JP2003508453A

JP2003508453A - アテローム性動脈硬化疾患の予防における診断的ツールとしての全身性炎症マーカー

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Publication number: JP2003508453A
Application number: JP2001520155A
Authority: JP
Inventors: リドカー，ポール; ヘネケンス，チャールズ・エイチ
Original assignee: ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2003-03-04
Also published as: AU782386B2; WO2001015744A1; CA2381926A1; WO2001015744A9; AU7110300A; EP1212101A1; AU782386C

Abstract

(57)【要約】本発明は、個人において全身性炎症のマーカーの水準を得ることにより、将来的な心臓血管障害の発生の個人の危険度プロファイルを特徴付けるための方法を含む。本発明はまた、個人が将来的な心臓血管障害の危険度を減少させるための薬剤を用いた治療から利益を受けるであろう見込みを評価するための方法も含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する分野本発明は、特に現行の疾患（current disease）の徴候あるいは症状のない個
人および非喫煙者において、心筋梗塞および発作などのアテローム性動脈硬化性
疾患の危険度を決定するための診断的試験の新規使用を記載する。さらに、本発
明は、危険な状態の個人が初発あるいは再発の心筋梗塞および発作を予防するた
め、あるいは急性および慢性心臓血管障害を治療するためのどちらかで設計され
たある治療から選択的に利益を受けられるであろうことを決定することにおいて
、内科医を援助する診断的試験の新規使用を記載する。

【０００２】発明の背景治療における顕著な進歩にも関わらず、心臓血管疾患は先進国において罹患率
および死亡率の単一の最も共通する原因のままである。従って、心筋梗塞および
発作などの心臓血管障害の予防は主要な公衆衛生の重要分野である。現在、将来
的な心臓血管障害のいくつかの危険因子が記載されており、高い危険度を有する
個人の検出において広く臨床的に使用されている。そのようなスクリーニング試
験には、総およびHDLコレステロール水準の上昇が含まれる。しかし、多くの心
臓血管障害があきらかに弱い個人に起こるため危険度のプロファイルが和らげら
れており（moderate）、そのような患者を同定する能力も限定される。さらに、
蓄積しているデータから、心臓血管障害の危険度を有するあるいは既に罹患して
いることを知っている患者にとってある予防的および療法的な治療の有益な効果
は、患者群により大きさが異なることが示唆される。しかし、現在、ある治療が
より大きなあるいはより小さな効果を期待できるかどうかを決定するための診断
的試験を記載しているデータはない。

【０００３】心筋梗塞および虚血性発作などのある心臓血管障害はアテローム性動脈硬化と
関連がある。アテローム性動脈硬化の機序はよく分かっていない。炎症はアテロ
ーム性動脈硬化の開始および進行において役割を担っていると仮定されるが、臨
床データからはアテローム性動脈硬化と関連する心臓血管障害の危険度が炎症に
より増加するのか、あるいは抗炎症治療により減少するのかどうかは確立されて
いない。

【０００４】 C反応性タンパク質は全身性炎症に基づくマーカーである。C反応性タンパク質
水準の上昇は、急性虚血あるいは心筋梗塞を有する患者で記載されており、不安
定狭心症で入院している患者において再発性虚血の発現を予測する。さらに、C
反応性タンパク質の血漿濃度は、狭心症の徴候を有するなどの健康でない患者に
おいて心筋梗塞の危険度と関連する。C反応性タンパク質の血漿濃度は、アテロ
ーム性動脈硬化の危険因子を複数有する喫煙者において致死的、非致死的でない
、冠動脈性心疾患とも関連する。しかし、C反応性タンパク質の水準は急性虚血
の後に増加してタバコの消費と直接的に関連するので、急性病あるいは高危険度
集団のこれらの先の研究で観察された統計的な関連は原因であるのか、短期間の
炎症性変化によるものであるのか、あるいはその他の危険因子、特に喫煙および
高脂血症との相互関係によるのかどうかは確立されていない。

【０００５】発明の概要本発明は、全身性炎症の大きさを決定し利用する新規診断的試験を記載する。
これらの新規試験は、（1）心筋梗塞および発作および末梢動脈疾患などの将来
的なアテローム性動脈硬化性障害の危険度の予測；および（2）特定の個人がア
テローム性動脈硬化性障害を予防および／または治療するために設計されたある
治療の使用から、より大きなあるいはより小さな程度で利益を受けるであろう見
込みの決定、を広く含む。これらの新規試験は部分的に以下の発見に基づく。

【０００６】全身性炎症のマーカーの水準の上昇は、将来的な心臓血管障害の前兆であるこ
とが発見された。例えば、一見すると健康な非喫煙者における全身性炎症のマー
カー水準の上昇は、心筋梗塞の危険度の増加の前兆である。もう一つの例として
、先の技術分野（the prior art）での示唆に反して、それ以外では健康な喫煙
者における全身性炎症のマーカー水準の上昇は、致命的ではない心筋梗塞の危険
度の増加の前兆である。さらにもう一つの例として、全身性炎症のマーカーの水
準の上昇は、将来的な発作の見込みの増加の前兆である。

【０００７】将来的な心臓血管障害の危険度を減少させる特定の治療剤の使用から、より大
きなあるいはより小さな程度で利益を受けるであろうという見込みは、個人にお
いて全身性炎症のベースライン水準から決定できることも発見された。

【０００８】さらに、全身性炎症のマーカーの前兆の値は、その他の予測物質（predictor
）とは独立しており、例えば、総コレステロール水準および総コレステロール／
HDL比由来の危険因子に対して追加的であることが発見された。従って、全身性
炎症のマーカーの水準は単に、コレステロールの水準を測定するときに測定され
るものを繰り返しているのではない。

【０００９】上で言及したように、これらの発見から新規の試験および治療が導かれた。このように、本発明の1つの観点に従って、被験体の心臓血管障害の危険度を
減少させる治療のための方法を提供する。方法は、心臓血管障害の危険度を減少
させる薬剤を選択して、全身性炎症のマーカーの上記の正常水準を有することが
知られている被験体に、その薬剤を投与することを含む。薬剤は、カルシウムチ
ャネルブロッカー、ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシ
ゲナーゼ-2阻害剤、アンギオテンシン系阻害剤、および／またはそれらの組合せ
でありうる。薬剤は、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさ
せるのに効果的な量で投与される。好ましい被験体は一見すると健康な被験体で
あり、それ以外には、例えばアンギオテンシン系阻害剤に関するなどのいずれか
の前述の薬剤のカテゴリーを用いた治療を現在は必要としない、慢性関節リウマ
チ、慢性背部痛、自己免疫疾患などの症状のない被験体である。さらに重要な態
様において、治療される被験体は非高脂血症の被験体である。もう一つの態様に
おいて、全身性炎症のマーカーの上昇した水準を有している以外は、被験体は有
害な心臓血管事象の危険度が高い状態ではない（例えば、そのような事象の家族
歴のない被験体、非喫煙の被験体、非高脂血症の被験体）。

【００１０】もう一つの重要な態様において、方法はさらに抗炎症剤、抗血栓症剤、抗血小
板剤、繊維素溶解剤、脂質還元剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/
IIIa受容体阻害剤および細胞接着分子に結合してそのような分子に接着する白血
球の能力を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を共投
与すること（co-administering）を含む。

【００１１】好ましい態様において、抗炎症剤は、アルクロフェナック；二プロピオン酸ア
ルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド（Acetonide）；アルファアミラー
ゼ；アムシナファル（Amcinafal）；アムシナファイド（amcinafide）；アムフ
ェナック（Amfenac）ナトリウム；塩酸アミプリローズ（Amiprilose）；アナキ
ンラ（Anakinra）；アニロラック（Anirolac）；アニトラザフェン（Anitrazafe
n）；アパゾーン（Apazone）；バルサラザイド（Balsalazide）二ナトリウム；
ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペ
ラモル（Broperamole）；ブデソニド（Budesonide）；カルプロフェン（Carprof
en）；シクロプロフェン（Cicloprofen）；シンタゾン（Cintazone）；クリプロ
フェン（Cliprofen）；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾン（Clobe
tasone）；クロピラック（Clopirac）；プロピオン酸クロチカゾン（Cloticason
e）；酢酸コルメサゾン（Cormethasone）；コルトドキソン（Cortodoxone）；デ
フラザコルト（Deflazacort）；デソニド；デスオキシメタゾン；二プロピオン
酸デキサメタゾン；ジクロフェナク・カリウム；ジクロフェナク・ナトリウム；
二酢酸ジフロラゾン；ジフラミドン（Diflumidone）ナトリウム；ジフルニサル
；ジフルプレドネート（Difluprednate）；ジフタロン（Diftalone）；ジメチル
スルホキシド；ドロシノニド（Drocinonide）；エンドライゾン（Endrysone）；
エンリモマブ（Enlimomab）；エノリカム（Enolicam）ナトリウム；エピリゾル
（Epirizole）；エトドラック（Etodolac）；エトフェナメート（Etofenamate）
；フェルビナック（Felbinac）；フェナモル（Fenamole）；フェンブフェン；フ
ェンクロフェナク；フェンクロラック（Fenclorac）；フェンドザル（Fendosal
）；フェンピパロン（Fenpipalone）；フェンチアザック（Fentiazac）；フラザ
ロン（Flazalone）；フルアザコート（Fluazacort）；フルフェナミン（Flufena
mic）酸；フルミゾール（Flumizole）；酢酸フルニソリド；フルニキシン（Flun
ixin）；フルニキシン（Flunixin）メグルミン；フルオコルチン（Fluocortin）
ブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクアゾン（Fluquazone）；フルルビプロフ
ェン；フルルエトフェン（Fluretofen）；プロピオン酸フルチカゾン（Fluticas
one）；フラプロフェン（Furaprofen）；フロブフェン（Furobufen）；ハルシノ
ニド；プロピオン酸ハロベタゾル（Halobetasol）；酢酸ハロプレドン（Halopre
done）；イブフェナック（Ibufenac）；イブプロフェン；イブプロフェン・アル
ミニウム；イブプロフェン・ピコノル（Piconol）；アイロニダップ（Ilonidap
）；インドメタシン；インドメタシン・ナトリウム；インドプロフェン；インド
キソール；イントラゾル（Intrazole）；酢酸イソフルプレドン（Isoflupredone
）；イソキセパック（Isoxepac）；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェ
ミゾール（Lofemizole）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；ロタプレドノル（Lo
teprednol）エタボネート（Etabonate）；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロ
フェナム酸；二酪酸メクロリゾーネ（Meclorisone）；メフェナム酸；メサラミ
ン；メサクラゾン；メチルプレドニゾロン・スレプタネイト（Suleptanate）；
モルニフラメート（Morniflumate）；ナブメトン（Nabumetone）；ナプロキセン
；ナプロキセン・ナトリウム；ナプロキソル（Naproxol）；ニマゾン（Nimazone
）；オルサラジン（Olsalazine）ナトリウム；オルゴテイン（Orgotein）；オー
パノキシン（Orpanoxin）；オクサプロジン（Oxaprozin）；オキシフェンブタゾ
ン；塩酸パラニリン（Paranyline）；ポリ硫酸ペントサン・ナトリウム；グリセ
リン酸フェンブタゾン（Phenbutazone）ナトリウム；ピルフェニドン（Pirfenid
one）；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロ
フェン；プレドナゼート（Prednazate）；プリフェロン（Prifelone）；プロド
リン（Prodolic）酸；プロクアゾン（Proquazone）；プロキサゾル（Proxazole
）；クエン酸プロキサゾル（Proxazole）；リメクソロン（Rimexolone）；ロマ
ザリト（Romazarit）；サルコレックス（Salcolex）；サルナセジン（Salnacedi
n）；サルサラート；サンギナリウム（Sanguinarium）塩化物；セクラゾン（Sec
lazone）；セルメタシン（Sermetacin）；スドキシカム（Sudoxicam）；スリン
ダク；スプロフェン；タルメタシン（Talmetacin）；タルニフルメート（Talnif
lumate）；タロサレート（Talosalate）；テブフェロン（Tebufelone）；テニダ
ップ（Tenidap）；テニダップ（Tenidap）ナトリウム；テノキシカム（Tenoxica
m）；テシカム（Tesicam）；テシマイド（Tesimide）；テトラドマイン（Tetryd
amine）；チオピナック（Tiopinac）；ティクソコルトル（Tixocortol）ピバレ
ート；トルメチン；トルメチン・ナトリウム；トリクロニド（Triclonide）；ト
リフルミデート（Triflumidate）；ジドメタシン（Zidometacin）；グルココル
チコイドあるいはゾメピラック・ナトリウム；からなる群から選択される。

【００１２】前述の態様のいずれかにおいて、脂質還元剤は、ゲムフィブロジル、コリスチ
ラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フラバスチ
ン（fluvastain）、シンバスタチン、アトロバスタチン（atorvastatin）、プラ
バスタチン、あるいはシリバスタチン（cirivastatin）である。好ましい態様に
おいて、脂質還元剤はプラバスタチンである。

【００１３】本発明はまた、心臓血管障害を予防するために、アンギオテンシン系阻害剤を
用いて被験体を治療する方法も含む。そのような薬剤は、全身性炎症のマーカー
の上記の正常水準を有していることに基づいて選択された被験体に投与する。薬
剤は、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさせるのに効果的
な量で投与される。一つの態様において、被験体は心臓発作あるいは血管形成な
どの心臓血管事象を既に有している。もう一つの態様において、被験体は一見す
ると健康な被験体であり、それ以外にはアンギオテンシン系阻害剤治療を現在は
必要としない被験体である。さらに重要な態様において、治療される被験体は非
高脂血症の被験体である。前述の態様のいずれかにおいて、アンギオテンシン系
阻害剤阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤、アンギオテンシンI
Iアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンギオテンシ
ンIIの触媒を活性化する薬剤、および／またはアンギオテンシンIの合成を阻害
する薬剤からなる群から選択される。

【００１４】本発明はまた、心臓血管障害を予防するために、カルシウムチャネルブロッカ
ーを用いて被験体を治療する方法も含む。そのような薬剤は、全身性炎症のマー
カーの上記の正常水準を有していることに基づいて選択された被験体に投与する
。薬剤は、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさせるのに効
果的な量で投与される。一つの態様において、被験体は心臓発作あるいは血管形
成などの心臓血管事象を既に有している。もう一つの態様において、被験体は一
見すると健康な被験体であり、それ以外にはカルシウムチャネルブロッカー治療
を現在は必要としない被験体である。さらに重要な態様において、治療される被
験体は非高脂血症の被験体である。前述の態様のいずれかにおいて、カルシウム
チャネルブロッカーは、ジヒドロピリジン、フェニルアルキルアミン、および／
またはベンゾジアゼピンからなる群から選択される。好ましい態様において、本
発明に従って有用なカルシウムチャネルブロッカーは、アムリノン、アムロジピ
ン、ベンシクラン（bencyclane）、ジルチアゼム、フェロジピン、フェンディリ
ン（fendiline）、フルナリジン、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン
、ニフェジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ガロパミル（gallopamil）、テ
ィアパミル（tiapamil）およびティアパミル類似体（1993RO-11-2933など）、ベ
ラパミル、フェニトイン、バルビツレート、およびペプチドであるジノルフィン
、オメガ−コノトキシン（conotoxin）、およびオメガ−アガトキシン（agatoxi
n）、などおよび／またはその医薬的に許容可能な塩類を含むが、それらには限
定はされない。

【００１５】本発明はまた、心臓血管障害を予防するために、ベータアドレナリン作動性受
容体ブロッカーを用いて被験体を治療する方法も含む。そのような薬剤は、全身
性炎症のマーカーの上記の正常水準を有していることに基づいて選択された被験
体に投与する。薬剤は、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低く
させるのに効果的な量で投与される。一つの態様において、被験体は心臓発作あ
るいは血管形成などの心臓血管事象を既に有している。もう一つの態様において
、被験体は一見すると健康な被験体であり、それ以外にはベータアドレナリン作
動性受容体ブロッカー治療を現在は必要としない被験体である。さらに重要な態
様において、治療される被験体は非高脂血症の被験体である。前述の態様のいず
れかにおいて、ベータアドレナリン受容体阻害剤は、アテノロール、アセブトロ
ール、アルプレノロール、ベフノロール（befunolol）、ベタキソロール、ブニ
トロロール（bunitrolol）、カルテオロール（carteolol）、セリプロロール（c
eliprolol）、ヘドロキサロール（hedroxalol）、インデノロール（indenolol）
、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール（mepindolol）、メチプラノ
ール（methypranol）、メチンドール（metindol）、メトプロロール、メトリゾ
ラノロール（metrizoranolol）、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラ
ノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロール、ナドロール、チプレ
ノール、トマロロール（tomalolol）、チモロール、ブプラノロール（bupranolo
l）、ペンブトロール（penbutolol）、トリメプラノール（trimepranol）、2-(3
-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ピリジンカルボニ
トリル（pyridenecarbonitril）HCl、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロロフェノキ
シ)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピルメトキシ
エチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-メチルイン
ダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシプロピ
ルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、7-(2-ヒドロキシ-3-t-ブ
チルアミンプロポキシ) フタライド（phthalide）からなる群から選択される。

【００１６】本発明はまた、心臓血管障害を予防するために、シクロオキシゲナーゼ2阻害
剤を用いて被験体を治療する方法も含む。そのような薬剤は、全身性炎症のマー
カーの上記の正常水準を有していることに基づいて選択された被験体に投与する
。薬剤は、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさせるのに効
果的な量で投与される。一つの態様において、被験体は心臓発作あるいは血管形
成などの心臓血管事象を既に有している。もう一つの態様において、被験体は一
見すると健康な被験体であり、それ以外にはシクロオキシゲナーゼ2阻害剤治療
を現在は必要としない被験体である。さらに重要な態様において、治療される被
験体は非高脂血症の被験体である。前述の態様のいずれかにおいて、シクロオキ
シゲナーゼ2阻害剤は、フェニル複素環、ジアリール二環式複素環、アリール置
換5,5融合芳香族窒素化合物、N-ベンジルインドール-3-イルプロパン酸および／
またはその誘導体、5-メタンスルホンアミド-1-インダノン、N-ベンジルインド
ール-3-イル酪酸および／またはその誘導体、ジフェニル-1,2-3-チアジアゾール
（thiadiazole）、ジアリール-5-酸化-2-(5H)-フラノン（furanone）、3,4-ジア
リール-2-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン、スチルベンおよび／またはその誘導
体、ジフェニルスチルベン、アルキル化スチレン、ビスアリールシクロブタンお
よび／またはその誘導体、置換ピリジン、ピリジニル-2-シクロペンテン-1-オン
、および／または置換スルホニルフェニル複素環からなる群から選択される。

【００１７】本発明のもう一つの観点に従うと、アテローム性動脈硬化性疾患に関連する心
臓血管障害の危険度を減少させるための薬剤を用いた治療から個人が利益を受け
る見込みを評価する方法を提供する。薬剤は、カルシウムチャネルブロッカー、
ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、
アンギオテンシン系阻害剤、および／またはそれらの先の薬剤の組合せからなる
群から選択される。好ましい薬剤は、アンギオテンシン系阻害剤である。方法を
実行するため、個人における全身性炎症のマーカー水準を得る。ついで、この水
準をあらかじめ決定される値と比較し、ここで前記あらかじめ決められる値と比
較される全身性炎症のマーカーの水準が、個人が前記薬剤を用いた治療から利益
を得られるという見込みを示す。ついで、薬剤を用いた治療により得られそうな
正味の利益によって個人を特徴づけることができる。

【００１８】あらかじめ決定される値は、単一の値、複数の値、単一の範囲あるいは複数の
範囲でありうる。このように、一つの態様において、あらかじめ決定される値は
多数のあらかじめ決定されるマーカー水準範囲であり、比較段階はあらかじめ決
定されるマーカー水準範囲のどれに個人の水準が当てはまるかを決定することを
含む。好ましい態様において、個人は一見すると健康である。ある態様において
、個人は非喫煙者でもある。好ましい態様において、全身性炎症のマーカーはC
反応性タンパク質、サイトカインおよび細胞接着分子からなる群から選択される
。その好ましい態様において、全身性炎症のマーカーはC反応性タンパク質であ
る。もう一つの好ましい態様において、全身性炎症のマーカーはサイトカインIL
-6である。特に有用な結果はこれらのマーカーの両方を用いて得られた。

【００１９】全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質であるとき、好ましいあらかじめ
決定される値は約1 3/4 mg/l血液である。もう一つの好ましいあらかじめ決定さ
れる値は約2 mg/l血液である。範囲を用いるとき、多数の範囲の一つは約1 3/4
mg/l血液以下であり、もう一つの範囲は約1 3/4 mg/l血液より上であることが好
ましい。全身性炎症のマーカーが細胞接着分子であるsICAM-1の時、好ましいあ
らかじめ決定される値は約250 ng/ml血液である。もちろん、あらかじめ決定さ
れる値は選択される特定のマーカーおよび個人が位置する患者集団の特徴にさえ
依存するであろうし、以下により詳細に記載する。

【００２０】上で言及したように、本発明は、個人における致命的でない心筋梗塞を含む将
来的な発作あるいは将来的な心筋梗塞などの心臓血管障害の危険度を減少させる
ための薬剤を用いた治療から、個人が選択的に利益を受けることを決定すること
に対して特に適合する。それは、例えば新規の治療あるいは有害な副作用の高い
危険度のプロファイルを伴う既知の治療から利益を最も得られそうな個人を同定
することによって、臨床試験および候補薬物を用いた治療のための候補集団の選
択も可能にする。このように、本発明は候補患者に対するある治療で見込まれる
正味の利益を評価するための情報を提供する。

【００２１】本発明のこれらおよびその他の観点は、本発明の詳細な記載に関して以下にさ
らに詳細に記載されるであろう。発明の詳細な説明本発明の主な基礎は、医者による健康についての研究（Physicians' Health S
tudy）、つまり22,000人の一見すると健康な男性の間で行われる心臓血管疾患の
一次予防においてアスピリンおよびベータカロテンの大規模、無作為、二重盲検
、プラシーボ対照試験由来の証拠である。あの試験において、全身性炎症の基礎
をなすマーカーであるC反応性タンパク質のベースライン水準は、大きな一連の
脂質および非脂質危険因子に依存せずに、心筋梗塞および発作の将来的な危険度
を決定するために見出された。特に、C反応性タンパク質の高いベースライン水
準を有する個人は、将来的な心筋梗塞が発生する危険度が3倍に増加しているこ
とおよび将来的な発作が起こる危険度が2倍に増加していることが見出された（
図1）。

【００２２】さらに、医者による健康についての研究からのデータでは、炎症のこのマーカ
ーに関連する将来的な心筋梗塞および発作の危険度は、それ以外には総コレステ
ロールおよびHDLコレステロールの通常の評価により決定されうるもの加えられ
る可能性がある。この試験において、C反応性タンパク質の予測値は非致命的な
らびに致命的な事象に対して存在し、長い時間にわたり安定しており、非喫煙者
ならびに喫煙者に対して存在する。さらに、この試験からのデータは、一見する
と健康な個人が予防的なアスピリンから期待しうる利益の大きさは大部分がC反
応性タンパク質のベースライン水準に依存することを示す。加えて、これらのデ
ータは、アテローム性動脈硬化障害の予防および治療に使用されるその他の治療
的な薬剤の利益は、C反応性タンパク質の基礎をなす水準によって異なりうるこ
とを示す。これらのデータはまた、その他の炎症マーカーが心筋梗塞および発作
の危険度を決定することにおいて重要な役割をしているかもしれないという可能
性も高める。これは試験された。もう一つの炎症のマーカーである、可溶性細胞
接着分子sICAM-1の血漿水準に関してこの研究から導かれたデータは、アテロー
ム性動脈硬化危険度を予測するためのその他の炎症マーカーの能力を示す。

【００２３】一つの観点における本発明は、現在疾患の証拠がない個人の間において心筋梗
塞および発作などのアテローム性動脈硬化に関連する心臓血管障害の危険度を予
測するための炎症マーカーの使用を記載する。このように、これらのデータは、
既に同定された高危険度集団（喫煙者など）あるいは安定および不安定狭心症を
有する患者などの徴候的な虚血の患者の間の危険度を予測するためにC反応性タ
ンパク質などの炎症マーカーを使用することに関して、先の観察を大きく拡大す
る。実際、C反応性タンパク質およびその他の急性期反応物質の水準は、急性虚
血の後に増加してタバコの消費と直接的に関連するので、急性病あるいは高危険
度集団のこれらの先の研究で観察された統計的な関連は原因であるのか、短期間
の炎症性変化によるものであるのか、あるいはその他の危険因子、特に喫煙およ
び高脂血症との相互関係によるのかどうかは確立されていない。

【００２４】顕著な対比では、医者による健康についての研究からのデータは初めて、現在
健康なあるいはそれ以外には低危険度の個人の間での危険度を予測するため、非
致命的ならびに致命的な事情を予測するため、非喫煙者の間で危険度を予測する
ため、および総およびHDLコレステロールのスクリーニングに関連する危険度よ
り上および下の危険度を予測するための炎症マーカーの有用性を示す。医者によ
る健康についての研究からのデータはまた初めて、心筋梗塞および発作などのア
テローム性動脈硬化事象の危険度を減少させるために設計された介入の効力が、
基礎となる全身性炎症の程度の測定に基づいた大きさにおいて異なることも示す
。

【００２５】本発明は、次の用語の簡単な説明についての言及でより理解されるであろう。 “アテローム性動脈硬化疾患に関連する心臓血管障害”は、心筋梗塞、発作、
狭心症および末梢動脈血管疾患を含む。アテローム性動脈硬化疾患に関連する心
臓血管障害は静脈血栓症を含まない。

【００２６】 “一見すると健康”は、本明細書中で使用されるように、心筋梗塞などの急性
有害心臓血管事象を以前に有していない個人（すなわち、一次性有害心臓血管事
象による二次性有害心臓血管事象の危険度が上昇していない個人）を意味する。
一見すると健康な個人はまた、それ以外には疾患の症状も示さない。言い換える
と、そのような個人は、もし医療の専門化が調べると、健康および疾患の症状は
ないとして特徴づけられるであろう。

【００２７】本発明の1つの重要な観点に従って、被験体の心臓血管障害の危険度を減少さ
せる治療のための方法を提供する。方法は、全身性炎症のマーカーの上記の正常
水準を有することが知られている被験体に、心臓血管障害の危険度を減少させる
薬剤を選択して投与することを含む。薬剤は、カルシウムチャネルブロッカー、
ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
アンギオテンシン系阻害剤、および／またはそれらの組合せでありうる。薬剤は
、将来的に心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさせるのに効果的な量
で投与される。好ましい被験体は一見すると健康な被験体であり、それ以外には
、例えばアンギオテンシン系阻害剤に関するなどのいずれかの前述の薬剤のカテ
ゴリーを用いた治療を現在は必要としない、慢性関節リウマチ、慢性背部痛、自
己免疫疾患などの症状のない被験体である。さらに重要な態様において、治療さ
れる被験体は非高脂血症の被験体である。もう一つの態様において、被験体は有
害な心臓血管事象の危険度が高い状態ではなく（例えば、そのような事象の家族
歴のない被験体、非喫煙の被験体、非高脂血症の被験体）、全身性炎症のマーカ
ーの上昇した水準を有していない。

【００２８】いくつかの態様において、被験体はそれ以外には、いずれかの前述の薬剤のカ
テゴリーを用いた治療を必要とする症状はない。ある態様において、治療される
被験体は一見すると健康である。さらに重要な態様において、治療される被験体
は非高脂血症の被験体である。“非高脂血症”の被験体は、非高コレステロール
血症および／または非高トリグリセリド血症である被験体である。“非高コレス
テロール血症”の被験体は、高コレステロール血症の被験体のために設定した現
行の基準に当てはまらない被験体である。非高トリグリセリド血症の被験体は、
高トリグリセリド血症の被験体のために設定した現行の基準に当てはまらない被
験体である（例えば、Harrison's Principles of Experimental Medicine, 13th
Edition, McGraw-Hill, Inc., N.Y.以下“ハリソン”を参照）。高コレステロ
ール血症の被験体および高トリグリセリド血症の被験体は、早期冠動脈心臓障害
の発生率が高いことに関連している。高コレステロール血症の被験体は、>160 m
g/dL、あるいは>130 mg/dLのLDL水準および男性、早期冠状脈心疾患の家族歴、
タバコの喫煙（1日10本以上）、高血圧、低HDL（<35 mg/dL）、糖尿病、高イン
スリン血症、腹部肥満、高リポタンパク質（a）、および脳血管障害あるいは閉
塞性末梢血管疾患の個人歴から構成される群から選択される少なくとも二つの危
険因子を有している。高トリグリセリド血症の被験体は、>250 mg/dLのトリグリ
セリド（TG）水準を有している。従って、非高脂血症の被験体は、コレステロー
ルおよびトリグリセリド水準が高コレステロール血症および高トリグリセリド血
症の被験体の両方について上記のように設定された境界以下である被験体として
定義される。

【００２９】 “非喫煙”は、本明細書中で使用されるように、評価時点で非喫煙者である個
人を意味する。これは、一度も喫煙していない個人ならびに過去に喫煙していた
が現在はもはや喫煙していない個人を含む。

【００３０】心臓血管障害の危険度を減少させるための薬剤は、カルシウムチャネルブロッ
カー、ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ-2阻
害剤、アンギオテンシン系阻害剤、および／またはそれらのいずれかの組合せか
らなる群から選択されるものを含む。

【００３１】重要な態様は、本発明の前述の薬剤、つまり抗炎症剤、抗血栓症剤、抗血小板
剤、繊維素溶解剤、脂質還元剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/II
Ia受容体阻害剤および細胞接着分子に結合してそのような分子に接着する白血球
の能力を阻害する薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤のいずれ
かを共投与することである。

【００３２】 “共投与”は、本明細書中で使用されるように、一つの組成物における混合剤
として、二つあるいはそれ以上の本発明の薬剤（例えば、アンギオテンシン系阻
害剤および抗炎症剤）を同時に、あるいは化合物が追加的あるいはさらに共同的
な効果を発揮しうるため、すなわち被験体において心臓血管霜害の危険度を減少
させるために、時間的に十分に近接させて続けて投与することについて言及する
。

【００３３】 “アンギオテンシン系阻害剤”は、アンギオテンシンIIの機能、合成あるいは
異化を干渉する薬剤である。これらの薬剤は、アンギオテンシン変換酵素（ACE
）阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アン
タゴニスト、アンギオテンシンIIの異化を活性化する薬剤、およびアンギオテン
シンIIを最終的に誘導するアンギオテンシンIの合成を妨げる薬剤を含むが、そ
れらには限定されない。レニン-アンギオテンシン系は、血流動態および水およ
び電解質バランスの制御に関係する。血流量、腎灌流圧、あるいは血漿中のNa+
濃度を低下させる因子は、その系を活性化する方向に働き、これらのパラメータ
ーを増加させる因子はその機能を抑制する方向に働く。

【００３４】アンギオテンシンIおよびアンギオテンシンIIは、酵素的なレニン-アンギオテ
ンシン経路により合成される。合成過程は、酵素レニンが血漿中のシュードグロ
ブリン（pseudogloblin）であるアンギオテンシノーゲンに作用するときに開始
され、デカペプチドのアンギオテンシンIを産生する。アンギオテンシンIは、ア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）によりアンギオテンシンII（アンギオテンシン-
[1-8]オクタペプチド）に変換される。後者は、例えばヒトなどの様々な哺乳動
物種のいくつかの高血圧の型における原因剤として関係している活性のある昇圧
物質である。

【００３５】アンギオテンシン（レニン-アンギオテンシン）系阻害剤は、アンギオテンシ
ノーゲンあるいはアンギオテンシンIからのアンギオテンシンIIの産生あるいは
アンギオテンシンIIの活性を干渉するために作用する化合物である。そのような
阻害剤は当業者によく知られており、レニンおよびACEを含む、最終的にアンギ
オテンシンIIの産生に関連する酵素を阻害するために作用する化合物を含む。そ
れらはまた、一度産生されると、アンギオテンシンIIの活性を干渉する化合物も
含む。そのような化合物の種類の例は、抗体（例えば、レニンに対する）、アミ
ノ酸およびその類似体（より大きな分子に結合するものを含む）、ペプチド（ア
ンギオテンシンのペプチド類似体およびアンギオテンシンIを含む）、類似体に
関連するプロレニン、などを含む。最も効果的であり有用なレニン-アンギオテ
ンシン系阻害剤はレニン阻害剤、ACE阻害剤、およびアンギオテンシンIIアンタ
ゴニストである。本発明の好ましい態様において、レニン-アンギオテンシン系
阻害剤は、レニン阻害剤、ACE阻害剤、およびアンギオテンシンIIアンタゴニス
トである。

【００３６】 “アンギオテンシンIIアンタゴニスト”は、アンギオテンシンII受容体に結合
することおよびその活性を干渉することによりアンギオテンシンIIの活性を干渉
する化合物である。アンギオテンシンIIアンタゴニストはよく知られており、ペ
プチド化合物および非ペプチド化合物を含む。大半のアンギオテンシンIIアンタ
ゴニストは、位置8のフェニルアラニンがいくつかのその他のアミノ酸と置換さ
れることにより作動剤の活性が減弱するようにわずかに修飾されたコンジナーで
ある；安定性は、in vivoにおける分解を遅くするその他の置換により高めるこ
とができる。アンギオテンシンIIアンタゴニストの例は、例えば、サララシン、
[(San¹⁾(Val⁵)(Ala⁸)] アンギオテンシン-(1-8) オクタペプチドおよび関連類似
体；N-置換イミダゾール-2-オン(米国特許番号5,087,634);2-N-ブチル-4-シクロ
-1-(2-クロロベンジルイミダゾール-5-酢酸を含むイミダゾール酢酸誘導体（Lon
gら, J. Pharmacol.Exp.Ther.247(1),1-7(1988)参照）；4,5,6,7-テトラヒドロ
-1H-イミダゾール[4,5-_C] ピリジン-6-カルボン酸および誘導体類似体（米国特
許番号4,816,463）;N2-テトラゾールベータグルクロニド類似体（米国特許番号5
,085,992）;置換ピロール、ピラゾール、およびトリアゾール（米国特許番号5,0
81,127）;1,3イミダゾールなどのフェノールおよびヘテロサイクリック誘導体（
米国特許番号5,073,566）;イミダゾ-融合7-構成環状複素環（米国特許番号5,064
,825）；ペプチド（例えば、米国特許番号4,772,684）；アンギオテンシンIIに
対する抗体（例えば、（米国特許番号4,302,386）;およびビフェニル-メチル置
換イミゾールなどのアルアルキルイミゾール化合物（例えば、EP 253,310番号19
88年1月20日）；ES8891(N-モルホリノアセチル（morpholinoacetyl）-(-1-ナフ
チル)-L-アラニル-(4, チアゾリル（thiazolyl）-L-アラニル(35,45)-4-アミノ-
3-ヒドロキシ-5-シクロ-ヘキサペンタノイル（hexapentanoyl）N-ヘキシルアミ
ド、Sankyo Company, Ltd., Tokyo, Japan);SKF108566(E-アルファ-2-[2-ブチル
-1-(カルボキシフェニール)メチル] 1H-イミダゾール-5-yl [メチレン]-2-チオ
フェネプロパノイック（thiophenepropanoic）酸、Smith Kline Beecham Pharm
aceuticals, PA);ロサルタン (DUP753/MK954,DuPont Merck Pharmaceutical Com
pany)；レミキリン（Remikirin）(RO42-5892,F.Hoffman LaRoche AG);A₂アゴニ
スト（Marion Merrill Dow）およびある非ペプチド複素環（G.D.Searle and Com
oany）を含む。

【００３７】 “アンギオテンシン変換酵素（ACE）”は、アンギオテンシンIからアンギオテ
ンシンIIへの変換を触媒する酵素である。ACE阻害剤は、ACEの活性を阻害してそ
れによって昇圧物質アンギオテンシンIIの形成を減少あるいは除去させることに
よりレニン-アンギオテンシン系に介在する、アミノ酸およびその誘導体、ジお
よびトリペプチドを含むペプチドおよびACEに対する抗体を含む。ACE阻害剤は、
高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞および腎疾患を治療するために医学的に使用
されている。ACE阻害剤として有用である既知の化合物の種類は、カプトプリル
（米国特許番号4,105,776）およびゾフェノプリル（米国特許番号4,316,906）の
ようなアシルメカプトおよびメルカプトアカノイル（mercaptoalkanoyl）プロ
リン, エナルプリル（米国特許番号4,374,829）のようなカルボキシアルキルジ
ペプチド、リジノプリル（米国特許番号4,374,829）, キナプリル（quinapril）
（米国特許番号4,344,949）, ラミプリル（米国特許番号4,587,258）,およびペ
リンドプリル（perindopril）（米国特許番号4,508,729）, シラザプリル( cila
zapril) （米国特許番号4,512,924）およびベナザプリル(benazapril) （米国特
許番号4,410,520）などのカルボキシアルキル（carboxyalkyl）ジペプチド模倣
物、ホシノフリル（fosinopril）（米国特許番号4,337,201）およびトランドロ
プリル（trandolopril）などのホスフィニルアルカノイル（phosphinylalkanoyl
）プロリン、を含む。

【００３８】 “レニン阻害剤”は、レニンの活性を干渉する化合物である。レニン阻害剤は
、アミノ酸およびその誘導体、ペプチドおよびその誘導体、およびレニンに対す
る抗体を含む。米国特許の主題（subject）であるレニン阻害剤の例は次の通り
である：ペプチドの尿素誘導体（米国特許番号5,116,835）;非ペプチド結合によ
り結合されるアミノ酸（米国特許番号5,114,937）;ジおよびトリペプチド誘導体
（米国特許番号5,106,835）そのアミノ酸および誘導体（米国特許番号5,104,869
および5,095,119）；ジオールスルホンアミドおよびサルフィニール（sulfinyl
s）（米国特許番号5,098,924）;修飾ペプチド（米国特許番号5,095,006）;ペプ
チジルベータ-アミノアシルアミノディオル（aminodiol）カルバミン（米国特許
番号5,089,471）;ピロリイミダゾロン（ pyrolimidazolones）（米国特許番号5,
075,451）；フッ素および塩素スタチン（statine）あるいはスタトン（statone
）含有ペプチド（米国特許番号5,066,643）；ペプチジルアミノジオール（米国
特許番号5,063,208 および4,845,079）;N-モルホリノ（morpholino）誘導体（米
国特許番号5,055,466）；ペプスタチン誘導体（米国特許番号4,980,283）;N-ヘ
テロサイクリックアルコール（米国特許番号4,885,292）；レニンに対するモノ
クローナル抗体（米国特許番号4,780,401）;および様々なその他のペプチドおよ
びその類似体（米国特許番号5,071,837, 5,064,965, 5,063,207, 5,036,054,
5,036,053, 5,034,512, および4,894,437） “カルシウムチャネルブロッカー”は、高血圧、狭心症、および心臓不整脈な
どのいくつかの心臓血管障害を含む様々な疾患の調節において、重要な治療的価
値を有する化合物の化学的に多様な種類である（Fleckenstein, Cir. Res. v. 5
2, (suppl. 1), p.13-16 (1983)；Fleckenstein, Experimental Facts and Ther
apeutic Prospects, John Wiley, New York (1983)；McCall, D., Curr Pract C
ardiol, v. 10, p. 1-11 (1985)）。カルシウムチャネルブロッカーは、細胞カ
ルシウムチャネルを制御することにより細胞内へのカルシウムの流入を防ぐある
いは遅くする薬物の異なる成分の群である（Remington, The Science and Pract
ice of Pharmacy, Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, Eaton, PA,
p.963 (1995)）。大半の現在入手可能なカルシウムチャネルブロッカーで、本
発明に従って有用なものは、薬物の三つの主要な化学的な群、ニフェジピンなど
はジヒドロピリジン、ベラパミルなどはフェニルアルキルアミン、およびジアゼ
パムなどはベンゾジアゼピン、の一つに属している。本発明に従って有用なその
他のカルシウムチャネルブロッカーは、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラ
ン（bencyclane）、フェロジピン、フェンディリン（fendiline）、フルナリジ
ン、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン
、ガロパミル（gallopamil）、チアパミル（tiapamil）およびチアパミル類似体
（1993RO-11-2933など）、フェニトイン、バルビツレート、およびペプチドジ
ノルフィン、オメガ−コノトキシン（conotoxin）、およびオメガ−アガトキシ
ン（agatoxin）、などおよび／またはその医薬的に許容可能な塩類を含むが、そ
れらには限定されない。

【００３９】 “ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカー”は、狭心症、高血圧、および
心臓不整脈においてカテコラミンの心臓血管効果に拮抗する薬剤の種類である。
ベータアドレナリン作動性受容体ブロッカーは、アテノロール、アセブトロール
、アルプレノロール、ベフノロール（befunolol）、ベタキソロール、ブニトロ
ロール（bunitrolol）、カルテオロール（carteolol）、セリプロロール（celip
rolol）、ヘドロキサロール（hedroxalol）、インデノロール（indenolol）、ラ
ベタロール、レボブノロール、メピンドロール（mepindolol）、メチプラノール
（methypranol）、メチンドール（metindol）、メトプロロール、メトリゾラノ
ロール（metrizoranolol）、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロ
ール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロナドロール（sotalolnadolol）
、チプレノール、トマロロール（tomalolol）、チモロール、ブプラノロール（b
upranolol）、ペンブトロール（penbutolol）、トリメプラノール（trimepranol
）、2-(3-(1,1-ジメチルエチル)-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)-3-ピリジネ
カルボニトリル（pyridenecarbonitril）塩酸、1-ブチルアミノ-3-(2,5-ジクロ
ロフェノキシ)-2-プロパノール、1-イソプロピルアミノ-3-(4-(2-シクロプロピ
ルメトキシエチル)フェノキシ)-2-プロパノール、3-イソプロピルアミノ-1-(7-
メチルインダン-4-イルオキシ)-2-ブタノール、2-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロ
キシプロピルチオ)-4-(5-カルバモイル-2-チエニル)チアゾール、7-(2-ヒドロキ
シ-3-t-ブチルアミンプロポキシ) フタライド（phthalide）を含むが、それらに
は限定されない。上記の同定された化合物は、等張混合物として、あるいは各々
左旋あるいは右旋型で使用することができる。

【００４０】シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）は、最近同定されたシクロオキシゲナーゼ
の新しい型である。“シクロオキシゲナーゼ”は、アラキドン酸から様々なプロ
スタグランジンおよびトロンボキサンを産生する大半の組織に存在する酵素複合
体である。非ステロイド、抗炎症薬物はそれらの抗炎症、鎮痛、および解熱活性
の大部分を発揮し、（プロスタグランジンG/Hシンターゼおよび／またはプロス
タグランジンエンドペリオキシドシンターゼとしても知られる）シクロオキシゲ
ナーゼの阻害を介してホルモン誘導子宮収縮およびある型の癌増殖を阻害する。
初めに、シクロオキシゲナーゼの一つの型、“構成酵素”あるいはシクロオキシ
ゲナーゼ-1（COX-1）、のみが知られた。それはもともとウシの精嚢において同
定された。

【００４１】シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）は初めに、ニワトリ、マウスおよびヒトか
らクローン化され、配列決定および特徴づけされた（例えば、1996年8月6日にCr
omlishらに発行され、Merck Frosst Canada, Inc., Kirkland, CAに譲渡された
、題名：“ヒトシクロオキシゲナーゼ-2 cDNAおよびシクロオキシゲナーゼ-2活
性の評価のためのアッセイ”である、米国特許5,543,297を参照）。この酵素はC
OX-1とは異なる。COX-2は、有糸分裂促進物質、エンドトキシン、ホルモン、サ
イトカインおよび成長因子を含む多くの薬剤により、急速に容易に誘導されうる
。プロスタグランジンは生理学的および病理学的な役割を有しているため、構成
酵素であるCOX-1は、プロスタグランジンの内因性基礎放出の大部分の原因であ
り、従って胃腸の完全性および腎血流量の維持などのそれらの生理学的機能にお
いて重要であると信じられている。対して、誘導型であるCOX-2は、酵素の急速
な誘導が炎症剤、ホルモン、成長因子、およびサイトカインなどの薬剤に反応し
て起こりうる所において、プロスタグランジンの病理学的効果の主な原因である
と信じられている。従って、COX-2の選択的な阻害剤は、従来の非ステロイド性
抗炎症薬物と同様な抗炎症、解熱および鎮痛特性を有しており、加えてホルモン
誘導子宮収縮を阻害し、また潜在的な抗癌作用も有しているが、副作用は減少し
ていると信じられている。特に、そのようなCOX-2阻害剤は、胃腸毒性の潜在性
の減少、腎臓副作用の潜在性の減少、出血時間に対する効果の減少およびアスピ
リン感受性喘息の被験体における喘息発作誘導の潜在性の減少を有すると信じら
れており、従って本発明によると有用である。

【００４２】多くの選択的“COX-2阻害剤”が当該技術分野で知られている。これらは、米
国特許5,474,995“COX-2阻害剤としてのフェニル複素環”；米国特許5,521,213
“シクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としてのジアリル二環式複素環”；米国特許
5,536,752“COX-2阻害剤としてのフェニル複素環”；米国特許5,550,142“COX-2
阻害剤としてのフェニル複素環”；米国特許5,552,422“抗炎症剤としてのアリ
ル置換5,5融合芳香族窒素化合物”；米国特許5,604,253“シクロオキシゲナーゼ
阻害剤としてのN-ベンジリンドール（benzylindol）-3-ylプロパン酸誘導体”
；米国特許5,604,260 “シクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤としての5-メタンス
ルホンアミド-1-インダノニス（indanones）”；米国特許5,639,780 “シクロオ
キシゲナーゼ阻害剤としての N-ベンジルインドール-3-ylブタン酸”；米国特許
5,677,318 “抗炎症剤としてのジフェニル-1,2-3-チアジアゾール（thiadiazole
s）”；米国特許5,691,374 “COX-2阻害剤としてのジアリール（diaryl）-5-酸
化-2-(5H)-フラノン”；米国特許5,698,584“COX-2阻害剤に対するプロドラッグ
としての3,4-ジアリール（diaryl）-2-ヒドロキシ-2,5ジヒドロフラン（dihydro
furans）”；米国特許5,710,140“COX-2阻害剤としてのフェニル複素環）”；米
国特許5,733,909“COX-2阻害剤に対するプロドラッグとしてのジフェニルスチル
ベン”；米国特許5,789,413 “COX-2阻害剤に対するプロドラッグとしてのアル
キル化スチレン”；米国特許5,817,700 “シクロオキシゲナーゼ阻害剤として
ビスアリールシクロブタン誘導体”；米国特許5,849,943 “シクロオキナゲーゼ
-2阻害剤として有用なスチルベン誘導体”；米国特許5,861,419 “選択的シク
ロオキナゲーゼ-2阻害剤としての置換ピリジン”；米国特許5,922,742 “選択的
シクロオキナゲーゼ-2阻害剤としてのピリジニル-2-シクロペンテン-1-オン（on
es）”；米国特許5,925,631“COX-2阻害剤に対するプロドラッグとしてのアルキ
ル化スチレン”、に記載されるCOX-2阻害剤を含むが、それらには限定されない
；それらの全ては通常Merck Frosst Canada, Inc. (Kirkland, CA)に譲渡される
。さらなるCOX-2阻害剤はまた、G. D. Searle & Co. (Skokie, IL)に譲渡され、
題名；“シクロオキシゲナーゼ-2および5-リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換
スルホニルフェニル複素環”である、米国特許5,643,933にも記載される。

【００４３】多くの上記の同定されたCOX-2阻害剤は、選択的COX-2阻害剤のプロドラッグで
あり、in vivoで活性化および選択的COX-2阻害剤への変換によりそれらの作用を
発揮する。上記の同定されたCOX-2阻害剤プロドラッグから形成される活性化お
よび選択的COX-2阻害剤は、1995年1月5日に公開されたWO 95/00501、1995年7月1
3日に公開されたWO 95/18799および1995年12月12日に発行された米国特許5,474,
995に詳細に記載される。題名：“ヒトシクロオキシゲナーゼ-2 cDNAおよびシク
ロオキシゲナーゼ-2活性の評価のためのアッセイ”である、米国特許5,543,297
の教示が与えられるため、当業者は薬剤が選択的COX-2阻害剤であるかCOX-2阻害
剤の前駆体であるかどうか、および従って本発明の部分であることを決定できる
であろう。

【００４４】 “抗炎症”薬剤は、アルクロフェナック；二プロピオン酸アルクロメタゾン；
アルゲストンアセトニド（Acetonide）；アルファアミラーゼ；アムシナファ
ル（Amcinafal）；アムシナファイド（ amcinafide）；アムフェナック（Amfena
c）ナトリウム；塩酸アミプリローズ（Amiprilose）；アナキンラ（Anakinra）
；アニロラック（Anirolac）；アニトラザフェン（Anitrazafen）；アパゾーン
（Apazone）；バルサラザイド（Balsalazide）二ナトリウム；ベンダザック；ベ
ノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモル（Broperam
ole）；ブデソニド（Budesonide）；カルプロフェン（Carprofen）；シクロプロ
フェン（Cicloprofen）；シンタゾン（Cintazone）；クリプロフェン（Cliprofe
n）；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾン（Clobetasone）；クロピ
ラック（Clopirac）；プロピオン酸クロチカゾン（Cloticasone）；コルメサゾ
ン（Cormethasone）酢酸；コルトドキソン（Cortodoxone）；デフラザコルト（D
eflazacort）；デソニド；デスオキシメタゾン；二プロピオン酸デキサメタゾン
；ジクロフェナク・カリウム；ジクロフェナク・ナトリウム；二酢酸ジフロラゾ
ン；ジフラミドン（Diflumidone）ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドネ
ート（Difluprednate）；ジフタロン（Diftalone）；ジメチルスルホキシド；ド
ロシノニド（Drocinonide）；エンドライゾン（Endrysone）；エンリモマブ（En
limomab）；エノリカム（Enolicam）ナトリウム；エピリゾル（Epirizole）；エ
トドラック（Etodolac）；エトフェナメート（Etofenamate）；フェルビナック
（Felbinac）；フェナモル（Fenamole）；フェンブフェン；フェンクロフェナク
；フェンクロラック（Fenclorac）；フェンドザル（Fendosal）；フェンピパロ
ン（Fenpipalone）；フェンチアザック（Fentiazac）；フラザロン（Flazalone
）；フルアザコート（Fluazacort）；フルフェナミン（Flufenamic）酸；フルミ
ゾール（Flumizole）；フルニソリド酢酸；フルニキシン（Flunixin）；フル
ニキシン（Flunixin）メグルミン；フルオコルチン（Fluocortin）ブチル；フル
オロメトロン酢酸；フルクアゾン（Fluquazone）；フルルビプロフェン；フル
ルエトフェン（Fluretofen）；プロピオン酸フルチカゾン（Fluticasone）；フ
ラプロフェン（Furaprofen）；フロブフェン（Furobufen）；ハルシノニド；プ
ロピオン酸ハロベタゾル（Halobetasol）；ハロプレドン（Halopredone）酢酸；
イブフェナック（Ibufenac）；イブプロフェン；イブプロフェン・アルミニウム
；イブプロフェン・ピコノル（Piconol）；アイロニダップ（Ilonidap）；イン
ドメタシン；インドメタシン・ナトリウム；インドプロフェン；インドキソール
；イントラゾル（Intrazole）；イソフルプレドン（Isoflupredone）酢酸；イソ
キセパック（Isoxepac）；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール
（Lofemizole）；ロルノキシカム（Lornoxicam）；ロタプレドノル（Lotepredno
l）エタボネート（Etabonate）；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム
酸；二酪酸メクロリゾーネ（Meclorisone）；メフェナム酸；メサラミン；メサ
クラゾン；メチルプレドニゾロン・スレプタネイト（Suleptanate）；モルニフ
ラメート（Morniflumate）；ナブメトン（Nabumetone）；ナプロキセン；ナプロ
キセン・ナトリウム；ナプロキソル（Naproxol）；ニマゾン（Nimazone）；オル
サラジン（Olsalazine）ナトリウム；オルゴテイン（Orgotein）；オーパノキシ
ン（Orpanoxin）；オクサプロジン（Oxaprozin）；オキシフェンブタゾン；塩酸
パラニリン（Paranyline）；ポリ硫酸ペントサン・ナトリウム；グリセリン酸フ
ェンブタゾン（Phenbutazone）ナトリウム；ピルフェニドン（Pirfenidone）；
ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；
プレドナゼート（Prednazate）；プリフェロン（Prifelone）；プロドリン（Pro
dolic）酸；プロクアゾン（Proquazone）；プロキサゾル（Proxazole）；クエン
酸プロキサゾル（Proxazole）；リメクソロン（Rimexolone）；ロマザリト（Rom
azarit）；サルコレックス（Salcolex）；サルナセジン（Salnacedin）；サルサ
ラート；サリシレート（Salycilates）；サンギナリウム（Sanguinarium）塩化
物；セクラゾン（Seclazone）；セルメタシン（Sermetacin）；スドキシカム（S
udoxicam）；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン（Talmetacin）；タルニ
フルメート（Talniflumate）；タロサレート（Talosalate）；テブフェロン（Te
bufelone）；テニダップ（Tenidap）；テニダップ（Tenidap）ナトリウム；テノ
キシカム（Tenoxicam）；テシカム（Tesicam）；テシマイド（Tesimide）；テト
ラドマイン（Tetrydamine）；チオピナック（Tiopinac）；ティクソコルトル（T
ixocortol）ピバレート；トルメチン；トルメチン・ナトリウム；トリクロニド
（Triclonide）；トリフルミデート（Triflumidate）；ジドメタシン（Zidometa
cin）；グルココルチコイド；ゾメピラック・ナトリウムを含む。

【００４５】 “抗血栓”および／または“線溶”薬剤は、プラスミノーゲン（プレカリクレ
イン、キニノーゲン、XII,XIIIa因子, プラスミノゲンプロアクチベーター、お
よび組織プラスミノゲン賦活剤[TPA]の相互作用を介したプラスミンに対する）
ストレプトキナーゼ；ウロキナーゼ：アニソイル化（Anisoylated）プラスミノ
ゲン-ストレプトキナーゼアクチベーター複合体；プロウロキナーゼ（Pro-UK）
；rTPA（アルテプラーゼ（Alteplase）あるいはアクティバーゼ（activase）；r
は組換を示す）；rプロウロキナーゼ；アブボキナーゼ（Abbokinase）；エミナ
ーゼ（Eminase）;スレプターゼ（Sreptase）アナグレライド（Anagrelide）塩酸
；ビバリルジン（Bivalirudin）；ダルテパリン（Dalteparin）ナトリウム；ダ
ナパロイド（Danaparoid）ナトリウム；ダゾキシベン（ Dazoxiben）塩酸；エフ
ェガトラン（Efegatran）硫酸；エノクサパリン（Enoxaparin）ナトリウム；イ
フェトロバン（Ifetroban）；イフェトロバン（Ifetroban）ナトリウム；ティン
ザパリン（Tinzaparin）ナトリウム；レタプラーゼ（retaplase）；トリフェナ
ゲル（Trifenagrel）；ワルファリン；デキストランを含む。

【００４６】 “抗血小板”剤は、クロプリドゲル（Clopridogrel）；スルフィンピラゾン；
アスピリン；ジピリダモール；クロフィブレート；ピリジノール（Pyridinol）
；カルバミン酸；PGE；グルカゴン；抗セロトニン剤；カフェイン；テオフィリ
ン；ペントキシフィリン；チコルピジン（Ticlopidine）；アナゲリド（Anagrel
ide）を含む。好ましい抗血小板剤はアスピリンである。

【００４７】 “脂質還元”剤は、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレスチポール、ニ
コチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、シン
バスタチン、アトロバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン、シリバスタ
チン（cirivastatin）を含む。

【００４８】 “直接トロンビン阻害剤”は、ヒルジン、ヒルゲン（hirugen）、ヒルログ（h
irulog）、アガトロバン（agatroban）、PPACK、トロンバン、アプタマー（apta
mers）を含む。

【００４９】 “糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤”は、抗体および非抗体の両方であり、
ReoPro（abcixamab）、ラミフィバン、チロフィバンを含むが、それらには限定
されない。

【００５０】細胞接着分子に結合してそのような分子に付着する白血球の能力を阻害する薬
剤は、ポリペプチド薬剤を含む。そのようなポリペプチドは、従来の方法論に従
って調製されるポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含む。そのような抗
体は当該技術分野で既に知られており、抗ICAM-1抗体ならびにその他のそのよう
な抗体を含む。重要なことに、当該技術分野でよく知られるように、抗体分子の
小さな部分であるパラトープのみ、そのエピトープへの抗体の結合に関係する（
一般に、Clark, W.R. (1986) The Experimental Fundations of Modern Immunol
ogy, Wiley & Sons, Inc., New York；Roitt, I. (1991) Essential Immunology
, 7th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford参照）。例えば、pFc'
およびFc領域は補体カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には関係しな
い。pFc'領域が酵素的に開裂されている、あるいはpFc'領域がなくて産生された
抗体は、F(ab')₂断片と示され、未処理の抗体の両方の抗原結合部位を保持して
いる。同様に、Fc領域が酵素的に開裂されている、あるいはFc領域がなくて産生
された抗体は、Fab断片と示され、未処理の抗体分子の片方の抗原結合部位を保
持している。さらに処理すると、Fab断片は共有結合抗体軽鎖およびFdと表示さ
れる抗体重鎖の一部から成る。Fd断片は抗体特異性の主要な決定物であり（単一
Fd断片は、抗体特異性を変化させずに10までの異なる軽鎖に関連しうる）、Fd断
片は単離ではエピトープ結合能を保持している。

【００５１】当該技術分野でよく知られるように、抗体の抗原結合部分において、抗原のエ
ピトープと直接的に相互作用する相補性決定領域（CDR）、およびパラトープの
三次構造を維持するフレームワーク領域（Frs）がある（一般に、Clar, 1986；R
oitt, 1991参照）。IgGイムノグロブリンの重鎖Fd断片および軽鎖の両方におい
て、三つの相補性決定領域（CDR1からCDR3）により各々分けられる四つのフレー
ムワーク領域（FR1からFR4）がある。CDR、特にCDR3領域、およびさらに特には
重鎖CDR3は、抗体特異性の主要な原因である。

【００５２】哺乳類の抗体の非CDR領域は、もとの抗体のエピトープ特異性を保持したまま
共特異性（cospecific）あるいは異形特異性（heterospecific）抗体の同様な領
域で置換されうる、ということは現在当該技術分野ではよく確立されている。こ
れは、非ヒト化CDRがヒト化FRおよび／またはFc/pFc'領域に共有結合して機能的
な抗体を産生する“ヒト化”抗体の発生および使用において最も明らかに証明さ
れる。このように、例えば、PCT国際公開番号WO 92/04381は、少なくともマウス
FR領域の一部がヒト起源のFR領域で置換されたヒト化マウスRSV抗体の産生およ
び使用を教示する。抗原結合能を有する未処理の抗体の断片を含むそのような抗
体は、しばしば“キメラ”抗体として言及される。

【００５３】このように、当業者に明らかとなるように、本発明はまたF(ab')₂、Fab、Fvお
よびFd断片；Fcおよび／またはFrおよび／またはCDR1および／またはCDR2および
／または軽鎖CDR3領域が相同なヒト化あるいは非ヒト化配列で置換されたキメラ
抗体；FRおよび／またはCDR1および／またはCDR2および／または軽鎖CDR3領域が
相同なヒト化あるいは非ヒト化配列で置換されたキメラF(ab')₂断片抗体；FRお
よび／またはCDR1および／またはCDR2および／または軽鎖CDR3領域が相同なヒト
化あるいは非ヒト化配列で置換されたキメラFab'断片抗体；およびFRおよび／ま
たはCDR1および／またはCDR2領域が相同なヒト化あるいは非ヒト化配列で置換さ
れたキメラFd断片抗体、も提供する。本発明はいわゆる単鎖抗体も含む。

【００５４】このように、本発明は細胞接着分子に特異的に結合する多くのサイズおよび型
のポリペプチドを含む。これらのポリペプチドは、抗体産生技術以外の源から誘
導できる。例えば、そのようなポリペプチド結合薬剤は、溶液中で、固定型ある
いはファージディスプレイライブラリーとして容易に調製できる変性ペプチドラ
イブラリーにより提供できる。一つあるいはそれ以上のアミノ酸を含有するペプ
チドの組合せライブラリーも合成できる。ペプチドおよび非ペプチド合成模倣物
のライブラリーもさらに合成できる。

【００５５】ファージディスプレイは、本発明に従って有用な結合ペプチドを同定すること
において特に効果的でありうる。簡略すると、ファージライブラリーを（例えば
、m13、fd、あるいはラムダファージを使用して）調製して、従来の手順を使用
して4から約80のアミノ酸残基の挿入をディスプレイする。例えば、挿入は完全
な変性あるいはバイアスアレイを表しうる。次に、細胞接着分子に結合するファ
ージ保持挿入を選択できる。この過程は、細胞接着分子に結合するファージの再
選択のいくつかの周期を通して繰り返すことができる。繰り返し回数（repeated
rounds）は、豊富なファージ保持特定配列を導く。DNA配列解析を行い、発現ポ
リペプチドの配列を同定できる。細胞接着分子に結合する配列の最小直線部分を
決定できる。全ての最小直線部分の一部に加えて、一つあるいはそれ以上のさら
なるその上流あるいは下流の変性残基を含有する挿入を含有するバイアスライブ
ラリーを使用して、手順を繰り返すことができる。酵母ツーハイブリッド（two-
hybrid）スクリーニング法も使用して、細胞接着分子に結合するポリペプチドを
同定することもできる。このように、細胞接着分子、あるいはその断片を使用し
て、細胞接着分子のペプチド結合パートナー（partner）を同定して選択するた
めに、ファージディスプレイライブラリーを含むペプチドライブラリーをスクリ
ーニングできる。

【００５６】本発明の方法を実行するとき、個人における全身性炎症のマーカー水準を得る
必要がある。全身性炎症のマーカーは当業者によく知られている。全身性炎症の
マーカーは、C反応性タンパク質、サイトカイン、および細胞接着分子からなる
群から選択されることが好ましい。サイトカインは当業者によく知られており、
ヒトインターロイキン17を含む。全身性炎症のマーカーとして有用な好ましいサ
イトカインはIL-6である。細胞接着分子は当業者によく知られており、インテグ
リン、ICAM-1、ICAM-3、BL-CAM、LFA-2、VCAM-1、NCAM、およびPECAMを含む。好
ましい接着分子は可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）である。

【００５７】個人についての全身性炎症のマーカーの水準は、あらゆる技術的に認識される
方法により得ることができる。典型的には、水準は例えば、血液、リンパ液、唾
液、尿などの体液中のマーカーの水準を測定することにより決定される。水準は
、ELISA、あるいは免疫アッセイあるいはマーカーの存在を決定するためのその
他の従来の技術により決定できる。従来の方法は、患者の体液の試料を測定のた
めに商業的な研究室に送ることも含む。

【００５８】本発明はまた、個人についてのマーカーの水準をあらかじめ決定される値と比
較することも含む。あらかじめ決定される値は、様々な形態をとることができる
。それは中央値あるいは平均値などの単一のカットオフ値でありうる。それは、
一つの定義された群における危険度がもう一つの定義された群における危険度の
二倍であるような、比較群に基づいて設定できる。それは、例えば試験集団が、
低危険度群、中危険度群、および高危険度群、あるいは四分群、つまり最低の四
分群は最低危険度を有する個人であり最高の四分群は最高危険度を有する個人で
ある、などの群に均等に（あるいは不均等に）分ける範囲でありうる。

【００５９】あらかじめ決定される値は、選択される特定の集団に依存しうる。例えば、一
見すると健康な、非喫煙者の集団（検出可能な疾患がないおよび心臓血管障害の
以前の病歴がない）は、喫煙している集団あるいは以前に心臓血管障害を持って
いた構成員から成る集団とは、全身性炎症のマーカーの“正常”範囲が異なるで
あろう。従って、選択されるあらかじめ決定される値は、個人が当てはまるカテ
ゴリーを考慮に入れることができる。適切な範囲およびカテゴリーは、当業者に
よって日常的な実験を用いるだけで選択することができる。

【００６０】好ましい体液は血液であり、好ましいマーカーはC反応性タンパク質である。C
反応性タンパク質について、一見すると健康な、非喫煙者の集団の一つの重要な
カットオフは1.75 mg/リットル（中央値）である。C反応性タンパク質のもう一
つの重要なカットオフは2.0 mg/リットルである（危険度の最も高い四分群）。
危険度の特徴づけにおいて、多くのあらかじめ決定される値が設定される。C反
応性タンパク質を使用する好ましい態様において、上記したおよび以下の実施例
におけるより詳細なカットオフ値は、C反応性タンパク質水準を非健康な個人あ
るいは喫煙者において研究する先の技術において示されるものより驚くほど低い
。

【００６１】現在、C反応性タンパク質についてのアッセイのための試薬を産生する商業的
な供給源がある。それらは、Abbott Pharmaceuticals（Abbott Park, Illinois
）、CalBiochem（San Diego, CA）およびBehringwerke（Marburg, Germany）を
含むが、それらには限定されない。炎症サイトカインおよび細胞接着分子測定に
ついての商業的供給源は、R&D Systems（Minneapolis, MN）、Genzyme（Cambrid
ge, MA）およびImmunotech（Westbrook, ME）を含むが、それらには限定されな
い。

【００６２】好ましい態様において、本発明は本発明に基づいて選択されてあらかじめ決定
される値に特異的であり、それに関して適度な感受性を有する新規キットあるい
はアッセイを提供する。従って、好ましいキットは、例えば、異なるカットオフ
、特定のカットオフにおける異なる感受性ならびにアッセイの結果に基づいて危
険度を特徴付けするための説明あるいはその他の印刷物を含むことにより、現在
商業的に入手可能なものとは異なるであろう。

【００６３】上で議論されるように、本発明は、個人が将来的な心臓血管障害の危険度を減
少させるための薬剤を用いた治療から利益を受けるであろう見込みを評価するた
めの方法を提供する。この方法は、患者の治療および新規治療学の臨床的な発展
にとっても重要な意味をもつ。内科医は、患者に対して期待される正味の利益に
基づいて患者の治療のための治療学的計画を選択する。正味の利益は危険度対利
益の比から得る。本発明は、介入によってより利益を得られるような患者の選択
を可能しに、そのため治療学的計画の選択に際して内科医を手助けする。これは
、期待される利益の見込みが増加した高危険度プロファイル有する薬物を使用す
ることを含む。同様に、臨床研究者は臨床試験のために、正味の利益を得ること
が高く見込まれる集団を選択することを望む。本発明は、臨床研究者がそのよう
な個人を選択することを助けることができる。現在臨床研究者は、臨床試験につ
いての参加基準を決定するために本発明を使用することを期待される。

【００６４】本発明のもう一つの驚くべき観点において、全身性炎症のマーカーは将来的な
有害心臓血管障害のその他の既知の予測物質から独立した予測値を有することが
見出された。このように、本発明は以前にその他の予測物質を使用して行うこと
ができた測定を単に繰り返すことは含まない。その代わりに、全身性炎症のマー
カーは以前の技術的予測物質に対して付加的である。このことは図2および図3に
おいて説明され、そこでは本発明のデータを解析して、総コレステロール水準お
よびC反応性タンパク質の水準の両方を考慮して、個人の危険度プロファイルを
特徴付ける。図2は、総コレステロールおよびC反応性タンパク質の高、中および
低の三分群に関連する将来的な心筋梗塞の相対危険度を示す。図3は同様に、総
コレステロール：HDL比およびC反応性タンパク質の高、中および低の三分群に関
連する将来的な心筋梗塞の相対危険度を示す。十分に明らかなように、危険度は
付加的である。

【００６５】本発明はまた、心臓血管障害を予防するために抗炎症治療を用いて被験体を治
療するための方法も含む。抗炎症剤、抗血栓症剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、
脂質還元剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤およ
び細胞接着分子に結合してそのような分子に接着する白血球の能力を阻害する薬
剤、および／またはそのあらゆる組合せからなる群から選択される薬剤を、全身
性炎症のマーカーの上記の正常水準を有する被験体に投与する。薬剤は、将来的
な心臓血管障害を発生する被験体の危険度を低くさせるのに効果的な量で投与さ
れる。いくつかの態様において、薬剤は非アスピリン抗炎症剤である。薬剤は本
明細書中のその他の所に記載される。

【００６６】効果的な量は、医学的に所望される結果を提供するために十分な抗炎症剤の用
量である。効果的な量は、治療の特定の状態、治療される被験体の年齢および身
体的状態、状態の重度、治療の継続期間、（もしあれば）併用する治療の性質、
投与の特定経路および健康実施者（health practioner）の知識および専門的意
見にある因子などで変わるであろう。例えば、効果的な量は個人が全身性炎症の
マーカーの異常に上昇した水準を有する程度に依存する。本発明の抗炎症剤を使
用して心臓血管障害を予防すること、すなわち、それらを心臓血管障害の発生の
危険度を有する被験体に予防的に使用することが理解されるべきである。このよ
うに、効果的な量は、心臓血管障害の発生の危険度を低くする、発生を遅くある
いはおそらく完全に予防できる量である。薬剤が細胞接着分子に結合して、白血
球のそのような分子へ接着する能力を阻害するものであるとき、その時薬剤は予
防的に使用することあるいは急性状況、例えば、心筋梗塞後あるいは血管形成後
、において使用することができる。薬剤が急性状況で使用されるとき、それを使
用して典型的にそのような有害事象からの流れである一つあるいはそれ以上の医
学的に所望されない結果を予防することが認識されるであろう。心筋梗塞の場合
、薬剤を使用して、心筋梗塞の結果として発生する心臓血管組織の損傷を限定す
ることができ、再狭窄の場合、薬剤は閉塞の再発を阻害、予防あるいは遅くする
ために効果的な量で使用できる。どちらの場合でも、それは白血球の傷害細胞へ
の浸潤および遊出を阻害するために十分な量であり、白血球は損傷に関連してさ
らに破壊および／または複雑化されうる。

【００６７】一般的に、活性化合物の用量は約1日当たり約0.01 mg/kgから1000 mg/kgであ
ろう。50-500 mg/kgの範囲の用量は適しており、好ましくは経口で1日一回ある
いは数回投与されることが期待される。より低用量は、静脈内投与などのその他
の投与形態の結果ととして生じるであろう。被験体における反応が適用する初め
の用量では不十分である事象では、より高用量（あるいは、異なり、さらに運搬
経路に位置することによる効果的な用量）を患者の耐性が許容する程度まで用い
る。1日当たり複数の用量は、全身的な化合物の適した水準を達成するために熟
慮される。

【００６８】投与するとき、本発明の医薬的な調製物は医薬的に許容可能な量および医薬的
に許容される組成物にて適用される。そのような調製物は日常的に、塩類、緩衝
剤、保存剤、融和性キャリア、および随意にその他の治療剤を含む。塩類は薬に
て使用するとき、医薬的に許容可能でなければならないが、非医薬的に許容可能
な塩類は都合よく使用されて、その医薬的に許容可能な塩類を調製することがで
き、本発明の範囲からは除外されない。そのような薬理学的および医薬的に許容
可能な塩類は、以下の酸から調製されるものを含むが、それらには限定されない
：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエ
ン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸など。また、医薬的に許容可能な塩類は、ナト
リウム、カリウムあるいはカルシウム塩などのアルカリ金属あるいはアルカリ土
類塩でありうる。

【００６９】抗炎症剤は、随意に医薬的な許容可能なキャリアを用いて化合されうる。“医
薬的に許容可能なキャリア”という用語は、本明細書中で使用されるように、ヒ
トへの投与に適した一つあるいはそれ以上の融和性の固体あるいは液体増量剤、
希釈剤あるいはカプセルに包まれる物質を意味する。“キャリア”という用語は
、有機的あるいは無機的で天然あるいは合成の成分を表し、それと活性成分を化
合して適用を容易にする。医薬的な組成物の要素はまた、所望される医薬的な効
率を実質的に損なう相互作用がないような様式にて、本発明の分子と、および互
いに共混合（co-mingle）できる。

【００７０】医薬的な組成物は適した緩衝剤を含有することができ、：塩類中の酢酸；塩類
中のクエン酸；塩類中のホウ酸；および塩類中のリン酸を含む。医薬的な組成物は随意に、：塩化ベンザルコニウム；クロロブタノール；パラ
ベンツ（parabens）およびチメロサールなどの適した保存剤も含むことができる
。

【００７１】非経口投与に適した組成物は、抗炎症剤の滅菌水性調製物を都合良く含み、そ
れは好ましくレシピエントの血液と等張である。この水性調製物は、適した分散
あるいは湿潤剤および懸濁剤を使用する既知の方法に従って処方することができ
る。滅菌注入可能調製剤も、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤あるいは溶媒
中の滅菌注入可能溶液あるいは懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液など
、でありうる。用いることができる許容可能な運搬物および溶媒は、水、リンゲ
ル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は溶媒ある
いは懸濁媒質として都合良く用いられる。この目的のため、合成モノ-あるいは
ジ-グリセリドを含むいずれかの混合固定油を用いることができる。加えて、オ
レイン酸などの脂肪酸を注入可能物質の調製において使用できる。経口、皮下、
静脈内、筋肉内など投与に適したキャリア処方は、Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PAに見出すことができる。

【００７２】様々な投与経路が利用可能である。当然、選択される特定の形態は、選択され
る特定の薬物、治療される状態の重度および治療効率に必要な容量に依存するで
あろう。概して、本発明の方法は、医学的に許容可能ないずれかの投与の形態を
使用して行うことができ、臨床的に許容できない有害作用を引き起こさずに、活
性化合物の効果的な水準を産生するいずれかの形態を意味する。そのような投与
の形態は、経口、直腸、局所、経鼻、皮内、経皮、あるいは非経口的経路を含む
。“非経口的”という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは点滴を含む。静
脈内あるいは筋肉内経路は、長期間治療および予防には特に適していない。しか
し、それらは救急的な状況では好ましい可能性がある。経口投与は、患者ならび
に用量計画にとって都合が良いため、予防的な治療に好ましいであろう。

【００７３】医薬的な組成物は、単位用量型で都合良く与えられ、薬学の技術分野でよく知
られるいずれかの方法により調整できる。全ての方法は、一つあるいはそれ以上
の付随的な成分を構成するキャリアと結合する抗炎症剤を運ぶステップを含む。
一般的に、組成物は、均等におよび緊密に液体キャリア、十分に分割された固形
キャリア、あるいは両方に結合する抗炎症剤を運ぶこと、そして必要なら産生物
を形作ることにより調製される。

【００７４】経口投与に適した組成物は、カプセル、錠剤、トローチ剤などの別個の単位と
して与えられ、各々はあらかじめ決められる量の抗炎症剤を含有する。その他の
組成物は、シロップ、エリクシルあるいはエマルジョンなどの水溶性液体あるい
は非水溶性液体中の懸濁物を含む。

【００７５】その他の運搬経は、時間放出、延期放出（delay-release）あるいは収量放出
（sustained release）運搬系を含みうる。そのような系は、本発明の薬剤の繰
り返し投与を避け、被験体および内科医に対する便利さを増やすことができる。
多くの型の放出運搬系が利用可能であり、当業者に知られている。それらは、ポ
リ（ラクチド-グリコイド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリ
エステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物
などのポリマー基本系を含む。薬物を含有する前述のポリマーのマイクロカプセ
ルは、例えば米国特許5,075,109に記載される。運搬系はまた、：コレステロー
ルなどのステロール、コレステロールエステルおよびモノ- ジ-および脂肪酸あ
るいはトリ-グリセリドなどの天然脂肪；水性ゲル放出系；シラスティック（syl
astic）系；ペプチド基本系；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形
剤を使用した圧縮錠剤；部分的融合インプラント；など、である非ポリマー系を
含む。特定の例は、（a）本発明の薬剤が、米国特許No. 4,452,775、4,675,189
、および5,736,152に記載されるものなどのマトリックス内の形態で含有される
腐食系、および（b）活性成分が、米国特許No. 3,854,480、5,133,974、および5
,407,686に記載されるように、ポリマーから調節された割合で浸透する拡散系を
含むが、それらには限定されない。加えて、ポンプ基本機器運搬系を使用するこ
とができ、そのいくつかは移植に提供される。

【００７６】長期収量放出インプラントの使用は望ましい可能性がある。長期放出は、本明
細書中で使用されるように、インプラントが少なくとも30日間、好ましくは60日
間治療水準の活性成分を運搬するために組み立てられて整えられることを意味す
る。長期収量放出インプラントは当業者によく知られており、上記のいくつかの
放出系を含む。特定の例は、米国特許No. 4,748,024、およびカナダ特許No. 133
0939に記載される長期収量放出インプラントを含むが、それには限定されない。

【００７７】本発明は、次の実施例についての言及によってより十分に理解されるであろう
。しかし、この実施例は単に本発明の態様を説明するために意図されており、本
発明の範囲を限定する解釈はされない。

【００７８】

【実施例】

研究組織医者による健康についての研究は、心臓血管疾患および癌の一次予防における
アスピリンおよびベータカロテンの無作為、二重盲検、プラシーボ対照、2 X 2
因子試験である。

【００７９】被験体募集 1982年に40から84歳で、心筋梗塞、発作、一時的虚血発作、あるいは癌の病歴
のない米国男性内科医の全22,971人を四つの群；1日おきに325 mgのアスピリン
（Bufferin, Bristol-Myersによる提供）、1日おきに50 mgのベータカロテン（L
urotin, BASF Corporationによる提供）、両方、あるいはどちらもなし、の一つ
に割り当てた。PHSのアスピリン要素は、主にアスピリン群における最初の梗塞
の危険度において統計的に極端な44パーセントの減少のため、早く1988年1月25
日に終了した（Steering Committee of 医者による健康についての研究 Researc
h Group, N Engl J Med, 1989, 321:129-35）。ベータカロテン要素は、1995年1
2月31日の計画された終了まで継続した（Hennekens CH,ら, N Engl J Med, 1996
, 334:1145-9）。

【００８０】無作為化の前、1982年8月から1984年12月の間、潜在的に適格な参加者に、活
性アスピリンを与えた全ての被験体とともに16週の追加（run-in）期間の間にベ
ースライン血液試料を提供するように依頼した。EDTA真空（vacutainer）チュー
ブを含む血液収集キットを、採血の説明書と共に参加者に送った。参加者には、
彼らの血液をEDTAチューブに吸い出して、チューブを遠心分離して、オーバーナ
イトクーリアー（overnight courier）により血漿に戻す（提供された冷却パッ
クにより達せられる）ことを依頼した。戻すとき、試料をアリコートして-80℃
で保存した。PHSにおける22,071人の参加者の内、14,916人（68パーセント）が
ベースライン血漿試料を提供した。試験の14年間にわたり、一つの試料も保存中
は不注意に解凍しなかった。

【００８１】エンドポイント確認および対照の選択病院記録（および致命的な事象のための、死亡証明書および検死報告書）を、
心筋梗塞、発作、および静脈血栓症の全ての報告された症例について要求した。
記録は、報告された事象を確認するあるいは異議を唱えるために標準化した基準
を使用して内科医の委員会によりレビューされた。エンドポイントレビュアーは
、治療の割り当てを知らされていなかった。

【００８２】報告された心筋梗塞は、事象が世界保健機構の症状の基準に加えて酵素の上昇
あるいは特徴的な心電図変化のどちらかに合うかどうかを確認した。無症候性の
心筋梗塞は、それらを正確に日付取りできないために含めなかった。冠動脈疾患
による死亡は、剖検報告、症状、死亡の状況、および以前の冠動脈疾患の病歴に
基づいて確認した。報告された発作は、24時間あるいは死亡まで持続する突然の
あるいは急速な発火（onset）の神経学的欠損を示す医学的な記録に基づいて確
認した。発作は虚血性あるいは出血性として分類された。コンピューター断層撮
影は、確認された発作の95%以上で利用可能であった。報告された深静脈血栓症
は、陽性である静脈造影研究あるいは陽性である超音波研究の証拠資料により確
認した；インピーダンスプレチスモグラフィーあるいはドプラー検査のみで証明
された深静脈血栓症は確認しなかった。報告された肺塞栓症は、陽性である血管
造影あるいは少なくとも二つの区分の正常換気を伴う血液欠損を表示する完全肺
換気-血流スキャンにより確認した。

【００８３】適切なベースライン血漿試料を提供して、無作為化後に心筋梗塞、発作、ある
いは静脈血栓を確認された各々の参加者を、一つの対照と合わせた。対照は、ベ
ースライン血漿試料を提供して、症例で自身の事象を報告した時点で心臓血管疾
患を報告しなかった参加した内科医であった。対照は、年齢（+/-1年）、喫煙習
慣（現在、過去、あるいは未経験）、および無作為化されてからの時間（6ヶ月
間隔）の一致する基準に合う研究参加者から無作為に選択した。これらの方法を
使用して、我々はこの前向き編纂（nested）症例対照デザイン（design）におい
て543の症例および543の対照を評価した。

【００８４】血漿試料の収集および実験室解析各々の症例および対照について、収集してベースラインで保存した血漿を解凍
して、精製タンパク質およびポリクローナル抗タンパク質抗体（Calbiochem）に
基づいた酵素結合免疫吸収アッセイ（ELISA）を使用してC反応性タンパク質につ
いてアッセイした（Macy EMら, Clin Chem, 1997, 43:52-58）。簡略すると、抗
体を使用してマイクロタイタープレートのウェルをコートして、患者血漿を加え
たビオチン化C反応性タンパク質をアッセイ緩衝液（0.1パーセントTween-20およ
び1パーセント牛血清アルブミンを用いたリン酸緩衝塩水）で1:700に希釈する。
競合の後、過剰分を洗浄してアビジン-ペルオキシダーゼを加えることによって
ビオチン化タンパク質の量を評価する（Vectastain, Vector Laboratories, Bur
lingame, CA）。次に、精製タンパク質を製造業者に決定されたようなタンパク
質濃度で標準として使用する。C反応性タンパク質アッセイは、世界保健機構の
第1回国際参照標準を使用して標準化されて、0.5および2.5 mg/リットルの間の
標準参照範囲で0.08μg/マイクロリットルまでの感受性を有する。総およびHDL
コレステロール、トリグリセリド、リポタンパク質（a）、総血漿ヘモシステイ
ン、フィブリノーゲン、D-ダイマー、および内因性組織型プラスミノーゲンアク
チベーター（tPA）抗原の測定に使用される方法は、その他の所に記載されてい
る（Stampfer MJら, N Engl J Med, 1991, 325:373-81；Ridker PMら, JAMA, 19
93, 270:2195-2199；Ridker PMら, Circulation, 1997, 95:1777-82；Ridker PM
ら, Lancet, 1993, 341;1165-1168；Ridker PMら, Circulation, 1994, 90:2236
-2240）。

【００８５】血液試料は、全身性バイアスの可能性を減少させてアッセイ間の変化性を低下
させるために、ペア内で無作為に変えた症例の位置を用いてブラインドにしたペ
ア中で解析した。アッセイの実行にわたってC反応性タンパク質についての変動
の平均係数は4.2パーセントであった。

【００８６】統計解析ベースライン危険因子についての平均あるいは割合を、症例および対照につい
て計算した。平均におけるいずれかの差異の有意性をスチューデントt検定を使
用して検定して、割合におけるいずれかの差異の有意性をカイの二乗統計（Chi
square statistic）を使用して検定した。C反応性タンパク質水準は非対称であ
るため、中央水準を計算して、症例および対照の間の中央値におけるいずれかの
差異の有意性をウィルコクソン等級合計検定（Wilcoxon's Rank Sum Test）を使
用して評価した。幾何平均C反応性タンパク質水準も対数変換の後に計算して、
近似（near）正規分布となった。トレンド（trend）についての検定を使用して
、試料を対照値の分布により定義される四分群に分割した後、将来的な血管疾患
とC反応性タンパク質の増加した水準のいずれかの関係を評価した。調整した評
価は、マッチング変数（matching variable）の説明および無作為治療割り当て
、肥満指数、糖尿病、高血圧の病歴、および冠状動脈疾患の親の病歴、について
調節する条件ロジスティック回帰モデル（conditional logistic regression mo
del）を使用して得られた。同様なモデルは、総およびHDLコレステロール、トリ
グリセリド、リポタンパク質（a）、tPA抗原、フィブリノーゲン、D-ダイマー、
およびヘモシステインのの測定されるベースライン水準について調整するために
使用した。アスピリンがこれらの関係に影響したかどうかを評価するために、無
作為アスピリン割り当ての終了日である、1988年1月25日以前に起きた全ての心
筋梗塞事象について解析を繰り返した。全てのP値は、両側で95パーセント水準
で計算された信頼区間にあった。

【００８７】結果表1は、研究参加者のベースライン特性を示す。期待されるように、続発性に
心筋梗塞を発生したものは、血管疾患を起こさないままであったものより、高血
圧、高脂血症の病歴、あるいは冠状動脈疾患の親の病歴を有しているようであっ
た。同様に、続発性に発作を発生したものは、より高血圧であるようであった。
マッチング（matching）のため、年齢および喫煙は症例および対照において同様
であった。

【００８８】

【表１】

【００８９】ベースラインC反応性タンパク質の幾何平均および中央水準は、続発性にいず
れかの血管事象が発生したもの間ではそうではないものと比較すると有意に高か
った（P<0.001）。症例および対照の間の差異は、続発性に心筋梗塞を発生した
ものに関して最も大きかった（1.15 mg/リットル対1.13 mg/リットル, P<0.001
）が、差異は発作（P=0.03）、特に虚血性病因のもの（P=0.02）に関しても有意
であった。対して、C反応性タンパク質水準は、続発性に静脈血栓症を発生した
ものの間では有意に増加しなかった（P=0.34）（表2）。

【００９０】

【表２】

【００９１】最初の心筋梗塞が発生する相対危険度は、C反応性タンパク質の各々の増加す
る四分群で有意に増加したが（四分群にわたるトレンドに関するP<0.001）、と
いうのも最高の四分群の男性は、最低の群より約3倍の大きな心筋梗塞の将来的
な危険度を有していた（相対危険度=2.9, 95パーセント信頼区間は1.8から4.6,
P<0.001）（表3）。同様に、最高のベースラインC反応性タンパク質水準を有す
る男性は、将来的な虚血性発作の発生の危険度が2倍であった（相対危険度=1.9,
95パーセント信頼区間は1.1から3.3, P=0.02）。静脈血栓症については、有意
な関連は観察されなかった。知見は、非致命的事象に限定した解析において同様
であった。

【００９２】

【表３】

【００９３】 C反応性タンパク質の増加したベースライン水準が、遅延（late）より早期（e
arly）血栓症に関連していたかどうかを評価するために、我々は追跡の年数によ
り心筋梗塞の解析を階層化した。C反応性タンパク質の最高の四分群が（最低の
四分群と比較して）関連する将来的な心筋梗塞の相対危険度は、追跡の初めの2
年間に起きた事象についての2.4から、追跡研究中の6年以上の間で起きた事象に
ついての3.2の間の範囲であった（表4）。同様に、C反応性タンパク質において
一つの四分群の変化に関連する将来的な心筋梗塞の相対危険度は、長期間にわた
り安定していた。

【００９４】

【表４】

【００９５】喫煙者は、非喫煙者より有意に高いC反応性タンパク質の中央水準を有してい
た（2.20 mg/リットル対1.19 mg/リットル, P<0.001）。喫煙状態による一致に
よって、我々は喫煙による混乱（confounding）の可能性を最小にした。しかし
、修飾の効果を評価するために、我々は非喫煙者に対するコホートに限定した解
析を繰り返した。表3にも示すように、非喫煙者間の将来的な心筋梗塞の相対危
険度は、C反応性タンパク質の各々増加している四分群で有意に増加した（P-ト
レンド<0.001）。同様に、心筋梗塞の危険度に対するC反応性タンパク質の長期
的な効果は、非喫煙者と実質的に同じであった（表4）。

【００９６】 C反応性タンパク質および心筋梗塞の間の関係は、肥満指数、糖尿病、高血圧
、早発の冠状動脈疾患の家族歴、総コレステロール、HDLコレステロール、トリ
グリセリド、リポタンパク質（a）、tPA抗原、D-ダイマー、フィブリノーゲン、
あるいはヘモシステインについて調整した解析では有意には変わらなかった（表
5）。

【００９７】

【表５】

【００９８】心筋梗塞に対するアスピリンの有益な効果がベースラインC反応性タンパク質
水準によって変わったかどうかを評価するために、我々は無作為アスピリン治療
の終了日である、1988年1月25日以前に起きた事象についてこれらの解析を繰り
返した。

【００９９】将来的な心筋梗塞の発生の危険度は、アスピリンあるいはプラシーボのいずれ
かを無作為に割り当てられた男性についての各々のC反応性タンパク質が増加し
た四分群で増加して、心筋梗塞の割合はC反応性タンパク質の全ての四分群につ
いてのアスピリン群においてより低くなった（図5）。しかし、心筋梗塞の予防
に対するアスピリンの有益な効果の大きさは、ベースラインC反応性タンパク質
水準に直接的に関連していた。特に、無作為アスピリン割り当ては、最高の四分
群におけるC反応性タンパク質水準を有する男性の間での、大きく統計的に有意
な心筋梗塞の危険度の減少に関連した（危険度減少 = 55.7パーセント, P=0.02
）。しかし、最低の四分群におけるベースラインC反応性タンパク質水準を有す
るものの間では、アスピリンが関連する危険度の減少はかなり小さく、統計的に
有意ではなかった（危険度減少 = 13.9パーセント, P=0.77）。これらの効果は
四分群にわたり直線的であり、というのもアスピリンの明らかな利益は炎症危険
度が各々低下する四分群とともに大きく減少した（図5）。この知見は、その他
の冠状脈危険因子についてのさらなる調整の後では本質的に不変のままであり、
アスピリン群に対する割り当ておよび（対数変換した継続変数（continuous var
iable）として処理した）ベースラインC反応性タンパク質水準の相互作用は、統
計的に有意であった（P=0.048）。

【０１００】医者による健康についての研究由来のデータはまた、C-RPなどの炎症の測定が
全身性アテローム性動脈硬化のもう一つの臨床的な発現である、末梢動脈疾患の
発生の将来的な危険度を予測することも示す。例えば、2.0 mg/リットルの過剰
におけるC-RPのベースライン水準を有するものは、より低い水準を有するものと
比べて、将来的な末梢動脈疾患の発生の危険度は2倍であった。さらに、これら
のデータにおいて、外科的介入が必要とするほどの重度な末梢動脈疾患を発生す
る危険度は、C-RPの最も高いベースライン水準を有するのもについては4倍に増
加していた。

【０１０１】 C反応性タンパク質がコレステロール水準に関連する以上の危険度の予測物質
であり得るかどうかを評価するために、一連の階層化した解析をさらに行った。
これに関して、C反応性タンパク質は、低いならびに高い総コレステロール水準
を有するものの間、および低いならびに高い総コレステロール対HDLコレステロ
ール比を有するものの間で、将来的な心筋梗塞の危険度を予測するために見出さ
れた。最終的に、C反応性タンパク質の効果がコレステロールのものに対して追
加的であるかどうかを調べるために、我々はさらに解析を行い、研究被験体をコ
レステロールならびにC反応性タンパク質の三分群（低、中、あるいは高）によ
り特徴付けた。同様な解析を行い、研究被験体を総コレステロール対HDLコレス
テロール比の三分群によって特徴付けた。図2および図3に示すように、C反応性
タンパク質に関連する心筋梗塞の危険度は、脂質パラメータ単独のものに対して
追加的であるうる。

【０１０２】試験した集団についての実際のC反応性タンパク質水準は図6に図として示す。
対数正規化C反応性タンパク質水準は図7に示し、それは我々の集団において正規
ベル曲線分布（normal bell curve distribution）を明確に証明する。平均C反
応性タンパク質は1.75であり、標準偏差は2.2であった。対数C反応性タンパク質
の平均は約0.1であり、標準偏差は約1であった。もう一つの全身性炎症のマーカ
ーである、可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）の将来的な心臓血管障害を産生す
る相対的な能力も評価した。表6は、s-ICAM-1のベースライン水準に従った将来
的な心筋梗塞の相対危険度（RR）を示す。統計的に有意な関連が観察された。s-
ICAMおよび心筋梗塞の間の関係はまた、肥満指数、糖尿病、早発の冠状動脈疾患
の家族歴、高脂血症、および高血圧の家族歴について調整した解析では有意には
変わらなかった。

【０１０３】

【表６】

【０１０４】考察これらの予期データは、一見すると健康な男性間のベースラインC反応性タン
パク質水準が最初の心筋梗塞および虚血性発作の危険度を予測することを示す。
さらに、C反応性タンパク質に関連する動脈血栓症の危険度は、長期間にわたり
安定していて、喫煙、肥満指数、血圧、総およびHDLコレステロール、トリグリ
セリド、リポタンパク質（a）、tPA抗原、D-ダイマー、フィブリノーゲン、ある
いはヘモシステインを含むその他の因子によって修飾されなかった。これらのデ
ータにおいて、C反応性タンパク質に関連する将来的な心筋梗塞の危険度は、総
コレステロールあるいは総コレステロール対HDLコレステロール比のどちらかに
関連するものに追加的である可能性がある。対して、最初の心筋梗塞の危険度を
減少させるアスピリンの利益は、C反応性タンパク質水準を低下させることに伴
い有意に減少しており、この薬剤として興味をそそる知見は抗炎症ならびに抗血
小板特性を有している。最終的に、血管危険度と炎症の関係が動脈循環に限定さ
れうることを示唆する、静脈血栓塞栓症についての有意な関連はなかった。我々
はまた、将来的な心筋梗塞の危険度および全身性炎症の二番目の尺度であるsICA
M-1の間の有意な関連も観察した。血液試料はベースラインで収集したので、我
々は急性虚血がC反応性タンパク質水準に影響を与える可能性を除くことができ
る。さらに、観察された統計的に有意な関係は、血管危険度に対するC反応性タ
ンパク質の効果は単にタバコの消費の結果ではないということを示す非喫煙者間
に存在した（Kuller LHら, Am J Epidemiology, 1996, 144:537-47；Das I., Cl
inica Chimica Acta, 1985, 153:9-13）。

【０１０５】このように、一見すると健康な男性間において心筋梗塞および発作の将来的な
危険度に対してベースラインC反応性タンパク質水準が関連するという我々の予
期データは、急性病の患者（Liuzzo Gら, N Engl J Med, 1994, 331:417-24）、
症候的な冠状動脈疾患を有する患者（Thompson SGら, N Engl J Med, 1995, 332
:635-41）、あるいは主にタバコの消費による高危険度状態のもの（Kuller LHら
, Am J Epidemiology, 1996, 144:537-47）由来の先の観察に大きく拡張する。
さらに、これらのデータにおいて、C反応性タンパク質の効果は多くの脂質およ
び非脂質の危険因子から独立していた。

【０１０６】 C反応性タンパク質がアテローム性動脈硬化症に関連する機序は、はっきりし
ていない。Chlamydia pneumoniae、Helicobacter pylori、Herpes simplexウイ
ルス、あるいはサイトメガロウイルスの事前感染は、C反応性タンパク質により
検出される慢性炎症の原因でありうる（Buja LM., Circulation, 1996, 94:872-
873；Grayston JT, Circulation, 1993, 87:1408-1409；Saikku Pら, Ann Inter
n Med, 1992, 116:273-278；Thom DHら, JAMA, 1992, 268:68-72；Melnick JLら
, JAMA, 1990, 263:2204-7；Mendall MAら, Br Heart J, 1994, 71:437-9；Pate
l Pら, Br Med J, 1995, 331:711-4）。

【０１０７】 C反応性タンパク質は、アテローム性動脈硬化の粥腫へのマクロファージおよ
び単球の動員に関連する細胞性サイトカインである、インターロイキン6（Batai
lle Rら, Arthritis and Rhumatism, 1992, 35:982-984）の代用物である可能性
もある（Biasucci LMら, Circulation, 1996, 94:874-877）。加えて、C反応性
タンパク質は単球が組織因子、凝集の開始において重要な膜糖タンパク質、を発
現するのを誘導できる（Cermak Jら, Blood, 1993, 82:513-20）。最終的に、喫
煙に対する二次的な気管支炎症は、C反応性タンパク質と血管危険度を関連付け
る先の研究に見られる関連性に原因がある、という仮説が立てられた（Kuller L
Hら, Am J Epidemiology, 1996, 144:537-47）。これに関して、C反応性タンパ
ク質の効果は非喫煙者間に存在するという我々の観察からは、気管支炎症は見込
みの少ない機序となる。さらに、C反応性タンパク質の効果が長期間にわたり安
定しているという知見から、凝固に対する急性効果はありそうもないことが示唆
される。

【０１０８】 C反応性タンパク質およびアスピリンの相互関係に関する我々のデータは、慎
重に考慮することに値する。医者による健康についての研究では、アスピリンは
最初の心筋梗塞の危険度を44パーセント減少させた（Steering Committee of th
e 医者による健康についての研究 Research Group, N Engl J Med, 1989, 321:1
29-35）。現在の知見は、最初の心筋梗塞に対するアスピリンの効果は最も高い
ベースラインC反応性タンパク質水準を有するものの間で最も大きかったこと、
および利益はこの炎症マーカーの濃度の低下に伴って大きく有意に減少したこと
を示す。

【０１０９】いくつかの結論が導き出される。第一に、一見すると健康な男性の間では、C
反応性タンパク質により評価されるように炎症のベースライン水準は最初の心筋
梗塞および虚血性発作を予測して、その他の危険因子から独立している。第二に
、ベースラインC反応性タンパク質水準は、一般的に動脈硬化と関連のない血管
事象である静脈血栓症には関連しない。第三に、C反応性タンパク質は、不安定
狭心症を有する患者について証明されたような単なる短期間マーカーではなく（
Liuzzo Gら, N Engl J Med, 1994, 331:417-24）、6年間あるいはそれ以上の後
に起こる事象にさえ関する、危険度の長期間マーカーでもある。この観察は、炎
症の効果は慢性過程を介して修飾されるようであることを示唆して、ベースライ
ンの検出されない急性病は観察された効果が原因である、という可能性を除く。
第四に、これらのデータは、C反応性タンパク質の評価は、総コレステロールお
よび総コレステロール対HDLコレステロール比の水準によって定義される以上で
、動脈硬化の危険度を予測する我々の能力を追加することができる、ということ
を示唆する。最後に、アスピリンの利益は、基礎をなす炎症によって修飾されて
いる可能がある。

【０１１０】ここで公開する全ての参照は、その全体を参考文献により援用される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図1は、C反応性タンパク質のベースライン水準に従った研究集団に
おける最初の心筋梗塞の相対危険度を示すグラフである。データは全ての研究被
験体および／または非喫煙者に関して示される。

【図２】図2は、総コレステロールおよびC反応性タンパク質の高、中および
低の三分群（tertile）に関連する将来的な心筋梗塞の相対危険度を説明するグ
ラフである。

【図３】図3は、総コレステロール：HDLコレステロール比およびC反応性タ
ンパク質の高、中および低の三分群に関連する将来的な心筋梗塞の相対危険度を
説明するグラフである。

【図４】図4は、追跡研究の年数に従った、ベースラインC反応性タンパク質
の各々の増加する四分群（quartile）に関連する最初の心筋梗塞の相対危険度（
および95パーセント信頼区間）を説明するグラフである。

【図５】図5は、アスピリンあるいはプラシーボ療法に対する無作為割付に
より階層ごとに分類した、C反応性タンパク質のベースライン水準に関連する最
初の心筋梗塞の相対危険度を説明するグラフである。解析は、医者による健康に
ついての研究のアスピリン要素のアンブラインディング（unblinding）の前に起
きる事象に限定する。アスピリン使用に関連する心筋梗塞の危険度の減少は、C
反応性タンパク質の最初の（最低の）四分群では13.9パーセント、二番目の四分
群では33.4パーセント、三番目の四分群では46.3パーセント、および四番目の（
最高の）四分群では55.7パーセントであった。

【図６】図6は、実施例1において研究された集団におけるC反応性タンパク
質の水準の分布を説明するグラフである。

【図７】図7は、図5のC反応性タンパク質水準が対数正規化されるときに起
こる正規ベル曲線（normal bell curve）分布を説明するグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬剤がカルシウムチャネルブロッカー、ベータアドレナリン作
動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、あるいはアンギオテン
シン系阻害剤である、被験体の将来的な心臓血管障害の発生の危険度を低くさせ
るために効果的な量にて、心臓血管障害の危険度を減少させるための薬剤を選択
して、全身性炎症のマーカーの上記の正常水準を有することが知られている被験
体に投与することを含む、心臓血管障害の危険度を減少させるために被験体を治
療するための方法。
【請求項２】被験体がそれ以外には当該薬剤を用いた治療を必要とする症状
のない、請求項1の方法。
【請求項３】被験体が一見すると健康である、請求項1の方法。
【請求項４】被験体が非高脂血症である、請求項1の方法。
【請求項５】薬剤がアンギオテンシン系阻害剤である、請求項1の方法。
【請求項６】被験体が一見すると健康である、請求項5の方法。
【請求項７】被験体が非高脂血症である、請求項5の方法。
【請求項８】被験体がそれ以外には当該薬剤を用いた治療を必要とする症状
のない、請求項5の方法。
【請求項９】薬剤がアンギオテンシン系阻害剤である、請求項2の方法。
【請求項１０】薬剤がアンギオテンシン系阻害剤である、請求項3の方法。
【請求項１１】薬剤がアンギオテンシン系阻害剤である、請求項4の方法。
【請求項１２】薬剤がカルシウムチャネルブロッカーである、請求項1の方
法。
【請求項１３】被験体が一見すると健康である、請求項12の方法。
【請求項１４】被験体が非高脂血症である、請求項12の方法。
【請求項１５】被験体がそれ以外には当該薬剤を用いた治療を必要とする症
状のない、請求項12の方法。
【請求項１６】薬剤がベータアドレナリン作動性受容体ブロッカーである、
請求項1の方法。
【請求項１７】被験体が一見すると健康である、請求項16の方法。
【請求項１８】被験体が非高脂血症である、請求項16の方法。
【請求項１９】被験体がそれ以外には当該薬剤を用いた治療を必要とする症
状のない、請求項16の方法。
【請求項２０】薬剤がシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤である、請求項1の方
法。
【請求項２１】被験体が一見すると健康である、請求項20の方法。
【請求項２２】被験体が非高脂血症である、請求項20の方法。
【請求項２３】被験体がそれ以外には当該薬剤を用いた治療を必要とする症
状のない、請求項20の方法。
【請求項２４】抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質還元
剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤および細胞接
着分子に結合してそのような分子に接着する白血球の能力を阻害する薬剤からな
る群から選択される少なくとも一つの薬剤を共投与することをさらに含む、請求
項1の方法。
【請求項２５】少なくとも一つの薬剤が抗炎症剤であり、抗炎症剤がアルク
ロフェナック；二プロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド（Ac
etonide）；アルファアミラーゼ；アムシナファル（Amcinafal）；アムシナファ
イド（amcinafide）；アムフェナック（Amfenac）ナトリウム；塩酸アミプリロ
ーズ（Amiprilose）；アナキンラ（Anakinra）；アニロラック（Anirolac）；ア
ニトラザフェン（Anitrazafen）；アパゾーン（Apazone）；バルサラザイド（Ba
lsalazide）二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダ
ミン；ブロメライン；ブロペラモル（Broperamole）；ブデソニド（Budesonide
）；カルプロフェン（Carprofen）；シクロプロフェン（Cicloprofen）；シンタ
ゾン（Cintazone）；クリプロフェン（Cliprofen）；プロピオン酸クロベタゾー
ル；酪酸クロベタゾン（Clobetasone）；クロピラック（Clopirac）；プロピオ
ン酸クロチカゾン（Cloticasone）；酢酸コルメサゾン（Cormethasone）；コル
トドキソン（Cortodoxone）；デフラザコルト（Deflazacort）；デソニド；デス
オキシメタゾン；二プロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナク・カリウム；
ジクロフェナク・ナトリウム；二酢酸ジフロラゾン；ジフラミドン（Diflumidon
e）ナトリウム；ジフルニサル；ジフルプレドネート（Difluprednate）；ジフタ
ロン（Diftalone）；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド（Drocinonide）；エ
ンドライゾン（Endrysone）；エンリモマブ（Enlimomab）；エノリカム（Enolic
am）ナトリウム；エピリゾル（Epirizole）；エトドラック（Etodolac）；エト
フェナメート（Etofenamate）；フェルビナック（Felbinac）；フェナモル（Fen
amole）；フェンブフェン；フェンクロフェナク；フェンクロラック（Fenclorac
）；フェンドザル（Fendosal）；フェンピパロン（Fenpipalone）；フェンチア
ザック（Fentiazac）；フラザロン（Flazalone）；フルアザコート（Fluazacort
）；フルフェナミン（Flufenamic）酸；フルミゾール（Flumizole）；酢酸フル
ニソリド；フルニキシン（Flunixin）；フルニキシン（Flunixin）メグルミン；
フルオコルチン（Fluocortin）ブチル；酢酸フルオロメトロン；フルクアゾン（
Fluquazone）；フルルビプロフェン；フルルエトフェン（Fluretofen）；プロピ
オン酸フルチカゾン（Fluticasone）；フラプロフェン（Furaprofen）；フロブ
フェン（Furobufen）；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾル（Halobetasol
）；酢酸ハロプレドン（Halopredone）；イブフェナック（Ibufenac）；イブプ
ロフェン；イブプロフェン・アルミニウム；イブプロフェン・ピコノル（Picono
l）；アイロニダップ（Ilonidap）；インドメタシン；インドメタシン・ナトリ
ウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾル（Intrazole）；酢酸
イソフルプレドン（Isoflupredone）；イソキセパック（Isoxepac）；イソキシ
カム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール（Lofemizole）；ロルノキシカム（
Lornoxicam）；ロタプレドノル（Loteprednol）エタボネート（Etabonate）；メ
クロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；二酪酸メクロリゾーネ（Meclor
isone）；メフェナム酸；メサラミン；メサクラゾン；メチルプレドニゾロン・
スレプタネイト（Suleptanate）；モルニフラメート（Morniflumate）；ナブメ
トン（Nabumetone）；ナプロキセン；ナプロキセン・ナトリウム；ナプロキソル
（Naproxol）；ニマゾン（Nimazone）；オルサラジン（Olsalazine）ナトリウム
；オルゴテイン（Orgotein）；オーパノキシン（Orpanoxin）；オクサプロジン
（Oxaprozin）；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン（Paranyline）；ポリ
硫酸ペントサン・ナトリウム；グリセリン酸フェンブタゾン（Phenbutazone）ナ
トリウム；ピルフェニドン（Pirfenidone）；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカ
ム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナゼート（Prednazate）；
プリフェロン（Prifelone）；プロドリン（Prodolic）酸；プロクアゾン（Proqu
azone）；プロキサゾル（Proxazole）；クエン酸プロキサゾル（Proxazole）；
リメクソロン（Rimexolone）；ロマザリト（Romazarit）；サルコレックス（Sal
colex）；サルナセジン（Salnacedin）；サルサラート；サンギナリウム（Sangu
inarium）塩化物；セクラゾン（Seclazone）；セルメタシン（Sermetacin）；ス
ドキシカム（Sudoxicam）；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン（Talmeta
cin）；タルニフルメート（Talniflumate）；タロサレート（Talosalate）；テ
ブフェロン（Tebufelone）；テニダップ（Tenidap）；テニダップ（Tenidap）ナ
トリウム；テノキシカム（Tenoxicam）；テシカム（Tesicam）；テシマイド（Te
simide）；テトラドマイン（Tetrydamine）；チオピナック（Tiopinac）；ティ
クソコルトル（Tixocortol）ピバレート；トルメチン；トルメチン・ナトリウム
；トリクロニド（Triclonide）；トリフルミデート（Triflumidate）；ジドメタ
シン（Zidometacin）；グルココルチコイドあるいはゾメピラック・ナトリウム
からなる群から選択される抗炎症剤である、請求項24の方法。
【請求項２６】薬剤が非アスピリン、抗炎症剤である、請求項24の方法。
【請求項２７】薬剤が抗血小板剤であり、そして抗血小板剤がアスピリンで
ある、請求項24の方法。
【請求項２８】抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、繊維素溶解剤、脂質還元
剤、直接的トロンビン阻害剤、糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤および細胞接
着分子に結合してそのような分子に接着する白血球の能力を阻害する薬剤からな
る群から選択される少なくとも一つの薬剤を共投与することをさらに含む、請求
項4の方法。
【請求項２９】脂質還元剤が、ゲムフィブロジル、コリスチラミン、コレス
チポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスチン（fluvastain
）、シンバスタチン、アトロバスタチン（atorvastatin）、プラバスタチン、あ
るいはシリバスタチン（cirivastatin）である、請求項28の方法。
【請求項３０】脂質還元剤がプラバスタチンである、請求項29の方法。
【請求項３１】個人が、アテローム性動脈硬化疾患と関連する心臓血管障害
の危険度を減少させるための、カルシウムチャネルブロッカー、ベータアドレナ
リン作動性受容体ブロッカー、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、およびアンギオ
テンシン系阻害剤からなる群から選択される薬剤、を用いた治療から利益を受け
るであろう見込みを評価するための方法であって：個人における全身性炎症のマーカーの水準を得ること、およびあらかじめ決められる値とマーカー水準を比較すること、ここで前記あらかじ
め決められる値と比較される全身性炎症のマーカーの水準が、個人が前記の薬剤
を用いた治療から利益を受けるかどうかを示すものであり、および個人が前記の比較に基づく前記の治療から利益を受けそうであるかどうかを特
徴付けること、を含む、前記方法。
【請求項３２】あらかじめ決められる値が多数のあらかじめ決められるマー
カー水準の範囲であり、前記の比較段階が前記のあらかじめ決められるマーカー
水準のどれに前記の個人が当てはまるのかを決定することを含む、請求項31の方
法。
【請求項３３】前記の個人が一見すると健康であり、非喫煙の個人である、
請求項31の方法。
【請求項３４】全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質、サイトカイン
および細胞接着分子からなる群から選択される、請求項31の方法。
【請求項３５】全身性炎症のマーカーがC反応性タンパク質である、請求項3
1の方法。
【請求項３６】あらかじめ決められる値が約1 3/4 mg/l血液あるいはそれ以
上である、請求項35の方法。
【請求項３７】あらかじめ決められる値が約2.0 mg/l血液あるいはそれ以上
である、請求項35の方法。
【請求項３８】あらかじめ決められるマーカー水準が多数のあらかじめ決め
られるマーカー水準の範囲であり、前記の多数の一つが約1.75 mg/l血液以下で
あり、前記の範囲のもう一つが約1.75 mg/l血液であり、前記の比較段階が前記
の多数のあらかじめ決められるマーカー水準範囲のどれに前記の個人が当てはま
るのかを決定することを含む、請求項35の方法。
【請求項３９】全身性炎症のマーカーが可溶性細胞間接着分子（sICAM-1）
である、請求項31の方法。
【請求項４０】あらかじめ決められる値が約250 ng/ml血液あるいはそれ以
上である、請求項39の方法。
【請求項４１】心臓血管障害が発作である、請求項31-40の方法。
【請求項４２】心臓血管障害が心筋梗塞である、請求項31-40の方法。
【請求項４３】薬剤がアンギオテンシン系阻害剤である、請求項31-40の方
法。