JP2003516991A - グリコゲンシンターゼキナーゼ３の二環式インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の活性を阻害する新規の二環式化合物、この化合物を含む薬学的組成物、および単独でかまたは他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせた化合物および組成物の使用に関する。本発明により提供される化合物および組成物は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害（例えば、糖尿病、アルツハイマー病、および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血、特に大脳虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫欠損および癌）の処置において有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の活性を阻害する新
規の二環式化合物、この化合物を含む薬学的組成物、および単独でかまたは他の
薬学的に活性な薬剤と組み合わせた化合物および組成物の使用に関する。本発明
により提供される化合物および組成物は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害（
例えば、糖尿病、アルツハイマー病、および他の神経変性障害、肥満、アテロー
ム硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘ、虚血
、特に大脳虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫欠損および癌）の処置におい
て有用性を有する。

【０００２】 （発明の背景） グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／スレオニンキナー
ゼであり、これについては２つの異性体（αおよびβ）が同定されている。Ｗｏ
ｏｄｇｅｔｔ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１
（１９９１）。両方のＧＳＫ３異性体は、休止細胞において構成的に活性である
。ＧＳＫ３は、本来、直接リン酸化により、グリコゲンシンターゼを阻害するキ
ナーゼとして同定された。インスリンの活性化の際、ＧＳＫ３は、不活性化され
、それにより、グリコゲンシンターゼの活性化およびおそらく他のインスリン依
存性現象（例えば、グルコース輸送）を可能にする。続いて、ＧＳＫ３活性はま
た、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介するインスリンシグナルのよう
な他の増殖因子によって不活性化される。このようなシグナル伝達分子の例とし
ては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．，３０３：２７−３１（１９９４）；Ｗｅｌｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．
２９４：６２５−２９（１９９３）；およびＣｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ
．３０３：２１−２６（１９９４）。

【０００３】 ＧＳＫ３活性を阻害する薬剤は、ＧＳＫ３活性により媒介される障害を処置す
る際に有用である。さらに、ＧＳＫ３の阻害は、増殖因子シグナル伝達経路の活
性化を模倣し、従って、ＧＳＫ３インヒビターは、このような経路が不十分に活
性である疾患の処置において有用である。ＧＳＫ３インヒビターを用い手処置さ
れ得る疾患の例は、以下に記載される。

【０００４】 （糖尿病） ２型糖尿病は、加齢と共に罹患率が上がる。これは最初に、インスリンに対す
る増加した感受性、および循環インスリン濃度の代償的な上昇により特徴付けら
れ、この後者は、正常な血液グルコースレベルを維持することを必要とする。増
加したインスリンレベルは、膵臓β細胞からの増加した分泌により生じ、そして
生じる高インスリン血症は、糖尿病の心臓血管合併症に関連する。インスリン耐
性が悪化するにつれて、膵臓β細胞の需要は、膵臓が、もはや適切なレベルのイ
ンスリンを供給しなくなるまで確実に増加し、血液中の上昇したグルコースレベ
ルを生じる。最終的に、顕性高血糖症および高脂血症が生じ、糖尿病に関連する
壊滅的な長期の合併症（心臓血管疾患、腎不全および失明）に至る。２型糖尿病
を生じる正確な機構は、未知であるが、不適当なインスリン応答に加えて、骨格
筋への障害性のグルコース輸送および増加した肝臓グルコース産生が生じる。食
餌変更は、しばしば効果が無く、従って最終的に、患者は、疾患の合併症の進行
を予防および／または遅らせる試みにおいて、薬学的介入を必要とする。多くの
患者は、インスリン分泌を増加するために入手可能な多くの抗糖尿病薬（スルホ
ニルウレアを含む）の１つ以上で処置され得る。スルホニルウレア薬物の例とし
ては、膵臓グルコース産生の抑制のためのメトホルミン、およびトログリタゾン
（インスリン感作薬）が挙げられる。これらの薬剤の有用性にもかかわらず、糖
尿病の３０〜４０％は、これらの医薬を使用して十分には制御されず、そして皮
下インスリン注射を必要とする。さらに、これらの治療の各々は、関連する副作
用を有する。例えば、スルホニルウレアは、低血糖症を生じ、そしてトログリタ
ゾンは、重篤な毒性減弱を生じ得る。現在、糖尿病前症および糖尿病の患者の処
置のための新しく改良された薬物の必要性が存在する。

【０００５】 上記のように、ＧＳＫ３阻害は、インスリン依存性プロセスを刺激し、従って
２型糖尿病の処置において有用である。リチウム塩を使用して得られた最近のデ
ータは、この概念の証拠を提供する。リチウムイオンは、最近、ＧＳＫ３活性を
阻害することが報告されている。Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ ９３：８４５５−９
（１９９６）。１９２４年から、リチウムは、抗糖尿病効果（血漿グルコースレ
ベルを下げる能力、グリコゲン取込みを増加する能力、インスリンを増強する能
力、グルコースシンターゼ活性を上方制御する能力、ならびに皮膚、筋肉および
脂肪細胞におけるグリコゲン合成を刺激する能力を含む）を有することが報告さ
れた。しかし、リチウムは、おそらく、ＧＳＫ３以外の分子標的に対する実証さ
れた効果のために、ＧＳＫ活性の阻害において広く受け入れられていない。また
、ＧＳＫ３インヒビターである、プリンアナログ５−ヨードツベルジシン（ｉｏ
ｄｏｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）は、同様に、グリコゲン合成を刺激し、そしてラッ
ト肝臓細胞において、グルカゴンおよびバソプレシンによるグリコゲンシンター
ゼの不活性化を拮抗する。Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｊ ２９２：８５−９１（１９９３；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ Ｊ ２９９：１２３−８（１９９４）。しかし、この化合物はまた、他
のセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼを阻害することが示された。Ｍａ
ｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２９９：１２３−８（１９９４）。

【０００６】 （アルツハイマー病） ＧＳＫ３はまた、アルツハイマー（ＡＤ）に関連する生物学的経路に関与する
。ＡＤの特徴的な病理学的特徴は、異常にプロセスされた形態のアミロイド前駆
体タンパク質（ＡＰＰ）（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）の細
胞外プラーク、ならびに大部分が過リン酸化されたτタンパク質からなる対螺旋
フィラメント（ＰＨＦ）を含む細胞内の神経原線維変化である。ＧＳＫ３は、Ｐ
ＨＦに特徴的な異常な部位で、インビトロにおいてτタンパク質をリン酸化する
ことが見出された多数のキナーゼの１つであり、そしてこのキナーゼのみが、生
きた細胞および動物におけるτタンパク質をリン酸化することを示す。Ｌｏｖｅ
ｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：１０７７−８６（１９９
４）；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８：３２５１−
３２５５（１９９７）。さらに、ＧＳＫ３キナーゼインヒビター、ＬｉＣｌ、サ
イロウニおいて、τ過リン酸化をブロックする。Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６：１６６４−８（１９９６）。従ってＧＳＫ３活
性は、神経原線維変化の生成、従って、疾患の進行に寄与し得る。最近、ＧＳＫ
３βは、ＡＤ病因における別の重要なタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）に
関連することが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ ９５：９６３７−
９６４１（１９９８）。ＰＳ１遺伝子における変異は、β−ＡＰの増加した産生
を導くが、著者らは、変異体ＰＳ１タンパク質は、ＧＳＫ３βにより密に結合し
、そして同じＰＳ１の領域に結合するτタンパク質のリン酸化を増強することを
示す。

【０００７】 興味深いことに、別のＧＳＫ３基質、β−カテニンが、ＰＳ１に結合すること
が示された。Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３９５：６９８−７０２（１９９８
）。サイトゾルβカテニンは、ＧＳＫ３によるリン酸化の際の分解に対して標的
化され、そして減少したβ−カテニン活性は、β−ＡＰの減少したニューロンア
ポトーシスに対するＮＹＵウーロン細胞の増加した感受性に関連する。従って、
ＧＳＫ３βと変異体ＰＳ１との増加した会合は、ＰＳ１変異体ＡＤ患者の脳にお
いて観察されたβカテニンの減少したレベルの原因であり、そして神経細胞の死
に関連した疾患の原因である。これらの観察と一致して、ＧＳＫ３センスではな
くＧＳＫ３アンチセンスの注射が、インビボにおけるニューロンに対するβ−Ａ
Ｐの病理学的効果をブロックし、細胞死の発生における２４時間の遅延、および
１２％から２５％の１時間の増加した細胞生存をもたらす。Ｔａｋａｓｈｉｍａ
ら、ＰＮＡＳ ９０：７７８９−９３（１９９３）。これらの後者の研究におい
て、細胞死に対する効果が、細胞内ＧＳＫ３活性を２倍にすることによって（β
−ＡＰの投与の３〜６時間以内）に先行され、このことは、ＧＳＫ３のその基質
への近接を増加する遺伝的機構に加えて、β−ＡＰが、実際にＧＳＫ活性を増加
し得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ３の役割のさらなる証拠は、ＧＳＫ
のタンパク質発現レベル（しかし、この場合、特定の活性ではない）が、ＡＤ対
正常な脳組織のポストシナプトソーム上清において５０％まで変化だけ増加され
るという観察によって提供される。Ｐｅｉら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｏｌ
Ｅｘｐ ５６：７０−７８（１９９７）。従って、ＧＳＫ３の特定のインヒビタ
ーは、アルルツマー病の進行を遅らせるように作用すると考えられる。

【０００８】 （他のＣＮＳ障害） 上記のリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁鬱性症候群）を処置するため
のリチウムの使用の長い歴史がある。リチウムに対する臨床的応答は、双極性障
害の病因において、ＧＳＫ３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫインヒビ
ターは、この徴候に関連死得る。この意見の支持において、双極性障害の処置に
おいて一般に使用される別の薬物である、バルプロエートはまた、ＧＳＫ３イン
ヒビターであることが、最近示されている。Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ７２：１３２７−１３３０（１９９９）。リチウムおよび他のＧ
ＳＫ３インヒビターが双極性障害を処置するように作用し得る１つの機構は、神
経伝達物質であるグルタメートにより引き起こされる異常に高レベルの発現に供
されたニューロンの生存を増加することである。Ｎｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ ９
５：２６４２−２６４７（１９９８）。グルタメート誘導性ニューロン興奮毒性
はまた、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳損傷および細菌感染におけるよ
うな）に関連する神経変性の主な原因であると考えられる。さらに、過剰なグル
タメートシグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン
病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）および多発性硬化症（Ｍ
Ｓ）のような疾患において見られる慢性神経損傷における因子である。Ｔｈｏｍ
ａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９−８９（１９９５）
。従ってＧＳＫ３インヒビターは、これらおよび他の神経変性障害の有用な処置
であると考えられる。

【０００９】 （免疫増強） ＧＳＫ３は、転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そしてカルシニュリンの効果
とは逆に、その核からの放出を促進する。Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７
５：１９３０−３３（１９９７）。従って、ＧＳＫ３は、ＮＦ−ＡＴを介する早
期の免疫応答遺伝子活性化をブロックし、そしてＧＳＫ３インヒビターは、眼根
既往等の活性化を可能にし、延長する傾向があり得る。従って、ＧＳＫ３インヒ
ビターは、特定のサイトカインの免疫刺激効果を延長し増強すると考えられ、そ
してこのような効果は、これらのサイトカインの腫瘍免疫治療、または実際の一
般的な免疫治療の可能性を増加する。

【００１０】 （他の障害） リチウムはまた、他の生物学的効果を有する。これは、インビトロおよびイン
ビボ両方における造血の強力な刺激である。Ｈａｍｍｏｎｄら、Ｂｌｏｏｄ ５
５：２６−２８（１９８０）。イヌにおいて、炭酸リチウムは、再発性好中球減
少症を排除し、そして他の血液細胞数を正常化した。Ｄｏｕｋａｓら、Ｅｘｐ
Ｈｅｍａｔｏｌ １４：２１５−２２１（１９８）。リチウムのこれらの効果が
、ＧＳＫ３の阻害により媒介される場合、ＧＳＫ３特異的インヒビターは、さら
に広い治療的用途を有し得る。

【００１１】 ＧＳＫ３のインヒビターは、多くの疾患の処置において有用であるため、新た
なＧＳＫ３のインヒビターの同定が非常に所望される。

【００１２】 （発明の要旨） 驚くべきことに、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性が、本発
明によって提供される特定のピリミジンおよびピリジンベースの誘導体によって
、インビトロまたはインビボで阻害され得ることが、現在において、発見されて
きた。さらに、本発明の化合物は、ＧＳＫ３について特異性を有することが見出
されている。従って、本発明は、インビトロでＧＳＫ３の活性を阻害し、そして
インビボでＧＳＫ３媒介障害の処置のための、新規な化合物、組成物および方法
を提供する。１つの局面において、本発明は、以下：

【００１３】

【化７】 の式（Ｉ）のＧＳＫ３阻害活性を有する新規な化合物およびその薬学的に受容可
能な塩を提供し、 ここで、 ＷおよびＺは、必要に応じて置換された炭素、窒素またはイオウであり； ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群か
ら独立して選択され； ｎは、０、１または２であり； Ａ_１およびＡ_２は、必要に応じて、置換されたアリール、アリールオキシ、ア
リールアミノまたはヘテロアリールであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ヒドロキシル、および必要
に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
キルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択さ
れ； Ｒ^’ _１、Ｒ^’ _２、Ｒ^’ _３およびＲ^’ _４は、水素および必要に応じて置換された
低級アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、
アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキ
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アル
キルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキ
シ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホル
ミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、
ヘテロアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニ
ルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘ
テロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
カルボニルアミノ、アミジノ、シクロアルキル、シクロアミド、シクロチオアミ
ド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミ
ド、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールス
ルホンアミドからなる群から独立して選択される。

【００１４】 本発明の現在特に好ましく、かつ新規な化合物、およびその薬学的に受容可能
な塩は、以下：

【００１５】

【化８】 の式の化合物によって提供され、ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ａ_２およびＲ_１〜
Ｒ_７は、上記の意味を有する。

【００１６】 本発明の方法、化合物および組成物は、糖尿病、アルツハイマー病、肥満症、
アテローム性心血管硬化症、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、
虚血、外傷性脳傷害、双極性障害、免疫欠乏および癌の処置のようなＧＳＫ３活
性によって媒介される障害の処置において、単独で使用されるか、あるいは他の
薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて使用され得る。

【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明に従って、インビトロまたはインビボのいずれかでの、グリコゲンシン
ターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の阻害のための化合物、組成物および方法が
提供される。１つの局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）：

【００１８】

【化９】 のＧＳＫ阻害活性を有する新規な化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩を提
供し、 ここで： ＷおよびＺは、必要に応じて置換された炭素、窒素または硫黄であり； ＸおよびＹは、窒素、酸素および必要に応じて置換された炭素からなる群より
選択され； ｎは、０、１、または２であり； Ａ_１およびＡ_２は、必要に応じて置換されたアリール、アリールオキシ、アリ
ールアミノまたはヘテロアリールであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置
換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキル、低級ア
ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボ
ニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され； Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３およびＲ’_４は、水素、必要に応じて置換された低級
アルキルからなる群より独立して選択され； Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ
、アミノ、アミジノ、イミド、シアノ、および置換されたまたは置換されていな
い低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボ
ニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキ
シ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアル
コキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール
アミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ
カルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルア
ミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロ
アリールカルボニルアミノ、アミジノ、シクロアルキル、シクロアミド、シクロ
チオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシ
クロイミド、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビ
アリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびア
リールスルホンアミドからなる群より独立して選択される。

【００１９】 本発明の１つの現在好ましい実施形態では、ＸおよびＹの少なくとも１つは、
窒素である。この群の代表的な化合物としては、ＸおよびＹの１つが窒素であり
、ＸおよびＹの他方が酸素または必要に応じて置換された炭素である化合物が挙
げられる。好ましくは、ＸおよびＹの両方が窒素である。

【００２０】 構成成分Ａ_１およびＡ_２は、独立して、３個〜５個の炭素環原子および必要に
応じて１個以上の環ヘテロ原子を有する芳香族環であり得る。従って、１つの実
施形態において、Ａ_１および／またはＡ_２は、必要に応じて置換された炭素環式
アリールであり得る。あるいは、Ａ_１および／またはＡ_２は、必要に応じて置換
されたヘテロアリールであり、例えば、置換されたまたは置換されていないピリ
ジル、ピリミジル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノキ
リニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベン
ズイミザゾリルがあり、これは、少なくとも３個以下の置換基で置換され得る。
代表的な置換基は、例えば、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミ
ジノ、オキサアミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホン
アミド、カルボキシ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコ
キシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオお
よびシアノアルキルからなる群より独立して選択され得る。

【００２１】 本発明の現在特に好ましい実施形態では、Ａ_１および／またはＡ_２は、式：

【００２２】

【化１０】 を有し、ここで、Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チ
オアミド、アミジノ、オキサアミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニ
ジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキ
ルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、
アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群より独立して選択される。
最も好ましくは、Ａは、ニトロピリジル、アミノニトロピリジル、シアノピリジ
ル、シアノピリジル、シアノチアゾリル、アミノシアノピリジル、トリフルオロ
メチルピリジル、メトキシピリジル、メトキシニトロピリジル、メトキシシアノ
ピリジルおよびニトロチアゾリルからなる群より選択される。

【００２３】 本発明の他の実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１
つは、水素、またはハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキルおよび低級
アルキルアミノ低級アルキルからなる群より選択される非置換または置換低級ア
ルキル；あるいは低級アルキルアミノ低級アルキルであり得る。本発明の現在好
ましい実施形態としては、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が水素であり、そしてＲ_４は
、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチ
ル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニ
ルエチルからなる群より選択される。

【００２４】 本発明の他の現在好ましい化合物としては、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、こ
こで、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、置換および非置換のアリール、ヘテ
ロアリールおよびビアリールからなる群より選択される。現在好ましい実施形態
では、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、式：

【００２５】

【化１１】 の置換または非置換部分であり、ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およ
びＲ_１４は、独立して、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、ならびに必要に応じて置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシアルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、
アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボ
ニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、
ヘテロアリールカルボニルアミノ アミノカルボニル、低級アルキルアミノカル
ボニル、アミノアラルキル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロア
リール、シクロへテロアルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキ
シアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオ
キシアルキル 、アラルキルカルボニルオキシアルキル、およびヘテロアラルキルカルボニルオ
キシアルキルからなる群より独立して選択される。現在特に好ましい化合物が得
られ、ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３およびＲ_１４は、水素であり、Ｒ_１２は
、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群より選択され
；Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、そしてＲ_１０およびＲ_１２は
、独立して、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アル
キルおよびシアノからなる群より選択され；Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３およびＲ_{１ ４} は、水素であり、Ｒ_１２は、ヘテロアリールであり；Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２ 、Ｒ_１３およびＲ_１４は、水素であり、Ｒ_１２は、ヘテロシクロアルキルであり
；そしてＲ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４の少なくとも１つは、ハ
ロであり、そしてＲ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４の残りは、水素
である。好ましくは、Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、
ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、
ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリル
フェニル、シアノフェニル、モルフィノフェニルおよびシアノクロロフェニルか
らなる群より選択される。

【００２６】 本発明の代替的な実施形態において、Ｒ_６は、置換アルキル、例えば、アラル
キル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボキシア
ミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノ
アルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルお
よびアリールアミノアルキル；置換アミノ、例えば、アルキルアミノ、アルキル
カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、ア
リールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボ
ニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびヘテロアラルキルカルボニル
アミノ；あるいは置換カルボニル、例えば、非置換または置換アミノカルボニル
、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルであり得る。他の実施形態に
おいて、Ｒ_６は、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、
シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級
アルキルからなる群より選択され得る。なお他の実施形態において、Ｒ_６は、ア
リールまたはヘテロアリールであり得、例えば、置換または非置換ピリジル、ピ
リミジル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラ
ゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、キノリ
ニル、ピロリオピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾ
リル、およびベンズイミダゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、
代表的なヘテロシクロ基としては、例えば、以下に示されるもの（置換基の結合
点、および以下に示される他の置換基は、上の左手側の結合による）が挙げられ
る。これらのヘテロシクロ基は、さらに、置換され得、そして種々の置換点にお
いて置換され得、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医療化学の
当業者に明らかである。

【００２７】

【化１２】 代表的なヘテロアリール基としては、例えば、以下に示されるものが挙げられ
る。これらのヘテロアリール基は、さらに置換され得、そして種々の位置で置換
され得、これは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医療化学の
当業者に明らかである。

【００２８】

【化１３】 代表的なシクロイミドおよびヘテロシクロイミド基としては、例えば、以下に
示されるものが挙げられる。これらのシクロイミドおよびヘテロシクロイミドは
、さらに、置換され得、そして種々の位置で置換され得、これは、本明細書中の
開示と組み合わせて、有機化学および医療化学の当業者に明らかである。

【００２９】

【化１４】 代表的な置換アミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基としては、例えば、以
下に示されるものが挙げられる。これらのアミジノ基およびヘテロシクロアミジ
ノ基は、さらに、置換され得、これは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機
化学および医療化学の当業者に明らかである。

【００３０】

【化１５】 代表的な置換アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、
アミノアルキルオキシカルボニルアミノ、およびアリールカルボニルアミノ基と
しては、例えば、以下に示されるものが挙げられる。これらの基は、さらに、置
換され得、これは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医療化学
の当業者に明らかである。

【００３１】

【化１６】 代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが挙
げられる。これらは、ヘテロシクロ基であり得、これらの基は、さらに、置換さ
れ得、これは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医療化学の当
業者に明らかである。

【００３２】

【化１７】 代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されるもの
が挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、さらに、置換され得、これ
は、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医療化学の当業者に明ら
かである。

【００３３】

【化１８】 本発明の現時特に好ましい化合物としては、構造式：

【００３４】

【化１９】 を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで、Ｗ、Ｘ、
Ｙ、Ａ_１、Ａ_２、およびＲ_１〜Ｒ_７は、上に記載される意味を有する。この群の
現在好ましい代表的な化合物としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−
２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジ
ノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルノキシレート、［４−（２，４−ジクロ
ロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝ア
ミン塩酸塩、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エ
チル｝「４−（２，４−ジクロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロピ
リジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）］アミン塩酸塩、６−［（２−｛
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ
［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）−アミノ］ピリジン−
３−カルボニトリル塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−メチルスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、｛２−［（６−アミ
ノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−［（２，４−ジクロ
ロフェニル）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］
ピリミジン−２−イル）｝アミン塩酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジ
クロロフェニル）アミノ］−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４
−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−（メチルスルホニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシ
レート、｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノエチル］
｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒド
ロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）｝アミン塩酸塩、ｔｅｒｔ−
ブチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、ｔ
ｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボキシレート、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン、６−ア
セチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン、６−アセチル−
２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝
アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン、および６−［（２−｛［６−アセチル−４
−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４
，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カ
ルボニトリルが挙げられる。

【００３５】 別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な担体とともに、投与した場
合に、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ３活性を調節するのに有効である量
の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。

【００３６】 なお他の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ
３活性を調節する方法を提供し、これは、ヒトまたは動物被験体に、ＧＳＫ３阻
害性量の構造式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。

【００３７】 本発明はさらに、ヒトまたは動物被験体にＧＳＫ３媒介障害を患うヒトまたは
動物被験体を処置する方法を提供し、これは、ヒトまたは動物被験体に、治療的
有効量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは他の治療的活性な薬剤のいずれかで
投与する工程を含む。

【００３８】 なお他の実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための式Ｉ、ＩＶ
およびＶの化合物、ならびに糖尿病、アルツハイマー病および他の神経変性障害
、肥満、アテローム性動脈硬化性心臓血管疾患、本態性高血圧、多嚢胞性卵巣症
候群、症候群Ｘ、虚血、特に、脳虚血、外傷性脳外傷、双極型（ｂｉｐｏｌａｒ
）障害、免疫不全または癌の処置のための医薬の製造におけるこれらの化合物の
使用の方法を提供する。

【００３９】 上および本明細書中そのほかに使用されるように、以下の用語は、以下に定義
される意味を有する： 「グリコゲンシンターゼキナーゼ３」および「ＧＳＫ３」は、本明細書中交換
可能に使用され、ヒトＧＳＫ３βアミノ酸配列（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓ
ｉｏｎ番号Ｌ３３８０１）の５６位と３４０位との間のアミノ酸に６０％より多
い配列相同性を有する任意のタンパク質をいう。２つのアミノ酸配列または２つ
の核酸の相同性の割合を決定するために、この配列は、最適比較の目的のために
整列される（例えば、ギャップは、他のポリペプチドまたは核酸との最適配列に
ついて１つのポリペプチドまたは核酸に導入され得る）。次いで、対応するアミ
ノ酸位置またはヌクレオチド位置でアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する
。１つの配列の位置が、他の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌク
レオチドによって占められる場合、分子は、その位置で相同である（すなわち、
本明細書中で使用される場合、アミノ酸または核酸の相同性は、アミノ酸または
核酸の「同一性」と等しい）。２つの配列間の相同性の割合は、配列によって共
有される同一の位置の数の関数である（すなわち、％相同性＝同位置の数／全て
の位置の数×１００）。ＧＳＫ３は、Ｗｏｏｄｇｅｔｔら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）（本明細書中で参考と
して援用される）に記載されるグリコゲンシンターゼのリン酸化によってもとも
と同定された。ＧＳＫ３キナーゼ活性を調節することによって、ＧＳＫ３活性の
下流の活性は、阻害され得るか、あるいは刺激され得る。例えば、ＧＳＫ３活性
が阻害される場合、グリコゲンシンターゼは、活性化され得、増加したグリコゲ
ン産生の増加を生じる。ＧＳＫ３はまた、種々の他の内容（例えば、ｃ−ｊｕｎ
、β−カテニンおよびｔａｕタンパク質のリン酸化を含む）においてキナーゼと
して作用することが公知である。ＧＳＫ３キナーゼ活性の阻害が種々の生物学的
内容において種々の効果を導き得る。しかし、本発明は、本発明が作用する方法
に関しての機構の任意の理論によって限定されない。

【００４０】 「ＧＳＫインヒビター」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中、以
下に一般的に記載されるＧＳＫ３阻害性活性についての無細胞アッセイにおいて
測定される、約１００μＭ以下、そしてより代表的には約５０μＭ以下のＧＳＫ
に関するＩＣ_５０を示す化合物をいう。「ＩＣ_５０」は、酵素（例えば、ＧＳＫ
３）の活性を最大レベルの半分へ減少させるインヒビターの濃度である。本発明
の代表的な化合物は、ＧＳＫ３に対する阻害性活性を示すことを発見した。本発
明の化合物は、好ましくは、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイにおいて測定され
る、約１０μＭ以下、そしてより好ましくは約５μＭ以下、なおより好ましくは
約１μＭ以下、最も好ましくは、約２００ｎＭのＧＳＫ３に関してＩＣ_５０を示
す。

【００４１】 「必要に応じて置換される」とは、水素の、一価または二価のラジカルでの置
換をいう。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミ
ノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサイ
ミジノ、メトキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキ
シ、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級ア
ルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボ
ニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シクロアルキルなどが挙げられる。

【００４２】 置換基は、それ自身置換され得る。置換基上で置換される基は、カルボキシ、
ハロ；ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ、またはシク
ロアルキルであり得、ここで、Ｒは、代表的に、水素、ヒドロキシまたは低級ア
ルキルである。

【００４３】 置換された置換基が直鎖基を含む場合、この置換は鎖内（例えば、２−ヒドロ
キシプロピル、２−アミノブトキシなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロ
キシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換された置
換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖状、分枝状または環状の構造
であり得る。

【００４４】 「低級アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を
含む分枝状または直鎖状のアルキル基をいい、これは非置換であるか、または、
例えば１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、トリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む）で置換されている。

【００４５】 「アルキレニル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分
枝状の飽和脂肪族基をいう。本発明の化合物において使用される代表的なアルキ
レニル基は、その骨格に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレニル基であ
る。「アルケニル」とは、本明細書中では、１つ以上の二重結合および２〜２０
個の炭素原子を有する、直鎖状、分枝状、または環状の基をいう。「アルキニル
」とは、本明細書中では、１つ以上の三重結合および２〜２０個の炭素原子を有
する、直鎖状、分枝状または環状の基をいう。

【００４６】 「低級アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、ＲＯ−をいい、ここ
でＲは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エ
トキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

【００４７】 「シクロアルキル」とは、単環式または多環式の、複素環式または炭素環式ア
ルキルの置換基をいう。代表的には、シクロアルキル置換基は３〜８個の骨格（
すなわち、環の）原子を有し、ここで各骨格原子は、炭素またはヘテロ原子のい
ずれかである。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中では、１〜５個
、そしてより代表的には１〜４個のヘテロ原子をその環構造に有するシクロアル
キル置換基をいう。本発明の化合物中で用いられる適切なヘテロ原子は、窒素、
酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば
、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉ
ｐｅｒａｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環
原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基と関連して使
用される場合、用語「多環式」とは、本明細書中では、縮合または非縮合のアル
キル環式構造をいう。

【００４８】 「ハロ」とは、本明細書中ではハロゲン基（例えば、フッ素、塩素、臭素、要
素）をいう。「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアル
キル基をいう。用語「ハロ低級アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換
された低級アルキル基をいう。用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲ
ン原子で置換されたアルコキシ基をいう。用語「ハロ低級アルコキシ」とは、１
つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基をいう。

【００４９】 「アリール」とは、３〜１４個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する、単環式
および多環式の芳香族基をいい、そして炭素環式アリール基および複素環式アリ
ール基の量方が含まれる。炭素環式アリール基は、芳香族環の全ての環原子が炭
素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中では、環
原子として１〜４個のヘテロ原子を芳香族環中に有し、この環原子の残りが炭素
原子であるアリール基をいう。アリール置換基と関連して使用される場合、用語
「多環式」とは、本明細書中では、少なくとも１つの環構造が芳香族（例えば、
ベンゾジオキソロ（これは、フェニル基に縮合した複素環式構造、すなわち

【００５０】

【化２０】 、ナフチルなどを有する））である、縮合および非縮合の環状構造をいう。本発
明の化合物で置換基として用いられる例示的アリール部分としては、フェニル、
ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジア
ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、キ
ノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベ
ンズイミダゾリルなどが挙げられる。

【００５１】 「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。代表的に、
本発明の化合物で用いられるアラルキル基は、このアラルキル基のアルキル部分
に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられ
る適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる
。

【００５２】 「アミノ」とは、本明細書中では−ＮＨ_２基をいう。用語「アルキルアミノ」
とは、本明細書中では基-mＲＲ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、水素または低
級アルキルから各々独立して選択される。用語「アリールアミノ」とは、本明細
書中では基-mＲＲ’をいい、ここでＲはアリールでありそしてＲ'は、水素、低
級アルキル、またはアリールである。用語「アラルキルアミノ」とは、本明細書
中では基−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’は、
水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。 用語「アリールシクロアルキルアミノ」とは、本明細書中では基アリール−シ
クロアルキル−ＮＨ−をいい、ここでシクロアルキルは二価のシクロアルキル基
である。代表的に、シクロアルキルは３〜６個の骨格原子を有し、このうち、必
要に応じて１〜約４個はヘテロ原子である。用語「アミノアルキル」とは、アミ
ノ基で末端置換されたアルキル基をいう。

【００５３】 用語「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２をいい、ここ
でａｌｋ_１は、アルキレニルまたはアルケニルであり、そしてａｌｋ_２は、アル
キルまたはアルケニルである。用語「低級アルコキシアルキル」とは、アルコキ
シアルキルをいい、ここでａｌｋ_１は、低級アルキレニルまたは低級アルケニル
であり、そしてａｌｋ_２は、低級アルキルまたは低級アルケニルである。用語「
アリールオキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アリールをいう。用語
「アラルコキシアルキル」とは、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルをいい、こ
こでアラルキルは低級アラルキルである。

【００５４】 用語「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書中では、基−ＮＲ−（アル
コキシルアルキル）をいい、ここでＲは、代表的には水素、低級アラルキル、ま
たは低級アルキルである。用語「アミノ低級アルコキシアルキル」とは、本明細
書中ではアミノアルコキシアルキルをいい、ここでこのアルコキシアルキルは低
級アルコキシアルキルである。

【００５５】 用語「アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２をいう
。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をい
い、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルであ
る。用語「アリールアミノカルボニル」とは、本明細書中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
ＲＲ’をいい、ここでＲはアリールであり、そしてＲ’は、水素、低級アルキル
またはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書中では
基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ここでＲは低級アラルキルであり、そしてＲ’
は、水素、低級アルキル、アリール、または低級アラルキルである。

【００５６】 「アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２をいう。
「置換アミノスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲＲ’をい
い、ここでＲは低級アルキルであり、そしてＲ’は水素または低級アルキルであ
る。用語「アラルキルアミノスルホニル」とは、本明細書中では基−アリール−
Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アラルキルをいい、ここで、アラルキルは低級アラルキルで
ある。

【００５７】 「カルボニル」とは、二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。

【００５８】 「カルボニルオキシ」とは、一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−をいう。このような基
としては、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキル、シク
ロアルキル、アリール、または低級アラルキルである）が挙げられる。用語「カ
ルボニルオキシシクロアルキル」とは、本明細書中では一般に「カルボニルオキ
シカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」（
すなわち、ここでＲが、それぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアル
キルである）の両方をいう。用語「アリールカルボニルオキシ」とは、本明細書
中では基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここでアリールは単環式または多環
式のカルボし黒アリールまたはヘテロシクロアリールである。用語「アラルキル
カルボニルオキシ」とは、本明細書中では−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルをいい、
ここでアラルキルは低級アラルキルである。

【００５９】 用語「スルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ_２−をいう。「アルキルス
ルホニル」とは、構造−ＳＯ_２Ｒ−の置換スルホニルをいい、ここでＲはアルキ
ルである。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、代表的に１〜
６この炭素原子をその骨格構造に有する低級アルキルスルホニル基である。した
がって、本発明の化合物において用いられる代表的なアルキルスルホニル基とし
ては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒがメチル）、エチルスルホニル
（すなわち、Ｒがエチル）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒがプロピル）な
どが挙げられる。用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中では基−ＳＯ_２ −アリールをいう。用語「アラルキルスルホニル」とは、本明細書中では基−Ｓ
Ｏ_２−アラルキルをいい、ここでアラルキルは低級アラルキルである。用語「ス
ルホンアミド」とは、本明細書中では−ＳＯ_２ＮＨ_２をいう。

【００６０】 本明細書中で使用される場合、用語「カルボニルアミノ」とは、二価の基−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここでカルボニルアミノ基のアミド水素の水素原子は、
低級アルキル、アリール、または低級アラルキル基に置換され得る。このような
基としては、カルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ（ここで、ＲおよびＲ’は、直鎖または分枝鎖の
低級アルキル、シクロアルキル、またはアリール、あるいは低級アラルキルであ
る）のような部分が挙げられる。用語「低級アルキルカルボニルアミノ」とは、
アルキルカルボニルアミノをいい、ここでＲは、その骨格構造に１〜約６個の炭
素原子を有する低級アルキルである。用語「アリールカルボニルアミノ」とは、
基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、ここでＲはアリールである。同様に、用語「ア
ラルキルカルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノをいい、ここでＲは低級ア
ラルキルである。

【００６１】 本明細書中で使用される場合、用語「グアニジノ」または「グアニジル」とは
、グアニジン（Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２）から誘導された部分をいう。こ
のような部分としては、形式的な（ｆｏｒｍａｌ）二重結合を有する窒素原子で
結合したもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ（Ｈ_２ Ｎ）_２Ｃ＝ＮＨ−））、および形式的な単結合を有する窒素原子のいずれかで結
合したもの（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ_２Ｎ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。この窒素の任意の水素原子は、低級アル
キル、アリールまた低級アラルキルのような適切な置換基で置換され得る。

【００６２】 本明細書中で使用される場合、用語「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ
’−（この基は「Ｎ^１」窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（この基は、
「Ｎ^２」窒素にある）の部分をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、水素、低級アル
キル、アリール、または低級アラルキルであり得る。

【００６３】 本発明の化合物は、本明細書中に記載の方法、または当該分野で周知の他の方
法を使用して容易に合成され得る。

【００６４】 本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物は、例えば、クロマトグラフィー、結晶
化などのような公知の方法を使用して精製され得る。

【００６５】 本発明の化合物は、好ましくは、少なくとも他の１つの型のキナーゼと比較し
て、ＧＳＫ２に対して相対的に実質的に選択的である阻害活性を示す。本明細書
中で使用される場合、用語「選択的」とは、少なくとも他の１つの型のキナーゼ
と比較して、ＧＳＫ３に対する阻害についての相対的により高い効力をいう。好
ましくは、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも２つの他の型のキナー
ゼと比較して、ＧＳＫ３について選択的である。ＧＳＫ３以外のキナーゼについ
てのキナーゼ活性アッセイは、一般に公知である。例えば、Ｈａｖｌｉｃｅｋら
，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：４０８−１２（１９９７）（これは、本明細
書中に参考として援用される）を参照のこと。ＧＳＫ３選択性は、以下に従って
定量化され得る：ＧＳＫ３選択性＝ＩＣ_{５０（他のキナーゼ）}÷ＩＣ_{５０（ＧＳ Ｋ３）} 、ここで、ＧＳＫ３インヒビターは、ＩＣ_{５０（他のキナーゼ）}＞ＩＣ_{５ ０（ＧＳＫ３）} の場合に、ＧＳＫ３について選択的である。したがって、ＧＳＫ
３に対して選択的なインヒビターは、ＧＳＫ３以外のキナーゼの阻害に関して１
倍より高いＧＳＫ３選択性を示す。本明細書中で使用される場合、用語「他のキ
ナーゼ」とは、ＧＳＫ３以外のキナーゼをいう。このような選択性は、一般に実
施例２０に記載される無細胞アッセイで測定される。

【００６６】 代表的に、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、他のキナーゼと比較して、ＧＳ
Ｋ３について少なくとも約２倍（すなわち、ＩＣ_{５０（他のキナーゼ）}÷ＩＣ_{５ ０（ＧＳＫ３）} ）の選択性を示し、より代表的には、これらは少なくとも約５倍
の選択性を示す。通常、本発明のＧＳＫ３インヒビターは、少なくとも１つの他
のキナーゼと比較して、ＧＳＫ３に対して少なくとも約１０倍、望ましくは少な
くとも約１００倍、そしてより好ましくは少なくとも約１０００倍の、選択性を
示す。

【００６７】 ＧＳＫ３阻害活性は、本明細書中に記載されるアッセイ、ならびに当業者に一
般に公知のアッセイを使用して、容易に検出され得る。ＧＳＫ３の特異的インヒ
ビターを同定するための例示的な方法としては、無細胞アッセイおよび細胞ベー
スのＧＳＫ３キナーゼアッセイの両方が含まれる。無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッ
セイは、ポリペプチドＧＳＫ３と直接相互作用することによって作用するインヒ
ビターを検出し、一方、細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼアッセイは、ＧＳＫ３そ
れ自体との直接相互作用、あるいは、ＧＳＫ３発現の妨害または成熟した活性Ｇ
ＳＫ３の産生に必要な翻訳後プロセシングを妨害することによってのいずれかで
作用するインヒビターを同定し得る。

【００６８】 一般に、無細胞ＧＳＫ３キナーゼアッセイは、以下によって容易に実施され得
る：（１）ＧＳＫ３を、ペプチド基質、放射性標識されたＡＴＰ（例えば、γ^{３ ３} Ｐ−またはγ^３２Ｐ−ＡＴＰ、この両方はＡｍｅｒｓｈａｒｎ，Ａｒｌｉｎｇ
ｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）、マグネシウムイオ
ン、および必要に応じて１つ以上の候補インヒビターと共にインキュベートする
こと；（２）この混合物を、ＧＳＫ３活性によって放射標識ホスフェートをペプ
チド基質に取り込むことを可能とする時間インキュベートすること；（３）この
酵素反応混合物の全てまたは一部を、均一量の捕捉リガンド（これは、ペプチド
基質上のアンカーリガンドに結合し得る）を含む別の容器（代表的には、マイク
ロタイターウェル）に移すこと；（４）未反応の放射標識ＡＴＰを除去するため
に洗浄すること；次いで（５）各ウェルに残存する^３３Ｐまたは^３２Ｐの量を数
量化すること。この量は、このペプチド基質に取り込まれた放射標識ホスフェー
トの量を示す。阻害は、このペプチド基質への放射標識ホスフェートの取り込み
における減少によって観察される。

【００６９】 無細胞アッセイにおける使用に適切なペプチド基質は、適切な量のＡＴＰの存
在下でＧＳＫ３によってリン酸化され得る、任意のペプチド、ポリペプチドまた
は合成ペプチド誘導体であり得る。適切なペプチド基質は、ＧＳＫ３の種々の天
然のタンパク質基質の配列の一部に基づき得、そしてまた、Ｎ末端またはＣ末端
での改変または伸長（スペーサー配列およびアンカーリガンドを含む）を含み得
る。したがって、このペプチド基質は、より大きなポリペプチドに存在し得るか
、またはＧＳＫ３によるリン酸化のために設計された単離ペプチドであり得る。
例えば、ペプチド基質は、ＤＮＡ結合タンパク質ＣＲＥＢ（例えば、Ｗａｎｇら
，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２０：３９７−４０２（１９９４）（これは
、本明細書中に参考として援用される）に記載されるＣＲＥＢ ＤＮＡ結合タン
パク質のＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド配列）の配列に基づいて設計され得る。
Ｗａｎｇらによって報告されるアッセイにおいて、ＣＲＥＢペプチドのＳＸＸＸ
ＳモチーフのＣ末端セリンは、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）に
よって酵素的に前リン酸化され、この工程は、Ｎ末端セリンをＧＳＫ３によって
リン酸化可能なモチーフにするために必要である。代替として、同じＳＸＸＸＳ
モチーフを有し、そしてＮ末端アンカーリガンドもまた含むが、その前リン酸化
されたＣ末端セリンを用いて合成される、改変されたＣＲＥＢペプチド基質が用
いられ得る（このような基質は、Ｃｈｉｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐ
ＴＹ Ｌｔｄ．，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａから市販されている）。
ペプチド合成の間のＳＸＸＸＳモチーフの第２のセリンのリン酸化は、分離工程
としてＰＫＡを残す酵素的リン酸化の必要性を除去し、そしてアンカーリガンド
の組み込みは、ＧＳＫ３との反応後のペプチド基質の捕捉を容易にする。

【００７０】 一般に、キナーゼ活性アッセイに必要なペプチド基質は、ＧＳＫ３によってリ
ン酸化可能な１つ以上の部位、および他のキナーゼによってリン酸化されるがＧ
ＳＫ３によってはリン酸化されない１つ以上の他の部位を含み得る。したがって
、これらの他の部位は、ＧＳＫ３によってリン酸化可能なモチーフを作製するた
めにリン酸化され得る。用語「前リン酸化された」とは、本明細書中では、基質
ペプチドを用いるキナーゼアッセイを行う前の、非放射標識ホスフェートでのこ
の基質ペプチドのリン酸化をいう。このような前リン酸化は、ペプチド基質の合
成の間に、好都合に行われ得る。

【００７１】 ＳＧＳＧ結合ＣＲＥＢペプチドは、ビオチンのようなアンカーリガンドに結合
され得、ここでＰとＹとの間のＣ末端付近のセリンが前リン酸化される。本明細
書中で使用される場合、用語「アンカーリガンド」とは、捕捉リガンド上のペプ
チド基質の捕捉を容易にするためにペプチド基質に結合し得るリガンドをいい、
そしてこれは、洗浄工程の間にこのペプチド基質を適切な位置に保持するように
機能し、なお未反応の放射標識ＡＴＰの除去を可能にする。例示的なアンカーリ
ガンドはビオチンである。用語「捕捉リガンド」とは、本明細書中では、高親和
性でアンカーリガンドに結合し得る分子をいい、そしてこれは固体構造体に結合
される。結合捕捉リガンドの例としては、例えば、アビジンコーティングまたは
ストレプトアビジンコーティングされたマイクロタイターウェルまたはアガロー
スビーズが挙げられる。捕捉リガンドを保有するビーズは、シンチラント（ｓｃ
ｉｎｔｉｌｌａｎｔ）にさらに結合し得、捕捉された放射標識基質ペプチドの検
出手段を提供するか、または後の工程でペプチドを捕捉するためにシンチラント
が加えられ得る。

【００７２】 捕捉された放射標識ペプチド基質は、公知の方法を使用してシンチレーション
カウンターで定量化され得る。このシンチレーションカウンターで検出されるシ
グナルは、このペプチド基質の制限された部分のみ（例えば、２０％未満）がリ
ン酸化される条件下でこの酵素反応がなされた場合、ＧＳＫ３活性に比例する。
この反応の間にインヒビターが存在する場合、ＧＳＫ３活性は減少し、したがっ
てより少量の放射標識ホスフェートがペプチド基質に取り込まれる。そのため、
より低いシンチレーションシグナルが検出される。結果的に、ＧＳＫ３阻害活性
は、反応の間にインヒビターが存在しないネガティブコントロールで観測される
ものと比較した、シンチレーションシグナルの減少として検出される。このアッ
セイは、本明細書中以下の実施例２６５により詳細に記載される。

【００７３】 細胞ベースのＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイは、代表的には、ＧＳＫ３および
ＧＳＫ３基質の両方（例えば、ＧＳＫ３をコードする遺伝子で形質転換された細
胞およびその基質）（この遺伝子の発現のための調節制御配列を含む）を発現す
る細胞を用いる。細胞ベースのアッセイの実施において、この遺伝子を発現し得
る細胞は、本発明の化合物の存在下でインキュベートされる。この細胞は溶解さ
れ、そしてこのリン酸化形態における基質の割合が決定される（例えば、ＳＤＳ
ＰＡＧＥ上で非リン酸化形態と比較したその移動度を観察することによって、
または基質のリン酸化形態に特異的な抗体によって認識される基質の量を決定す
ることによって）。基質のリン酸化の量は、この化合物の阻害活性を示す（すな
わち、阻害は、インヒビターが存在せずに行われたアッセイと比較した、リン酸
化の減少として検出される）。細胞ベースのアッセイにおいて検出されたＧＳＫ
３阻害活性は、例えば、ＧＳＫ３の発現の阻害に起因し得るか、またはＧＳＫ３
のキナーゼ活性の阻害によるものであり得る。

【００７４】 従って、細胞ベースアッセイはまた、使用され、ＧＳＫ３阻害（例えば、τタ
ンパク質リン酸化、インシュリン信号伝達の相乗作用などの阻害）によって影響
を与えられる活性化について特異的にアッセイし得る。例えば、ＧＳＫ３インヒ
ビターが微小管結合τタンパク質のアルツハイマー様リン酸化を阻害する能力を
評価するために、細胞は、ヒトＧＣＫ３βおよびヒトτタンパク質を用いて共ト
ランスフェクトされ得、次いで１つ以上の候補インヒビターと共にインキュベー
トされ得る。種々の哺乳動物細胞株および発現ベクターは、このタイプのアッセ
イに対して使用され得る。例えば、ＣＯＳ細胞は、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、１９
９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６：１１６４−６８（本明細書中に参
考として援用される）に記載のプロトコールに従うトＧＳＫ３β発現プラスミド
、およびｐＳＧ５などの発現プラスミド（初期ＳＶ４０プロモーターの元でヒト
τタンパク質をコードする配列を含む）の両方を用いてトランスフェクトされ得
る。本明細書中に援用されるＧｏｅｄｅｒｔら、ＥＭＢＯ Ｊ．， ８：３９３
−３９９（１９８９）をまた参照のこと。τのアルツハイマー様リン酸化は、細
胞を溶解後、例えばＰｏｌｙｍｅｄｃｏ Ｉｎｃ．（Ｃｏｒｔｌａｎｄｔ Ｍａ
ｎｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手可能なＡＴ８などの特異的な抗体を用いて
たやすく検出され得る。

【００７５】 同様に、ＧＳＫ３インヒビター化合物がグリコーゲンシンターゼを活性化する
によってインシュリンシグナル伝達を強化する能力は、細胞ベースグリコーゲン
シンターゼ活性アッセイを使用してたやすく確かめられ得る。このアッセイは、
グリコーゲンシンターゼ活性を増加することによってインシュリン刺激に応答す
る細胞（例えば、野生型インシュリンレセプターを過剰発現するＣＨＯ−ＨＩＲ
Ｃ細胞株（〜１００，０００結合部位／細胞））を使用する。ＣＨＯ−ＨＩＲＣ
細胞株は、Ｍｏｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４９７９−
１４９８５（１９９０）およびＭｏｌｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
．，４：１１８３−１１９１（１９９０）（共に本明細書中に参考として援用さ
れる）に記載されるように産生され得る。アッセイは、血清枯渇ＣＨＯ−ＨＩＲ
Ｃ細胞を培地において本発明の種々の濃度の化合物の存在でインキュベートし、
引き続きインキュベーション期間の終わりに細胞を溶解することによって実施さ
れ得る。グリコーゲンシンターゼ活性は、Ｔｈｏｍａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．，２５：４８６−４９９（１９６８）に記載のように溶解物中において
検出され得る。グリコーゲンシンターゼ活性は、各サンプルに対して、Ｔｈｏｍ
ａｓら（上記）に記載のように最大グリコーゲンシンターゼ活性のパーセンテー
ジとして見積もられ、そして候補ＧＳＫ３インヒビター濃度の関数としてプロッ
トされ得る。グリコーゲンシンターゼ活性を増加する候補ＧＳＫ３インヒビター
の最大濃度の半分の濃度（すなわちＥＣ_５０）は、当業者に周知の慣用的な曲線
適合方法を使用して４つのパラメーターＳ字状曲線に合うようにすることによっ
て計算され得る。このことは、本明細書中下の実施例２６６により詳細に記載さ
れる。

【００７６】 ＧＳＫ３インヒビターは、例えば、当業者に周知の方法を使用してインビボ活
性についてたやすくスクリーニングされ得る。例えば、２型糖尿病の処置におい
て強力な治療活性を有する候補化合物は、２型糖尿病の動物モデルにおいてグル
コース耐性を改善する能力を検出することによってたやすく同定され得る。特に
、候補化合物は、糖尿病のマウス（例えば、ＫＫ、ｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂ）ま
たは糖尿病ラット（例えば、Ｚｕｃｋｅｒ Ｆａ／ＦａまたはＧＫ）のいずれか
においてグルコースボーラスの投与の前に任意のいくつかの経路を使用して投薬
され得る。候補化合物およびグルコースの投与に引き続いて、血液サンプルが、
前もって選択された時間間隔で取り出され、そして血清グルコースおよびインシ
ュリンレベルについて評価される。上昇した分泌レベルの内因性のインシュリン
が存在しない改善されたグルコースの処理は、インシュリン感作と考察され得、
そして化合物効果を示し得る：本アッセイの詳細な記載は、本明細書中以下の実
施例において提供される。

【００７７】 本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用され得る。これ
らの塩として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：アセテート、アジパ
ート、アルギナート、シトラート、アルパルテート、ベンゾアート、ベンゼンス
ルホナート、重硫酸塩、ブチラート、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）
、ショウノウ酸硫酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔ）、ジグルコナート（
ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオナート、ドデシル硫酸塩、
エタン硫酸塩、グルコノヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタ
ン酸塩、エキサノン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、２−ヒドロキシエタン硫酸塩、ラクタート、マレアート、メタン硫酸塩、ニコ
チン酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、オキザラート、パモエート、ペクチン酸塩（
ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、硫酸塩、３−フェニルポリピオナート、ピクリン酸塩、
ピバレート、プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアン酸塩、
ｐ−トルエン硫酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、以下
のような因子で４要素からなり得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化
、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）；ジアルキル
硫酸塩（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸のような）、長鎖
ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチ
ルおよびステアリル）アラルキルハロゲン化物（臭化ベンジル、およびフェネチ
ルおよび他のような）。

【００７８】 薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例として、塩
酸、硫黄酸（ｓｕｌｐｈｕｒｉｃ ａｃｉｄ）およびリン酸などの無機酸ならび
にシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、最終単離および式（Ｉ）の化合物の精製の間にインサイチュにお
いて、またはカルボン酸部分を適切な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カ
チオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩）またはアンモニア、または有機一
級、二級もしくは三級アミンと反応することによって調製され得る。薬学的に受
容可能な塩として以下が挙げられるがそれらに限定されない：アルカリ（ａｌｋ
ａｌｉ）およびアルカリ（ａｌｋａｌｉｎｅ）土類金属に基づくカチオン（例え
ばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム
塩など）、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチ
オン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチルアミン、エチル
アミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）。塩基付加塩の形成に有用で
ある他の代表的な有機アミンとして、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。

【００７９】 本発明の化合物は、種々の方法（経腸経路、非経口経路および局所経路の投与
を含む）で投与され得る。例えば、投与の適切なモデルとして、経口、皮下、経
皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、硬膜下、直腸など
が挙げられる。

【００８０】 本発明の他の実施形態に従って、本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有
する組成物が薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に提供される。

【００８１】 適切な薬学的に受容可能な賦形剤として、プロセシング薬剤および薬物送達モ
ディファイアーおよびエンハンサー（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒ
ドロキシプロピルβシクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン（ｐｏｌｙｖ
ｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、低溶融ワックス、イオン交換樹脂、な
ど、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせ）が挙げられる。他の適切な
薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，」Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙ （１９９１）（本明細書中に参考として援用される）に記載される
。

【００８２】 本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物を含有する薬学的組成物は、意図された
投与の方法に適した任意の形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンを
含む）であり得る。液体キャリアは、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを調製
する際に代表的に使用される。本発明の実施における使用に意図される液体キャ
リアとして、水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能
な油または脂肪など、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。液体キ
ャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、
栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、濃縮剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ
ｓ）、粘度調節剤、安定化剤、など）を含み得る。適切な有機溶媒として、例え
ば、一価アルコール（例えば、エタノール）、および多価アルコール（例えば、
グリコール）が挙げられる。適切な油として、例えば、ダイズ油、ココナッツ油
、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油、などが挙げられる。非経口投与について、
キャリアはまた、油性エステル（オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル
など）であり得る。本発明の組成物はまた、マイクロ粒子、マイクロカプセル、
リポソーム被包など、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせの形態であり得る
。

【００８３】 本発明の化合物はまた、所望の通常の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、
アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位処方において経口的、非経口的、
舌下的、吸入スプレーによって、直腸的、または局所的に投与され得る。局所投
与はまた、経皮投与の使用（経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）を含み得る
。本明細書中で使用される場合、用語非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸
骨下注射または注入技術を含む。

【００８４】 注射可能な調整物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）
は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って処方さ
れ得る。滅菌された注射可能な調整物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希
釈液または溶媒（例えば、１，３−プロパンジオールにおける溶液）において滅
菌された注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒ
クルおよび溶媒の中では、水、リンガー液、および等浸透圧性の塩化ナトリウム
溶液である。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁培地として伝統的に使用
される。本目的について、任意の無刺激固定油（合成モノグリセリドまたはジグ
リセリドを含む）は、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は
、注射可能物の調製における使用を見出す。

【００８５】 薬物の直腸投与のための坐剤は、適切な非刺激賦形剤（例えば、通常の温度で
は固体であるが、直腸の温度では液体であるココアバターおよびポリエチレング
リコール）と共に混合することによって調製され得、それにより直腸において融
解しそして薬物を放出する。

【００８６】 経口投与のための固体の投与形態として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、およ
び顆粒が挙げられ得る。このような個体の投与形態において、活性化合物は、少
なくとも１つの希釈剤（例えば、ショ糖、乳糖およびでんぷん）と混合され得る
。このような投与形態はまた、通常の実施の場合、挿入希釈剤以外のさらなる物
質（例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプ
セル、錠剤、および丸剤の場合において、投与形態はまた、緩衝剤を含み得る。
錠剤および丸剤は、さらに、腸溶性コーティング剤で調製され得る。

【００８７】 経口投与のための液体投与形態として、当該分野で一般的に使用される挿入希
釈剤（例えば、水）を含む薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シ
ロップ、およびエリキシルがまた挙げられ得る。このような組成物はまた、アジ
ュバント（例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに
甘味、矯味および香味剤）を含み得る。

【００８８】 さらに他の実施形態に従い、本発明は、ヒトまたは動物被験体においてＧＳＫ
３活性を阻害する方法を提供し、この方法は、被験体においてＧＳＫ３活性を阻
害するのに有効な構造（Ｉ）、（ＩＶ）または（Ｖ）を有するＧＳＫ３インヒビ
ター化合物（またはこのような化合物を含む組成物）の量を被験体に投与する工
程を包含する。他の実施形態は、ヒトまたは動物被験体において細胞またはＧＳ
Ｋ３媒介障害を処置する方法を提供し、この方法は、細胞またはヒトもしくは動
物被験体に、細胞または被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な量の
本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。好ましくは、被験体は
ヒトまたは非ヒト動物である。ＧＳＫ３活性の阻害は、コントロールと比較して
または予測されるＧＳＫ３活性と比較してのいずれかで検出可能なＧＳＫ３活性
の抑制を含む。

【００８９】 本発明の有効な量の化合物は、概して、本明細書中に記載の任意のアッセイに
よって、当業者に公知の他のＧＳＫ３キナーゼ活性アッセイによって、またはＧ
ＳＫ３媒介障害に罹患する被験体において症候の緩和を検出することによって検
出可能にＧＳＫ３活性を阻害するのに十分な任意の量を含む。

【００９０】 本発明に従って処置され得るＧＳＫ３媒介障害として、ＧＳＫ３活性が関連す
るもしくは、ＧＳＫ３の阻害が処置されるべき疾患において特徴的に欠失のある
経路を介するシグナル伝達を増強する、任意の生物学的障害または医学的障害が
挙げられる。状態または障害は、異常なＧＳＫ３活性によって原因となり得るか
または特徴付けられ得る。代表的なＧＳＫ３媒介障害として、例えば、２型糖尿
病、アルツハイマー病および他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心臓血
管障害、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｘ）、虚
血、特定大脳虚血（ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉ
ａ）、外傷性脳損傷、双極障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、免疫不
全、ガンなどが挙げられる。

【００９１】 本発明に従う被験体の成功した処置は、医学的障害または生物学的障害に罹患
した被験体において症候の減少または軽減の誘導を生じ得、それにより障害のさ
らなる進行または障害の予防を停止し得る。従って、例えば、糖尿病の処置は、
患者においてグルコースまたはＨｂＡｌｃレベルにおける減少を生じ得る。同様
に、アルツハイマー病の処置は、例えば、痴呆の増加速度における減少を測定す
ることによって検出される疾患の進行の減少を、生じ得る。

【００９２】 単一投薬形態を生成するキャリア物質と組み合わせられ得る有効成分の量は、
処置される宿主および投与の特定のモデルに依存して変化する。しかし、任意の
特定の患者に対する特殊な投薬レベルは、種々の因子（使用される特殊な化合物
の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、常食、投与の時間、投与の経路、排
泄の速度、薬物組み合わせ、および処置を受ける特定の疾患の重篤を含む）に依
存することが理解される。所定の情況に対する治療的に有効な量は、慣用的な実
験法によってたやすく決定され得、そして通常の臨床医の技術および判断による
。

【００９３】 本発明の目的のため、治療的に有効な用量は、一般的に約０．１ｍｇ／ｋｇ／
日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０
ｍｇ／ｋｇ／日、そしてもっとも好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／
ｋｇ／日の本発明のＧＳＫ３インヒビター化合物であり、これは１つまたは複数
の用量で投与され得る。

【００９４】 本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知の
ように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質由来である。リポ
ソームは、単層または多層状の水和された液体結晶によって形成され、水性培地
中に分散される。リポソームを形成し得る任意の無毒性な生理学的に受容可能な
および代謝可能な脂質が、使用され得る。リポソーム形態における本化合物は、
本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい
脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシリ
ン）である。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐ
ｒｅｓｃｏｔｔ、編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ
．、ｐ．３３以下参照（１９７６）を参照のこと。

【００９５】 本発明の化合物は、単独活性の薬学的薬剤として投与され得るが、この化合物
はまた、障害の処置において１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
２型糖尿病の処置について本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な
薬剤として、例えば、インシュリン、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎ
ｅ）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリピジン（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、
メトフォルミン、アカルボース、などが挙げられる。アルツハイマー病の処置に
ついて本発明の化合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば
、トネペジル、タクリンなどが挙げられる。双極障害の処置について本発明の化
合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、リチウム塩、バ
ルプロ酸塩、カルバマゼピンなどが挙げられる。発作の処置について本発明の化
合物と組み合わせにおいて有用な代表的な薬剤として、例えば、組織プラスミノ
ーゲンアクチベーターが挙げられる。

【００９６】 さらなる活性薬剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、さらな
る活性薬剤は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤ
Ｒ）第５３版（１９９９）（本明細書中に参考として援用される）において示さ
れるような治療量、または当業者に公知の有用な量において一般的に使用され得
る。 本発明の化合物および他の治療的に活性な薬剤は、推奨される最大臨床用量でま
たはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物における活性化合物の投薬レ
ベルは、投与経路、疾患の重篤および患者の応答に依存して所望の治療応答を得
るように変更され得る。組み合わせ物は、別個の組成物としてまたは両方の薬剤
を含有する単一投薬形態として投与され得る。組成物として投与される場合、治
療的薬剤は、同時にまたは別の時間に与えられる別個の組成物として処方され得
るか、または治療的薬剤は、単一組成物として与えられ得る。本発明の前述およ
び他の局面は、以下の代表的な実施例と関連してより理解され得る。

【００９７】 （実施例） （実施例１） （特徴付けおよび精製の方法） 本発明の化合物を、２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌ
ｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を備えるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎ
ｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを使用する、高速クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅ
ｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）からのＡｌｌｔｉｍａ Ｃ−１８逆相、４．６×２５
０ｍｍであった。代表的に、５％アセトニトリル／９５％水で開始して４０分間
にわたって１００％アセトニトリルに進行する、勾配溶出を使用した。全ての溶
媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物を、２２０ｎｍま
たは２５４ｎｍの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕ
ｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）
、またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｖａｎｉａ）由来であった。いくつかの例において、純度を、ガラスま
たはプラスチックでバッキングしたシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−
Ｆｌｅｘ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ １１３２−Ｆフレキシブルシートのような）
を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結
果は、紫外線のもとで視覚的にか、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染
色技術を使用することによって、容易に検出された。

【００９８】 マススペクトル分析（質量分析）を、Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｅｌｅｃｔｒｏｓ
ｐｒａｙＭａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実施した。全ての質量を、プロ
トン化された親イオンの質量として報告する。

【００９９】 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ ３００ ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａ
ｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して実施した。スペクトルの参
照は、ＴＭＳまたは溶媒の既知の化学シフトであった。いくつかの化合物サンプ
ルを、上昇温度（すなわち、７５℃）において実施し、サンプルの溶解度の増加
を促進した。

【０１００】 本発明のいくつかの化合物の純度を、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔ
ｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）によって評価した。

【０１０１】 融点を、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐａｐｐａ
ｒａｔｕｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で決定した。

【０１０２】 調製用分離を、Ｆｌａｓｈ ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓ
ｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉ
ｎｉａ）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎラジアルクロマトグラフィーデバイス（Ｈ
ａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉ
ａ）、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣのいずれかを使用して、実
施した。使用される代表的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル
、およびトリエチルアミンであった。

【０１０３】 （実施例２） （メチル１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−４−オキソピペラ
ジン−３−カルボキシレートの合成） ＨＰＬＣを、Ｃｏｌｕｍｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ５μ ＲｅｌｉａＳｉ
ｌ Ｃ１８ カラム（５０×４．６ｍｍ）を使用し、１８分で水中５％〜８０％
のアセトニトリルの勾配ランプを備えた、Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ Ｓｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで実施した。

【０１０４】 メチル４−オキシピペラジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、２５．８ｍ
ｍｏｌ）の溶液、１，４−ジオキサンおよび水（６０ｍｌ：３０ｍｌ）中の水酸
化ナトリウム（１．２４、３１．０ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカ
ルボネート（６．７６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。得られた溶
液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水との間で分配し
た。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして
濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の粘性油状物として、メチル１−［（ｔｅｒｔ−
ブチル）オキシカルボニル］−４−オキソピペラジン−３−カルボキシレートの
定量収率を得た。この粗生成物から、満足のいくＮＭＲが得られ、そして次の工
程に精製なしで使用した。

【０１０５】 （実施例３） （ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチオ−４−オキソ−３，５，６，７，８−ペン
タヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成） メチル１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−４−オキソピペラジ
ン−３−カルボキシレート（６．６４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２
−チオプセウドウレアスルフェート（７．１９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および炭
酸セシウム（１６．８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を含む、１−メチル−２−ピロリ
ジノン（１００ｍｌ）中の懸濁液を、窒素下で一晩８０℃で加熱した。水を、反
応混合物中に添加して、均質な溶液が得られ、これを、氷酢酸を使用してｐＨ４
〜５に調整した。この混合物を濾過した。回収した固体を、水および酢酸エチル
で洗浄し、そして白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチオ−４−オキソ
−３，５，６，７，８−ペンタヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボキシレート（３．０ｇ）を得た。この濾液を、酢酸エチルおよび水に分配
した。有機層を、分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そ
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得、これを、エーテルで粉
砕することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチオ−４−オキソ−３，５，６，７
，８−ペンタヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
（１．０ｇ、全収率５２％）を白色の綿毛状の粉末としてさらに得た。ＨＰＬＣ
［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、６．７８分（１００％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），
２９８。

【０１０６】 （実施例４） （ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成） ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルチオ−４−オキソ−３，５，６，７，８−ペンタ
ヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８２０ｇ、
２．２７ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、オキサリルク
ロリド（２６１ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。これに、２滴のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドをゆっくり添加し、そして得られた溶液を、１時間かけて
室温までゆっくりと昇温させた。この反応混合物を濃縮して、黄色の固体／油状
物の混合物を得、これをシリカゲルのベッドを介して濾過し、そしてエーテルで
洗浄した。この濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチルチオ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボキシレート（８５０ｍｇ、収率９７％）を黄色の粘着性の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１２．０４分（１００％）；ＭＳ（Ｈ＋
Ｈ／Ｚ），３１６。

【０１０７】 （実施例５） （ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キシレートの合成） ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３３４ｍｇ、１
．０６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゼンホウ素酸（２２２ｍｇ、１．１６
ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４８ｍｇ、０
．０５３ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（４５
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍｌ）、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶
液（１ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）中の混合物を、窒素下で１９時間
かけて還流状態で加熱した。次いで、この反応混合物を、冷却し、水を添加し、
そしてトルエン層を、分離した。この水層を、酢酸エチルで抽出し、そして得ら
れた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃
縮した。この粗生成物を、溶出液としてヘキサン中の１５％アセトンを使用する
カラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ
［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４７１ｍｇ、収率＞１００
％）を、淡黄色の綿毛状の泡状物として得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−
Ｓ］、１４．９０分（７５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４２６。

【０１０８】 （実施例６） （ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスル
ホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボキシレートの合成） ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−５
，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
シレート（３８３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ
）に、３−クロロペル安息香酸（６８０ｍｇ、５７−８６％、２．２５ｍｍｏｌ
）を部分的に添加した。この混合物を室温で４時間かけて攪拌し、１０％の炭酸
ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを含む分液ロートに注入した。有機層を
、分離し、１０％の亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、そして濾過した。この濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４３０ｍｇ、粗
収率＞１００％）を、淡黄色の泡状物／固体として得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏ
ｄ ＡＺ−Ｓ］、１１．９３分（８３％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４５８。

【０１０９】 （実施例７） （スルホンのアミン置換、Ｂｏｃ基の除去そして最終生成物の塩酸塩の調製の
ための一般的な手順） スルホン（１ｍｍｏｌ）およびアミン（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（
１ｍｌ）を、一晩かけて８０℃で加熱した。この反応混合物を濃縮して、粗生成
物を得、これを、溶出液として３％のメタノール（ジクロロメタン中）を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた生
成物を、アセトニトリル（４ｍｌ）および水性の塩酸（０．５ｍｌ、３７％）中
に溶解した。均質な溶液を、室温で一晩かけて攪拌し、そして凍結乾燥して、塩
酸塩として最終生成物を得た。

【０１１０】 以下の化合物を、上記の手順を使用して作製した： （［４−（２，４−ジクロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリ
ジル））アミノ］エチル｝アミンヒドロクロリド） ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオ−５
，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
シレートと２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジンとの反応から
、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−［（５−
ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。ＨＰ
ＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１１．８３分（９１％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ
），５６０。

【０１１１】 ＨＣｌを用いて処理して、凍結乾燥することで、［４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−
２−イル）］｛２−［（５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミン
ヒドロクロリドを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、６．５２分（８
０％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４６０。

【０１１２】 （｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［
４−（２，４−ジクロロフェニル）（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［
４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）］アミンヒドロクロリド） ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボキシレートと２−アミノ−３−ニトロ−６−（２−アミノ−エチルアミノ
）ピリジンとを反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル２（｛２−［（６−
アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］−エチル｝アミノ）−４−（２
，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ
−Ｓ］、１０．９８分（１００％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），５７５。

【０１１３】 ＨＣｌで処理し、そして凍結乾燥することで、｛２−［（６−アミノ−５−ニ
トロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝［４−（２，４−ジクロロフェニル）
（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
）］アミンヒドロクロリドを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、５．
７９分（９５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４７５。

【０１１４】 （６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミ
ノ］ピリジン−３−カルボニトリルヒドロクロリド） ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボキシレートと２−（２−アミノエチルアミノ）−５−カルボピリジンとを
反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（｛２−
［（５−ジアノ（２−ピリジル））−アミノ］エチル｝アミノ）−５，６，７，
８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを
得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１０．６６分（１００％）；ＭＳ
（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），５４０。

【０１１５】 ＨＣｌで処理し、そして凍結乾燥することで、６−［（２−｛［４−（２，４
−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］
ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
ヒドロクロリドを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、５．１８分（８
０％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４４０。

【０１１６】 （実施例８） （ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルチオ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
キシレートの合成） ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ
、０．３１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニル（５７ｍｇ、０．３４８ｍ
ｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍの溶液（
ＴＨＦ中）、４１２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ
）中の混合物を、還流状態で一晩加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水との
間に分割した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、そして濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（１８０ｍｇ）を得、これを、フ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン中の０．５％のメタ
ノール）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェノキシ
）−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボキシレートを、白色の泡状物（５２ｍｇ、収率３７％）と
して得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１５．９３分（１００％）；
ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４４２。

【０１１７】 （実施例９） （ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−（メチルスル
ホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンー
６−カルボキシレートの合成） 実施例６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−
２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキレート（５２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、３−クロロペ
ル安息香酸を用いて酸化することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロ
フェノキシ）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを定量収率で得た。ＨＰ
ＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１２．８５分（９５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ
），４７４。

【０１１８】 （実施例１０） （｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒドロ
［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）｝アミンヒドロクロリドの合成） 実施例７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２
−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボキシレートを、２−アミノ−３−ニトロ−６−（２−
アミノエチルアミノ）ピリジンを用いて処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−
（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミ
ノ）−４−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ［
Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１０．７６分（９５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），５
９１。

【０１１９】 ＨＣｌで処理し、そして凍結乾燥することで、｛２−［（６−アミノ−５−ニ
トロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−［（２，４−ジクロロフェニル
）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒドロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イ
ル）｝アミンヒドロクロリドを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、５
．１８分（９９％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４９１。

【０１２０】 （実施例１１） （ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−メチ
ルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンー６
−カルボキシレートの合成） ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０
．３１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロアニリン（５６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍの溶液）（Ｔ
ＨＦ中）、４１２μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
中の混合物を、還流状態で一晩加熱した。この混合物を、酢酸エチルと水との間
に分割した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、そして濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（１８０ｍｇ）を得、これを、フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン中の０．５％のメタノ
ール）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）
アミノ］−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを淡黄色の油状物（８５ｍｇ、収率６１
％）として得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、９．８８分（１００％
）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４４１。

【０１２１】 （実施例１２） （ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−（メ
チルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボキシレートの合成） 実施例６にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）
アミノ］−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３、
−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８４．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ
）を、３−クロロペル安息香酸を用いて酸化することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−（メチルスルホニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３、−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレ
ートを定量収率で得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、１１．４０分（
９５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４７３。

【０１２２】 （実施例１３） （｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−２−イル）｝アミンヒドロクロリドの合成） 実施例７に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）アミ
ノ］−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４
，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、２−アミノ−３−ニトロ−６
−（２−アミノエチルアミノ）ピリジンを用いて処理することで、ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチ
ル｝アミノ）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］（５，６，７，８
−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得
た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、９．４７分（９５％）；ＭＳ（Ｈ＋
Ｈ／Ｚ），５９０。

【０１２３】 ＨＣｌで処理して、そして凍結乾燥することで、｛２−［（６−アミノ−５−
ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝｛４−［（２，４−ジクロロフェニ
ル）アミノ］（５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン
−２−イル）｝アミンヒドロクロリドを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−
Ｓ］、４．８１分（９９％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４９０。

【０１２４】 （実施例１４） （ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルチオー５
，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキ
シレートの合成） 実施例５に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メチルチオ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレー
ト（１．９４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロベンゼンホウ素酸（
１．０７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを、白色の泡
状物（１．５４ｇ、取率６４％）として得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−
Ｓ］、１３．２１分（９５％）；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），３９４。

【０１２５】 （実施例１５） （ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスル
ホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボキシレートの合成） 実施例６に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボキシレート（１．５４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ
過安息香酸（２．４８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）で酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを
、白色の泡状物として、定量的な収率で得た。 ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］，１０．３４（９５％），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ／
Ｚ），４２６。

【０１２６】 （実施例１６） （４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成） ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［
４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を慎重に添加した。得られた溶液
を室温で２時間撹拌し、濃縮し、そして高真空下で乾燥して、４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンを定量的な収率で得た。 ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］，４．７４分（８６％），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ／
Ｚ），３５８。

【０１２７】 （実施例１７） （６−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
） ジクロロメタン中の、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスル
ホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン（
１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８μｌ、０．５
５８ｍｍｏｌ）の溶液に、酸無水物（５３μｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を滴下し
た。得られた混合物を室温で一晩撹拌したこの混合物を酢酸エチルと水との間で
分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして
濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物の、６−アセチル−４−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ジノ［４，３−ｄ］ピリミジンを定量的な収率で得た。 ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］，７．０９（８１％），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ／Ｚ
），４００。

【０１２８】 （実施例１８） （６−アセチル−２−（｛２−［（６−アミノ−５−ニトロ（２−ピリジル）
）アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６，６
，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成） 実施例７に従って、６−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］
ピリミジンを、２−アミノ−３−ニトロ−６−（２−アミノエチルアミノ）ピリ
ジンを用いて反応させることで、６−アセチル−２−（｛２−［（６−アミノ−
５−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝アミノ）−４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−５，６，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピ
リミジンを得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、７．２３分（９６％）
；ＭＳ（Ｈ＋Ｈ／Ｚ），５１７。

【０１２９】 （実施例１９） （６−［（２−｛［６−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミ
ノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成） 実施例７に従って、６−アセチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］
ピリジンを、２−アミノ−３−ニトロ−６−（２−アミノエチルアミノ）ピリジ
ンを用いて反応させることで、６−［（２−｛［６−アセチル−４−（２，４−
ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジノ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
を得た。ＨＰＬＣ［Ｍｅｔｈｏｄ ＡＺ−Ｓ］、６．８７分（９０％）；ＭＳ（
Ｈ＋Ｈ／Ｚ），４８２。 （実施例２０） （細胞遊離アッセイを用いるＧＳＫ３阻害活性についてのスクリーニング） 本発明のピリミジンおよびピリジンの化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、
ヒトＧＳＫ３βの阻害について試験した（ヒトＧＳＫ３βについてのヌクレオチ
ド配列は、寄託番号Ｌ３３８０１のもと、ＧｅｎＢａｎｋにある）。ＧＳＫ３β
の発現は、例えば、Ｈｕｇｈｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０３：
３０５−１１（１９９２）（これは、本明細書中で参考として援用される）に記
載される。

【０１３０】 基質緩衝液（３０ ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，２ｍＭ
ＤＴＴ， ３μｇ／ｍｌ ＧＳＫ３βおよび０．５μＭの先にリン酸化し、ビ
オチン化した（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ｐｒｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ
ｄ）ＳＧＳＧ連結ＣＲＥＢペプチド（Ｃｈｉｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ＰＴＹ Ｌｔｄ．，Ｃｌａｙｔｏｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）３００μｌのアリ
コートを、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートのウェルへ分配
した。アッセイされるべき種々の濃度の各化合物、またはスタウロスポリン（ポ
ジティブコントロール、またはネガティブコントロールとして使用される公知の
キナーゼインヒビター（すなわち、ＤＭＳＯのみ）を含むＤＭＳＯ３．５μｌ／
ウェルを、添加し、そして徹底的に混合した。次いで、反応を、１μＭの標識さ
れていないＡＴＰおよび１〜２×１０^７ｃｐｍ γ^３３Ｐで標識されたＡＴＰ
５０μｌ／ウェルを添加することによって開始し、そして反応を、室温で約３時
間続けさせた。

【０１３１】 反応を続けさせる間、ストレプトアビジンでコーティングされたＬａｂｓｙｓ
ｔｅｍｓ「Ｃｏｍｂｉｐｌａｔｅ ８」捕捉プレート（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，
Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を、１％のウシ血清アルブミンを含むＰＢ
Ｓ ３００μｌ／ウェルと共にそれらを室温で少なくとも１時間インキュベート
することによってブロックした。次いで、ブロッキング溶液を吸引によって除去
し、そして捕捉プレートを１００μｌ／ウェルの停止薬剤（５０μＭ ＡＴＰ／
２０ｍＭ ＥＤＴＡ）で満たした。

【０１３２】 ３時間の酵素反応が完了したとき、各反応混合物の３通りの１００μｌのアリ
コートを停止溶液を含む３つのウェルに移し（３つの捕捉プレートの各々に１ウ
ェル）、そしてウェル内容物をよく混合した。室温で１時間後、捕捉プレートの
ウェルを吸引によって空にし、そしてＰＢＳ、および１２チャネルＣｏｒｎｉｎ
ｇ４３０４７４ ＥＬＩＳＡプレートウォッシャーを用いて５回洗浄した。最終
的に、２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体を、プレ
ートの各ウェルに添加した。プレートをプレートシーラーでコーティングし、次
いで、振盪器に３０分間置いた。各捕捉プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏ
ｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｍｅｒｉｄｉａｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕ
ｔ）内でカウントし、そして結果を化合物濃度の関数としてプロットした。

【０１３３】 次いで、本発明の化合物を、このアッセイに従ってＧＳＫ３に対する阻害活性
についてスクリーニングした。実施例３〜１９の化合物は、この細胞遊離アッセ
イにおいて、ＧＳＫ３に関して１μＭ以下のＩＣ_５０を示した。

【０１３４】 従って、これらの結果は、本発明の化合物がＧＳＫ３に対する阻害活性を示す
ことを示した。

【０１３５】 （実施例２１） （細胞ベースのグリコーゲンシンターゼアッセイを用いるＧＳＫ３阻害活性に
ついてのスクリーニング） ＣＨＯ−ＨＩＲＣ細胞を、ハムＦ１２培地／１０％ 透析したウシ胎仔血清を
含む１０ｃｍ組織培養プレートに保持する。コンフルエントな１０ｃｍプレート
からの細胞を回収し、そして６ウェル組織培養プレートの６つのウェルに、培地
２ｍｌの最終容量まで分ける。細胞を３７℃で２４時間増殖させる。次いで、細
胞を、ウシ胎仔血清を含まないハム１２培地中で３回洗浄し、そして最後に、細
胞をさらに２４時間３７℃で２ｍｌの無血清培地中に置いた。

【０１３６】 このとき最後に、ＤＭＳＯ中に溶解した化合物２０μｌを各ウェルに添加し、
そして３７℃でインキュベートする。２０分後、培地を除去し、そして細胞をＰ
ＢＳで室温で一回洗浄し、次いで、液体窒素中でプレート上に急速に凍結する。
次いで、細胞を、ウェル当たり１４０μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ
ｐＨ ７．８；１ｍＭ ＥＤＴＡ，１００ｍＭ ＮａＦ，２５μｇ／ｍｌ ロイ
ペプチン，１ｍＭ ＤＴＴ，１ｍＭ ＰＭＳＦ）の存在下で、氷上で解凍する。
細胞をプレートからすくい取り、そしてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管内でドライアイス
によって凍結する。次いで、溶解物を解凍し、そしてドライアイスによって再凍
結する。

【０１３７】 再解凍後、溶解物を１４，０００ｇで１５分間スパン（ｓｐｕｎ）する。次い
で、上清を取り出し、そして氷上に貯蔵する。各上清（４５μｌ）を反応緩衝液
（６５ ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．８；２６ ｍＭ ＥＤＴＡ，３２．５ ｍ
Ｍ ＫＦ，９．３ｍＭ ＵＤＰ−グルコース；１１ｍｇ／ｍｌグリコーゲン；５
００ ｎＣｉ／ｍＩ ^１４Ｃ−ＵＤＰ−グルコース）４５μｌに添加し、そして
さらに４５μｌを、４５μｌ 反応緩衝液／２０ｍＭ グルコース−６−ホスフ
ェートに添加する。反応物を３０℃で３０分間インキュベートし、次いで、２ｃ
ｍ平方の３１ＥＴクロマトグラフ紙（Ｗｈａｔｍａｎ）上にスポットする。濾紙
を６６％ エタノール中で２０分間２回洗浄し、アセトン中で簡単にリンスし、
そして室温で１時間乾燥する。

【０１３８】 濾過物を５ｍｌの液体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）に添加し、液
体シンチレーションカウンター内でカウントする。任意の溶解物中で活性である
全グルコーゲンシンターゼの百分率を、１００×（ｃｍｐ − グルコース−６
−ホスフェート）／（ｃｍｐ ＋ グルコース−６−ホスフェート）として示す
。この値は、５つの異なる濃度の化合物について、およびＤＭＳＯ単独について
、２連で決定し、次いで、値を濃度の対数に対してプロットする。最大レベルの
５０％までグリコーゲンシンターゼを刺激する化合物の濃度は、Ｓ状曲線をプロ
ットされたデータに合致させることによって決定される。最大レベルは、試験化
合物の濃度が実質的にＥＣ_５０を超えて増える場合、グリコーゲンシンターゼ活
性が漸近的に（ａｓｙｍｔｏｔｉｃａｌｌｙ）向かうレベルとして規定される。

【０１３９】 （実施例２２） （ｔａｕタンパク質リン酸化の阻害についてのスクリーニング） （Ａ．ＧＳＫ３発現プラスミドおよびｔａｕ発現によるＣＯＳ細胞の一時的ト
ランスフェクション） プラスミド構築 ＣＯＳ細胞を、高グリコースＭＥＭ培地／５％ウシ胎仔血清を含むＴ２５組織
培養フラスコ内に保持する。コンフルエントなＴ２５フラスコからの細胞を回収
し、そして、最終容量２ｍｌ／ウェルの培地で、８０，０００細胞／ウェルをＣ
ｏｒｎｉｎｇ ６ウェル組織培養プレートに接種する。細胞を３７℃で４８時間
増殖させる。次いで、細胞を、ウシ胎仔血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ中で２
回洗浄し、そして最後に、細胞を１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に置く。

【０１４０】 ｔａｕタンパク質をコードするポリヌクレオチドを、初期ＳＢ４０プロモータ
ーの下、プラスミドｐＳＧ５にサブクローニングし、ｔａｕ発現プラスミドを生
成する。ｔａｕタンパク質をコードするｃＤＮＡのクローニングは、通常、Ｇｏ
ｅｄｅｒｔら，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，８（２）：３９３−３９９（１９８
９）に記載され、これは、本明細書中で参考として援用される。ＧＳＫ３発現プ
ラスミドを、ＧＳＫ３βをコードするポリヌクレオチドをｐＣＧにサブクローニ
ングすることによって調製する（これは、Ｇｉｅｓｅら，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，９：９９５−１００８（１９９５）およびＭａｔｔｈｉａ
ｓら，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７：６４１８ （１９
８９）（これらの両方は、本明細書中で参考として援用される）に記載されるＡ
ｐＥＶＲＦ誘導体である）。

【０１４１】 以下の溶液を、１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管内で調製する：溶液Ａ：各
トランスフェクションに対して、２μｇのＤＮＡ（ｔａｕ発現プラスミド）およ
び０．７μｇのＤＮＡ（ＧＳＫ３発現プラスミド）を１００μｌのＯｐｔｉ−Ｍ
ＥＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に希釈する；溶液Ｂ：各トランスフェクションに
対して、８μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬を、１００μｌのＯｐｔｉ−
ＭＥＭ中に希釈する。この２つの溶液を混ぜ合わせ、穏やかに混合し、そして室
温で４５分間インキュベートし、ＤＮＡ−リポソーム複合体を形成させる。各ト
ランスフェクションに対して、０．８ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭをこの複合体を含
む管に添加する。希釈溶液を穏やかに混合し、そしてリンスした細胞上にオーバ
ーレイする。細胞を複合型ＤＮＡ／Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅと共に、ＣＯ２
インキュベータ内で室温で６時間インキュベートする。インキュベーション後、
２０％のＦＢＳを含む増殖培地（高グルコースＭＥＭ）１ｍｌを、各ウェルに添
加し、そして３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクション開始１８
時間後に、培地を新鮮な完全培地と交換し、そして細胞を３７℃でさらに４８時
間増殖させる。

【０１４２】 （Ｂ．ｔａｕリン酸化阻害アッセイ） 回収の２時間前に、ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物（ＧＳＫ３インヒビター
）２μｌを各ウェルに添加し、そして３７℃でインキュベートする。２時間後、
培地を除去し、そして細胞を、プレート上でドライアイスによって急速に凍結し
、そして−７０℃で貯蔵する。細胞を溶解緩衝液（％ Ｔｒｉｔｏｎｅ（登録商
標）Ｘ−１００，２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５，１３７ｍＭ ＮａＣｌ，
１５％グリセロール，２５μｇ／ロイペプチン，１ μｇ ｍｌ ペプスタチン
−Ａ，１μＭ ＰＭＳＦ，２１μｇ／ｍｌアプロチニン，５０ ｍＭ ＮａＦ，
５０ｍＭ β−グリセロリン酸，１５ｍＭ ピロリン酸ナトリウム，１ｍＭ ナ
トリウムオルトバナデート（ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）２００μｌの存在下
で、氷上で溶解する。各ウェルの内容物を１４，０００ｇ、４℃で５分間遠心分
離し、そして上清を清潔な管に移す。この時点で、溶解物を−２０℃で貯蔵し得
る。

【０１４３】 （Ｃ．細胞溶解物におけるリン酸化ｔａｕを検出するためのＥＬＩＳＡ） Ｉｍｍｕｌｏｎ ４ 小片（ｓｔｒｉｐｓ）（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、Ｃａ＋
＋およびＭｇ＋＋，１００μｌ／ウェルを含むＰＢＳ中で５μｇ／ｍｌでモノク
ローナル抗リン酸化ｔａｕ（ＡＴ８，Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ．）でコーテ
ィングする。４℃で一晩インキュベートした後、この小片をウォッシャー緩衝液
（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳ）で２回洗浄し、そし
て１％ＢＳＡ、５％正常マウス血清および０．０５％ Ｔｗｅｅｎｅ（登録商標
）２０を含むＰＢＳで、室温で１時間ブロックする。小片をウォッシャー緩衝液
で５回洗浄する。１％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ_３を含むＰＢＳ中で１：１０
に希釈した溶解物（１００μｌ）を、各ウェルに添加し、そして室温で１時間イ
ンキュベートする。洗浄後、ＰＢＳ−ＢＳＡ中の０．５μｇ／ｍｌのビオチン化
モノクローナル抗（非リン酸化）ｔａｕ（ＨＴ７，Ｐｏｌｙｍｅｄｃｏ，Ｉｎｃ
．）１００μｌを各ウェルに添加する。小片を５回洗浄し、そしてＨＲＰ連結ス
トレプトアビジンを添加し、室温で３０分間インキュベートし、そしてウォッシ
ャー緩衝液で大規模に洗浄する。ＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を色の発現（ｃｏ
ｌｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）のために使用し、そして等容量の０．８Ｍの
硫酸を添加することによって反応を停止する。小片を４５０ｎｍフィルターを用
いて、ＥＬＩＳＡプレートリーダー上で読む。ｔａｕリン酸化を最大レベルの５
０％（すなわち、ＩＣ_５０）まで阻害する化合物の濃度を、Ｓ状曲線をプロット
されたデータに合致させることによって決定する。

【０１４４】 （実施例２３） （ＧＳＫ３インヒビターがグルタミン酸興奮毒性から初代海馬細胞を保護する
可能性の試験） 海馬を胎齢１８〜１９日のラットから解剖した。組織をＨｉｂｅｍａｔｅ Ｔ
Ｍ培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中に収集し、そして約１ｍｍ片に細かく刻んだ。
組織を、Ｐａｐａｉｎ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗｏｒｔｈ
ｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて分
離した。単離後に、細胞を、Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ ＴＭ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ
）、２％ Ｂ２７サプリメント（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、Ｌ−グルタミンおよび抗
生物質からなる無血清培地に再懸濁した。細胞を、ディッシュ当たり７．５×１
０４細胞の濃度で、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした３５ｍｍ組織培養ディ
ッシュにプレーティングした。５％ ＣＯ２中で３７℃で１０〜１４日後に、細
胞をリンスし、そして新鮮な培地を与えた。翌日、本発明の代表的化合物を、１
ｎＭと１００μＭとの間の最終濃度まで添加した。化合物の添加後４〜８時間目
に、馴化培地を細胞から除去し、そして３７℃で貯蔵した。培養物を、１０μＭ
のグリシンを含むＨＥＰＥＳ緩衝化平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で２回リンスした
。ＧｒａｂｂおよびＣｈｏｉ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９：１６５７
−６２（１９９９）。次いで、耐用物を室温で５分間、同じＨＢＳＳ中で２００
μＭグルタミン酸に暴露した。暴露後、培養物を緩衝液で３回リンスし、次いで
、化合物を含むそれらの本来の馴化培地に戻した。グルタミン酸暴露後２０〜２
４時間目に、培養物をＨＢＳＳ中でリンスし、そしてＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅに
１０分間暴露した。この染料は、死んだ細胞によって取り込まれる。培養物をリ
ンスし、次いで、４％パラホルムアルデヒド中で３０分間固定した。生きている
ニューロンと死んだ（青い核）の大きなニューロンの数（少なくとも各培養物か
ら２００細胞）を、位相差顕微鏡によってカウントし、そして写真を撮った。こ
の方法を用いて、本発明の化合物は、グルタミン酸塩のニューロン細胞死を誘導
する可能性を有意に減少し得ることが示された。

【０１４５】 （実施例２４） （糖尿病げっ歯類のおける有効性の評価） （グルコース耐性試験：） （経口投薬のための化合物処方） 試験化合物を、典型的に、投与前日に、１％ カルボキシメチルセルロース／
０．１％ ｔｗｅｅｎ−８０（両方ともＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍ，ＭＯから）中の
水または懸濁液中の溶液として、経口栄養のために処方した。いくつかの初期化
合物を、以下の手順と共通の手順に従って、１５％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ＣｙＤ
ｅｘ Ｃｏ．，ＩＬによって改変されたシクロデキストリン）中の溶液として処
方した。水溶液のために、乾燥および凍結乾燥した試験化合物粉末を、蒸留水に
可溶化し、そしてボルテックスおよび超音波処理することによってよく混合する
。必要ならば、試験化合物を１Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＨＣｌでｐＨ調節し、
そして最後に、０．２ミクロンのセルロースアセテート膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
Ｃｏ．，ＭＡ）を付けた注射器を介して滅菌濾過する。経口懸濁液のために、
試験化合物粉末を、１％カルボキシメチルセルロース／０．１％ ｔｗｅｅｎ−
８０の新鮮な懸濁液と混合し、そして大規模に超音波処理し、必要ならば、上記
のようにｐＨ調節し、そして粒子サイズが均一になり、そしてサイズが１０ミク
ロンより小さくなるまでボルテックスする。

【０１４６】 （糖尿病マウスグルコース耐性試験：） 肥満ｄｂ／ｄｂ（雌性 Ｃ５７Ｂ１Ｋｓ／Ｊ）マウスを、８週齢でＪａｃｋｓ
ｏｎ Ｌａｂｓ（ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得て、そして１〜２週間後に
有効性試験のために使用した。試験をモニターするとき、食餌を朝早く（グルコ
ースボーラスの７〜８時間前）に除去した。局所麻酔（ＥＭＬＡ ｃｒｅｍｅ，
Ａｓｔｒａ Ｐｈａｒｍ．，ＭＡ）を尾の末端に適用し、そして５００〜１００
μｌの血液サンプルを尾先端の少量断片（ｓｎｉｐ）から得て、そして５００Ｕ
／ｍｌのナトリウムヘパリン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ，ＮＪ）５μｌを含むｅ
ｐｐｅｎｄｏｒｆ管へ収集し、続いて血漿を単離した。サンプルを、その日の間
、種々の間隔で、合計で６〜８の時間点で得た。マウスを処置群へと無作為化し
、そして試験化合物の第１の経口用量（０．２ｍｌ用量）をグルコースの４．５
時間前に、および再び経口栄養（ｏＧＴＴ）または腹腔内注射によって、５０％
ブドウ糖（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂ，ＩＬ）０．２ｍｌの投与０．５時間前に投与
した。グルコース投与の約２時間後の最終血液サンプル後に、食餌を動物に戻し
た。

【０１４７】 （基本的な糖血症およびインスリン血症の調節：） 試験化合物を、典型的に、複数の日の状況で、複数の投薬レジメンまたは一回
のボーラスで、ｄｂ／ｄｂマウス（上を参照）またはＺＤＦラット（Ｇｅｎｅｔ
ｉｃ Ｍｏｄｅｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）に経口投与
した。ＺＤＦラットを８週齢で受け取り、そして１〜２週間後に、有効性試験の
ために使用した。食餌を投薬の約３０分前に除去し、そして試験化合物の一回の
ボーラス（投薬用量は１〜８ｍｇ／ｍｌの範囲）を投与した。血液を上記のよう
に、続く２〜３時間にわたって１〜６個の時間点でサンプリングした。食餌を血
液サンプリング後に動物のケージに戻した。

【０１４８】 （最初の終末点：） グルコースおよびインスリンのレベルを血漿および／または血液サンプルから
測定する。グルコースレベルをＯｎｅ−Ｔｏｕｃｈグルコメーター（Ｌｉｆｅｓ
ｃａｎ Ｃｏ．，ＣＡ）によって白血球から、およびＢｅｃｋｍａｎグルコース
アナライザによって血漿から測定する。グルコースの結果は、典型的に、マウス
についての血液値およびラット研究についての血漿値を反映する。インスリンレ
ベルの測定は、供給者のプロトコルに従って、ＥＬＩＳＡ（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏ．，ＩＬ）によった。

【０１４９】 （結果の定量化：） 有効性は、ｍｇ／ｄＬグルコースまたはｎｇ／ｍｌインスリンとして表され得
るか、あるいは、（１００ｍｇ／ｄＬの正常血糖の基線を超えて取られた）血漿
グルコースおよび（１ｎｇ／ｍＬの正常血糖の基線を超えて取られた）インスリ
ンについての曲線下の領域（ＡＵＣ）として表される。典型的には、ＡＵＣとし
て表される場合、結果は、実際に、減少したＡＵＣとして示される（［（ビヒク
ルコントロールＡＵＣ − 試験群ＡＵＱ）／ビヒクルコントロールＡＵＣ×１
００］）。このような表現は、プラシーボコントロール群と比較して、改善され
たグルコースの処理（ｄｉｓｐｏｓａｌ）および／または減少された基本的な高
血糖値またはインスリン保存の大きさの単一の量的表現を提供する。

【０１５０】 （結果：） 本発明の代表的な化合物は、よいインビトロ力価を示し、そしてカプセルで処
方され、そしてマウスに皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）される場合、インビボで高
いバイオアベイラビリティおよび組織浸透度を示した。グルコース耐性試験直前
の基本的な高血糖症における有意な減少、およびグルコースチャレンジに続く有
意に改善されたグルコース処分が観察された。グルコース応答が、−６０分〜＋
１２０分の血液グルコース曲線の下の領域（ＡＵＣ）を決定することによって定
量化される場合、コントロール群と比較して、ＡＵＣにおける４５〜５０％の減
少が観察される。これは、Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅによって得られる有効性と
矛盾しない（６０または１００ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかで少なくとも数日間経
口的に投薬される場合）。また、処置された動物におけるインスリンレベルは、
コントロールマウスより低いままであるという観察は、重要であった。

【０１５１】 本発明の好ましい実施形態が、説明および記載されたが、種々の変化が、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく本発明になされ得ることが理解される
。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 15/00 15/00 17/02 17/02 25/28 25/28 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ１２Ｎ 5/06 5/00 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B065 AA90X BD34 CA44 4C065 AA05 BB10 CC01 DD03 EE02 HH01 HH03 HH06 JJ02 JJ04 JJ09 KK04 KK08 LL01 PP01 PP12 4C084 AA19 MA02 MA17 MA44 MA52 MA56 MA57 MA59 MA60 MA63 MA65 NA14 ZA161 ZA162 ZA361 ZA362 ZA421 ZA422 ZA451 ZA452 ZA701 ZA702 ZA811 ZA812 ZA891 ZA892 ZB011 ZB012 ZB261 ZB262 ZC201 ZC202 ZC351 ZC352 4C086 AA02 AA03 CB09 MA03 MA05 MA52 MA56 MA57 MA59 MA60 MA63 MA65 NA14 ZA16 ZA36 ZA42 ZA45 ZA81 ZA89 ZB01 ZB26 ZC20 ZC35

Claims (78)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造： 【化１】 を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、 ＷおよびＺは、必要に応じて置換された炭素、窒素またはイオウであり； ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群か
   ら独立して選択され； ｎは、０、１または２であり； Ａ_１およびＡ_２は、必要に応じて置換されたアリール、アリールオキシ、アリ
   ールアミノまたはヘテロアリールであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ヒドロキシル、および必要
   に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキ
   ル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリール
   カルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
   キルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択さ
   れ； Ｒ^’ _１、Ｒ^’ _２、Ｒ^’ _３およびＲ^’ _４は、水素および必要に応じて置換された
   低級アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、
   アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の低級ア
   ルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキ
   ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アル
   キルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキ
   シ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホル
   ミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
   、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、
   アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、
   ヘテロアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニ
   ルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘ
   テロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
   カルボニルアミノ、アミジノ、シクロアルキル、シクロアミド、シクロチオアミ
   ド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミ
   ド、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール
   、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールス
   ルホンアミドからなる群から独立して選択される、化合物。
2. 【請求項２】 ＸおよびＹの少なくとも１つは、窒素である、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸおよびＹの一方は窒素であり、ＸおよびＹの他方は必要に
   応じて置換された炭素である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸおよびＹの一方は窒素であり、ＸおよびＹの他方は酸素で
   ある、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸおよびＹの両方とも窒素である、請求項１に記載の化合物
   。
6. 【請求項６】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、３〜１０個の炭素環原
   子、および必要に応じて１個以上の環へテロ原子を有する芳香環である、請求項
   １に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、必要に応じて置換され
   た炭素環式アリール、アリールアミノまたはアリールオキシである、請求項６に
   記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、必要に応じて置換され
   たヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、置換または非置換のフ
   ェニルアミノおよびフェニルオキシからなる群から選択される、請求項６に記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、置換または非置換の
    ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジア
    ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、
    キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、および
    ベンズイミダゾリルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、少なくとも１個でか
    つ３個以下の置換基で置換される、請求項６に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 前記置換基は、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミ
    ド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、ス
    ルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルア
    ミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低
    級へテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキルおよびシアノア
    ルキルからなる群から独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１個は、以下： 【化２】 の式を有し、 ここで、Ｙは、−ＮＨまたは−Ｏ−であり；そして Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミ
    ジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホン
    アミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低
    級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級へテ
    ロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群
    から独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ａ_１およびＡ_２は、ハロおよびハロ低級アルキルからなる
    群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ａ_１およびＡ_２は、ハロである、請求項１４に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、２，５−ジクロロフ
    ェニルアミノおよび２，５−ジクロロフェニルオキシからなる群から選択される
    、請求項１３に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つは、水素、
    非置換または置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアル
    キル、および低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選択される、置換
    された低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つは、低級ア
    ルキルアミノ低級アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素であり、かつＲ_４は、水素
    、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピ
    ペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチ
    ルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、置換および非置換の
    アリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群から選択される、請求項
    １に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ_５およびＲ_７のうちの少なくとも１つは、以下： 【化３】 の式の置換または非置換の部分であり、 ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素、ニトロ、
    アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、および必要に
    応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハ
    ロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アル
    キルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロア
    ラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボ
    ニルアミノアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキ
    ル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロア
    ルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
    アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカ
    ルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキ
    ルカルボニルオキシアルキル、およびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキ
    ルからなる群から独立して選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、
    かつＲ_１２は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級ア
    ルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群
    から選択される、請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、そしてＲ _１０ およびＲ_１２は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
    低級アルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される、請求項２１に記
    載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、
    かつＲ_１２は、ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、
    かつＲ_１２は、ヘテロシクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４の少なく
    とも１つは、ハロであり、かつＲ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４ の残りは、水素である、請求項２１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、
    ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、
    ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリル
    フェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルか
    らなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ_６は、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノ
    アルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノア
    ルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群か
    ら選択される、置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ_６は、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミ
    ノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリー
    ルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリ
    ールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびヘテロアラルキル
    カルボニルアミノからなる群から選択される、置換されたアミノである、請求項
    １に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ_６は、非置換または置換のアミノカルボニル、アルキル
    オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルお
    よびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求
    項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_６は、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシ
    クロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテ
    ロシクロ低級アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ_６は、アリールである、請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ_６は、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物
    。
34. 【請求項３４】 Ｒ_６は、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、チ
    アゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラ
    ジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリルピリジル、
    ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンズイミダゾ
    リルからなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 以下の構造： 【化４】 を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、 Ｗは、必要に応じて置換された炭素、窒素またはイオウであり； ＸおよびＹは、窒素、酸素、および必要に応じて置換された炭素からなる群か
    ら独立して選択され； Ａ_１およびＡ_２は、必要に応じて置換されたアリール、アリールオキシ、アリ
    ールアミノまたはヘテロアリールであり； Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ヒドロキシル、および必要
    に応じて置換された低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキ
    ル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリール
    カルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラル
    キルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択さ
    れ； Ｒ^’ _１、Ｒ^’ _２、Ｒ^’ _３およびＲ^’ _４は、水素および必要に応じて置換された
    低級アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボニル、ニトロ、ア
    ミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の低級アル
    キル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキル
    カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキ
    ルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ
    、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミ
    ル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
    アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、ア
    ルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘ
    テロアラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル
    アミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテ
    ロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカ
    ルボニルアミノ、アミジノ、シクロアルキル、シクロアミド、シクロチオアミド
    、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド
    、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、
    ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスル
    ホンアミドからなる群から独立して選択される、化合物。
36. 【請求項３６】 ＸおよびＹの少なくとも１つは、窒素である、請求項３５
    に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 ＸおよびＹの一方は窒素であり、ＸおよびＹの他方は必要
    に応じて置換された炭素である、請求項３６に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 ＸおよびＹの一方は窒素であり、ＸおよびＹの他方は酸素
    である、請求項３６に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 ＸおよびＹの両方とも窒素である、請求項３６に記載の化
    合物。
40. 【請求項４０】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、３〜１０個の炭素環
    原子、および必要に応じて１個以上の環へテロ原子を有する芳香環である、請求
    項３５に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、必要に応じて置換さ
    れた炭素環式アリール、アリールアミノまたはアリールオキシである、請求項４
    ０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、必要に応じて置換さ
    れたヘテロアリールである、請求項４０に記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、置換または非置換の
    フェニルアミノおよびフェニルオキシからなる群から選択される、請求項４０に
    記載の化合物。
44. 【請求項４４】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、置換または非置換の
    ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジア
    ゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、
    キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、および
    ベンズイミダゾリルからなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、少なくとも１個でか
    つ３個以下の置換基で置換される、請求項４０に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 前記置換基は、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミ
    ド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、ス
    ルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルア
    ミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低
    級へテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキルおよびシアノア
    ルキルからなる群から独立して選択される、請求項４５に記載の化合物。
47. 【請求項４７】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１個は、以下： 【化５】 の式を有し、 ここで、Ｙは、−ＮＨまたは−Ｏ−であり；そして Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミ
    ジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジニル、スルホン
    アミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アル
    コキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低
    級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級へテ
    ロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールおよびアラルキルからなる群
    から独立して選択される、請求項４０に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ａ_１およびＡ_２は、ハロおよびハロ低級アルキルからなる
    群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 Ａ_１およびＡ_２は、ハロである、請求項４８に記載の化合
    物。
50. 【請求項５０】 Ａ_１およびＡ_２の少なくとも１つは、２，５−ジクロロフ
    ェニルアミノおよび２，５−ジクロロフェニルオキシからなる群から選択される
    、請求項４７に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つは、水素、
    非置換または置換の低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアル
    キル、および低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選択される、置換
    された低級アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
52. 【請求項５２】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つは、低級ア
    ルキルアミノ低級アルキルである、請求項５１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素であり、かつＲ_４は、水素
    、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピ
    ペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチ
    ルからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
54. 【請求項５４】 Ｒ_５およびＲ_７のうちの少なくとも１つは、置換および非
    置換のアリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群から選択される、
    請求項３５に記載の化合物。
55. 【請求項５５】 Ｒ_５およびＲ_７のうちの少なくとも１つは、以下： 【化６】 の式の置換または非置換の部分であり、 ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素、ニトロ、
    アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、カルボキシル、ヒドロキシ、および必要に
    応じて置換された低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、ハ
    ロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アル
    キルチオ、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロア
    ラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボ
    ニルアミノアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アミノアラルキ
    ル、低級アルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロア
    ルキル、アラルキル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
    アラルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アルキルカ
    ルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、アラルキ
    ルカルボニルオキシアルキル、およびヘテロアラルキルカルボニルオキシアルキ
    ルからなる群から独立して選択される、請求項５４に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、
    かつＲ_１２は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級ア
    ルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群
    から選択される、請求項５５に記載の化合物。
57. 【請求項５７】 Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、そしてＲ _１０ およびＲ_１２は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
    低級アルキルおよびシアノからなる群から独立して選択される、請求項５５に記
    載の化合物。
58. 【請求項５８】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素であり、
    そしてＲ_１２は、ヘテロアリールである、請求項５５に記載の化合物。
59. 【請求項５９】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４は、水素
    であり、そしてＲ_１２は、ヘテロシクロアルキルである、請求項５５に記載の化
    合物。
60. 【請求項６０】 Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４の少なく
    とも１つは、ハロであり、かつＲ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４ の残りは、水素である、請求項５５に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 Ｒ_５およびＲ_７の少なくとも１つは、ジクロロフェニル、
    ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、
    ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリル
    フェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルか
    らなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 Ｒ_６は、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノ
    アルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノア
    ルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群か
    ら選択される、置換されたアルキルである、請求項３５に記載の化合物。
63. 【請求項６３】 Ｒ_６は、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ア
    ルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミ
    ノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリー
    ルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリ
    ールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、およびヘテロアラルキル
    カルボニルアミノからなる群から選択される、置換されたアミノである、請求項
    ３５に記載の化合物。
64. 【請求項６４】 Ｒ_６は、非置換または置換のアミノカルボニル、アルキル
    オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルお
    よびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求
    項３５に記載の化合物。
65. 【請求項６５】 Ｒ_６は、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシ
    クロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテ
    ロシクロ低級アルキルからなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
66. 【請求項６６】 Ｒ_６は、アリールである、請求項３５に記載の化合物。
67. 【請求項６７】 Ｒ_６は、ヘテロアリールである、請求項３５に記載の化合
    物。
68. 【請求項６８】 Ｒ_６は、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、チ
    アゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラ
    ジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロリルピリジル、
    ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリルからなる群から
    選択される、請求項６７に記載の化合物。
69. 【請求項６９】 薬学的に受容可能なキャリアと共に、ヒト被験体または動
    物被験体に投与される際に、該ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活
    性を調節するのに有効な量の請求項１または請求項３５に記載の化合物を含有す
    る、組成物。
70. 【請求項７０】 ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害
    するための方法であって、該方法が、請求項６９または請求項３５に記載の組成
    物を該ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
71. 【請求項７１】 細胞を処置する方法であって、該方法が、該細胞における
    ＧＳＫ３活性を阻害するのに有効な量の請求項１または請求項３５に記載の化合
    物を該細胞に投与する工程を包含する、方法。
72. 【請求項７２】 ヒト被験体または動物被験体におけるＧＳＫ３媒介障害を
    処置するための方法であって、該方法が、被験体におけるＧＳＫ３活性を阻害す
    るのに有効な量の請求項６９に記載の組成物を、該ヒト被験体または動物被験体
    に投与する工程を包含する、方法。
73. 【請求項７３】 請求項７２に記載の方法であって、ここで、前記組成物は
    、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオン泳動投与、静脈内投与、
    鞘内投与、口腔投与、舌下投与、鼻腔内投与および直腸投与からなる群から選択
    される投与の形態によって投与される、方法。
74. 【請求項７４】 請求項７２に記載の方法であって、前記ＧＳＫ３媒介障害
    は、糖尿病、アルツハイマー病、肥満症、アテローム性心血管硬化症、本態性高
    血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳傷害、双極性障害、免
    疫欠乏および癌からなる群から選択される、方法。
75. 【請求項７５】 前記被験体に１種以上の追加の活性薬剤を投与する工程を
    さらに包含する、請求項７４に記載の方法。
76. 【請求項７６】 前記ＧＳＫ３媒介傷害が糖尿病であり、前記追加の活性薬
    剤が、インシュリン、ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ
    、ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、およびｍｅｔｆｏｒｍｉｎ
    からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
77. 【請求項７７】 医薬としての使用のための、請求項１または請求項３５に
    記載の化合物。
78. 【請求項７８】 糖尿病、アルツハイマー病、肥満症、および他の神経変性
    障害、肥満、アテローム性心血管硬化症、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群
    、Ｘ症候群、虚血、外傷性脳傷害、双極性障害または癌の処置のための医薬の製
    造における請求項１または請求項３５に記載の化合物の使用。