JP2003513969A - ５−ｈｔトランスポーターとしてのｎ−アリル−（ホモピペラジニル）−シクロヘキシルアミン - Google Patents
５−ｈｔトランスポーターとしてのｎ−アリル−（ホモピペラジニル）−シクロヘキシルアミンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、新規な化合物、ならびに、うつ病および不安を含む中枢神経系障害の治療における、それらを用いた方法および組成物を提供する。これらの化合物は、式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ａｒはアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基；Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキルまたは置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル；Ｒ３はＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい環状アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、ＯＨ、ニトロ、アミノ、ＣＮ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルから選択される］で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬理学的活性を有するＮ-アリール-ホモピペラジニル-シクロヘキ
シルアミン誘導体、それらを製造する方法、および、それらを含有する医薬組成
物、ならびに、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により影響を受ける疾患
、例えば、うつ病および不安の治療における、それらの使用に関する。
シルアミン誘導体、それらを製造する方法、および、それらを含有する医薬組成
物、ならびに、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により影響を受ける疾患
、例えば、うつ病および不安の治療における、それらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
セロトニン作動性の神経伝達を増強する医薬品は、多くの精神医学的な障害、
例えば、うつ病および不安の治療に有用である。第１世代の非選択的セロトニン
作用薬物は様々な生理学的機能を通じて作用し、それらはいくつかの副作用を有
する傾向がある。ごく最近処方される薬物である選択的セロトニン再取込み阻害
薬(ＳＳＲＩ)は、主に、シナプスで放出される５-ＨＴがシナプス前セロトニン
輸送担体を介してシナプス間隙から活発に除去されるのを阻害することにより作
用する。
例えば、うつ病および不安の治療に有用である。第１世代の非選択的セロトニン
作用薬物は様々な生理学的機能を通じて作用し、それらはいくつかの副作用を有
する傾向がある。ごく最近処方される薬物である選択的セロトニン再取込み阻害
薬(ＳＳＲＩ)は、主に、シナプスで放出される５-ＨＴがシナプス前セロトニン
輸送担体を介してシナプス間隙から活発に除去されるのを阻害することにより作
用する。
【０００３】
ウストロウ(Wustrow)らは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J. Med. Chem.),1997年,40,250に、ドパミンＤ２部分作動薬として、一連の３-[
[４-アリール-１-ピペラジニル)アルキル]シクロヘキシル]-１Ｈ-インドールを
開示している。
J. Med. Chem.),1997年,40,250に、ドパミンＤ２部分作動薬として、一連の３-[
[４-アリール-１-ピペラジニル)アルキル]シクロヘキシル]-１Ｈ-インドールを
開示している。
【０００４】
チポリナ(Cipollina)らは、欧州特許出願第EP 666258号に、血管性頭痛または
片頭痛の治療用であるセロトニン作動性血管収縮神経薬として、一連のインドリ
ルシクロアルキルアミンを開示している。
片頭痛の治療用であるセロトニン作動性血管収縮神経薬として、一連のインドリ
ルシクロアルキルアミンを開示している。
【０００５】
シオタ(Shiota)らは、ＰＣＴ国際特許出願第WO 9744329号に、ケモカイン受容
体拮抗薬として、一連の環式ジアリールアルキル誘導体(アリールホモピペラジ
ンを含む)を開示している。ヒダカ(Hidaka)らは、米国特許第5,244,895号および
欧州特許出願第513,691号に、抗潰瘍薬として、一連のアリール環式ジアミン(ア
リールホモピペラジンを含む)を開示している。また、ヒダカ(Hidaka)らは、米
国特許第5,081,246号；第5,216,150号および第5,245,034号に、血管弛緩薬とし
て、一連のアリール環式ジアミン(アリールホモピペラジンを含む)を開示してい
る。
体拮抗薬として、一連の環式ジアリールアルキル誘導体(アリールホモピペラジ
ンを含む)を開示している。ヒダカ(Hidaka)らは、米国特許第5,244,895号および
欧州特許出願第513,691号に、抗潰瘍薬として、一連のアリール環式ジアミン(ア
リールホモピペラジンを含む)を開示している。また、ヒダカ(Hidaka)らは、米
国特許第5,081,246号；第5,216,150号および第5,245,034号に、血管弛緩薬とし
て、一連のアリール環式ジアミン(アリールホモピペラジンを含む)を開示してい
る。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、５-ＨＴトランスポーターとしての薬理学的活性を有するＮ-アリー
ル-ホモピペラジニル-シクロヘキシルアミン誘導体、および、セロトニンの影響
を受ける神経系の障害により影響を受ける疾患、例えば、うつ病および不安の治
療における、それらの使用を提供する。
ル-ホモピペラジニル-シクロヘキシルアミン誘導体、および、セロトニンの影響
を受ける神経系の障害により影響を受ける疾患、例えば、うつ病および不安の治
療における、それらの使用を提供する。
【０００７】
本発明によれば、式(Ｉ)：
【０００８】
【化４】
【０００９】
［式中、Ａｒはアリールもしくはアリールアルキル基(ここで、アリール部分は
炭素数５〜１４、アルキル部分は炭素数１〜６)または環原子数５〜１０のヘテ
ロアリール基(ここで、ヘテロ原子は、同一または相異なり、酸素、窒素または
硫黄から選択される)；アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルの
アリール部分は、炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノまたはシアノで置換されていてもよい)；炭素数１〜１２のアルコキシ、
炭素数１〜６のチオアルキル；炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；ヒドロキ
シ；ニトロ；ハロゲン；アミノまたはシアノから選択される同一または相異なる
１〜３個の置換基で置換されていてもよい； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素；炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノまたはシアノで置換されていてもよい)；または炭素
数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキ
シカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のアルコキ
シカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで置換さ
れていてもよい)； Ｒ３はＨ； 炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはア
ミノで置換されていてもよい)； 炭素数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のア
ルコキシカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで
置換されていてもよい)； またはＲ３はハロゲン、炭素数１〜１２のアルコキシ、炭素数１〜１２のハロ
アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素
数２〜１２のアルコキシカルボニル、炭素数２〜１２のアルキルカルボニル、ア
ミノカルボニルまたは炭素数２〜１２のアルキルアミノカルボニル］ で示される一群の化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩が提
供される。
炭素数５〜１４、アルキル部分は炭素数１〜６)または環原子数５〜１０のヘテ
ロアリール基(ここで、ヘテロ原子は、同一または相異なり、酸素、窒素または
硫黄から選択される)；アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキルの
アリール部分は、炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノまたはシアノで置換されていてもよい)；炭素数１〜１２のアルコキシ、
炭素数１〜６のチオアルキル；炭素数１〜６のペルフルオロアルキル；ヒドロキ
シ；ニトロ；ハロゲン；アミノまたはシアノから選択される同一または相異なる
１〜３個の置換基で置換されていてもよい； Ｒ１およびＲ２は独立して、水素；炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノまたはシアノで置換されていてもよい)；または炭素
数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、炭素数２〜７のアルコキ
シカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のアルコキ
シカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで置換さ
れていてもよい)； Ｒ３はＨ； 炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはア
ミノで置換されていてもよい)； 炭素数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のア
ルコキシカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで
置換されていてもよい)； またはＲ３はハロゲン、炭素数１〜１２のアルコキシ、炭素数１〜１２のハロ
アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素
数２〜１２のアルコキシカルボニル、炭素数２〜１２のアルキルカルボニル、ア
ミノカルボニルまたは炭素数２〜１２のアルキルアミノカルボニル］ で示される一群の化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩が提
供される。
【００１０】
Ａｒの例は、
炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリール基、例えば、炭素数
６〜１０の単環式または二環式、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、イ
ンダセニル、アントラセニルおよびフェナントレニル； アリールアルキル基(ここで、アリール部分は上記と同様、アルキル部分は炭
素数１〜４、例えば、メチル)；および 環原子数５〜１０の単環式または二環式のヘテロアリール基(ここで、１〜３
個の原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される)、例えば、上記と同様。
６〜１０の単環式または二環式、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、イ
ンダセニル、アントラセニルおよびフェナントレニル； アリールアルキル基(ここで、アリール部分は上記と同様、アルキル部分は炭
素数１〜４、例えば、メチル)；および 環原子数５〜１０の単環式または二環式のヘテロアリール基(ここで、１〜３
個の原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される)、例えば、上記と同様。
【００１１】
Ａｒ上の置換基の例は、
炭素数１〜６のアルキルなどのアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル(ここで、アルキル基はハロ
ゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよい)； 炭素数１〜６のアルコキシなどのアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ； チオアルキル、例えば、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＰｒ、ＳｉＰｒ、ＳＢｕ； ペルフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ｉ-Ｃ３Ｆ７
； ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素； ニトロ；アミノおよびシアノ。
、イソプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル(ここで、アルキル基はハロ
ゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよい)； 炭素数１〜６のアルコキシなどのアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ； チオアルキル、例えば、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＰｒ、ＳｉＰｒ、ＳＢｕ； ペルフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ｉ-Ｃ３Ｆ７
； ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素； ニトロ；アミノおよびシアノ。
【００１２】
Ｒ１(および独立してＲ２)の例は、水素；炭素数１〜６のアルキル基、例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(ここで、アルキル基は、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)
；シクロアルキル基、例えば、炭素数３〜８、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル(ここで、シク
ロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチルまたはエチル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)。
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル(ここで、アルキル基は、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)
；シクロアルキル基、例えば、炭素数３〜８、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル(ここで、シク
ロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル、例えば、メチルまたはエチル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)。
【００１３】
Ｒ３の例は、水素、
炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル(ここで、アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシま
たはシアノで置換されていてもよい)； シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル(ここで、シクロアルキル基は、炭素数
１〜４のアルキル、例えば、メチルまたはエチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)； 塩素、フッ素；臭素； 炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ； 炭素数１〜４のハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル； 炭素数１〜４のハロアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ； ヒドロキシ；ニトロ；アミノ、シアノ；カルボキシ； アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル；エトキシカルボニル； アルキルカルボニル、例えば、アセチル；プロピオニル； -ＣＯＮＨ２および アルキルアミノカルボニル、例えば、ＭｅＮＨＣＯ。
ル、ブチル(ここで、アルキル基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシま
たはシアノで置換されていてもよい)； シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル(ここで、シクロアルキル基は、炭素数
１〜４のアルキル、例えば、メチルまたはエチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
ヒドロキシまたはシアノで置換されていてもよい)； 塩素、フッ素；臭素； 炭素数１〜４のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ； 炭素数１〜４のハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル； 炭素数１〜４のハロアルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ； ヒドロキシ；ニトロ；アミノ、シアノ；カルボキシ； アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル；エトキシカルボニル； アルキルカルボニル、例えば、アセチル；プロピオニル； -ＣＯＮＨ２および アルキルアミノカルボニル、例えば、ＭｅＮＨＣＯ。
【００１４】
本発明の好ましい化合物の中には、式(Ｉ)［式中、
Ａｒは炭素数５もしくは６のアリール基または環原子数５〜１０のヘテロアリ
ール基；および/または Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜８の有枝鎖アルキル；および/または Ｒ３は、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖アルキル、炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、
炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル
、炭素数２〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニルおよび炭素数２〜６の
アルキルアミノカルボニル］で示される化合物および全ての結晶形またはその医
薬上許容される塩が存在する。
ール基；および/または Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜８の有枝鎖アルキル；および/または Ｒ３は、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖アルキル、炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、
炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数
１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル
、炭素数２〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニルおよび炭素数２〜６の
アルキルアミノカルボニル］で示される化合物および全ての結晶形またはその医
薬上許容される塩が存在する。
【００１５】
本発明のさらにより好ましい態様では、式(Ｉ)［式中、
Ａｒは炭素数６のアルール基または環原子数５〜１０のヘテロアリール基；お
よび/または Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜３の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜６の有枝鎖アルキル；および/または Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｈ］ で示される化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩が提供され
る。
よび/または Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜３の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜６の有枝鎖アルキル；および/または Ｒ３はＨ、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｈ］ で示される化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩が提供され
る。
【００１６】
特に定義する場合を除いて、アルキルは、単独で用いるか、別の基の一部とし
て用いるかによらず、１〜１２個の炭素原子を含有する(例えば、炭素数１〜６
、例えば、炭素数１〜４の)直鎖および有枝鎖のアルキル基を包含する。例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ-ブチルおよびｔ-ブチ
ルが用語アルキルに包含される。本発明の具体例によっては、アルキルは置換ま
たは無置換のアルキルを意味することがある。炭素数は炭素骨格に適用され、ア
ルコキシ置換基などの置換基の炭素原子を包含しない。ハロゲンは、ここで用い
るように、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
て用いるかによらず、１〜１２個の炭素原子を含有する(例えば、炭素数１〜６
、例えば、炭素数１〜４の)直鎖および有枝鎖のアルキル基を包含する。例えば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ-ブチルおよびｔ-ブチ
ルが用語アルキルに包含される。本発明の具体例によっては、アルキルは置換ま
たは無置換のアルキルを意味することがある。炭素数は炭素骨格に適用され、ア
ルコキシ置換基などの置換基の炭素原子を包含しない。ハロゲンは、ここで用い
るように、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
【００１７】
アリールは、ここで用いるように、また、アリールアルキルに関連して、５〜
１４員の単環または多環の基、例えば、炭素数６〜１０の芳香環、例えば、フェ
ニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インデンおよびインダセン
が挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、アルキル部分
に１〜４個の炭素原子を有する。例えば、ベンジルである。好ましいアリールま
たはアリールアルキルは、フェニル、ベンジルおよびナフタレンである。本発明
の具体例によっては、アリール基または部分は、アルキル基、ペルフルオロアル
キル基、好ましくはトリフルオロメチル基、アルコキシ基およびハロゲンで置換
されていてもよい。
１４員の単環または多環の基、例えば、炭素数６〜１０の芳香環、例えば、フェ
ニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インデンおよびインダセン
が挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、アルキル部分
に１〜４個の炭素原子を有する。例えば、ベンジルである。好ましいアリールま
たはアリールアルキルは、フェニル、ベンジルおよびナフタレンである。本発明
の具体例によっては、アリール基または部分は、アルキル基、ペルフルオロアル
キル基、好ましくはトリフルオロメチル基、アルコキシ基およびハロゲンで置換
されていてもよい。
【００１８】
ヘテロアリールは、ここで用いるように、Ｓ、ＯまたはＮから同一または相異
なって選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環または多環の
芳香環を包含し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキ
サゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキ
サジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジン、キノリン、イソキ
ノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、
プテリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、トリアジ
ン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジンおよびイソベン
ゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリールとし
ては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
ル、イソオキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキ
サジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジン、キノリンおよびイ
ソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいヘテロアリー
ルとしては、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、キノリン
およびピラゾールが挙げられる。本発明の具体例によっては、ヘテロアリール基
は置換されている。
なって選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環または多環の
芳香環を包含し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキ
サゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキ
サジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジン、キノリン、イソキ
ノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、
プテリジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、トリアジ
ン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジンおよびイソベン
ゾフランが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリールとし
ては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾー
ル、イソオキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキ
サジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジン、キノリンおよびイ
ソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましいヘテロアリー
ルとしては、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、キノリン
およびピラゾールが挙げられる。本発明の具体例によっては、ヘテロアリール基
は置換されている。
【００１９】
好ましくは、置換アリール基は１〜３個の基で置換されている。置換ヘテロア
リール基は、好ましくは１〜３個の基で、より好ましくは１〜２個の基で置換さ
れている。アルキルおよびシクロアルキル基も置換されていてもよい。適当な置
換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキ
ルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
リール基は、好ましくは１〜３個の基で、より好ましくは１〜２個の基で置換さ
れている。アルキルおよびシクロアルキル基も置換されていてもよい。適当な置
換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキ
シ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルキ
ルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の最も好ましい化合物の中には、
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]ジアゼパン
-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(５-シアノ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]
ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； またはこれらの化合物の１つの医薬上許容される塩が存在する。
キシル}-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]ジアゼパン
-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(５-シアノ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]
ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； またはこれらの化合物の１つの医薬上許容される塩が存在する。
【００２１】
本発明のシクロヘキサン化合物は１,４-シスまたはトランス異性体として存在
することができる。かかる異性体およびその混合物は本発明の範囲内である。式
(Ｉ)で示される化合物の定義は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が不斉炭素を含有する場
合、以下で考察する活性を有する全ての可能な立体異性体およびその混合物を包
含すると理解される。特に、それは必要とされる活性を有するラセミ体および任
意の光学異性体を包含する。光学異性体および立体異性体は標準的な分離技術に
より純粋な形態で得ればよい。
することができる。かかる異性体およびその混合物は本発明の範囲内である。式
(Ｉ)で示される化合物の定義は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が不斉炭素を含有する場
合、以下で考察する活性を有する全ての可能な立体異性体およびその混合物を包
含すると理解される。特に、それは必要とされる活性を有するラセミ体および任
意の光学異性体を包含する。光学異性体および立体異性体は標準的な分離技術に
より純粋な形態で得ればよい。
【００２２】
医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸か
ら誘導されるものである。Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がカルボキシル基を含有する場
合、アルカリ金属(Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ)またはアルカリ土類金属(ＣａまたはＭｇ)な
どの塩基を用いて、本発明の化合物の塩を形成してもよい。
酸、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸か
ら誘導されるものである。Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がカルボキシル基を含有する場
合、アルカリ金属(Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ)またはアルカリ土類金属(ＣａまたはＭｇ)な
どの塩基を用いて、本発明の化合物の塩を形成してもよい。
【００２３】
すでに説明したように、式(Ｉ)で示される化合物は、５-ＨＴ再取込みトラン
スポーターに対する親和性を有し、セロトニンの影響を受ける神経系の障害によ
り影響を受ける疾患、例えば、うつ病および不安、睡眠障害、性的機能不全、ア
ルコールおよびコカイン嗜癖、認識強化および関連する問題の治療の有用である
。本発明は、従って、本発明の化合物を医薬上許容される担体または補形剤と組
合せまたは会合させてなる医薬組成物をも提供する。
スポーターに対する親和性を有し、セロトニンの影響を受ける神経系の障害によ
り影響を受ける疾患、例えば、うつ病および不安、睡眠障害、性的機能不全、ア
ルコールおよびコカイン嗜癖、認識強化および関連する問題の治療の有用である
。本発明は、従って、本発明の化合物を医薬上許容される担体または補形剤と組
合せまたは会合させてなる医薬組成物をも提供する。
【００２４】
上記組成物は、好ましくは経口または皮下投与に適合するようにされる。しか
し、それらは他の投与様式に適合させてもよい。
し、それらは他の投与様式に適合させてもよい。
【００２５】
本発明の組成物は、従来の補形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、香味剤などを用いて製剤すればよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の
抗高血圧薬、利尿薬およびβ-遮断薬に用いられるのと同様の方法で製剤される
。適用可能な固形担体または補形剤は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、
充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
もしくはそれ以上の物質またはカプセル化材料を包含することができる。散剤の
場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割
合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好
ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイ
オン交換樹脂が挙げられる。
、香味剤などを用いて製剤すればよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の
抗高血圧薬、利尿薬およびβ-遮断薬に用いられるのと同様の方法で製剤される
。適用可能な固形担体または補形剤は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、
充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
もしくはそれ以上の物質またはカプセル化材料を包含することができる。散剤の
場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割
合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好
ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイ
オン交換樹脂が挙げられる。
【００２６】
液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂に溶解または懸濁す
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有
する)、アルコール(例えば、一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生
油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂に溶解または懸濁す
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有
する)、アルコール(例えば、一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生
油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００２７】
無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内
または皮下注射により利用することができる。また、無菌の液剤は静脈内に投与
することもできる。経口投与は液状または固形のいずれの組成物形態であっても
よい。
または皮下注射により利用することができる。また、無菌の液剤は静脈内に投与
することもできる。経口投与は液状または固形のいずれの組成物形態であっても
よい。
【００２８】
好ましくは、上記医薬組成物は単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であ
る。かかる形態では、組成物は適当量の有効成分を含有する単位量に細分される
；単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填
済みシリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセ
ル剤または錠剤それ自体とすることができるし、かかる組成物を適当数だけ包装
形態とすることもできる。
る。かかる形態では、組成物は適当量の有効成分を含有する単位量に細分される
；単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填
済みシリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセ
ル剤または錠剤それ自体とすることができるし、かかる組成物を適当数だけ包装
形態とすることもできる。
【００２９】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位量の形態であることが好ま
しい。適当な単位量の形態としては、錠剤、カプセル剤、および、薬袋またはバ
イアル中の散剤が挙げられる。かかる単位量の形態は、本発明の化合物を０.１
〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ含有すればよい。さらに好ましい単位剤
形は、本発明の化合物を５〜２５ｍｇ含有する。本発明の化合物は、約０.０１
〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲で、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇの投与量
範囲で、経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日あたり１〜６回
、より一般的には１日あたり１〜４回、投与すればよい。
しい。適当な単位量の形態としては、錠剤、カプセル剤、および、薬袋またはバ
イアル中の散剤が挙げられる。かかる単位量の形態は、本発明の化合物を０.１
〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ含有すればよい。さらに好ましい単位剤
形は、本発明の化合物を５〜２５ｍｇ含有する。本発明の化合物は、約０.０１
〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲で、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇの投与量
範囲で、経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日あたり１〜６回
、より一般的には１日あたり１〜４回、投与すればよい。
【００３０】
また、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物を製造する方法を提供する。かかる
方法は、式(II)：
方法は、式(II)：
【００３１】
【化５】
【００３２】
［式中、Ａｒは上記と同意義］
で示される化合物を、式(III)：
【００３３】
【化６】
【００３４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義］
で示される化合物と反応させ、必要なら、その医薬上許容される塩として単離す
ることからなる。
ることからなる。
【００３５】
一般的には、式(Ｉ)で示される化合物は、以下に記載のように合成するのが都
合よい。
合よい。
【００３６】
本発明によれば、式(Ｉ)で示される化合物は以下のスキームＩにより製造すれ
ばよい。
ばよい。
【００３７】
【化７】
【００３８】
かくして、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),
1996年,61,3849に、アブデル-マジッド(Abdel-Magid)、カールソン(Carson)、ハ
リス(Harris)、マリヤノフ(Maryanoff)およびシャー(Shah)により記載された方
法に従って、式(II)で示される化合物を、ジクロロエタン中、２３℃で、式(III
)で示される化合物、酢酸と反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
1996年,61,3849に、アブデル-マジッド(Abdel-Magid)、カールソン(Carson)、ハ
リス(Harris)、マリヤノフ(Maryanoff)およびシャー(Shah)により記載された方
法に従って、式(II)で示される化合物を、ジクロロエタン中、２３℃で、式(III
)で示される化合物、酢酸と反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
【００３９】
本発明によれば、式(II)で示される化合物は、以下のスキームIIにより製造す
ればよい。
ればよい。
【００４０】
【化８】
【００４１】
かくして、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),
1997年,40,250に、ウストロウ(Wustrow)らにより記載されているように、式(IV)
で示される化合物を、メタノール中、６５℃で、１,４-シクロヘキサンジオンモ
ノエチレンケタール、水酸化カリウムと反応させて、式(Ｖ)で示される化合物を
得る。式(VI)で示される化合物への水素化は、適当な溶媒(例えば、アルコール
であるが、ＥｔＯＨに限定されない)中、Ｈ２および５％Ｐｄ/Ｃで処理すること
により実現することができる。式(III)で示される化合物への加水分解は、ＴＨ
Ｆおよび水の１：１混合物中、１Ｎ ＨＣｌを用いて実施することができる。
1997年,40,250に、ウストロウ(Wustrow)らにより記載されているように、式(IV)
で示される化合物を、メタノール中、６５℃で、１,４-シクロヘキサンジオンモ
ノエチレンケタール、水酸化カリウムと反応させて、式(Ｖ)で示される化合物を
得る。式(VI)で示される化合物への水素化は、適当な溶媒(例えば、アルコール
であるが、ＥｔＯＨに限定されない)中、Ｈ２および５％Ｐｄ/Ｃで処理すること
により実現することができる。式(III)で示される化合物への加水分解は、ＴＨ
Ｆおよび水の１：１混合物中、１Ｎ ＨＣｌを用いて実施することができる。
【００４２】
本発明によれば、式(II)で示される化合物は、以下のスキームIIIにより製造
すればよい。
すればよい。
【００４３】
【化９】
【００４４】
かくして、式(VII)で示される化合物を、適当な溶媒(例えば、クロロホルム、
ＴＨＦまたはアルコールであるが、ＭｅＯＨに限定されない)中、(Ｂｏｃ)２Ｏ
で処理して、式(VIII)で示される化合物を得る。式(IX)で示される化合物への変
換は、アンゲバンドテ・ヒェミー・インターナショナル・エディション・イン・
イングリッシュ(Anew. Chem. Int. Ed. Engl.),1995年,34,1348におけるブッフ
バルト(Buchwald)らの方法に従って、トルエン中、８０℃で、臭化アリール、触
媒量のＰｄ２ｄｂａ３、触媒量のＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔ-Ｂｕで処理することに
より実現することができる。式(II)で示される化合物を与える脱保護は、ＣＨ２ Ｃｌ２中、２３℃で、ＴＦＡで処理することにより達成することができる。
ＴＨＦまたはアルコールであるが、ＭｅＯＨに限定されない)中、(Ｂｏｃ)２Ｏ
で処理して、式(VIII)で示される化合物を得る。式(IX)で示される化合物への変
換は、アンゲバンドテ・ヒェミー・インターナショナル・エディション・イン・
イングリッシュ(Anew. Chem. Int. Ed. Engl.),1995年,34,1348におけるブッフ
バルト(Buchwald)らの方法に従って、トルエン中、８０℃で、臭化アリール、触
媒量のＰｄ２ｄｂａ３、触媒量のＢＩＮＡＰ、ＮａＯｔ-Ｂｕで処理することに
より実現することができる。式(II)で示される化合物を与える脱保護は、ＣＨ２ Ｃｌ２中、２３℃で、ＴＦＡで処理することにより達成することができる。
【００４５】
さらに、本発明は活性な治療物質として用いるための本発明の化合物を提供す
る。式(Ｉ)で示される化合物は、特に、セロトニンの障害により影響を受ける疾
患の治療に有用である。
る。式(Ｉ)で示される化合物は、特に、セロトニンの障害により影響を受ける疾
患の治療に有用である。
【００４６】
さらに、本発明は哺乳動物(ヒトを含む)のうつ病および不安を治療する方法を
提供する。かかる方法は、罹患した哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または
医薬組成物を投与することからなる。
提供する。かかる方法は、罹患した哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または
医薬組成物を投与することからなる。
【００４７】
以下の実施例は本発明を限定するよりむしろ例示するために与えられる。
（実施例）
本発明の化合物の５-ＨＴトランスポーター親和性は、以下のように、代表的
な化合物を用いて、標準的な医薬上許容された試験法に従って確立された。
な化合物を用いて、標準的な医薬上許容された試験法に従って確立された。
【００４８】
ラット脳３Ｈ-パロキセチン結合アッセイ(ＲＢ ５-ＨＴトランスポーター)：
以下のアッセイは、化合物の５-ＨＴトランスポーター親和性を測定するのに
用いた。 チーサム(Cheetham)ら(ニューロファマコロジー,1993年,32,737)により用いら
れたものと同様のプロトコルを用いた。簡単には、雄Ｓ.Ｄ.ラットから調製した
前皮質膜を３Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と２５℃で６０分間インキュベートし
た。全ての試験管は、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な
結合を規定する飽和濃度のフルオキセチン(１０μＭ)を含有していた。全ての反
応を氷冷トリス緩衝液の添加により停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾
過装置を用いて、急速に濾過して、遊離の３Ｈ-パロキセチンから結合物を分離
する。結合物の放射活性は、ウォラック(Wallac)の１２０５ベータ・プレート(B
eta Plate；登録商標)カウンターを用いて定量化した。非線形回帰分析を用いて
、ＩＣ５０値を求め、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法(バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.),1973年,22,3099)を用いて、
これをＫｉ値に変換した。 ＩＣ５０ Ｋｉ＝―――――――――――――― 放射リガンド濃度/(１＋ＫＤ)
用いた。 チーサム(Cheetham)ら(ニューロファマコロジー,1993年,32,737)により用いら
れたものと同様のプロトコルを用いた。簡単には、雄Ｓ.Ｄ.ラットから調製した
前皮質膜を３Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と２５℃で６０分間インキュベートし
た。全ての試験管は、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な
結合を規定する飽和濃度のフルオキセチン(１０μＭ)を含有していた。全ての反
応を氷冷トリス緩衝液の添加により停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾
過装置を用いて、急速に濾過して、遊離の３Ｈ-パロキセチンから結合物を分離
する。結合物の放射活性は、ウォラック(Wallac)の１２０５ベータ・プレート(B
eta Plate；登録商標)カウンターを用いて定量化した。非線形回帰分析を用いて
、ＩＣ５０値を求め、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法(バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.),1973年,22,3099)を用いて、
これをＫｉ値に変換した。 ＩＣ５０ Ｋｉ＝―――――――――――――― 放射リガンド濃度/(１＋ＫＤ)
【００４９】
ヒト５-ＨＴトランスポーター(ＨＣ ５-ＨＴトランスポーター)を有する細胞
による３Ｈ-５-ＨＴ取込みの阻害 低い内生レベルの５-ＨＴトランスポーターを有するヒト癌腫細胞系(ジャー(J
ar)細胞)を９６ウェルプレートに播種し、アッセイの少なくとも１８時間前にス
タウロスポリンで処理する。［スタウロスポリンは５-ＨＴトランスポーターの
発現を非常に増加させる。］アッセイの当日、賦形剤、過剰のフルオキセチン、
または試験化合物をプレート上の様々なウェルに加える。次いで、全てのウェル
に３Ｈ-５-ＨＴを加え、３７℃で５分間インキュベートする。次いで、ウェルを
氷冷５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)緩衝液で洗浄し、吸引して、遊離の３Ｈ
-５-ＨＴを除去する。次いで、２５μｌの０.２５Ｍ ＮａＯＨを各ウェルに加え
て、細胞を溶解し、７５μｌのシンチレーションカクテル(マイクロシント(Micr
oscintＴＭ)２０)を加えた後、パッカード(Packard)のトップカウント(Top Coun
t)装置で定量化する。賦形剤を有する試験管は全ての可能な取込みを表し、非特
異的な結合/取込みを表すフルオキセチンを有する試験管中でカウントされた放
射活性は全ての可能な取込みから差し引いて、全ての可能な特異的な取込みを得
る。次いで、この非特異的な結合(通常は数が少ない)を、様々な試験化合物(ま
たは異なる濃度の試験薬物)を有するウェルで得られたカウントから差し引いて
、薬物存在下における特異的な取込みを得る。次いで、特異的な取込みを対照値
の％として表し、非線形回帰分析(プリズム(Prizm))を用いて分析して、ＩＣ５
０値を求める。化合物が５-ＨＴ取込みを阻害するのに活性であれば、そのカウ
ントはフルオキセチンで得られたものに近い。
による３Ｈ-５-ＨＴ取込みの阻害 低い内生レベルの５-ＨＴトランスポーターを有するヒト癌腫細胞系(ジャー(J
ar)細胞)を９６ウェルプレートに播種し、アッセイの少なくとも１８時間前にス
タウロスポリンで処理する。［スタウロスポリンは５-ＨＴトランスポーターの
発現を非常に増加させる。］アッセイの当日、賦形剤、過剰のフルオキセチン、
または試験化合物をプレート上の様々なウェルに加える。次いで、全てのウェル
に３Ｈ-５-ＨＴを加え、３７℃で５分間インキュベートする。次いで、ウェルを
氷冷５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)緩衝液で洗浄し、吸引して、遊離の３Ｈ
-５-ＨＴを除去する。次いで、２５μｌの０.２５Ｍ ＮａＯＨを各ウェルに加え
て、細胞を溶解し、７５μｌのシンチレーションカクテル(マイクロシント(Micr
oscintＴＭ)２０)を加えた後、パッカード(Packard)のトップカウント(Top Coun
t)装置で定量化する。賦形剤を有する試験管は全ての可能な取込みを表し、非特
異的な結合/取込みを表すフルオキセチンを有する試験管中でカウントされた放
射活性は全ての可能な取込みから差し引いて、全ての可能な特異的な取込みを得
る。次いで、この非特異的な結合(通常は数が少ない)を、様々な試験化合物(ま
たは異なる濃度の試験薬物)を有するウェルで得られたカウントから差し引いて
、薬物存在下における特異的な取込みを得る。次いで、特異的な取込みを対照値
の％として表し、非線形回帰分析(プリズム(Prizm))を用いて分析して、ＩＣ５
０値を求める。化合物が５-ＨＴ取込みを阻害するのに活性であれば、そのカウ
ントはフルオキセチンで得られたものに近い。
【００５０】
これらの２つのアッセイの結果を以下の表Ｉに示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
従って、本発明の化合物は、５-ＨＴトランスポーターに対する実質的な親和
性を有し、それを必要とする患者に、経口的、非経口的に投与するか、または吸
入させることにより、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により影響を受け
る疾患、例えば、うつ病および不安の治療に有用である。
性を有し、それを必要とする患者に、経口的、非経口的に投与するか、または吸
入させることにより、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により影響を受け
る疾患、例えば、うつ病および不安の治療に有用である。
【００５３】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【００５４】
実施例１
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼピン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール 工程１ ３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１Ｈ-インドール インドール(２２.６ｇ、１９０ミリモル)、１,４-シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール(２２.８ｇ、１４５ミリモル)およびＫＯＨ(４.６ｇ、８０ミ
リモル)を５０ｍＬのＭｅＯＨ中で６時間加熱還流した。反応混合物を２３℃に
冷却し、固形物が沈殿し、真空濾過で採取した。この固形物を３×３０ｍＬのＨ ２ Ｏで洗浄して、３３.３ｇ(１３０.５ミリモル、収率９０％)の表題化合物を白
色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２５６(Ｍ＋＋Ｈ,１００)
。
キシル}-１Ｈ-インドール 工程１ ３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１Ｈ-インドール インドール(２２.６ｇ、１９０ミリモル)、１,４-シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール(２２.８ｇ、１４５ミリモル)およびＫＯＨ(４.６ｇ、８０ミ
リモル)を５０ｍＬのＭｅＯＨ中で６時間加熱還流した。反応混合物を２３℃に
冷却し、固形物が沈殿し、真空濾過で採取した。この固形物を３×３０ｍＬのＨ ２ Ｏで洗浄して、３３.３ｇ(１３０.５ミリモル、収率９０％)の表題化合物を白
色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２５６(Ｍ＋＋Ｈ,１００)
。
【００５５】
工程２
３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-１Ｈ-インドール
１００ｍＬのＥｔＯＨ中における３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-
エン-８-イル)-１Ｈ-インドール(１０.０ｇ、３９.２ミリモル)および１０％Ｐ
ｄ/Ｃ(１.０ｇ)の混合物を４０ｐｓｉのＨ２下に置いて、２３℃で３時間振盪し
た。Ｐｄ/Ｃを濾過により除去し、溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマ
トグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ)により、８.６６ｇ(３３.７ミリモル、収
率８６％)の表題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)
：２５８(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
エン-８-イル)-１Ｈ-インドール(１０.０ｇ、３９.２ミリモル)および１０％Ｐ
ｄ/Ｃ(１.０ｇ)の混合物を４０ｐｓｉのＨ２下に置いて、２３℃で３時間振盪し
た。Ｐｄ/Ｃを濾過により除去し、溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマ
トグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ)により、８.６６ｇ(３３.７ミリモル、収
率８６％)の表題化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)
：２５８(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００５６】
工程３
４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキサノン
８.６６ｇ(３３.７ミリモル)の３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イ
ル)-１Ｈ-インドールおよび２００ｍＬのＴＨＦの２３℃溶液に、２００ｍＬの
１Ｎ ＨＣｌを加えた。１２時間攪拌した後、有機物をエバポレートし、得られ
たスラリーを２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２×１
００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレ
ートして、オフホワイト色の固形物を得た。ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(１/１)で溶出
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、５.８９ｇ(２７.
６ミリモル、収率８２％)の表題化合物を白色の固形物として得た。融点１２３
〜１２５℃；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２１４(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
ル)-１Ｈ-インドールおよび２００ｍＬのＴＨＦの２３℃溶液に、２００ｍＬの
１Ｎ ＨＣｌを加えた。１２時間攪拌した後、有機物をエバポレートし、得られ
たスラリーを２×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２×１
００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレ
ートして、オフホワイト色の固形物を得た。ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(１/１)で溶出
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、５.８９ｇ(２７.
６ミリモル、収率８２％)の表題化合物を白色の固形物として得た。融点１２３
〜１２５℃；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２１４(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００５７】
工程４
[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
０℃で２００ｍＬのＭｅＯＨ中における５.０ｇ(５０ミリモル)のホモピペラ
ジンに、１１.９３ｇ(５４.７ミリモル)の(Ｂｏｃ)２Ｏおよび１００ｍＬのＭｅ
ＯＨの溶液を１時間かけて滴下した。この混合物を２３℃に加温した後、５０℃
に３時間加温した。２３℃に冷却した後、得られた反応混合物をセライト(Celit
e)で濾過し、溶媒をエバポレートして、１００ｍLの容量にした。この溶液を３
×１００ｍＬの１Ｎクエン酸で抽出し、合わせた水層を１×１００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで洗浄した後、この水溶液を固形のＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝１１に塩基性化し
た。得られたスラリーを３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、３.２ｇ(１５.９ミリ
モル、収率３２％)の表題化合物を明るい黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ
(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４６(ｓ,９Ｈ)，１.７０-１.８５(ｍ,２Ｈ)
，２.８１-２.９６(ｍ,４Ｈ)，３.３７-３.５３(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ− １ )：３３４８ｗ,１６９０ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２０１(Ｍ＋＋Ｈ,
１００)。
ジンに、１１.９３ｇ(５４.７ミリモル)の(Ｂｏｃ)２Ｏおよび１００ｍＬのＭｅ
ＯＨの溶液を１時間かけて滴下した。この混合物を２３℃に加温した後、５０℃
に３時間加温した。２３℃に冷却した後、得られた反応混合物をセライト(Celit
e)で濾過し、溶媒をエバポレートして、１００ｍLの容量にした。この溶液を３
×１００ｍＬの１Ｎクエン酸で抽出し、合わせた水層を１×１００ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで洗浄した後、この水溶液を固形のＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝１１に塩基性化し
た。得られたスラリーを３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、３.２ｇ(１５.９ミリ
モル、収率３２％)の表題化合物を明るい黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ
(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４６(ｓ,９Ｈ)，１.７０-１.８５(ｍ,２Ｈ)
，２.８１-２.９６(ｍ,４Ｈ)，３.３７-３.５３(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ− １ )：３３４８ｗ,１６９０ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２０１(Ｍ＋＋Ｈ,
１００)。
【００５８】
工程５
４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエ
ステル １.６ｇ(７.９９ミリモル)の[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルに、１.０９ｍＬ(１.６４ｇ、８.７９ミリモル)の２-ブロモアニソール、
３７ｍｇ(０.０４ミリモル)のＰｄ２ｄｂａ３、７５ｍｇ(０.１２ミリモル)の(
±)-ＢＩＮＡＰ、１.０８ｇ(１１.１９ミリモル)のＮａＯｔ-Ｂｕ、２０ｍＬの
トルエンを加え、得られたスラリーを８０℃に２０時間加熱した。２３℃に冷却
した後、反応混合物をセライト(Celite)で濾過し、エバポレートして、暗褐色の
油状物が残った。ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ(１/０〜４０/１〜２０/１)で溶出す
るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２.１７ｇ(７.０８
ミリモル、収率８９％)の表題化合物を明るい黄色の油状物として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４５および１.４７(一本線,９Ｈ-回転異
性体)，１.９１-２.０７(ｍ,２Ｈ)，３.１６-３.３１(ｍ,４Ｈ)，３.４７-３.６
５(ｍ,４Ｈ)，３.８５(ｓ,３Ｈ)，６.７２-６.９６(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃ
ｍ−１)：１６９１ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３０７(Ｍ＋＋Ｈ,１００)
。元素分析の結果、計算値(Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として)：Ｃ，６６.６４；Ｈ
，８.５５；Ｎ，９.１４。実測値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，８.５４；Ｎ，８.８０
。
ステル １.６ｇ(７.９９ミリモル)の[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエ
ステルに、１.０９ｍＬ(１.６４ｇ、８.７９ミリモル)の２-ブロモアニソール、
３７ｍｇ(０.０４ミリモル)のＰｄ２ｄｂａ３、７５ｍｇ(０.１２ミリモル)の(
±)-ＢＩＮＡＰ、１.０８ｇ(１１.１９ミリモル)のＮａＯｔ-Ｂｕ、２０ｍＬの
トルエンを加え、得られたスラリーを８０℃に２０時間加熱した。２３℃に冷却
した後、反応混合物をセライト(Celite)で濾過し、エバポレートして、暗褐色の
油状物が残った。ＣＨ２Ｃｌ２/ＥｔＯＡｃ(１/０〜４０/１〜２０/１)で溶出す
るシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２.１７ｇ(７.０８
ミリモル、収率８９％)の表題化合物を明るい黄色の油状物として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４５および１.４７(一本線,９Ｈ-回転異
性体)，１.９１-２.０７(ｍ,２Ｈ)，３.１６-３.３１(ｍ,４Ｈ)，３.４７-３.６
５(ｍ,４Ｈ)，３.８５(ｓ,３Ｈ)，６.７２-６.９６(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃ
ｍ−１)：１６９１ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３０７(Ｍ＋＋Ｈ,１００)
。元素分析の結果、計算値(Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３として)：Ｃ，６６.６４；Ｈ
，８.５５；Ｎ，９.１４。実測値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，８.５４；Ｎ，８.８０
。
【００５９】
工程６
１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン
２３℃で３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における２.０３ｇ(６.６２ミリモル)の４
-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルに、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。２３℃で３０分間攪拌した後、さら
に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。合計して１時間後、反応溶液を２００ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機物を１×２００ｍＬのＨ２Ｏ、１×２００ｍＬ食塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、１.０１ｇ(４.９０ミ
リモル、収率７４％)の表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.９９(５本線,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ)，２.８２(ｂ
ｒｓ,１Ｈ)，３.０６(ｔ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,２Ｈ)，３.０８-３.１３(ｍ,２Ｈ)，３
.２９-３.３６(ｍ,４Ｈ)，３.８４(ｓ,３Ｈ)，６.８３-６.９６(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ
(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３３３５ｗ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２０７(Ｍ＋＋
Ｈ,１００)。
-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステ
ルに、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。２３℃で３０分間攪拌した後、さら
に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。合計して１時間後、反応溶液を２００ｍ
Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し
た。合わせた有機物を１×２００ｍＬのＨ２Ｏ、１×２００ｍＬ食塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、１.０１ｇ(４.９０ミ
リモル、収率７４％)の表題化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ(３
００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.９９(５本線,Ｊ＝４.５Ｈｚ,２Ｈ)，２.８２(ｂ
ｒｓ,１Ｈ)，３.０６(ｔ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,２Ｈ)，３.０８-３.１３(ｍ,２Ｈ)，３
.２９-３.３６(ｍ,４Ｈ)，３.８４(ｓ,３Ｈ)，６.８３-６.９６(ｍ,４Ｈ)；ＩＲ
(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３３３５ｗ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２０７(Ｍ＋＋
Ｈ,１００)。
【００６０】
工程７
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール １５０ｍｇ(０.７２７ミリモル)の１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼ
パンおよび１５５ｍｇ(０.７２７ミリモル)の４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シ
クロヘキサノンに、７ｍＬの１,２-ジクロロエタン、０.０６ｍＬ(６６ｍｇ、１
.０９１ミリモル)のＨＯＡＣ、２３１ｍｇ(１.０９１ミリモル)のＮａＢＨ(ＯＡ
ｃ)３を加え、得られた混合物を２３℃で１９時間攪拌した。次いで、反応混合
物を、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えることによりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液に注ぎ込んだ。２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、黄色の油状物を得た。
ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ(１０/１：０％〜１０/１：０.５％)で溶出
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２２７ｍｇ(０.５
６ミリモル、収率７７％)の表題化合物を白色の泡状物として得た。塩酸塩は、
表題化合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０.６ｍＬ(０.６ミリモル)の１Ｍ
ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏで処理することにより調製した。白色の固形物が溶液から沈殿
し、採取した。融点１４８〜１６０℃；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３４０７ｗ,２
５２９ｍ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４０４(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析の
結果：計算値(Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・Ｃ４Ｈ８Ｏ２・２Ｈ２Ｏとして)
：Ｃ，６３.８７；Ｈ，８.２２；Ｎ，７.４５。実測値：Ｃ，６３.８７；Ｈ，７
.８５；Ｎ，８.４３。
キシル}-１Ｈ-インドール １５０ｍｇ(０.７２７ミリモル)の１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼ
パンおよび１５５ｍｇ(０.７２７ミリモル)の４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シ
クロヘキサノンに、７ｍＬの１,２-ジクロロエタン、０.０６ｍＬ(６６ｍｇ、１
.０９１ミリモル)のＨＯＡＣ、２３１ｍｇ(１.０９１ミリモル)のＮａＢＨ(ＯＡ
ｃ)３を加え、得られた混合物を２３℃で１９時間攪拌した。次いで、反応混合
物を、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えることによりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液に注ぎ込んだ。２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、黄色の油状物を得た。
ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ(１０/１：０％〜１０/１：０.５％)で溶出
するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、２２７ｍｇ(０.５
６ミリモル、収率７７％)の表題化合物を白色の泡状物として得た。塩酸塩は、
表題化合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、０.６ｍＬ(０.６ミリモル)の１Ｍ
ＨＣｌ/Ｅｔ２Ｏで処理することにより調製した。白色の固形物が溶液から沈殿
し、採取した。融点１４８〜１６０℃；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３４０７ｗ,２
５２９ｍ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４０４(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析の
結果：計算値(Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・Ｃ４Ｈ８Ｏ２・２Ｈ２Ｏとして)
：Ｃ，６３.８７；Ｈ，８.２２；Ｎ，７.４５。実測値：Ｃ，６３.８７；Ｈ，７
.８５；Ｎ，８.４３。
【００６１】
実施例２
８-{４-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]ジアゼパン
-１-イル}-キノリン 工程１ ４-キノリン-８-イル-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル 表題化合物は、２-ブロモアニソールに代えて、８-ブロモキノリンを用いたこ
と以外は、実施例１の工程５の方法に従って調製した。収率：６８％；１Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４１および１.４７(ｓ,９Ｈ-回転異性体
)，２.０５-２.１９(ｍ,４Ｈ)，３.５２-３.８７(複雑なｍ,６Ｈ)，７.１３(ｄ
ｄ,Ｊ＝１.４,７.４Ｈｚ,１Ｈ)，７.２７-７.４１(ｍ,３Ｈ)，８.０７(ｄ,Ｊ＝
７.４Ｈｚ,１Ｈ)，８.８３(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：
１６８９ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３２８(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析
の結果、計算値(Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として)：Ｃ，６９.７０；Ｈ，７.７０；
Ｎ，１２.８３。実測値：Ｃ，７０.２１；Ｈ，７.６３；Ｎ，１２.１７。
-１-イル}-キノリン 工程１ ４-キノリン-８-イル-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル 表題化合物は、２-ブロモアニソールに代えて、８-ブロモキノリンを用いたこ
と以外は、実施例１の工程５の方法に従って調製した。収率：６８％；１Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.４１および１.４７(ｓ,９Ｈ-回転異性体
)，２.０５-２.１９(ｍ,４Ｈ)，３.５２-３.８７(複雑なｍ,６Ｈ)，７.１３(ｄ
ｄ,Ｊ＝１.４,７.４Ｈｚ,１Ｈ)，７.２７-７.４１(ｍ,３Ｈ)，８.０７(ｄ,Ｊ＝
７.４Ｈｚ,１Ｈ)，８.８３(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：
１６８９ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３２８(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析
の結果、計算値(Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２として)：Ｃ，６９.７０；Ｈ，７.７０；
Ｎ，１２.８３。実測値：Ｃ，７０.２１；Ｈ，７.６３；Ｎ，１２.１７。
【００６２】
工程２
８-[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリン
表題化合物は、４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン
酸tert-ブチルエステルに代えて、４-キノリン-８-イル-[１,４]ジアゼパン-１-
カルボン酸tert-ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例１の工程６の方法
に従って調製した。収率：１００％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：
δ２.０５(５本線,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)，３.１１(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)，３
.３１(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)，３.６８(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)，３.７５(ｔ
,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)，４.４７(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.０９(ｄｄ,Ｊ＝１.４,７.４
Ｈｚ,１Ｈ)，７.２８-７.３９(ｍ,３Ｈ)，８.０２(ｄｄ,Ｊ＝１.５,７.５Ｈｚ,
１Ｈ)，８.７８(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３３０９ｗ
；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２２８(Ｍ＋＋Ｈ,６０)。
酸tert-ブチルエステルに代えて、４-キノリン-８-イル-[１,４]ジアゼパン-１-
カルボン酸tert-ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例１の工程６の方法
に従って調製した。収率：１００％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：
δ２.０５(５本線,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)，３.１１(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)，３
.３１(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)，３.６８(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)，３.７５(ｔ
,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)，４.４７(ｂｒｓ,１Ｈ)，７.０９(ｄｄ,Ｊ＝１.４,７.４
Ｈｚ,１Ｈ)，７.２８-７.３９(ｍ,３Ｈ)，８.０２(ｄｄ,Ｊ＝１.５,７.５Ｈｚ,
１Ｈ)，８.７８(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３３０９ｗ
；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２２８(Ｍ＋＋Ｈ,６０)。
【００６３】
工程３
８-{４-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]ジアゼパン
-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用いたこと以外は、実施例１の工程７の
方法に従って調製した。収率：６５％。塩酸塩は、実施例１の工程７の方法に従
って形成した。融点１５２〜１６５℃；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３４０６ｗ,３
２４５ｗ,２６７１；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２５(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
元素分析の結果、計算値(Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４・ＨＣｌ・Ｃ４Ｈ８Ｏ２・１.５Ｈ２ Ｏとして)：Ｃ，６６.７１；Ｈ，７.７０；Ｎ，９.７２。実測値：Ｃ，６６.５
４；Ｈ，７.３９；Ｎ，１１.１９。
-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用いたこと以外は、実施例１の工程７の
方法に従って調製した。収率：６５％。塩酸塩は、実施例１の工程７の方法に従
って形成した。融点１５２〜１６５℃；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３４０６ｗ,３
２４５ｗ,２６７１；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２５(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
元素分析の結果、計算値(Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４・ＨＣｌ・Ｃ４Ｈ８Ｏ２・１.５Ｈ２ Ｏとして)：Ｃ，６６.７１；Ｈ，７.７０；Ｎ，９.７２。実測値：Ｃ，６６.５
４；Ｈ，７.３９；Ｎ，１１.１９。
【００６４】
実施例３
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケタ
ール 表題化合物は、インドールに代えて、５-フルオロインドールを用いたこと以
外は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率：８６％。融点１５３〜
１５５℃。
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケタ
ール 表題化合物は、インドールに代えて、５-フルオロインドールを用いたこと以
外は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率：８６％。融点１５３〜
１５５℃。
【００６５】
工程２
４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール
表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１
Ｈ-インドールに代えて、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-
３-エン-エチレンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の方法に従っ
て調製した。収率：８２％。融点１８３〜１８５℃。
Ｈ-インドールに代えて、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-
３-エン-エチレンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の方法に従っ
て調製した。収率：８２％。融点１８３〜１８５℃。
【００６６】
工程３
４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノン
表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-１Ｈ-イン
ドールに代えて、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチ
レンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製した。
収率：９１％。融点１１２〜１１４℃。
ドールに代えて、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチ
レンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製した。
収率：９１％。融点１１２〜１１４℃。
【００６７】
工程４
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール １-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン(１０３ｍｇ、０.５ミリモル)
、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノン(１１６ｍｇ、０.５
ミリモル)、５ｍＬの１,２-ジクロロエタンおよび１５９ｍｇ(０.７５ミリモル)
のＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中、２３℃で２
１時間攪拌した。反応を２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、バイアルに蓋を
し、振盪し、有機層(下層)を自動ピペットで取り出した。有機物をスピード・ヴ
ァック(Speed Vac)に移し、一晩ポンプで減圧して、１６９ｍｇ(０.４ミリモル
、収率８０％)の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)
ｍ/ｚ(相対強度)：４２２(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール １-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン(１０３ｍｇ、０.５ミリモル)
、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノン(１１６ｍｇ、０.５
ミリモル)、５ｍＬの１,２-ジクロロエタンおよび１５９ｍｇ(０.７５ミリモル)
のＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中、２３℃で２
１時間攪拌した。反応を２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、バイアルに蓋を
し、振盪し、有機層(下層)を自動ピペットで取り出した。有機物をスピード・ヴ
ァック(Speed Vac)に移し、一晩ポンプで減圧して、１６９ｍｇ(０.４ミリモル
、収率８０％)の表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。ＭＳ(ＥＳ)
ｍ/ｚ(相対強度)：４２２(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００６８】
実施例４
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケター
ル 表題化合物は、インドールに代えて、５-シアノインドールを用いたこと以外
は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率：５０％；融点１５８〜１
６０℃。
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケター
ル 表題化合物は、インドールに代えて、５-シアノインドールを用いたこと以外
は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率：５０％；融点１５８〜１
６０℃。
【００６９】
工程２
４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール
表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１
Ｈ-インドールに代えて、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３
-エン-エチレンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の方法に従って
調製した。収率：９５％；融点１５３〜１５５℃。
Ｈ-インドールに代えて、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３
-エン-エチレンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の方法に従って
調製した。収率：９５％；融点１５３〜１５５℃。
【００７０】
３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル
表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-１Ｈ-イン
ドールに代えて、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレ
ンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製した。収
率：８１％；融点１６２〜１６４℃。
ドールに代えて、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレ
ンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製した。収
率：８１％；融点１６２〜１６４℃。
【００７１】
工程４
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代
えて、３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルを
用いたこと以外は、実施例３の工程４の方法に従って調製した。収率：６０％；
ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２９(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代
えて、３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルを
用いたこと以外は、実施例３の工程４の方法に従って調製した。収率：６０％；
ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２９(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００７２】
実施例５
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-６-フルオロ-１Ｈ
-インドール 表題化合物は、インドールに代えて、６-フルオロインドールを用いたこと以
外は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率９６％；融点１９６〜１
９７℃。
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-６-フルオロ-１Ｈ
-インドール 表題化合物は、インドールに代えて、６-フルオロインドールを用いたこと以
外は、実施例１の工程１の方法に従って調製した。収率９６％；融点１９６〜１
９７℃。
【００７３】
工程２
３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インド
ール 表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１
Ｈ-インドールに代えて、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-
イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インドールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の
方法に従って調製した。
ール 表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-イル)-１
Ｈ-インドールに代えて、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-７-エン-８-
イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インドールを用いたこと以外は、実施例１の工程２の
方法に従って調製した。
【００７４】
工程３
４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキサノン
表題化合物は、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-１Ｈ-イン
ドールに代えて、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-６-フルオ
ロ-１Ｈ-インドールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製
した。収率：６０％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２９(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
ドールに代えて、３-(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-６-フルオ
ロ-１Ｈ-インドールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製
した。収率：６０％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２９(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００７５】
工程４
３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代
えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケター
ルを用いたこと以外は、実施例３の工程４の方法に従って調製した。収率：３８
％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２２(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代
えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケター
ルを用いたこと以外は、実施例３の工程４の方法に従って調製した。収率：３８
％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４２２(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００７６】
実施例６
８-{４-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に
従って調製した。収率：４３％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４４３(Ｍ＋＋Ｈ
,１００)。
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に
従って調製した。収率：４３％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４４３(Ｍ＋＋Ｈ
,１００)。
【００７７】
実施例７
８-{４-[４-(５-シアノ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]
ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用い、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インド
リル)-シクロヘキサノンに代えて、３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-イン
ドール-５-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例３の工程４に従って調製
した。収率９２％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４５０(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用い、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インド
リル)-シクロヘキサノンに代えて、３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-イン
ドール-５-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例３の工程４に従って調製
した。収率９２％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４５０(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００７８】
実施例８
８-{４-[４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用い、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インド
リル)-シクロヘキサノンに代えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)
-シクロヘキサノンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に従って調製した。
収率８９％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４４３(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、８-
[１,４]ジアゼパン-１-イル-キノリンを用い、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インド
リル)-シクロヘキサノンに代えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)
-シクロヘキサノンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に従って調製した。
収率８９％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４４３(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００７９】
実施例９
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸ter
t-ブチルエステル 表題化合物は、２-ブロモアニソールに代えて、１-ブロモ-３-トリフルオロメ
チルベンゼンを用いたこと以外は、実施例１の工程５の方法に従って調製した。
収率：７３％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.３３および１.４
３(ｓ,９Ｈ-回転異性体)，１.９５-２.０３(ｍ,４Ｈ)，３.２２(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈ
ｚ,２Ｈ)，３.３４(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈｚ,２Ｈ)，３.５３-３.６４(ｍ,４Ｈ)，６.
７９-６.９１(ｍ,２Ｈ)，７.２５-７.３３(ｍ,２Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：
１６９３ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３４５(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析
の結果：計算値(Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２として)：Ｃ，５９.２９；Ｈ，６.７
３；Ｎ，８.１３。実測値：Ｃ，５９.２４；Ｈ，６.６８；Ｎ，８.１１。
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 工程１ ４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン酸ter
t-ブチルエステル 表題化合物は、２-ブロモアニソールに代えて、１-ブロモ-３-トリフルオロメ
チルベンゼンを用いたこと以外は、実施例１の工程５の方法に従って調製した。
収率：７３％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)：δ１.３３および１.４
３(ｓ,９Ｈ-回転異性体)，１.９５-２.０３(ｍ,４Ｈ)，３.２２(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈ
ｚ,２Ｈ)，３.３４(ｔ,Ｊ＝４.２Ｈｚ,２Ｈ)，３.５３-３.６４(ｍ,４Ｈ)，６.
７９-６.９１(ｍ,２Ｈ)，７.２５-７.３３(ｍ,２Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：
１６９３ｓ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３４５(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。元素分析
の結果：計算値(Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２として)：Ｃ，５９.２９；Ｈ，６.７
３；Ｎ，８.１３。実測値：Ｃ，５９.２４；Ｈ，６.６８；Ｎ，８.１１。
【００８０】
工程２
１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン
表題化合物は、４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-カルボン
酸tert-ブチルエステルに代えて、４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,
４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例
１の工程６の方法に従って調製した。収率：９１％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ
,ＣＤＣｌ３)：δ１.７７(ｂｒｓ,１Ｈ)，１.９２(５本線,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)
，２.８４(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)，３.０４(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)，３.５
６-３.６２(ｍ,４Ｈ)，６.７７-６.８８(ｍ,３Ｈ)，７.２９(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,
１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３２８６ｗ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２
４５(Ｍ＋＋Ｈ,６０)。元素分析の結果：計算値(Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２として)
：Ｃ，５９.０１；Ｈ，６.１９；Ｎ，１１.４７。実測値：Ｃ，５８.５６；Ｈ，
６.０３；Ｎ，１０.９８。
酸tert-ブチルエステルに代えて、４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,
４]ジアゼパン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いたこと以外は、実施例
１の工程６の方法に従って調製した。収率：９１％；１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ
,ＣＤＣｌ３)：δ１.７７(ｂｒｓ,１Ｈ)，１.９２(５本線,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)
，２.８４(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)，３.０４(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)，３.５
６-３.６２(ｍ,４Ｈ)，６.７７-６.８８(ｍ,３Ｈ)，７.２９(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,
１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ,ｃｍ−１)：３２８６ｗ；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：２
４５(Ｍ＋＋Ｈ,６０)。元素分析の結果：計算値(Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２として)
：Ｃ，５９.０１；Ｈ，６.１９；Ｎ，１１.４７。実測値：Ｃ，５８.５６；Ｈ，
６.０３；Ｎ，１０.９８。
【００８１】
工程３
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用いたこと以外は、実
施例３の工程４に従って調製した。収率：８６％；ＭＳ(ＥＺ)ｍ/ｚ(相対強度)
：４６０(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用いたこと以外は、実
施例３の工程４に従って調製した。収率：８６％；ＭＳ(ＥＺ)ｍ/ｚ(相対強度)
：４６０(Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００８２】
実施例１０
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用い、４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代えて、３-(４-オキソ-シクロヘ
キシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例３の
工程４に従って調製した。収率：８０％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４６７(
Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
-シクロヘキシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用い、４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代えて、３-(４-オキソ-シクロヘ
キシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルを用いたこと以外は、実施例３の
工程４に従って調製した。収率：８０％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４６７(
Ｍ＋＋Ｈ,１００)。
【００８３】
実施例１１
３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用い、４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-イ
ンドール-３-イル)-シクロヘキサノンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に
従って調製した。収率：６４％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４６０(Ｍ＋＋Ｈ
,１００)。
-シクロヘキシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール 表題化合物は、１-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパンに代えて、１-
(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパンを用い、４-(５-フルオ
ロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンに代えて、４-(６-フルオロ-１Ｈ-イ
ンドール-３-イル)-シクロヘキサノンを用いたこと以外は、実施例３の工程４に
従って調製した。収率：６４％；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：４６０(Ｍ＋＋Ｈ
,１００)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24
25/28 25/28
25/30 25/30
25/32 25/32
Ｃ０７Ｄ 403/08 Ｃ０７Ｄ 403/08
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，
ＺＷ
(72)発明者 リチャード・エリック・ミューショー
アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ
ング・オブ・プルシア、アパートメント・
ビー−509、ウエスト・デカルブ・パイク
251番
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 CC36 DD06 DD14
EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC53
GA07 MA02 MA05 NA14 ZA05
ZA12 ZA15 ZA81 ZC39
Claims (14)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ａｒは、 炭素数５〜１４のアリール； アリールアルキル(ここで、アリール部分は炭素数５〜１４、アルキル部分は
炭素数１〜６)；または 環原子数５〜１０のヘテロアリール(ここで、ヘテロ原子は、酸素、窒素およ
び硫黄のうちの１個またはそれ以上で、同一または相異なるものから選択される
)； ここで、該アリールまたはヘテロアリール部分は、 炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたは
シアノで置換されていてもよい)、 炭素数１〜１２のアルコキシ、 炭素数１〜６のチオアルキル、 炭素数１〜６のペルフルオロアルキル、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 アミノおよび シアノ から選択される同一または相異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい； Ｒ１およびＲ２は、独立して、 水素； 炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはシ
アノで置換されていてもよい)；または 炭素数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のア
ルコキシカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで
置換されていてもよい)； Ｒ３は、水素； 炭素数１〜１２のアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはシ
アノで置換されていてもよい)； 炭素数３〜１０のシクロアルキル(ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアル
コキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜７のア
ルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数３〜１３のア
ルコキシカルボニルアルキルまたは炭素数２〜７のアルキルカルボニルオキシで
置換されていてもよい)； ハロゲン； 炭素数１〜１２のアルコキシ基； 炭素数１〜１２のハロアルキル； ヒドロキシ； ニトロ； ニトリル； アミノ； シアノ； カルボキシ； 炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル； 炭素数２〜１２のアルキルカルボニル； アミノカルボニルまたは 炭素数２〜１２のアルキルアミノカルボニル］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である化合物。 - 【請求項２】 Ａｒが単環式、二環式もしくは三環式アリール-もしくはア
リール-アルキル(ここで、アリールは炭素数６〜１４であって、請求項１に定義
したように置換されていてもよく、アルキルは炭素数１〜４)またはＡｒが請求
項１に定義したように置換されていてもよい単環式もしくは二環式ヘテロアリー
ルである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。 - 【請求項３】 Ａｒがフラニル、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オ
キサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、
イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジ
ン、キノリンおよびイソキノリン(各々は炭素数１〜１２のアルキル、-ＣＦ３、
炭素数１〜１２のアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の基で置換
されていてもよい)から選択される請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ａｒがフェニル、ベンジル、ナフタレン、アントラセン、フ
ェナントレン、インデンまたはインダセン(各々は炭素数１〜１２のアルキル、-
ＣＦ３、炭素数１〜１２のアルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３個の
基で置換されていてもよい)から選択される請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項５】 Ａｒが１個またはそれ以上の炭素数１〜４のアルコキシまた
はペルフルオロメチルで置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか１項記載
の式(Ｉ)で示される化合物。 - 【請求項６】 Ｒ１およびＲ２が各々独立して、ハロゲン、炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルから選択される請求項１〜５のい
ずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物。 - 【請求項７】 Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨ
である請求項１〜６のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物。 - 【請求項８】 Ａｒが炭素数５または６の置換されていてもよいアリール基
または炭素数５〜１０の置換されていてもよいヘテロアリール基； Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜８の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜８の有枝鎖アルキル； Ｒ３がＨ、炭素数１〜８の直鎖アルキル、炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭
素数３〜８のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１
〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ニ
トリル、アミノ、シアノ、カルボキシ、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル、
炭素数２〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニルおよび炭素数２〜６のア
ルキルアミノカルボニルである、 式(Ｉ)で示されるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項９】 Ａｒが炭素数６のアリール基または炭素数５〜１０のヘテロ
アリール基； Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜３の直鎖アルキルまたは炭素数３
〜６の有枝鎖アルキル； Ｒ３がＨ、ハロゲン、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２Ｈである、 式(Ｉ)で示されるか、またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１０】 下記： ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]ジアゼパン
-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(２-メトキシ-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； ８-{４-[４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(５-シアノ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,４]
ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ８-{４-[４-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-[１,
４]ジアゼパン-１-イル}-キノリン； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-フルオロ-１Ｈ-インドール； ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-５-シアノ-１Ｈ-インドール；または ３-{４-[４-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-[１,４]ジアゼパン-１-イル]
-シクロヘキシル}-６-フルオロ-１Ｈ-インドール； のうちの１つまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に定義される請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または補形剤
とを含有する医薬組成物。 - 【請求項１２】 哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、それを必要と
する哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１３】 哺乳動物の不安を治療する方法であって、それを必要とす
る哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物また
はその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１４】 請求項１に定義される式(Ｉ)で示される化合物を製造する
方法であって、式(II)： 【化２】 ［式中、Ａｒは請求項１と同意義］ で示される化合物を、式(III)： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義］ で示される化合物と反応させ、必要なら、その医薬上許容される塩として単離す
ることからなる方法。
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