JP2003511454A

JP2003511454A - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物

Info

Publication number: JP2003511454A
Application number: JP2001530332A
Authority: JP
Inventors: ワン，コワンイー; タム，ロバート; ピエトルズコフスキ，ズビグニエフ
Original assignee: アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2003-03-25
Also published as: MXPA02001753A; ZA200201567B; PL354094A1; HUP0301875A2; NO20020931D0; EP1212326A1; SI20819A; AU769578B2; EP1212326A4; RU2002103501A; AU7061800A; SK1772002A3; NO20020931L; KR20020092904A; BR0013642A; CA2381297A1; HRP20020163A2; CN1384834A; WO2001027114A1; IL147908A0

Abstract

(57)【要約】リボフラノース部分のＣ４’及びＣ５’位置に置換基を有するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物のための組成物と方法を提供する。想定される組成物は、中でも特に、低い細胞毒性で抗癌作用及び免疫調節作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明の分野はヌクレオシド類似化合物である。

【０００２】（発明の背景）ヌクレオシド類似化合物は、長年にわたって癌及びウイルス感染の治療のため
の代謝拮抗薬として使用されてきた。細胞に入ったのち、ヌクレオシド類似化合
物はしばしばヌクレオシドサルベージ経路によってリン酸化され、かかる経路に
おいて類似化合物は典型的には対応する一、二及び三リン酸塩にリン酸化される
。数ある細胞内用途の中でも特に、三リン酸化ヌクレオシド類似化合物はしばし
ばＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼのための基質として使用され、その結果として
ＤＮＡ又はＲＮＡに組み込まれる。三リン酸化ヌクレオシド類似化合物が強力な
ポリメラーゼ阻害因子である場合、それらは発生期の核酸分子の早期終了を誘導
しうる。三リン酸化ヌクレオシド類似化合物が核酸複製又は転写物に組み込まれ
た場合、遺伝子発現又は機能の破壊が生じうる。

【０００３】細胞レベルでは、ヌクレオシド類似化合物はまた細胞周期に干渉することがで
き、ヌクレオシド類似化合物の特に望ましい作用は、癌細胞のアポトーシスの誘
導を含む。さらに、ヌクレオシド類似化合物はまたある種の免疫応答を変化させ
ることが知られている。

【０００４】比較的強力な抗癌作用を持つ様々なヌクレオシド類似化合物が当該技術におい
て既知である。既知の薬剤は、５−フルオロウリジンのようなチミジル酸シンタ
ーゼ阻害因子、２−クロロアデノシンを含めたアデノシンデアミナーゼ阻害因子
、及びＳ−アデノシルホモシステインヒドロラーゼの阻害因子であるネプラノシ
ンＡを含む。しかし、既知のヌクレオシド類似化合物のすべて若しくはほとんど
すべてが、主としてこれらのヌクレオシド類似化合物が正常細胞と腫瘍細胞間の
適切な選択性を欠くために、正常哺乳類細胞への脅威も内包している。残念なこ
とに、適切な選択性の欠如はしばしば重篤な副作用に結びつき、それ故しばしば
そのような類似化合物による治療の潜在的可能性を制限する。

【０００５】当該技術において既知の様々なヌクレオシド類似化合物が存在するが、それら
のすべて若しくはほとんどすべてが１つ又はそれ以上の不都合を有している。そ
れ故、ヌクレオシド類似化合物のための改善された方法と組成物を提供すること
が依然として求められている。

【０００６】（発明の開示）本発明は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の糖部分
に修飾を有するヌクレオシド類似化合物を対象とし、かかる修飾は哺乳類細胞へ
のヌクレオシド類似化合物の毒性を有意に低減することができ、同時に癌細胞に
対しては有意の細胞毒性を与える。これらの修飾は、リボフラノース部分のＣ４
’及びＣ_５’位置の置換を含むが、それに限定されない。本発明はまた、一部の
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物が、ＩＬ−２のような
１型サイトカインの増強及びＩＬ−４のような２型サイトカインの抑制を含めて
、所望する免疫調節作用を持つことを明らかにする。これらの免疫調節特性は、
抗癌薬、抗ウイルス薬及び自己免疫疾患、炎症の治療及び移植片拒絶反応の予防
において有用であると考えられる。

【０００７】本発明の１つの局面では、ヌクレオシド類似化合物は、式（Ｉ）：

【０００８】

【化６】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、Ｓ
Ｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ
Ｈ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選
択され、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群から選択され、Ｒ _４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを持ち、Ｒ_５は、Ｈ、
ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２又
はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であり、そしてＲ_５’は、
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群から選択され、
Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原子及び官能基のうち
の少なくとも１つを持つ］に従った構造を持つピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物で
ある。

【０００９】本発明のもう１つの局面では、ヌクレオシド類似化合物は、式（ＩＩ）：

【００１０】

【化７】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｎ
Ｈ_２であり、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びア
ルアルキルから成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任
意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含むが、但しＲ_４とＲ_５’ が共に水素でないことを条件とする］に従った構造を持つピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシドである。

【００１１】本発明のさらなる局面では、想定される化合物を、腫瘍増殖を阻害するため又
は１型及び２型サイトカイン及びケモカインの産生を調節するために使用する。

【００１２】本発明の様々な目的、特徴、局面及び利点は、添付の図面と共に、本発明の好
ましい実施形態についての下記の詳細な説明からより明らかになるであろう。

【００１３】（図面の簡単な説明）図１は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第一例示合成スキーム
である。図２は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第二例示合成スキーム
である。図３は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第三例示合成スキーム
である。図４は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第四例示合成スキーム
である。図５は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第五例示合成スキーム
である。図６は、本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第六例示合成スキーム
である。図７は、本発明に従った例示的化合物を示す。図８Ａ及び８Ｂは、それぞれ本発明に従った化合物が１型及び２型サイトカイ
ンの発現に及ぼす作用を示すグラフである。図９は、本発明に従った様々な化合物の細胞毒性を示す表である。図１０は、本発明に従った様々な化合物で処理した細胞におけるＤＮＡ合成の
速度を示す表である。図１１は、本発明に従った化合物で処理したときのヒト前立腺癌細胞からのＶ
ＥＧＦ放出の阻害を示すグラフである。図１２は、本発明に従った化合物で処理したときのヒト前立腺癌細胞からのＩ
Ｌ−８放出の阻害を示すグラフである。

【００１４】（発明の詳細な説明）式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従ったピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
類似化合物は正常及び過増殖性細胞に様々な生物学的作用を及ぼすことが認めら
れた。

【００１５】

【化８】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、Ｓ
Ｒ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、Ｃ
Ｈ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選
択され、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群から選択され、Ｒ _４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを持ち、Ｒ_５は、Ｈ、
ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２又
はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であり、そしてＲ_５’は、
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群から選択され、
Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原子及び官能基のうち
の少なくとも１つを持つ。］ここで使用するとき「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び「ア
ルアルキル」の語は、直鎖と分枝の両方の種類を指すことを特に認識されたい。
置換基Ｒ_２とＲ_３に関しては、Ｒ_２とＲ_３のいずれもが独立してα又はβ面を対
象としうることを認識するべきである。さらに、Ｃ_５’上での置換が非同一であ
る場合、Ｃ_５上の置換はＲ又はＳキラル中心をもたらしうる。ここで使用すると
き「ヘテロ原子」の語は有機分子中の炭素以外の原子を指し、特に想定されるヘ
テロ原子は、ハロゲン、窒素、酸素及び硫黄を含む。ここで使用するとき「官能
基」の語は、反応性結合（例えば二重又は三重結合）又は反応基（例えば−ＯＨ
、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ_２、
等々）を指す。

【００１６】特に想定されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物は、
式中、ＺがＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ_５’が少な
くとも２個の炭素原子を持ち、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアル
キルから成る群から選択される、式（Ｉ）に従ったものである。

【００１７】式（ＩＩ）に従ったピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物
は、下記の構造：

【００１８】

【化９】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｎ
Ｈ_２であり、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びア
ルアルキルから成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任
意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含むが、但しＲ_４とＲ_５’ が共に水素でないことを条件とし、残りの置換基は式（Ｉ）で定義したとおりで
ある］を持つ。

【００１９】しかし、本発明に従った化合物はまた、先に述べた以外の形態及び剤型をとる
こともあり、特に想定される形態は、プロドラッグ形態又は想定される分子が、
標的器官、細胞又は非細胞画分に対するより高い特異性及びインビボでのより長
い半減期を含めて、薬理的及び／又は薬力学的特性を改善するように化学的及び
／又は酵素的に修飾されている修飾形態を含む。

【００２０】例えば、コレステロール付加物を肝臓に対する標的特異性を高めるように形成
することができ、あるいは修飾薬剤が血液脳関門を越えて脳に浸透するのを増強
するようにアポリポ蛋白付加物を形成することができる。もう１つの例では、リ
ガンドに特異的なレセプタを発現する特定細胞に修飾薬剤を標的するようにレセ
プタリガンド複合体を合成することができる。その代わりに、修飾薬剤の非細胞
部位への選択的送達を高めるように抗体又は抗体断片複合体を形成することがで
きる。当該技術において既知の多くのプロドラッグ及び修飾形態が存在し、特に
想定されるプロドラッグ形態は、参照してここに組み込まれる、２０００年４月
１７日に提出された米国特許仮出願６０／２１６４１８号に述べられているプロ
ドラッグを含む。さらなる例では、荷電又は非荷電基、脂質親和又は極性基を想
定分子に付加して、血清中又は他の標的器官及び／又は細胞における半減期を高
めることができる。さらなる例では、Ｃ_５原子でリン酸化されている想定化合物
を二又は三リン酸化する、若しくはチオリン酸塩を組み込むこともできることを
認識すべきである。

【００２１】想定化合物はＤ立体配置で糖部分を持つことが一般に好ましいが、化合物がＬ
立体配置で糖部分を持つことも想定される。さらなる立体化学的局面は、特に、
適宜にＣ_５原子でのＲ及びＳ立体配置を含み、想定化合物における置換基はα又
はβ相を対象としうる。

【００２２】想定される化合物は、液体、シロップ又はゲル形態（例えば注射、経口摂取又
は局所投与用）及び固体形態（例えば経口摂取、注射又は体腔内での沈着用）を
含めて、様々な剤型に製剤することができる。例えば、本発明に従った化合物が
胃環境で不安定であると想定される場合、好ましくは等張液の注入が特に想定さ
れる。その代わりには、酸分解を回避するために液体形態の鼻内適用又は吸入が
適切と考えられる。他方で、想定化合物が消化分解に対して抵抗性であることが
既知である場合には、想定される形態をシロップ又は錠剤の形態で投与すること
ができる。個々の用途に応じて、想定化合物を局所又は経皮適用用に製剤するこ
ともできる。当該技術において既知のさらに多くの剤型が存在し、そのすべてが
ここで述べる本発明に関連して適当であると想定され、特に想定される剤型は、
ＤｏｎａｌｄＣ．ＭｏｎｋｈｏｕｓｅとＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＴ．Ｒｈｏ
ｄｅｓ（編集）；ＩＳＢＮ：０８２４７９８５２Ｘによる「臨床試験のための薬
剤製品：製剤、製造、品質管理の知的手引き（ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓｆ
ｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ：ＡｎＩｎｔｌ．Ｇｕｉｄｅｔｏ
Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ＱｕａｌｉｔｙＣｏｎｔｒ
ｏｌ）」に述べられている。

【００２３】想定される化合物及び剤型は機能的及び非機能的添加物を含みうることをさら
に認識すべきである。例えば、経皮的薬剤送達を所望する場合、皮膚浸透増強剤
を添加することができる。その代わりに、静菌性、抗ウイルス性又は免疫調節剤
を含む薬剤を、想定化合物の機能を共力作用的又は付加的に高めるために添加す
ることができる。非機能的添加物の例は、想定化合物の特定品質を高めるための
充填剤、抗酸化薬、香味料又は着色剤を含む。

【００２４】想定される化合物の濃度に関しては、作用部位で測定したとき濃度が約１μＭ
〜約１００μＭの範囲内であることが好ましい。しかし、特に想定化合物の親和
性が１μＭ以下である場合には、適切な濃度はまた９９９ｎＭ〜１０ｎＭの範囲
内及びそれ以下でありうる。他方で、想定化合物が比較的短い半減期を示す場合
又は高い代謝回転を有する場合には、想定濃度は０．１ｍＭ〜１００ｍＭ及びそ
れ以上でありうる。従って、想定化合物の投与量は有意に変化しうるが、適切な
投与量はインビトロで又は動物実験において容易に決定することができる。

【００２５】５’及び４’修飾ピロロピリミジンヌクレオシド類似化合物の様々な生物学的
作用の中で、特に重要な生物学的作用は、１型及び２型サイトカイン産生の調節
、新生物形成条件の制御（例えばＤＮＡ合成の抑制又は細胞増殖の抑制）、及び
下記に述べるようなケモカインと成長因子放出の抑制を含む。

【００２６】従って、細胞からのサイトカインの分泌を変化させる想定方法は、式（Ｉ）に
従った化合物を提供する段階を含み、サイトカインの分泌を変化させるために有
効な濃度の式（Ｉ）に従った化合物に細胞を接触させる段階をさらに含みうる。
式（Ｉ）における置換基のあらゆる可能な組合せが一般的に考慮されるが、特に
想定される化合物は、式中、Ｒ_４とＲ_５’が水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル及びアルアルキルから成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’が、独
立して且つ任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含み、残りの
置換基は式（Ｉ）で上記に定義したとおりである、式（Ｉ）に従った化合物であ
る。代替的局面では、細胞からのサイトカインの分泌を変化させるために用いる
化合物はまた、下記の構造：

【００２７】

【化１０】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＮＨ_２）Ｎ
Ｈ_２又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ
）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基である］に従った化合物でもよい。

【００２８】想定されるサイトカインは特に１型（例えばＩＦＮγ）及び２型（例えばＩＬ
−４）サイトカインを含む。細胞に関しては、サイトカインを産生する及び／又
は分泌することが知られているすべての細胞が適するが、特に想定される細胞は
リンパ球及び癌細胞（例えば前立腺癌細胞、下記参照）を含む。

【００２９】本発明のさらなる局面では、過増殖性細胞の増殖を抑制する方法は、式（Ｉ）
に従った化合物を提供する段階、及び過増殖性細胞の増殖を抑制するために有効
な濃度の当該化合物に当該過増殖性細胞を接触させるもう１つの段階を含みうる
。特に好ましい化合物は、式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル及びアルアルキルから成る群から選択され、Ｒ_４は任意にヘテロ原子及び官能
基のうちの少なくとも１つを含み、Ｒ_５’は水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル及びアルアルキルから成る群から選択され、Ｒ_５’は少なくとも２個の炭
素原子を持ち、任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含むが、
但しＲ_４とＲ_５’が共に水素原子でないことを条件とし、残りの置換基は式（Ｉ
）で定義したとおりである、式（Ｉ）に従った化合物を含む。

【００３０】特に想定される過増殖性細胞は癌細胞を含み、特に想定される癌細胞は前立腺
癌細胞である。特定の理論に縛られるのは望むところではないが、増殖の抑制は
ＤＮＡ合成の抑制を含む。

【００３１】本発明のさらなる局面では、細胞からの成長因子の放出を抑制する方法が、式
（Ｉ）に従った化合物を提供する段階、及び成長因子の放出を抑制するために有
効な濃度の当該化合物に当該細胞を接触させるもう１つの段階を含むことが考慮
される。種々の成長因子の放出がここで提示する方法によって抑制されうるが、
ＶＥＧＦ放出の抑制が特に考慮される。同様に、成長因子を分泌することが知ら
れているすべての細胞がここで提示する方法に関連して想定されるが、特に想定
される細胞は癌細胞、特に前立腺癌細胞を含む。

【００３２】想定される化合物の合成に関して、本発明に従ったピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンヌクレオシド類似化合物は様々な合成経路を通して合成することができ、
下記の手順は単なる例示として提供するものである。

【００３３】Ｃ_５’修飾ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の合成５’置換ヌクレオシド類似化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩基と
適切に保護された５’置換リボフラノースの縮合から調製される。図１に示すよ
うに、公表されている手順（Ｊｏｎｅｓら、「炭水化物化学における方法（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓｉｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｗｈ
ｉｓｔｌｅｒとＭｏｆｆａｔ編集）、第ＶＩ巻、ｐ．３１５−３２２、Ａｃａｄ
ｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９７２）に従って調製した化合
物１を、グリニャール試薬のような種々の求核試薬で処理して化合物２を生成し
、それをベンゾイル化して、その後トリフルオロ酢酸で処理して化合物４を得た
。ベンゾイル化し、それに続いて硫酸存在下で無水酢酸／酢酸で処理して化合物
６を生成し、それをピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩基との縮合のために使用
した。

【００３４】公表されている手順に従って調製した化合物７（Ｊｏｎｅｓら、「炭水化物化
学における方法（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）」（ＷｈｉｓｔｌｅｒとＭｏｆｆａｔ編集）、第ＶＩ巻、ｐ．３１
５−３２２、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，（１９７２）
をトシレート誘導体に変換し、それを水素化アルミニウムリチウムで還元して化
合物８を得た。図１に示されているのと同様の手順により、化合物８を化合物９
に変換した。スキーム２に示すような９とピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１９
の縮合及びその後の変換により、図２に例示するような化合物１０〜１５を得た
。

【００３５】図３に示すように、化合物２をスルホン酸塩１６に変換し、それを求核置換に
供して、立体配置が反転した化合物１７を得た。イソプロピリデンの脱保護とそ
れに続くアセチル化により、テトラアセテート１８を得た。５Ｃ置換、保護リボ
フラノースのヌクレオシド塩基との縮合を図４に示す。公表されている手順（Ｔ
ｏｌｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，９１，２１０２−２１０８）
に従って調製した５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１９をトリメチル
シリル誘導体に変換し、その後トヨカマイシン（Ｓｈａｒｍａら、Ｎｕｃｌｅｏ
ｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ１９９３、１２、６４３−６４８）につ
いて述べられている同様の手順により、トリメチルシリルトリフレートの存在下
で化合物６と縮合した。生じたカップリング産物を、水素化を通した脱臭素化に
供して、化合物２０を得た。無水メタノール中のアンモニアで２０を処理して化
合物２１及び２３を得た。化合物２１を酸化して化合物２２を得た。化合物２３
をカルボキサミド誘導体２４に変換した。化合物２３及び２４を酸化して化合物
２５を得た。化合物２５をヒドロキシアミンで処理して化合物２６を生成し、そ
れをラネーニッケル上で水素化して２７を得た。その代わりに、加圧ボンベにお
いて化合物２５をアンモニアと共に加熱することによっても化合物２７が調製さ
れた。

【００３６】Ｃ４’修飾ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の合成図５では、化合物１を水酸化ナトリウム水溶液中のホルムアルデヒドで処理し
て４’−ヒドロキシメチル誘導体２８を生成し、それを選択的に保護して化合物
２９を得た。その後ＤＭＴで保護し、ＴＢＳを除去して、化合物３１を生成した
。化合物３１は様々な置換基に変換することができる。５−Ｃ置換リボフラノー
ス（スキーム１）と同様の変換に供した４−Ｃ置換誘導体を化合物３５に変換す
ることができ、それをヌクレオシド塩基との縮合のために使用する。

【００３７】Ｃ_５’置換ピロロピリミジンヌクレオシド類似化合物と同様に、図６に示すよ
うな化合物３５と化合物１９の縮合によって４’置換類似化合物３６が得られる
。その後の変換により４’−Ｃ置換ピロロピリミジンヌクレオシド３７−４２を
得ることができる。

【００３８】２’修飾及び他のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の
合成生物学的試験のために下記のピロロピリミジンヌクレオシド類似化合物を調製
した。一部は公表されているが（既知の化合物として示している）、それらを図
７に示す。既知の化合物４３、４４、５２−５５及び５７は公表されている手順
（Ｈｉｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０，９２，２３６−２４１
）に従って調製した。化合物５６は化合物５２の水素化によって調製した。既知
化合物４９（Ｋｒａｗｃｚｙｋら、ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ１９８９，８．９７−１１５）を亜硝酸ナトリウムで処理して化合物５
０を得た。既知化合物４５及び４８は公表手順（Ｒａｍａｓａｍｙら、Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９８８，２５，１０４３−１０４６）に従
って調製した。化合物４５をアンモニア−メタノールで処理して化合物４６を生
成し、水素化して化合物４７を生成した。化合物５８−６３は、化合物５２−５
７について使用したのと同様の手順によって化合物４５から調製した。既知化合
物６４（Ｋｒａｗｃｚｙｋら、ＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ１９８９，８．９７−１１５）を化合物６５−６７に変換した。既知化合物
６８（Ｒａｍａｓａｍｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９８６，４２，５８６
９−５８７８）を化合物６９及び７０に変換した。

【００３９】インビトロでのヒトＴ細胞の調製と活性化末梢血単核細胞を密度勾配遠心分離によって健常ドナーから単離し、次いでＬ
ｙｍｐｈｏｋｗｉｋ（ＯｎｅＬａｍｂｄａ，ＣａｎｏｇａＰａｒｋＣＡ）
を用いてＴ細胞を濃縮した。精製Ｔ細胞は＞９９％ＣＤ２＋、＜１％ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ＋及び＜５％ＣＤ２５＋であり、ＲＰＭＩ−ＡＰ５（５％自己血漿、１％Ｌ−
グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び０．０５％２−メルカプ
トエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０培地）中に保持した。サイトカイン蛋白レ
ベルの測定のため、酢酸ミリスチン酸ホルボール２ｎｇ及びイオノマイシン０．
１ｍｇ（ＰＭＡ−ＩＯＮ、いずれもＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＳａｎＤｉｅｇｏ
，ＣＡより）を加え、種々のグアノシンヌクレオシド０又は１０μＭの存在下に
９６穴プレート中３７℃で４８時間インキュベートして、Ｔ細胞（０．２ｍｌ容
量中０．２×１０６細胞）を活性化した。活性化後、上清を細胞由来のサイトカ
イン産生に関して分析した。

【００４０】細胞外サイトカイン分析ＩＦＮγ及びＩＬ−４に特異的なＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，Ｃ
ａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）を使用して、適当な希釈後、細胞上清においてヒトサ
イトカインレベルを測定した。すべてのＥＬＩＳＡの成績をｐｇ／ｍｌで表わし
た。

【００４１】活性化ヒトＴ細胞における細胞外サイトカインレベルへのピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の作用ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物０又は１０μＭが１
型サイトカイン、ＩＦＮγ及び２型サイトカイン、ＩＬ−４のＰＭＡ／イオノマ
イシン刺激Ｔ細胞発現に及ぼす作用を、個々のヒトドナーについて図８Ａ及び８
Ｂに示している。ＥＬＩＳＡにより無細胞上清においてサイトカインレベルを測
定した。最も強力な作用は７−ｂ−Ｄ−リボフランシル−４−オキソピロロ−［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミジンに関して認められた。この化合
物は、各々のサイトカインの活性化対照レベルに比較して、活性化ＩＬ−４産生
を４９８％±８３増強し、ＩＦＮγを４３％±４抑制した。データは、未処置活
性化Ｔ細胞のサイトカインレベルに対する被験ヌクレオシドの存在下での活性化
Ｔ細胞サイトカインレベルの比率×１００％として算定した、活性化対照のパー
センテージとして示している。被験ヌクレオシドによるサイトカインレベルへの
ゼロ作用は、１００％の活性化対照値パーセンテージを示す。ＰＭＡ−ＩＯＮ誘
導サイトカイン分泌の絶対レベル（ｐｇ／ｍｌ±標準偏差）は、ＩＦＮγについ
ては２２９５４±３３９１、ＩＬ−４については１６２±４０であった。静止レ
ベルは、試験したすべてのサイトカインについて＜３０ｐｇ／ｍｌであった。

【００４２】インビトロでのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の細
胞毒性本発明のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物は、インビ
トロである程度のレベルの細胞毒性を示すので、生物活性である。これらの試験
では、被験化合物を正常ヒト線維芽細胞、ヒト前立腺癌細胞８１、ヒト黒色腫細
胞１４０、ヒト肺癌細胞１７７、及びヒト卵巣癌細胞Ｒ及びＮＲ（すべてＡＴＣ
Ｃより入手可能）の細胞培養に適用した。これらの実験では、細胞を２０００細
胞／培地２００μｌ／穴の密度で平板培養した（９６穴プレート）。細胞の植え
付け直後に、０．７８−１００μＭの濃度範囲で被験化合物を穴に１回適用した
。処置の７２時間後に比色細胞毒性アッセイＭＴＳを実施した。採集した読取り
に基づいてＥＣ５０を算定し、図９に示している。いくつかの化合物は、１００
μＭ以下の濃度では細胞毒性の欠如を示す。そのような場合には、ＥＣ５０を＞
１００と表わしている。その他の場合は、ＥＣ５０は細胞個体群の５０％を損傷
するのに必要な被験化合物の濃度を示す。

【００４３】ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物はインビトロで培養
した細胞におけるＤＮＡ合成を用量依存的に阻害するピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシドの類似化合物は、ＤＮＡのレベ
ルによって測定したときインビトロで培養したヒト細胞の増殖を阻害する。実験
条件は上述したのと同じであった。化合物を１回適用し、７２時間後にＤＮＡレ
ベルを測定した。その時点で、培養穴から培地の半分を取り除き、純水に置き換
えた。その後、細胞を少なくとも１２時間−７０℃に移した。次の段階では、細
胞を−７０℃から再び室温に戻し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２１μＭを各穴
に加えた。２時間インキュベーションした後、蛍光シグナル（３６０〜５３０ｎ
ｍ）を測定した。この方法に従えば、形成されるＤＮＡ−Ｈｏｅｃｈｓｔ３３
３４２複合体の存在により、蛍光の強さはＤＮＡの量に比例する。結果を図１０
に示す。数字は、実験開始時（細胞接種の２時間後）のＤＮＡの量に比較したＤ
ＮＡ量の増加の倍数を表わす。未処置前立腺癌細胞及び正常細胞においては、７
２時間の培養中にＤＮＡレベルがそれぞれ５．７８及び４．４７倍上昇した。

【００４４】化合物２３ａ（５’−Ｒ）及び２３ａ（５’−Ｓ）はインビトロでヒト前立腺
癌細胞からのＶＥＧＦの分泌を阻害する化合物２３ａ（５’−Ｒ）及び２３ａ（５’−Ｓ）は、ヒト前立腺癌細胞、Ｈ
ＴＢ８１からの血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の分泌を強力に阻害する。Ｖ
ＥＧＦは、インビボでの内皮細胞の移動と増殖及び微小血管形成に必須であるの
で、血管新生マーカーとして認識されている。これを明らかにするため、０．５
×１０^５細胞を直径１０ｃｍのペトリ皿の培地５ｍｌで平板培養した。化合物を
植え付けの直後に７２時間にわたって適用した。その後、培地を採集し、ＶＥＧ
ＦＥｌｉｓａＡｓｓａｙ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）を用いてＶＥＧＦのレ
ベルを測定し、ＶＥＧＦのｐｇ／培地ｍｌとして表わした。結果を図１１に示す
。これらの結果に従えば、両方の化合物が用量依存的にＶＥＧＦの分泌を阻害す
る。

【００４５】化合物２３ａ（５’−Ｒ）及び２３ａ（５’−Ｓ）はインビトロで培養したヒ
ト前立腺癌細胞からのＩＬ−８の放出を阻害する化合物２３ａ（５’−Ｒ）及び２３ａ（５’−Ｓ）は、ヒト前立腺癌細胞、Ｈ
ＴＢ８１からのインターロイキン−８（ＩＬ−８）の分泌に対して阻害作用を示
す。ＩＬ−８は化学誘引性サイトカイン（アルファ型）のクラスに属し、好中球
の誘引による炎症過程に関与する。ケモカインは一般に様々な種類の癌によって
産生されることが知られている。癌細胞によるケモカイン産生の阻害は宿主にと
って有益であることがいくつかの試験で証明されている。これら２つの化合物が
前立腺癌細胞からのＩＬ−８分泌を阻害する潜在能を明らかにするため、前立腺
癌細胞ＨＴＢ８１を、インビトロでグラフに示す濃度の５’−Ｒ及び５’−Ｓ立
体配置の化合物２３ａによって処理した。培養から採集した培地を、Ｒ＆ＤＳ
ｙｓｔｅｍｓからのＩＬ−８ＥｌｉｓａＡｓｓａｙを用いてＩＬ−８レベル
について分析した。得られた結果に従えば、図１２に示すように、両化合物はＩ
Ｌ−８の分泌を用量依存的に阻害することができる。

【００４６】しかし、想定される化合物の生物学的作用は上述したような特定作用に限定さ
れる必要はないことを認識すべきである。特に、本発明に従った化合物は一般に
、限局性及び／又は転移性癌（例えばリンパ腫及び癌腫）、良性前立腺過形成及
び角化症を含めて、様々な過増殖性疾患において細胞増殖抑制作用を示すと考え
られる。発明者はＩＬ−４（２型サイトカイン）及びＩＦＮγ（１型サイトカイ
ン）への実質的な生物学的作用を認めたが、一般に、本発明に従った化合物はＩ
Ｌ−４及びＩＦＮγ以外のサイトカインの調節において生物学的に活性であると
考えられる。特に、当該化合物は個々のサイトカイン又はサイトカインのセット
の発現／分泌を上昇又は低下させうると考えられる。それ故、本発明に従った化
合物は、より顕著な１型又は２型応答を実現するように生体の免疫系を調節しう
ると考えられる。その結果として、本発明に従った化合物は、ウイルスポリメラ
ーゼの阻害因子としての直接作用によって及び／又は特定の体液性又は細胞性応
答に対して免疫系を活性化することによって間接的に、生体系におけるウイルス
の力価を低下させるのに有効であろうと考えられる。さらに、本発明に従った化
合物はまた、同種又は異種移植片に対する細胞性応答の強さを低減することによ
り、同種又は異種移植片への免疫系の応答を低減する上で有用であろうと考えら
れる。

【００４７】実施例下記のプロトコールは本発明に従った種々の化合物の例示的合成を説明するも
のであって、ここで提示する発明概念を例示することだけを意図しており、その
限定を意図しない。

【００４８】メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−リ
ボフラノシド（２ｂ）の調製メチル４−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラノシド（Ｊｏｎｅｓら、「炭水化物化学における方法（Ｍｅｔｈｏｄ
ｓｉｎＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第Ｉ巻、ｐ．
３１５−３２２（１９７２）、４．００ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）のアルゴン下
で−４２℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、臭化エチニルマグネシウム
（ＴＨＦ８０ｍＬ中０．５Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加後、生
じた混合物を０℃まで緩やかに加温した（〜９０分間）。氷（５０ｇ）／水（５
０ｍＬ）を加えて反応を停止し、混合物を３０分間撹拌した。１０％酢酸水溶液
で中和した後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。結合有機相を乾燥し（Ｎａ _２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン１：４）により、表題化合物３．４８ｇ（Ｒ／Ｓ比１：１）を白色固体として
得た。下記の化合物を同様にして調製した：メチル４−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ
−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドと臭化エチルマグネ
シウムから、メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシド（２ａ）を調製した。メチル４−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ
−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドと臭化ビニルマグネ
シウムから、メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β
−Ｄ−リボフラノシド（２ｃ）を調製した。メチル４−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ
−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドと臭化アリルマグネ
シウムから、メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｄ−リボフラノシド（２ｄ）を調製した。

【００４９】メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニル−５（Ｒ）
−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシド（１６）の調製メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ
フラノシド（２ａ、７．２４ｇ、３３．１７ｍｍｏｌ）の０℃の無水ピリジン（
５０ｍＬ）中撹拌溶液に塩化メタンスルホニル（３．１ｍＬ、３９．９２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却して、水（１．
０ｍＬ）を加えて反応を停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物を酢酸エチルに溶解して、ブラインで３回洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に
より８．６２ｇの表題化合物１６を無色のシロップとして得た。

【００５０】メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メ
チル−β−Ｄ−リボフラノシド（１７）の調製メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−メタンスルホニル−５（Ｒ）
−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシド（１６、８．６２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ
）及びＮａＯＡｃ（無水、３．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５０
ｍＬ）中撹拌懸濁液をアルゴン下に１２５℃で４日間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）にか
けて４．０ｇの表題化合物１７を白色固体として得た。

【００５１】メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−
リボフラノシド（２８）の調製メチル４−Ｃ，５−Ｏ−ジデヒドロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラノシド１（２０．２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の０℃のジオキサン（３
８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液、７６ｍＬ）、次いで
２ＭＮａＯＨ（１８８ｍＬ）を１滴ずつ加えた。生じた反応混合物を室温で２
０時間撹拌し、０℃に冷却して、中和し（１０％酢酸）、濃縮して（〜５０％）
、塩化メチレンで２回抽出した。結合有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾
燥した。シリカでのクロマトグラフィー（クロロホルム中４％メタノール）によ
り２０．２ｇの表題化合物２８を白色固体として得た。

【００５２】メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ド（８）の調製メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（１４．２ｇ
、７０．０ｍｍｏｌ）の１０℃の無水ピリジン（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩
化ｐ−トルエンスルホニル（１９．１ｇ、１００ｍＬ）を少しずつ（３０分間に
わたって）加えた。生じた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、０℃に冷却して
、水（５．０ｍＬ）を加えて反応を停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗って、乾燥し（Ｎａ _２ＳＯ_４）、濃縮乾燥した。シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン１：３）により表題化合物２４．１ｇを白色固体として得た。

【００５３】ＬｉＡｌＨ_４（４．５８ｇ１２０．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１
２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル−トルエン（２．５：１、１４０
ｍＬ）中のメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｐ−トルエンスルホ
ニル−β−Ｄ−リボフラノシド（１３．１ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。
生じた混合物を２２時間還流し、室温に冷却して、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希
釈し、水（５．０ｍＬ）を加えて反応を停止した。溶媒を蒸発させた。残留物を
酢酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾
燥した。シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：３）によ
り表題化合物３．５８ｇを無色の液体として得た。

【００５４】メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシド（３ｄ）の調製メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ
フラノシド（４．４９ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の０℃の無水ピリジン（４０ｍ
Ｌ）中撹拌溶液に塩化ベンゾイル（２．７ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。
生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、氷で冷却して、水（１ｍＬ）を加えて反
応を停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに
溶解して、ブラインで３回洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカ
でのクロマトグラフィー（ヘキサン中１２％酢酸エチル）により６．２６ｇの表
題化合物３ｄを無色のシロップとして得た。下記の化合物を同様にして調製した
：メチル５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラノシド（２ｂ）からメチル５−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−
エチニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（３ｂ、Ｒ
／Ｓ比：１：１）を調製した。メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｃ−
ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシドからメチル４−Ｃ−ベンゾイルオキ
シメチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ
フラノシドを調製した。

【００５５】メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド
（４ｄ）の調製メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシド（３ｄ、６．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＦ
Ａ−Ｈ_２Ｏ混合物（９：１）中溶液を０℃で９０分間撹拌し、０℃で濃縮乾燥し
た。残留物をメタノール−トルエン混合物（２０ｍＬ、１：１）に溶解し、濃縮
乾燥した。シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１）に
より３．７０ｇの表題化合物４ｄを白色固体として得た。下記の化合物を同様に
して調製した：メチル５−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−２，
３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシド（３ｂ）からメチル５−Ｏ
−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシド（４ｂ、
Ｒ／Ｓ比：１：１）を調製した。メチル５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ベンゾイ
ルオキシメチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドから
メチル５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ベンゾイルオキシメチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシドを調製した。

【００５６】メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−リボフラノシド（５ｄ）の調製メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド
（４ｄ、３．６０ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の０℃の無水ピリジン（８０ｍＬ
）中撹拌溶液に塩化ベンゾイル（３．０ｍＬ、２５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。
生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、氷で冷却して、水（１ｍＬ）を加えて反
応を停止し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈
して、ブラインで３回洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾燥した。シリカ
でのクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により５．３ｇの表題
化合物５ｄを無色のシロップとして得た。下記の化合物を同様にして調製した：
メチル５−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノ
シド（４ｂ）からメチル５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ
−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド（５ｂ、Ｒ／Ｓ比：１：１）を調製した
。メチル４−Ｃ−ベンゾイルオキシメチル−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボ
フラノシドからメチル４−Ｃ−ベンゾイルオキシメチル−２，３，５−ｔｒｉ−
Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシドを調製した。

【００５７】１−Ｏ−メチル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニ
ル−β−Ｄ−リボフラノース（５ｃ）の調製メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボ
フラノシド（２ｃ、１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸と水（９
：１、ｖ／ｖ、１１ｍＬ）の混合物中溶液を０℃で３０分間撹拌し、濃縮乾燥し
た。残留物をメタノールに溶解し、濃縮乾燥して（３回）、次にピリジンに溶解
して蒸発させ、最後に無水ピリジン（１１ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化ベ
ンゾイル（１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時
間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ
）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥した。残留物をシリ
カでのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン中０〜５％酢酸エチル）、１
．０ｇの表題化合物５ｃをシロップとして得た。

【００５８】１−Ｏ−アセチル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ア
リル−β−Ｄ−リボフラノース（６ｄ）の調製メチル５（Ｒ）−Ｃ−アリル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−リボフラノシド（５ｄ、４．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の０℃の酢酸（１４ｍ
Ｌ）及び無水酢酸（１．７５ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に濃硫酸（
２００μＬ、酢酸４．０ｍＬ中３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室
温で２０時間撹拌し、０℃に冷却して、低温酢酸エチルで希釈し、水、５％Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シ
リカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：４）により、表題化
合物６ｄ（α／β比：１：２）２．８２ｇを無色の泡として得た。下記の化合
物を同様にして調製した：メチル５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−２，３，５−ｔ
ｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシド（５ｂ）から１−Ｏ−アセチル
−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−リボフラノース（６ｂ、Ｒ／Ｓ比：１：１及びα／β比：１：２）を調製した
。メチル４−Ｃ−ベンゾイルオキシメチル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイ
ル−β−Ｄ−リボフラノシドから１−Ｏ−４−Ｃ−ベンゾイルオキシメチル−２
，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（α／β比：１：３）
を調製した。メチル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシドから５（Ｒ）−Ｃ−メチル−１，２，３，５−ｔｅｔｒａ
−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースを調製した。メチル５−Ｏ−アセチル
−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノ
シドから１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−
Ｄ−リボフラノース（６ａ）を調製した。メチル５−Ｏ−アセチル−２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシドから５−デオキシ−１，２，３−
ｔｒｉ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノース（９）を調製した。メチル２，３，
５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシド
から１−Ｏ−アセチル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−
ビニル−β−Ｄ−リボフラノース（６ｃ）を調製した。

【００５９】４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベン
ゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジンの調製４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｔｏ
ｌｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，９１，２１０２−２１０８、１
．０５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（５０ｍｇ）のＨＭＤＳ（
７５ｍＬ）及び無水ｍ−キシレン（２５ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下で１８時間
還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥した。残留物を無水１，２−
ジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解し、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−ｔｒｉ
−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−アリル−Ｄ−リボフラノース（２．００ｇ、
３．６７ｍｍｏｌ）と混合した。氷で冷却しながら、ＴＭＳＯＴｆ（１．３ｍＬ
、無水１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
アルゴン下に室温で３０分間撹拌し、次に９０時間還流して、それ（低温）を氷
／ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注いで反応を停止し、濾過した。有機相を分離し
、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。シリカでのクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン２：３）により、表題化合物１．８１ｇを無色の固体として
得た。下記の化合物を同様にして調製した：１−Ｏ−アセチル−２，３，５−ｔ
ｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−Ｄ−リボフラノース及び
４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、４
−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイ
ル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（Ｒ／Ｓ比：１：１）を調製した。１−Ｏ−アセチル−４−ベン
ゾイルオキシメチル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノー
ス及び４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンか
ら、４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキシメチル
−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジンを調製した。１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル
−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース及び４−アミノ−６−ブロモ−５
−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、４−アミノ−６−ブロモ−５−
シアノ−７−（１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｒ）−Ｃ−メ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製した。
１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−Ｄ−リボ
フラノース及び４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンから、４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（１，２，３，５−ｔ
ｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製した。１，２，３−ｔｒｉ−Ｏ−アセチル
−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース及び４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−
７−（２，３−ｄｉ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製した。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−
ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノース及び
４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、４
−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイ
ル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジンを調製した。

【００６０】４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（
Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（２０ｅ）の調製４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベン
ゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（７３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中溶液に、２
回に分けて（１時間の間隔を置いて）亜鉛末（１．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発乾燥し、
残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル−ヘキサン１：１
）、表題化合物２０ｅ４５０ｍｇを無色の泡として得た。下記の化合物を同様
にして調製した：４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔ
ｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３
，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ／Ｓ比：１：１）（２０ｂ）を
調製した。４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−
Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ
−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｃ）を調製した。

【００６１】４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（
Ｒ）−Ｃ−プロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン（２０ｆ）の調製４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベン
ゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（４００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍ
ｇ、〜５０％水）のジオキサン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ
）中懸濁液を水素化装置（Ｈ_２、２０ｐｓｉ）において４時間振とうした。触媒
を濾過して洗った（ジオキサン）。結合濾液を濃縮し、残留物をシリカでのクロ
マトグラフィーにかけて（酢酸エチル−ヘキサン１：１）、表題化合物２０ｆ
３４０ｍｇを無色の泡として得た。下記の化合物を同様にして調製した：４−ア
ミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−
５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベン
ゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（Ｒ／Ｓ比：１：１）（２０ｄ）を調製した。４−アミノ−６
−ブロモ−５−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキソメチル−２，３，５−ｔｒ
ｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ンから４−アミノ−５−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキソメチル−２，３，
５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジンを調製した。４−アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（１，２，
３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（
１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−アセチル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−
リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ａ）を調製した。４−
アミノ−６−ブロモ−５−シアノ−７−（１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ア
セチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（１，２，３，５−ｔｅｔｒａ
−Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン（２０ａ）を調製した。４−アミノ−６−ブロモ−５−シ
アノ−７−（１，２，３−ｔｒｉ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７
−（１，２，３−ｔｒｉ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製した。４−アミノ−５−シアノ−７
−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ペント−２−エノフラノシル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ジデオキシ−
β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを調製
した。

【００６２】４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３ｅ）の調製４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（
Ｒ）−Ｃ−アリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（３００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を
アンモニアで飽和した。溶液を室温で２日間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物
をＮａＯＡｃ（無水、２０ｍｇ）と共にＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁した。混合物
をアルゴン下に１２０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルに吸着し、シリカゲルカラム（メタノール−酢酸エチル１：２５）から溶
出して、表題化合物１４５ｍｇを無色の固体として得た。

【００６３】生成物は２つの主要化合物２１及び２３を含み、これらはシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって分離することができ、その後ＤＭＦ中で加熱した。こ
の手順を通して化合物２１を調製した。下記の化合物を同様にして調製した：４
−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）
−Ｃ−プロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンか
ら４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−プロピル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ（２３ｆ）を調製した。４−アミノ−５
−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エ
チニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−ア
ミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ−Ｓ比：１：１）（２３ｂ）を調製し
た。４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５
（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ，Ｓ）−Ｃ−エチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒ−Ｓ比：１：１）（２
３ｄ）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキソメチ
ル−２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（４−ヒドロキシメ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３ｄ）を
調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−Ｏ−
アセチル−５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３ａ（５’−Ｒ）
）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（１，２，３，５−ｔｅｔｒａ−
Ｏ−アセチル−５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｓ）−Ｃ−メチル
−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３ａ（５’−
Ｓ））を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（１，２，３−ｔｒｉ−Ｏ−
アセチル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）を調製した。４−アミノ−５−
シアノ−７−（２，３，５−ｔｒｉ−Ｏ−ベンゾイル−５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−
β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５
−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン（２３ｃ）を調製した。

【００６４】４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ｄｉ−Ｏ−メタンスルホニル−５−
Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジンの調製トヨカマイシン４３（５．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の０℃の無水ピリジン
（１００ｍＬ）中撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（６．２
ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、そ
の後０℃に冷却して、塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）
を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、氷で冷却して、水（２ｍＬ）を
加えて反応を停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢
酸エチルに溶解し、ブラインで３回洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した
。シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン３：２）により、表
題化合物８．４１ｇを無色の固体として得た。

【００６５】４−アミノ−５−シアノ−７−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
−２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンの調製テルル粉末（２００メッシュ、６４０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で
密封し、トリエチルホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．２５ｍＬ、
１１．２５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後５℃に
冷却して、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ｄ
ｉ−Ｏ−メタンスルホニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．４０ｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、氷で冷却して、水
（０℃、５ｍＬ）を加えて反応を停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、残留物をシリカでのク
ロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）にかけて、表題化合物６４０
ｍｇを無色の泡として得た。

【００６６】４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９）の調製４−アミノ−５−シアノ−７−（５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
−２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の５℃の無水ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）中撹拌溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．
０Ｍ、６．６ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。
シリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル中６％メタノール）により、１．０
９ｇの表題化合物４９を無色の固体として得た。

【００６７】５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ
［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（２５ａ）の調製４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５５
℃の水（３０ｍＬ）及び酢酸（２．０ｍＬ）中撹拌溶液に硝酸ナトリウム（５９
０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を７０℃で３時間
撹拌し、さらなる硝酸ナトリウム（３００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を同じ温度でさらに１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ
でのクロマトグラフィー（塩化メチレン中１２％メタノール）にかけて、表題化
合物２５ａ（５’−Ｒ）２１０ｍｇを無色の固体として得た。同様に、下記の
化合物を調製した：４−アミノ−５−シアノ−７−（５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−
シアノ−７−（５（Ｓ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，
３−ｄ］−４−ピリミドン（２５ａ（５’−Ｓ））を調製した。４−アミノ−５
−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（５８）を調製した。４−アミノ
−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−
リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（１１）を調製した。
４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ペント−２−エ
ノフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−
７−（２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−
フラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（５０）を調製した。４−
アミノ−５−シアノ−７−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフ
ラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−
（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）ピロロ［２，３
−ｄ］−４−ピリミドン（６５）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（
２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−フラノシル
）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（６９）を調製した。

【００６８】７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］−４−ピリミドン−５−カルボキサミドキシム（２４ａ）の調製５−シアノ−７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ
［２，３−ｄ］−４−ピリミドン（２４０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒ
ドロキシルアミン（１６３ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１
６２ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液をアル
ゴン下で１８時間還流した。沈殿物を濾過し、温エタノールで洗った。濾液を濃
縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（塩化メチレン中２０％メタノー
ル）にかけて、表題化合物２６ａ（５’−Ｒ）１７０ｍｇを無色の固体として
得た。同様に、下記の化合物を調製した：４−アミノ−５−シアノ−７−（５−
デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミド
ンから４−アミノ−５−シアノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）ピロロ［
２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミドキシム（６０）を調製した
。

【００６９】４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピ
ロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドンから４−アミノ−５−シアノ−７−（５−
デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−
５−カルボキサミドキシム（１３）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−
（２，３−ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ
［２，３−ｄ］−４−ピリミドンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２，３−
ジデヒドロ−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−
ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミドキシム（５１）を調製した。４−ア
ミノ−５−シアノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２
，３−ｄ］−４−ピリミドンから４−アミノ−５−シアノ−７−（２−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カル
ボキサミドキシムを調製した。

【００７０】７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］−４−ピリミドン−５−カルボキサミジンヒドロクロリド（２７ａ）の調製７−（５（Ｒ）−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ
］−４−ピリミドン−５−カルボキサミドキシム（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍ
ｏｌ）、塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、及びラネーニッ
ケル（水中５０％スラリー、２００ｍｇ）の水（７５ｍＬ）中懸濁液を水素化装
置（Ｈ_２、５０ｐｓｉ）において室温で１８時間振とうした。触媒を濾過して洗
った（温水）。結合濾液を濃縮し、生成物をメタノールから再結晶化して、表題
化合物２７ａ（５’−Ｒ）１００ｍｇを無色の固体として得た。下記の化合物を
同様にして調製した：４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサ
ミドキシムから４−アミノ−５−シアノ−７−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミジンヒドロクロリド
（６３）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−
リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミド
キシムから４−アミノ−５−シアノ−７−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミジンヒドロク
ロリド（１５）を調製した。４−アミノ−５−シアノ−７−（２−デオキシ−β
−Ｄ−リボフラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキ
サミドキシムから４−アミノ−５−シアノ−７−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ピロロ［２，３−ｄ］−４−ピリミドン−５−カルボキサミジンヒ
ドロクロリド（７０）を調製した。

【００７１】上記のように、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類似化合物の特
定実施形態と適用を開示した。しかし、既に開示したもの以外にも多くのさらな
る変更が、本文中の発明概念から逸脱することなく可能であることは当業者には
明白であろう。本発明は、それ故、添付の特許請求の範囲以外には限定を受けな
い。さらに、本明細書及び特許請求の範囲の解釈において、すべての語は、文脈
と一致する可能なかぎり広義に解釈されるべきである。特に、「含む（ｃｏｍｐ
ｒｉｓｅｓ）」及び「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の語は、要素、成分又
はステップを非排他的に言及し、言及される要素、成分又はステップが、明白に
は言及されていない他の要素、成分又はステップと共に存在しうる、又は使用さ
れうる、又は結合されうることを示唆すると解釈されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第一例示合成スキームである。

【図２】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第二例示合成スキームである。

【図３】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第三例示合成スキームである。

【図４】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第四例示合成スキームである。

【図５】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第五例示合成スキームである。

【図６】本発明に従った化合物の製造に含まれる反応の第六例示合成スキームである。

【図７】本発明に従った例示的化合物を示す。

【図８Ａ】それぞれ本発明に従った化合物が１型サイトカインの発現に及ぼす作用を示す
グラフである。

【図８Ｂ】それぞれ本発明に従った化合物が２型サイトカインの発現に及ぼす作用を示す
グラフである。

【図９】本発明に従った様々な化合物の細胞毒性を示す表である。

【図１０】本発明に従った様々な化合物で処理した細胞におけるＤＮＡ合成の速度を示す
表である。

【図１１】本発明に従った化合物で処理したときのヒト前立腺癌細胞からのＶＥＧＦ放出
の阻害を示すグラフである。

【図１２】本発明に従った化合物で処理したときのヒト前立腺癌細胞からのＩＬ−８放出
の阻害を示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１月１９日（２００１．１．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る
群から選択され、Ｒ_４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを
持ち、Ｒ_５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であり、そしてＲ_５’は、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群か
ら選択され、Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原子及び
官能基のうちの少なくとも１つを持つ］に従ったヌクレオシド類似化合物。

【化２】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｎ
Ｈ_２であり、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキル
から成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任意にヘテロ
原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含むが、但しＲ_４とＲ_５’が共に水素
でないことを条件とする］を持つ、請求項１に記載のヌクレオシド類似化合物。

【化３】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキル
から成る群から選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任意にヘテロ原子及び
官能基のうちの少なくとも１つを含み、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基である］に従った化合物を提供し、そしてサイトカインの分泌を変化させるために有効な濃度の当該化合物に当該細胞を
接触させることを含む、細胞からのサイトカインの分泌を変化させる方法。

【化４】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＮＨ_２）Ｎ
Ｈ_２又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基である］に従った化合物を提供し、そしてサイトカインの分泌を変化させるために有効な濃度の当該化合物に当該細胞を
接触させることを含む、細胞からのサイトカインの分泌を変化させる方法。

【化５】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る
群から選択され、Ｒ_４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを
含み、Ｒ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成
る群から選択され、Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原
子及び官能基のうちの少なくとも１つを持ち、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であるが、
但しＲ_４とＲ_５’が共に水素でないことを条件とする］に従った化合物を提供し、そして過増殖性細胞の増殖を抑制するために有効な濃度の当該化合物に当該過増殖性
細胞を接触させることを含む、過増殖性細胞の増殖を抑制する方法。

【請求項２０】癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項１９に記載の方法。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月２６日（２００１．３．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００８】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１５】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１８】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２７】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図１】

【手続補正８】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図２】

【手続補正９】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図３】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図４】

【手続補正１１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図５】

【手続補正１２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図６】

【手続補正１３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５Ｃ０７Ｈ 19/14 Ｃ０７Ｈ 19/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者タム，ロバートアメリカ合衆国、カリフオルニア・92626、コスタ・メサ、ハイランド・アベニユー・ 3300、アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド (72)発明者ピエトルズコフスキ，ズビグニエフアメリカ合衆国、カリフオルニア・92626、コスタ・メサ、ハイランド・アベニユー・ 3300、アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツドＦターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF01 GG03 GG04 GG07 HH04 4C057 AA17 BB02 CC03 DD01 LL18 LL19 LL20 LL26 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 EA06 GA02 GA07 MA01 MA04 MA17 MA23 MA34 MA35 MA52 MA56 MA63 MA66 NA14 ZB08 ZB11 ZB21 ZB26 ZB33 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る
群から選択され、Ｒ_４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを
持ち、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であり、そ
してＲ_５’は、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る群か
ら選択され、Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原子及び
官能基のうちの少なくとも１つを持つ］に従ったヌクレオシド類似化合物。
【請求項２】ＺがＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２であり、
そしてＲ_５’が少なくとも２個の炭素原子を持ち、アルキル、アルケニル、アル
キニル及びアルアルキルから成る群から選択される、請求項１に記載のヌクレオ
シド類似化合物。
【請求項３】構造：【化２】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｎ
Ｈ_２であり、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキル
から成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任意にヘテロ
原子及び官能基のうちの少なくとも１つを含むが、但しＲ_４とＲ_５’が共に水素
でないことを条件とする］を持つ、請求項１に記載のヌクレオシド類似化合物。
【請求項４】式（ＩＩ）：【化３】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキル
から成る群から選択され、Ｒ_４とＲ_５’は、独立して且つ任意にヘテロ原子及び
官能基のうちの少なくとも１つを含み、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基である］に従った化合物を提供し、そしてサイトカインの分泌を変化させるために有効な濃度の当該化合物に当該細胞を
接触させることを含む、細胞からのサイトカインの分泌を変化させる方法。
【請求項５】サイトカインが１型サイトカインである、請求項４に記載の
方法。
【請求項６】１型サイトカインがＩＦＮγである、請求項５に記載の方法
。
【請求項７】サイトカインが２型サイトカインである、請求項４に記載の
方法。
【請求項８】２型サイトカインがＩＬ−４である、請求項７に記載の方法
。
【請求項９】細胞がリンパ球である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】細胞が癌細胞である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】式（ＩＩＩ）：【化４】［式中、ＺはＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＮＨ_２）Ｎ
Ｈ_２又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２であり、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基である］に従った化合物を提供し、そしてサイトカインの分泌を変化させるために有効な濃度の当該化合物に当該細胞を
接触させることを含む、細胞からのサイトカインの分泌を変化させる方法。
【請求項１３】式（ＩＶ）：【化５】［式中、ＡはＯ、Ｓ又はＣＨ_２であり、ＸはＨ、ＮＨ_２又はＯＨであり、ＹはＨ
、ハロゲン又はＮＨ_２であり、Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＨ_２ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＨ）
ＮＨ_２、及びＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から成る群から選択され、Ｒはアルキル、アル
ケニル、アルキニル又はアルアルキルであり、Ｒ_２とＲ_３は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから成る群から独立して選択され、Ｒ_４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成る
群から選択され、Ｒ_４は任意にヘテロ原子及び官能基のうちの少なくとも１つを
含み、Ｒ_５’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルアルキルから成
る群から選択され、Ｒ_５’は少なくとも２個の炭素原子を持ち、任意にヘテロ原
子及び官能基のうちの少なくとも１つを持ち、Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＲ’）_２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）_２であり、Ｒ’はマスキング基であるが、
但しＲ_４とＲ_５’が共に水素でないことを条件とする］に従った化合物を提供し、そして過増殖性細胞の増殖を抑制するために有効な濃度の当該化合物に当該過増殖性
細胞を接触させることを含む、過増殖性細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項１４】過増殖性細胞が癌細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】増殖の抑制がＤＮＡ合成の抑制を含む、請求項１３に記載
の方法。
【請求項１７】請求項１に従った化合物を提供し、そして成長因子の放出を抑制するために有効な濃度の当該化合物に当該細胞を接触さ
せることを含む、細胞からの成長因子の放出を抑制する方法。
【請求項１８】成長因子がＶＥＧＦである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】細胞が癌細胞である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項１９に記載の方法。