である。ＣＯＭＴ酵素は、外因的に投与さ
れたカテコールアミン、たとえばレボドパも代謝する。ＣＯＭＴ阻害剤は、とり
わけ、パーキンソン病の治療において、レボドパの代謝を阻害するために使用さ
れる。具体例としては、とりわけ、エンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−３−（
３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペ
ンアミド）およびトルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４′−メチル−５−ニト
ロベンゾフェノン）があげられる。

【０００５】 さらに、ＷＯ−Ａ−９８ ２７９７３には、ＣＯＭＴ阻害剤、とくにニテカポ
ン（３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチレン−２，４−ペ
ンタンジオン）の、糖尿病性の血管系機能障害の予防における用途が記載されて
いる。ニテカポンはまた、ナトリウム排泄増加効果を有することも知られている
（Ekloef et al. J. Am. Soc. Nephrology 5(3), 657, 1994, Holtbaeck et al.
, J. Am. Soc. Nephrology, 7(9), 1633, 1996）。

【０００６】 ＵＳ−Ａ−５ ４８９ ６１４には、脂質過酸化反応によって誘導される組織
損傷の予防または治療において、抗酸化剤として有用なカテコール誘導体が開示
されている。

【０００７】 ［発明の概要］ 本発明の目的は、ＣＯＭＴ阻害剤のさらなる用途、すなわち、動物およびヒト
などの哺乳類の痛みの治療または制御におけるＣＯＭＴ阻害剤の用途を提供する
ことである。

【０００８】 ［発明の詳細な説明］ 本出願人は、ＣＯＭＴ阻害剤が鎮痛活性を有することを見出した。

【０００９】 先行技術の事実から見て、炎症および苦痛における内因性交換神経作用性カテ
コールアミンの役割は議論の余地がある。カテコールアミンは、ある種の動物モ
デルにおいて抗炎症活性を示すことが報告されている（K.L. Green, in Br. J.
Pharmac., vol.45, 1972, p.322-332、およびS.K.Bhattacharya and N. Das, in
Res. Exp. Med., vol.186, 1986, p.365-374）。しかしながら、それらにはま
た、痛みの受容体の感作による炎症性痛覚過敏を誘導することが示されている（
M. Nakamura and S.H.Ferreira, in Eur. J. Pharmacol., vol.135, 1987 p.145
-153, S.H.Ferreira et al., in Br. J. Pharmacol., vol.110, 1993, p.1227-1
231, F.Q.Cunha et al., in Br. J. Pharmacol., vol.127, 1999, p.671-678）
。したがって、ＣＯＭＴ阻害剤に起因する内因性カテコールアミン代謝の阻害は
、むしろ炎症性の痛みを増加させ、無痛をもたらさないとみなされ得るが、今回
以下に示すような事実を見出した。

【００１０】 ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛作用は、ＮＳＡＩＤｓによるケースがそうであるように
、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害によるものとはみなされない。これに対して
、現在記載される化合物の１つであるニテカポンは、プロスタグランジンの形成
を刺激することが示されている（P.A. Aho and I.-B.Lindeen. in Scand. J. Ga
stroenterol., vol.27, 1992, p.134-138）。これは多くのカテコール構造化合
物に一般的な現象である（C.J. Sih et al., in J. Am. Chem. Soc., vol.92(22
), 1970, p.6670 および D.W. Busija and C.W. Leffler, in Brain Res., vol.
403, 1987, p.243-248）。したがって、ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛活性の作用機序は
不明瞭なままである。

【００１１】 したがって、本発明は、急性および慢性の痛みなどのあらゆる原因の痛みの治
療または制御のためのＣＯＭＴ阻害剤の用途を提供する。

【００１２】 鎮痛剤として使用するためのＣＯＭＴ阻害剤の好ましい構造的サブグループは
、カテコール化合物の誘導体である。このようなカテコールＣＯＭＴ阻害剤のさ
らなる好ましいサブグループは、カテコール部位にヒドロキシ基の１つのオルト
位に電気的陰性置換基を有する。

【００１３】 本発明の用途に対してさらに好ましいカテコールＣＯＭＴ阻害剤は前記引用参
考文献、たとえばＧＢ−Ａ−２ ２００ １０９、ＥＰ−Ａ−２３７ ９２９お
よびＷＯ−Ａ−９６ ３７４５６ならびにR.A. Peerez et al.およびE. Rivas e
t alの論文に開示されており、これらの内容は参考として本明細書に包含される
。

【００１４】 したがって、鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールＣＯＭＴ阻害剤のサ
ブグループは、ＧＢ−Ａ−２ ２００ １０９に開示されている式Ｉの化合物で
あり、本明細書では式Ｉａ：

【００１５】

【化１】

【００１６】 ＧＢ−Ａ−２ ２００ １０９に記載されているように、式中、Ｒ₁およびＲ₂は
独立して、Ｈ、アルキル、任意に置換されたアシルもしくはアロイル、低級アル
キルスルホニルまたはアルキルカルバモイル、または共に低級アルキルインデン
またはシクロアルキルインデン基を形成、Ｘは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低
級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、カルボキシルまたはトリ
フルオロメチルなどの電気的陰性置換基；およびＲ₃はＨ、ハロゲン、置換アル
キル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、低
級アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルデヒド、アルキルカルボニル、ア
ルキルインデンカルボニルまたはカルボキシル、または −ＣＨ＝ＣＲ₄Ｒ₅および−ＣＨ₂ＣＨＲ₄Ｒ₅、式中Ｒ₄はＨ、アルキル、アミノ、
シアノ、カルボキシルまたはアシル；およびＲ₅はＨ、アミノ、シアノ、カルボ
キシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルケニル、ニトロ、アシル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシアルキル、または任意に置換されたカルボキシアミ
ド、カルバモイルまたはアロイルまたはヘテロアロイル、またはＲ₄およびＲ₅は
、共に５から７員置換シクロアルカノン環を形成； −（ＣＯ）ｎ（ＣＨ₂）ｍ−ＣＯＲ、式中、ｎは０または１およびｍは０または
１〜７およびＲはヒドロキシ、アルキル、カルボキシアルキル、任意に置換され
たアルケン、アルコキシまたは任意に置換されたアミノ； −ＣＯＮＲ₈Ｒ₉、式中、Ｒ₈およびＲ₉は独立して、Ｈまたは以下の任意に置換さ
れた基の１つ；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキ
ル、または共に任意に置換されたピペリジル基を形成；および −ＮＨＣＯ−Ｒ₁₀、式中、Ｒ₁₀は置換アルキル基 から選択される基 の化合物、およびその薬学的に許容し得る塩として表わす。好ましくはＲ₁およ
びＲ₂がＨである。さらに好ましくは、ＸがＲ₂Ｏ−のオルト位である。

【００１７】 鎮痛剤として使用するのに好適なカテコールＣＯＭＴ阻害剤のサブグループは
、ＷＯ−Ａ−９６ ３７４５６に開示されている式Ｉの化合物であり、本明細書
では式Ｉｂ：

【００１８】

【化２】

【００１９】 ＷＯ−Ａ−９６ ３７４５６に記載されているように、式中、Ｒ₁は電気的陰性
置換基、好ましくは、ニトロ、シアノ、ホルミルまたはカルボキシ；Ｒ₂は−Ａ
−Ｒ₄、式中、Ａは（Ｃ_1〜9）アルキレン；Ｒ₄はカルボキシ、５−テトラゾリル
、Ｒ₅またはＣＯ−Ｒ₅；Ｒ₅はカルボキシもしくは５−テトラゾリルの少なくと
も１つで置換されているフェニルまたは（Ｃ_3〜7）シクロアルキル；Ｒ₃は電気
的陰性置換基、好ましくはニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、
（Ｃ_1〜5）アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはＳＯ₂Ｒ₆、式中、Ｒ ₆ は（Ｃ_1〜5）アルキル、アリールアルキル、アリールまたはＮＲ₇Ｒ₈、式中、
Ｒ₇およびＲ₈は独立して、Ｈ、（Ｃ_1〜5）アルキルまたは共に（Ｃ_3〜6）環を形
成 の化合物およびその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩として表わす。

【００２０】 鎮痛剤として使用するためのカテコールＣＯＭＴ阻害剤のもう１つのサブグル
ープは、ＥＰ−Ａ−２３７ ９２９に開示されている式Ｉａの化合物であり、本
明細書では式Ｉｃ：

【００２１】

【化３】

【００２２】 ＥＰ−Ａ−２３７ ９２９に記載されているように、式中、Ｒａはニトロまたは
シアノ；ＲｂはＨまたはハロゲン、Ｒｃはハロゲン、ニトロ、シアノまたは基−
（Ａ）_n−（Ｑ）_m−Ｒ¹または−（Ａ）_n−Ｑ−Ｒ²、Ａは低級アルキルによって
任意に置換されたビニレン、ｎは０または１、ｍは０または１、Ｒ¹は−ＣＯＲ³ 、芳香族炭素環式基または炭素原子を介して結合する芳香族もしくは部分的に不
飽和のヘテロ炭素環基、Ｒ²はＨ、または任意に置換された、飽和もしくは部分
的に不飽和の低級炭化水素残基、Ｒ³はヒドロキシ、アミノ、任意に置換された
、酸素原子を介して結合する飽和もしくは部分的に不飽和の低級炭化水素残基、
またはイミノまたは低級アルキルイミノ基、または環窒素原子を介して結合する
飽和、Ｎ含有へテロ環基、Ｑは基−ＣＯ−または＞Ｃ＝Ｎ−（Ｚ）_p−Ｒ⁴、Ｚは
酸素原子またはイミノ基、ｐは０または１およびＲ⁴はＨまたは、任意に置換さ
れたおよび任意にカルボニル基を介して結合する、飽和もしくは部分的に不飽和
の低級炭化水素残基 の化合物およびその生理学的に加水分解し得るエステルおよびエーテルならびに
薬学的に許容し得るその塩として表わす。

【００２３】 これらの化合物の薬学的に許容し得る塩およびエステルは、適当な場合、既知
の方法により製造され得る。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野の通例の有機
および無機塩である。そのような塩は文献によりよく知られている。

【００２４】 化合物の有効投与量は、該当するＣＯＭＴ阻害剤の有効性、治療すべき状態の
重大性、および投与経路によってかなり変化する。最も好ましいのは経口処方で
ある。ヒトに対する有効量は、１日に１ｍｇから５０００ｍｇ、たとえば１日に
約５０〜１０００ｍｇである。

【００２５】 本発明の化合物は、そのままあるいは１以上のほかの活性成分および／または
適当な薬学的賦形剤と組み合わせて患者に投与される。後者のグループは、従来
使用されている賦形剤および、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル化
剤、乳化剤、安定剤、顔料および／または防腐剤などの処方助剤（formulation
aids）からなる。

【００２６】 本発明で使用される化合物は、広く知られている医薬製造方法を用いて剤形に
処方される。剤形は、たとえば錠剤、カプセル、顆粒、座剤、エマルジョン、懸
濁液または溶液であり得る。投与経路および生薬型（galenic form）によって、
処方中の活性化合物の濃度は、通常、約０．２から１００％（ｗ／ｗ）、たとえ
ば１０から８０％（ｗ／ｗ）のあいだで変化し得る。

【００２７】 問題となる処方に対する好適な賦形剤を選択することは、当業者にとって決ま
りきったことである。

【００２８】 薬理テスト 鎮痛薬を実験的に試験するための方法がいくつかある。ランダル−セリットテ
スト（たとえば、L.O. Randall and J.J. Selitto, Arch. int. Pharmacodyn.,
vol.111(4), 1957, p.409-419参照）は、炎症が痛みに対する感受性を増加させ
るという原理に基づいている。炎症は、酵母懸濁液によってラットの後足に誘導
され、足の痛覚閾値が測定される。マウスにおけるライシングテストでは、希酢
酸の注射で、主に腹膜領域における炎症による痛みおよびいわゆるライシング動
作を引き出す（K.Gyires and Z. Torma, in Arch. int. Pharmacodyn., vol.267
, 1984, p.131-140）。これらのテストにおいて、ＮＳＡＩＤｓおよびオピオイ
ド鎮痛剤は両方とも有効であることが知られている。マウスにおけるホットプレ
ートテストでは、オピオイド鎮痛剤のみが有効である。

【００２９】 ＣＯＭＴ阻害剤の鎮痛効果は、テスト化合物として、とりわけ前記ＧＢ−Ａ−
２ ２２０ １０９およびＥＰ−Ａ−２３７ ９２９に開示された化合物、すな
わちニテカポンおよびエンタカポン（たとえば、ＧＢ−Ａ−２ ２００ １０９
の実施例７および１００に開示されている）、ならびに３′，４′−ジヒドロキ
シ−５′−ニトロアセトフェノンおよび３，５−ジニトロカテコール（たとえば
、ＥＰ−Ａ−２３７ ９２９の実施例５に開示されている、および式Ｉａの化合
物で式中、ＲａおよびＲｃがニトロでＲｂがＨである化合物）を用いて以下に証
明される。該ＣＯＭＴ阻害剤は、よく知られた抗炎症鎮痛剤、すなわちインドメ
タシンと比較した。

【００３０】 実験Ｉ ランダル−セリットテスト 炎症性の痛みに対する効果は、改変ランダル−セリットテストを用いて測定し
た。２０％醸造用酵母懸濁液０．１ｍｌを、エーテル麻酔下でラットの右後足に
足底下で注射し、足に炎症を誘導した。３時間後、痛覚過敏の程度を、炎症を起
こした足に、コーン型のテフロン（登録商標）製圧子で、大きさの増加する力を
加えることによって、無痛覚計で測定した。動物がもがいた際の力が痛覚閾値を
表わすと仮定された。薬物は、測定の１時間前に経口的に５ｍｌ／ｋｇ投与され
た。痛覚閾値の増加は対照値に対する割合として計算された。

【００３１】 実験II マウスにおける酢酸誘導性ライシング 酢酸誘導性ライシングテストは鎮痛薬に広く使用されているスクリーニング法
である。抗炎症性鎮痛薬（シクロ−オキシゲナーゼ阻害剤）と麻酔性鎮痛薬との
両方がこのモデルにおいて有効であることが見出されている。ライシング動作は
、１％酢酸を０．１ｍｌ／１０ｇの容量で腹腔内注射することによってマウスに
おいて導き出された。マウスは、観察のため個々のガラス容器に置かれた。ライ
シングの数は２０分間数えられ、５分毎に記録された。テスト化合物は酢酸の５
〜６０分前に投与された。

【００３２】 実験ＩおよびIIの結果を表１および表２に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】 データは、テストされたＣＯＭＴ阻害剤は、ランダル−セリットテストで炎症
の起こされた足において有意に痛覚閾値を減少させ得たことを示す（表１参照）
。テストされた化合物はまた、マウスにおける酢酸誘導性ライシングテストで鎮
痛性であることが示された（表２参照）。

【００３６】 実験III マウスにおけるホットプレートテスト ホットプレートを、化合物が主として無痛を仲介するかどうかを評価するため
に使用した。方法はサーモスタット制御の金属プレート活性を用いEddy et al.
の方法を改変した（N.B. Eddy et al.: Synthetic analgesics, J Pharmacol Th
er 98:121, 1950）。マウスをホットプレート（５５．５℃）に落とすのと熱に
対する反応とのあいだの時間間隔を測定した。後足を嘗めることまたは跳躍する
ことを終点とみなした。各マウスを最大６０秒間ホットプレート上に置いた。各
動物に対して対照反応時間を測定した。３０分後、テスト化合物を経口投与した
。反応時間を測定し、薬物投与後、０．５、１および２時間に再び測定した。

【００３７】 テストされたＣＯＭＴ阻害剤は、麻酔性鎮痛薬が有効であると見出されている
ホットプレートテストにおいて効果を示さなかった。その結果は、ＣＯＭＴ阻害
剤の鎮痛効果は中枢神経系をとおして、すなわちオピオイド受容体をとおして媒
介されているのではなく、何らかの末梢的機序をとおして媒介されているという
ことを示唆する。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１０月２４日（２００２．１０．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項２】 ＣＯＭＴ阻害剤がカテコール化合物の誘導体である請求項１ 記 載の鎮痛剤。

【請求項３】 カテコール化合物の誘導体が、カテコール部分のヒドロキシ
ル基の１つのオルト位に電気的陰性置換基を有する請求項２記載の鎮痛剤。

【請求項４】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンテカポンおよびトルカポ
ンから選択される請求項１、２または３記載の鎮痛剤。

【請求項５】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項１、２または３記
載の鎮痛剤。

【請求項６】 有効量のＣＯＭＴ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩も
しくはエステルを痛みの治療または制御を必要としているヒト以外の哺乳類に投
与することからなる痛みの治療または制御方法。

【請求項７】 ＣＯＭＴ阻害剤がカテコール化合物の誘導体である請求項６ 記載の方法。

【請求項８】 カテコール化合物の誘導体が、カテコール部分のヒドロキシ
ル基の１つのオルト位に電気的陰性置換基を有する請求項７記載の方法。

【請求項９】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンテカポンおよびトルカポ
ンから選択される請求項６、７または８記載の方法。

【請求項１０】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項６、７または８
記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA52 ZA082 ZA212 ZC612 4C206 AA02 CB19 CB21 KA01 MA01 MA04 MA72 ZA08 ZA21 ZC61

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 痛みの治療または制御用の医薬の製造におけるＣＯＭＴ阻害
   剤またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルの用途。
2. 【請求項２】 鎮痛薬として使用するための医薬の製造に関する請求項１記
   載の用途。
3. 【請求項３】 ＣＯＭＴ阻害剤がカテコール化合物の誘導体である請求項１
   または２記載の用途。
4. 【請求項４】 カテコール化合物の誘導体が、カテコール部分のヒドロキシ
   ル基の１つのオルト位に電気的陰性置換基を有する請求項３記載の用途。
5. 【請求項５】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンテカポンおよびトルカポ
   ンから選択される請求項１、２、３または４記載の用途。
6. 【請求項６】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項１、２、３または
   ４記載の用途。
7. 【請求項７】 有効量のＣＯＭＴ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩も
   しくはエステルを痛みの治療または制御を必要としている哺乳類に投与すること
   からなる痛みの治療または制御方法。
8. 【請求項８】 ＣＯＭＴ阻害剤がカテコール化合物の誘導体である請求項７
   記載の方法。
9. 【請求項９】 カテコール化合物の誘導体が、カテコール部分のヒドロキシ
   ル基の１つのオルト位に電気的陰性置換基を有する請求項９記載の方法。
10. 【請求項１０】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポン、エンテカポンおよびトルカ
    ポンから選択される請求項６、７または８記載の方法。
11. 【請求項１１】 ＣＯＭＴ阻害剤がニテカポンである請求項６、７または８
    記載の方法。