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JP2003510352A - ウイルス媒介性疾病の治療用化合物 - Google Patents

ウイルス媒介性疾病の治療用化合物

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Publication number
JP2003510352A
JP2003510352A JP2001527784A JP2001527784A JP2003510352A JP 2003510352 A JP2003510352 A JP 2003510352A JP 2001527784 A JP2001527784 A JP 2001527784A JP 2001527784 A JP2001527784 A JP 2001527784A JP 2003510352 A JP2003510352 A JP 2003510352A
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JP
Japan
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alkyl
formula
group
inhibitor
interferon
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001527784A
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English (en)
Inventor
タン，ヤン，フィー
ドリスコル，ジョン，スタンフォード
ムイ，シム ムイ
Original Assignee
インスティチュート オブ モレキュラー アンド セル バイオロジー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

(57)【要約】 フラビウイルス、ラブドウイルス、またはパラミクソウイルス感染症は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ酵素の阻害剤、例えば、6-フルオロ-2-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-4’-キノリンカルボン酸ナトリウム塩（Brequinar）を投与することにより治療することができる。インターフェロンα2、インターフェロンα8、インターフェロンβなどのインターフェロン、またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテターゼ、シチジン三リン酸シンテターゼ、およびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼから選択される第２酵素の阻害剤をさらに投与する場合は、相乗効果が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、フラビウイルス科(Flaviviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdovirid
ae)、またはパラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)のウイルスに起因する感染
症の治療に関するものである。
【０００２】発明の背景 現在のところ、慢性のＣ型肝炎を治療するための有効な方法は存在しない。こ
れまでは、慢性Ｃ型肝炎患者を治療するのにヒトインターフェロンが使用されて
きたが、この治療法の有効性は約20％である。最近になって、慢性Ｃ型肝炎患者
の治療にリバビリン(Ribavirin)とインターフェロンとが併用されている。この
併用治療法の有効性は最大で約40％である。しかし、必要とされるリバビリンの
用量が高く、赤血球への毒性を伴う。
【０００３】 Ｃ型肝炎に有効な薬物の探索が世界中の研究者によって目下進められている。
全部ではないにしても大方、フラビウイルス科のＣ型肝炎ウイルスおよび関連ウ
イルスの酵素がＣ型肝炎に対する抗ウイルス薬の探索における標的とされてきた
。Ｃ型肝炎の研究が抱える重大問題は、in vitro細胞系とモデル動物系が存在し
ないことである。今日まで、Ｃ型肝炎ウイルスに対する活性をアッセイするため
の良好な複製細胞系は皆無であると言える。Ｃ型肝炎の唯一のモデル動物がチン
パンジーである。しかしながら、慢性Ｃ型肝炎の感染をチンパンジーで確立する
ことは難しい。こうした事実がモデル動物系としてのチンパンジーの使用をさら
に複雑にしている。
【０００４】発明の概要 「代理」ウイルス／宿主細胞系を用いて、特定的には急性および慢性のＣ型肝
炎患者、一般的にはフラビウイルス、ラブドウイルスおよびパラミクソウイルス
感染症患者を、治療するための抗ウイルス薬として使用できる抗ウイルス性化合
物を探した。構造的および生物学的に類似している幾つかの化合物群を選択して
、フラビウイルス科の３種のウイルス（黄熱病ウイルス、クンジン(kunjin)ウイ
ルス、デング熱ウイルス）、ラブドウイルス科の１種のウイルス（水疱性口内炎
ウイルス：VSV）、およびパラミクソウイルス科の１種のウイルス（呼吸器シン
シチウムウイルス：RSV）に対するヒトおよびサル細胞内での抗ウイルス活性に
ついて試験した。これらは全てRNAウイルスであって、ヒト細胞とヒト以外の霊
長類細胞に感染する。
【０００５】 6-フルオロ-2-(2’-フルオロ-1,1’-ビフェニル-4-イル)-3-メチル-4’-キノ
リンカルボン酸ナトリウム塩（ブレキナール：Brequinar）および他のジヒドロ
オロト酸デヒドロゲナーゼ酵素の阻害剤は、試験したウイルスに対して強力な活
性を示すことが見出された。リバビリンについても試験した。ジヒドロオロト酸
デヒドロゲナーゼ阻害剤は常にインターフェロンよりも効力があり、実際、イン
ターフェロンとの併用で相乗的に作用する。また、ジヒドロオロト酸デヒドロゲ
ナーゼの阻害剤を、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シ
ンテターゼ、シチジン三リン酸シンテターゼおよびS-アデノシルホモシステイン
ヒドロラーゼから選択される第２酵素の阻害剤と組み合わせて、場合によりさら
にインターフェロンとも組み合わせて、投与すると、相乗的な抗ウイルス効果が
得られる。
【０００６】 したがって、本発明は、フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミ
クソウイルス科のウイルスに感染した宿主に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナー
ゼの阻害剤を投与することを含んでなる、前記宿主の治療方法を提供する。
【０００７】 本発明はさらに、以下のものを提供する： − ブレキナール(Brequinar)の構造類似体である新規化合物およびそれらの製
造方法； − フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソウイルス科のウイ
ルスに起因する感染症の治療に用いる医薬を製造するためのジヒドロオロト酸デ
ヒドロゲナーゼの阻害剤の使用； − ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤を含む抗フラビウイルス薬、抗
ラブドウイルス薬、または抗パラミクソウイルス薬； − フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソウイルス科のウイ
ルスに起因する感染症の治療に同時に、別々に、または連続して使用するための
組合せ製剤としての、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤とインターフェ
ロンを含有する製品； − フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソウイルス科のウイ
ルスに起因する感染症の治療に同時に、別々に、または連続して使用するための
組合せ製剤としての、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と、イノシン一
リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテターゼ、シチジン三リン酸
シンテターゼ、およびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼから選択される
第２酵素の阻害剤とを含有する製品； − 試験化合物を、そのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害能について試験
することを含んでなる、抗フラビウイルス薬、抗ラブドウイルス薬、または抗パ
ラミクソウイルス薬の同定方法。
【０００８】詳細な説明 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHO-DH、DHOD、EC 1.3.3.1）はde novo
ピリミジン生合成経路の第４番目の酵素である。この酵素の阻害剤はどれも本発
明において使用することができる。
【０００９】 コンピュータのアルゴリズムを用いてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻
害剤を同定する方法は、Biochemical and Biophysical Research Communication
s 223, 654-659 (1996)およびBiochemical Pharmacology Vol. 49, No. 7, pp.
947-954 (1995)に記載されている。この技法は、所与の化合物の生物学的活性と
、ジクロロアリルロウソン(dichloroallyl lawsone)やブレキナール(Brequinar)
のような公知のDHOD阻害剤の生物学的活性との相関関係を必要とする。この相関
関係にはCOMPAREコンピュータアルゴリズムを使用することができる（J. Natl.
Cancer Inst. 81, 1088-1092, 1989を参照のこと）。
【００１０】 マウス肝臓ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤に関するin vitroアッ
セイは、J. Biol. Chem. 270, No. 38, pp. 22467-22472 (1995) に記載されて
いる。マウス肝臓ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼは、Biochem. J. (1998),
336, 299-303 (1998) に記載のとおりに調製することができる。
【００１１】 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤については、例えば、Douglas G.
BattがExp. Opin. Ther. Patents (1999) 9 (1), 41-54 に記載しており、その
内容を参考として本明細書に組み入れるものとする。
【００１２】 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤がいくつかのクラスのRNAウイル
スに対して活性をもつことが見出されたことにより、新しい抗ウイルス薬をスク
リーニングする手段が提供される。したがって、本発明は、抗フラビウイルス薬
、抗ラブドウイルス薬、または抗パラミクソウイルス薬を同定する方法を提供し
、この方法は、 (a) 試験化合物を用意し； (b) 該試験化合物がジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としての活
性を示すか否かを判定し； (c) ステップ(b)で活性があることが示されたら、該試験化合物を抗フラビウ
イルス薬、抗ラブドウイルス薬、または抗パラミクソウイルス薬として選択する
； ことを含んでなる。候補試験化合物のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害活
性は上述したような公知の技法のいずれかにより測定することができる。
【００１３】 本発明で使用するには４種類のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤が好
適である。これらは以下に示す化合物である。 − 式(I)で表される化合物：
【化１７】 [式中、 各Aは、独立して、水素、ハロゲン、パーハロアルコキシ、アミノC1-C8アルキ
ル、NO2、CN、SO2CH3、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C3-C7シクロアルキル
、C3-C7シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、C1-C6パーハロアルキル
、およびYからなる群より選択されるか、または環ｂ上の隣接する２個の基Aは、
それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環系を形成し； Rは、シクロヘキシル、フェノキシ、もしくはベンゾキシ、または上で定義し
た基Aで置換されていてもよいフェニル環であり；あるいは 環ｂ上のRと隣接基Aは、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナ
フタレンまたはフェナントレン環系を形成し； Yは、COOM、CONHR’、SO3M、および水素からなる群より選択され； Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R’は、C1-C10アルキルであり； nは、１または２であり； Tは、=N-または=C(Z)-であり、ここで、 (i) Zは、水素、NH2、OH、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリ
ール、およびC1-C6パーハロアルキルからなる群より選択されるか、または (ii) Zは、-V-W-（ここで、VはCH2またはSであり、WはCH2、O、SまたはN
Hである）および-(CH2)2-C(=Z)-（ここで、ZはOまたはH2である）からなる群よ
り選択される架橋部分であり、該架橋部分は隣接ビフェニル基の環ｂのオルト位
置に結合することにより１つの環を完成するか、のいずれかである]。
【００１４】 − 式(I’)で表される化合物：
【化１８】 [式中、 AおよびYは、式(I)に関して先に定義したとおりであり； R’は水素で、R”はチオフェン環または式(i’)もしくは(ii’)：
【化１９】 の基であるか、R’とR”は、それらが結合している炭素原子（「C」で表す）と
一緒になって、式(iii’)または(iv’)：
【化２０】 (ここで、R”’はHまたはハロゲンであり、RivはHまたはC1-C6アルコキシである
) の環系を形成する]。
【００１５】 − 式(III)で表される化合物：
【化２１】 [式中、 各A1は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニ
ル、C2-C8アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、無置換アリール、X置
換アリール、NO2、CN、COOR、CONHR、およびNHRからなる群より選択され； Xは、ハロゲン、NO2、C1-C8アルキル、アリール、縮合アリール、およびCOOR
からなる群より選択され； Rは、水素およびC1-C8アルキルからなる群より選択され； Bは、C1-C8アルキル、H、CF3、およびアリールからなる群より選択され、該ア
リールはハロゲン、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキル、NO2、アリールまたは縮
合アリールで置換されていてもよい]。
【００１６】 − 式(V)で表される化合物：
【化２２】 [式中、 A2は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C7シク
ロアルキル、ハロゲン、無置換アリール、ハロゲン置換アリール、縮合アリール
、NO2、CN、NHR1、およびN(R1)2からなる群より選択され； R1は、水素、C1-C8アルキル、およびOHからなる群より選択され； X1は、水素またはハロゲンであり； B1、Y1およびZ1は、それぞれ独立して、水素、OH、C1-C8アルキル、ハロゲン
、CN、NO2、およびCF3からなる群より選択される]。
【００１７】 − 式(VII)で表される化合物：
【化２３】 [式中、 各A3は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C10アルコキシ、ハロゲン、およ
びN(R2)2からなる群より選択され； B2は、直接結合、-CH=CH-または-C≡C-であり； X2は、O、SおよびNR2からなる群より選択され； R2は、水素、C1-C4アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Y2は、COOM1およびSO3M1からなる群より選択され； M1は、H、Li、Na、Kおよび0.5Caからなる群より選択される]。
【００１８】 ハロゲン原子はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードでありうる。C1-C8ア
ルキル基は好ましくはC1-C4アルキル基である。C1-C4アルキル基は典型的にはメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはブチルである。C3-C7シクロア
ルケニル基は典型的にはシクロヘキセニルである。C3-C7シクロアルキル基は典
型的にはシクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。C1-C6パーハロアルキ
ル基はC1-C4パーハロアルキル基でありうる。ハロ原子はクロロまたはフルオロ
であってよい。特に好適なパーハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
【００１９】 アリール基は典型的にはフェニルである。C2-C8アルケニル基は好ましくはC2-
C4アルケニル基である。C2-C8アルキニル基は好ましくはC2-C4アルキニル基であ
る。縮合アリールは一般的にはナフチルである。C1-C10アルコキシ基は好ましく
はC1-C6アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシのようなC1-C4アルコキ
シ基である。
【００２０】 パーハロアルコキシは、例えば、OCF3、OCCl3、またはOCBr3である。好ましく
は、それはOCF3である。アリールオキシは、例えば、フェノキシまたはベンジル
オキシである。
【００２１】 式(I)の化合物は知られており、公表された方法によって、または公表された
方法で製造した化合物を、有機化学の分野でよく知られているルーチンの合成的
改変および相互変換に付すことによって、製造することができる。多くの公表さ
れた方法の文献が、先に引用したDouglas G. Battの論文に引用されている。例
えば、Tが=C(Z)-である式(I)の化合物は、US-A-4680299に記載のとおりに製造で
きる。Tが=N-である式(I)の化合物は、US-A-4639454に記載されるとおりにして
製造できる。Zが上で定義した架橋部分である式(I)の化合物は、US-A-4918077、
US-A-5002954、WO9506640、US-A-5371225、EP-A-721942、JP10231289、Organ. B
iol. (1997) 4(2): 43-48および49-57、JP-6306079-A2、ならびに216th ACS Mee
ting, Boston UAS (1998) ORGN 132 に記載されるようにして製造できる。式(I
’)の化合物はUS-A-4680299に記載される合成法と同じ方法で製造できる。
【００２２】 好ましい式(I)の化合物は、次の化合物である： 各Aが、独立して、水素、ハロゲン（好ましくはF）、アミノC1-C8アルキル（
好ましくはNH2(CH2)-）、C1-C8アルキル（好ましくはCH3）、およびC1-C6パーハ
ロアルキル（好ましくはCF3）からなる群より選択され； Yが、COOM、およびCONHR’からなる群より選択され、ここで、Mは先に定義し
たとおりであり、R’はC5-C10アルキル、好ましくはオクチルであり； Tが、=C(Z)-であり、ここで、 (i) Zは、水素、C1-C8アルキル（好ましくはCH3）、NH2、およびOHから
なる群より選択されるか、または (ii) Zは、-(CH2)-、-(CH2)3-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、お
よび-(CH2)-C(=O)-からなる群より選択される上で定義した架橋部分である。
【００２３】 式(I)において、環ａの置換基Aは、好ましくは、OCF3、ハロゲン（最も好まし
くはF）またはNH2(CH2)2-であり、好ましくは、キノリン環系の６位に結合され
たものである。環ｂの置換基Aは水素であることが好ましい。
【００２４】 式(I)の化合物の例は、式(Ia)：
【化２４】 [式中、 各Aは、独立して、水素、ハロゲン、アミノC1-C8アルキル、NO2、CN、SO2CH3
、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、C1-C6パーハロアルキル、
およびYからなる群より選択され； Yは、COOM、CONHR’、SO3M、および水素からなる群より選択され； Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R’は、C1-C10アルキルであり； Tは、=N-または=C(Z)-であり、ここで、 (i) Zは、水素、NH2、OH、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリ
ール、およびC1-C6パーハロアルキルからなる群より選択されるか、または (ii) Zは、-V-W-（ここで、VはCH2またはSであり、WはCH2、O、SまたはN
Hである）および-(CH2)2-C(=Z)-（ここで、ZはOまたはH2である）からなる群よ
り選択される架橋部分であり、該架橋部分は隣接ビフェニル基の環ｂのオルト位
置に結合することにより１つの環を完成するか、のいずれかである] で表される化合物である。
【００２５】 式(Ia)の環ｃにある置換基Aは、好ましくは、水素またはオルト位のハロゲン
（最も好ましくはオルト-F）である。
【００２６】 中でも、好ましい式(I)の化合物は、式(II)：
【化２５】 [式中、 R1は、H、ハロゲンまたはOCF3であり； Mは、先に定義したとおりであり； R2は、HまたはC1-C6アルキルであり； R3は、HまたはOR6（ここで、R6はHまたはC1-C6アルキル）であり； R4は、HまたはC1-C6アルキルであるか、R4とR3は、それらが結合しているフェ
ニル環ｂと一緒になって、ナフタレン環を形成し； R5は、シクロヘキシル、フェノキシ、もしくはベンゾキシ、または無置換もし
くはハロゲン置換フェニル環であるか、R4とR5は、それらが結合しているフェニ
ル環ｂと一緒になって、ナフタレン環を形成する] で表される化合物である。
【００２７】 具体的な式(II)の化合物の置換パターンは以下のとおりである：
【００２８】 特に好ましいものは、式(IIb)：
【化２６】 で表されるブレキナール(Brequinar)のナトリウム塩である。ブレキナール(Breq
uinar)はUS-A-4680299（実施例28）に記載されるようにして製造できる。
【００２９】 式(II)の化合物の一部は新規である。したがって、本発明はさらに、式(IIa)
：
【化２７】 [式中、 Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R22は、HまたはC1-C6アルキルであり； R33は、HまたはOR6であり、ここで、R6はHまたはC1-C6アルキルであり； R44は、HまたはC1-C6アルキルであり； R55は、フェニル、シクロヘキシル、フェノキシまたはベンゾキシである] で表される化合物を提供する。
【００３０】 式(IIa)の化合物の好ましい例は以下のものである： 2-(4-ビフェニリル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸（化合
物I2K5）； 2-(4-ビフェニリル)-3-メチル-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン
酸（化合物I2K55）； 2-(4-シクロヘキシルフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボ
ン酸（化合物I2K46）； 2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)-6-トリフルオロメトキ
シ-キノリン-4-カルボン酸（化合物I2K51）；および 2-(4-フェノキシフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸
（化合物I2K52）。
【００３１】 新規な式(IIa)の化合物をはじめとする式(II)の化合物は、上記US-A-4680299
に記載された合成経路により製造することができる。これはPfitzinger反応を含
み、それにより適切に置換されたイサチンが適切に置換されたケトンと縮合され
る(J. Org. Chem. 18, 1209, 1953)。
【００３２】 したがって、本発明はさらに、上で定義した式(IIa)の化合物の製造方法を提
供し、この方法は、 (a) 式(IX)：
【化２８】 で表されるトリフルオロメトキシ置換イサチン化合物を、式(X)：
【化２９】 [式中、R22、R33、R44およびR55は式(IIa)に関して先に定義したとおりである]
で表されるケトンと、塩基の存在下で縮合させ； (b) 所望により、MがHである式(IIa)の得られた化合物を、MがLi、Na、Kまた
は0.5Caであるその薬学的に許容される塩に変換する； ことを含んでなる。
【００３３】 工程(a)で用いる塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。好ましい塩基として
は、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。この反応は一般的に
は溶媒中で実施し、溶媒としてはエタノールが好ましい。
【００３４】 好ましい式(I’)の化合物は以下の置換パターンを有する：
【００３５】 好ましい式(III)の化合物は、次の化合物である： 各A1が、独立して、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、およびC1-C8アルコキシ
からなる群より選択され； Bが、水素、C1-C8アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択さ
れ、該フェニルおよびベンジルはハロゲン（好ましくはClまたはBr）、C1-C8ア
ルコキシ（好ましくはC1-C4アルコキシ、例えばOCH3）、またはC1-C8アルキル（
好ましくはC1-C4アルキル、例えばCH3）で置換されていてもよい。
【００３６】 Bが上で定義したような置換されたフェニルまたはベンジルである場合、置換
基はフェニル環の４位にあることが好ましい。環ａの基A1はHであることが好ま
しい。環ｂの基A1は、好ましくは、Hであるか、またはパラ-C1-C8アルコキシも
しくはパラ-ハロゲン（好ましくはClまたはBr）である。
【００３７】 特に好ましいものは、式(IV)：
【化３０】 で表される1-(p-ブロモフェニル)-2-メチル-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-4,9
-ジオン(BNID)である。
【００３８】 式(III)の化合物は、J. Med. Chem. 1996, 39, 1447-1451に記載の方法により
、またはこの文献に記載の方法で製造した化合物を、有機化学の分野でよく知ら
れているルーチンの合成的改変および相互変換に付すことによって、製造するこ
とができる。BNIDはJ. Med. Chem. 1964, 7, 362-364に記載されるようにして製
造できる。
【００３９】 好ましい式(V)の化合物は、次の化合物である： A2が、水素、C1-C8アルキル（好ましくはC1-C4アルキル、例えばCH3）、およ
びハロゲンからなる群より選択され； Bが、水素またはOHであり； X1が、水素であり； Y1およびZ1が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン（好ましくはCl）、および
C1-C8アルキル（好ましくはC1-C4アルキル、例えばCH3）からなる群より選択さ
れる。
【００４０】 特に好ましいものは、式(VI)：
【化３１】 で表されるジクロロアリルロウソンである。
【００４１】 式(V)の化合物は、US-A-3655699またはWO9106863に記載の方法により、または
これらの文献に記載の方法で製造した化合物を、有機化学の分野でよく知られて
いるルーチンの合成的改変および相互変換に付すことによって、製造することが
できる。ジクロロアリルロウソンはUS-A-3655699に記載されるようにして製造で
きる。
【００４２】 好ましい式(VII)の化合物は、次の化合物である： 各A3が、水素またはC1-C10アルコキシ（好ましくはC1-C6アルコキシ、例えば
メトキシ）であり； B2が、直接結合であり； X2が、NR2であり、ここで、R2は水素またはC1-C4アルキルであり； Y2が、COOHである。
【００４３】 好ましくは、式(VII)において各A3は結合基B2に対してメタ位置にあり、各Y2
は結合基X2に対してオルト位置にある。
【００４４】 特に好ましいものは、式(VIII)：
【化３２】 で表される2,2’-[3,3’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4,4’-ジイル]ジイミ
ノ]ビス-安息香酸（レドキサール：redoxal）である。レドキサールは、Zhur. A
nal. Khim. 15, pp. 671-675, 1960およびChemical Abstracts 1961, vol. 5, 1
8447bに記載されている。他の式(VII)の化合物は、この文献において製造された
化合物のルーチンの合成的改変および相互変換により製造することができる。
【００４５】インターフェロン 本発明に使用するインターフェロンは、インターフェロンα2もしくはα8など
のインターフェロンα、またはインターフェロンβである。用語「インターフェ
ロン」は、インターフェロン活性を有する断片およびインターフェロン活性を保
持するインターフェロンの突然変異型を含む。例えば、インターフェロンαまた
はβの配列を、US-A-5582824、US-A-5593667またはUS-A-5594107に報じられたよ
うに改変して活性または安定性を増大してもよい。
【００４６】 インターフェロンを、天然資源から精製してもよいし、または遺伝子組換えイ
ンターフェロンであってもよい。インターフェロンの種は、一般的にそのインタ
ーフェロンを投与する宿主の種と同じものである。本発明は特に、ヒトのフラビ
ウイルス感染の治療に応用することができる。従って、好ましくは、ヒトインタ
ーフェロンα2もしくはα8またはヒトインターフェロンβなどのヒトインターフ
ェロンを使用する。
【００４７】 インターフェロンα8、特にヒトインターフェロンα8の比活性は、典型的には
0.3x109より大きく、一般的には0.3x109〜3x109、そして好ましくは0.5x109〜3x
109IU/mgタンパク質である。ヒトインターフェロンβの比活性は、典型的には4x
108〜8x108、好ましくは4.8x108〜6.4x108IU/mgタンパク質である。インターフ
ェロンαおよびインターフェロンβの比活性は、それぞれ参照標準MRC 69/19お
よびGb-23-902-531によって決定する。比活性は、ウイルスチャレンジに0.2μg/
mlのアクチノマイシンDが含まれることおよびウイルスが誘導する細胞変性効果
を直接読みとることを特徴とする、Armstrong, Applied Microbiology 21,723,1
971の修正法によって決定する。
【００４８】 インターフェロンα2もしくはα8またはインターフェロンβなどのインターフ
ェロンは、好ましくはWO 96/30531の方法によって得ることができる。インター
フェロンは、従って (i)インターフェロンをコードしかつ哺乳動物細胞中で重金属イオンの存在のも
とでコード配列の発現を指令できるプロモーターと機能的に連結されたコード配
列； (ii)メタロチオネイン遺伝子を含有しかつ細胞中で重金属イオンの存在のもとで
メタロチオネイン遺伝子の発現を指令できるプロモーターと機能的に連結された
第1の選択マーカー配列；および (iii)neo遺伝子を含有しかつ細胞中でneo遺伝子の発現を指令できるプロモータ
ーと機能的に連結された第2の選択マーカー配列； を含んでなる核酸ベクターを用いて、コード配列の発現を許容する条件を付ける
ことなく、トランスフェクトした哺乳類動物細胞を培養し；そして、こうして産
生されたインターフェロンを回収することを含んでなる方法により取得すること
ができる。
【００４９】 トランスフェクトした哺乳類動物細胞は、ヒトまたは動物細胞系であってもよ
い。それらは、BHK、COS、Vero、CHOなどの繊維芽球様細胞、HeLa、またはヒト
リンパ芽球様細胞またはヒト腫瘍細胞系であってもよい。しかし、好ましくは、
CHO細胞、特に野生型CHO細胞である。
【００５０】 トランスフェクトした細胞は、そのようなベクターの全てまたは一部をそのゲ
ノムに組込んでいることが望ましい。そのような細胞が好ましいのは、ベクター
に含まれるコード配列を安定して発現するからである。全ベクターの1以上のコ
ピーを組込んでいることが好ましく、ベクターの多重のコピー、例えば20〜100
コピー以上のコピーを組込んでいる細胞が特に好ましい。なぜなら、これらの細
胞はベクターに含まれるコード配列を安定した高レベルで発現するからである。
【００５１】 しかし、ベクターの完全な領域より少ない領域をゲノムに組込んでいる細胞で
あっても、もしその細胞が完全なベクターをゲノムに組込んでいる細胞と機能的
に（ベクターの組込まれた領域が細胞のコード配列の発現を可能にしかつ重金属
の使用によって選択されうるという意味で）同一であれば、そのような細胞も使
用することができる。従って、ベクターの部分的組込みを表す細胞であっても、
もし組込まれているエレメントが関連するプロモーターと機能的に連結されたコ
ード配列および関連するプロモーターと機能的に連結されたメタロチオネインマ
ーカー配列を含んでいれば、使用してもよい。
【００５２】 Cd2+、Cu2+およびZn2+などの重金属イオンの存在のもとで哺乳類動物細胞中で
の発現を増大し得るいずれのプロモーターを、インターフェロンコード配列と機
能的に連結してもよい。適当なプロモーターはメタロチオネイン遺伝子プロモー
ターである。マウスメタロチオネイン遺伝子I（mMT1）プロモーターが好ましい
。
【００５３】 コード配列にとって適当なプロモーター／エンハンサーの組合せは、マウス肉
腫ウイルス（MSV）エンハンサーが上流にフランキングしたmMT1プロモーター（M
SV-mMT1）、およびマウス乳癌ウイルス（MMTV）プロモーターの上流にあるラウ
ス肉腫ウイルス（RSV）エンハンサーが挙げられる。MSV-mMT1が好ましい。
【００５４】 第1の選択マーカー配列に関する限り、Cd2+、Cu2+およびZn2+などの重金属イ
オンの存在のもとで哺乳類動物細胞の発現を増大できるいずれのプロモーターを
、ヒトメタロチオネイン遺伝子などのメタロチオネイン遺伝子と機能的に連結し
てもよい。好ましくは、マーカー配列遺伝子は、それ自体のプロモーターを有す
るヒトメタロチオネイン遺伝子IIAなどのヒトメタロチオネイン遺伝子である。
【００５５】 第2の選択マーカーは、neo遺伝子である。この遺伝子の1以上の型が天然に存
在する：いずれの特定のneo遺伝子を本発明のベクターに使用してもよい。好ま
しいneo遺伝子の1つは大腸菌neo遺伝子である。
【００５６】 neo遺伝子用のプロモーターは、哺乳類動物細胞においてこの遺伝子の発現を
指令することができる。適当なプロモーターは、サイトメガロウイルス(CMV)初
期プロモーター、SV40プロモーター、マウス乳癌ウイルスプロモーター、ヒト伸
長因子1α-Pプロモーター（EF-1α-P）、SRαプロモーター、およびmMT1などの
メタロチオネイン遺伝子プロモーターである。該プロモーターはまた、ベクター
を構築しうる大腸菌などの細菌においてneo遺伝子を発現することもできる。
【００５７】 従って、インターフェロンコード配列(i)ならびにマーカー配列(ii)および(ii
i)は、関係配列の発現を指令できるプロモーターとそれぞれ機能的に連結されて
いる。用語「機能的に連結された」は、コード／マーカー配列の発現がプロモー
ターの制御下で可能になる関係に、プロモーターとコード／マーカー配列が並置
されることを意味する。従って、プロモーターとコード／マーカー配列の間には
5'非コード配列などのエレメントがあってもよい。そのような配列は、もしそれ
らがプロモーターによるコード／マーカー配列の正しい制御を増大するかまたは
損なわないのであれば構築物に含まれてもよい。
【００５８】 ベクターはDNAまたRNAベクターであってもよく、好ましくはDNAベクターであ
る。典型的には、ベクターはプラスミドである。(i)〜(iii)の各配列は、典型的
には、それらの発現を制御する他のエレメントと関連している。各配列について
は、次のエレメントが一般的に、通常は5'から3'へ配置されて存在する：配列の
発現を指令するプロモーターおよび場合によってはプロモーターの制御因子、翻
訳開始コドン、コード／マーカー配列、ポリアデニル化シグナルおよび転写ター
ミネーター。
【００５９】 さらに、ベクターは典型的には、1以上の複製起点、例えば細菌細胞中での複
製を可能にするpBR322起点などの細菌の複製起点を含んでなる。あるいはまたは
さらに、ベクターは、例えば酵母細胞および／または哺乳動物細胞における複製
を可能にする、1以上の真核生物の複製起点を含んでいてもよい。
【００６０】 ベクターはまた、コード配列または1以上のマーカー配列の3'側または5'側に1
以上のイントロンまたは他の非コード配列を含んでいてもよい。そのような非コ
ード配列は、いずれの生物由来であってもよいし、事実上合成品であってもよい
。従って、これらはいずれの配列であってもよい。そのような配列は、コード配
列またはマーカー配列の正しい発現を増大するかまたは損なわないのであれば含
まれてもよい。
【００６１】 トランスフェクトした細胞は、典型的にはCd2+、Cu2+およびZn2+から選択され
る重金属イオンの、特に細胞に傷害性のない量の存在のもとで培養される。それ
によって所望のインターフェロンのより高い発現をもたらすことができる。培地
中の重金属イオン濃度は典型的には、100〜200μMである。従って、細胞を、Cd2 + 、Cu2+およびZn2+から選択される重金属イオンの100〜200μM、例えば、重金属
イオンの130〜170μMの存在のもとで培養してもよい。有用な濃度は、特に重金
属イオンがZn2+のときに、約150μMである。
【００６２】 産生されるインターフェロンは、適当な方法により回収することができ、回収
方法は、例えば、利用する細胞型および使用する培養条件に依存して変化しうる
。産生されたインターフェロンは回収後に精製するのが望ましい。こうして実質
的に純粋なインターフェロンを得ることができる。
【００６３】 WO96/30531により提供されるヒトβ-インターフェロンは、高いシアリル化度
を有する。それは、一次二倍体ヒト繊維芽細胞により産生される天然のヒトβ-
インターフェロンのように、十分にグリコシル化されている。しかし、それは、
天然のβ-インターフェロンまたは大腸菌で産生される組換えβ-インターフェロ
ン（ベータセロン（betaseron））より高度のバイオアベイラビリティを有する
。
【００６４】 β-インターフェロンは、高いバイオアベイラビリティによって特徴づけるこ
とができる。インターフェロンの1.5 x 106IUを、約2kgのウサギの背に皮下注射
すると：(a)1時間後に、ウサギの血清中に≧128 IU/mlのインターフェロンを検
出し得るか、および／または(b)5時間後に、ウサギの血清中に≧64 IU/mlのイン
ターフェロンを検出し得る。
【００６５】 インターフェロンの最大レベルは、典型的には、1時間後に観察される。従っ
て、(a)によれば、1時間後にウサギの血清中に128〜256 IU/ml、例えば、140〜1
90 IU/mlのインターフェロンを検出し得る。5時間後に、(b)によれば、ウサギの
血清中に≧70 IU/ml、例えば≧80 IU/mlのインターフェロンを検出しうる。典型
的には、(b)によれば、64〜128 IU/ml、例えば80〜110 IU/mlの範囲の量のイン
ターフェロンを検出し得る。
【００６６】 さらにまたは代わりに、該ヒトインターフェロンβは、その比活性によって特
徴づけることができる。これは、上記のように、4.8x108〜6.4x108 IU/mg当量(
ウシ血清アルブミンタンパク質)の比活性を有しうる。その比活性は5x108〜6x10 8 、例えば、5.3x108〜5.5x108のように5.2x108〜5.8x108 IU/ mg当量(ウシ血清
アルブミンタンパク質)であってもよい。
【００６７】 該ヒトインターフェロンβはまた、次の性質の1以上により特徴づけることも
できる： 1. 該インターフェロンβは典型的には、15%ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアク
リルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）により測定して、見かけの分子量26,300を
有する。
【００６８】 2. 未希釈の静脈内ボーラスとしてウサギに注入すると、該インターフェロンの
半減期は典型的には、12〜15分、例えば約13.5分である。ボーラスをウサギ耳静
脈に注入し、血液サンプルをウサギ耳動脈から採集する。ウサギ血清を、Armstr
ong（1971）の改変法に従って、インターフェロンの抗ウイルス活性について検
定する。
【００６９】 3. ヒト肝芽腫細胞系(HepG2)における該インターフェロンの抗ウイルス活性は
、一次二倍体ヒト繊維芽細胞由来の天然インターフェロンβの活性と少なくとも
等しく、典型的にはその約1.5倍である。該インターフェロンはまた、ウイルス
チャレンジからのHep2細胞の保護において、ベータセロンより約2.2倍効果的で
ある。抗ウイルス活性は、再びArmstrong（1971）の改変法に従って測定する。H
epG2細胞における抗ウイルス測定においてアクチノマイシンDを省いた。
【００７０】 本発明のインターフェロンβに結合するオリゴ糖も該インターフェロンβを特
徴づけることができる。該インターフェロンβは、次の特性の1以上によって特
徴づけうるオリゴ糖を有する： 1. 中性（酸性置換基無し）：5〜15%、好ましくは約10%以下 酸性：95〜85%、好ましくは約90%以上 2. 全脱シアリル化オリゴ糖プールは異種であり、プール中に少なくとも6つの
異なる構造成分が存在する 3. マトリックス支援レーザー脱離イオン化法飛行時間型（MALDI-TOF）質量分
析法および高解像ゲル透過クロマトグラフィーのデータを以下に総括した：検出質量 組成 計算質量 gu当量 1786.2 5Hex, 4HexNAc, 12AB, Na 1782 11.1 1929.9 5Hex, 1dHex, 4HexNAc, 12AB, Na 1928 12.2 2295.5 6Hex, 1dHex, 5HexNAc, 12AB, Na 2293 14.5 2660.1 7Hex, 1dHex, 6HexNAc, 12AB, Na 2658 17.6 3019.1 8Hex, ldHex, 7HexNAc, 12AB, Na 3023 20.7
【００７１】 WO96/30531のヒトインターフェロンβの炭水化物部分は、ビ-、トリ-およびテ
トラ-アンテナリー複合体型のN-連結オリゴ糖から成る。これらのオリゴ糖は反
復するラクトサミンを含有する。約20〜50%、例えば20〜30%、30〜40%または35
〜50%のオリゴ糖はビ-アンテナリーオリゴ糖である。約30〜65%、例えば40〜60%
または50〜60%のオリゴ糖はトリ-アンテナリーオリゴ糖である。約2〜15%、例え
ば2〜8%、4〜10%または5〜15%のオリゴ糖はテトラ-アンテナリーオリゴ糖である
。百分率は全分析可能オリゴ糖含量の重量により計算する。
【００７２】第2酵素の阻害剤 イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテターゼ、シチ
ジン三リン酸シンテターゼおよびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼの阻
害剤である化合物は、WO 00/50064（その内容は本明細書に参照により組み入れ
られる）において、フラビウイルス科およびラブドウイルス科のファミリーのウ
イルスに対して抗ウイルス活性を有することが報じられている。これらの化合物
の例は、5員炭素環ヌクレオシドおよび以下に記載のようなミコフェノール酸化
合物が挙げられる。
【００７３】 これらの抗ウイルス化合物のいくつかをジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの
阻害剤として試験し、不活性であることを見出した。このことは、(a)細胞内の
フラビウイルス、ラブドウイルスおよびパラミクソウイルスの複製には、ジヒド
ロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害以外のことも関わること、および、(b)ジヒ
ドロオロト酸デヒドロゲナーゼはウイルス複製に必要な複数のヌクレオチド合成
酵素の1つでしかないことを示唆する。
【００７４】 この知見は、フラビウイルス科、ラブドウイルス科およびパラミクソウイルス
科ファミリーのウイルスに起因する感染症を、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナー
ゼ阻害剤と、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテタ
ーゼ、シチジン三リン酸シンテターゼおよびS-アデノシルホモシステインヒドロ
ラーゼから選択される第２酵素の阻害剤とを用いて治療する、組合わせ治療の機
会を提供する。もし所望であれば、2つの阻害剤をインターフェロンと組み合わ
せて用いてもよい。組合わせ治療を用いる戦略は、一疾患または障害を治療する
のに単一の作用薬を用いるときに典型的に起こる多剤耐性の問題の解決を目指す
。
【００７５】 5員炭素環ヌクレオシドは次式（XI）：
【化３３】 ［式中、Bはプリン、ピリミジンおよび5員もしくは6員のアグリコンからなる群
から選択され、R2およびR3は独立してH,ハロゲン、OH、O-アシル、O-アリールお
よびO-シリルからなる群から選択され、そしてR1はR2およびR3について定義した
とおりであるかもしくはO-リン酸である］、またはその薬学的に許容される代謝
産物、代謝産物誘導体もしくは塩で表すことができる。
【００７６】 式（XI）の好ましい化合物は、Bが次の群(i)〜(viii)：
【化３４】 ［式中、R25はClまたはNH2であり、R26はH、CH3、CF3、F、Cl、BrまたはIである
］ の1つを表す化合物である。
【００７７】 式（XI）の5員炭素環ヌクレオシドは公知の化合物であり、開示された方法に
よりまたは開示されたのと類似の方法により合成することができる。例えば、(-
)-ネプラノシンAの合成は、Aritaら, in J. Am. Chem. Soc.(1983),105(12),404
9-4055に記載されている。
【００７８】 他の適当なシクロペンテニル炭素環ヌクレオシドの合成は、US-A-4975434に記
載されており、その内容は本明細書に参照により組み入れられる。前記特許には
特定のヌクレオシドの表が載せられている。
【００７９】 式（XI）の好ましい化合物の置換パターンを下の表に示す。特に好ましい化合
物はシクロペンテニルシチジン（CPE-C）である。
【００８０】式（XI）内の置換パターン R 1 R 2 R 3 ヌクレオシドの式 化合物 OH OH OH R25がNH2である(ii) 3-デアザネプラノシンA OH OH OH R25がNH2である(i) ネプラノシンA OH OH OH R26がHである(iii) シクロペンテニルシチジン（CPE-C）
【００８１】 ミコフェノール酸化合物は、次の構造（XII）：
【化３５】 ［式中、R4は、OR6または-N(R7)R8であり、ここでR6、R7およびR8は独立して水
素およびC1-C6アルキルからなる群から選択され、かつR5は、水素、フェニルお
よび無置換のまたは5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和へテロ環により置換さ
れたC1-C6アルキルからなる群から選択される］ であってもよい。
【００８２】 式（XII）の好ましい化合物は、R4がヒドロキシまたはNH2である前記化合物で
ある。R5、R6、R7およびR8の1以上がC1-C6アルキル基である場合、メチルまたは
エチルなどのC1-C4アルキル基であることが好ましい。5員または6員の飽和また
は不飽和へテロ環は、一般的に、1、2または3個のN原子および場合によっては1
個のOおよび/またはS原子を含有する。適当なそのような環は、ピリジノ、ピペ
リジノ、ピロロ、ピロリドノおよびモルホリノ環が挙げられる。従ってN-モルホ
リノ環が存在してもよい。
【００８３】 本発明においてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて使用
するのに適当なミコフェノール酸化合物は、ミコフェノール酸、ミコフェノール
酸のモルホリノエチルエステルであるミコフェノール酸モフェチル（mycophenol
ate mofetil）、およびUS-A-5380879に記載の個々のミコフェノール酸誘導体が
挙げられる。US-A-5380879の内容は本明細書に参照により組み入れられる。
【００８４】治療への利用 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤を利用して、特にヒトにおけるフラ
ビウイルス、ラブドウイルスおよびパラミクソウイルス感染症を治療する。感染
症は急性または慢性であってもよい。フラビウイルスは、黄熱病ウイルス、クン
ジンウイルス、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、C型肝炎ウイルスなどの
肝炎ウイルス、またはセントルイス脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、マリーバ
レー脳炎ウイルスおよびダニ媒介脳炎などの脳炎ウイルスであってもよい。ラブ
ドウイルスは水疱性口内炎または狂犬病ウイルスであってもよい。パラミクソウ
イルスは呼吸器シンシチウムウイルス（RSV）であってもよい。
【００８５】 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の治療上有効な量を治療すべき被験
者に投与する。こうして被験者の症状を改善することができる。感染症は被験者
から完全になくなる。
【００８６】 該阻害剤は、様々な投与形態、例えば錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルム
コート錠剤、溶液剤もしくは懸濁液剤などの形態にて経口で、または非経口では
、例えば筋内、静脈内もしくは皮下に投与してもよい。従って、注射または輸液
により投与してもよい。
【００８７】 阻害剤の投与方法および投与計画は、関係する特定の阻害剤、患者の年齢、体
重および病状、ならびにウイルス感染の性質などの様々な因子に依存する。しか
し、典型的には、ヒト、例えば成人に対するそれぞれの投与経路に適用される用
量は、0.001〜30mg/kg体重、最も通常には0.01〜5mg/kg体重の範囲にある。その
ような用量を、例えば毎日投与する。該用量を、経口でまたはボーラス輸液、数
時間にわたる輸液および/または反復投与によって与えてもよい。
【００８８】 また、インターフェロンを治療中の被験者に投与することもできる。ジヒドロ
オロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤とインターフェロンを同時に与えてもよい。あ
るいは、それらをお互いに最大5日間隔てて、例えば、最大2日間隔ててまたは最
大1日間隔ててまたは最大4時間隔てて与えてもよい。阻害剤とインターフェロン
の投与の相対的タイミングは、それらのそれぞれの血清レベルをモニターして決
定してもよい。インターフェロンをジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の
前に与えてもよいし、またはその逆でもよい。
【００８９】 インターフェロンを、経口的に、静脈内に、筋内に、腹腔内に、鼻腔内に、皮
内に、および皮下になどの様々な方法で投与してもよい。特定の投与方法および
投与計画は、主治医が、患者の年齢、体重および症状、ウイルス感染の性質、一
緒に投与するジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ならびに、必要によっ
ては、相乗効果を得る必要性などの複数の因子を考慮に入れて選定する。
【００９０】 イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテターゼ、シチ
ジン三リン酸シンテターゼおよびS-アデノシルホモシステインヒドロラーゼから
選択される第２酵素の阻害剤を、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤に加
えて、そしてインターフェロンに加えてまたはその代わりに、治療中の被験者に
投与することができる。前記第２酵素の阻害剤の適当な用量および処方は上記の
WO 00/50064に記載されている。
【００９１】 一般的に、一方ではジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の、他方では前
記第２酵素の阻害剤および/またはインターフェロンの、分離した処方を患者に
与えるであろう。しかし、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と前記第２
酵素の阻害剤および/またはインターフェロンとが、お互いの存在のもとで安定
でありかつその他の点でお互いに妨害することがなければ、それぞれの成分を含
有する単一処方を投与してもよい。
【００９２】 インターフェロンを活性主成分として含有する医薬組成物は、通常、利用する
特定の投与方法に依存して薬学的に許容される適当な担体または希釈剤を用いて
処方することができる。例えば、非経口処方は、通常、生理食塩水、平衡化塩類
溶液などの薬学的および生理学的に許容される液をビヒクルとして用いる注射液
であって、生理学的に許容される量のDMSOなどの有機希釈液を含有してもよい。
他方、経口処方は、固体、例えば錠剤もしくはカプセル、または溶液剤もしくは
懸濁液剤であってもよい。
【００９３】 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤とインターフェロン、またはジヒド
ロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤と前記第２酵素の阻害剤は、典型的には、相
乗効果が得られる量を投与する。2つの阻害剤およびインターフェロンの用量が
低いほど、コスト節約および高用量で生じうる副作用の低下または排除がもたら
される。インターフェロンは、通常、104〜109、さらに通常は、106〜107 IU/用
量を含有する単位用量形態として処方する。典型的には、1日当たり3x106〜36x1
06 IUインターフェロンを、特に静脈または皮下注射によって投与する。この用
量を毎日、例えば5〜20週間、投与してもよい。
【００９４】 本発明を、以下の実施例によって説明する。 実施例１ 試験化合物を秤量し、新たにジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した。DMSO
に溶解した各化学薬品のストック溶液を4℃にまたは長期保存の場合は-80℃に保
った。ストック溶液を標準培地中に希釈し、連続して2倍希釈を行いそれぞれの
化学薬品濃度が100μMから低下してnM濃度に達する範囲となるようにした。
【００９５】 96ウエルマイクロタイタープレート中に培養したヒト肝（HuH7）細胞、ヒト一
次繊維芽細胞（MRC5）および形質転換したサル細胞（Vero）を、それぞれ標準培
地中でコンフルエンシー近くまで増殖させた。培地を除去して、1〜2%のウシ胎
児血清、標準培地に溶解した様々な濃度の各化合物、および表1と2に掲げた各ウ
イルスを一定量含有する標準培地0.1mlを用いて、各ウエルの細胞を再インキュ
ベートした。対照は、細胞対照（化合物を用いたがウイルスを用いないで処理し
た）ならびにウイルス対照（ウイルスを用いたが化合物を用いないで処理した）
から成っていた。
【００９６】 ウイルス対照の細胞のほとんど全て（90〜100%）は、ウイルスと共に37℃で数
日間インキュベートした後にウイルスチャレンジにより事実上死滅した（VSV(水
疱性口内炎ウイルス)では1〜2日、黄熱病ウイルスでは5〜6日、ならびにデング
熱およびクンジンウイルスでは7〜8日）。細胞傷害性は、細胞を同時に所与の濃
度の各化合物とウイルスを用いて処理した後、1〜2、5〜6、または7〜8日目（そ
れぞれVSV、黄熱病またはデング熱およびクンジンウイルスが細胞を死滅するの
に要する日数に対応する）に顕微鏡によってモニターした全体の形態学的変化、
細胞溶解および/または細胞変性作用によって、評価した。
【００９７】 結果を表1および2に示す。化合物の抗ウイルス活性をそのED50値により示した
。ここでED50値は、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルスもしくはクンジンウイル
スまたはRSVの100 TCID50チャレンジ用量に対して、あるいは感染多重度（M.O.I
.）2.0の水疱性口内炎ウイルスのチャレンジに対して、50%保護を与える試験化
合物の濃度である。
【００９８】
【表１】
【００９９】
【表２】
【０１００】実施例２ Vero細胞およびHuH7細胞を、96マイクロウエル中で10%ウシ胎児血清を含有す
る最小必須培地（MEM）を用いて約99%コンフルエンシーまで増殖した。増殖培地
をマイクロウエルから除去し、次の1つを用いてインキュベートした： (1) 2.5mg/mlヒト血清アルブミンを含有するMEMの1ml当たり、6、3、0.6、0.3
、0.06、または0.03 IUのインターフェロン（Natl. Inst. Allergy and Infecti
ous Diseases, NIH, USAが配布したNIH標準、Gb 23-902-531を参照）のいずれか
を含有する、100μlのインターフェロンα8、 (2) 2.5mg/mlヒト血清アルブミンを含有するMEMの1ml当たり、6、3、0.6、0.3
、0.06、または0.03 IUのインターフェロン（MRC 69/19ならびにGb-23-902-531
標準を参照）のいずれかを含有する、100μlのインターフェロンα2、 (3) 2.5mg/mlヒト血清アルブミンを含有するMEMの1ml当たり、60、30、6、3ま
たは0.6 IUのインターフェロン（Gb-23-902-531標準を参照）のいずれかを含有
する、100μlのインターフェロンβ。
【０１０１】 実験は、4回または2回反復して実施した。インターフェロンをマイクロウエル
中のVero細胞に加えた後、100 TCLD50の黄熱病ウイルス、クンジンウイルス、デ
ング熱ウイルスまたはVSVから成るウイルスチャレンジ100μlを、直ちに各マイ
クロウエルに加えた。ウイルスチャレンジには、様々な濃度の試験化合物もまた
含有させた。試験化合物を用いない場合（すなわち、ウイルス対照）としては、
2.5mg/mlヒト血清アルブミンを含有する100μlのMEMの入ったウエルに、100μl
のウイルスチャレンジだけを加えた。試験化合物はブレキナール（Brequinar）
とした。
【０１０２】 試験化合物だけで処理した対照細胞では、インターフェロンの代わりに2.5mg/
mlヒト血清アルブミンを含有する100μlのMEMを細胞に加え、続いて試験化合物
を含有する100μlのMEM/ヒト血清アルブミン（2.5mg/ml）をさらに加えた。細胞
を、ウイルス誘導細胞変性作用について、1〜2、5〜6、または7〜8日目（それぞ
れVSV、黄熱病またはデング熱およびクンジンウイルスが細胞を死滅するのに要
する日数に対応する）に試験し、インターフェロンまたは試験化合物の抗ウイル
ス活性を評価した。結果を表3に示す。
【０１０３】
【表３】
【０１０４】実施例３：式IIaの新規化合物の調製 先に定義した式（IX）のトリフルオロメトキシ-置換イサチン（0.3mmol）と水
酸化カリウム（水1ml中の1.8mmol）の混合物を、125℃にてエタノール（2mL）中
で2時間加熱した。先に定義した式（X）（式中、R22、R33、R44およびR55は全て
水素である）のケトン（1mLエタノール中の0.6mmol）を加え、混合物をさらに12
時間還流した。
【０１０５】 混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を水（25mL）中に移して、ジエ
チルエーテル（2x20mL）を用いて抽出した。水層を氷酢酸を用いて酸性化して沈
殿を生じさせた。得られた沈殿の2-(4-ビフェニリル)-6-トリフルオロメトキシ-
キノリン-4-カルボン酸（化合物I2K5）を濾過し、十分洗浄し、そして高真空中
で2日間乾燥した。
【０１０６】 化合物の特性データは次のとおりである： NMR：(アセトン-d6,400 MHz) δ：7.42-7.54(m,3H), 7.76-7.79(m,3H), 7.88(d,
J=8.44Hz,2H), 8.30(d,J=9.16Hz,1H), 8.44-8.47(m,2H), 8.76(s,1H), 8.94(s,1
H)、C23H14F3NO3計算値409.1；測定値410.1(M+H)+。
【０１０７】 上記の方法により、適当に置換した式（X）のケトンを用いて、次の化合物を
調製した： 2-(4-ビフェニリル)-3-メチル-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸
（I2K55）； NMR：(アセトン-d6,400 MHz) δ：2.44(s,3H), 7.49(t,J=7.31Hz,1H)(t,J=7.59
Hz,2H), 7.62(d,J=8.57Hz,1H), 7.72-7.82(m,6H), 7.92(s,1H), 8.09(d,J=9.16
Hz,1H)、C24H16F3NO3計算値423.1；測定値424.1(M+H)+；
【０１０８】 2-(4-シクロヘキシルフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン
酸(I2K46)； NMR：(アセトン-d6,400 MHz) δ：1.29-1.34(m,1H), 1.42-1.58(m,4H), 1.75-1.
78(m,1H), 1.85-1.96(m,4H), 2.62-2.68(m,1H), 7.46(d,J=8.20Hz,2H), 7.78(d,
J=9.16Hz,1H), 8.28-8.31(m,3H), 8.69(s,1H), 8.91(s,lH)、C23H20F3NO3計算値
415.1；測定値416.1(M+H)+；
【０１０９】 2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)-6-トリフルオロメトキシ
-キノリン-4-カルボン酸(I2K51)； NMR：(アセトン-d6,400 MHz) δ：2.29(s,3H), 3.58(s,3H), 5.27(s,2H), 7.07(
d,J=8.64Hz,lH), 7.35(t,J=7.23Hz,1H), 7.43(t,J=7.48Hz,2H), 7.55(d,J=7.39H
z,1H), 7.77(d,J=8.82Hz,1H), 7.87(d,J=8.73Hz,2H), 7.77(d,J=8.82Hz,1H), 7.
87(d,J=8.65Hz,1H), 8.27(d,J=9.15Hz,1H), 8.79(s,1H,8.96(s,1 H)、C26H20F3N
O5 計算値483.1；測定値484.1(M+H)+；
【０１１０】 2-(4-フェノキシフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸(I2
K52)； NMR：(アセトン-d6,400 MHz) δ：7.12-7.21(m,5H), 7.43-7.47(m,2H), 7.78(d,
J=9.20Hz,1H), 8.27(d,J=9.22Hz,1H), 8.39(d,J=8.89Hz,2H), 8.68(s,1H), 8.92
(s,1H)、C23H14F3NO4計算値425.1：測定値426.1(M+H)+.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/47 31/47 31/513 31/513 38/21 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/16 1/16 11/00 11/00 25/00 25/00 29/00 29/00 31/14 31/14 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 215/52 Ｃ０７Ｄ 215/52 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｄ // Ｃ０７Ｄ 235/02 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ムイ ムイ，シム シンガポール共和国 117609 シンガポー ル， メディカル ドライブ 30 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 4C084 AA02 AA17 AA19 AA20 AA22 AA23 AA24 BA44 DA21 DA22 DA23 MA02 NA14 ZA02 ZA59 ZA67 ZA75 ZB11 ZB33 ZC20 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA17 BC28 BC39 BC42 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA67 ZA75 ZB11 ZB33 ZC20 ZC75 4C206 AA01 AA02 CB28 FA33 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA59 ZA67 ZA75 ZB11 ZB33 ZC20 ZC75

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソウ
    イルス科のウイルスに起因する感染症の治療に用いる医薬を製造するための、ジ
    ヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤の使用。
  2. 【請求項２】 前記阻害剤が式(I)： 【化１】 [式中、 各Aは、独立して、水素、ハロゲン、パーハロアルコキシ、アミノC1-C8アルキ
    ル、NO2、CN、SO2CH3、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C3-C7シクロアルキル
    、C3-C7シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、C1-C6パーハロアルキル
    、およびYからなる群より選択されるか、または環ｂ上の隣接する２個の基Aは、
    それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナフタレン環系を形成し； Rは、シクロヘキシル、フェノキシ、もしくはベンゾキシ、または上で定義し
    た基Aで置換されていてもよいフェニル環であり；あるいは 環ｂ上のRと隣接基Aは、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナ
    フタレンまたはフェナントレン環系を形成し； Yは、COOM、CONHR’、SO3M、および水素からなる群より選択され； Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R’は、C1-C10アルキルであり； nは、１または２であり； Tは、=N-または=C(Z)-であり、ここで、 (i) Zは、水素、NH2、OH、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリ
    ール、およびC1-C6パーハロアルキルからなる群より選択されるか、または (ii) Zは、-V-W-（ここで、VはCH2またはSであり、WはCH2、O、SまたはN
    Hである）および-(CH2)2-C(=Z)-（ここで、ZはOまたはH2である）からなる群よ
    り選択される架橋部分であり、該架橋部分は隣接ビフェニル基の環ｂのオルト位
    置に結合することにより１つの環を完成するか、のいずれかである] で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 前記阻害剤が式(Ia)： 【化２】 [式中、 各Aは、独立して、水素、ハロゲン、アミノC1-C8アルキル、NO2、CN、SO2CH3
    、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリール、C1-C6パーハロアルキル、
    およびYからなる群より選択され； Yは、COOM、CONHR’、SO3M、および水素からなる群より選択され； Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R’は、C1-C10アルキルであり； Tは、=N-または=C(Z)-であり、ここで、 (i) Zは、水素、NH2、OH、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリ
    ール、およびC1-C6パーハロアルキルからなる群より選択されるか、または (ii) Zは、-V-W-（ここで、VはCH2またはSであり、WはCH2、O、SまたはN
    Hである）および-(CH2)2-C(=Z)-（ここで、ZはOまたはH2である）からなる群よ
    り選択される架橋部分であり、該架橋部分は隣接ビフェニル基の環ｂのオルト位
    置に結合することにより１つの環を完成するか、のいずれかである] で表される化合物である、請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記阻害剤が式(II)： 【化３】 [式中、 R1は、H、ハロゲン、またはOCF3であり； R2は、H、またはC1-C6アルキルであり； R3は、H、またはOR6（ここで、R6はHまたはC1-C6アルキル）であり； R4は、H、またはC1-C6アルキルであるか、R4とR3は、それらが結合しているフ
    ェニル環ｂと一緒になって、ナフタレン環を形成し； R5は、シクロヘキシル、フェノキシ、もしくはベンゾキシ、または無置換もし
    くはハロゲン置換フェニル環であるか、R4とR5は、それらが結合しているフェニ
    ル環ｂと一緒になって、ナフタレン環を形成する] で表される化合物である、請求項２または３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記阻害剤が式(IIb)： 【化４】 [式中、MはHまたはNaである] で表される化合物である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記阻害剤が式(I’)： 【化５】 [式中、 AおよびYは、式(I)に関して先に定義したとおりであり； R’は水素で、R”はチオフェン環または式(i’)もしくは(ii’)： 【化６】 の基であるか、R’とR”は、それらが結合している炭素原子（「C」で表す）と
    一緒になって、式(iii’)または(iv’)： 【化７】 (ここで、R”’はHまたはハロゲンであり、RivはHまたはC1-C6アルコキシである
    ) の環系を形成する] で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記阻害剤が式(III)： 【化８】 [式中、 各A1は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニ
    ル、C2-C8アルキニル、C3-C7シクロアルキル、ハロゲン、無置換アリール、X置
    換アリール、NO2、CN、COOR、CONHR、およびNHRからなる群より選択され； Xは、ハロゲン、NO2、C1-C8アルキル、アリール、縮合アリール、およびCOOR
    からなる群より選択され； Rは、水素およびC1-C8アルキルからなる群より選択され； Bは、C1-C8アルキル、H、CF3、およびアリールからなる群より選択され、該ア
    リールはハロゲン、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキル、NO2、アリールまたは縮
    合アリールで置換されていてもよい] で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  8. 【請求項８】 前記阻害剤が式(IV)： 【化９】 で表される化合物である、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記阻害剤が式(V)： 【化１０】 [式中、 A2は、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C7シク
    ロアルキル、ハロゲン、無置換アリール、ハロゲン置換アリール、縮合アリール
    、NO2、CN、NHR1、およびN(R1)2からなる群より選択され； R1は、水素、C1-C8アルキル、およびOHからなる群より選択され； X1は、水素またはハロゲンであり； B1、Y1およびZ1は、それぞれ独立して、水素、OH、C1-C8アルキル、ハロゲン
    、CN、NO2、およびCF3からなる群より選択される] で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記阻害剤が式(VI)： 【化１１】 で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記阻害剤が式(VII)： 【化１２】 [式中、 各A3は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C1-C10アルコキシ、ハロゲン、およ
    びN(R2)2からなる群より選択され； B2は、直接結合、-CH=CH-または-C≡C-であり； X2は、O、SおよびNR2からなる群より選択され； R2は、水素、C1-C4アルキルおよびアリールからなる群より選択され； Y2は、COOM1およびSO3M1からなる群より選択され； M1は、H、Li、Na、Kおよび0.5Caからなる群より選択される] で表される化合物である、請求項１に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記阻害剤が式(VIII)： 【化１３】 で表される化合物である、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 前記ウイルスが、肝炎ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイ
    ルウイルス、クンジンウイルス、デング熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス
    、日本脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、およびダニ媒介性脳炎ウイル
    スからなる群より選択されるフラビウイルスである、請求項１〜１２のいずれか
    １項に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 前記ウイルスが、水疱性口内炎ウイルスおよび狂犬病ウイ
    ルスから選択されるラブドウイルスであるか、またはパラミクソウイルスRSVで
    ある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記医薬がインターフェロンと共に投与するためのもので
    ある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記医薬がインターフェロンをさらに含む、請求項１〜１
    ５のいずれか１項に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 インターフェロンがヒトインターフェロンである、請求項
    １５または１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 インターフェロンがインターフェロンα2、インターフェ
    ロンα8、およびインターフェロンβからなる群より選択される、請求項１７に
    記載の使用。
  19. 【請求項１９】 インターフェロンがタンパク質1mgにつき0.3×109〜3×10 9 IUの比活性を有するヒトインターフェロンα8である、請求項１８に記載の使
    用。
  20. 【請求項２０】 インターフェロンがタンパク質1mgにつき2×108〜8×108 IUの比活性を有するヒトインターフェロンβである、請求項１８に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 前記阻害剤とインターフェロンがそれぞれ相乗効果をもた
    らす量で用いられる、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 前記医薬が、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノ
    シン一リン酸シンテターゼ、シチジン三リン酸シンテターゼ、およびS-アデノシ
    ルホモシステインヒドロラーゼから選択される第２酵素の阻害剤と共に使用する
    ためのものである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 前記医薬が第２酵素の阻害剤をさらに含む、請求項２２に
    記載の使用。
  24. 【請求項２４】 前記阻害剤がミコフェノール酸、シクロペンテニルシトシ
    ン(CPE-C)、または3-デアザネプラノシンAである、請求項２２または２３に記載
    の使用。
  25. 【請求項２５】 第２酵素の阻害剤およびジヒドロオロト酸デヒドロゲナー
    ゼの阻害剤がそれぞれ相乗効果をもたらす量で用いられる、請求項２２〜２４の
    いずれか１項に記載の使用。
  26. 【請求項２６】 式(IIa)： 【化１４】 [式中、 Mは、H、Li、Na、K、および0.5Caからなる群より選択され； R22は、HまたはC1-C6アルキルであり； R33は、HまたはOR6であり、ここで、R6はHまたはC1-C6アルキルであり； R44は、HまたはC1-C6アルキルであり； R55は、フェニル、シクロヘキシル、フェノキシまたはベンゾキシである] で表される化合物、またはその代謝産物もしくはプロドラッグ前駆体。
  27. 【請求項２７】 下記の化合物： 2-(4-ビフェニリル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸（化合
    物I2K5）； 2-(4-ビフェニリル)-3-メチル-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン
    酸（化合物I2K55）； 2-(4-シクロヘキシルフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボ
    ン酸（化合物I2K46）； 2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシ-3-メチル-フェニル)-6-トリフルオロメトキ
    シ-キノリン-4-カルボン酸（化合物I2K51）；および 2-(4-フェノキシフェニル)-6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-カルボン酸
    （化合物I2K52）； から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 請求項２６に記載の式(IIa)で表される化合物の製造方法
    であって、 (a) 式(IX)： 【化１５】 で表されるトリフルオロメトキシ置換イサチン化合物を、式(X)： 【化１６】 [式中、R22、R33、R44およびR55は請求項２６で定義したとおりである] で表されるケトンと、塩基の存在下で縮合させ； (b) 所望により、MがHである式(IIa)の得られた化合物を、MがLi、Na、Kまた
    は0.5Caであるその薬学的に許容される塩に変換する； ことを含んでなる、上記方法。
  29. 【請求項２９】 フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソ
    ウイルス科のウイルスに感染した宿主に、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの
    阻害剤を投与することを含んでなる、前記宿主の治療方法。
  30. 【請求項３０】 ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤を含む抗フラ
    ビウイルス薬、抗ラブドウイルス薬、または抗パラミクソウイルス薬。
  31. 【請求項３１】 フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソ
    ウイルス科のウイルスに起因する感染症の治療に同時に、別々に、または連続し
    て使用するための組合せ製剤としての、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻
    害剤およびインターフェロンを含有する製品。
  32. 【請求項３２】 フラビウイルス科、ラブドウイルス科、またはパラミクソ
    ウイルス科のウイルスに起因する感染症の治療に同時に、別々に、または連続し
    て使用するための組合せ製剤としての、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻
    害剤と、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、グアノシン一リン酸シンテターゼ
    、シチジン三リン酸シンテターゼ、およびS-アデノシルホモシステインヒドロラ
    ーゼから選択される第２酵素の阻害剤とを含有する製品。
  33. 【請求項３３】 インターフェロンをさらに含有する、請求項３２に記載の
    製品。
  34. 【請求項３４】 抗フラビウイルス薬、抗ラブドウイルス薬、または抗パラ
    ミクソウイルス薬を同定する方法であって、 (a) 試験化合物を用意し； (b) 該試験化合物がジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としての活
    性を示すか否かを判定し； (c) ステップ(b)で活性があることが示されたら、該試験化合物を抗フラビウ
    イルス薬、抗ラブドウイルス薬、または抗パラミクソウイルス薬として選択する
    ； ことを含んでなる上記方法。
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