JP2003526653A - 圧縮流体を用いた急速放出製剤の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以下の説明は、架橋ポリマーを活性成分で含浸するための方法に関する。この方法は、逆溶剤効果を伴う圧縮流体、特にＣＯ₂の使用に基づき、活性成分溶液でポリマーを含浸するステップと、圧縮流体の逆溶剤効果によって起こる活性成分の沈降まで圧縮流体を追加するステップと、溶媒及び圧縮流体を除去するステップとを含む。この方法により、既知の製剤と比較してより多量の非晶質又はナノ結晶質活性成分を含む、急速放出医薬製剤を得ることが可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） この発明は、急速放出製剤に関する。同製剤の調製方法は、活性成分による架
橋ポリマーの含浸から成り、圧縮流体、特に温度及び圧縮条件が制御された圧縮
ＣＯ₂の使用に基づく。この方法によって、非晶質又はナノ結晶性活性成分を多
量に含む急速放出医薬製剤を得ることが可能となる。

【０００２】 （従来技術） 経口薬の作用を早める必要性は、長年にわたって感じられてきた。この目的の
ため、従来のものと比較して、より早く効果を発揮し、かつ治療作用の強い急速
放出医薬製剤が提案されている。急速放出製剤は本質的に、胃腸管内で急速に溶
解する基材と結合した活性成分を含むことで、活性成分の放出速度を高める。基
材は通常、高溶解性物質から成るか、又は、医薬製剤の急速溶解を促進する分解
剤又は他の系を含む。

【０００３】 しかし、胃腸管内における溶解性が低い薬剤の場合、溶液中を通過する薬剤分
留の（すなわち体に吸収される）比率が低いため、製剤からの有効成分の放出を
早めるいかなる努力をもってしても、前記アプローチは効果的ではない。

【０００４】 この場合、活性成分の物理的形態を変更すること、特に、凝集して結晶形態と
なるのを抑制又は制限することにより治療作用を早める。多くの物質については
、結晶格子の溶解（図１参照）が、それに相当する非晶質形態の溶解と比較する
と、顕著に多いエネルギーを消費するため、結晶性形態への凝集は活性成分の急
速な溶解を妨げる。残念ながら、多くの物質は自発的に結晶性形態へと凝集する
。典型的な例は、「ＦＤＡ医薬品評価研究センターによる、急速放出固体経口投
薬形態：産業基準、１９９７年」に定義されている、バイオ医薬品クラスＩＩの
薬剤である。前記医薬品は、溶液になると腸内で容易に吸収できるが、結晶構造
では、ほとんど溶解されないことを特徴とする。このような場合、典型的には非
晶質形態である不規則な構造及び／又はより可溶性の高いナノ結晶性構造の形成
を助ける好適な方法及び処方によって、結晶の凝集は全体又は一部のいずれかが
変更されることになる。

【０００５】 いくつかの方法は、活性成分をポリマーマトリックスへと凝結させること（含
浸処置）によって、小型の粒子を得る。前記方法によると、活性成分は溶媒中に
溶解し、得られた溶液はポリマー含浸に用いられる。段階的溶媒蒸発の後、活性
成分が沈降してポリマーを含浸する。自由形態沈降と比較すると、ポリマーネッ
トワークへの沈降は凝集する分子能力を制限し、従ってより顕著な沈降活性成分
の微細化が可能となる。しかし前記方法は、粒子径の均一性、及び沈降分子の安
定性がかなり大まかになるという結果をもたらす。

【０００６】 米国特許第５，２２２，１９２号は、当業で公知の技術に従って、ポリマーを
含浸し、次いで含浸ポリマーを溶媒気相で処理することによって、非晶質医薬品
の大部分を得ることを開示している。しかし、蒸気環境の中での処理は、より長
い生産サイクルを必要とし、かつ活性成分の安定性に関する問題がある。

【０００７】 国際公開第９９／２５３２２号において、ポリマー含浸技術は、従来の溶媒を
超臨界流体で置換することによって部分的に変更されている。

【０００８】 超臨界流体（ＳＣＦ）とは、室温に近い臨界温度Ｔ_c（Ｔ_c＝１０〜約４０℃）
及び高過ぎない臨界圧力Ｐ_c（Ｐ_c＝４０〜７５バール）を有する低分子量流体を
意味する。超臨界流体を形成する例示的な物質は軽炭化水素及びいくつかのクロ
ロフルオロカーボンである。ＳＣＦの最も重要な例は、不燃性、環境受容性、無
毒性、また高純度であっても低価格である等の優れた特性を示す二酸化炭素（Ｐ _c ＝７２．１バール）である。

【０００９】 上記の国際公開第９９／２５３２２号において、活性成分用に用いた溶媒は超
臨界ＣＯ₂である。得られた溶液をポリマーと接触させ、薬剤を、溶液とポリマ
ーとに分離する。溶液を除去すると、分離した活性成分がポリマー内に堆積して
残留する。しかし、この方法の律速因子は、分離現象において固有のものである
。実際、ポリマーとの高レベルの分子相互作用が確実な医薬品のみが高い含浸レ
ベルを保証できるのである。

【００１０】 超臨界流体は同様に、液体自体には不溶であるが、従来の溶剤には可溶の活性
成分の自由形態沈降のために用いられる。前記方法は、超臨界流体を満たした反
応器中に活性成分溶液を噴射し、その後に微細形態の活性成分を沈降させること
に基づく。前記技術は同様に、活性成分を積んだ高分子ミクロスフェアを得るた
めの混合ポリマー活性成分溶液の沈降用に提案されている（Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂ
ｉｏｅｎｇ．５３，２３２−２３８ １９９７年）。

【００１１】 要約すると、従来の溶媒又は超臨界溶媒の使用に基づく当業で公知のポリマー
含浸方法は、完全に満足できるものではない。特に、ポリマーマトリクス中での
活性成分の分散が不均一になるという不都合、及びポリマー表面上で低溶解性の
巨大結晶を形成し易いという不都合を有している。更に、従来の溶媒又は超臨界
溶媒は本質的に、特にやや溶け難い活性成分にとって最も溶け易い形態である、
非晶質形態の活性成分の沈降をもたらさない。

【００１２】 従って、改良された急速放出製剤を得る方法に対する必要性が深く感じられて
いる。特に、活性成分の粒子径のより優れた制御を可能にし、かつ多量の非晶質
活性成分の安定した形成を促進する方法に対する緊急な必要性が存在する。

【００１３】 （発明の要約） 以下の説明は、架橋ポリマーを活性成分で含浸する方法に関する。この方法は
、逆溶剤効果を伴う、圧縮流体、特にＣＯ₂の使用に基づき、かつ、活性成分で
ポリマーを含浸し、圧縮流体逆溶剤効果によって活性成分の沈降が引き起こされ
るまで圧縮流体を加え、また溶媒及び圧縮流体を除去するステップを伴う。この
方法は、既知の製剤と比較して、非晶質又はナノ結晶性活性成分を多量に含む急
速放出医薬製剤を得ることを可能にする。

【００１４】 （好適な実施例の詳細な説明） 非晶質形態に堆積した活性成分を多量に含む急速放出医薬製剤は、圧縮流体の
活性成分溶液に対して逆溶剤として作用する性質を利用した方法によって得られ
ることが分かっている。

【００１５】 この発明の目的は、適当な反応器中で行われる以下のステップからなり、活性
成分で架橋ポリマーを含浸する方法を提供することである； ａ．架橋ポリマーを、適当な有機溶媒中の活性成分で膨潤させるステップ、 ｂ．活性成分沈降圧力に達するか、又はそれを超えるまで反応器に圧縮流体を送
るステップ、 ｃ．有機溶媒を除去するステップ及び ｄ．圧縮流体を除去するステップ。

【００１６】 この方法を実行するためには、いかなる加圧反応器をも用いることができる。
反応器は固体物質の積載及び取り外し、また液体の吸引排出に適した開口部を備
える。この方法が行われるプラントの設備は標準型である。

【００１７】 適切に温度調整された反応器は、事前に設定され、制御された温度で操作する
ことが可能である。流体の入り口及び出口を、反応器内の気体流が上向き又は下
向きの流れとなるように配置することが好ましい。反応器の底部及び上部は、金
属バッフルを備え、それによって逆溶剤が分配され、かつ固体が保持されること
が好ましい。

【００１８】 この方法は概して、４０〜１２０バール程度の動作圧で実行され、従って、超
臨界流体の処理に必要とされるような高い安全基準を必要とせず、従来のプラン
トにおいて達成可能である。

【００１９】 ステップａ．は、適当な有機溶媒中に溶解した活性成分で、架橋ポリマーを膨
潤させる。

【００２０】 任意の架橋ポリマーを用いることができる。医薬品製剤の場合、ポリマーは生
体適合性でなければならない。

【００２１】 例示的架橋ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセ
ルロース・ナトリウム塩、シクロデキストリンの架橋ポリマー、架橋デキストラ
ン、架橋カルボキシメチル澱粉ナトリウム塩等の親水性ポリマー及び架橋ポリス
チレン、架橋アクリル酸、架橋ポリメチルメタクリレート・ナトリウム塩等の疎
水性ポリマーである。

【００２２】 選択される有機溶媒は、ポリマーは溶解しないが、活性成分は溶解することが
可能でなければならず、また更に、ポリマーに対して膨潤する性質を有さなけれ
ばならない。例示的な溶媒は、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等のアルカ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチレンエーテル
、ジオキサン等のエーテル系溶剤、アセトン等のケトン系溶剤、酢酸エチル等の
エステル系溶剤、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホル
ムアミド等の窒素化合物、ジメチルスルホキシド等の硫化化合物、メタノール、
エタノール、１−プロパノール等のアルコール系溶剤、エチレングリコール及び
テトラグリコール等の多価アルコールである。好適な溶媒は、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド等の双極非プロトン性溶媒である
。特に好適なものは、ジメチルホルムアミドである。

【００２３】 概して、いかなる活性成分も、この方法の目的のために用いることができる。
この方法は、可溶性に乏しい活性成分、特に相当する非晶質形態に関して低溶解
性の結晶性凝集を形成し易い活性成分にとって、特に好適である。活性成分は、
典型的に医薬品であるが、これに限定されない。好適な医薬品活性成分の群は、
バイオ医薬品クラスＩＩ（「急速放出固体経口投薬形態：産業基準、１９９７年
」に定義のとおり）の薬剤からなる。それらの溶解性は低く、しかし一度溶解す
ると、胃腸管内での吸収性は高い。このクラスの例示的薬剤は、グリセオフルビ
ン、メゲストロール、ニメスリド、ピロキシカム、カルバマゼピン、アシクロビ
ルである。

【００２４】 ステップａ．の目的は、活性成分溶液でポリマーを膨潤することである。ポリ
マーに加えられた溶液量は、ポリマー膨潤に十分でなければならず、また同時に
、意図する用量でポリマーを積載するのに必要な量の活性成分を含まなければな
らない。溶液濃度は通常、１ｍｇ／ｃｍ³〜５００ｍｇ／ｃｍ³の範囲、好ましく
は、１０ｍｇ／ｃｍ³〜１００ｍｇ／ｃｍ³の範囲にある。

【００２５】 ポリマーに組み込まれることができる活性成分の最大量は、用いられる活性成
分／溶媒／ポリマー系によって異なり、事前に行われるテストによって決定され
る。通常架橋ポリマーは、活性成分／乾燥ポリマー比の重量比１：２０〜１：０
．５の範囲、好ましくは１：１０〜１：１で含浸することができる。

【００２６】 ステップａ．によるポリマー膨潤は全体あるいは一部のいずれかでよい。平衡
状態で溶媒を更に追加しても大きさが増加しない場合に、膨潤は全体で起こる。
膨潤は、その体積が最大膨潤に対して１０〜８０％の範囲、好ましくは２５〜７
５％の範囲にある場合に、一部で起こる。この方法の目的にとって、一部の膨潤
が好適である。

【００２７】 ステップａ．は大気圧で行うことができ、従って、反応器外でも実行可能であ
る。

【００２８】 ステップｂ．は、圧縮流体の溶媒中における溶解性を利用し、従って、そこに
溶解している物質の溶解性を低下させる（逆溶剤効果）。圧縮流体とは、液体の
温度及び圧力が三重点以上であり、これによって液相及び気相を伴うことを意味
する。前記条件は超臨界状態の液体（臨界点未満の温度及び圧力）を含む。例示
的な圧縮流体は、ＣＯ₂、プロパン、及びジフルオロメタン等のヒドロフルオロ
カーボンである。特に好適なものはＣＯ₂である。

【００２９】 ステップｂ．において、圧縮流体を、操作温度に温度調整され、かつ膨潤した
ポリマーを含む、密封した反応器に加える。反応器の底部から追加することが好
ましい。反応器内部の圧力が増加し、ポリマー膨潤溶液中に流体が部分的に溶解
するからである。既定の圧力レベル以上で、溶質／溶媒それぞれの特質が結合し
、温度によっては、薬剤は含浸溶液から分離し、ポリマー中に沈降する。

【００３０】 溶質／溶媒それぞれの結合のために、事前に沈降圧を容易に決定することがで
きる。この目的のため、活性成分溶液に対して、プラントの操作温度で、圧縮流
体圧を増加して沈降テストに供する。全沈降に必要な時間を決定するために、同
じ方法を用いることができる。試験は、反応器が目視検査又は計測検査用にサイ
トグラスを備える、ベンチスケールプラントにおいて行ってもよい。

【００３１】 プラントの操作温度は通常、−２０℃〜８０℃の範囲にあり、反応器が圧縮流
体で加圧される間中一定に保持されることが好ましい。

【００３２】 反応器中の圧力は、沈降が完了するまで、沈降圧と同値、又はそれ以上の値に
保持される。沈降が完了した後はステップｃ．開始の前に、所定の時間、例えば
１５分間放置されることが好ましい。

【００３３】 ステップｃ．において、溶媒は反応器から除去される。このステップは、沈降
圧と同値、又はそれ以上の圧縮流体圧にて行われる。実際、これより低い圧力で
は、活性成分は溶媒に再度溶解し、溶媒除去処理中に失われるであろう。

【００３４】 溶媒除去の好適な方法は、反応器底部での溶媒の吸引排出、及び／又は、反応
器を流れる圧縮流体流による溶媒の揮散からなる。

【００３５】 好適な方法に従って、反応器内で加圧された圧縮流体流を下方向に流し、それ
によって溶媒を反応器底部へと押圧し、溶媒を除去する。沈降した薬剤を含むポ
リマーは、多孔質鋼バッフルによって反応器中に残留し、一方溶媒は、逆溶剤流
により除去される。

【００３６】 逆溶剤及び溶媒からなる液体流は、反応器の外部に流れ、そこで溶媒及び逆溶
剤の回収及び再循環のための分離処理を行うことができる。この場合、溶液は、
連続した重力分離及びサイクロン分離からなる分離セクションに送られる。分離
器中で、溶媒は逆溶剤流から分離し、液相は、圧力低下の影響によって、衝突捕
集の結果、容器の底部に収集され、再び続く含浸サイクルに用いられる。逆溶剤
は、蓄積タンクに再循環され、処理に再び用いられる。前記手順によって、ほと
んどの溶媒を除去することが可能である。

【００３７】 残留する溶媒は、好適には上方の流れの圧縮流体によって、揮散される。最後
に、溶質乾燥を助長するために、圧縮流体圧を増加してもよい。溶媒が濃縮され
た圧縮流体は反応器の外部に運ばれ、適切な温度及び圧力条件下の分離セクショ
ンに送られ、そこで２成分は分離可能となり、続く含浸サイクルに利用可能とな
る。

【００３８】 ステップｄ．は、反応器の減圧及び活性成分を積載したポリマーの回収からな
る。

【００３９】 この方法の好適な実施態様によると、圧縮流体の送入の際（ステップｂ）、ポ
リマーは最大膨潤には到達していない。これは以下の方法により特に得ることが
できる； （１）圧縮逆溶剤効果による沈降を開始する前に膨潤したポリマーからいくつか
の溶媒を除去する（部分的除去）。 （２）２又はそれ以上の含浸サイクルであって、膨潤溶液量を２又はそれ以上の
含浸サイクルに分割したサイクルによってポリマーを積載する。 （３）活性成分を、総ポリマー膨潤に必要な量より少ない溶媒に溶解し、前記溶
液を膨潤溶液として用いる。

【００４０】 （１）（部分的除去）によると、ステップｂ．に先立ち、ステップｃ．による
溶媒除去を行う。しかしこの場合、溶媒除去は一部のみであって、溶液中の活性
成分濃度を沈降闘値未満に保持しなければならない。溶媒除去は比較的低圧（６
０〜８０バール）及び低温（３０〜５０℃）で最大４０分間行われることが好ま
しい。

【００４１】 （２）によると、ポリマーは２又はそれ以上の沈降サイクルによって含浸され
る。この場合、ポリマーに導入されるべき活性成分の量を含む溶液の体積を、好
ましくは同等の体積で、２つ又はそれ以上のステップａ．に分割する。初回ステ
ップａ．は通常大気圧で行われ、一方次回のステップａ．は溶液を直接加圧容器
中に注入することで行われる。

【００４２】 最終沈降サイクルが完了すると、最終量の活性成分で含浸したポリマーが回収
される。

【００４３】 手順（１）〜（３）は、単一の処理にまとめることもできる。

【００４４】 ここに記載の方法は、非晶質形態でポリマー中に量的に沈降する活性成分の目
立つほどの損失を生むものではない。ポリマー部分膨潤を用いた異なる（１）〜
（３）によって、９５〜約１００％の非晶質形態、及び５〜約０％の、１０００
ナノメートルを超える径を有する結晶を実質的に含まない、ナノ結晶性の活性成
分を含むポリマーが得られる。

【００４５】 本発明によると、沈降は圧縮流体逆溶剤効果、すなわち上記の沈降圧によって
誘発されることになる。以下に記載の実験によって示されるとおり、圧縮流体流
によって起こるひとつの溶媒の除去によって誘発される沈降によって、以上に記
載の非晶質形態より著しく少ない％量を含む製品が得られる。

【００４６】 本発明に従って含浸したポリマー、特に部分膨潤を用いる変形によって得られ
たポリマーは、本質的に、低溶解性マクロ結晶沈降現象を生ぜず、従って、従来
の方法によって含浸したポリマーとは異なる。

【００４７】 本発明に従って含浸したポリマーは、急速な活性成分の放出を提供する組成を
調製するのに好適に処方されている。典型的には人間及び動物の治療に用いるた
めの医薬品組成物である、前記組成物において、含浸ポリマーはそれ自体で、又
は適切な医薬品賦形剤及び／又は希釈剤と混合して用いられる。前記製剤では、
ポリマーは香料、甘味料、着色剤等も含むことができる。本発明による含浸ポリ
マーは、活性成分放出を調節及び遅延させる被膜で随意的にコーティングするこ
とができる。更に、結晶質形態より溶解度の低い非晶質形態を有する薬剤の場合
、その組成は持続性放出製剤の性質を示す。

【００４８】 本発明の方法は主に医薬品領域に用いられるが、例えば、洗剤、殺菌剤、浄化
剤、甘味料、香料等、液体環境において活性成分を放出することを目的とした固
体非医薬品組成の調製にも同様に用いることができる。

【００４９】 本発明の目的のため、活性成分とは単一活性物質又はその混合物を意味する。

【００５０】 以下の実施例は請求する本発明を示すものであるが、本発明の範囲を制限する
ものではない。

【００５１】 （実施例） （材料及び方法） 物理的架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドン、ｃ−ＰＶＰ）を、バイオ医
薬品第２類に属する薬剤サンプルで含浸した。使用した圧縮流体は圧縮ＣＯ₂で
あった。

【００５２】 異なる４つの操作手順に従って含浸を行った。第１の手順は参照のため、その
他は本発明に従った。すなわち、 １．沈降圧未満での溶媒除去による沈降 ２．逆溶剤効果による沈降 ３．沈降の前の部分的溶媒除去を伴う、逆溶剤効果による沈降 ４．逆溶剤効果による多重沈降

【００５３】 手順２、３及び４は、最大膨潤限界未満の、不完全ポリマー膨潤を生じた。

【００５４】 この実験に用いられたパイロットプラントを図２に示す。試験サンプルを、固
体の混入、及び搭載の際の液体流出を防ぐため、また膨潤及び沈降の際ＣＯ₂の
分配を助けるため、多孔鋼バッフルを両端に備えた鋼製のシリンダ中に置いた。
濾過バッフルの気孔率の平均は２０μｍであった。

【００５５】 ＰＶＰ膨潤は従来の方法に従って行った。ＤＭＦ又はＤＭＣ溶液中のＧＦ溶液
（濃度１００ｍｇ／ｃｍ³）をｃ−ＰＶＰ含有のモルタルに注入した。この系を
、溶媒飽和環境中に１時間放置した。使用する膨潤溶液は、１ｇのｃ−ＰＶＰ当
たり２ｃｍ³／ｇに達した。

【００５６】 １．沈降圧未満での溶媒除去による沈降 ポリマー薬剤溶液のサンプルを温度調整式反応器シリンダに注入した。薬剤沈
降圧未満の圧力でＣＯ₂を反応器底部から注入した。設定値に達したのち、系を
若干分放置し、膨潤した懸濁を均質化した。次に溶媒を、等圧及び等温条件の下
、約３０分間反応器底部からＣＯ₂を注入して全体から除去した。操作を更に３
０分間、有機溶媒の除去が完了するまで、より高圧で行った。溶質沈降が得られ
た。

【００５７】 逆溶剤ＣＯ₂を反応器底部から連続して注入した。反応器中での逆溶剤の滞留
時間は約１０分間であった。

【００５８】 溶媒を反応器の下流にある分離セクションにて回収し、一方ＣＯ₂を凝縮して
、堆積タンクへ連続して再循環した。いったんＣＯ₂の流れを止め、反応器から
サンプル回収のために開口する前に、分離し、減圧した。

【００５９】 テストは、４０℃及び５０℃で、ジクロロメタン及びジメチルホルムアミドを
用いて行った。この実験のために使用したパイロットプラントに関して、逆溶剤
の流速は１０ｋｇ／ｈに保持した。表１は実験中に観測された動作条件を示す。

【００６０】

【表１】

【００６１】 処理ステップを図３に示す。

【００６２】 ２．逆溶剤効果による沈降 ポリマー薬剤溶剤サンプルを温度調整式反応器シリンダに注入した。薬剤沈降
圧を超えるまで、圧縮ＣＯ₂を反応器底部から注入した。前記値に達したのち、
系を若干分放置した。次に、流れを生じたＣＯ₂及び液体を、約１５分間吸入排
出した。溶媒を、等圧及び等温条件の下、反応器上部からＣＯ₂を注入すること
によって、またその後ＣＯ₂圧力を上げることによって、除去した。この操作を
、有機溶媒の除去が完了するまで行った。溶媒を反応器の下流に位置する２個の
タンク中に回収し、一方ＣＯ₂を凝縮して、堆積タンクへ連続して再循環した。
ＣＯ₂の流れを止めると、反応器をサンプルの回収のために開口する前に、分離
し、減圧した。テストは、１２℃及び４０℃で、ジメチルホルムアミドを用いて
行った。この実験のために使用したパイロットプラントに関して、逆溶剤の流速
は１０ｋｇ／ｈに保持した。表２は実験中に観測された動作条件を示す。

【００６３】

【表２】

【００６４】 処理ステップを図４に示す。

【００６５】 ３．沈降の前の部分的溶媒除去を伴う、逆溶剤効果による沈降 ポリマー薬剤溶剤サンプルを、温度調整式反応器シリンダに注入した。沈降圧
未満の設定圧力値に、一定の温度で圧縮ＣＯ₂を反応器底部から注入した。

【００６６】 前記値に達したのち（除去圧力）、ポリマー膨潤限界の溶媒超過を除去するま
で、等圧及び等温条件の下、上流にＣＯ₂を注入した。

【００６７】 流量設定は変えずに維持し、ＣＯ₂の圧力を沈降値を超えるよう増加した。こ
の値に達したのち、系を若干分放置した。ＣＯ₂を逆流させ、溶液を約１５分間
吸入排出する。

【００６８】 排出が完了したのち、ＣＯ₂を、等圧及び等温条件の下、反応器底部から注入
される逆溶剤及び最終除去のためのＣＯ₂圧力増加によって、上流に流した。こ
の操作を、有機溶媒の除去が完了するまで行った。

【００６９】 溶媒を、反応器の下流に位置する２個のタンク中に回収し、一方ＣＯ₂を凝縮
して、堆積タンクへ連続して再循環した。いったんＣＯ₂の流れを止め、反応器
からサンプル回収のために開口する前に、分離し、減圧した。

【００７０】 テストは、４０℃及び５０℃で、ジメチルホルムアミドを用いて行った。この
実験のために使用したパイロットプラントに関して、逆溶剤の流速は１０ｋｇ／
ｈに保持した。表３は実験中に観測された動作条件を示す。

【００７１】

【表３】

【００７２】 処理ステップを図５に示す。

【００７３】 ４．逆溶剤効果による多重沈降 ポリマーを、大気圧で、膨潤限界未満の薬剤溶媒溶液の量で部分的に膨潤した
。

【００７４】 サンプルを、温度調整式反応器シリンダに注入した。沈降圧未満の設定の圧力
値まで、一定の温度で、反応器の底部から圧縮ＣＯ₂を注入した。

【００７５】 均質化が完了したのち、薬剤沈降値を超えるまでＣＯ₂の圧力を増加した。系
を若干分放置した。ＣＯ₂を逆流させ、溶液を約１５分間吸入排出した。

【００７６】 排出が完了したのち、ＣＯ₂を、等圧及び等温条件の下、反応器底部から注入
する逆溶剤によって再び逆流させ、反応器の圧力を沈降値未満に減圧した。この
時点で、液体ポンプを用いて、加圧注入により、膨潤溶液の残りにポリマーを追
加した。均質化のために系を１５分間放置し、圧力低下を限定するために新たな
ＣＯ₂を注入した。続くステップは前記のとおり、沈降、吸入、排出、部分減圧
であった。加圧した反応器に膨潤溶液全体を注入し、排出が完了したのち、ＣＯ ₂ を等温条件の下、反応器底部から注入する逆溶剤で逆流させた。ＣＯ₂の圧力を
、溶媒の最終除去のために加圧した。この操作を、有機溶媒の除去が完了するま
で行った。

【００７７】 溶媒を、反応器の下流に位置する２個の分離器中に回収し、一方ＣＯ₂を凝縮
し、堆積タンクへ連続して再循環した。いったんＣＯ₂の流れを止め、反応器か
らサンプル回収のため、分離し、減圧及び開口した。

【００７８】 テストは、４０℃及び５０℃で、ジメチルホルムアミドを用いて行った。この
実験のために使用したパイロットプラントに関して、逆溶剤の流速は１０ｋｇ／
ｈに保持した。表４は実験中に観測された動作条件を示す。

【００７９】

【表４】

【００８０】 処理ステップを図６に示す。

【００８１】 （結果） （ポリマー中の薬剤含有量の測定） 架橋ポリビニルピロリドン１ｇ当たりのグリセオフルビン含有量は、無水メタ
ノールでの抽出により測定した。薬剤ポリマーサンプル（１００ｍｇ）をメタノ
ール（５０ｃｍ³）に追加した。次に、懸濁液を１５分間超音波処理し、２０分
間撹拌し、ザルトリウス１８４０６−２５膜で濾過し、メタノールで希釈した。
得られた溶液の濃度は、分光光度法（パーキンエルマー分光光度計、ラムダ２０
タイプ）により２９１．２ｎｍの波長で分析した。分析したサンプル１００ｍｇ
中のグリセオフルビンの含有量は、次式により求めた； Ｗ_G＝Ｃ_G＊希釈率＊５０

【００８２】 式中、Ｗ_Gはサンプルから抽出された薬剤総量であり、Ｃ_Gは光学光度分析によ
って測定された濃度であり、５０は抽出に用いられたメタノールをｃｍ³で表し
たものである。

【００８３】 分析したサンプル量（１００ｍｇ）及びサンプル（Ｗ_G）中に存在する薬剤量
は既知であり、ポリマー１ｇ当たりのグリセオフルビンの％量（Ｔ％）は次式に
より求めた； Ｔ（％）＝Ｗ_G／（１００−Ｗ_G）＊１００

【００８４】 （薬剤ポリマー系中の薬剤物質形態の性質） 本発明に従って調製された系は、ポリマー格子中での薬剤分子の高分散率を特
徴とする。

【００８５】 薬剤分散は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって、残留結晶及びポリマー
粒子に関する位置の画定を介して評価した。

【００８６】 ％残留結晶は、特定の比溶解エンタルピーの測定及び次式によって求めた； ％Ｃ＝（ΔＨ_a＊１００）／（１．０８４＊Ｔ（％））

【００８７】 式中、％Ｃは薬剤の％結晶であり、ΔＨ_aはＤＳＣにより決定された見かけ溶
解エンタルピーであり、Ｔ（％）は系中の薬剤の％量であり、定数１．０８４は
既知の薬剤含有量を有する事前に構成された薬剤ポリマー物理的混合物における
融解エンタルピーの測定により得られた校正直線の傾きである（図７参照）。

【００８８】 表５に示した１００との差は多孔質ポリマーの％量であって、従ってそれはポ
リマー格子中に分子的に分散している（“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｌｙ
ｍｅｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｎ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ
ｉｎｔｏ ｃｒｏｓｓ−ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ”，Ａ．Ｍｏｔｔａ，ａｎｄＣ．Ｔ
ｏｒｒｉｃｅｌｌｉ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３，１１５，１９８６年参照）。

【００８９】 更に、本発明により得られたサンプル中に存在する結晶形態は、ポリマー分子
に関して、残留結晶の融解温度を決定することにより、また融解温度と固液相の
曲げ半径とを相関させる熱弾性モデルを適用することによって位置づけられるこ
ともできる（結晶径、“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌ
ｏｒｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ｄｒｕｇ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ
ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ”，Ｉ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．
Ｃａｒｌｉ ａｎｄ Ｌ．Ｍａｇａｒｏｔｔｏ，４ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ，パリ １９８６年６月参照）； Ｔ_F−Ｔ_M＝２／ΔＳ_M［−ν_S（γ_SL／Ｒ_SL）−（ν_S−ν_L）（γ_LG／Ｒ_LG）］

【００９０】 式中、Ｔ_Fは、サンプル中の薬剤結晶の融解温度であって、Ｔ_Mは物質自体（開
始原料の結晶）の融解温度である。グリセオフルビンに対して、Ｔ_M＝２１９．
５℃、ν_S及びν_Lは固相及び液相それぞれのモル体積であって、γ_SL及びγ_LGは
、固液界面及び液気界面それぞれの張力であって、Ｒ_LGは液気界面の屈折径（ポ
リマー格子における分子間の間隙の平均的サイズを示す）であって、Ｒ_SLはそれ
ぞれ固液界面の曲げ半径である（結晶形態の平均的寸法を示す）。

【００９１】 薬剤残留結晶の融解温度が、原料の融解温度より低い場合、結晶成長に対する
抑制は空間制限のみ、すなわち単一ポリマー粒子中の高分子立体格子にのみ帰属
する。更に、ポリマー格子中の節間距離がおよそ１０分の１ナノメートル程度で
あるため（Ａ．Ｓａｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ，Ｌｅｘ
ｉｎｇｔｏｎ，アメリカ合衆国 １９８３年参照）、ポリマー粒子中に位置する
残留結晶はナノメートル程度の寸法を有することを必要とする（ナノ結晶）。

【００９２】 従って、結晶形態の融解温度は、相がポリマー粒子内側（Ｔ_F＜Ｔ_M）あるいは
外側（Ｔ_F＝Ｔ_M）のどちらに位置するかを決定するために用いることができる。
グリセオフルビンの場合、Ｔ_Fは２１９．５℃より低いと、結晶サイズはより小
さくなる。結晶の高ナノニゼーションは、沈降がポリマー粒子の表面ではなく内
部で優勢に生じることを示唆する。

【００９３】 表５のデータは、揮散のみ（手順１）によって得られた薬剤分散度（非晶質形
態の％量）は極めて可変であり、常に８５％を下回ることを示す。更に、依然存
在する結晶形態は基材粒子の外に位置する（Ｔ_F＝Ｔ_M）同様の結果が、部分的揮
散とそれに続く逆溶剤効果による沈降を用いた手段で得ることができよう（手順
３）。しかし、比較的低圧及び低温（６０〜８０バール及び３０〜５０℃、最大
４０分間）における操作では、非晶質形態の薬剤を最低８５％含む系を得ること
が可能である。逆溶剤効果のみ（単一及び多重ＧＡＳＰ）を用いて、非晶質形態
の薬剤をポリマー粒子の外側の結晶形態の減少又は完全排除によって、単一サイ
クル沈降の場合最低８５％、二重沈降の場合最低９５％という、多量に含む系が
得られる。従って、ここに用いられた方法は非晶質形態の薬剤を多％量有し、粒
子の外側の薬剤の存在が大幅に減少又は完全排除された、粒子ポリマー系を得る
ことを可能にする。

【００９４】

【表５】

【図面の簡単な説明】

【図１】 固相溶解のエネルギーダイアグラムであって、△Ｅ₁は表面相互作用、△Ｅ₂は
結晶格子溶解、△Ｅ₃は溶媒和、△Ｅ₄は拡散、△Ｅ_Dは総溶解を表す。

【図２】 含浸パイロットプラントの配置であって、Ａは蓄積タンク、ＦＣはＣＯ₂フィ
ルタ、Ｋは安全機能、Ｐは反応器、ＰＣＯ₂はＣＯ₂ポンプ、Ｒは凝縮器、Ｓは分
離器、Ｖｍはコントロールバルブ、Ｗは熱交換器を表す。

【図３】 沈降圧未満の溶媒除去による沈降を表す。

【図４】 逆溶剤効果による沈降を表す。

【図５】 沈降に先立つ部分的溶媒除去を伴う、逆溶剤効果による沈降を表す。

【図６】 逆溶剤効果による多重沈降であって、 ＰＲは加圧 ＡＳＰは逆溶剤沈降 Ｈは均質化 ＤＲは排出、吸入 ＳＴは揮散 ＰＳＴは部分的揮散 ＤＰＲは減圧 を表す。

【図７】 架橋ポビドンを有する物理的混合物中のグリセオフルビンの比溶解エンタルピ
ーと純粋グリセオフルビン（１００％結晶）％含有量との間の関係を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/57 31/57 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/40 47/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC01 CC05 CC32 CC35 EE09A EE16A EE33A EE38A EE39A FF33 GG01 GG10 GG12 4C086 AA01 BA05 BC90 CB07 DA10 DA27 MA02 MA05 MA07 NA11 NA13 4C206 AA01 JA11 MA02 MA05 NA11 NA13

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下のステップからなり、適当な反応器中で行われる、活性
   成分で架橋ポリマーを含浸する方法； ａ．架橋ポリマーを、適当な有機溶媒中の活性成分で膨潤させるステップ、 ｂ．活性成分沈降圧力に達するか、又はそれを超えるまで反応器に圧縮流体を送
   るステップ、 ｃ．有機溶媒を除去するステップ及び ｄ．圧縮流体を除去するステップ。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、ステップａに供せられるポ
   リマーが部分的に膨潤されていることを特徴とする方法。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、溶液中の活性成分の濃度を
   沈降閾値以下に維持しながら、ポリマー膨潤に用いられる有機溶媒をステップｂ
   の前に部分的に除去することを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 請求項２及び３のいずれかに記載の方法であって、ステップ
   ａ〜ｄを２回繰り返すことによりポリマーを含浸すること、及び活性成分溶液が
   ２つの部分に分割され、それぞれ１回目及び２回目ののステップａに用いられる
   ことを特徴とする方法。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、２つの溶液部分が等体積で
   あることを特徴とする方法。
6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法であって、反応器
   を流れる圧縮流体流及び／又は溶媒の吸引排出により有機溶媒を除去することを
   特徴とする方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法であって； 溶液中の活性成分濃度が、１ｍｇ／ｃｍ³〜５００ｍｇ／ｃｍ³の範囲にあり、 活性成分／乾燥ポリマー比が重量比で１：２０〜１：０．５の範囲にある ことを特徴とする方法。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法であって、架橋ポ
   リマーを含浸する活性成分は、ポリマーに堆積する活性成分の総量に対して少な
   くとも８５％が非晶質形態で堆積することを特徴とする方法。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法であって、活性成
   分がバイオ医薬品クラスＩＩに属する薬剤であることを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の方法であって、活性成分を、グリセオフ
    ルビン、メゲストロール、ニメスリド、ピロキシカム、カルバマゼピン、アシク
    ロビルからなる群より選択することを特徴とする方法。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法であって、圧
    縮流体がＣＯ₂、プロパン又はヒドロフルオロカーボンであることを特徴とする
    方法。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、有
    機溶媒を、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム
    、ジエチレンエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、
    Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
    メタノール、エタノール、１−プロパノール、エチレングリコール及びテトラグ
    リコールからなる群より選択することを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法であって、架
    橋ポリマーを、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース・
    ナトリウム塩、シクロデキストリンの架橋ポリマー、架橋デキストラン、架橋カ
    ルボキシメチル澱粉ナトリウム塩及び架橋ポリスチレン、架橋アクリル酸、架橋
    ポリメチルメタクリレート・ナトリウム塩等の疎水性ポリマーからなる群より選
    択することを特徴とする方法。