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JP2003523998A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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JP2003523998A
JP2003523998A JP2001561736A JP2001561736A JP2003523998A JP 2003523998 A JP2003523998 A JP 2003523998A JP 2001561736 A JP2001561736 A JP 2001561736A JP 2001561736 A JP2001561736 A JP 2001561736A JP 2003523998 A JP2003523998 A JP 2003523998A
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JP
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phenyl
phenoxy
acetamide
hydroxy
chloro
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Withdrawn
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JP2001561736A
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JP2003523998A5 (ja
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マイケル・ボドキン
トーマス・エリクソン
ペーテル・ハンセン
マルティン・ヘンマーリング
クリステル・ヘンリクソン
トーマス・クリンクステット
ラッシュ・ペターソン
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AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from SE0002234A external-priority patent/SE0002234D0/xx
Priority claimed from SE0003979A external-priority patent/SE0003979D0/xx
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Publication of JP2003523998A publication Critical patent/JP2003523998A/ja
Publication of JP2003523998A5 publication Critical patent/JP2003523998A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｑ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、明細書中で定義の通りである］の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規化合物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療にお
けるそれらの使用に関する。
【０００２】 US5789402は、セロトニン-作用神経系、特にセロトニン1Aレセプターに関する
ものおよびセロトニンの取り込みに関するものの疾患によりもたらされるまたは
作用される、疾患の処置に有用であると言われるインドール誘導体を記載する。
【０００３】 ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害のよ
うな免疫および炎症性反応、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化
症のような自己免疫病因に重要な役割を担う。これらの小分泌分子は、4つの保
存システインモチーフにより特徴付けられる8-14kDaタンパク質の増加している
スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、Cys-X-Cys(C-X-
C)およびCys-Cys(C-C)ファミリーの特徴的構造モチーフを示す二つの主グループ
に分けることができる。システイン残基のNH-近位ペアの間の1アミノ酸挿入およ
び配列類似性に基づいた区別がある。
【０００４】 C-X-Cケモカインは、インターロイキン-8(IL-8)および好中球活性化ペプチド2
(NAP-2)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中球のアクティベータ
ーを含む。
【０００５】 C-Cケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、ヒト
単球化学走化性因子タンパク質1-3(MCP-1、MCP-2およびMCP-3)、RANTES(Regulat
ed on Activation、Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマ
クロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP-1αおよびMIP-1β)のような好
中球の化学誘引物質は含まない。
【０００６】 ケモカインの作用がプロテインG共役合レセプターのサブファミリー、とりわ
け、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、
CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と名付けられるレセプターにより介在
されることが試験により証明されている。これらのレセプターは、これらのレセ
プターを調節する薬剤が上記のような障害および疾患の処置に有用であるかもし
れないため、医薬開発の優れた標的を表す。
【０００７】 本発明により、従って、一般式
【化６】 〔式中、 Rは基
【化７】 または基
【化８】 のいずれかを意味する； mは0、1、2または3； 各R1は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C 6 シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロア
ルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6ア
ルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スル
ホンアミド(-SO2NH2)、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(N
H)pR14、フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカル
ボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル； pは0または1； Xは酸素または硫黄原子またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NHまたはカル
ボニル基およびYは窒素原子またはCHまたはC(OH)基、但し、Xが酸素または硫黄
原子またはCH2O、CH2NHまたはNH基である場合、YはCH基である； Z1は結合または基(CH2)q(ここで、qは1または2)； Z2は結合または基CH2、但し、Z1およびZ2は両方とも同時に結合ではない； Qは酸素または硫黄原子または基CH2またはNH； R2は基
【化９】 nは0、1または2； 各R3は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカル
ボキシル基； R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR4
、R5、R6およびR7は一体となってそれらが結合している二つの炭素原子を結合す
るC1-C4アルキレン鎖を表し、4-から7-員飽和炭素環を形成する、またはR5、R6
およびR7は各々水素原子およびR4およびR8はそれらが結合している炭素原子と共
に5-から6-員飽和炭素環を形成する； R8は水素原子、C1-C6アルキル基または上記のようにR4に結合する； R9およびR10は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR9およびR1 0 はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する；
R11およびR12は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R13は水素原子またはC1-C6アルキル基； R14は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R15はカルボキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C 1 -C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキルまたは基-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O
)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NH
C(O)OR17'または-OR17''； tは0、1、2または3； 各R16は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-
C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロ
アルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR19R20、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C 6 アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、
スルホンアミド(-SO2NH2)、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR21R22、-NR23C(O
)(NH)vR24、フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル； R17およびR18は各々独立して(i)水素原子、(ii)窒素、酸素および硫黄から選択
される少なくとも一つのへテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環、
この場合、当該環は所望によりハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから
選択される少なくとも一つの置換基で置換されていてもよく、または (iii)所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1-C6アルコキ
シカルボニル、および窒素、酸素ならびに硫黄から選択される少なくとも一つの
へテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環(当該環は所望によりハロ
ゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つの置換基
で置換されていてもよい)から選択される少なくとも一つの置換基で置換されて
いてもよいC1-C6アルキル基、または R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を
形成する； R17'は水素原子、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R17''は、R17''が水素原子を意味しない以外、上記でR17に関して定義の通り；
R19およびR20は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR19および
R20はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する
； R21およびR22は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； vは0または1； R23は水素原子またはC1-C6アルキル基；そして R24は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； 但し、Xが酸素原子または基CH2、YがCH、Z1およびZ2が各々基CH2およびQが酸素
原子である場合、R2は非置換インドリル基以外である〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００８】 本明細書の中身において、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、
直鎖または分枝鎖であり得る。
【０００９】 本発明の一つの態様において、式
【化１０】 〔式中、Rは基
【化１１】 mは0、1、2または3； 各R1は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C 6 シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロア
ルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6ア
ルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スル
ホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、
フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-C6アルキル； pは0または1； Xは酸素または硫黄原子またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NHまたはカル
ボニル基およびYは窒素原子またはCHまたはC(OH)基、但し、Xは酸素または硫黄
原子またはCH2O、CH2NHまたはNH基である場合、YはCH基である； Z1は結合または基(CH2)q(ここで、qは1または2)； Z2は結合または結合CH2、但し、Z1およびZ2は両方とも同時に結合ではない； Qは酸素または硫黄原子または基CH2またはNH； R2は基
【化１２】 nは0、1または2； 各R3は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカル
ボキシル基； R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR4
、R5、R6およびR7は一体となってそれらが結合している二つの炭素原子を結合す
るC1-C4アルキレン鎖であり、4-から7-員飽和炭素環を形成する、またはR5、R6
およびR7は各々水素原子およびR4およびR8はそれらが結合している炭素原子と共
に5-から6-員飽和炭素環を形成する； R8は水素原子、C1-C6アルキル基または上記のようにR4に連結する； R9およびR10は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR9およびR1 0 はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する；
R11およびR12は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R13は水素原子またはC1-C6アルキル基； R14は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R15はカルボキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C 1 -C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキルまたは基-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O
)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NH
C(O)OR17'または-OR17''； tは0、1、2または3； 各R16は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-
C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロ
アルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR19R20、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C 6 アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、
スルホンアミド(-SO2NH2)、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR21R22、-NR23C(O
)(NH)vR24、フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル； R17およびR18は各々独立して(i)水素原子、(ii)窒素、酸素および硫黄から選択
される少なくとも一つのへテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環(
該環は所望によりハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少
なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、または (iii)所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1-C6アルコキ
シカルボニル、および窒素、酸素ならびに硫黄から選択される少なくとも一つの
へテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環(該環は所望によりハロゲ
ン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つの置換基で
置換されていてもよい)から選択される少なくとも一つの置換基で置換されてい
てもよいC1-C6アルキル基、または R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を
形成する； R17'は水素原子、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R17''は、R17''が水素原子を意味しない以外、上記でR17に関して定義の通り；
R19およびR20は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR19および
R20はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する
； R21およびR22は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基 vは0または1； R23は水素原子またはC1-C6アルキル基；そして R24は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１０】 他の態様において、本発明は一般式
【化１３】 〔式中、 Rは基
【化１４】 mは0、1、2または3； 各R1は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C 6 シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロア
ルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6ア
ルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スル
ホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、
フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-C6アルキル； pは0または1； Xは酸素または硫黄原子またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NHまたはカル
ボニル基およびYは窒素原子またはCHまたはC(OH)基、但し、Xは酸素または硫黄
原子またはCH2O、CH2NHまたはNH基である場合、YはCH基である； Z1は結合または基(CH2)q(ここで、qは1または2)； Z2は結合または基CH2、但し、Z1およびZ2は両方とも同時に結合ではない； Qは酸素または硫黄原子または基CH2またはNH； R2は基
【化１５】 nは0、1または2； 各R3は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカル
ボキシル基； R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR4
、R5、R6およびR7は一体となってそれらが結合している二つの炭素原子を結合す
るC1-C4アルキレン鎖であり、4-から7-員飽和炭素環を形成する、またはR5、R6
およびR7は各々水素原子およびR4およびR8はそれらが結合している炭素原子と共
に5-から6-員飽和炭素環を形成する； R8は水素原子、C1-C6アルキル基または上記のようにR4に連結する； R9およびR10は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR9およびR1 0 はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する；
R11およびR12は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基 R13は水素原子またはC1-C6アルキル基；そして R14は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； 但し、Xが酸素原子または基CH2、YがCH、Z1およびZ2は各々基CH2およびQが酸素
原子である場合、R2は非置換インドリル基以外である〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１１】 本発明の更なる態様において、一般式
【化１６】 〔式中、 Rは基
【化１７】 mは0、1、2または3； 各R1は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C 6 シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロア
ルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6ア
ルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スル
ホンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、
フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいC1-C6アルキル； pは0または1； Qは酸素または硫黄原子または基CH2またはNH； R2は基
【化１８】 R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR4
、R5、R6およびR7は一体となってそれらが結合している二つの炭素原子を結合す
るC1-C4アルキレン鎖であり、4-から7-員飽和炭素環を形成する、またはR5、R6
およびR7は各々水素原子およびR4およびR8はそれらが結合している炭素原子と共
に5-から6-員飽和炭素環を形成する； R8は水素原子、C1-C6アルキル基または上記のようにR4に連結する； R9およびR10は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR9およびR1 0 はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する；
R11およびR12は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基 R13は水素原子またはC1-C6アルキル基； R14は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R15はカルボキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C 1 -C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキルまたは基-NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O
)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NH
C(O)OR17'または-OR17''； tは0、1、2または3； 各R16は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-
C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロ
アルキル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR19R20、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C 6 アルキルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、
スルホンアミド(-SO2NH2)、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR21R22、-NR23C(O
)(NH)vR24、フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル； R17およびR18は各々独立して(i)水素原子、(ii)窒素、酸素および硫黄から選択
される少なくとも一つのへテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環(
該環は所望によりハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少
なくとも一つの置換基で置換されていてもよい)、または (iii)所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、C1-C6アルコキ
シカルボニル、および窒素、酸素ならびに硫黄から選択される少なくとも一つの
へテロ原子を含み得る5-から6-員飽和または不飽和環(該環は所望によりハロゲ
ン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つの置換基で
置換されていてもよい)から選択される少なくとも一つの置換基で置換されてい
てもよいC1-C6アルキル基、または R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を
形成する； R17'は水素原子、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基； R17''は、R17''が水素原子を意味しない以外、上記でR17に関して定義の通り；
R19およびR20は各々独立して水素原子またはC1-C6アルキル基、またはR19および
R20はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する
； R21およびR22は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基 vは0または1； R23は水素原子またはC1-C6アルキル基；そして R24は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6アルコキシまたはC1-C6
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいC1-C6アルキル基〕 の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１２】 整数mは好ましくは0、1または2である。 各R1は独立してハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シアノ
、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル(シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C1-C6、好ましくはC1 -C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキシ
)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニ
ルまたはエトキシカルボニル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、ハロアルキル(例えば
、トリフルオロメチル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、ハロアルコキシ(例えば、ト
リフルオロメトキシ)、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ(例えば、シクロプ
ロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシ
ルアミノ)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルチオ(例えば、メチルチオまたは
エチルチオ)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルカルボニル(例えば、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル
、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボニル)、C 1 -C6、好ましくはC1-C4、アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボニル
アミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1-C6、好ましくはC1 -C4、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、n-ペンチル
スルホニルまたはn-ヘキシルスルホニル)、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14
、フェニル、または、所望によりカルボキシルまたはC1-C6、好ましくはC1-C4、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)
で置換されていてもよいC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル(例えば、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-
ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００１３】 最も好ましくは、各R1は独立してハロゲン(特に塩素またはフッ素)、シアノ、
ニトロ、C1-C6アルコキシ(特にメトキシ)、C1-C6アルキルカルボニル(特にメチ
ルカルボニル)またはC1-C6アルキルカルボニルアミノ(特にメチルカルボニルア
ミノ)である。
【００１４】 好ましくはXは酸素原子またはCH2、OCH2、CH2O、NHまたはカルボニル基である
。
【００１５】 好ましくはYは窒素原子またはCH基である。
【００１６】 X-Yの好ましい組合せはO-CH、OCH2-CH、NH-CH、CH2O-CH、CH2-N、C(O)-Nおよ
びCH2-CHを含む。
【００１７】 Y、Z1およびZ2の好ましい組合せは以下のものを含む：
【表１】
【００１８】 Qは好ましくは酸素原子である。
【００１９】 各R3は独立してC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル(例えば、メチル、エチル
、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチ
ルまたはn-ヘキシル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル(例えば
、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、-CH2OHまたはカルボキシル
基である。R3がメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-CH2OHまた
はカルボキシル基であるのが好ましい。
【００２０】 R4、R5、R6およびR7は各々独立して水素原子またはC1-C6、好ましくはC1-C4、
アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、またはR4、R5、R6およ
びR7は一体となってそれらが結合している二つの炭素原子を結合するC1-C4アル
キレン鎖であり、4-から7-員飽和炭素環を形成する(例えば、シクロヘキシルま
たは好ましくはシクロペンチル)、またはR5、R6およびR7は各々水素原子およびR 4 およびR8はそれらが結合している炭素原子と共に5-から6-員飽和炭素環を形成
する(好ましくはシクロペンチル)である。
【００２１】 R8は水素原子、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペン
チルまたはn-ヘキシル)または上記のようにR4に連結する。
【００２２】 R9およびR10は各々独立して水素原子またはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキ
ル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ
チル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、またはR9およびR10はそれ
らが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する(好ましく
はピロリジニルまたはピペリジニル)である。
【００２３】 R11およびR12は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6、好ましくはC1-
C4、アルコキシカルボニル置換基で置換されていてもよいC1-C6、好ましくはC1-
C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００２４】 R13は水素原子またはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-
ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００２５】 R14は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6、好ましくはC1-C4、
アルコキシまたはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルま
たはn-ヘキシル)である。
【００２６】 R15はカルボキシル、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルカルボニル(例えば、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカ
ルボニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボ
ニル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニル)、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキル
、好ましくはC1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキル(例えば、メトキシカル
ボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、または基-NR17R18、-NHSO2CH3 、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17 R18、-NHC(O)OR17'または-OR17''である。
【００２７】 R15がC1-C4アルコキシ(特にメトキシ)、C1-C4アルキルカルボニル(特にメチル
カルボニルまたはエチルカルボニル)、C1-C4アルコキシカルボニルC1-C4アルキ
ル(特にメトキシカルボニルメチルまたはメトキシカルボニルエチル)、-NHC(O)C
H3、-C(O)NR17R18、-NHSO2CH3または-NHC(O)NR17R18であるのが好ましい。
【００２８】 各R16は独立してハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、シア
ノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シクロアルキル(シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、C1-C6、好ましくは
C1-C4、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシまたはn-ブトキ
シ)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボ
ニルまたはエトキシカルボニル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、ハロアルキル(例え
ば、トリフルオロメチル)、C1-C6、好ましくはC1-C4、ハロアルコキシ(例えば、
トリフルオロメトキシ)、-NR19R20、C3-C6シクロアルキルアミノ(例えば、シク
ロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘ
キシルアミノ)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルチオ(例えば、メチルチオま
たはエチルチオ)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルカルボニル(例えば、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ
ニル、n-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニルまたはn-ヘキシルカルボニル
)、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキルカルボニルアミノ(例えば、メチルカルボ
ニルアミノまたはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、C1-C6、好ましく
はC1-C4、アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、n-ペン
チルスルホニルまたはn-ヘキシルスルホニル)、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)-(NH)v R24、フェニル、または所望によりカルボキシルまたはC1-C6、好ましくはC1-C4
、アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニ
ル)で置換されていてもよいC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル(例えば、メチル
、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n
-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００２９】 好ましくは、各R16は独立してハロゲン(特に塩素またはフッ素)、ヒドロキシ
ル、シアノ、C1-C4アルコキシ(特にメトキシ)、C1-C4アルコキシカルボニル(特
にメトキシカルボニル)、C1-C4ハロアルキル(特にトリフルオロメチル)、C1-C4
アルキルカルボニル(特にメチルカルボニル)、フェニルまたはC1-C4アルキル(例
えば、メチルまたはtert-ブチル)である。
【００３０】 R17およびR18は各々独立して(i)水素原子、(ii)窒素、酸素および硫黄から選
択される少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、独立して選択される1個、2個ま
たは3個のヘテロ原子)を含む、(シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、
イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニ
ルまたはフラニルのような)5-から6-員飽和または不飽和環(該環は所望によりハ
ロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、メチルおよびトリフルオロ
メチルから選択される少なくとも一つの置換基(例えば、独立して選択される1個
、2個または3個の置換基)で置換されていてもよい)、または (iii)所望によりハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、トリフ
ルオロメチル、カルボキシル、C1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル
、特にメトキシカルボニル、および、窒素、酸素および硫黄から選択される少な
くとも一つのヘテロ原子(例えば、独立して選択される1個、2個または3個のヘテ
ロ原子)を含む(シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
リジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニルまたはフラニル
のような)5-から6-員飽和または不飽和環(該環は所望によりハロゲン(例えば、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、メチルおよびトリフルオロメチルから選択
される少なくとも一つの置換基(例えば、独立して選択される1個、2個または3個
の置換基)で置換されていてもよい)から選択される少なくとも一つの置換基(例
えば、独立して選択される1個、2個または3個の置換基)で置換されていてもよい
C1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、
イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキ
シル)、または R17およびR18はそれらが結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を
形成する(好ましくはピロリジニルまたはピペリジニル)である。
【００３１】 R17'は水素原子または所望によりカルボキシル、またはより好ましくは、C1-C 6 、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニルで置換さ
れていてもよいC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル
、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチ
ルまたはn-ヘキシル)、 R19およびR20は各々独立して水素原子またはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル
基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)、またはR19およびR20はそれら
が結合している窒素原子と共に4-から7-員飽和ヘテロ環を形成する(好ましくは
ピロリジニルまたはピペリジニル)である。
【００３２】 R21およびR22は各々独立して水素原子または所望によりC1-C6、好ましくはC1-
C4、アルコキシカルボニル置換基で置換されていてもよいC1-C6、好ましくはC1-
C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００３３】 R23は水素原子またはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-
ペンチルまたはn-ヘキシル)である。
【００３４】 R24は水素原子、または所望によりカルボキシル、C1-C6、好ましくはC1-C4、
アルコキシまたはC1-C6、好ましくはC1-C4、アルコキシカルボニルで置換されて
いてもよいC1-C6、好ましくはC1-C4、アルキル基(例えば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルま
たはn-ヘキシル)である。
【００３５】 本発明の好ましい化合物は： N-(2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(5-クロロ-2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}フェニル)-アセトアミド、 1-(2-アミノフェノキシ)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-
プロパノール二塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロリジニル)-2-ヒドロキシプロポキ
シ}フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-安息香酸メチルエステル、 2-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 N-[2-({(1R,2S,3R)＊-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒド
ロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(1S,2S,3R)＊-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒド
ロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒド
ロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 1-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イ
ルオキシ)-プロパン-2-オール、 1-(7-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イルオ
キシ)-プロパン-2-オール、 1-(7-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イル
オキシ)-プロパン-2-オール、 1-(7-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(4-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-
イルオキシ)-プロパン-2-オール、 1-(7-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 1-(7-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 1-(7-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-インドール-1-イル)-エタノン、 N-(4-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-
2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-{3-アセチル-2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドー
ル-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-メチル-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-フルオロ-フェニル}-アセトアミド、 1-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-3-(1H-
インドール-7-イルオキシ)-プロパン-2-オール、 1-{7-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-インドール-1-イル}-エタノン、 N-{4-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-3-イル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-フルオロ-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドー
ル-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-{3-アセチル-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド、
N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-メチル-フェニル}-アセトアミド、 N-{5-フルオロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 1-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-3-(1H
-インドール-7-イルオキシ)-プロパン-2-オール、 1-{7-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-インドール-1-イル}-エタノン、 N-{4-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-3-イル}-アセトアミド、 N-{4-フルオロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド、 N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フェ
ノキシ)-プロパン-2-オール、 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール、 2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-エタノン、 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-
イル]-プロパン-2-オール、 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-[2-(3-{[1-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノ
キシ)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール、 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ)-
プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸、メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 (2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 4-{1-[2-ヒドロキシ-3-(2-プロピオニル-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン-3-
イルオキシ}-ベンゾニトリル、 N-(2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-
イル]-プロパン-2-オール、 1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
)-プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェ
ノキシ)-プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{1-[3-(2-アセチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-
イルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ)-
プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-エタノン、 2-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ
シシクロペンチル}メトキシ)フェニル]アセトアミド、 (2S,4R)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-[(4-
クロロベンジル)オキシ]-2-ピロリジンカルボン酸メチル塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フ
ェニル)アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ}フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-4-
シアノフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-4-
メチルフェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[3(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(R)-ヒドロキシ-
プロポキシ-フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[3S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2S-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[3(R)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(S)-ヒドロキシ-
プロポキシ-フェニル)アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(3-フェノキシ-ピロリジン-1-イル)-プロポキ
シ]-フェニル}-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル
]-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル、 N-(3-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ナフタレン-2-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-シアノ-フェニル)-アセトアミド、 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル、 N-(3-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ナフタレン-2-イル)-アセトアミド、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)メタンスルホンアミド、 N-(5-クロロ-2-[3-[3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ]-フェニル)ウレア、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-(4
-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-(3
,4-ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ}-2-ヒドロキシプロ
ピル)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート
、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)-N'-エチルウレア塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)-N'-メチルウレア塩酸塩、 (2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-(4-
クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸；トリフルオロ酢酸との化合物、 エチル(2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸；トリフルオロアセテー
ト、 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド；トリフルオロ
アセテート、 N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド；トリフルオロ
アセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{(1S＊,2R＊,3S＊)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1R＊,2R＊,3S＊)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R＊,3R＊)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S＊,2R＊,3S＊)-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R＊,3S＊)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R＊,3R＊)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R＊,3S＊)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S＊,2R＊,3S＊)-3-[4-(3-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)＊-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニ
ル]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[4-フルオロ-2-({(1S,2R,3S)＊-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジ
ニル]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-フェニル)アセトアミド二塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-4-フルオロフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-
2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}-4-フルオロフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2
-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル
]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 1-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)-1-エタノン、 N-(5-シアノ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル]-2-ヒド
ロキシプロポキシ}-5-シアノフェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
5-シアノフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2
-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロピ
ル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド トリフルオロアセテート、
N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート、
N-(2-(3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ
)-4,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-ヒ
ドロキシプロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロア
セテート、 N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロピ
ル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、 N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-ヒ
ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート、
N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N'-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
-4-メチルフェニル)-N,N-ジメチルウレア トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フ
ェニル)アセトアミド、 N-{2-[(3-{3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒドロキシ-1-メ
チルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、 N-(2-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ)-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチ
ル-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イ
ル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-5-クロロ-フェニル)-アセトアミド(
ジアステレオマー混合物)、 N-[2-({(2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シブチル}オキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物)、
N-{2-[(3-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(ジア
ステレオマー混合物)、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジ
ン-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド(ジ
アステレオマー混合物)、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン
-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン
-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2
-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[((1S,2R,3S)＊-3-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]ア
ミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ体混
合物)、および N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロ
ピル}オキシ)-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド を含む。
【００３６】 本発明は更に (a)一般式
【化１９】 R-H (II) 〔式中、Rは式(I)で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化２０】 〔式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I)で定義の通り〕 の化合物と反応させる；または (b)一般式
【化２１】 〔式中、R、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I)で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化２２】 L1-Q-R2 (V) 〔式中、L1は水素原子または活性化基(例えば、QがCH2である場合Li)およびQお
よびR2は式(I)で定義の通り〕 の化合物と反応させる；そして、所望により式(I)の化合物を別の式(I)の化合物
に変換させる；そして、望む場合、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩また
は溶媒和物を形成する ことを含む、上記で定義の式(I)の化合物の製造法を提供する。
【００３７】 一つの態様において、本発明は (a)一般式
【化２３】 R-H (II') 〔式中、Rは式(I')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化２４】 〔式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I')で定義の通り〕 と反応させる；または (b)一般式
【化２５】 〔式中、R、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化２６】 L1-Q-R2 (V') 〔式中、L1は水素原子または活性化基(例えば、QがCH2である場合Li)およびQお
よびR2は式(I')で定義の通り〕 の化合物と反応させる； および所望によりその後式(I')の化合物を別の式(I')の化合物に変換させる；お
よび、望む場合、式(I')の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成
する ことを含む、上記で定義の式(I')の化合物の製造法を提供する。
【００３８】 他の態様において、本発明は (a)一般式
【化２７】 R-H (II'') 〔式中、Rは式(I'')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化２８】 〔式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I'')で定義の通り〕 の化合物と反応させる；または (b)一般式
【化２９】 〔式中、R、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I'')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化３０】 L1-Q-R2 (V'') 〔式中、L1は水素原子または活性化基(例えば、QがCH2である場合Li)およびQお
よびR2は式(I'')で定義の通り〕 の化合物と反応させる； および所望によりその後式(I'')の化合物を別の式(I'')の化合物に変換する；お
よび、望む場合、式(I'')の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形
成する ことを含む、上記で定義の式(I'')の化合物の製造法を提供する。
【００３９】 更に別の態様において、本発明は (a)一般式
【化３１】 R-H (II''') 〔式中、Rは式(I''')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化３２】 〔式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I''')で定義の通り〕 の化合物と反応させる；または (b)一般式
【化３３】 〔式中、R、R4、R5、R6、R7およびR8は式(I''')で定義の通り〕 の化合物を、一般式
【化３４】 L1-Q-R2 (V''') 〔式中、L1は水素原子または活性化基(例えば、QがCH2である場合Li)およびQお
よびR2は式(I''')で定義の通り〕 の化合物と反応させる； および、所望によりその後式(I''')の化合物を別の式(I''')の化合物に変換させ
る；および、望む場合、式(I''')の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和
物を形成する ことを含む、上記で定義の式(I''')の化合物の製造法を提供する。
【００４０】 本発明の工程は、簡便には、溶媒、例えば、アルコール(例えば、メタノール
またはエタノール)、炭化水素(例えば、トルエン)またはアセトニトリルのよう
な有機溶媒中で、例えば、20から120℃の範囲の温度のような15℃以上の温度で
行ない得る。
【００４１】 式(II)、(II')、(II'')、(II''')、(III)、(III')、(III'')、(III''')、(IV)
、(IV')、(IV'')、(IV''')、(V)、(V')、(V'')および(V''')の化合物は商品とし
て入手可能であるか、文献から既知であるか、既知の技術を使用して容易に製造
し得る。
【００４２】 式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物は、別の式(I)、(I')、(I'')または
(I''')の化合物に標準法を使用して変換できる。例えば、R15が-NHC(O)CH3であ
る式(I)の化合物を、R15が-NH2である別の式(I)の化合物に、塩酸塩の存在下の
加水分解により変換できる。
【００４３】 当業者は、本発明の工程中に、出発試薬または中間体化合物中におけるヒドロ
キシルまたはアミノ基のようなある官能基を保護する必要がある可能性を認める
。従って、式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物の製造は、適当な段階での
、1個以上の保護基の除去を含み得る。
【００４４】 官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry“
、J.W.F. McOmie編、Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organi
c Synthesis“、2nd edition, T.W. GreeneおよびP.G.M.Wuts, Wiley-Interscie
nce(1991)に記載されている。
【００４５】 上記の式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物は、それらの薬学的に許容さ
れる塩または溶媒和物、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換し得る。
【００４６】 式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物は、立体異性体形で存在できる。本
発明は、式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物の全ての幾何学的および光学
的異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物の使用を含むことは理解されよう
。互換異性体およびそれらの混合物の使用も、本発明の態様を形成する。鏡像的
に純粋な形が特に望ましい。
【００４７】 式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物は、医薬として、特にケモカインレ
セプター(特にMIP-1αケモカインレセプター)活性の調節剤としての活性を有し
、自己免疫、炎症性、増殖性および過増殖性疾患および、臓器または組織移植の
拒絶反応および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む免疫介在疾患の処置に使用し
得る。
【００４８】 これらの状態の例は以下のものを含む： (1)(呼吸管)不可逆的COPDのような慢性閉塞性肺疾患(COPD)；気管支、アレルギ
ー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または常習的喘息(例えば、遅
発性喘息および気道過感応性)のような喘息；気管支炎；乾酪性鼻炎(rhinitis c
aseosa)、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎(rhiintis purulenta)、乾燥性鼻炎および薬
物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、
線維素性および偽膜性鼻炎および腺病鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(rhiniti
s nervosa)(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドー
シス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎を含む気道疾患
； (2)(骨および関節)関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬
性関節炎およびライター疾患を含む)、ベーチェット疾患、シェーグレン症候群
および全身性硬化症； (3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡(bullous Pemphigus)、表皮水
疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円
形脱毛症および春季カタル； (4)(胃腸管)腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クーロン疾患、
炎症性大腸疾患、消化管から離れて影響する食物関連アレルギー、例えば、片頭
痛、鼻炎および湿疹； (5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天
性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、凍瘡状エリテ
マトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好
酸球性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高IgE症候群、らい腫型らい病）、セザ
リー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；および (6)(異種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角
膜の移植に続く、急性および慢性；および慢性移植片対宿主病； (7)癌、特に非小細胞肺癌(NSCLC)および扁平上皮癌(squamous sarcoma)； (8)血管形成が、上昇したCXCR2ケモカインレベルと関連する疾患(例えば、NSCLC
)；および (9)嚢胞性繊維症、発作、心臓、脳、末梢肢および敗血症における再潅流障害。
【００４９】 従って、本発明は、治療に使用するための前記で定義の式(I)、(I')、(I'')ま
たは(I''')の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提
供する。
【００５０】 更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、
前記で定義の式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物、またはそれらの薬学的
に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００５１】 本明細書の内容において、“治療”なる用語はまた逆の意味を特記していない
限り、“予防”も含む。“治療的”および“治療的に”なる用語も同様にみなす
。
【００５２】 本発明はまた、治療的有効量の、前記で定義の式(I)、(I')、(I'')または(I''
')の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与するこ
とを含む、炎症性疾患に罹患している、またはその危険性のある患者における、
該疾患の処置法も提供する。
【００５３】 本発明は、更にまた、治療的有効量の、前記で定義の式(I)、(I')、(I'')また
は(I''')の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与
することを含む、気道疾患に罹患している、またはその危険性のある患者におけ
る、該疾患の処置法も提供する。
【００５４】 上記治療的使用のために、投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態、望
む処置および適応される弛緩に依存変化する。式(I)、(I')、(I'')または(I''')
の化合物の一日投与量は、0.001mg／kgから30mg／kgの範囲である。
【００５５】 式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物およびそれらの薬学的に許容される
塩および溶媒和物は、それ自体で使用し得るが、一般に、式(I)、(I')、(I'')ま
たは(I''')の化合物／塩／溶媒(活性成分)が、薬学的に許容される佐薬、希釈剤
または担体と関連している医薬組成物の形で投与する。投与の形態に依存して、
医薬組成物は、好ましくは0.05から99％w(重量パーセント)、より好ましくは0.0
5から80％w、より更に好ましくは0.10から70％w、およびより更に好ましくは0.1
0から50％wの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づいている
。
【００５６】 本発明はまた、前記で定義の式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物、また
はそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、薬学的に許容される佐薬、
希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５７】 本発明は、更に、前記で定義の式(I)、(I')、(I'')または(I''')の化合物、ま
たはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、薬学的に許容される佐薬
、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供
する。
【００５８】 医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾールおよび乾燥
粉末製剤の形で、局所的に(例えば、肺および／または気道にまたは皮膚に)；ま
たは、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で、経口投与に
より、または、溶液または懸濁液の形で、非経口投与により、または座薬またの
形で直腸にまたは経皮により全身的に投与し得る。
【００５９】 本発明を、ここで以下の説明的実施例により更に説明し、その中で1H NMRス
ペクトルはVarian Unity Inova 400で記録した。クロロホルム-d(δH7.27ppm)の
中心溶媒ピークを内部標準として使用した。低解像度マススペクトルおよび精密
マス測定を、APCI／ESIイオン化チャンバーを備えたHewlett-Packard 1100 LC-M
Sシステムで記録した。全ての溶媒および商品試薬は研究室グレードであり、受
け取ったまま使用した。化合物の命名法は、ACD/IUPAC Name Proにより作った。
【００６０】実施例1 N-(2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 (i)3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 乾燥THF(50ml)中のピロリジン-3-オール(16.25g, 186.5 mmol)およびジ-tert-
ブチル-ジカーボネート(40.7g, 186.5 mmol)溶液を、窒素の下、一夜攪拌した。
減圧で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製(EtOAc : ヘ
プタン, 7 : 3)し、副題化合物31.9g(91%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.87 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.21 (bs, 1H), 3.
31-3.22 (m, 3H), 3.10 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 1.83 (m, 1H), 1.72 (m, 1H),
1.39 (s, 9H). APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
【００６１】 (ii)3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン 3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert ブチルエステル (2.1g, 9.9 mm
ol)およびトリフェニルホスフィン(2.59g, 9.9 mmol)を窒素原子の下、乾燥THF
(35 ml)中に溶解した。当該溶液を0℃に冷却し、乾燥THF (10 ml)中に溶解した4
-クロロフェノール(1.28g, 9.9 mmol)を加え、その後、ジエチルアゾジカルボキ
シレート(DEAD)(1.55 ml, 9.9 mmol)を加えた。15分後、当該氷水浴を取除き、
当該反応物を一夜攪拌した。当該反応混合物を減圧の下、濃縮し、当該残渣をエ
ーテルで攪拌した。固体トリフェニルホスフィノキシドを濾取した。当該溶液を
3回水酸化ナトリウム(1M)で洗浄し、濃縮した。BOC-保護生成物を、溶出液とし
てEtOAc/ ヘプタンを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。それをジクロロメタン(35 ml)およびトリフルオロ酢酸(17 ml)中に溶解し
た。当該反応混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、シリカのフラッシュクロマト
グラフィー(MeOH:CHCl3:NH3, 100:100:1)により精製し、副題化合物(1.72g, 88%
)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.91 (d, 2H, J =
8.9 Hz), 4.82 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 12.3, 5.4 Hz), 2.82 (m, 3H), 1.
99 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【００６２】 (iii)N-(2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 EtOH (1.5 ml, 99.5%)中の3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン (0.059 g, 0
.298 mmol)およびN-アセチル-2-(2,3-エポキシプロポキシ)アニリン(0.062 g, 0
.299 mmol)溶液を、密封バイアル中、75oCで3時間攪拌した。溶媒を反応完了後
蒸発させ、当該残渣をシリカで精製(CH2Cl2:MeOH, 98:2から97:3)し、表題化合
物の遊離アミン88 mgを得た。当該アミンをMeOH：水 1:1(30ml)中に溶解し、当
該溶液を2M塩酸で酸性化した。当該メタノールを蒸発させ、当該残存水溶液を凍
結乾燥し、白色固体として表題化合物92 mg (70%)を得た。 APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+, アイソトープパターン]
【００６３】実施例2 N-(5-クロロ-2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 (i)N-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-アセトアミド 水(40 ml)中の4-アミノ-2-クロロフェノール(2.0g, 13.9 mmol)および無水酢
酸 (1.77g, 17.3 mmol)溶液を5分間激しく攪拌した。次いで、当該反応混合物を
60℃で30分間、攪拌しながら加熱し、次いで、冷却し得た。ピンク色の固体が形
成され、当該沈殿を濾過により回収し、水で2回洗浄し、乾燥し、副題化合物1.8
g (70%)を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (1H, s); 9.25 (1H, bs); 7.93 (1H, s)
; 6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz); 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz); 2.09 (3H, s) APCI-MS: m/z 186.0 [MH+]
【００６４】 (ii)N-(5-クロロ-2-オキシラニルメトキシ-フェニル)-アセトアミド DMF (5 ml)中のN-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-アセトアミド (0.499 g
, 2.68 mmol)、K2CO3(0.60 g, 4.35 mmol)およびエピブロモヒドリン(0.405 g,
2.95 mmol)溶液を、50℃で2時間、攪拌しながら加熱した。次いで、当該混合物
を、EtOAcと水との間、40+40 mlに分配した。当該有機相を2回水で洗浄し、食塩
水で1回洗浄し、最後に真空で濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカ
で精製(ヘプタン : EtOAc, 1 : 1)し、白色固体0.43 g (66%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.46 (1H, d, J 2.3 Hz); 7.90 (1H, bs); 6.98 (
1H, dd, J 8.7, 2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J 8.8 Hz); 4.36 (1H, dd, J 11.5, 2.
4 Hz); 3.94 (1H, dd, J 11.6, 6.0 Hz); 3.41-3.36 (1H, m); 2.97 (1H, dd, J 4.7, 4.2 Hz); 2.80 (1H, dd, J 4.6, 2.6 Hz); 2.23 (3H, s)
【００６５】 (iii)N-(5-クロロ-2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,
S-ヒドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 実施例1、ステップ(iii)の記載と類似の方法で製造した。
【００６６】実施例3 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}フェニル)-アセトアミド 実施例1に記載の方法で製造した。遊離アミンとして精製および単離し、C18-
カラムクロマトグラフィー(H2O:CH3CN, 0.1M NH4OAc緩衝液、CH3CNが30%から95%
の勾配)で73%収率であった。 APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.32(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.85-8.80(m, 2H), 6.78-6.69 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.15-4.09(m, 1H), 4.18-3.18(bs, 3H), 2
.91(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.62-2.52(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.05-1.93(m, 2H)
, 1.89-1.77(m, 2H)
【００６７】実施例4 1-(2-アミノフェノキシ)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-
プロパノール二塩酸塩 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポ
キシ}フェニル)アセトアミド (1.418g, 3.13 mmol)を50ml HCl (35%/水性, puri
ss)に溶解し、一夜還流した。当該生成物は沈殿し、濾過し、乾燥し、表題化合
物 0.835 g (65%)を得た。 APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.39-3.31 (m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.01-6.98(m
, 3H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.75(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3
.92(dd, 1H), 2.90(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.46(dd, 1H), 2
.34(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.89-1.77(m, 2H).
【００６８】実施例5 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロリジニル)-2-ヒドロキシプロポキ
シ}フェニル)-アセトアミド塩酸塩 実施例1に記載の方法で製造し、白色固体として表題化合物68mg (68%)を得た
。 APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]
【００６９】実施例6 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-安息香酸メチルエステル (i)2-オキシラニルメトキシ-安息香酸メチルエステル 実施例2、ステップ(ii)に記載の方法で製造した。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (1H, dd, J 7.7 , 1.7Hz); 7.46 (1H, dt,
J 7.7 , 1.7 Hz); 7.05-6.98 (2H, m); 4.33 (1H, dd, J 11.3 , 3.0 Hz); 4.1
1 (1H, dd, J 11.3 , 4.8 Hz); 3.90 (3H, s); 3.43-3.37 (1H, m); 2.93-2.90
(2H, m)
【００７０】 (ii)2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-安息香酸メチルエステル 実施例1、ステップ(ii)に記載の方法で製造した。遊離アミンとして単離した
。1 H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (1H, dd, J 8.1 , 1.8 Hz); 7.46 (1H, dt
, J 7.8 , 1.7 Hz); 7.03-6.91 (4H, m); 6.86-6.82 (2H, m); 4.28-4.10 (3H,
m); 4.08-4.00 (1H, m); 3.88 (3H, s); 2.92-2-84 (1H, m); 2.83-2.76 (1H, m
); 2.66-2.53 (2H, m); 2.46 (1H, t, J 10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J 10.2 Hz);
2.02-1.92 (2H, m); 1.86-1.74 (2H, m); 1.63 (1H, bs) APCI-MS: m/z 404.2 [MH+]
【００７１】実施例7 2-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル (i)メチル2-[(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-2-メチルプロパネート トルエン(50ml)中の2-(クロロカルボニル)フェニル アセテート (20 mmol, 3.
96g)溶液に、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(22 mmol, 2.84g)および2-メ
チルアラニン(22 mmol, 2.27g)を加えた。当該反応混合物を室温で一夜攪拌後、
当該混合物を、トルエン250mlで希釈し、1.8% HCl/水性(250 ml)および飽和NaCl
/水性(250 ml)で洗浄した。当該有機相を Na2SO4 で乾燥させ、減圧の下、濃縮
した。当該残渣をMeOH (50mL)に溶解し、 3滴の濃H2SO4を添加した。当該混合物
を2時間還流し、減圧の下、濃縮した。当該残渣をEtOAc250mLに溶解し、飽和NaH
CO3/水性(250 ml)および飽和NaCl/水性(250 ml) で洗浄した。当該有機相をNa2S
O4で乾燥させ、減圧で濃縮した。当該得られた粗物質を、更なる精製することな
く使用した。 APCI-MS m/z: 238 [MH+]
【００７２】 (ii)メチル2-メチル-2-{[2-(2-オキシラニルメトキシ)ベンゾイル]アミノ}プロ
パネート アセトニトリル(60 ml)中のメチル2-[(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]-2-メ
チルプロパネート、K2CO3(20 mmol, 2.68g)および2-(クロロメチル)オキシラン(
22 mmol, 2.03g)溶液を還流温度で一夜攪拌した。当該反応混合物をEtOAcで希釈
し、1.8% HCl/水性(250 ml)および飽和NaCl/水性(250 ml)で洗浄した。当該有機
相をNa2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。当該残渣C18-columnで精製(H2O:CH3CN
, 0.1M NH4OAc 緩衝液, 10%から95%のCH3CN勾配)し、副題化合物 (244mg, 5%収
率, 2ステップ)を得た。 APCI-MS m/z: 294 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.40(s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H),
7.07 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H)
, 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.64 (d, 6H)
【００７３】 (iii)2-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル 4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ピペリジン(0.03 ml, 0.5 M)のトルエン溶液を
メチル2-メチル-2-{[2-(2-オキシラニル-メトキシ)ベンゾイル]-アミノ}-プロパ
ネートのトルエン溶液(0.03 ml, 0.5 M)と混合した。当該混合物をトルエン0.20
mlおよびメタノール0.05 mlで希釈した。当該反応混合物を、密封バイアル中、
100℃で一夜攪拌した。当該生成物を真空で濃縮し、任意の精製なしに使用した
。 APCI-MS m/z: 507 [MH+]1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.13(s, 1H) , 7.90 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H),
7.07-6.96 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H),
4.77-4.72 (m, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58-
3.44 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 4H), 2.54-2.40 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1
.60 (d, 6H)
【００７４】実施例8 N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒド
ロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミドおよび N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒド
ロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド (i)N-[2-(2-シクロペンテン-1-イルオキシ)フェニル]アセトアミド DMF(3 ml)中の水酸化ナトリウム(パラフィン中60%; 297 mg, 7.43 mmol, 1.1
当量)溶液に、DMF (12 ml)中の2-アセトアミド-フェノール(1.02 g, 6.75 mmol,
1.0当量)溶液を0℃で滴下した。30分後、クロロシクロペント-2-エン(R. Moffe
tt, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol. IV, p.238-241
)(762 mg, 0.76 ml, 7.43 mmol, 1.1当量)をシリンジで添加し、攪拌を一夜続け
た。水性後処理、その後のシリカのフラッシュクロマトグラフィーゲル(ヘプタ
ン/酢酸エチル、2:1から1:1)により、暗黄色油として副題化合物992 mg (68 %)
を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (
1H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 6.17 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.
36 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (1H,
m). MS-ESI+ : m/z 218.1 [MH+].
【００７５】 (ii)N-{2-(6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキシ)フェニル}アセトアミ
ド 氷水浴で冷却した、ジクロロメタン(4 ml)中のN-[2-(2-シクロペンテン-1-イ
ルオキシ)フェニル]アセトアミド(149 mg, 686 μmol, 1.0当量)溶液に、m-クロ
ロ過安息香酸(85%; 146 μmol, 1.1当量)を添加した。室温にまでゆっくり温め
つつ一夜攪拌した後、当該反応混合物を、tert-ブチル(メチル)エーテルで希釈
し、飽和硫化水素ナトリウム溶液、5%水酸化ナトリウムおよび食塩水で連続的に
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒の蒸発およびシリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーゲル(酢酸エチル/ヘプタン, 2:3から酢酸エチル)により、
淡黄色油としてtrans(副)およびcis(主)のジアステレオマーエポキシド混合物と
して副題化合物93 mg (58 %)を得た。cis/trans率は、1H-NMRにより2:1として決
定した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (1H [A], m), 8.34 (1H [B], d, J 8.2Hz),
7.91 (1H [A], bs), 7.59 (1H, [B], bs), 6.92-7.25 (3H [A] + 3H [B], m),
4.89 (1H [B], d, J 5.2Hz), 4.77 (1H [A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H [B]
, m), 3.64 (1H [B], m), 3.60 (1H, [A], m), 3.54 (1H [A], m), 2.23 (1H [B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H [A], s), 2.19 (3H [B],
s), 2.10 (2H [A], m), 1.72-1.92 (m), 1.53-1.63 (m) (2H [A] + 3H [B]). (A
=trans, B=cis) MS-ESI+: m/z 234.1 [MH+].
【００７６】 (iii)N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-
ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミドおよび N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒド
ロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド N-{2-(6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキシ)フェニル}アセトアミド
(transおよびcisジアステレオマーのラセミ混合物)(87 mg, 373 μmol, 1.0当量
)および4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン(92 mg, 394 μmol, 1.06当量)
をアセトニトリル (3 ml)中の2 M過塩素酸リチウムに溶解し、密封チューブ中で
一夜、85℃で加熱した。水性後処理およびシリカゲルにおける粗物質のフラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル/メタノール/アンモニア = 1:3:0:0
から0:90:10:1から0:80:20:3)により、2つのジアステレオマー添加生成物を分離
し、(1S,2S,3R)ジアステレオマー(最初に溶出した)24 mg (14 %)および二番目に
溶出する(1R,2S,3R)ジアステレオマー75 mg (42 %)を得た。 (1S,2S,3R)ジアステレオマーの場合:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1.7Hz), 7.91 (1H, s), 7
.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.
45 (1H, m), 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87
(3H, m), 2.71 (1H, q, J 7.5Hz), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.78-2.02 (7
H, m). MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+]. (1R,2S,3R) ジアステレオマーの場合:1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20-8.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.
91-7.00 (4H, m), 6,74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8Hz), 4,
29 (1H, m), 4.13 (1H, d, J 7.2Hz), 2.95 (2H, m), 2.84 (2H, m), 2.50 (2H,
m), 2.15 (3H, s), 1.93-2.07 (5H, m), 1.82 (2H, m), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 479.1 [MH+].
【００７７】実施例9 N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒド
ロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル]アセトアミド (i)N-[2-(2-シクロヘキセン-1-イルオキシ)フェニル]アセトアミド 2-シクロヘキセノール(491 mg, 0.49 ml, 5.00 mmol, 1.0当量), 2-アセトア
ミドフェノール(756 mg, 5.00 mmol, 1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(1
.44 g, 5.50 mmol, 1.1当量)をTHF(10 ml)に溶解し、水浴で室温に維持した。ジ
エチルアゾジ炭酸(871 mg, 0.78 ml, 5.00 mmol, 1.0当量)の滴下後、THF (3 ml
)に溶解し、当該反応混合物を一夜攪拌した。抽出的後処理およびシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーゲル(ヘプタン/tertブチル(メチル)エーテル = 1:1)
により、黄色の油として表題化合物224 mg (19 %)を得た。 MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+].
【００７８】 (ii)N-[2-(7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-2-イルオキシ)フェニル]アセトアミ
ド ジクロロメタン(5 ml)中のN-[2-(2-シクロヘキセン-1-イルオキシ)フェニル]
アセトアミド (76 mg, 329 μmol, 1.0当量)溶液にm-クロロ安息香酸 (85 proz.
; 121 mg, 559 μmol, 1.7当量)を0℃で添加した。攪拌を一夜続け、その間、当
該反応混合物を室温にゆっくりと温め得た。当該異種混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和亜硫酸ナトリウム、5 % 水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥させ、当該溶媒の蒸発およびシリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーゲルにより、ジアステレオマー (割合A:B = trans:cis = 5:3 [1H-NMR]
)の混合物として表題化合物59 mg (73 %)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (1H [A] + 1H [B], m), 8.02 (1H [A], bs)
, 7.70 (1H [B], bs), 6.95-7.04 (3H [A] + 3H [B], m), 4.62 (1H [A], dd, J
8.4, 5.5, 2.1Hz), 4.55 (1H [B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H [A] +
1H [B], m), 3.19 (1H [B], t, J 3.6Hz), 1.26-2.23 (10H [A] + 10H [B], m).
LC/MS-ESI+: m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B)].
【００７９】 (iii)N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-
ヒドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル]アセトアミド N-[2-(7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト-2-イルオキシ)フェニル]アセトアミド (59 mg, 239 μmol, 1.0当量)および4-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピペリジン(5
6 mg, 239 μmol, 1.0当量)のジアステレオマー混合物をアセトニトリル (2 ml)
中の2 M 過塩素酸リチウムに溶解し、密封チューブ中で一夜85℃で加熱した。水
性後処理およびシリカのフラッシュクロマトグラフィーゲル(ヘプタン/酢酸エチ
ル/メタノール = 50:100:3)により、69:31 = A:B (1H-NMR)の割合のジアステレ
オマーで黄色油として86 mg (75 %)を得た。逆相カラムにおけるジアステレオマ
ーの分離は観察されなかった。主および副、それぞれのジアステレオマーの相対
立体化学は、当該混合物の複合スペクトルのため、指定していない。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (1H [A], bs), 9.25 (1H [B], bs), 8.46 (
1H [A] + 1H [B], t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H [A] + 1H [B], m), 6.93-7.08
(4H [A] + 5H [B], m), 6.72-6.76 (1H [A] + 1H [B], m), 4.08-4.30 (3H [A]
+ 3H [B], m), 3.55-3.64 (2H [A] + 1H [B], m), 2.96-3.07 (2H [A] + 2H [B]
, m), 2.71 (2H [A] + 3H [B], m), 2.19 (3H [A], s), 2.16 (3H [B], s), 1.4
7-2.37 (10 H [A] + 10H [B], m). MS-ESI+: m/z 493.1 [MH+ (A, B)].
【００８０】 以下の化合物は、前記実施例に記載のものに類似の経路により製造した。
【００８１】実施例10 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+]
【００８２】実施例11 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+]
【００８３】実施例12 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【００８４】実施例13 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]
【００８５】実施例14 1-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イ
ルオキシ)-プロパン-2-オールAPCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+]
【００８６】実施例15 1-(7-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+]
【００８７】実施例16 N-(4-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+]
【００８８】実施例17 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+]
【００８９】実施例18 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【００９０】実施例19 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]
【００９１】実施例20 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+]
【００９２】実施例21 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 461.1 [MH+]
【００９３】実施例22 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]
【００９４】実施例23 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
【００９５】実施例24 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イルオ
キシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 387.1 [MH+]
【００９６】実施例25 1-(7-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 429.1 [MH+]
【００９７】実施例26 N-(4-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 481.1 [MH+]
【００９８】実施例27 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
【００９９】実施例28 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]
【０１００】実施例29 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 405.1 [MH+]
【０１０１】実施例30 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
【０１０２】実施例31 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 445.3 [MH+]
【０１０３】実施例32 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 403.3 [MH+]
【０１０４】実施例33 N-(5-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]
【０１０５】実施例34 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イル
オキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 371.1 [MH+]
【０１０６】実施例35 1-(7-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 413.1 [MH+]
【０１０７】実施例36 N-(4-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 465.3 [MH+]
【０１０８】実施例37 N-(4-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]
【０１０９】実施例38 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 403.1 [MH+]
【０１１０】実施例39 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]
【０１１１】実施例40 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 441.1 [MH+]
【０１１２】実施例41 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 463.3 [MH+]
【０１１３】実施例42 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]
【０１１４】実施例43 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]
【０１１５】実施例44 1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-
イルオキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 389.1 [MH+]
【０１１６】実施例45 1-(7-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 431.1 [MH+]
【０１１７】実施例46 N-(4-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 483.3 [MH+]
【０１１８】実施例47 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 425.1 [MH+]
【０１１９】実施例48 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 421.1 [MH+]
【０１２０】実施例49 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]
【０１２１】実施例50 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH+]
【０１２２】実施例51 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH+]
【０１２３】実施例52 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]
【０１２４】実施例53 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]Comparison 実施例54 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イ
ルオキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+]
【０１２５】実施例55 1-(7-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH+]
【０１２６】実施例56 N-(4-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH+]
【０１２７】実施例57 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]
【０１２８】実施例58 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+]
【０１２９】実施例59 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【０１３０】実施例60 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
【０１３１】実施例61 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 475.3 [MH+]
【０１３２】実施例62 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]
【０１３３】実施例63 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]Comparison 実施例64 1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-7-イルオ
キシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 401.1 [MH+]
【０１３４】実施例65 1-(7-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-インドール-1-イル)-エタノン APCI-MS: m/z 443.1 [MH+]
【０１３５】実施例66 N-(4-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 495.3 [MH+]
【０１３６】実施例67 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 437.1 [MH+]
【０１３７】実施例68 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 433.1 [MH+]
【０１３８】実施例69 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS: m/z 419.1 [MH+]
【０１３９】実施例70 N-{5-クロロ-2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-
2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 448.1 450.1 [MH+]
【０１４０】実施例71 N-{3-アセチル-2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドー
ル-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 470.1 [MH+]
【０１４１】実施例72 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]
【０１４２】実施例73 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-フルオロ-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
【０１４３】実施例74 1-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-3-(1H-
インドール-7-イルオキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 396.1 [MH+]
【０１４４】実施例75 1-{7-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-インドール-1-イル}-エタノン APCI-MS: m/z 438.1 [MH+]
【０１４５】実施例76 N-{4-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-3-イル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
【０１４６】実施例77 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-フルオロ-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
【０１４７】実施例78 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 428.1 [MH+]
【０１４８】実施例79 N-{2-[3-(8-クロロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-2
-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 414.1 [MH+]
【０１４９】実施例80 N-{5-クロロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドー
ル-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 432.1 [MH+]
【０１５０】実施例81 N-{3-アセチル-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 454.3 [MH+]
【０１５１】実施例82 N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-4-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]
【０１５２】実施例83 N-{5-フルオロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]
【０１５３】実施例84 1-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)-3-(1H
-インドール-7-イルオキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS: m/z 380.1 [MH+]
【０１５４】実施例85 1-{7-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-インドール-1-イル}-エタノン APCI-MS: m/z 422.1 [MH+]
【０１５５】実施例86 N-{4-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-ビフェニル-3-イル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]
【０１５６】実施例87 N-{4-フルオロ-2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インド
ール-2-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 416.1 [MH+]
【０１５７】実施例88 N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-5-メチル-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 412.1 [MH+]
【０１５８】実施例89 N-{2-[3-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ピリド[4,3-b]インドール-2-イル)
-2-ヒドロキシ-プロポキシ]-フェニル}-アセトアミド APCI-MS: m/z 398.1 [MH+]
【０１５９】実施例90 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
【０１６０】実施例91 3-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 482, 484 [MH+]
【０１６１】実施例92 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フェ
ノキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 456, 458 [MH+]
【０１６２】実施例93 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 426, 428 [MH+]
【０１６３】実施例94 2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 467, 469 [MH+]
【０１６４】実施例95 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 452, 454[MH+]
【０１６５】実施例96 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]
【０１６６】実施例97 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 418 [MH+]
【０１６７】実施例98 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-
イル]-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]
【０１６８】実施例99 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 362 [MH+]
【０１６９】実施例100 (2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０１７０】実施例101 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 491 [MH+]
【０１７１】実施例102 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 475 [MH+]
【０１７２】実施例103 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]
【０１７３】実施例104 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]
【０１７４】実施例105 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【０１７５】実施例106 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z:374 [MH+]
【０１７６】実施例107 N-[2-(3-{[1-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド APCI-MS: m/z 480[MH+]
【０１７７】実施例108 3-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 436 [MH+]
【０１７８】実施例109 1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノ
キシ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 380 [MH+]
【０１７９】実施例110 (2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 465 [MH+]
【０１８０】実施例111 2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]
【０１８１】実施例112 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 422 [MH+]
【０１８２】実施例113 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 406 [MH+]
【０１８３】実施例114 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 392 [MH+]
【０１８４】実施例115 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452.1 [MH+]
【０１８５】実施例116 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 434 [MH+]
【０１８６】実施例117 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 408 [MH+]
【０１８７】実施例118 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ)-
プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 378 [MH+]
【０１８８】実施例119 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸,メチルエステル APCI-MS m/z: 463 [MH+]
【０１８９】実施例120 2-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 491 [MH+]
【０１９０】実施例121 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 419 [MH+]
【０１９１】実施例122 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 420 [MH+]
【０１９２】実施例123 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 404 [MH+]
【０１９３】実施例124 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 390 [MH+]
【０１９４】実施例125 N-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 396 [MH+]
【０１９５】実施例126 3-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 425 [MH+]
【０１９６】実施例127 (2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 454 [MH+]
【０１９７】実施例128 2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 410 [MH+]
【０１９８】実施例129 4-{1-[2-ヒドロキシ-3-(2-プロピオニル-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン-3-
イルオキシ}-ベンゾニトリル APCI-MS m/z: 395 [MH+]
【０１９９】実施例130 N-(2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 401 [MH+]
【０２００】実施例131 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 486[MH+]
【０２０１】実施例132 3-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 468, 470 [MH+]
【０２０２】実施例133 1-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
シ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 412, 414 [MH+]
【０２０３】実施例134 (2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 497, 499 [MH+]
【０２０４】実施例135 2-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 525, 527 [MH+]
【０２０５】実施例136 2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+]
【０２０６】実施例137 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 454, 456 [MH+]
【０２０７】実施例138 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 438, 440 [MH+]
【０２０８】実施例139 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 424, 426 [MH+]
【０２０９】実施例140 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 421 [MH+]
【０２１０】実施例141 3-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 450 [MH+]
【０２１１】実施例142 2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]
【０２１２】実施例143 1-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 420 [MH+]
【０２１３】実施例144 (2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 479 [MH+]
【０２１４】実施例145 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 435 [MH+]
【０２１５】実施例146 N-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 403 [MH+]
【０２１６】実施例147 3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 432 [MH+]
【０２１７】実施例148 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-
イル]-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 406 [MH+]
【０２１８】実施例149 1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 376 [MH+]
【０２１９】実施例150 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 388 [MH+]
【０２２０】実施例151 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]
【０２２１】実施例152 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 402 [MH+]
【０２２２】実施例153 (2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 461 [MH+]
【０２２３】実施例154 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 417 [MH+]
【０２２４】実施例155 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 446 [MH+]
【０２２５】実施例156 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェ
ノキシ)-プロパン-2-オール APCI-MS m/z:390 [MH+]
【０２２６】実施例157 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 402 [MH+]
【０２２７】実施例158 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 503 [MH+]
【０２２８】実施例159 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z:431 [MH+]
【０２２９】実施例160 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 432 [MH+]
【０２３０】実施例161 N-(2-{3-[4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 442 [MH+]
【０２３１】実施例162 N-(4-{1-[3-(2-アセチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-
イルオキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 427 [MH+]
【０２３２】実施例163 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 477[MH+]
【０２３３】実施例164 3-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 448 [MH+]
【０２３４】実施例165 1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ)-
プロパン-2-オール APCI-MS m/z: 392 [MH+]
【０２３５】実施例166 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 404 [MH+]
【０２３６】実施例167 2-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 505 [MH+]
【０２３７】実施例168 2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキシ
}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]
【０２３８】実施例169 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 434 [MH+]
【０２３９】実施例170 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 418 [MH+]
【０２４０】実施例171 (2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
シ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル APCI-MS m/z: 477 [MH+]
【０２４１】実施例172 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS m/z: 433 [MH+]
【０２４２】実施例173 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル APCI-MS m/z: 462 [MH+]
【０２４３】実施例174 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-エタノン APCI-MS m/z: 418 [MH+]
【０２４４】実施例175 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド APCI-MS m/z: 447 [MH+]
【０２４５】実施例176 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン APCI-MS m/z: 432 [MH+]
【０２４６】実施例177 N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキ
シシクロペンチル}メトキシ)フェニル]アセトアミド
【０２４７】実施例178 (2S,4R)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-[(4-
クロロベンジル)オキシ]-2-ピロリジンカルボン酸メチル塩酸塩
【０２４８】実施例 179-189 出発物質: A)(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペリジン-4イル-アミン 窒素を満たした反応容器中、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(2.46g, 12.3 mmol)および3,4-ジクロロ-フェニルアミン(1.0 g, 6.17
mmol)をジクロロメタン( 28 ml)および酢酸 ( 2.12 ml) に溶解した。トリアセ
トキシホウ化水素ナトリウム(Sodium triacetoxyborohydride)(3.67 g, 17.3 mm
ol)を室温で加えた。当該反応混合物を一夜攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウ
ム溶液(5%)中に注いだ。当該水相を酢酸エチル (EtOAc)と共に3回振盪した。合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィー(EtOAc : ヘプタン 3:7 )で精製し、純粋化合物1.7 g、81 %を得た。BOC-
保護表題化合物をジクロロメタン(26 ml)およびトリフルオロ酢酸(13 ml)に溶解
し、室温で3時間攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルおよび水酸化ナトリウム(
1 M)に溶解した。当該有機層を分離し、当該水相をエーテルで2回洗浄した。合
わせた有機層を少量(small portion)の食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させ、表題化合物1.15g (76%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J =
2.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.22
(m, 1H), 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.02 (bs, 1H), 1.81 (
bd, 2H, J = 12.4 Hz), 1.18 (m).APCI-MS: m/z 245 [M+]
【０２４９】 B) (4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-4イル-アミン ジクロロメタン(40 ml)および酢酸(3.1 ml)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(3.59 g, 18.0 mmol)、4-クロロ-フェニルアミン(1.
15 g, 9.0 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(sodium triacetox
yborhydride)(5.34 g, 25.2 mmol)から(A)と同じ方法で合成した。脱保護をジク
ロロメタン (37 ml)およびトリフルオロ 酢酸 (18 ml)中で行った。収率1.5 g,
79 %1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.55 (d, 2H, J =
8.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.18 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J = 12.6
Hz), 2.50 (m, 2H), 1.99 (bs, 1H), 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz), 1.18 (m, 2H
).APCI-MS: m/z 211 [MH+]
【０２５０】 C)(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4イル-アミン ジクロロメタン(40 ml)および酢酸(3.1 ml)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(3.59 g, 18.0 mmol)、4-フルオロ-フェニルアミン(
1.0 g, 9.0 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(sodium triaceto
xyborhydride)(5.34 g, 25.2 mmol)から(A)と同じ方法で合成した。脱保護をジ
クロロメタン (37 ml)およびトリフルオロ 酢酸 (18 ml)中で行った。収率1.1 g
, 63 %1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.51 (dd, 2H, J =
9.1, 4.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.89 (bd, 2H, J =
12.5 Hz), 2.48 (m, 2H), 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz), 1.14 (m, 2H).APCI-M
S: m/z 195 [MH+]
【０２５１】 D)(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4イル-アミン ジクロロメタン(40 ml)および酢酸(3.1 ml)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(3.59 g, 18.0 mmol)、3,4-ジフルオロ-フェニルア
ミン (1.16 g, 9.0 mmol)およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(5.34 g,
25.2 mmol)から(A)と同じ方法で合成した。脱保護をジクロロメタン (37 ml)お
よびトリフルオロ 酢酸 (18 ml)中で行った。収率1.26 g, 66 %1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (dt, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 6.50 (ddd,
1H, J = 14.1, 7.0, 2.8 Hz), 6.32 (bd, 1H, J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H, J
= 8.14 Hz), 3.17 (m, 1H), 2.90 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.00
(bs, 1H), 1.81 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 1.16 (m, 2H)APCI-MS: m/z 213 [MH+
]
【０２５２】実施例179 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-4-メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 466[MH+]
【０２５３】実施例180 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フ
ェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 418[MH+]
【０２５４】実施例181 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 452[MH+]
【０２５５】実施例182 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-4-
シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 443[MH+]
【０２５６】実施例183 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-4-
メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 432[MH+]
【０２５７】実施例184 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 436[MH+]
【０２５８】実施例185 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 454[MH+]
【０２５９】実施例186 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 427[MH+]
【０２６０】実施例187 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 445[MH+]
【０２６１】実施例188 N-(2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 416[MH+]
【０２６２】実施例189 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}-4-メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS: m/z 434[MH+]
【０２６３】実施例190 N-(2-{3-[3(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(R)-ヒドロキシ-
プロポキシ-フェニル)アセトアミド i)3-(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジンCF3COOH THF(75 mL)中のトリフェニルホスフィン(4.2 g, 16.02 mmol)の溶液に、0℃で
ジエチルアゾジカルボキシレート(2.52 mL)を添加し、15分後、4-クロロフェノ
ール(2.05 g, 16.02 mmol)を添加し、更に10分後、THF(20 mL)中の3-ヒドロキシ
-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.0 g, 16.02 mmol)をゆっく
りと添加した。添加を完了した後、当該氷水浴を取除き、当該反応混合物を一夜
室温に維持した。当該溶媒を真空で取除き、当該残渣をジエチルエーテルと共に
攪拌し、当該固体トリフェニルホスフィンを濾取した。当該残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(CHCl3中0-0.5% MeOH)で精製し、ジクロロメタン(60 mL)に溶
解した副題化合物(3.65 g, 76%)を得、トリフルオロ酢酸 (15 mL)を添加した。
当該反応混合物を30分間室温に維持した。当該溶媒を真空で取除いた。当該残渣
をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルおよびヘキサンを添加した。当該
固体を濾取し、副題化合物3.70 g、97%を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.8
Hz, 2H), 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.30 (m 1H)
, 2.20 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 (MH+).
【０２６４】 ii) N-(2-{3-[3(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(R)-ヒドロ
キシ-プロポキシ-フェニル)アセトアミド EtOH(10 mL)中の3-(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン.CF3COOH (312 mg,
1.0 mmol)、N-アセチル-2-(2,3-エポキシプロポキシ)アニリン(207 mg, 1.0 mm
ol), K2CO3 (560 mg)の混合物を65℃で4時間攪拌した。当該溶媒を真空で取除い
た。当該残渣を酢酸エチルと水に分配した。当該有機層を水性NHCl溶液で洗浄し
、次いで水で洗浄した。当該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。当
該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3中の0-3% MeOH)で精製し、ジアス
テレオマー(310 mg, 77%)の混合物を得た。当該ジアステレオマーを、HPLCで分
離し、N-(2-{3-[3(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(R)-ヒド
ロキシ-プロポキシ-フェノール)アセトアミド(57 mg)を得た。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.
99 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.0
1 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【０２６５】実施例191 N-(2-{3-[3S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2S-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.
99 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.95
(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H), 2.30
(m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【０２６６】実施例192 N-(2-{3-[3(R)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(S)-ヒドロキシ-
プロポキシ-フェニル)アセトアミド 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.
99 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.96
(m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.59
(m, 1H), 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.0
1 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH+).
【０２６７】実施例193 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H)
, 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H),
3.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２６８】実施例194 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.36 (br. S, 1H), 7.23 (m, 2H)
, 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 2H),
3.91 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H),
2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２６９】実施例195 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H)
, 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H),
3.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２７０】実施例196 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒド
ロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド 当該反応は、実施例190と同様に行った。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.34 (br. S, 1H), 7.22 (m, 2H)
, 6.94 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H),
3.90 (m, 1H), 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 2H),
2.58 (m 1H), 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
2.01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【０２７１】実施例197 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド i) 4,5-ジフルオロ-2-ニトロ-フェノール フラスコ内において、酢酸(15 ml)中の3,4-ジフルオロフェノール(3.10 g, 23
.7 mmole)を溶解した。当該攪拌溶液に、酢酸(6 ml)中の発煙HNO3(1.25 g, 29.7
mmole)溶液にを滴下した。当該温度は、すべて添加する間、50℃未満に維持し
た。添加を完了した後、当該混合物を更に1時間攪拌した。次いで、当該反応混
合物を氷-水に注ぎ、黄色がかった固体の沈殿を得た。当該固体を濾過により回
収し、乾燥させた。当該固体をシリカ(ヘプタン : EtOAc 5:1)で精製し、黄色油
として副-表題化合物(2.05 g, 50%)を得、それは静置で結晶化した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.61 (1H, s); 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz);
7.00 (1H, dd, J 10.4 6.8Hz)
【０２７２】 ii) N-(4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-アセトアミド フラスコ内において、i)で得られた生成物(0.59 g, 3.37 mmole)、および酢酸
(10 ml)を添加した。当該溶液を攪拌しながら90℃で加熱し、スズ(粉末、1.60 g
, 13.5 mmole)を添加した。当該フラスコを密封し、攪拌しながら更に1時間加熱
し、当該熱溶液をセライトで濾過した。次いで、当該フィルターを更に10 mlの
熱酢酸で洗浄した。当該濾液に水(25 ml)および無水酢酸 (0.5 ml, 5.29 mmole)
を添加し、当該得られた混合物を攪拌しながら60℃で20分間、加熱した。当該混
合物を冷却し得、EtOAcと水とに分配した。当該有機相を回収し、水および食塩
水で洗浄した。当該有機相を蒸発させ、固体として副-表題化合物0.63 g (100%)
を得た。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25 (1H, s); 9.31 (1H, bs); 7.88 (1H, dd
, J 12.8 7.9 Hz); 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz); 2.08 (3H, s)
【０２７３】 iii)N-(4,5-ジフルオロ-2-オキシラニルメトキシ-フェニル)-アセトアミド バイアル内において、ii)で得た化合物(0.4 g, 2.137 mmole)、エピブロモヒ
ドリン(0.35 g, 2.55 mmole)、K2CO3 (0.6 g, 4.4 mmole)およびDMF (2 ml)を添
加した。当該バイアルを密封し、攪拌しながら加熱した(2 時間、60℃)。次いで
、当該混合物をEtOAcと水とに分配し、有機相を水で2回洗浄し、食塩水で1回洗
浄し、最終的に蒸発させ、褐色固体を得た。粗エポキシドをシリカで精製し、僅
かにピンク色の固体として副-表題化合物0.27 g (52%)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz); 7.85 (1H, bs);
6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz); 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd,
11.6 6.3 Hz); 3.40-3.36 (1H, m); 2.98 (1H t, J 4.5 Hz); 2.81 (1H, dd, J
4.7 6.3 Hz); 2.22 (3H, s)
【０２７４】 iv)N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
ポキシ}-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド バイアル内において、iii)で得た化合物(0.059 g, 0.24 mmole)、3-(4-クロロ
フェノキシ)-ピロリジン(0.048 g, 0.24 mmole)およびエタノール(2 ml, 99.5%)
を添加した。当該バイアルを密封し、当該内容物を攪拌しながら75℃で2時間加
熱した。当該粗溶液を蒸発させ、得られた油をシリカで表題化合物に精製し、塩
酸塩として凍結乾燥した。表題化合物は、白色固体として得られた(0.075 g, 65
%)。当該化合物は、4つの立体異性体の混合物であり、それはNMR-スペクトルに
影響があった。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78-10.30 (1H, m); 9.30 (1H, s); 8.07 (1
H, dd, J 12.8 9.3 Hz); 7.40-7.34 (2H, m); 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz);
7.05-6.99 (2H, m); 6.19 (1H, bs); 5.23-5.11 (1H, m); 4.35 (1H, bs); 4.08
-3.97 (1.5H, m), 3.96-3.90 (1H, m); 3.84-3.70 (1.5H, m); 3.63-3.23 (4H,
m); 2.66-2.00 (5H, m) APCI-MS: m/z 411.1 [MH+]
【０２７５】実施例198 N-{5-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(3-フェノキシ-ピロリジン-1-イル)-プロポキ
シ]-フェニル}-アセトアミド 当該化合物は実施例197と同様に製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.80-10.36 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.14 (1
H, s); 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz); 7.11-6.95 (5H, m); 6.31-6.02 (1H, m); 5.
24-5.12 (1H, m); 4.37 (1H, bs); 4.10-3.97 (1.5H, m); 3.95-3.88 (1H, m) 3
.84-3.68 (1.5H, m); 3.64-3.26 (4H, m); 2.65-2.52 (0.5H, m); 2.35-2.02 (4
.5H, m) APCI-MS: m/z 405.2 [MH+]
【０２７６】実施例199 N-(5-クロロ-2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル
]-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド 当該化合物は実施例197と同様に製造した。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95-10.48 (1H, m); 9.26 (1H, s); 8.24 (2
H, d, J 9.6 Hz); 8.13 (1H, bs); 7.23-7.17 (2H, m); 7.12-7.02 (2H, m); 6.
20 (1H, bs); 5.43-5.30 (1H, m); 4.38 (1H, m); 4.18-4.06 (0.5H, m); 4.05-
3.97 (1H, m); 3.95-3.87 (1H, m); 3.86-3.72 (1.5H, m); 3.69-3.27 (4H, m);
2.73-2.60 (0.5H, m); 2.46-2.08 (4.5H, m) APCI-MS: m/z 450.1 [MH+]
【０２７７】実施例200 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド 当該化合物は実施例197と同様に製造した。 APCI-MS: m/z 481.2, 483.2 [MH+]
【０２７８】実施例201 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル 当該化合物は実施例197と同様に製造した。 APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+]
【０２７９】実施例202 N-(3-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-ナフタレン-2-イル)-アセトアミド 当該化合物は実施例197と同様に製造した。 APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+]
【０２８０】実施例203 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-5-シアノ-フェニル)-アセトアミド 当該表題化合物は、実施例197の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 430.2 [MH+]
【０２８１】実施例204 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル 当該化合物は実施例197と同様に製造した。 APCI-MS: m/z 463.2 [MH+]
【０２８２】実施例205 N-(3-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ}-ナフタレン-2-イル)-アセトアミド 当該表題化合物は実施例197の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 455.2 [MH+]
【０２８３】実施例206 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド 当該表題化合物は実施例197の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+]
【０２８４】実施例207 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
ロポキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド 当該表題化合物は実施例197の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 521.1 523.2 [MH+]
【０２８５】実施例208 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート 当該表題化合物は実施例197の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+]
【０２８６】実施例209 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート i)N-(5-アセチル-2-オキシラニルメトキシ-フェニル)-アセトアミド THF (20 ml)中の4-アセチル-2-ニトロフェノール(0.50g, 2.76mmol)溶液に、1
0% Pd/C (0.15g)を添加した。当該合成された混合物を、H2で、1 atm、5 時間、
水素化し、次いで、セライトで濾過し、蒸発させ、赤色の油0.63gを得た。水(20
ml)および無水酢酸(0.35g, 3.44mmol)を添加し、当該混合物を激しく5分間攪拌
した。次いで、当該反応混合物を攪拌しながら60℃に30分間加熱し、次いで、冷
却し得た。赤色の固体が形成し、当該沈殿を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥し
、N-(5-アセチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-アセトアミド0.27g (1.40mmol)を得
た。これDMF(5ml)に溶解した。K2CO3(0.34g, 2.45mmol)およびエピブロモヒドリ
ン(0.21g, 1.54mmol)を添加し、当該得られた混合物を攪拌しながら50℃で3時間
加熱した。当該混合物をEtOAcと水とに40+40mlで分配した。当該有機相を水で2
回洗浄し、食塩水で1回洗浄し、最終的に真空で濃縮し、赤色の油を得た。当該
粗生成物をシリカ(ヘプタン/EtOAc, 1:2-1:4)で精製し、副題化合物110 mg (16%
)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.03 (1H, d, J1.9Hz), 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H
, dd, J8.6, 2.3Hz), 6.96 (1H, d, J8.6Hz), 4.48 (1H, dd, J11.3, 2.4Hz) 4.
00 (1H, dd, J11.4, 6.4Hz), 3.45-3.40 (1H, m), 2.99 (1H, t, J4.4Hz), 2.79
(1H, dd, J4.7, 2.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26 (3H, s).
【０２８７】 ii)N-(5-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート 当該表題化合物は実施例197に記載の方法で製造した。 APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+]
【０２８８】実施例210 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)メタンスルホンアミド i)1-(2-Aminoフェノキシ)-3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-プロ
パノール二塩酸塩 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}フェニル)アセトアミド (0.95 g, 2.34 mmol)および濃塩酸(25 mL)の混合物を3
時間加熱し(100-105℃)、次いで室温で一夜静置し得た。当該混合物を減圧で、
飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した体積の1/3となるまで濃縮した。当該得
られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。当該有機抽出物を乾燥させ、当該溶
媒を減圧で蒸発させ、淡褐色の油を得た。この油を最小量のメタノールに溶解し
、エチルエーテルで希釈し、当該生成物を、HCl-飽和エチル エーテルの添加い
より沈殿させた。当該生成物を濾過し、副題生成物(0.93 g, 91.2%)を得た。 APCI-MS: m/z 363 [MH+] (遊離塩基の場合).
【０２８９】 ii) N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}フェニル)メタンスルホンアミド メタンスルホニルクロライド(35 mg, 0.3 mmol)をcold (0 C)に添加し、乾燥
ジクロロメタン(10 mL)中の上記アミン(110 mg, 0.25 mmol)およびピリジン(0.4
mL)の混合物を攪拌した。次いで、当該混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで
濃縮した。当該残渣を酢酸エチルと水とに分配した。当該有機相を濃縮し、当該
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン-メタノール
、25:1)で精製し、泡として表題化合物 (68 mg, 61.8%)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, 1H, J= 1.4 and 8.0 Hz), 7.22 (m, 2H
), 7,10 (m, 1H), 7.68 (m. 1H), 6.92 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H), 5.
78 (very bs, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.98 (m,1H),
3.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.74 (m, M), 2.
68 (dd, 1H, J= 4.0 and 12.2 Hz), 2.3 (m, 1H), and 2.02 (m, 1H).13 C-NMR,400 MHz, CDCl3): δ 155.9, 149.4, 129.4, 126.9, 125.8, 125.77, 1
25.75, 122.29, 122.26, 12217, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15
, 72.09, 67.18, 67.08, 60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 3
1.92, 31.90. APCI-MS: m/z 441[MH+].
【０２９０】実施例211 N-(5-クロロ-2-[3-[3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ]-フェニル)尿素 i)N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)尿素 水(50 mL)中のシアン酸カリウム(6.14 g, 75.6 mmol)の溶液を、酢酸(350 mL)
および水(250 mL)の混合物中の2-アミノ-4-クロロフェノール(5.00 g, 34.8 mmo
l)の攪拌懸濁液に滴下し、当該得られた溶液を室温で3時間攪拌した。当該反応
混合物をエチルエーテルで3回抽出した。当該エーテル抽出物を合わせ、濃厚油
状物となるまで濃縮した。炭酸水素ナトリウム(250 mL)の10%溶液を上記油に添
加した。当該生成物を濾過し、数回、水で洗浄し、再結晶(メタノールを少量含
むトルエン)し、副題化合物 (3.27 g, 50.4%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.04
(s, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H).13 C-NMR: δ156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5, 115.2.
【０２９１】 ii)N-[5-クロロ-2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]尿素 乾燥DMF (0.6 mL)中のN-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)尿素 (53 mg, 0.28
mmol)、炭酸セシウム(92 mg, 0.28 mmol)およびエピブロモヒドリン(49 mg, 0.
36 mmol)懸濁液を室温で24時間攪拌した。次いで、当該混合物を酢酸エチルと水
に分配した。当該有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、固体残渣に濃縮した。この
粗生成物を再結晶(エチルエーテルおよびヘプタン)し、副題化合物 (18 mg, 26.
5%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.00
(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J= 2.4 and 8.6 Hz), 6.40 (bs, 2H), 4.40
(dd, 1H, J= 2.2 and 12.0 Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 6.6 and 12.0 Hz), 3.37 (
m, 1H), 2.88 (t, 1H, H= 4.8 Hz), 2.74 (m, 1H).
【０２９２】 iii) N-(5-クロロ-2-[3-[3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ]-フェニル)尿素 無水エタノール(1 mL)中の副題化合物(ii)(16 mg, 0.07 mmol)および3-(3,4-
ジクロロフェノキシ)ピロリジン(17 mg, 0.07 mmol)溶液、2時間。当該溶媒を減
圧で取除き、当該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノ
ール, 15:1)で精製し、表題化合物(11 mg, 33%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.5
(d, 1H, J= 0.0Hz), 7.16 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H), 6.33 (bs,
2H), 4.98 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.85-4.07 (m, 3H), 2.63-2.93 (m, 5H),
2.21-2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H). APCI-MS: m/z 198 [MH+]
【０２９３】実施例212 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-(4
-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート i) N-(2-ヒドロキシフェニル)尿素 水 (30 mL)中のシアン酸カリウム(3.94 g, 48.6 mmol)溶液を15分間、50% 水
性酢酸 (160 mL)中の2-アミノフェノール(2.41 g, 22.1 mmol)懸濁液に添加した
。当該得られた溶液を一夜室温で静置し得、次いで、エチルエーテル(3回)で抽
出した。当該合わせた有機性抽出物を少量の体積にまで濃縮し、冷飽和水性炭酸
水素ナトリウムに注いだ。当該固体を濾過し、水で洗浄し、副題化合物 (1.61 g
, 47.9%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (bd, 1H),
6.77 (m, 1 H), 6.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H),
【０２９４】 ii) N-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]尿素 乾燥DMF(2mL)中のエピブロモヒドリン(0.94 g, 6.84 mmol)溶液を、DMF (8 mL
)中のN-(2-ヒドロキシフェニル)尿素 (0.65 g, 4.27 mmol) and 炭酸セシウム (
2.22 g, 6.84 mmol)の攪拌懸濁液に滴下した。2 時間後、当該混合物を水と酢酸
エチルとに分配した。当該水相を酢酸エチルで抽出し、当該合わせた有機相を水
(3回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。当該半-固体残渣をジクロロメタン/エチル
エーテル中に溶解し、濾過し、ヘプタンを濁るまで添加した。室温で一夜静置後
、当該固体を濾過し、副題化合物 (0.28 g, 32%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.07(m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.
85 (m, 2H), 6.24 (bs, 2H), 4.37 (dd, 1H, J=2,5 and 11.6 Hz), 3.89 (dd, 1
H, J=6.4 and 11.6 Hz), 3.38 (m, 1H), 2.87 (t, 1H, J=4.6 Hz), 2.75 (dd, 1
H, J=2.6 and 5.2 Hz). APCI-MS: m/z 209 [MH+].
【０２９５】 iii)1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-
3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート 無水エタノール(4 mL)中のN-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]尿素 (78
mg, 0.37 mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジン (70 mg, 0.36 mmol)
の溶液を還流で2.5時間加熱した。次いで、当該混合物を濃縮し、当該残渣をHPL
Cで精製し、表題化合物(102 mg, 54.5%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7.98 (bd, 1H, J=7.2 Hz), 7.36 (d, 2H,
J=8.8 Hz), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.15 (bd, 1H). 4.26 (m, 1H)
.残りの10個の脂肪性プロトンは、δ 2.04と4.04との間で複雑な重複多重項とし
て見られる。 APCI-MS: m/z 406 [MH+] and 408 [MH++2] (遊離塩基の場合).
【０２９６】実施例213 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-(3
,4-ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート 無水エタノール(4.5 mL)中のN-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]尿素 (
実施例22、ステップiiで記載した; 69 mg, 0.33 mmol)および3-(3,4-ジクロロフ
ェノキシ)ピロリジン(77 mg, 0.33 mmol)の溶液を70℃で2時間加熱した。当該溶
媒の蒸発後の当該残渣をHPLCで精製し、表題化合物 (133 mg, 72.3%)を得た。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 7.96 (bd, 1H, J=7.4 Hz), 7.54 (bd, 1H
, J=9.0 Hz), 7.27 (bs, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 5.20 (bd, 1H), 4.26 (m, 1
H). 残りの10個の脂肪性プロトンは、δ 2.05と4.03との間で複雑な重複多重項
として見られる。 APCI-MS: m/z 439.9 [M] and 442 [M+2](遊離塩基の場合).
【０２９７】実施例214 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ}-2-ヒドロキシプロ
ピル)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート 無水エタノール(3 mL)中のN-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]尿素(実
施例212、ステップiiに記載; 47 mg, 0.22 mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)
ピロリジン(41 mg, 0.2 mmol)の溶液を70℃で1.5時間加熱した。次いで、当該溶
媒を蒸発させ、当該残渣をHPLCで精製し、表題化合物 (67 mg, 60.9%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.04(s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.94-6.9
8 (m, 4H), 5.20 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H). 残りの10個の脂肪性プロトンは、δ
2.25と4.13との間で複雑な重複多重項として見られる。 APCI-MS: m/z 440.1 [M] and 442.1 [M+2] (遊離塩基の場合).
【０２９８】実施例215 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)-N'-エチル尿素塩酸塩 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}フェニル)尿素[1M NaOHの処理により塩酸塩から得られ(110mg, 0.25mmol)、エ
ーテルで抽出]のエーテル溶液を、密封バイアル中、15時間、室温で、エチルイ
ソシアネート(16μl, 0.2mmol)で処理した。蒸発およびシリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製(EtOAc/MeOH 100/5)の後、適当な画分を1M HClで酸性
化し、酢酸から凍結乾燥し、白色無定形固体として表題化合物(35mg, 37%)を得
た。当該物質は、2つのジアステレオマー対の混合物であった。 APCI-MS: m/z 434 [MH+]
【０２９９】実施例216 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)-N'-メチル尿素塩酸塩 DCM(3ml)中のN-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シプロポキシ}フェニル)尿素[1M NaOHの処理により塩酸塩から得られ(44mg, 0.1
mmol)、エーテルで抽出]の溶液に、ジ(tert-ブチル)トリカーボネート(26mg, 0.
1mmol)を添加し、当該溶液を15分間かたわらに置いておく。メチルアミン(DCM中
2M、100μl、0.2mmol)を添加し、溶液を一夜静置したままにした。蒸発後、粗生
成物を、移動相として0.1% TFAを含むアセトニトリルおよび水を用いる準備した
RP-HPLCで精製した。当該適当な画分を真空で濃縮し、1M NaOHおよびエーテルで
抽出した。有機相からの当該残渣を1M HClで酸性化し、酢酸から凍結乾燥し、白
色無定形固体として表題化合物(15mg, 30%)を得た。当該物質は、2つのジアステ
レオマー対の混合物である。 APCI-MS: m/z 420 [MH+]
【０３００】実施例217 (2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-(4-
クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸; トリフルオロ酢酸を伴う化合物 (i)(2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-(
4-クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸メチル塩酸塩 tert-ブタノール(7ml)中に溶解したメチル(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2
-ピロリジンカルボキシレート (370mg, 1.0mmol)およびN-[2-(2-オキシラニルメ
トキシ)フェニル]アセトアミド (207mg,1.0mmol)を、密封バイアル中、100℃で
一夜攪拌した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/2)により
粗物質を後処理し、1M HClで当該適当な画分を酸性化し、酢酸から凍結乾燥し、
白色無定形固体として副題化合物(360mg, 72%)を得た。当該物質は、ジアステレ
オマー混合物である。 APCI-MS: m/z 463 [MH+]
【０３０１】 ii) (2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-
(4-クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸; トリフルオロ酢酸を伴う化合
物 化合物(i)(50mg, 0.1mmol)をアセトニトリル(2ml)および水(3ml)に溶解した。
水(0.5ml)に溶解した水酸化リチウム水和物(8mg, 0.2mmol)を添加した。当該反
応は、0.5時間後完了し、それは分析HPLCで決定した。当該混合物をTFAで酸性化
し、移動相として0.1% TFAを含むアセトニトリルおよび水を用いる準備したRP-H
PLCで精製した。当該適当な画分を真空で濃縮し、当該残渣を酢酸から凍結乾燥
し、白色無定形固体として表題化合物(27mg, 48%)を得た。当該物質は、ジアス
テレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 449 [MH+], 431 [MH+, ラクトン, 少量]
【０３０２】実施例218 エチル(2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボキシレート; トリフルオロ酢
酸塩 i)メチル(2S,4S)-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボキシレート 当該化合物は、実施例217(ii)と同様にN-Boc-cis-4-ヒドロキシ-L-プロリンメ
チルエステルおよび3,4-ジクロロフェノールから製造した。1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (bs, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.25 (d, 1H);
6.94 (dd, 1H); 5.24 (m, 1H); 4.66 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.55 (dd, 1H);
3.47 (d, 1H); 2.67-2.58 (m, 1H); 2.38 (d, 1H) APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+, アイソトープパターン]
【０３０３】 ii) エチル(2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピ
ル}-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボキシレート; トリフルオ
ロ酢酸塩 当該化合物は、溶媒としてエタノールを用いることを除き、実施例217と同様
に化合物i)(404mg, 1.0mmol)およびN-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]ア
セトアミド (207mg, 1.0mmol)から製造した。再エステル化が生じ、後処理およ
び精製の後、表題化合物を白色固体として単離した(209mg, 33%)。当該物質はジ
アステレオマー混合物である。 APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+, アイソトープパターン]
【０３０４】実施例219 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド; トリフルオロ
酢酸塩および N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド; トリフルオロ
酢酸塩 i)[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノール 乾燥THF(20 ml)中のメチル(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカ
ルボキシレート(実施例217ii)によりcis-4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステ
ルから製造した)(850 mg, 3.32 mmol)を、0℃でアルゴン雰囲気下、40分間、乾
燥THF (10 ml)中のアルミニウム水素化リチウム(505 mg, 13.3 mmol)の混合物に
添加した。室温での一夜の攪拌の後、硫酸ナトリウム十水和物(1g)を添加し、そ
の後、水(0.5 ml)、水酸化ナトリウム(15% w/v, 0.5 ml)および水(1.5 ml)を滴
下した。濾過および蒸発によりシロップが得られ、それをシリカのフラッシュク
ロマトグラフィーゲル(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 100/20/1)で
精製し、副題化合物s (0.60 g, 79%)を得た。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.
62 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.23 (bd, 1H), 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz
), 2.28 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 228 [MH+]
【０３０５】 ii) N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピ
ロリジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド; トリフル
オロ酢酸塩および N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリ
ジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド; トリフルオロ
酢酸塩 [(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]メタノール (380 mg, 1.67 m
mol)およびN-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド (414 mg, 2.
00 mmol)をtert-ブタノール(5 ml)に溶解し、密封バイアル中、100℃で3時間攪
拌した。当該溶液を濃縮し、当該残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーゲル(ジクロロメタン/メタノール 13/1)で、その後に、移動相として0.1% ト
リフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水を用いる準備したRP-HPLCで精製した。
当該適当な画分を凍結乾燥し、表題化合物(エピマーA: 248 mg, 27 %, エピマー
B: 115 mg, 13 %; エピマー中心の立体化学は決定されず)を得た。 エピマーA: 1H-NMR (400 MHz,MeOD): δ 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4
.11 (bd, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz), 3.43
(dd, 1H, J 2.6 Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+] エピマーB: 1H-NMR (400 MHz,MeOD): δ 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz, 7.9 Hz), 7.32 (m, 2H),
7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3
.83-4.19 (m, 7H), 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz), 3.34 (m, 1H), 2.72 (
m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (m, 1H). MS-APCI+: m/z 435 [MH+]
【０３０６】実施例220 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-2-メチルプ
ロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩 i)N-{2-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミド 当該化合物(1.74 g, 85 %)を、実施例8(i)に記載と同様に、3-クロロ-2-メチ
ルプロペン(1.09 g, 11.9 mmol)および2-アセトアミドフェノール(1.50 g, 9.92
mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (dd, 1H, J 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.80 (bs, 1
H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9 Hz), 5.08 (s, 1H), 5.04 (s
, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【０３０７】 ii)N-{2-[(2-メチル-2-オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド 当該化合物(0.56 g, 65 %)は、実施例8 (ii)に記載と同様に、N-{2-[(2-メチ
ル-2-プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミド(800 mg, 3.90 mmol)およびm-
クロロ過安息香酸 (80 %, 1.10 g, 5.22 mmol)から製造した。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.01 (m, 2H), 6
.91 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz
), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
【０３０８】 iii)N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩 当該表題化合物(255 mg, 110 %)は、実施例1(iii)に記載と同様に、N-{2-[(2-
メチル-2-オキシラニル)メトキシ]フェニル}アセトアミド (123 mg, 0.557 mmol
)および3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジン (100 mg, 0.506 mmol)から製造した
。1 H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.1
0 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 3.91-4.22 (m, 4H), 3.37-3.76 (m,
4H), 2.66 (m, 1/2 H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (m, 1/2 H), 2.15 (m, 3H), 1.45
(m, 3H). MS-APCI+: m/z 419 [MH+]
【０３０９】 実施例221-230の出発物質の一般的製法および製造 エポキシドの製造： A) N-(2-{[(2S*,3S*)-3-メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド i) N-{2-[(E)-1-プロペニルオキシ]フェニル}アセトアミド アセトン(10 ml)中の、商業的に利用できる1-クロロ-2-ブテン(Aldrich, 有意
なものはtrans)(453 mg, 0.49 mL, 5.00 mmol)、2-アセトアミドフェノール(756
mg, 5.00 mmol)および炭酸カリウム(691 mg, 5.00 mmol)の異種混合物を、還流
で一夜加熱した。当該溶媒の蒸発の後、当該残渣を酢酸エチルおよび水に取り込
ませた。水、5%水酸化ナトリウムおよび食塩水による有機相の洗浄、および当該
溶媒の蒸発により、粗生成物を得、それをシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーゲル(ヘプタン/EtOAc = 3:2)で精製した。収率:褐色かかった黄色固体732 mg
(71 %)。trans: cis = 81:19 (1H-NMRにより割合を測定; 400MHz, CDCl3): MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【０３１０】 ii)M-クロロ過安息香酸(70-proz.; 270 mg, 1.92 mmol, 2.0当量)を、ジクロロ
メタン(3 ml)に溶解した化合物i)(112 mg, 546 μmol)の氷水浴冷却溶液に添加
し、更に冷却することなく一夜攪拌した。酢酸エチルの添加後、当該混合物を飽
和亜硫酸ナトリウム、5%水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムでの乾燥、当該溶媒の蒸発およびシリカのフラッシュクロマトグラフィーゲ
ルにより、1H-NMRでtrans:cis-割合 83:17と測定されたベージュの固体として生
成物86 mg (71 %)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主異性体のシグナルのみが得られる): δ 8.35 (1H, m
), 7.90 (1H, br.s), 7.00 (2H, m), 6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2.
5Hz), 3.96 (1H, dd, J 11.4, 5.7Hz), 3.08 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.40 (3H
, d, J 5.2Hz).MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【０３１１】 B) N-(2-{[(2S,3R)-3-メチルオキシラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド i) N-[2-(2-ブチニルオキシ)フェニル]アセトアミド ブタノン(50 ml)中の1-ブロモ-2-ブチン(1.39 g (10.4 mmol)、2-アセトアミ
ドフェノール(1.58 mg, 10.4 mmol)、無水炭酸カリウム(1.44 g, 10.4 mmol)お
よびヨー化ナトリウム(30 mg)の混合物を一夜還流で加熱した。当該反応混合物
を濾過した後、当該濾液を蒸発させ、当該得られた残渣を酢酸エチルに取り込ま
せた。当該得られた溶液を5%水酸化ナトリウム、食塩水および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。当該粗生成物をヘプタン/MTB (1:1)で再結
晶し、明褐色針の1.57 g (74 %)を得た。 MS-APCI+ : m/z 204.1 [MH+].
【０３１２】 ii)N-{2-[(Z)-2-ブテニルオキシ]フェニル}アセトアミド ピリジン(2.0 mL)中のアルキンi)(357 mg, 1.76 mmol)および5-% Pd/BaSO4 (2
2 mg)の混合物を室温室圧で2時間30分間、水素化した。この時点で、出発物質を
完全に消費するが、相当するアルケンへの幾らかの過剰還元は、LC/MSで観察さ
れた。当該反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで完全に洗浄した。その
後、濾液を1 N HClで酸性反応へ洗浄し、最終的に食塩水で洗浄し中性にした。
硫酸ナトリウムでの乾燥、当該溶媒の蒸発により、粗生成物318 mg (88 %)を得
、それは望ましいZ-オレフィン以外に幾分かのE-オレフィンおよび対応するアル
カンを副生成物として含んだ。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)により決定される割合はE : Z : アルカン = 83 :10 :
7であった。当該粗生成物を、更なる精製することなく次のステップに使用した
。 MS-APCI+ : m/z 206.1 [MH+].
【０３１３】 iii)オレフィンii)(310 mg, 1.51 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解し、m-
クロロ過安息香酸(80-proz.; 587 mg, 2.72 mmol, 1.8当量)を0℃で添加した。
室温での一夜の攪拌、その後に、当該溶媒の蒸発、および当該得られた残渣の酢
酸エチルへの取りこみ、飽和亜硫酸ナトリウム、5-% 水酸化ナトリウムおよび食
塩水による洗浄、および硫酸ナトリウムによる乾燥を行った。当該溶媒の蒸発お
よびシリカのフラッシュクロマトグラフィーゲル(酢酸エチル/ヘプタン = 2:1か
ら酢酸エチル)により、白色粉末として、E:Z-比 82:18 (1H-NMRにより測定した)
のエポキシド269 mg(81 %)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3; 主異性体のシグナルのみを与える): δ 8.37 (1H, dd,
J 7.5, 2.1Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J 7.4, 1.7H
z), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9Hz), 3.33 (1H
, dt, J 7.0, 4.0Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5Hz), 2.21 (3H, s), 1.38 (3H
, d, J 5.7Hz). MS-APCI+ : m/z 222.1 [MH+].
【０３１４】 C) N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-オキシビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキシ]フェニル
}アセトアミド i)(2-シクロペンテン-1-イルオキシ)(トリイソプロピル)シラン DMF (50 mL)中の2-シクロペンテノール(K. Alder, F. H. Flock, Chem. Ber.
1956, 89, 1732.)(2.31 g, 27.5 mmol)、(トリイソプロピル)クロロシラン(5.30
g, 5.9 mL, 27.5 mmol)、イミダゾール(2.06 g, 30.2 mmol)の溶液を室温で3時
間攪拌し、50℃で更に1時間攪拌した。次いで、当該溶液を酢酸エチルで希釈し
、水で4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒の蒸発により、無色
液体としてシリルエーテル 513/13 6.32 g (96 %)を得た。メジャーな不純物は
、1H-NMR-スペクトルには見られなかった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.88 (1H, m), 5.76 (1H, m), 4.98 (1H, m), 2.4
8 (1H, m), 2.27-2.17 (2H, m), 1.70 (1H, m), 1.12-1.05 (21H, m).
【０３１５】 ii)トリイソプロピル[(1R,2R,5R)*-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキ
シ]シラン M-クロロ過安息香酸(70-%.; 5.41 g, 21.9 mmol, 1.7当量)を、ジクロロメタ
ン(25 ml)に溶解した化合物i)(3.10 g, 12.9 mmol)の氷水浴冷却溶液に添加し、
更に冷却することなく90分間攪拌した。当該反応混合物の濾過、濾液の蒸発の後
、当該残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和亜硫酸ナトリウム、5%水酸化ナトリウム
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒の蒸発により、
trans/cis-比 78:22(1H-NMR)のジアステレオマーエポキシドの混合物として粗生
成物を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーゲル(ヘプタン/酢酸エチル
= 95:5から90:10)による分離により、最初に溶出するジアステレオマーとして
望ましいtrans-エポキシド(1R,2R,5R)*1.65 g(50 %)を得た。両方のジアステレ
オマーエポキシドの全収率は、2.86 g (87 %)であった。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.39 (1H, d, J 3.4Hz), 3.54 (1H, d, J 2.5Hz),
3.37 (1H, d, J 2.5Hz), 1.94 (1H, m), 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1Hz), 1.
60-1.55 (2H, m), 1.13-1.04 (21H, m).
【０３１６】 iii)(1S,2R,5R)*-6-オキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-オール THF (2.0 mL)中のシリルエーテルii)(280 mg, 1.09 mmol)の溶液に、テトラブ
チルアンモニウムフルオリド(THF中の1.0 M ; 1.2 mL, 1.20 mmol)を添加した。
室温での3時間の攪拌後、当該混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル(ヘプタン/tertブチルメチルエーテル
2:1から酢酸エチル)におけるクロマトグラフ濾過により、淡黄色油として79 mg
(72 %)を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.36 (1H, d, J 5.1Hz), 3.55 (1H, s), 3.42 (1H
, d, J 1.5Hz), 1.99 (1H, m), 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1Hz),
1.69-1.53 (3H, m).
【０３１７】 iv)表題化合物は、以下の一般プロトコール(I)で製造した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, m), 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H,
m), 6.94 (1H, m), 4.78 (1H, td, J 8.0, 1.2Hz), 3.61 (1H, m), 3.54 (1H,
d, J 2.7Hz), 2.21 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0Hz),
1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.4, 1.4Hz), 1.58 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 234.1 [MH+].
【０３１８】 N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキシ]フェニル}ア
セトアミドの製造の一般プロトコール(I) ステップ1-Mitsunobu結合: 乾燥THF(2 mL/mmol)中のエポキシアルコール 546/16 (1.0当量)、トリフェニ
ルホスフィン(1.2当量)およびa 2-ニトロフェノール(1.0当量)の氷水浴冷却溶液
に、ジエチルジアゾジカルボン酸(1.2当量)を滴下した。 攪拌を、更に冷却する
ことなく一夜続けた。水性、塩基性後処理、その後のシリカのフラッシュクロマ
トグラフィーゲル(典型的な溶出液: ヘプタン/酢酸エチル = 1:1)により、2-ニ
トロフェノールエステルを得、それはしばしば当量のバイプロダクト ジエチル1
,2-ヒドラジンジカルボキシレートを含んでいた。
【０３１９】 ステップ2-水素化: 酢酸エチル(10 mL/mmol)中の、ステップ1から得られた2-ニトロフェノールエ
ステル、ジイソプロピル(エチル)アミン(2.0当量)、酢酸無水物(2.0当量)および
5%Pt/C (10 mg/mmol)の混合物を、1時間、室温室圧で水素化した。非ハロゲン化
原子の場合、Pd/Cおよびより短い反応時間、典型的には約5分間を適用し得た。
その後、触媒をセライト充填濾過漏斗により濾取し、エタノールで洗浄した。当
該濾液を蒸発させ、とがい残りの残渣を水性、塩基性後処理した。その後のシリ
カのフラッシュクロマトグラフィーゲル(典型的な溶出液: 酢酸エチル/ヘプタン
= 2:1)により、各アセトアミドを典型的に収率50-70 % (2ステップ)で得た。
【０３２０】 D)N-{5-クロロ-2-[(1R,2S,5R)*-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキシ]
フェニル}アセトアミド プロトコール(I)で製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, d, J 2.5Hz), 7.89 (1H, br.s), 6.97
(1H, dd, J 8.8, 2.5Hz), 6.85 (1H, d, J 8.8Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3H
z), 3.58 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.09 (dt, J
13.0, 7.4Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3Hz), 1.56 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 268.0 [MH+].
【０３２１】 E) N-{4-フルオロ-2-[(1R,2S,5R)*-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イルオキ
シ]フェニル}アセトアミド プロトコール(I)で製造。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8Hz), 7.99 (1H, br.s)
, 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5Hz), 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1Hz), 4.70
(1H, t, J 7.8Hz), 3.56 (2H, s), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4Hz), 2.21 (3H,
s), 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5Hz). MS-APCI+ : m/z 252.1 [MH+].
【０３２２】 アミノ環の置換2-(アリールオキシメチル)オキシランへの添加のための一般プロ
トコール(II) アセトニトリル (1ml/100μmol)中の飽和LiClO4溶液に溶解した、等モル量の
アミノ環およびエポキシドを密封チューブ中、100℃で加熱した。点毛提起な反
応時間は、オープンエポキシドの場合の3時間からオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ
ンの場合の18時間までの範囲である。室温への冷却後、当該反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水性後処理した。当該粗生成物は、通常、定量的収量で得られ、
シリカのフラッシュクロマトグラフィーゲル(典型的な溶出液: 酢酸エチル/メタ
ノール = 80:20)で精製した。
【０３２３】 以下の実施例221-230は、プロトコール(I)および(II)により製造した。
【０３２４】実施例221 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, d, J 7.4Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.21
(2H, m), 7.01-6.96 (2H, m), 6.92 (1H, dm, J 7.4Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8H
z), 4.77 (1H, m), 4,54 (1H, br.q, J 4.8Hz), 4.15 (1H, m), 3.04-2.91 (3H,
m), 2.81 (1H, q, J 6.8Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3Hz), 2.29 (1H, m), 2.1
6 (3H, s), 2.13-1.90 (5H, m), 1.63 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【０３２５】実施例222 N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, m), 7.90 (1H, br.d, J 9.5Hz), 7.20
(2H, m), 6.97 (2H, m), 6.88 (1H, br.d, J 7.3Hz), 6.76 (2H, m), 4.76 (1H,
m), 4.50 (1H, m), 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5Hz), 3.00-2.89 (3H, m), 2.67
-2.54 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.97 (2H, m), 1
.87 (2H, m). MS-APCI+ : m/z 431.2 [MH+].
【０３２６】実施例223 N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6Hz), 8.07 (1H, br.s)
, 7.30 (1H, d, J 8.8Hz), 7.04-6.92 (4H, m), 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9Hz),
4.26 (1H, m), 4.23 (1H, dd J 9.9, 2.7Hz), 4.06 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J
9.9, 8.0Hz), 2.86-2.72 (3H, m), 2.58 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.18 (3H, s
), 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.12 (3H, d, J 6.9Hz). MS-APCI+ : m/z 469.1 [MH+].
【０３２７】実施例224 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.26 (1H, m), 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, m),
7.02 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.84 (2H, m), 4.49 (1H, q, J 5.2Hz), 4.31 (1
H, m), 4.15 (1H, m), 2.95 (2H, q, J 7.8Hz), 2.87 (1H, m), 2.51 (2H, br.q
, J 10.2Hz), 2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, m), 1.86 (2H, m), 1.60 (1H, m)
. MS-APCI+ : m/z 445.0 [MH+].
【０３２８】実施例225 N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.47 (1H, br.s), 8.36 (1H, dd, J 7.2, 1.3Hz),
7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 4.
34 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz), 3.66 (1H, m), 3
.00-2.80 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.05 (1H, m)
, 1.94-1.81 (2H, m), 1.08 (3H, d, J 6.7Hz). MS-APCI+ : m/z 466.9 [MH+].
【０３２９】実施例226 N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H, t , J 4.5Hz), 8.18 (1H, br.s), 7.22
(2H, m), 6.99 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.76 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.20 (
1H, m), 4.07 (1H, dt, J 10.1, 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 10.1, 8.2Hz), 3.1
5 (0.5H, dd, J 10.7, 6.1Hz), 2.97-2.94 (1.5H, m), 2.89 (0.5H, q, J 7.6Hz
), 2.82 (0.5H, dd, J 10.5, 2.5Hz), 2.73 (0.5H, qm, J 7.5Hz), 2.65 (0.5H,
m), 2.58 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.09 (3H, appears as dd,
J 6.7, 1.7Hz). MS-APCI+ : m/z 419.1 [MH+].
【０３３０】実施例227 N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48 (1H, m), 8.37 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.0
4-6.93 (3H, m), 6.77 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.97 (1H, dd,
J 10.5, 5.3Hz), 3.65 (1H, m), 3.09 (0.5H, dd, J 10.3, 6.0Hz), 3.06-2.99
(1.5H, m), 2.94 (0.5H, q, J 8.0Hz), 2.87-2.67 (2.5H, m), 2.25 (1H, m), 2
.02 (1H, m), 1.05 (3H, appears as dd, J 6.7, 5.2Hz). MS-APCI+ : m/z 418.9 [MH+].
【０３３１】実施例228 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (1H, m), 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J
8.1Hz), 7.01 (2H, m), 6.97-6.90 (3H, m), 6.79 (1H, dm, J 9.0Hz), 4.48 (
1H, q, J 5.5Hz), 4.34 (1H, hept, J 3.5Hz), 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5Hz),
2.95 (2H, q, J 7.4Hz), 2.87 (1H, m), 2.52 (2H, br.q), J 9.6Hz), 2.19 (3H
, s), 2.09-1.94 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.59 (1H, m). MS-APCI+ : m/z 445.1 [MH+].
【０３３２】実施例229 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル
]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.38 (2H, m), 7.31 (1H, d, J 8.7Hz), 6.99 (1H
, d, J 8.8Hz), 6.95 (1H, dd, J 8.8, 2.6Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8Hz), 6.75
(1H, dd, J 8.8, 2.9Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0Hz), 4.31 (1H, hept, J 3.7Hz),
4.10 (1H, dd, J ≒ 7, 6Hz), 3.00 (1H, q, J 7.1Hz), 2.91-2.82 (1H, m), 2
.53 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.08-1.93 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.60 (1H, m)
. MS-APCI+ : m/z 513.1 [MH+].
【０３３３】実施例230 N-[4-フルオロ-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニ
ル]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド 1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, br.s), 8.19 (1H, dd, J 10.9, 3.2Hz)
, 7.31 (1H, d, J 8.8Hz), 7.00 (1H, d, J 2.9Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.2
Hz), 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1Hz), 4.35-4.29
(2H, m), 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0Hz), 3.04 (1H, q, J 7.8Hz), 2.88 (2H,
m), 2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (5H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (1H, m)
. MS-APCI+ : m/z 497.2 [MH+].
【０３３４】 実施例231-248の出発物質の製造 A)(S＊R＊)-1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン 1,2-ジクロロ-4-クロロメチル-ベンゼン(1.1ml 7.89mmol)のDMF(5ml)溶液を
、DMF(25mL)に溶解した2,5-ジメチル-ピペラジン(1.0g、8.77mmol)に添加した。
反応物を一晩撹拌し、EtOAcおよび炭酸ナトリウム(5％)の混合物に注いだ。水相
を2回EtOAcで洗浄し、合わせた有機相を1回食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。蒸発後、粗物質をメタノールに溶解した。ジベンジル化(dibensyla
ted)ピペラジンは溶解しない。濾液を、短シリカカラムを通して濾過し、メタノ
ールを溶離剤として使用し、蒸発させて純粋生成物を得た。収量812mg、38％1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ7.56(d、1H、J＝8.1Hz)、7.52(d、1H、J＝1.8Hz)
、7.20(dd、1H、J＝8.2、1.8Hz)、3.97(d、1H、J＝14.1Hz)、3.04(d、1H、J＝14
.2Hz)、2.76(dd、1H、J＝11.9、3.0Hz)、2.59(m)、2.48(dd、1H、J＝11.9、2.6H
z)、2.37(t、1H、J＝10.8Hz)、2.12(m)、1.89(s)、1.57(t、1H、J＝10.4Hz)、1.
00(d、1H、J＝6.1Hz)、0.82(d、1H、J＝6.3Hz)。 APCI-MS：m／z 273[M＋]
【０３３５】 B)(S＊R＊)-1-(4-クロロ-ベンジル)-2,5-ジメチル-ピペラジン A)と同様の方法で、1-クロロ-4-クロロメチル-ベンゼン(1.27g、7.89mmol)お
よび2,5-ジメチル-ピペラジン(1.0g、8.77mmol)のDMFから合成した。収量701mg
、37％1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ7.36(d、2H、J＝8.4Hz)、7.30(d、2H、J＝8.4Hz)
、3.97(d、1H、J＝13.9Hz)、3.01(d、1H、J＝13.8Hz)、2.75(dd、1H、J＝11.9、
3.0Hz)、2.57(m、1H、J＝10.8、2.6Hz)、2.47(dd、1H、J＝10.9、2.6Hz)、2.36(
dd、1H、J＝11.6、10.1Hz)、2.10(m、1H)、1.88(bs、1H)、1.53(t、1H、J＝10.5
Hz)、1.01(d、3H、J＝6.1Hz)、0.80(d、3H、J＝6.4Hz)。 APCI-MS：m／z 239[MH＋]
【０３３６】 C)1-(3,4-クロロベンジル)ピペラジン 3,4-クロロベンジルクロライド(170mg、0.872mmol)を、ピペラジン(150mg、1.
74mmol)およびトリエチルアミン(1ml)のDMF(10ml)溶液に室温で添加した。2時間
後、溶液を真空で濃縮した。得られた残渣をエーテル下でトリチュレートし、得
られた固体を水で洗浄し、次いでメタノールに溶解し、トルエンと共蒸発させて
、生成物、89mg、を固体として得た。 APCI-MS：m／z 245、247[MH＋]1 HNMR(400MHz、CD3OD)δ7.41(d、1H、J＝2.0Hz)、7.37(d、1H、J＝8.2Hz)、7.13
(dd,1H、J＝8.2、J＝2.0Hz)、3.5(s、2H)、3.05(m、4H)、2.57(m、4H)
【０３３７】 D)1-(4-クロロベンジル)ピペラジン 上記C)と同様にして製造した。
【０３３８】実施例231 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-フェニル)アセトアミド二塩酸塩 N-アセチル-2-(2,3-エポキシプロポキシ)アニリン(87.53mg、0.422mmol)およ
び1-(3,4-クロロベンジル)ピペラジンのエタノール(10ml 99.5％)溶液を、3時
間還流させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ジクロロメタン／メタノール 20：1)で精製して、表題化合物をガ
ムとして得た。1.0Mエーテル性HCl溶液の添加により、白色固体生成物78mg(40％
)を得た。 APCI-MS：m／z 452、454[MH＋]1 HNMR(400MHz、CD3OD)δ8.0(1H、dd、J＝1.53Hz、J＝8.01Hz)、7.5(1H、d、J＝1
.91Hz)、7.45(1H d、J＝8.2Hz)、7.23(1H、dd、J＝6.1Hz、J＝2.1Hz)、6.89-7.
08(4H、m)、4.15(1H、m)、3.9-4.1(2H、m)、3.48(2H、S)2.45-2.60(10H、m)、2.
17(3H、S)。
【０３３９】 実施例232-248は、実施例231と同様にして、上記出発物質A)からD)から出発し
て合成する。
【０３４０】実施例232 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
}-4-フルオロフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 470[MH＋]
【０３４１】実施例233 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 480[MH＋]
【０３４２】実施例234 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 486[MH＋]
【０３４３】実施例235 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-
2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 480[MH＋]
【０３４４】実施例236 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}-4-メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 494[MH＋]
【０３４５】実施例237 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒドロ
キシプロポキシ}-4-フルオロフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 498[MH＋]
【０３４６】実施例238 N-(2-{3[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2
-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 480[MH＋]
【０３４７】実施例239 N-(2-{3[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 446[MH＋]
【０３４８】実施例240 N-(5-クロロ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 514[MH＋]
【０３４９】実施例241 N-(5-クロロ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル
]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 480[MH＋]
【０３５０】実施例242 1-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプ
ロポキシ}フェニル)-1-エタノン APCI-MS：m／z 451[MH＋]
【０３５１】実施例243 N-(5-シアノ-2-{3-[(S＊R＊)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 505[MH＋]
【０３５２】実施例244 N-(2-{3-[(S＊R＊)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル]-2-ヒド
ロキシプロポキシ}-5-シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 471[MH＋]
【０３５３】実施例245 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロ
ポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 452[MH＋]
【０３５４】実施例246 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒ
ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 460[MH＋]
【０３５５】実施例247 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
5-シアノフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 457[MH＋]
【０３５６】実施例248 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 446[MH＋]
【０３５７】実施例249 N-[5-クロロ-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2
-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド MS-APCI＋：m／z 464.9[MH＋]。 [α]22＝-47.6(CH2C2)。
【０３５８】実施例250 N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド APCI-MS：m／z 423.1[M＋]
【０３５９】実施例251 N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロピ
ル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩 i)3-(4-クロロベンジル)ピロリジン 3-(4-クロロベンジル)-2-ピロリジノン(420mg、2mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に
、N2下、LAH(190mg、5mmol)を少しずつ撹拌しながら2分にわたり添加した。温度
を60℃に上昇させ、撹拌を2.5h続けた。混合物を200μL 水、200μL 5M NaOH
および600μL 水でクエンチした。固体Li-およびAl-塩wロシュし、濾液を蒸発
させて無色油状物(387mg、99％)を得た。 APCI-MS：m／z 196、198[MH＋]
【０３６０】 ii)(2S)-1-[3-(4-クロロベンジル)-1-ピロリジニル]-3-(2-ニトロフェノキシ)-2 -プロパノール 化合物(i)(387mg、2mmol)および(2S)-2-[(2-ニトロフェノキシ)-メチル]オキ
シラン(390mg、2mmol)のエタノール(6mL)中の溶液を、LCMSで測定して、反応が
完了するまで還流した(2h)。溶媒を蒸発させてオレンジ色油状物(650mg、83％)
を得、それを更に精製することなく使用した。 APCI-MS：m／z 391、393[MH＋]
【０３６１】 iii)(2S)-1-(2-アミノフェノキシ)-3-[3-(4-クロロベンジル)-1-ピロリジニル]- 2-プロパノール 化合物(ii)(650mg、1.67mmol)のエタノール(10mL)溶液に、60℃で、塩化スズ(
II)二水和物(2.25g、10mmol)および35％塩酸(2.5mL)を添加した。温度を急激に7
5℃に上昇させた。混合物を60℃で更に30分撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を5M
NaOHおよびエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた
。残渣をRP-HPLCでアセトニトリルおよび0.1％TFA含有水を移動相として精製し
た。適当なフラクションを蒸発させ、残渣を1M NaOHおよびエーテルで抽出した
。副題化合物を有機相から無色油状物(400mg、66％)として得た。 APCI-MS：m／z 361、363[MH＋]
【０３６２】 iv)化合物(iii)(400mg、1.1mmol)のDCM(10mL)溶液に、酢酸無水物(200μL、2.1m
mol)を添加し、混合物を一晩静置した。蒸発後、残渣をメタノールに溶解し、1.
5M ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2mL)を添加した。混合物を2h静置
し、蒸発させ、エーテルおよび水に取りこんだ。二つのジアステレオマーの混合
物が、有機相から得られた。ジアステレオマーを、キラルカラムのHPLCで、イソ
ヘキサン、2-プロパノールおよびメタノールの混合物を移動相として使用して分
離した。単離エナンチオマーをメタノール(1mL)に溶解し、1M塩酸(1mL)で酸性化
し、水で希釈し、凍結乾燥して表題化合物を白色無定形固体(156mgおよび173mg)
として得た。 絶対的立体異性は指定していない。 APCI-MS：m／z 403、405[MH＋]
【０３６３】実施例252 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート i)3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-2-オン フラスコ中でジイソプロピルアミン(3.22g、31.8mmole)および乾燥THF(60ml)
を添加した。フラスコの中身を窒素下に保ち、次いで-76℃に冷却した。冷却溶
液に、n-ブチルリチウム(n-BuLi、32mmole、20ml、ヘキサン中1.6M)を滴下した
。添加完了後、溶液を10分撹拌し、1-トリメチルシランイル-ピロリジン-2-オン
(5.00g、31.8mmole、文献法により製造)の乾燥THF(5mL)溶液を滴下した。溶液を
次いで更に20分撹拌し、4-クロロベンジルクロライド(5.13g、32mmole)のTHF(5m
l)溶液を、シリンジを介して5分にわたり添加した。得られた混合物を-76℃で1
時間撹拌し、次いで環境温度にさせ、一晩撹拌した。水(40mL)を添加し、混合物
を激しく60分撹拌した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、最後に蒸発させ
て、油状物を得、それは放置すると固化した。固体をヘプタン：EtOAc 2：1で
トリチュレートし、濾過し、部分的に精製された固体を得た。固体をシリカで精
製し(DCMからDCM：MeOH 99：1から98：2から97：3勾配)、1.3g(20％)の副題化
合物を得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.27(2H、d、J 8.4Hz)；7.16(2H、d、J 8.4Hz)；5
.43(1H、bs)；3.31-3.13(3H、m)；2.74-2.61(2H、m)；2.20 -2.12(1H、m)；1.8
8-1.77(1H、m)
【０３６４】 ii)3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン フラスコ中でa)で得られた化合物(0.20g、0.95mmole)を乾燥THF(10ml)に溶解
した。LiAlH4(0.17g、4.53mmole)を少量ずつ10分にわたり添加した。添加完了後
、混合物を60℃に約3h、窒素下で加熱し、反応をLC-MSでモニターし、反応が完
了した後クエンチした。クエンチングの前に、反応物は環境温度になり、水(0.1
60mL)を、用心深く一滴ずつ添加した。NaOH(10％水溶液、0.16mL)を滴下し、最
後に更に水(0.48mL)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液
を真空で濃縮し、副題化合物(0.18g、97％)を無色油状物として得た。 APCI-MS：m／z 196.1[M＋H]
【０３６５】 iii)N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート 表題化合物を実施例1 iii)に記載の方法に従って、ii)で得た化合物から製造
した。1 H-NMR(400MHz、DMSO)δ：9.93-9.62(1H、m)；9.12(1H、s)；8.11(1H、s)；7.38
(2H、d、J 8.9Hz)；7.29-7.23(2H、m)；7.13-7.02(2H、m)；6.11-6.02(1H、m)
；4.29-4.16(1H、bs)；4.05-3.95(1H、m)；3.95-3.87(1H、m)；3.75-3.50(2H、m
)；3.40-3.22(3H、m)；2.91-2.65(3H、m)；2.62-2.52(1H、m)；2.13(3H、s)；2.
11-1.94(1H、m)；1.81-1.55(1H、m)
【０３６６】実施例253 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メチルフェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド トリフルオロアセテート i)2-[(5-メチル-2-ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン 5-メチル-2-ニトロフェノール(7.7g、50mmol)、炭酸カリウム(13.8g、0.1mmol
)およびエピブロモヒドリン(8.25mL、0.1mmol)の混合物をDMF(100mL)に溶解し、
2-3h、100℃で窒素の雰囲気下に溶解加熱した。混合物をエーテル(0.5L)で希釈
し、水でpH＝7になるまで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣をシリカフラッシ
ュ-クロマトグラフィー(DCM)で精製し、副題化合物を黄色固体(8.65g、83％)と
して得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ7.80(d,1H)；6.91(s,1H)；6.86(d,1H)；4.39(dd,1H)
；4.15(dd,1H)；3.43-3.37(m、1H)；2.93(dd,1H)；2.89(dd,1H)；2.42(s,3H)
【０３６７】 ii)1-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-3-(5-メチル-2-ニトロフェノ
キシ)-2-プロパノール 化合物 i)(1.05g、5.0mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジン(988mg
、5.0mmol)のエタノール(12mL)中の混合物を2h還流した。溶媒を蒸発させて粗生
成物をオレンジ色油状物として得、それを更に精製することなく使用した。 APCI-MS：m／z 407、409[MH＋]
【０３６８】 iii)1-(2-アミノ-5-メチルフェノキシ)-3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジ ニル]-2-プロパノール 化合物 ii)(2.1g、5.0mmol)のエタノール(10mL)中の撹拌した溶液に、塩化ス
ズ(II)二水和物(5.6g、25mmol)の35％塩酸(6mL)溶液を、50℃で添加した。発熱
反応が介しし、温度は75℃に上昇した。混合物を60℃に0.5h維持した。冷却混合
物を1M水酸化ナトリウム(180mL)でアルカリ性とし、エーテルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、蒸発乾固して、副題化合物を薄黄色油状物(1.34g、71％)として
得た。 NMR：二個のジアステレオマーの対の混合物であるため、積分は各水素原子の比
を示す。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ7.23(d、2H)；6.77(d、2H)；6.67-6.65(m、1H)；6.6
4-6.63(m、1H)；4.83-4.76(m、1H)；4.14-4.06(m、1H)；4.01(d、2H)；3.71(bs
、2H)；3.41(bs、1H)；3.10(dd、0.5H)；3.01-2.90(m、1.75H)；2.87-2.70(m、2
.7H)；2.66-2.57(m、1.5H)；2.28(h、1H)；2.25(s、3H)；2.06-1.95(m、1H) APCI-MS：377、379[MH＋]
【０３６９】 iv)N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
シ}-4-メチルフェニル)-1-ピロリジンカルボキシアミド トリフルオロアセテー ト 化合物(iii)(75mg、0.2mmol)およびジ(tert-ブチル)トリカーボネート(53mg、
0.2mmol)のDCM(3mL)中の混合物を、1h、環境温度で撹拌した。ピロリジン(33μL
、0.4mmol)を添加し、撹拌を1h続けた。反応は、LCMSで測定して完了した。TFA(
1mL)を添加し、溶液を1h静置した。揮発性部分を蒸発させ、粗生成物を、分取RP
-HPLCで、アセトニトリルおよび0.1％TFA含有水を移動相として使用して製し得
した。適当なフラクションを真空で濃縮し、残渣を凍結乾燥して表題化合物を白
色無定形固体(85mg、72％)として得た。 NMR：二個のジアステレオマーの対の混合物であるため、積分は各水素原子の比
を示す。データは遊離塩基からである。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.03(dd、1H)；7.24(d、2H)；6.94(bs、1H)；6.82-6
.74(m、2H)；6.78(d、2H)；6.73-6.68(m、1H)；4.85-4.76(m、1H)；4.11-3.94(m
、3H)；3.52-3.42(m、5.6H)；3.11(dd、0.5H)；3.05-2.92(m、0.45H)；2.95(d、
1H)；2.87-2.72(m、2.5H)；2.62-2.52(m、1.4H)；2.37-2.21(m、0.7H)；2.29(s
、3H)；2.08-1.90(m、4.6H) APCI-MS：m／z 474、476[MH＋]
【０３７０】実施例254 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロアセテート 撹拌した以下の実施例265 iii)の化合物の遊離塩基(128mg、0.29mmol)のDCM(
4mL)溶液に、N2下、1M 三臭化ホウ素のDCM(0.58mL、0.58mmol)溶液を環境温度
で添加した。不均質混合物を一晩撹拌し、メタノールに注いだ。蒸発後、粗生成
物をRP-HPLCで、アセトニトリルおよび0.1％TFA含有水を移動相として使用して
精製した。適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色無定形固体(113
mg、73％)として得た。 APCI-MS：m／z 421、423[MH＋]
【０３７１】実施例255 N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
ロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート i)(2S)-2-[(5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン フラスコ中で(R)-グリシドール(0.994g、13.4mmole)およびトリフェニルホス
フィン(3.52g、13.4mmole)およびTHF(20ml、モレキュラーシーブスで乾燥)、5-
フルオロ-2-ニトロフェノール(2.10g、13.4mmole)を添加した。混合物を均質溶
液が得られるまで撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、ジエチルアゾジカルボン酸(D
EAD、2.11ml、13.4mmole)を数分にわたり滴下した。添加完了後、フラスコを室
温にさせ、更に2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣にクロロホルム(5-10
mL)を添加した。沈殿(PPh3O)を濾過により回収し、固体を更なる量のクロロホル
ム(5-10mL)で洗浄した。濾液をフラッシュカラム(SiO2、ヘプタン：酢酸エチル
4：1)に添加し、精製して2.02g(71％)の副題化合物を、純粋フラクションの濃
縮後に結晶性物質として得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.97(1H、dd、J 9.3、6.0Hz)；6.86(1H、dd、J 10
.0、2.5Hz)；6.80-6.74(1H、m)；4.44(1H、dd、J 11.4、2.6Hz)；4.12(1H、dd
、J 11.2、5.1Hz)；3.44-3.38(1H、m)；2.95(1H、t、J 4.5Hz)；2.90(1H、dd
、J 4.8、2.6)
【０３７２】 ii)(2S)-1-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-3-(5-フルオロ-2-ニ トロフェノキシ)-2-プロパノール バイアル中で、4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ピペリジン(0.123g、0.5mmole)
およびi)で得た化合物(0.106g、0.5mmole)およびエタノール(99.5％、3mL)を添
加した。バイアルを密封し、中身を撹拌しながら65℃で3時間加熱し、反応をLC-
MSでモニターした。バイアルを冷却させ、溶媒を蒸発させ、油状物を得、それを
シリカで精製した(段階的勾配として、DCMからDCM：MeOH 99：1から98：2から9
7：3)。純粋フラクションの蒸発により、0.22g(96％)の副題化合物を油状物とし
て得た。 APCI-MS(m／z)：459.1[M＋H]
【０３７３】 iii)N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ シプロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロアセテー ト ii)で得た化合物(0.22g、0.48mmole)をエタノール(99.5％、7mL)に溶解し、撹
拌しながら60℃に加熱した。SnCl2×2H2O(0.56g、5当量)の濃塩酸(0.63ml)溶液
を添加し、60℃で1時間撹拌した。混合物を次いで冷却させた。溶液を過剰の2M
NaOHの添加によりアルカリ性とし、そして溶液をジエチルエーテル(3×50ml)
で抽出した。合わせたエーテル性溶液を食塩水で洗浄し、蒸発させた。得られた
油状物をTHF(8ml)に溶解し、水(8mL)を添加し、続いて酢酸無水物(50μl、0.52m
mole)を添加した。混合物を40℃で15分撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残
渣をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次いで真空
で濃縮した。残った油状物を分取HPLCで精製し、55g(20％、98％純度)の表題化
合物をトリフルオロアセテートとして、白色固体としてフラクションの凍結乾燥
後に得た。 APCI-MS(m／z)：471.0、472.0、473.0および474.0[M＋H]
【０３７４】実施例256 N-(2-(3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ
)-4,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 i)3,5-ジフルオロ-6-ニトロフェノール 撹拌している2,3,4-トリフルオロニトロベンゼン(5g、28.23mmol)の乾燥メタ
ノール(70ml)溶液に、ナトリウム(0.68、29.46)の乾燥メタノール(30ml)溶液を
添加した。溶液を全出発物質が消費されるまで撹拌した(〜2h)。濃縮後、水を添
加し、溶液をエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色残渣
(4.65g)を得た。黄色残渣のジクロロメタン(140ml)溶液に、三臭化ホウ素(ジク
ロロメタン中1M、40ml)を添加し、室温で一晩撹拌した。水を次いで添加し、溶
液を更に30分撹拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた
有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色がかった残渣を得た。
残渣をエーテルに取り、2M水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。水および水酸
化ナトリウム洗液を合わせ、6M HClで中和しエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥
させ、蒸発させて黄色残渣を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで、EtOAc：ヘプタン；1：2を溶離剤として精製し、望む生成物2g、11.42mmol
を得た。 GC-MS：m／z 175(M＋)1 HNMR(400MHz、CD3OD)δppm、6.63-6.68（1H、m)、6.60-6.67(1H、dt)
【０３７５】 ii)2-[(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン 3,5-ジフルオロ-6-ニトロフェノール(100mg、0.571mmol)および炭酸カリウム(
394mg)のDMF(5ml)中の混合物に、エピブロモヒドリン(80mg、0.582mmol)を添加
し、70℃で3時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾
燥させて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘプタン1
：3)で精製し、望む生成物を固体161mg(0.696mmol)として得た。 GC-MS：m／z 231(M＋)
【０３７６】 iii)1-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-3-(3,5-ジフルオロ-2-ニトロ フェノキシ)-2-プロパノール 3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジンおよび2-[(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェ
ノキシ)メチル]オキシラン(50mg、0.216mmol)のエタノール溶液を、3時間還流し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン／メタノール 20：1)で精製し、45mg(0.105mmol)の表題化合物
を固体として得た。
【０３７７】 iv)N-(2-(3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ)-4,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド塩酸塩 酸化プラチナ／炭素を、1-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-3-(3,5
-ジフルオロ-2-ニトロフェノキシ)-2-プロパノール(40mg、0.0932mmol)のエタノ
ール溶液に添加し、混合物を4時間、1atmで水素化した。混合物をセライトを通
して濾過し、数回エタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。得られ
た黄色残渣をジクロロメタンに取りこみ、酢酸無水物を溶液に添加した。溶液を
室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。1.0Mエーテル性塩化水素溶液の添加によ
り、表題生成物を固体20mgとして得た。 APCI-MS：m／z 441[MH＋]
【０３７８】実施例257 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-ヒ
ドロキシプロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロア
セテート 表題化合物を、以下の実施例260に記載の方法により製造した。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：9.89(1H、bs)；9.05(1H、s)；7.79(1H、dd、J 8.
8、6.6Hz)；7.37(2H、d、J 9.6Hz)；7.00-6.94(3H、m)；6.75(1H、dt、J 8.6
、2.6Hz)；6.00(1H、bs)；5.17-5.10(1H、m)；4.32-4.20(1H、m)；4.05(1H、dd
、J 10.1、4.6Hz)；3.97(1H、dd、J 9.9、5.7Hz)；3.78-3.50(3H、m)；3.47(1
H、t、J 11.6Hz)；3.17(1H、t、J 13.3Hz)；2.83(1H、p、J 6.9Hz)；2.07(3H
、s)；1.90-1.80(1H、m)；1.42(3H、d、J 6.4Hz)
【０３７９】実施例258 N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロピ
ル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩 実施例251に記載の方法により製造した。
【０３８０】実施例259 N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド APCI-MS：m／z 423.1[M＋]
【０３８１】実施例260 N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-ヒ
ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテート i)(2S、4R)-4-ヒドロキシ-1,2-ピロリジンジカルボン酸1-(tert-ブチル)2-メチ
ル フラスコ中で(2S,4R)-4-ヒドロキシ-プロリン塩酸塩(5.4g、30mmole)を、THF(
200mL)、水(170mL)およびNaOH(30ml、水中2M、60mmole)に溶解した。このエマル
ジョンに、ジ-tert-ブチルジカーボネート(Boc2O、6.54g、30mmole)を添加し、
混合物を激しく1時間撹拌した。エーテル(100mL)を添加し、相を分離させた。水
性相を更に100mlのエーテルで抽出した。水性相を廃棄し、合わせた有機相を1M
HCl(水性)および炭酸カリウム(飽和、水性)および食塩水で洗浄した。抽出物
をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を得、それをシリカで精製した(段階
的勾配でヘプタン：EtOAc 5：1から3：1から1：1、I2／MeOHでスポット可視化)
。純粋フラクションを真空で蒸発させ、4.2g(57％)の副題化合物を無色油状物と
して得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：4.50(1H、bs)；4.45-4.35(1H、m)；3.74(3H、s)；3.
64(1H、dd、J 11.7、4.3Hz)；3.59-3.42(1H、m)；2.35-2.20(1H、m)；2.14-2.0
3(1H、m)；1.97(1H、dd、J 23.3、3.7Hz)；1.44(9H、d、J 18.9Hz)
【０３８２】ii)(2S、4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-1,2 ピロリジンジカルボン酸1-(tert-ブ チル)2-メチル フラスコ中で、i)で得た化合物(2.54g、10.3mmole)、トリフェニルホスフィン
(2.71g、10.3mmole)および4-クロロフェノール(1.33g、10.3mmole)のTHF(50ml、
モレキュラーシーブスで乾燥)中の混合物を、磁気撹拌下に溶解した。フラスコ
を氷浴で冷却し、この撹拌した溶液にジエチルアゾジカルボン酸(DEAD、1.8g、1
0.3mmole)を数分にわたり滴下した。反応物を一晩静置し、氷を溶かし、反応を
室温にさせた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル(30ml)で処理し、酸化ホスフィ
ンを沈殿させた。固体を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリ
カで精製した(ヘプタン：EtOAc 8：1から6：1から3：1、段階的勾配。TLCのス
ポットは、Seebach'の試薬で可視化)。純粋フラクションの濃縮により、2.51g(6
8％)の副題化合物を無色粘性油状物として得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)δ：7.26-7.20(2H、m)；6.77-6.70(2H、m)；4.86(1H、bs
)；4.55(1/2 H、dd、J 8.6、2.6Hz)；4.43(1/2 H、dd、J 7.6、3.9Hz)；3.8
4-3.60(5H、m)；2.53-2.36(2H、m)；1.47(9H、d、J 18.2Hz)
【０３８３】 iii)(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカル ボン酸tert-ブチル フラスコ中でii)で得た化合物(0.951g、2.67mmole)のTHF(10ml、シーブスで乾
燥)を溶解した。溶液を氷浴で冷却し、LiBH4(0.09g、4.07mmole)を添加した。混
合物を一晩撹拌し、氷冷放置し、溶液を室温にした。粗混合物を次いでEtOAc(10
0mL)および水(100ml)に分配した。水性相を廃棄し、有機溶液を0.5M HCl(水性)
、NaHCO3(飽和、水性)および食塩水で洗浄した。溶液を蒸発させて油状物を得、
それは無機塩が混入しているように見えた。DCMへの溶解およびセライト(登録商
標)での濾過により、0.82g(94％)の副題化合物を無色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：7.33(2H、d、J 9.5Hz)；6.95(2H、d、J 9.5)；4
.96(1H、bs)；4.71(1H、bs)；3.84-3.55(3H、m)；3.32(2H、bs)；2.29-2.07(2H
、m)；1.41(9H、s)
【０３８４】 iv)(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1 -ピロリジンカルボン酸tert-ブチル フラスコ中でiii)で得た化合物(0.82g、2.5mmole)をジクロロメタン(10ml、モ
レキュラーシーブスで乾燥)に溶解した。フラスコを氷で冷却し、トリエチルア
ミン(0.69ml、5.0mmole)をシリンジから添加した。メタンスルホニルクロライド
(0.30ml、3.86mmole)を数分にわたり滴下し、得られた混合物を一晩撹拌し、氷
を溶かした。混合物にDCM(60ml)を添加し、溶液を1M HCl(水性)、NaHCO3(飽和
、水性)および食塩水で洗浄した。溶液を蒸発させ、0.876g(86％)の副題化合物
を黄色油状物として得、それを次段階に更に精製することなく使用した。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：7.35(2H、d、J 9.4Hz)；6.99(2H、d、J 9.4Hz)
；5.07-5.01(1H、m)；4.37(1H、dd、J 8.9、4.2Hz)；4.20-4.05(2H、m)；3.71(
1H、dd、J 11.8、5.0Hz)；3.32(2H、s)；3.15(3H、s)；2.07(1H、d、J 14.4Hz
)；1.41(9H、s)
【０３８５】v)(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブ
チル フラスコ中でiv)で得た化合物(0.876g、2.16mmole)をTHF(10ml、モレキュラー
シーブスで乾燥)に溶解した。反応混合物を不活性雰囲気下に保ち、次いで氷浴
で冷却sた。LiB(Et)3H(THF中、1Mリチウムトリエチルボロハイドライド、9ml、9
mmole)をシリンジで5分にわたり添加した。氷浴を除き、混合物を一晩撹拌した
。粗混合物をEtOAc(100mL)および水(100ml)に分配した。水性相を除き、有機相
を1M HCl(水性)、NaHCO3(飽和、水性)および食塩水で洗浄した。溶液を蒸発さ
せ、残渣をシリカで精製し(勾配、ヘプタン：EtOAc 10：1から5：1から4：1か
ら2：1。TLCスポットをSeebach's試薬により可視化)、0.401g(60％)の副題化合
物を無色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：7.33(2H、d、J 8.7Hz)；6.96(2H、d、J 8.7Hz)
；5.00-4.94(1H、m)；3.89(1H、bs)；3.64(1H、dd、J 12.5、5.2Hz)；3.38(1H
、d、J 12.2Hz)；2.41-2.28(1H、m)；1.79(1H、d、J 13.7Hz)；1.40(9H、s)；
1.23(3H、d、J 6.6Hz)
【０３８６】 vi)(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジン トリフルオロアセテ ート フラスコ中でv)で得た化合物(0.390g、1.25mmole)をジクロロメタン(DCM、15m
l)に溶解した。この溶液に、TFA(トリフルオロ酢酸、6mL)を添加し、混合物を3
時間静置し、その後揮発物を真空で除去した。残渣を2回DCMと共蒸発し、副題化
合物を油状物として得た。 APCI-MS(m／z)：212[M＋H]
【０３８７】 vii)N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]- 2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド トリフルオロアセテー
ト 表題化合物を実施例255に記載の方法で、vi)で得た物質および(2S)-2-[(2-ニ
トロフェノキシ)メチル]オキシランから出発して、製造した。化合物は25％収率
で得た。1 H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ：9.88(1H、bs)；9.02(1H、s)；7.89(1H、d、J 7.7
Hz)；7.37(2H、d、J 7.7Hz)；7.09-6.88(5H、m)；6.02(1H、bs)；5.18-5.11(1H
、m)；4.34-4.22(1H、m)；4.02(1H、dd、J 10.2、4.3Hz)；3.94(1H、dd、J 9.
8、5.7Hz)；3.77-3.30(4H、m)；3.19(1H、t、J 10.7Hz)；2.84(1H、p、J 6.7H
z)；2.09(3H、s)；1.91-1.81(1H、m)；1.43(3H、d、J 6.4Hz) APCI-MS(m／z)：419.2[M＋H]
【０３８８】実施例261 N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒド
ロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド APCI-MS：m／z 423.1[M＋]
【０３８９】実施例262 N'-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
-4-メチルフェニル)-N,N-ジメチルウレア トリフルオロアセテート 表題化合物を実施例253に記載の方法と同様にして、化合物 iii)(75mg、0.2m
mol)およびジメチルアミン(THF中2M、200μL、0.4mmol)から出発して製造した。
物質を白色無定形固体(73mg、65％)として得た。1 H-NMR(400MHz、MeOH-d4)：δ7.54(dd、1H)；7.51(d、2H)；7.16および7.15(d、
2H)； 7.05(bs、1H)；6.96(bd、1H)；5.40-5.35(m、1H)；4.54-4.46(m、1H)；4.27(d、
2H)；4.16-3.56(m、6H)；3.20(bs、6H)；2.84-2.59(m、1H)；2.59-2.44(m、1H)
；2.50(s,3H)。 APCI-MS：m／z 448、450[MH＋]
【０３９０】実施例263 N-(2-{3-[3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フ
ェニル)アセトアミド i)tert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレート 3-ヒドロキシ-1-ピロリジン(871mg、10mmol)のTHF(30mL)溶液に、ジ-(tert.ブ
チル)ジカーボネート(2.18g、10mmol)のTHF(2mL)を添加し、反応混合物を室温で
一晩撹拌し続けた。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製し(CHCl3中0-2％MeOH)、副題化合物(1.7g)を得た。1 H-NMR(CDCl3、400MHz)：δ4.45(m、1H)；3.55-3.25(m、4H)；2.18-1.85(m、3H)
；1.45(s、9H)。 APCI-MS：m／z 166(M-Boc)。
【０３９１】 ii)tert-ブチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボキシレート 酸化クロム(vi)(800mg、8.0mmol)をピリジン(1.6mL)のCH2Cl2(10mL)溶液に添
加し、得られた溶液を15分、室温で撹拌した。tert.ブチル-3-ヒドロキシ-1-ピ
ロリジンカルボキシレート(374.5mg、2.0mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を添加し、直
ぐに酢酸無水物を添加して反応混合物を室温で15分維持した。酢酸エチルの添加
後、廃棄およびシリカゲル短カラムで濾過した。濾液を濃縮して副題生成物(193
mg)を得、直接次段階に使用した。
【０３９２】 iii)tert-ブチル-3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジンカルボキシレート Tert.ブチル-2-オキソ-1-ピロリジンカルボキシレート(190mg、1.02mmol)、4-
クロロアニリン(64mg、0.5mmol)および酢酸(184mg)をジクロロエタン(5mL)中で
混合した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(326.5mg)を添加し、反
応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。水性NaHCO3の添加後、反応混合物を酢酸エ
チルの添加により希釈した。2層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過
し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(石油スピリット
中0-15％酢酸エチル、40-60)、副題生成物(140mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3、400MHz)：δ7.18(m、2H)；6.50(m、2H)；3.99(m、1H)；3.70(m、
2H)；3.46(m、2H)；3.20(m、1H)；2.18(m、1H)；1.87(m、1H)；1.45(s、9H)。 APCI-MS：m／z 197(M-Boc)。
【０３９３】 iv)N-(4-クロロフェニル)-3-ピロリジンアミン(2×CF3COOH) tert.ブチル-3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジンカルボン酸(130mg、0.438mm
ol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、CF3COOH(1mL)を添加した。30分後、揮発物を真空で除
去し、副題生成物(186mg)を得、次段階に直接使用した。
【０３９４】 v)N-(2-{3-[3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
フェニル)アセトアミド N-(4-クロロフェニル)-3-ピロリジンアミン(2×CF3COOH)、(186mg、0.438mmol
)、N-[2-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]アセトアミド(91mg、0.438mmol)お
よびK2CO3(200mg)のエタノール(6mL)中の混合物を、65℃で2.5h撹拌し続けた。
揮発物を真空で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水性NH4Cl溶液に分配した。
有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し(CHCl3中0-3％MeOH)、表題生成物(70mg)を得た。1 H-NMR(CDCl3、400MHz)：δ8.35(m、1H)；8.21(br.s、1H)；7.12(m、2H)；7.01(
m、2H)；6.92(m、1H)；6.48(m、2H)；4.13-3.92(m、4H)；3.84(br。s、1H)；2.9
9(m、1H)；2.87-2.30(m、6H)；2.18(s、3H)；1.66(m、1H)。 APCI-MS：m／z 446(MH＋)。
【０３９５】実施例264 N-{2-[(3-{3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒドロキシ-1-メ
チルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩 i)N-{2-[(1-メチル-2-プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミド 化合物(557mg、40％)を、3-クロロ-1-ブテン(747ml、7.42mmol)および2-アセ
トアミドフェノール(1.02g、6.75mmol)から、実施例8 i)に記載のものと同様に
して製造した。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.37(m、1H)、7.80(bs、1H)、6.94(m、3H)、5.93(m
、1H)、5.25(m、2H)、4.84(m、1H)、2.21(s、3H)、1.49(d、J 6.3 Hz、3H)。
【０３９６】 ii)N-{2-[1-(2-オキシラニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 化合物を、N-{2-[(1-メチル-2-プロペニル)オキシ]フェニル}アセトアミド(54
9mg、2.67mmol)およびm-クロロ過安息香酸(80％、923mg、4.28mmol)から、実施
例8(ii)に記載のものと同様にして製造した。精製を、シリカゲルで、石油エー
テル／酢酸エチル 10／15を溶離剤として行なった。これは、二つのジアステレ
オマー対の分離をした。 ジアステレオマー1：(53mg、9％)、Rf＝0.27 ジアステレオマー2：(406mg、69％)、Rf＝0.201 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.39(m、1H)、8.01(bs、1H)、7.00(m、3H)、3.98(m
、1H)、3.24(m、1H)、2.94(t、J 4.5 Hz、1H)、2.71(dd、J 2.6 Hz、J 4.5
Hz、1 H)、2.23(s、3H)、1.47(d、J 6.3 Hz、3 H)。
【０３９７】 iii)N-{2-[(3-{3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒドロキシ- 1-メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩 表題化合物(230mg、100％)を、N-[2-(1-オキシラニルエトキシ)フェニル]アセ
トアミドジアステレオマー2(123mg、0.557mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)
ピロリジン(100mg、0.506mmol)から、実施例1(iii)に記載のものと同様にして製
造した。1 H-NMR(400MHz、MeOD)：δ7.86(m、1H)、7.30(m、2H)、7.09(m、2H)、6.97(m、3
H)、5,21(m、1H)、4,51(m、1H)、3.83-4.22(m、3H)、3.37-3.62(m、4H)、2.68(m
、1/2 H)、2.38(m、1H)、2.27(m、1/2 H)、2.19(m、3H)、1.32(m、3H)。 MS-APCI＋：m／z 419[MH＋]
【０３９８】実施例265 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
4-メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩i)1-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロ
リジニル]-3-(5-メトキシ-2-ニトロフェノキシ)-2-プロパノール 副題化合物を実施例253 ii)と同様にして、2-[(5-メトキシ-2-ニトロフェノ
キシ)メチル]オキシラン(320mg、1.6mmol)および3-(4-クロロフェノキシ)ピロリ
ジン(365mg、1.6mmol)から製造した。粗生成物を黄色油状物(580mg)として得、
更に精製することなく使用した。 APCI-MS：m／z 423、425[MH＋]
【０３９９】 ii)1-(2-アミノ-5-メトキシフェノキシ)-3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリ
ジニル]-2-プロパノール 副題化合物を実施例253 iii)と同様にして、化合物 i)(290mg、0.7mmol)か
ら製造した。粗化合物を無色油状物(233mg、85％)として得、更に精製すること
なく使用した。 APCI-MS：m／z 393、395[MH＋]
【０４００】 iii)N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ シ}-4-メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩 化合物(ii)(157mg、0.4mmol)のピリジン(3mL)溶液に、酢酸無水物(1mL)を添加
した。混合物を1h環境温度で撹拌した。蒸発後、残渣をメタノール(mL)に溶解し
、1.5Mナトリウムメトキシドのメタノール(1mL)溶液を添加した。混合物を一晩
環境温度で静置した。蒸発後、残渣をエーテルおよび水に取りこんだ。表題化合
物の遊離塩基が有機相から無色油状物(171mg、98％)として得られた。遊離塩基(
43mg)をメタノール(5mL)に溶解し、1M塩酸でpH＜2まで酸性化し、水(50mL)で希
釈し、凍結乾燥した。表題化合物を白色無定形固体(30mg、64％)として得た。 APCI-MS：m／z 435、437[MH＋]
【０４０１】実施例266 N-(2-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
キシ)-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート。 i)3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボン酸tert-ブチル(0.27g、1.44mmol)の乾燥T
HF(4mL)を、冷却し(0℃)、撹拌したた水素化ナトリウム(0.078g、2.17mmol、油
中、約50％懸濁)のTHF(10mL)溶液に滴下した。30分後、4-クロロベンジルブロミ
ド(0.36g、1.74mmol)のTHF(2mL)溶液を添加し、得られた懸濁液をR.T.で一晩撹
拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。水性相を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させて濃縮した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-酢酸エチル、6：1)に付し、
副題化合物3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを油状物(0.30g、66.8％)として得た。1 H-NMR(CDCl3)：δ7.30(m、4H)、4.49(bs、2H)、4.11(m、1H)、3.45(m、4H)、1.
90-2.08(m、2H)、1.46(s、9H)。
【０４０２】 ii)3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン 3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.28g、0.9mmol)の水性90％ギ酸(7.5mL)溶液を、(0℃)で30分、次いで室温で一
晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和水性炭酸カリウムで処理し、n-
ブタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し(SiO2、ジクロロメタン-メタノール-水酸化アンモニウム
、8：8：1 次いで50：10：1)、副題化合物3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロ
リジン(0.13g、70％)を得た。1 H-NMR(DMSO-d6)：δ7.32-7.41(m、4H)、4.42(s、2H)、4.02(m、1H)、3.18(bs、
3H)、2.75-2.86(m、3H)、2.68(m、1H)、1.66-1.81(m、2H)。 APCI-MS：m／z 212[MH＋]。
【０４０３】 iii)N-(2-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ ロポキシ)-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート 3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン(0.050g、0.24mmol)およびN-(2-オ
キシラニルメトキシ-フェニル)-アセトアミド(0.049g、0.24mmol)の無水エタノ
ール(3mL)溶液を、密閉バイアル中、70℃で2h加熱した。生成物をHPLCで精製し
て表題化合物(0.60g、47％)を得た。1 H-NMR(CD3OD)：δ7.85(m、1H)、7.35(m、4H)、7.12(m、1H)、7.02(d、1H、J＝8
Hz)、6.96(m、1H)、4.56(m、2H)、4.39(m、2H)、4.05(d、2H、J＝5.9Hz)、3.85(
m、2h)、3.48(m、4H)、2.10-2.55(m、5H)。 APCI-MS：m／z 419[MH＋]および421[MH＋2＋]。
【０４０４】実施例267 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メチ
ル-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド 化合物は以下の実施例270と同様にして製造した。 APCI-MS：m／z 419[MH＋]
【０４０５】実施例268 N-(2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イ
ル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-5-クロロ-フェニル)-アセトアミド(
ジアステレオマー混合物) 以下の実施例271と同様にして、N-{5-クロロ-2-[(1R,2S,5R)＊-6-オキサビシ
クロ[3.1.0]ヘキサ-2-イルオキシ]フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)およ
び(3S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン(4.0mg、20μmol)から製造
した。 MS-APCI＋：m／z 467[M＋]。
【０４０６】実施例269 N-[2-({(2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シブチル}オキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド(ジアステレオマー混合物) 以下の実施例271と同様にして、N-(4-メチル-2-{[(2S,3R)＊-3-メチルオキシ
ラニル]メトキシ}フェニル)アセトアミド(4.7mg、20μmol)および(3S)-3-(4-ク
ロロ-フェノキシ)-ピロリジン(4.0mg、20μmol)から製造した。 MS-APCI＋：m／z 433[M＋]。
【０４０７】実施例270 N-{2-[(3-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-ヒドロキシ-
2-メチルプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド塩酸塩 i)N-[4-フルオロ-2-(2-メチル-アリルオキシ)-フェニル]-アセトアミド 3-クロロ-2-メチルプロペン(1.36g、15mmol)を、5-フルオロ-2-ニトロ-フェノ
ール(1.57g、10mmol)、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)、テトラブチルアンモニウ
ム硫酸水素塩(0.068g、0.2mmol)およびアセトニトリル(30mL)の混合物に添加し
、混合物を18h加熱還流した。冷却反応混合物をトルエンで希釈し、5％水性炭酸
カリウムで洗浄し、乾燥させて蒸発させた。残渣の一部(0.631g、3mmol)、ジチ
オン酸ナトリウム(1.04g、6mmol)のEtOH-THF-H-2O(2：1：1、3ml)を75℃で4h加
熱した。混合物をジクロロメタンおよび15％水性炭酸カリウムに分配し、有機溶
液を乾燥させて濃縮した。得られた残渣をメタノール(1.5ml)で希釈し、酢酸無
水物(1.5mL)と50℃で2分反応させ、室温に20分させ、次いでピリジン(4mL)を添
加し、溶液を再び50℃で3分加熱し、冷却して濃縮した。物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー(軽油-酢酸エチル 2：1)で精製し、95mgの表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ8.28(dd、1H,)、7.62(bs、1H)、6.70-6.60(m、2H)、
5.07(dd、2H)、4.49(s、2H)、2.20(s、3H)、1.84(s、3H)。
【０４０８】 ii)N-(4-フルオロ-2-{[(2-メチル-2-オキシラニル)メチル]オキシ}フェニル)ア
セトアミド 副題化合物を、N-[4-フルオロ-2-(2-メチル-アリルオキシ)-フェニル]-アセト
アミドから、実施例8 ii)の記載と同様にして製造した。1 H-NMR(300MHz、CDCl3)：δ8.31-8.26(dd、1H,)、7.79(bs、1H)、6.75-6.65(m、
2H)、4.14(d、1H)、3.97(d、1H)、2.93(d、1H)、2.80(d、1H)、2.21(s、3H)、1.
50(s、3H)。 APCI-MS：m／z 240[MH＋]
【０４０９】 iii)N-{2-[(3-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-ヒドロ
キシ-2-メチルプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド塩酸塩 4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン(36mg、0.146mmol)、N-(4-フルオロ
-2-{[(2-メチル-2-オキシラニル)メチル]オキシ}フェニル)アセトアミド(35g、0
.146mmol)のEtOH(1ml、95％)を、2.5時間、77℃で密封バイアル中で撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカで精製し(ジクロロメタン-メタノール、15：1、1
％のNH4OH(25％)含有)、45mの表題化合物の対応する遊離アミンを得た。 表題化合物の対応する遊離アミンの1H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.26-8.22(dd、1
H)、7.89(bs、1H)、7.31(d、1H)、7.01(d、1H)、6.77-6.65(m、3H)、4.30(m、1H
)、3.80(dd、2H)、2.93-2.81(m、2H)、2.67(d、1H)、2.63-2.51(m、2H)、2.45(d
、1H)、2.19(s、3H)、1.96(m、2H)、1.83(m、2H)、1.62(bs、1H)、1.31(s、3H)
。
【０４１０】 iv)N-{2-[(3-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-ヒドロキ シ-2-メチルプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド塩酸塩 遊離アミンのメタノール(10mL)溶液を、HCl(濃、0.020mL)でpH 3まで酸性化
し、濃縮した。残渣を3回トルエンと共蒸発し、表題塩酸塩化合物を白色粉末と
して得た。 APCI-MS：m／z 485、487[MH＋]
【０４１１】実施例271 N-(2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(ジア
ステレオマー混合物) N-{4-フルオロ-2-[(1R,2S,5R)＊-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イルオキ
シ]フェニル}アセトアミド(5.0mg、20μmol)および(3S)-3-(4-クロロ-フェノキ
シ)-ピロリジン(3.9mg、20μmol)をアセトニトリル(0.2ml)中のLiClO4の2M溶液
に溶解し、密閉試験管中で100℃に加熱した。酢酸エチルでの希釈、中性水性後
処理および溶媒の蒸発により粗生成物を得、それを更に精製することなく使用し
た。 MS-APCI＋：m／z 449[M＋]。
【０４１２】実施例272 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS：m／z 441.1[MH＋]
【０４１３】実施例273 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド APCI-MS：m／z 423.1[MH＋]
【０４１４】実施例274 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
プロポキシ}フェニル)アセトアミド APCI-MS：m／z 477[MH＋]
【０４１５】実施例275 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)＊-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジ
ン-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド(ジ
アステレオマー混合物) i)N-{4-メトキシ-2-[(1R,2S,5R)＊-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イルオキ
シ]フェニル}アセトアミド(32mg、122μmol)および(3S)-3-(4-クロロ-フェノキ
シ)-ピロリジン(24mg、122μmol)を、アセトニトリル(1ml)中のLiClO4の2M溶液
に溶解し、密封試験管中で100℃に加熱した。酢酸エチルでの希釈、中性水性後
処理および溶媒の蒸発により、62mg(110％)の粗付加生成物を得、それを三臭化
ホウ素(bortribromide)(CH2Cl2中1M、0.37mL、371μmol)のジクロロメタン(1mL)
溶液と室温で一晩反応させた。反応をメタノール(1.0mL)でクエンチし、全揮発
性成分を蒸発させた。残った粗物質を逆相HPLCに付し、30mg(54％)の表題化合物
をジアステレオマー混合物として得た。 MS-APCI＋：m／z 447.1[MH＋]。
【０４１６】 ii)ジアステレオマーの分離 上記i)のジアステレオマー混合物をキラル相HPLC(固定相：Chiralpak AD；移
動相：イソヘキサン／イソプロパノール／メタノール／ジエチルアミン＝80：16
：4：0.1)に、最初に溶出する立体異性体として、実施例276の化合物、2番目に
溶出する立体異性体として、実施例277と共に付す。下記の各々の立体異性体の
絶対的立体配置は、任意に指定したので変更があり得る。
【０４１７】実施例276 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン
-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR(400MHz、CDCl3；OH-プロトンは無視)：δ8.02(1H、s)、7.49(1H、d、J
8.4Hz)、7.17(2H、d、J 8.9Hz)、6.71(2H、d、J 8.8Hz)、6.43(1H、s)、6.34(
1H、d、J 7.2Hz)、4.76(1H、m)、4.39(1H、m)、4.09(1H、m)、3.10-2.95(3H、m
)、2.89(1H、m)、2.77(1H、m)、2.24(1H、m)、2.08(3H、s)、2.10-1.84(3H、m)
、1.75(1H、m)、1.59(1H、m)。 MS-APCI＋：m／z 447.1[MH＋]。 [α]22＝＋49.5(CH2C2)。
【０４１８】実施例277 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン
-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド1 H-NMR(400MHz、CDCl3；OH-プロトンは無視)：δ7.75(1H、s)、7.60(1H、d、J
8.4Hz)、7.19(2H、d、J 8.3Hz)、6.73(2H、d、J 8.6Hz)、6.57(1H、s)、6.38(
1H、d、J 8.4Hz)、4.77(1H、m)、4.43(1H、m)、4.21(1H、m)、3.09-2.94(3H、m
)、2.79(1H、m)、2.68(1H、m)、2.28(1H、m)、2.08(3H、s)、2.05-1.90(3H、m)
、1.86(1H、m)、1.53(1H、m)。 MS-APCI＋：m／z 447.1[MH＋]。 [α]22＝-45.2(CH2C2)。
【０４１９】 実施例278および279のジアステレオマーは、実施例221-230の化合物の製造に
使用したものと同様に製造し、上記実施例275に記載のように分離した。各異性
体の絶対的立体配置は上記のように意思により決定し、従って、交換可能である
。
【０４２０】実施例278 N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド 最初に溶出する異性体。 MS-APCI＋：m／z 431.1[MH＋]。 [α]22＝＋72.2(CH2C2)。
【０４２１】実施例279 N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
シシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド 2番目に溶出する異性体。 MS-APCI＋：m／z 431.1[MH＋] 。 [α]22＝-51.4(CH2C2)。
【０４２２】 実施例280および249のジアステレオマーは、実施例221-230の化合物の製造に
使用したものと動揺の方法で製造し、上記実施例275に記載のゆに分離した。実
施例280の化合物が最初に溶出する異性体であり、一方実施例249の化合物が、2
番目に溶出する異性体である。各異性体の絶対的立体配置は上記のように意思に
より決定し、従って、交換可能である。
【０４２３】実施例280 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2
-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド MS-APCI＋：m／z 464.9[MH＋]。 [α]22＝＋53.0(CH2C2)。
【０４２４】実施例281 N-{5-クロロ-2-[((1S,2R,3S)＊-3-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]ア
ミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ体混
合物) 実施例271と同様にして、N-{5-クロロ-2-[(1R,2S,5R)＊-6-オキサビシクロ[3.
1.0]ヘキサ-2-イルオキシ]フェニル}アセトアミド(5.3mg、20μmol)および1-(4-
クロロベンジル)-4-ピペリジンアミン(4.5mg、20μmol)から製造した。 MS-APCI＋：m／z 492[M＋]。
【０４２５】実施例282 N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロ
ピル}オキシ)-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド i)(2S)-2-[(5-メトキシ-2-ニトロフェノキシ)メチル]オキシラン 副題化合物をMitsunobu条件下、R-(＋)-グリシドールe(198mg、1mmol)、5-メ
トキシ-2-ニトロフェノール(169mg、1mmol)、トリフェニルホスフィン(263mg、1
mmol)およびDEAD(157μL、1mmol)から、乾燥THFを溶媒として使用して製造した
。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチルおよびヘプタン
の混合物を移動相として使用して精製した。適当なフラクションをプールし、生
成物を白色結晶(175mg)として得た。生成物は、還元DEADでモル比1：1で汚染さ
れ、これは、望む生成物の収量、100mg、44％と同じである。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.00(d、1H)；6.60(d、1H)；6.55(dd、1H)；6.4(bs
、1H、red.DEAD)；4.41(dd、1H)；4.22(q、4H、red.DEAD)；4.13(dd、1H)；3.89
(s、3H)；3.44-3.39(m、1H)；2.95(dd、1H)；2.92(dd、1H)；1.29(t、6H、red.D
EAD) APCI-MS：m／z 226[MH＋]
【０４２６】 ii)(2S)-1-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-3-(5-メトキシ-2-ニト ロフェノキシ)-2-プロパノール 副題化合物を実施例1(ii)と同様にして、(i)(169mg、0.43mg)および(3S)-3-(4
-クロロフェノキシ)ピロリジン(85mg、0.43mmol)から製造した。生成物を黄色油
状物として得、更に精製することなく使用した。 APCI-MS：m／z 423、425[MH＋]
【０４２７】 iii)(2S)-1-(2-アミノ-5-メトキシフェノキシ)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ )ピロリジニル]-2-プロパノール 副題化合物を実施例253 iii)と同様にして、(ii)(0.43mmol)から製造した。
得られた生成物(無色油状物、163mg)は、望む生成物および還元DEADのモル比5：
1の混合物であった。物質をそのまま使用した。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ7.23(d、2H)；6.77(d、2H)；6.67(d、1H)；6.49(d、
1H)；6.41(bs、red.DEAD)；6.39(dd、1H)；4.83-4.77(m、1H)；4.22(q、red.DEA
D)；4.14-4.07(m、1H)；4.01(d、2H)；3.75(s、3H)；3.01-2.91(m、2H)；2.88-2
.72(m、3H)；2.62(dd、1H)；2.29(hex、1H)；2.06-1.96(m、1H)；1.29(t、red.D
EAD) APCI-MS：m／z 393、395[MH＋]
【０４２８】 iv)N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキシ
プロピル}オキシ)-4-メトキシフェニル]アセトアミド 化合物 iii)(157mg)のアセトニトリル(10mL)および水(2mL)の混合物の溶液に
、酢酸無水物(1mL)を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌した。1.5M ナトリ
ウムメトキシドのメタノール(1mL)溶液を添加し、撹拌を1h続けた。蒸発後、残
渣をエーテルおよび水に取りこんだ。副題生成物を有機相から、無色油状物(155
mg)として得た。1 H-NMR(400MHz、CDCl3)：δ8.18(d、1H)；7.95(bs、1H)；7.24(d、2H)；6.78(d
、2H)；6.56-6.52(m、2H)；4.85-4.78(m、1H)；4.22(q、red.DEAD)；4.10-4.02(
m、2H)；4.00-3.92(m、1H)；3.78(s、3H)；3.00-2.91(m、2H)；2.87-2.73(m、3H
)；2.53(dd、1H)；2.36-2.25(m、1H)；2.17(s、3H)；2.07-1.99(m、1H)；1.29(t
、red.DEAD) APCI-MS：m／z 435、437[MH＋]
【０４２９】 v)N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプ ロピル}オキシ)-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド 表題化合物を実施例254と同様にして、iv)(150mg)から製造した。凍結乾燥後
に得られた生成物は、白色無定形固体(101mg、57％)であった。1 H-NMR(400MHz、CDCl3＋1滴DMSO-d6)：δ8.7(bs、1H)；8.34(s、1H)；8.73(d、1
H)；7.18(d、2H)；6.73(d、2H)；6.40-6.31(m、2H)；4.99-4.93(m、1H)；4.4-1.
9(bm、6H)；4.31-4.23(m、1H)；3.88-3.78(m、2H)；3.39-3.25(m、2H)；2.4-2.2
(m、2H)；2.07(s、3H) APCI-MS：m／z 421、423[MH＋]
【０４３０】THP-1走化性アッセイ 導入 アッセイは、ヒト単球細胞系THP-1において、MIP-1αケモカインにより誘発さ
れる走化性反応を測定する。実施例の化合物を、MIP-1αケモカインの標準濃度
まで走化性反応を抑制する能力に関して評価した。
【０４３１】 方法 THP-1細胞の培養 細胞を、凍結アリコートから37℃で急速に融解し、抗生物質無しのGlutamaxお
よび10％熱不活性化ウシ胎児血清添加RPMI-1640培地(RPMI＋10％HIFCS)を含む5m
lのを含む25cmフラスコに再懸濁した。3日目に培地を廃棄し、新鮮培地に変えた
。
【０４３２】 THP-1細胞を、10％熱不活性化ウシ胎児血清およびglutamaxを添加するが、抗
生物質無しのRPMI-1640培地で慣用的に培養する。細胞の最適生育は、3日毎の形
態を必要とし、最少継代培養密度は4×10＋5細胞／mlである。
【０４３３】 走化性アッセイ 細胞をフラスコから除き、RPMI＋10％HIFCS＋glutamax中で遠心した。細胞を
次いで2×10＋7細胞／mlで新鮮培地(RPMI＋10％HIFCS＋glutamax)に再懸濁し、
そこにcalcein-AM(貯蔵溶液5μlを1mlに、最終濃度5×10-6Mとした)を添加した
。穏やかに混合した後、細胞を37℃でCO2インキュベーター中、30分インキュベ
ートした。細胞を次いで50mlに培地で希釈し、400×gで遠心することにより2回
洗浄した。標識細胞を次いで細胞濃度1×10＋7細胞／mlで再懸濁し、等量のMIP-
1αアンタゴニスト(最終濃度10-10Mから10-6M)と、30分、37℃で加湿CO2インキ
ュベーター中でインキュベートした。
【０４３４】 走化性を、Neuroprobe 96ウェル走化性プレートを使用して、8μmフィルター(
cat no. 101-8)を用いて行なった。種々の濃度のアンタゴニストまたは媒体と共
に添加された30マイクロリットルの化学誘引物質をプレートの下部ウェルにトリ
プリケートで添加した。フィルターを次いで注意深く上に置き、次いで対応する
濃度のアンタゴニストまたは媒体とプレインキュベートした25μlの細胞をフィ
ルターの表面に添加した。プレートを次いで2時間、37℃で加湿CO2インキュベー
ター中でインキュベートした。表面に残っている細胞を次いで吸着により除き、
全プレートを2000rpmで10分の遠心をした。フィルターを次いで除き、下部ウェ
ルに移動した細胞を、細胞結合calcein-AMの蛍光により定量した。細胞移動を次
いで、試薬ブランクを引いた後の蛍光単位として示し、値を、標識細胞の既知の
数と比較した蛍光値により移動％として標準化した。アンタゴニストの効果は、
移動細胞の数が媒体と比べた時、阻害％として計算した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 5/14 5/14 7/04 7/04 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 17/16 17/16 19/02 19/02 19/04 19/04 21/00 21/00 21/04 21/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/08 31/08 31/18 31/18 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/22 211/22 211/32 211/32 211/46 211/46 211/58 211/58 401/12 401/12 403/12 403/12 471/04 １０３ 471/04 １０３Ｈ (31)優先権主張番号 ０００３９７９−２ (32)優先日 平成12年10月31日(2000．10．31) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペーテル・ハンセン スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド (72)発明者 マルティン・ヘンマーリング スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド (72)発明者 クリステル・ヘンリクソン スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド (72)発明者 トーマス・クリンクステット スウェーデン、エス−221 87ルンド、ア ストラゼネカ・アール・アンド・ディ・ル ンド (72)発明者 ラッシュ・ペターソン スウェーデン、エス−247 36セードラ・ サンドビー、ネクターガルスヴェーゲン33 番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD01 EE04 EE11 EE14 EE25 EE28 FF01 4C063 AA01 BB08 CC06 CC10 DD03 DD06 EE01 4C065 AA05 AA18 BB04 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK01 LL02 PP03 QQ04 4C069 AA12 AA20 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC13 BC21 CB05 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA15 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA89 ZA94 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZC06 ZC35 ZC42 ZC55

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中、 Rは、基 【化２】 を表し、 mは、0、1、2または3であり、 各R1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シ
    クロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアル
    キル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR9R10、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アル
    キルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホ
    ンアミド、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、フ
    ェニル、またはカルボキシルもしくはC1-C6アルコキシカルボニルにより所望に
    より置換されていてもよいC1-C6アルキルを独立して表し、; pは、0または1であり、 Xは、酸素もしくは硫黄原子またはCH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、CH2NH、NHもし
    くはカルボニル基を表し、Yは、窒素原子またはCHもしくはC(OH)基を表し、但し
    、Xが酸素もしくは硫黄原子またはCH2O、CH2NHもしくはNH基を表すとき、次いで
    YはCH基を表し、 Z1は、結合または基(CH2)q [式中、qは1または2である]を表し、 Z2は、結合または基CH2を表し、但し、Z1およびZ2は、両方とも同時に結合で
    はなく、 Qは、酸素もしくは硫黄原子または基CH2もしくはNHを表し、 R2は、基 【化３】 を表し、 nは、0、1または2であり、 各R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CH2OHまたはカルボキ
    シル基を独立して表し、 R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素原子またはC1-C6アルキル基を独立して表
    すか、またはR4、R5、R6およびR7は一体となってそれらが結合している二つの炭
    素原子を結合するC1-C4アルキレン鎖を表し、4-から7-員飽和炭素環を形成する
    か、またはR5、R6およびR7はそれぞれ水素原子を表し、R4およびR8はそれらが結
    合している炭素原子と共に5-から6-員飽和炭素環を形成し、 R8は、水素原子、C1-C6アルキル基を表すか、または上記定義のR4に連結され
    、 R9およびR10はそれぞれ水素原子またはC1-C6アルキル基を独立して表すか、ま
    たはR9およびR10はそれらが結合する窒素原子と共に4-から7-員飽和複素環を形
    成し、 R11およびR12はそれぞれ水素原子、またはC1-C6アルコキシカルボニルにより
    所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基を独立して表し、 R13は、水素原子またはC1-C6アルキル基を表し、 R14は、水素原子、またはカルボキシル、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6アル
    コキシカルボニルにより所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表
    し、 R15は、カルボキシル、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニ
    ル、C1-C6アルコキシカルボニルC1-C6アルキルまたは基-NR17R18、-NHSO2CH3、-
    NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18 、-NHC(O)OR17'もしくは-OR17''を表し、 tは、0、1、2または3であり、 各R16はハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、C3-C6シク
    ロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキ
    ル、C1-C6ハロアルコキシ、-NR19R20、C3-C6シクロアルキルアミノ、C1-C6アル
    キルチオ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、スルホ
    ンアミド (-SO2NH2)、C1-C6アルキルスルホニル、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)(NH) v R24、フェニル、またはカルボキシルもしくはC1-C6アルコキシカルボニルによ
    り所望により置換されていてもよいC1-C6アルキルを独立して表し、 R17およびR18はそれぞれ(i)水素原子、(ii)窒素、酸素および硫黄から選択さ
    れる少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る5-から6-員の飽和または不飽和環、
    この場合、当該環はハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される
    少なくとも1つので所望により置換されていてもよく、または(iii)ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、カルボキシル、C1-C6アルコキシカルボニルおよび窒素、酸
    素および硫黄から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含み得る5-から6-員
    の飽和または不飽和環(当該環はハロゲン、メチルおよびトリフルオロメチルか
    ら選択される少なくとも1つの置換基で所望により置換されていてもよい)から選
    択される少なくとも1つの置換基により所望により置換されていてもよいC1-C6ア
    ルキル基を独立して表し、または R17およびR18はそれらが結合する窒素原子と共に4-から7-員飽和複素環を形成
    し、 R17'は、水素原子、またはカルボキシルもしくはC1-C6アルコキシカルボニル
    により所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、 R17''は、上記R17の定義の通りであり、ただし、R17''は、水素原子を表さず
    、 R19およびR20はそれぞれ水素原子またはC1-C6アルキル基を独立して表すか、
    またはR19およびR20はそれらが結合する窒素原子と共に4-から7-員飽和複素環を
    形成し、 R21およびR22はそれぞれ水素原子、またはC1-C6アルコキシカルボニルにより
    所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基を独立して表し、 vは、0または1であり、 R23は、水素原子またはC1-C6アルキル基を表し、 R24は、水素原子、またはカルボキシル、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6アル
    コキシカルボニルにより所望により置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表
    す] の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Xは、酸素原子またはCH2、OCH2、CH2O、NHもしくはカルボニ
    ル基を表す、請求項1の化合物。
  3. 【請求項３】 Yは、窒素原子またはCH基を表す、請求項1または2の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Qは、酸素原子を表す、請求項1から3のいずれか1つの化合物
    。
  5. 【請求項５】 R15は、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4 アルコキシカルボニルC1-C4アルキル、-NHC(O)CH3、-C(O)NR17R18、-NHSO2CH3ま
    たは-NHC(O)NR17R18を表す、請求項1から4のいずれか1つの化合物。
  6. 【請求項６】 各R16が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキ
    シ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルカルボニ
    ル、フェニルまたはC1-C4アルキルを独立して表す、請求項1から5のいずれか1つ
    の化合物。
  7. 【請求項７】 以下から選択される請求項1に定義の式(I')の化合物または
    薬学的に許容されるその塩または溶媒和物： N-(2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(5-クロロ-2-{3-[3R,S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2R,S-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポ
    キシ}フェニル)-アセトアミド、 1-(2-アミノフェノキシ)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2
    -プロパノール二塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロリジニル)-2-ヒドロキシプロポ
    キシ}フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-安息香酸メチルエステル、 2-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒ
    ドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル)-2-ヒ
    ドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(2,3-trans)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒ
    ドロキシシクロヘキシル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
    キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(4-フルオロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2
    -ヒドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロ
    キシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(3-アセチル-2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-4-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-5-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ビフェニル-3-イル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-5-メチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フ
    ェノキシ)-プロパン-2-オール、 1-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノ
    キシ)-プロパン-2-オール、 2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-
    1-イル]-プロパン-2-オール、 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
    シ)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-[2-(3-{[1-(3,4-ジクロロベンジル)-4-ピペリジニル]アミノ}-2-ヒドロキシ
    プロポキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェ
    ノキシ)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
    シ}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2,6-ジメトキシ-フェノ
    キシ)-プロパン-2-オール、 1-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
    )-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
    シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 (2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-シアノ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
    シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 4-{1-[2-ヒドロキシ-3-(2-プロピオニル-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン-
    3-イルオキシ}-ベンゾニトリル、 N-(2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プ
    ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
    シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノ
    キシ)-プロパン-2-オール、 (2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 2-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 1-(2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2,6-ジメトキシ-フェノキシ)-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-
    1-イル]-プロパン-2-オール、 1-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキ
    シ)-プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フ
    ェノキシ)-プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 N-(2-{3-[4-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-{1-[3-(2-アセチル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4
    -イルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
    シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 3-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェノキシ
    )-プロパン-2-オール、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、 2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポキ
    シ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-6-メトキシ-フェニル)-エタノン、 1-(2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 (2-{3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロポ
    キシ}-ベンゾイルアミノ)-酢酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 3-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-エタノン、 2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド、 1-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ
    -プロポキシ}-フェニル)-プロパン-1-オン、 N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-1-ヒドロ
    キシシクロペンチル}メトキシ)フェニル]アセトアミド、 (2S,4R)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-[(
    4-クロロベンジル)オキシ]-2-ピロリジンカルボン酸メチル塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
    シ}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
    フェニル)アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプ
    ロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
    4-シアノフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}-
    4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
    プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロ
    キシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
    プロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロ
    キシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-フルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジフルオロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシプロポ
    キシ}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[3(S)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(R)-ヒドロキ
    シ-プロポキシ-フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[3S-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2S-ヒドロキシ-プ
    ロポキシ}-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[3(R)-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-(S)-ヒドロキ
    シ-プロポキシ-フェニル)アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒ
    ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒ
    ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒ
    ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒ
    ドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-4,5-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[2-ヒドロキシ-3-(3-フェノキシ-ピロリジン-1-イル)-プロポ
    キシ]-フェニル}-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{2-ヒドロキシ-3-[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イ
    ル]-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-
    2-ヒドロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ}-5-シアノ-フェニル)-アセトアミド、 4-アセチルアミノ-3-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-安息香酸メチルエステル、 N-(5-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-
    プロポキシ}-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(5-アセチル-2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }フェニル)メタンスルホンアミド、 N-(5-クロロ-2-[3-[3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピロジニル]-2-ヒドロキシプ
    ロポキシ]-フェニル)尿素、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-
    (4-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-3-
    (3,4-ジクロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート、 1-(3-{2-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-クロロフェノキシ}-2-ヒドロキシプ
    ロピル)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニウム 2,2,2-トリフルオロアセテー
    ト、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }フェニル)-N'-エチル尿素塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }フェニル)-N'-メチル尿素塩酸塩、 (2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-(4
    -クロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸;トリフルオロ酢酸との化合物、 (2S,4S)-1-{3-[2-(アセチルアミノ)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}-4-(3
    ,4-ジクロロフェノキシ)-2-ピロリジンカルボン酸エチル;トリフルオロ酢酸塩、 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロ
    リジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ
    酢酸塩、 N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-(ヒドロキシメチル)ピロ
    リジニル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシ)フェニル]アセトアミド;トリフルオロ
    酢酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル
    プロポキシ}フェニル)アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
    キシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロ
    キシ-ブトキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-ヒ
    ドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニ
    ル]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[4-フルオロ-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジ
    ニル]-2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
    シ}-フェニル)アセトアミド二塩酸塩、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
    シ}-4-フルオロフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒド
    ロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキ
    シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル
    ]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒド
    ロキシプロポキシ}-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒド
    ロキシプロポキシ}-4-フルオロフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3 [(S*R*)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-
    2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3 [(S*R*)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-ヒ
    ドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
    ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[(S*R*)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル
    ]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 1-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシ
    プロポキシ}フェニル)-1-エタノン、 N-(5-シアノ-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-ジクロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジ
    ニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチルピペラジニル]-2-ヒド
    ロキシプロポキシ}-5-シアノフェニル)アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプ
    ロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(4-クロロ-2-{3-[4-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル]-2-
    ヒドロキシプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-5-シアノフェニル)アセトアミド、 N-(2-{3-[4-(4-クロロベンゾイル)-1-ピペラジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-4-メチルフェニル)アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]
    -2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒ
    ドロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロ
    ピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキ
    シ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-4-メチルフェニル)-1-ピロリジンカルボキサミド トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド トリフルオロアセテート、 N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキシ
    プロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、 N-(2-(3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキ
    シ)-4,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトアミド塩酸塩、 N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-
    ヒドロキシプロピル}オキシ)-4-フルオロフェニル]アセトアミド トリフルオロ
    酢酸塩、 N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-クロロベンジル)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロ
    ピル}オキシ)フェニル]アセトアミド塩酸塩、 N-{2-[(2R)- (3-{(3S)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒ
    ドロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルピロリジニル]-2-
    ヒドロキシプロピル}オキシ) フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、 N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒ
    ドロキシプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド、 N'-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキ
    シ}-4-メチルフェニル)-N,N-ジメチル尿素 トリフルオロアセテート、 N-(2-{3-[3-(4-クロロアニリノ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ}
    フェニル)アセトアミド、 N-{2-[(3-{3-[(4-クロロフェニル)オキシ]-1-ピロリジニル}-2-ヒドロキシ-1-
    メチルプロピル)オキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロフェノキシ)-1-ピロリジニル]-2-ヒドロキシプロポキシ
    }-4-メトキシフェニル)アセトアミド塩酸塩、 N-(2-[3-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-プロ
    ポキシ)-フェニル)-アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、 N-(2-{3-[3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-2-メ
    チル-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-
    イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-5-クロロ-フェニル)-アセトアミド
    (ジアステレオマー混合物)、 N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキ
    シブチル}オキシ)-4-メチルフェニル]アセトアミド (ジアステレオマー混合物)
    、 N-{2-[(3-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]-1-ピペリジニル}-2-ヒドロキ
    シ-2-メチルプロピル)オキシ]-4-フルオロフェニル}アセトアミド塩酸塩、 N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2
    -ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(ジア
    ステレオマー混合物)、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-
    ヒドロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(5-クロロ-2-{3-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-2-ヒド
    ロキシ-プロポキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-シアノ-2-{3-[4-(3,4-ジクロロアニリノ)-1-ピペリジニル]-2-ヒドロキ
    シプロポキシ}フェニル)アセトアミド、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリ
    ジン-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド(
    ジアステレオマー混合物)、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジ
    ン-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-(4-ヒドロキシ-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロ-フェノキシ)-ピロリジ
    ン-1-イル]-2-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-アセトアミド、 N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロ
    キシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロ
    キシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-[5-クロロ-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]
    -2-ヒドロキシシクロペンチル}オキシ)フェニル]アセトアミド、 N-{5-クロロ-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ピペリジニル]ア
    ミノ}-2-ヒドロキシシクロペンチル)オキシ]フェニル}アセトアミド(ラセミ混合
    物)、および N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)ピロリジニル]-2-ヒドロキシプ
    ロピル}オキシ)-4-ヒドロキシフェニル]アセトアミド。
  8. 【請求項８】 請求項1に定義の式(I')の化合物の製造方法であって、 (a)一般式 R-H (II') [式中、Rは、式(I')の定義の通りである] の化合物を、一般式 【化４】 [式中、Q、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は、式(I')の定義の通りである] の化合物と反応させること、または (b)一般式 【化５】 [式中、R、R4、R5、R6、R7およびR8は、式(I')の定義の通りである] の化合物を、一般式 L1 - Q - R2 (V') [式中、L1は水素原子または活性化基を表し、QおよびR2は式(I')で定義の通りで
    ある]の化合物と反応させること、 ならびに 所望により、その後、式(I')の化合物を別の式(I')の化合物へ変換すること、お
    よび必要ならば、薬学的に許容される式(I')の化合物の塩または溶媒和物を形成
    することを含む当該方法。
  9. 【請求項９】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み
    合わせた、請求項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的
    に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、ま
    たは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュ
    バント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項9に記載の医薬組成物
    の製造方法。
  11. 【請求項１１】 治療における使用のための、請求項1から7のいずれか1つ
    に記載の式(I')の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 治療における使用のための医薬の製造における、請求項1
    から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    もしくは溶媒和物の使用。
  13. 【請求項１３】 ケモカインレセプター活性のモジュレーションが有益であ
    るヒト疾患または病状の処置のための医薬の製造における、請求項1から7のいず
    れか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒
    和物の使用。
  14. 【請求項１４】 関節リウマチの処置における使用のための医薬の製造にお
    ける請求項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に許容
    されるその塩または溶媒和物の使用。
  15. 【請求項１５】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製造
    における請求項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩または溶媒和物の使用。
  16. 【請求項１６】 喘息の処置における使用のための医薬の製造における請求
    項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に許容されるそ
    の塩または溶媒和物の使用。
  17. 【請求項１７】 多発性硬化症の処置における使用のための医薬の製造にお
    ける請求項1から7のいずれか1つに記載の式(I')の化合物、または薬学的に許容
    されるその塩または溶媒和物の使用。
  18. 【請求項１８】 炎症性疾患の処置方法、当該疾患を患っているかまたはそ
    の危険性のある患者における処置方法であって、治療上有効量の、請求項1から7
    のいずれか1つに記載の式(I')の化合物または薬学的に許容されるその塩もしく
    は溶媒和物を患者に投与することを含む当該処置方法。
  19. 【請求項１９】 気道疾患の処置方法、当該疾患を患っているかまたはその
    危険性のある患者における処置方法であって、治療上有効量の、請求項1から7の
    いずれか1つに記載の式(I')の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは
    溶媒和物を患者に投与することを含む当該処置方法。
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