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JP2003513977A - 置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−α］ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法 - Google Patents

置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−α］ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法

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JP2003513977A
JP2003513977A JP2001536552A JP2001536552A JP2003513977A JP 2003513977 A JP2003513977 A JP 2003513977A JP 2001536552 A JP2001536552 A JP 2001536552A JP 2001536552 A JP2001536552 A JP 2001536552A JP 2003513977 A JP2003513977 A JP 2003513977A
Authority
JP
Japan
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compound
amine
imidazo
pyrimidin
compound according
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001536552A
Other languages
English (en)
Inventor
ドツド，ジヨン・エイチ
ヘンリー，ジエイムズ・アール
ルパート，ケネス・シー
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）で表される１組のイミダゾピリミジン類およびそれを含有させた薬剤組成物に関する。本発明の化合物は、多数種の炎症性サイトカインの産生を抑制することから、それが過剰に産生されることに関連した病気の治療および予防で用いるに有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は１組の置換イミダゾピリミジニン類およびそれを含有させた薬剤組成
物に関する。本発明の化合物は多数種の炎症性サイトカイン、特にＴＮＦ−αお
よびＩＬ−１βの産生を抑制する。本発明の化合物は、ｐ３８が媒介する病気、
例えば慢性関節リューマチ、炎症性腸病、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性
関節炎、神経変性障害およびＡＩＤＳ関連病などの治療で用いるに有用である。
【０００２】 （発明の背景） 炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βは多数種の炎症病、例
えば慢性関節リューマチ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．、１９９１、３：９４１−８）などで重要な役割を果たす。関節炎は
数百万の人々に影響を与えていて人体の全ての関節に影響を与え得る炎症病であ
る。それの症状は影響を受けた関節の穏やかな痛みと炎症からひどくて衰弱させ
る痛みと炎症に及ぶ範囲である。このような病気は主に成人の老化に関連して起
こるが、これは必ずしも成人に限定されるとは限らない。
【０００３】 最も通常の関節炎治療は、そのような症状を軽減する非ステロイド系抗炎症薬
（「ＮＳＡＩＤ」）の使用を伴う。しかしながら、ＮＳＡＩＤが広く用いられて
いるいるにも拘らず数多くの人はそのような病気を長期間に渡って治療するに必
要な投薬量に耐えることができない。加うるに、ＮＳＡＩＤは単にそのような病
気の症状を治療するのみで、基礎を成す原因に影響を与えるものでない。患者が
ＮＳＡＩＤに応答しなくなるとしばしば他の薬剤、例えばメトトレキセート、Ｄ
−ペンシラミン、金塩およびフレドニオンなどが用いられる。そのような薬剤も
また重大な毒性を有しかつそれらの作用機構は未知のままである。
【０００４】 小規模のヒト臨床試行ではあるがＩＬ−１βのレセプタ拮抗薬およびＴＮＦ−
αに対するモノクローナル抗体が慢性関節リューマチの症状を軽減することが示
された。蛋白質を基にした治療に加えて、そのようなサイトカインの産生を抑制
する小型分子である作用剤が動物の関節炎モデルで活性を示すことが示された（
Ｂｏｅｈｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９：３９２９−３７）。
このような小型分子である作用剤の中でＳＢ ２０３５８０がＬＰＳ刺激ヒト単
核細胞系でＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生量を減少させるに有効でＩＣ50値は
５０から１００ｎＭであることが確かめられた（Ａｄａｍｓ他、ＷＯ ９３／１
４０８１、１９９３年７月２３日）。ＳＢ ２０３５８０は、そのようなインビ
トロ試験に加えて、ラットおよびマウスでも炎症性サイトカインの産生を抑制し
、ＩＣ50値は１５から２５ｍｇ／ｋｇであった（Ｂａｄｇｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９６、２７９：１４５３−６１）。ヒトに関
するＳＢ ２０３５８０のデータは現在のところ入手不能であるが、慢性関節リ
ューマチの治療にＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体が有効であることが確
かめられた（Ｅｌｌｉｏｔ他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９３、３
６：１６８１−９０）。ＳＢ ２０３５８０は動物モデルで経口活性を示して効
力があることから、研究者たちは、そのようなプロファイルを有する化合物は慢
性関節リューマチの治療に適した治療薬として効力を有することを示唆した（Ｂ
ａｄｇｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９６、２７９：
１４５３−６１）。
【０００５】 ＳＢ ２０３５８０および他の小型分子である作用剤はセリン／トレオニンキ
ナーゼｐ３８（これは時にはＣＳＢＰと呼ばれる）の活性を抑制することを通し
て炎症性サイトカインの産生量を減少させ、ＩＣ50は２００ｎＭである（Ｇｒｉ
ｓｗｏｌｄ他、Ｐｈａｒｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、７：３２３−９）。こ
のようなキナーゼの正確な役割は未知であるが、これはＴＮＦ−αの産生および
ＴＮＦ−αレセプタに関連したシグナル応答の両方に結び付けられている。
【０００６】 ＷＯ ９１／０００９２にヒトの単球および／またはマイクロファージによる
インターロイキン−１の産生を抑制する方法が開示されており、そこでは、ブリ
ッジヘッド（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）である窒素原子を含有する２番目の複素環
（この２番目の環はまた硫黄、酸素または追加的窒素原子を含んでいてもよくか
つ追加的不飽和を含んでいても構わない）に融合しているジアリール置換イミダ
ゾールを投与することで前記抑制を行っている。
【０００７】 ＷＯ ９０／１５５３４およびＥＰ ０４０３２５１にＴ細胞ウイルス（ＴＩ
Ｖ）感染で苦しんでいるヒトの治療が開示されており、そのような治療は、モノ
カイン活性を低下させる作用剤を有効量で投与することを含んで成る。
【０００８】 ＷＯ ９１／１９４９７には、５−リポキシゲナーゼ経路媒介病およびシクロ
オキシゲナーゼ経路媒介病の両方の抑制に有効なジアリール置換イミダゾール化
合物が開示されている。この化合物はブリッジヘッドである窒素原子を含有する
２番目の五員もしくは六員の不飽和複素環に融合しており、ここで、前記２番目
の五員環はまた硫黄もしくは酸素原子を含んでいてもよくそして前記六員環はま
た追加的窒素原子を含んでいても構わない。
【０００９】 そのような公知の化合物および方法が存在するにも拘らず、本技術分野では、
セリン／トレオニンキナーゼｐ３８活性を抑制することを通して炎症性サイトカ
インの産生を減少させる改良方法、そして関節炎および他の炎症性障害を治療お
よび予防する関連方法が求められているままである。
【００１０】 （発明の要約） 本発明は、ナノモルの範囲でｐ３８のインビトロ活性を抑制する新規な化合物
ばかりでなくそれの製造方法も提供する。本発明の化合物は、加うるに、ナノモ
ルの範囲でＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのインビトロ分泌を抑制する。動物モデ
ルを用いてＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α産生の抑制を立証する。本明細書の以下に記述
するインビトロおよびインビボアッセイでそのような生物学的活性を有すること
が示された化合物は式Ｉ：
【００１１】
【化１５】
【００１２】 で示される如き本発明の化合物である。
【００１３】 本発明は、また、この直ぐに利用できる化合物と薬学的に受け入れられる担体
を含んで成る薬剤組成物も提供することに加えて関連合成方法も提供する。
【００１４】 本発明は、更に、ある状態の一因になる作用を示す炎症性サイトカインの減少
により軽減が達成される状態に苦しんでいる被験者を治療する方法も提供し、こ
の方法は、この直ぐに利用できる薬剤組成物を前記被験者に治療有効用量で投与
することを含んで成る。
【００１５】 本発明は、更にその上、ある状態の一因になる作用を示す炎症性サイトカイン
の減少により軽減が達成される状態がある被験者に起こり始めるのを抑制する方
法も提供し、この方法は、この直ぐに利用できる薬剤組成物を前記被験者に予防
有効用量で投与することを含んで成る。
【００１６】 （発明の詳細な記述） 本発明は、式Ｉ
【００１７】
【化１６】
【００１８】 ［式中、 （ａ）Ｒ1は、ＮＨ2、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-5アルコキシ、フェニルメチルアミノ、ヘテロシクリルメチル、Ｃ1-5ア
ルキルカルボニルアミノおよび置換フェニルカルボニルアミノから選択されるが
、ここで、 前記フェニルメチルアミノおよびヘテロシクリルメチルはこれのフェニル部分が
ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールＣ1-3アルキルアミノ、
Ｒ’Ｒ”ＮＣＨ＝Ｎ−およびＯＲ"’から成る群から選択される一員以上で置換
されていてもよく、そしてここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ"’は独立してＨ、Ｃ1-5 アルキル、フェニルメチル、置換フェニルメチル、α−アルキル−フェニルメチ
ル、置換α−アルキルフェニルメチル、ヘテロシクリルメチルおよび置換ヘテロ
シクリルメチルから選択され、 （ｂ）Ｙは、Ｈ、ハロゲン、複素環、ＯＲ4、ＳＲ4、ＮＲ4およびＮＲ4Ｒ5から
成る群から選択されるが、ここで、 Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヘテロシクリル、Ｃ3-5炭素環、フェニル、α
−アルキル−フェニルＣ1-5アルキル、直鎖もしくは分枝アルキル（場合により
Ｒ、ＮＲ、Ｎ（Ｒ）2、Ｃ3-5炭素環、フェニルまたは置換フェニルで置換されて
いてもよい）から選択され、ここで、（ｉ）ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル
、フェニルメチル、置換フェニルメチル、ＳＯ2Ｐｈ、ピリジルまたはピリジル
メチルでありそして（ｉｉ）前記フェニル、ヘテロシクリルおよびα−アルキル
−フェニルＣ1-5アルキルはハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリ
ールＣ1-3アルキルアミノ、フェニルメチル、置換フェニルメチル、Ｒ’Ｒ”Ｎ
ＣＨ＝Ｎ−およびＯＲ"’（前記（ａ）で定義した如き）から成る群から選択さ
れる一員以上で置換されていてもよく、 （ｃ）Ｒ2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＣＨ2ＰＨ、Ｃ1-5アルキル
およびＣ1-5アルコキシから成る群から独立して選択される一員から五員であり
、 （ｄ）Ｒ3は、Ｈ、または一緒になって芳香環であり、そして （ｅ）Ｘは、ＮまたはＣＨである］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩を提供する。
【００１９】 この直ぐに利用できる化合物の１つの態様において、Ｒ1はＮＨ2である。別の
態様において、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＣＨ2ＰＨおよびＣ1- 5 アルコキシから成る群から選択される一員である。更に別の態様において、Ｙ
はＮＲ4でありそしてＲ4はフェニルメチルである。更に別の態様において、Ｘは
ＣＨである。
【００２０】 特に明記しない限り、用語「アルキル」は、炭素とＨのみから成っていて不飽
和を持たない直鎖、分枝もしくは環状置換基を指す。用語「アルコキシ」はＯ−
アルキルを指し、ここで、アルキルはこの上で定義した通りである。用語「芳香
環」は、非局在化した５もしくは６電子の共役パイ結合系を含む五員から六員環
、例えばフェニル、フラニルおよびピロリルなどを指す。用語「アリール」は単
芳香環および縮合芳香環を包含し、例えばフェニル、ナフチル、ジフェニル、フ
ルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、
カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフ
ェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニ
ル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメ
チルカルバミルフェニルなどを包含する。用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードを意味する。記号「Ｐｈ」はフェニルを指す。用語「ヘテロシ
クリル」、「複素環」または「複素環残基」は、炭素以外の原子を環員として少
なくとも１つ有する単環もしくは縮合環を表し、例えばピリジン、ピリミジン、
オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベ
ンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジンおよびベンズイミダゾールな
どを意味する。
【００２１】 置換ヘテロシクリルメチルおよび置換フェニルメチルはハロゲン、Ｃ1-5アル
キル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールＣ1-3アルキルアミノ、Ｒ’Ｒ”ＮＣＨ＝Ｎ−
およびＯＲ"’［ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ"’は独立してＨ、Ｃ1-5アルキル
、フェニルメチル、置換フェニルメチル、α−アルキル−フェニルメチルおよび
置換α−アルキルフェニルメチル、ヘテロシクリルメチルおよび置換ヘテロシク
リルメチルから選択される］などの如き置換基を有する。
【００２２】 用語「ＦＣＳ」はウシ胎児血清を表し、「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸を表しそ
して「ＲＰＭＩ」はＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔ．
の培地（Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｒ０８３３）を表す。「独立して」は、置換基が
２つ以上存在する時には前記置換基が異なっていてもよいことを意味する。「Ｄ
ＭＥ」はエチレングリコールジメチルを表す。用語「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウ
ムヘキサメチルジシラジドを表す。
【００２３】 語句「薬学的に受け入れられる塩」は、当該遊離塩基の所望薬理学活性を有し
ていて生物学的にも他の様式でも望ましい遊離塩基塩を表す。そのような塩は無
機もしくは有機酸から誘導可能である。無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、過塩素酸、硝酸、硫酸および燐酸である。有機酸の例は酢酸、プロピオ
ン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、マイエイックアシッド（ｍａｉｅｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、酒石酸
、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、しゅう酸、パモイックアシッド（
ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリックアシッド（ｓａｃｃｈａｒｉｃ ａｃ
ｉｄ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチ
ルスルホン酸、サリチル酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２
−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミ
ン酸などである。
【００２４】 本発明に従う化合物が立体中心（ｓｔｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）を
１つ以上持つ場合には可能な全ての光学異性体、対掌体、エナンチオマーおよび
ジアステレオマー（追加的立体中心が光学対掌体に存在し得る結果として生じる
）、それらのラセミ化合物およびラセミ混合物もまた本発明の一部であると理解
されるべきである。対掌体は本分野の技術者に公知の方法、例えばエナンチオマ
ー的に高純度の酸のジアステレオマー塩を分別再結晶化させることなどで分離可
能である。別法として、Ｐｉｒｋｌｅタイプのカラムを用いたクロマトグラフィ
ーで対掌体を分離することも可能である。
【００２５】 本発明の例には下記の化合物がある。
【００２６】 化合物１： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００２７】
【化１７】
【００２８】 化合物２： ２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物３： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−キノリニル）−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００２９】
【化１８】
【００３０】 化合物４： ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジ
ニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物５： ２−フェニル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ａ
］ピリミジン−７−アミン；
【００３１】
【化１９】
【００３２】 化合物６： ２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−［（フェニルメチル
）アミノ］−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミ
ン； 化合物７： ３−（４−ピリジニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００３３】
【化２０】
【００３４】 化合物８： ３−［２−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリジニル］−
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−７−アミン； 化合物９： ３−［２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］−４−
ピリミジニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，
２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００３５】
【化２１】
【００３６】 化合物１０： ２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルチオ）−
４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物１１： ３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−ア
ミン；
【００３７】
【化２２】
【００３８】 化合物１２： ２−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルチオ）−
４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物１３： ３−（４−ピリミジニル）−２−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００３９】
【化２３】
【００４０】 化合物１４： ２−フェニル−３−［２−（１−ピペリジニル）−４−ピリミ
ジニル）］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物１５： ３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−フェニ
ルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４１】
【化２４】
【００４２】 化合物１６： ２−フェニル−３−（４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−
ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物１７： ３−［２−（メチルスルフォニル）−４−ピリミジニル］−２
−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４３】
【化２５】
【００４４】 化合物１８： ３−［２−（メチルスルフォニル）−４−ピリミジニル］−２
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
−７−アミン； 化合物１９： ２−フェニル−３−［２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル
］アミノ］−４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミ
ン；
【００４５】
【化２６】
【００４６】 化合物２０： ３−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−４−
ピリミジニル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン
； 化合物２１： ２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［［（１Ｓ）−１
−フェニルエチル］アミノ］−４−ピリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミ
ジン−７−アミン；
【００４７】
【化２７】
【００４８】 化合物２２： ３−［２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ
］−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ
］ピリミジン−７−アミン； 化合物２３： ３−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−フェニルイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４９】
【化２８】
【００５０】 化合物２４： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリミジニル）イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物２５： ２−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピリジニル）イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００５１】
【化２９】
【００５２】 化合物２６： ３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−２−（４−フルオロフ
ェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン； 化合物２７： ３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−２−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００５３】
【化３０】
【００５４】 本発明によればまた本発明の化合物および薬物学的に受け入れられる担体から
成る医薬品組成物が提供される。
【００５５】 活性成分としての本発明の化合物が薬物学的担体と緊密に混合されて含まれて
いる薬物学的組成物は通常の薬物学的な方法に従って製造することができる。担
体は、例えばこれだけには限定されないが静脈注入、経口投与、鼻孔投与または
皮下注射を含む投与に対して望まれる調合物の形態に依存して広い範囲の形をと
ることができる。経口投与の形の組成物をつくる際、経口投与用の液体の調合物
（例えば懸濁液、エリキシル剤、および溶液）の場合には任意の通常の薬物学的
担体、例えば水、グリセリン、グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤
、着色剤、シロップ等を使用するか、経口投与用の固体調合物（例えば粉末、カ
プセルまたは錠剤）の場合には澱粉、蔗糖、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、燐酸二カルシウム、マニト−ル等を用いることができる。必要に応
じ投与形態をつくる当該技術分野の専門家に公知の通常の方法を使用して、すべ
ての賦形剤を形状分解剤、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、接合剤等と混合すること
ができる。
【００５６】 好適な投与経路は経口投与である。投与することが容易なため、錠剤およびカ
プセルが有利な経口投与の際の単位形態であり、この場合には固体の薬物学的担
体が明らかに使用される。必要に応じ錠剤は標準的な方法で蔗糖で被覆するか、
或いは腸溶性の物質で被覆することができる。非経口投与の場合には、担体は通
常滅菌した水であるが、他の成分、例えば溶解度を増加させる助剤または防腐の
目的の成分を含んでいることができる。注射可能な懸濁液もつくることができ、
この場合には適当な液体の担体、懸濁助剤などを使用することができる。
【００５７】 本明細書において使用される場合、「サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）」と
いう言葉は蛋白質ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを意味するものとする。サイトカ
インに関連した障害は人および他の哺乳動物の病気であり、この場合サイトカイ
ンが過剰に生産されるとこの病気の兆候が生じる。サイトカインＴＮＦ−αおよ
びＩＬ−１βの過剰生産は多くの病気関連付けられてきた。
【００５８】 本発明の化合物はＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの生産を阻害する。即ち本発明
によればさらに、症状に寄与するような作用をもつ炎症性のサイトカインを低減
させることによって軽減されるような症状の患者を治療する方法が提供される。
この方法は、本発明の薬物学的組成物を治療に有効な投与量で患者に投与する方
法から成っている。本明細書において使用される「被験」という言葉は、任意の
動物および人工的に変性された動物を制限なく含むものとする。好適な具体化例
において被験は人間である。
【００５９】 さらに本発明によれば、症状に寄与するような作用をもつ炎症性のサイトカイ
ンを低減させることによって軽減されるような症状が患者に対して発生するのを
抑制する方法が提供される。この方法は本発明の薬物学的組成物を症状の予防に
有効な投与量で患者に投与する方法から成っている。
【００６０】 一具体化例においては、症状は関節炎、炎症性の腸の疾患、敗血症性ショック
、骨粗鬆症、骨関節炎、神経障害性疼痛、ＨＩＶ複製症、ＨＩＶ性痴呆、ウイル
ス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、歯周膜疾患
、再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染症即ちエイズにおけるＴ−細胞枯渇症、乾癬
、急性膵臓炎、同種移植片拒絶症、肺のアレルギー性炎症、粥状硬化症、多発性
硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、クローン病、虚血症、鬱血性心不全
、肺線維症、肝炎、神経膠腫、ギラン・バレー症候群、および全身性紅斑性狼瘡
から成る群から選ばれる。好適な具体化例においては症状は慢性関節リューマチ
である。
【００６１】 本明細書において使用される障害を「治療する」という言葉は、その原因およ
び／または効果を除去するかまたは改善することを意味する。障害の発生を「抑
制する」という言葉は、このような障害の発生の傾向を防止、遅延または減少さ
せることを意味する。同様に「治療有効」および「予防有効」用量は或る障害を
それぞれ治療および抑制できる用量である。本発明の薬学的組成物に対し治療お
よび予防に効果がある用量を決定する方法は当業界に公知である。人に対する薬
学的組成物を投与するのに効果的な量は例えば動物実験の結果から算術的に決定
することができる。
【００６２】 一具体化例においては、本発明の化合物を経口投与する量は毎日約０．０５〜
約１００ｍｇ／ｋｇである。他の具体化例においては経口投与量の範囲は毎日約
０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、さらに他の具体化例においては毎日約０．
０５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。注入による投与を行う場合は、例えば体重１ｋ
ｇ当たり毎分本発明の化合物約１．０〜１．０×１０4μｇの量を薬物学的な担
体と混合し、数分ないし数日に亙って投与する。局所的な投与の場合には、本発
明の化合物を薬品または賦形剤の例えば約０．１〜約１０％の濃度で薬物学的な
担体と混合することができる。
【００６３】 最後に、本発明によれば本発明の化合物の製造法が提供される。これらの化合
物は下記に示すように容易に入手できる原料および／または中間体から当業界に
公知の方法に従って製造することができる。
【００６４】 次に下記の実験的詳述する事項を参照すれば本発明はさらに良く理解されるで
あろう。しかし当業界の専門家は、これらの説明が添付請求の範囲においてさら
に詳細に説明されている本発明を例示するものに過ぎないことを容易に理解でき
るであろう。また本明細書全体を通じ種々の文献が挙げられている。これらの文
献は、本発明の現状をさらに詳細に記述するものとして参考のために本明細書に
添付されている。
【００６５】 実験的な詳細点 Ａ．スキームおよび合成法 式Ｉにおいて、Ｒ1がＮＨ2であり、Ｒ3およびＹがＨである化合物はスキーム
Ｉによって製造することができる。タイプ１ａの原料化合物、例えば４−メチル
ピリジンまたは４−メチルキノリンをタイプ１ｂの安息香酸エステルおよび立体
障害をもった適当な塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシイアジド２当量と
一緒にＴＨＦのような適当な溶媒の中で室温において撹拌し、１ｃのエノレート
をつくり、これを次に臭素化してタイプ１ｄにする。タイプ１ｄの中間体をさら
に２，６−ジアミノピリミジンと反応させ、式ＩにおいてＲ1がＮＨ2、ＹがＨで
ある化合物をつくる。
【００６６】
【化３１】
【００６７】 ここに例示した方法では式ＩにおいてＲ1がＮＨ2、ＸがＣＨ、ＹがＨである化
合物が得られるが、またこのスキームは本発明の他の化合物を製造するのに使用
することができる。
【００６８】 スキームＩＩは式ＩにおいてＸがＮ、Ｙ、Ｒ2およびＲ3が上記定義の意味を有
する化合物の製造方法を示す。
【００６９】
【化３２】
【００７０】 スキームＩＩＩは式ＩにおいてＸがＣＨ、Ｚ’がＦ、ＣｌまたはＢｒ、Ｙ、Ｒ 2 およびＲ3が上記定義の通りである化合物の製造法を示す。
【００７１】
【化３３】
【００７２】 スキームＩＶは式ＩにおいてＸがＣＨ、ＹがＮＲ4、Ｒ4が上記定義の意味を有
する化合物の製造方法を示す。
【００７３】
【化３４】
【００７４】 下記実施例は本発明の代表的な化合物の化学的合成法を特に記述している。本
明細書に記載された残りの化合物はこれらの一つまたはそれ以上の方法に従って
同様に製造することができる。これらの反応では得られる収率を最適化するよう
な試みは全くなされていないが、当業界の専門家には明らかなように反応時間、
温度、溶媒、および／または試薬を変更することによってこのような収率を増加
できるであろう。
【００７５】
【実施例】
実施例１イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-アミン,3-[2-[(フェニルメチル)アミノ]-4-ピリ
ジニル]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]
【００７６】
【化３５】
【００７７】 6.59g(31.18ミリモル)のジ-t-ブチルジカルボネートを、5.44g(27.44ミリモル
)の2-ベニズラミノ-4-メチルピリジン(40mlのt-ブタノール)に加えた。18時間後
、溶媒を真空下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、そして濾過し
た。濾液を真空下で濃縮して4.25gの保護されたアミンを与えた。1H NMR(300MHz
,DMSO-d6)δ 8.22(1H,d,J=5.1Hz),6.99(1H,d,J=5.1Hz),5.10(2H,s),2.31(3H,s),
1.38(9H,s).
【００７８】
【化３６】
【００７９】 61ml(61ミリモル)の1.0Mナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒ
ドロフラン中)を、8.97g(30.07ミリモル)のN-Boc-2-ベンジルアミノ-4-メチルピ
リジンおよび6.58g(30.07ミリモル)のエチル-3-トリフルオロメチルベンゾエー
トの溶液(60mlのテトラヒドロフラン中)に、窒囲気下で添加漏斗により滴下した
。18時間後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で止め、そして溶媒を真空下で除
去した。残渣を300mlの酢酸エチルで抽出し、そして２×200mlの水、１×100ml
のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮
して茶色い油を与えた。5:1のヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマト
グラフィーにより、10.92gの生成物を濃厚な黄色い油として与えた。1H NMR(300
MHz,DMSO-d6)δ 7.59(1H,s),5.11(2H,s),4.62(2H,s),1.33(9H,s).
【００８０】
【化３７】
【００８１】 10.92g(23.21ミリモル)の保護されたアミンを、20mlのHCl溶液を含有する100m
lのテトラヒドロフラン中で１時間還流し、冷却し、220mlの水で希釈し、そして
２×250mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、合わせ、200mlの水、２×
100mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下
で濃縮して7.91gの粘稠な赤い油を与えた。MH+＝371．
【００８２】
【化３８】
【００８３】 1.30ml(6.61ミリモル)の30％臭化水素（酢酸中）を、2.33g(6.29ミリモル)の
ケトン(10mlの氷酢酸中)に加えた。0.35ml(6.79ミリモル)の臭素溶液(1.65mlの
氷酢酸中)を滴下し、そして反応物を60℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そし
てエーテルで希釈した。生成した油状残渣をエーテルで洗浄して2.27g(4.28ミリ
モル)の粗臭化物を与えた。MH+＝450.
【００８４】
【化３９】
【００８５】 1.89g(17.13ミリモル)の2,4-ジアミノピリミジン溶液(20mlのエタノール中)を
、80℃に加熱した。2.27g(4.28ミリモル)の粗臭化物(50mlのエタノール中)を添
加漏斗により滴下した。反応物を80℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。
およそ半分の溶媒を真空下で除去した。室温に冷却して、反応物を濾過した。濾
液を真空下で濃縮し、250mlの酢酸エチルで希釈し、そして２×100mlの0.5M 水
酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空
下で濃縮して赤茶色の油を与えた。２％メタノール(酢酸エチル中）を使用した
カラムクロマトグラフィーにより、0.4161gの化合物８(イミダゾ[1,2-a]ピリミ
ジン-7-アミン,3-[2-[(フェニルメチル)アミノ]-4-ピリジニル]-2-[3-(トリフル
オロメチル)フェニル])をオフホワイト色の固体として与えた。 MH+＝461.実施例２ 1-フェニル-2-(4-ピリジニル)-エタノンおよび1-フェニル-2-ブロモ-2-(4-ピリ
ジニル)-エタノン 1.0Mのナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(40mL、0.04モル)(テトラヒ
ドロフラン中)を、1.8g(0.02モル)の4-ピコリンおよび3.0g(0.02モル)のエチル
ベンゾエート溶液(60mlのテトラヒドロフラン)に、窒素雰囲気下で添加漏斗によ
り滴下した。18時間後、反応を飽和塩化アンモニウム溶液で止め、そして溶媒を
真空下で除去した。残渣を100mlの酢酸エチルで抽出し、そして２×200mlの水、
１×100mlのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真
空下で濃縮して油を与えた。エーテルを用いたトリチュレートにより、1.6gの生
成物、1-フェニル-2-(4-ピリジニル)-エタノンを与えた。MH+＝198. 1.8ml(8.9ミリモル)の35％ 臭素水素(酢酸中)を、1.6g(8.1ミリモル)のケトン
(10mlの氷酢酸中)に加えた。0.46ml(8.9ミリモル)の臭素(1.65mlの氷酢酸中)を
滴下し、そして反応物を60℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そしてエーテルで
希釈した。生成した固体をエーテルで洗浄して2.5gの臭化物を1-フェニル-2-ブ
ロモ-2-(4-ピリジニル)-エタノンのHB塩として与えた。MH+＝276.実施例３ イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-アミン,2-フェニル-3-(4-ピリジニル) 1.2g(11ミリモル)の2,4-ジアミノピリミジン溶液(10mlのエーテル中)を80℃に
加熱した。1.0g(2.8ミリモル)の臭化物の溶液(20mlのエタノール中)を、添加漏
斗により滴下した。反応物を80℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。およ
そ半分の溶媒を真空下で除去した。室温に冷却し、そして反応物を濾過した。濾
液を真空下で濃縮し、250mlの酢酸エチルで希釈し、そして２×100mlの0.5M 水
酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空
下で濃縮して赤茶色の油を与えた。残渣をEtOAcでトリチュレートし、続いて濾
過して0.108gの化合物５をオフホワイト色の固体として与えた。MH+＝288.
【００８６】
【化４０】
【００８７】 13.23g(93.2ミリモル)のヨードメタンを、シリンジにより13.38g(84.73ミリモ
ル)の2-メルカプト-4-メチルピリミジンヒドロクロライドおよび7.46g(186.4ミ
リモル)の水酸化ナトリウム溶液(120mlの水中)に滴下した。２時間後、反応物を
２×125mlのジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、合わせ、Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、11.14g(79.45ミリモル)の4-メチル-
2-(メチルチオ)ピリミジンを赤い油として与えた。MH+＝140.9.
【００８８】
【化４１】
【００８９】 86ml(86ミリモル)の1.0M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒ
ドロフラン中)を、6.03g(43ミリモル)の4-メチル-2-(メチルチオ)ピリミジンお
よび6.46g(43ミリモル)のエチルベンゾエートの溶液(86mlのテトラヒドロフラン
中)に窒素雰囲気下で添加漏斗により滴下した。２時間後、反応物を飽和塩化ア
ンモニウム溶液で止めた。ほとんどのテトラヒドロフランは真空下で除去された
。残渣を400mlの酢酸エチルおよび200mlの水で希釈した。有機層を分離し、そし
て２×200ml塩化ナトリウム溶液で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして真空下で濃縮して、10.45g(42.77ミリモル)の2-[2-(メチルチオ)ピリミ
ジン-4-イル]-1-フェニルエタノンを静置すると固化する粘稠な赤茶色の油とし
て与えた。MH+＝244.9.
【００９０】
【化４２】
【００９１】 ９ml(44.91ミリモル)の30％臭化水素（酢酸中）を、10.45g(42.77ミリモル)の
ケトン(80mlの氷酢酸中)に加えた。2.40ml(46.19ミリモル)の臭素溶液(2.60mlの
氷酢酸中)を滴下し、そして反応物を60℃で45分間加熱し、室温に冷却し、そし
てエーテルで希釈した。生成したスラリーを濾過し、そしてエーテルで洗浄し、
そして真空下で乾燥させて18.06g(44.69ミリモル)の粗臭化物を与えた。MH+＝32
4.9．
【００９２】
【化４３】
【００９３】 18.83g(171.08ミリモル)の2,4-ジアミノピリミジン溶液(150mlのエタノール中
)を、80℃に加熱した。18.06g(42.77ミリモル)の粗臭化物(350mlのエタノール中
)を添加漏斗により滴下した。反応物を２時間、還流で撹拌した。室温に冷却し
、反応物を濾過した。沈殿を150mlの0.5M 水酸化ナトリウム溶液中で撹拌した。
沈殿を濾過により集め、水、エーテルそしてヘキサンで洗浄して、6.72g(21.1ミ
リモル)の化合物を明るい黄色の固体として与えた。 MH+＝334.9.
【００９４】
【化４４】
【００９５】 0.60g(1.79ミリモル)のチオメチルピリミジン、約４mlの50％ラニーニッケル
水溶液、40mlのエタノールおよび20mlの水の混合物を、窒素雰囲気下で18時間還
流した。反応物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。セライトを
エタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をエタノールで
のトリチュレーションにより集め、濾過により集め、そしてエーテルで洗浄して
0.2310gのピリミジンを黄色い固体として与えた（化合物１６）。MH+＝289.0.
【００９６】
【化４５】
【００９７】 8.28g(13.46ミリモル)のオキソンの溶液(75mlの水中)を、1.50g(4.49ミリモル
)のチオメチルピリミジン(77mlのメタノール中)に添加漏斗により滴下した。生
成したスラリーを室温で18時間撹拌し、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して
メタノールを除去した。残渣を100mlの水で希釈し、そして固体の重炭酸ナトリ
ウムで中和した。生成したスラリーを濾過し、そして沈殿を水、エーテルで洗浄
し、そして乾燥して、1.27g(3.46ミリモル)のメチルスルホンピリミジンを黄色
い固体として与えた（化合物１７）。MH+＝367.0.
【００９８】
【化４６】
【００９９】 0.55g(1.5ミリモル)のメチルスルホンピリミジンおよび1.82g(15ミリモル)の(
S)-(-)-α-メチルベンジルアミンの混合物を、140℃に30分間加熱し、室温に冷
却し、100mlの酢酸エチルで希釈し、そして３×50mlの水、１×50mlの飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して
黄色い油を与えた。溶出液として100％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグ
ラフィーにより、0.3977g(0.98ミリモル)の生成物を明るい黄色の固体として与
えた（化合物１９）。MH+＝408.1.Ｂ．アッセイ 実施例４ p38の阻害に関するアッセイ 本発明の特定の化合物の生物活性は、インビトロおよびインビボアッセイによ
り証明した。すでに検討したように、酵素p38の活性を阻害する薬剤は、炎症性
サイトカインであるTNF-αおよびIL-1βの生産を抑制する。
【０１００】 本発明の選択された化合物を表１に掲げ、表１ではマススペクトルデータなら
びにTNF-α生産の抑制により示されるp38を阻害する各化合物の能力を示すデー
タを提供する。そのようなデータを作成したアッセイを以下に記載する。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】 ＰＢＭＣ全細胞アッセイ 本発明の代表的化合物は、以下のようにヒトの血液から得た末梢血単核細胞(
“PBMC")を使用してインビトロの全細胞アッセイで試験した。新しく得た静脈血
をヘパリンで抗凝血させ、等容量のリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で希釈し、そ
して滅菌試験管または他の容器に入れた。この混合物のアリコート(30mL)をFico
ll-Hypaque(15mL)が底に入れられた遠心管に移した。準備した試験管を室温で40
0×ｇにて制止なしで30分間遠心した。単核細胞バンド上の約1/2〜2/3の血小板
層をピペットで除去した。単核細胞層の大部分をピペットを使用して注意深く取
り出し、そしてこれらのPBMCをPBSで希釈し、そして600×ｇで15分間遠心した。
生成したPBMCを別のPBSで洗浄し、そして室温で400×gにて10分間遠心した。回
収したペレットを低いエンドトキシン RPMI／1％ FCS培養基で希釈し、そして0.
5〜2.0×108 PMBC/mLの細胞濃度とした。血球計で計数するために少容量の懸濁
液を取り出し、そして残りの調製物を室温で200×gにて15分間遠心した。回収し
たペレット化したPMBCは、1.67×106/mLの濃度にRPMI／1％ FCSで再懸濁した。
【０１０３】 アッセイを行うために、PMBC懸濁液(180μL)を96-ウェルの平底マイクロタイ
タープレートの２連のウェルに移し、そして37℃で１時間インキューベーション
した。試験化合物の溶液（10μL、20×所望の最終濃度に調製した）を各ウェル
に加え、そしてプレートを37℃で１時間インキューベーションした。溶液(10μL
)のLPS溶液(RPMI／1％ FCS:200ng/mL)を加え、そしてウェルを37℃で一晩インキ
ューベーションした。上清(100μL)を各ウェルから取り出し、そしてRPMI／1％
FCS(400μL)で希釈した。サンプルは市販のELISAキット(ジェンザイム:Genzyme)
を使用してTNF-αについて分析した。データは上記の表１に示す。インビボの齧歯類アッセイ 式Iの化合物がLPS-誘導化TNF-α生産を抑制する能力を、以下のインビボ齧歯
類アッセルで示した。マウス（BALB/cJ メス、ジャクソン ラボラトリーズ(Jack
son Laboratories)は、５〜50mg/kgの試験化合物を５〜10mL/kgの経口用量で投
与する前に30分間絶食させた。投与から30分後、動物にLPSを１mg/kgで腹腔注射
し、そしてカゴに１時間戻した。動物にCO2で麻酔をかけ、心臓穿刺により放血
し、そして全血を集めた(0.1〜0.7mL)。血液を凝固させ、そして血清を遠心管に
移した。このサンプルを遠心し、そして血清を集め、アリコートとし、そして−
80℃で凍結した。サンプルは市販されているTNF-α用のELISA（マウスTNF-α用
のEndogen）により試験した。試験化合物の％抑制は、以下の式から算出した：
％抑制＝［１−(サンプルBKG)／（CTRL-BKG)］×１００。データは上記の表１に
示す。組換えp38アッセイ 本発明の化合物がp38の活性を阻害する能力について、以下のインビトロアッ
セイにより測定した。精製した組換えp38の溶液(38μL)(ここで酵素の量は、ア
ッセイの直線範囲およびノイズ比に対して許容されるシグナルを考慮して経験的
に決定した；大腸菌(E.coli)で発現した６×His-p38)、ミエリン塩基性タンパク
質基質（これも経験的に決定した)、およびpH7.5のバッファー(Hepes:25mM;MgCl 2 :10mM;MnCl2;10mM)を、96-ウェルの丸底ポリプロピレンプレートの92ウェルに
加えた。残りのウェルは対照(“CTRL")およびバックグラウンド(“BKG")に使用
した。CTRLは酵素、基質バッファーおよび21％DMSOを用いて調製し、そしてBKG
は基質バッファーおよび21％DMSOを用いて調製した。DMSO中の試験化合物の溶液
(12μL)(化合物は10％ DMSO/H2Oで125μMに希釈し、そして25μMでアッセイし、
ここで最終DMSO濃度は２％であった）を、試験するウェルに加えた。ATP／33P-A
TP溶液(50μMの非標識ATPおよび１μCi33Pを含む10μL)をすべてのウェルに加え
、そして完成したプレートを混合し、そして30℃で30分間インキューベーション
した。氷冷した50％TCA／10mM リン酸ナトリウム(60μL)を各ウェルに加え、そ
してプレートを氷上に15分間維持した。各ウェルの内容物を96-ウェル フィルタ
ープレート(ミリポア:Millipore、MultiScreen-DP)のウェルに移し、そしてフィ
ルタープレートを真空マニホルド上に置き、廃液回収皿を取り付けた。ウェルは
真空下で５回、10％ TCA/10mM リン酸ナトリウム(200μL)を用いて洗浄した。Mi
croScint-20 シンチラントを加え、プレートをTopseal-Sシートで密閉し、そし
て色の消光補正を用いた33P液体プログラムを使用してPackard TopCount シンチ
レートョン カウンターでカウントし、ここで出力は色−消光を補正したcpmであ
る。化合物は最初に10μMで試験したが、正当な理由があれば化合物はその濃度
を４倍に増して、または減らして試験した。さらに幾つかの化合物について、De
ltagraph ４-パラメーター曲線-適合プログラムを使用してIC50を算出した。インビトロ ＩＬ-１β アッセイ 本発明の化合物がIL-1生産を抑制する能力は、以下のインビトロアッセイによ
り示すことができる。プラスチック−付着細胞をPBMCから調製する。簡単に説明
すると、PBMCを上記のように96ウェルプレートのウェルに加え、そして37℃で１
時間インキューベーションし、そして非付着細胞をピペッターを用いてゆるやか
に再懸濁し、取り出し、そしてそれらは捨て、そしてウェルを200μLの培養基で
３回、ゆるやかに洗浄することにより付着細胞を調製した。さらに最終洗浄後に
培養基(180μL)をウェルに加えた。化合物の添加、LPS刺激、インキューベーシ
ョンそして上清の回収は、TNF-αと同じである。上清はインターロイキン-１β
について、市販のELISA(ジェンザイム:Genzyme)を使用してアッセイした。デー
タは示さない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 19/10 19/10 25/04 25/04 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 37/06 37/06 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘンリー，ジエイムズ・アール アメリカ合衆国インデイアナ州46236イン デイアナポリス・エルムリツジドライブ 7307 (72)発明者 ルパート，ケネス・シー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07079 サウスオレンジ・センターストリート426 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 DD02 EE03 FF02 FF05 GG04 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA36 ZA45 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA89 ZA92 ZA96 ZA97 ZB05 ZB13 ZB26

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 （ａ）Ｒ1は、ＮＨ2、Ｃ1-5アルキルアミノ、ジＣ1-5アルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、Ｃ1-5アルコキシ、フェニルメチルアミノ、ヘテロシクリルメチル、Ｃ1-5ア
    ルキルカルボニルアミノおよび置換フェニルカルボニルアミノから成る群から選
    択されるが、ここで、 前記フェニルメチルアミノおよびヘテロシクリルメチルはこれのフェニル部分が
    ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリールＣ1-3アルキルアミノ、
    Ｒ’Ｒ”ＮＣＨ＝Ｎ−およびＯＲ"’から成る群から選択される一員以上で置換
    されていてもよく、そしてここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ"’は独立してＨ、Ｃ1-5 アルキル、フェニルメチル、置換フェニルメチル、α−アルキル−フェニルメチ
    ル、置換α−アルキルフェニルメチル、ヘテロシクリルメチルおよび置換ヘテロ
    シクリルメチルから選択され、 （ｂ）Ｙは、Ｈ、ハロゲン、複素環、ＯＲ4、ＳＲ4、ＮＲ4およびＮＲ4Ｒ5から
    成る群から選択されるが、ここで、 Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、ヘテロシクリル、Ｃ3-5炭素環、フェニル、α
    −アルキル−フェニルＣ1-5アルキル、場合によりＲ、ＮＲ、Ｎ（Ｒ）2、Ｃ3-5
    炭素環、フェニルまたは置換フェニルで置換されていてもよい直鎖もしくは分枝
    アルキルから選択され、ここで、（ｉ）ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、フ
    ェニルメチル、置換フェニルメチル、ＳＯ2Ｐｈ、ピリジルまたはピリジルメチ
    ルでありそして（ｉｉ）前記フェニル、ヘテロシクリルおよびα−アルキル−フ
    ェニルＣ1-5アルキルはハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アリール
    Ｃ1-3アルキルアミノ、フェニルメチル、置換フェニルメチル、Ｒ’Ｒ”ＮＣＨ
    ＝Ｎ−およびＯＲ"’（前記（ａ）で定義した如き）から成る群から選択される
    一員以上で置換されていてもよく、 （ｃ）Ｒ2は、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＣＨ2ＰＨ、Ｃ1-5アルキル
    およびＣ1-5アルコキシから成る群から独立して選択される一員から五員であり
    、 （ｄ）Ｒ3は、Ｈ、または一緒になって芳香環であり、そして （ｅ）Ｘは、ＮまたはＣＨである］ で表される化合物またはそれの薬学的に受け入れられる塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＮＨ2である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＹがＮＲ4でＲ4がフェニルメチルである請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がハロゲン、トリフルオロメチル、ＮＣＨ2ＰＨおよびＣ 1-5 アルコキシから成る群から選択される一員である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが 【化２】 ［ここで、Ｚは−ＣＨ2−、−Ｏ2Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＯＳ−または
    Ｓであり、ＲはＨ、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル、フェニルメチル、置換フェニル
    メチル、ＳＯ2Ｐｈ、ピリジルまたはピリジルメチルでありそしてｎは０−５で
    ある］ から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が 【化３】 ［ここで、各Ｒは、同一もしくは異なっていてもよく、独立して、Ｈ、ハロゲン
    、Ｃ1-5アルキル、フェニルメチル、置換フェニルメチル、ＳＯ2Ｐｈ、ピリジル
    およびピリジルメチルから選択され、そしてｎは、０−５である］ から選択される請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ピ
    リジニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 ２−フェニル−３−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２
    −ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−［（フェニル
    メチル）アミノ］−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７
    −アミンである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ３−（４−ピリジニル）−２−［３−（トリフルオロメチ
    ル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項
    １記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−［２−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリジニ
    ル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−キノリニル）
    −イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 ２−（３−クロロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルチオ
    ）−４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである
    請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−［
    ３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７
    −アミンである請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２−（３−フルオロフェニル）−３−［２−（メチルチオ
    ）−４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである
    請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ３−（４−ピリミジニル）−２−［３−（トリフルオロメ
    チル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項
    １記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ３−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−２−フ
    ェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 ２−フェニル−３−（４−ピリミジニル）イミダゾ［１，
    ２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ３−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−
    ２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記
    載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ３−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−
    ２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジ
    ン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ２−フェニル−３−［２−［［（１ｓ）−１−フェニルエ
    チル］アミノ］−４−ピリミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−
    アミンである請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ３−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−
    ４−ピリミジニル］−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−ア
    ミンである請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ３−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）−２−フェニル
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリミジニル
    ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物
    。
  27. 【請求項２７】 ２−（３−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）
    イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ３−［２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］
    −４−ピリミジニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ２−フェニル−３−［２−（１−ピペリジニル）−４−ピ
    リミジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記
    載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ３−［２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］ア
    ミノ］−４−ピリミジニル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２
    −ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−［３−［［（１Ｓ）
    −１−フェニルエチル］アミノ］−４−ピリジニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リミジン−７−アミンである請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−２−（４−フルオ
    ロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンである請求項１記
    載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ３−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−２−［３−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−アミンで
    ある請求項１記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 薬剤組成物であって、請求項１記載の化合物と薬学的に受
    け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
  36. 【請求項３６】 ある状態の一因になる作用を示す炎症性サイトカインの減
    少によって軽減が達成される状態に苦しんでいる被験者を治療する方法であって
    、前記被験者に該薬剤組成物を治療有効用量で投与することを含んで成る方法。
  37. 【請求項３７】 ある状態の一因になる作用を示す炎症性サイトカインの減
    少により軽減が達成される状態がある被験者に起こり始めるのを抑制する方法で
    あって、前記被験者に該薬剤組成物を予防有効用量で投与することを含んで成る
    方法。
  38. 【請求項３８】 前記状態が慢性関節リューマチ、炎症性腸病、敗血症性シ
    ョック、骨粗鬆症、変形性関節症、神経障害痛、ＨＩＶ複製、ＨＩＶ痴呆、ウイ
    ルス性心筋炎、インシュリン依存糖尿病、非インシュリン依存糖尿病、歯周病、
    再狭窄、円形脱毛症、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳにおけるＴ細胞枯渇、乾癬、
    急性膵臓炎、異系移植片拒絶、肺におけるアレルギー性炎症、アテローム性動脈
    硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、Ｃｒｏｈｎ病、虚血
    、うっ血性心不全、肺動脈線維症、肝炎、グリア芽細胞腫、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−
    Ｂａｒｒｅ症候群および全身性エリテマトーデスから成る群から選択される請求
    項３６または３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記状態が慢性関節リューマチである請求項３８記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】 Ｒ1がＮＨ2であり、ＸがＣＨであり、そしてＲ5およびＹ
    がＨである請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 【化４】 （ａ）化合物１ａまたは１ａ’と化合物１ｂをＮａＨＭＤＳおよびＴＨＦの存在
    下で反応させて化合物１ｃを生じさせ、 （ｂ）化合物１ｃを３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ、Ｂｒ2およびＡｃＯＨの存在下で
    化合物１ｄに転化させ、そして 【化５】 （ｃ）化合物１ｄと化合物１ｅをＥｔＯＨの存在下で反応させて化合物１ｆを生
    じさせる、 ことを含んで成る方法。
  41. 【請求項４１】 構造２ｆ 【化６】 で表される請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）化合物２ａをＮａＯＨおよびＣＨ3Ｉの存在下で化合物２ｂに転化させ、 【化７】 （ｂ）化合物２ｂと化合物２ｃをＮａＨＭＤＳおよびＴＨＦの存在下で反応させ
    て化合物２ｄを生じさせ、 （ｃ）化合物２ｄをＨＢｒ、Ｂｒ2およびＡｃＯＨの存在下で化合物２ｅに転化
    させ、そして 【化８】 （ｄ）化合物２ｅと化合物１ｅをＥｔＯＨの存在下で反応させて化合物２ｆを生
    じさせる、 ことを含んで成る方法。
  42. 【請求項４２】 更に化合物２ｆをラネーＮｉおよびＥｔＯＨの存在下で化
    合物２ｇ 【化９】 に転化させることも含んで成る請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 更に （ａ）化合物２ｆをオキソンおよびＭｅＯＨの存在下で化合物２ｈに転化させ、
    そして 【化１０】 （ｂ）式２ｈで表される化合物をＹ［ここで、Ｙは、ハロゲン、複素環、ＯＲ4
    、ＳＲ4、ＮＲ４またはＮＲ4Ｒ5である］で表される化合物と反応させて式２ｉ
    で表される化合物を生じさせる、 ことも含んで成る請求項４１記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ＸがＣＨでありそしてＹがハロゲン、複素環、ＯＲ4、Ｓ
    Ｒ4、ＮＲ4またはＮＲ4Ｒ5である請求項１記載の化合物を製造する方法であって
    、 （ａ）式３ａで表される化合物と式３ｂで表される化合物をＮａＨＭＤＳおよび
    ＴＨＦの存在下で反応させて３ｃで表される化合物を生じさせ、 【化１１】 （ｂ）式３ｃで表される化合物をＨＢｒ、Ｂｒ2およびＡｃＯＨの存在下で式３
    ｄで表される化合物に転化させ、 （ｃ）式３ｄで表される化合物と化合物１ｅをＥｔＯＨの存在下で反応させて式
    ３ｅで表される化合物を生じさせ、そして 【化１２】 （ｄ）式３ｅで表される化合物をＹと反応させて式３ｆで表される化合物を生じ
    させる、 ことを含んで成る方法。
  45. 【請求項４５】 ＸがＣＨでＹがＮＲ4である請求項１記載の化合物を製造
    する方法であって、 （ａ）式４ａで表される化合物を（ＢＯＣ）2ＯおよびｔＢｕＯＨの存在下で式
    ４ｂで表される化合物に転化させ、 【化１３】 （ｂ）式４ｂで表される化合物と式４ｃで表される化合物をＮａＨＭＤＳおよび
    ＨＣｌの存在下で反応させて式４ｄで表される化合物を生じさせ、 （ｃ）式４ｄで表される化合物を３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ、Ｂｒ2およびＡｃＯ
    Ｈの存在下で式４ｅで表される化合物に転化させ、そして 【化１４】 （ｄ）式４ｅで表される化合物と化合物１ｅをＥｔＯＨの存在下で反応させて式
    ４ｆで表される化合物を生じさせる、 ことを含んで成る方法。
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