JP2003506497A - 温度感受性ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、温置によってその溶解特性を変化させることが可能なポリマーを含む組成物に関する。本発明のもう１つの特徴は、そのような温度感受性ポリマーを、生物学的活性を有する化合物の放出システムに利用することである。本発明のポリマーには、変性することが可能な官能基を有するモノマーが含まれる。このモノマーの官能性は、たとえば、加水分解可能な基を存在させることによって、変性することが可能となる。この変性には温置が影響し、ポリマーの水溶解性に変化がもたらされる。本発明に用いられるポリマーには加水分解可能な基が含まれる。その結果、ポリマーの溶解特性、特にその低臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）が温置によって変化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、温置（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）によって溶解特性を変化させること
が可能なポリマーを含む組成物に関する。本発明のもう１つの特徴は、そのよう
な温度感受性ポリマーを、生物学的活性を有する化合物の放出システムに利用す
ることである。

【０００２】 分子生物学およびバイオテクノロジーの分野における急速な進歩により、薬学
的に興味のある多くの製品を大量に製造することが可能となってきた。たとえば
、薬学的に活性なペプチドおよびタンパク質を薬物として、がんのような生命を
脅かすような病気や、各種のウィルス性、細菌性および寄生虫による病気の治療
、糖尿病などの治療、たとえば予防のためのワクチン、あるいは避妊の目的など
において、適切に使用できるようになった。これらのタイプの薬物の優れた生物
学的活性は、他のタイプの医薬品に勝る大きな利点を持っている。また、低分子
量の医薬品、たとえば細胞増殖抑制剤や抗生物質なども、大量に生産できるよう
になった。

【０００３】 この急速な進歩を裏付けるものとしては、米国では第ＩＶ相のレベルまで上が
ったバイオテクノロジー製品が約２７５種類あり、さらに、５００種類以上の製
品が研究中であるとの報告がある（たとえば、Soeterboek and Verheggen, Phar
m. Weekblad 130, (1995) 670-675を参照されたい）。

【０００４】 薬理学的な観点から非常に興味深いと考えられる、（遺伝子組換え）タンパク
質の例としては、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子（ｔｕｍ
ｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ；ＴＮＦ）、インスリン、ワクチンに使
用するためのタンパク質、成長ホルモンなどのサイトカインがある。

【０００５】 タンパク質およびペプチドも含めたタンパク様物質を、本明細書では以下にお
いてタンパク薬物と呼ぶことにするが、これらはその性質上、経口では投与でき
ない。これらの物質は胃腸の消化管で急速に分解されるが、特に雰囲気が酸性で
あったりタンパク分解酵素が存在したりすると、分解されやすいからである。

【０００６】 さらにタンパク薬物類は、そのサイズおよび一般的には極性のために、内皮お
よび上皮のバリアーを通過するのが非常に困難である。

【０００７】 以上のような理由から、タンパク薬物は注射などによって非経口的に系に投与
せざるを得ないのだが、これらの物質の持つ薬物動態学的な性質から、この薬物
自体を頻繁に注入する必要がある。その理由は、タンパク様物質が血液循環系か
ら数分の内に消滅してしまうというのが、周知の事実だからである。

【０００８】 言い換えれば、タンパク薬物が化学的および／または物理的に不安定であって
、一般的にはヒトあるいは動物の体内での半減期が短いために、所望の治療効果
を得るためには、１日数回の注射あるいは、連続的な輸液注入が必要である。こ
のようなタンパク薬物を必要とする患者にとって、これが不便なことであるのは
明らかである。さらに、このような投与するには入院治療を必要とすることが多
く、供給の面で問題がある。

【０００９】 そのうえ、タンパクの少なくともある種のもの、たとえば現在がんの治療に用
いられているサイトカインのような医薬品では、その治療効果は、腫瘍内または
腫瘍周辺へいかに有効に薬物を送達させるかに大きく依存していると考えられて
いる。そのような場合、薬物活性を必要としている部位に、タンパク薬物を直接
的かつ長時間にわたって、作用させる必要がある。

【００１０】 このようなことから、放出制御の能力を有する薬物送達システムが必要となる
。当業者においては、可溶性ポリマーを含む送達システムがすでに提案されてい
る。そのような送達システムを作ることは、そのような可溶性のポリマーをたと
えば微小粒子の形にして、その中にタンパク薬物を被包させることによって可能
となる。その微小粒子の全体にポリマーを存在させ、タンパク薬物を別のポリマ
ー分子の中に被包せしめておくことができる。その他の方法として、ポリマーで
微小粒子の外側の膜を形成させ、その中にタンパク薬物を入れてもよい。しかし
ながら、このようなシステムをインビトロあるいはインビボで使用しようとする
と、固有の問題がいくつか存在する。第１の問題は、そのような微小粒子の中に
タンパク質を被包させようとすれば、有機溶媒を使わざるをえないということで
ある。第２の問題は、分解時に、酸性の反応生成物ができることが多く、そのた
めにｐＨが下がる可能性があるということである。低ｐＨおよび有機溶媒のいず
れもが、タンパク質の安定性に影響を及ぼす可能性がある。そのうえ、このよう
なシステムではタンパク質の放出を制御することが困難で、急激に放出されてし
まうかもしれない。

【００１１】 本発明者らは、温度感受性ポリマー、特に低臨界溶解温度を有する温度感受性
ポリマーを使用すると、数々の利点があることを見出した。

【００１２】 低臨界溶解温度（ｌｏｗｅｒ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｍ
ｐｅｒａｔｕｒｅ；ＬＣＳＴ）を有する温度感受性ポリマーは注目に値する物質
であって、このポリマーはその温度以下では溶解し、それを超えると沈殿する。
温度に対して試料中の固体の量をプロットしたグラフでの変曲点での温度を、こ
の低臨界溶解温度と定義することができる（これは、たとえば、光散乱法を用い
て測定できる）。それとは別な方法として、このＬＣＳＴを、ポリマーの沈殿粒
子が認められる最低の温度（「開始点（ｏｎｓｅｔ）」温度）と定義することも
可能である。光散乱曲線の例を図１に示した。変曲点温度および開始点温度、そ
れぞれも記入しておいた。

【００１３】 ＬＣＳＴポリマーを薬物放出システムに使用すればメリットがあるが、その理
由は、放出がおきる温度、たとえば体温よりも低い温度でそれの調製をすること
が可能だからである。温度を低く保っておくことができるので、放出させる予定
の（タンパク）薬物が変性されたり分解したりする可能性が低い。薬物放出シス
テムにＬＣＳＴポリマーを使用するまた別の大きな利点は、薬物送達システムを
水系で担持させることが可能なことで、有害な有機溶媒を使用せずにすむ。さら
に、このＬＣＳＴポリマーを分解可能なものとし、および／または、いったん溶
解した形になれば、容易に腎臓で排泄されるようにするように、ＬＣＳＴポリマ
ーを選択することが可能である。

【００１４】 ＬＣＳＴポリマーを放出制御システムに使用することについては、たとえば、
米国特許公報第５７２０９７６号から周知である。この特許では、活性成分がリ
ポソームに被包された放出システムが開示されている。ＬＣＳＴポリマーがリポ
ソームの表面にグラフトされている。ＬＣＳＴポリマー中のそれぞれのモノマー
の比率を選択することにより、このポリマーのＬＳＣＴ値を調節することができ
る。

【００１５】 さらに、国際特許公開公報第９２／０７８８１号には、ポリアクリルアミドの
溶解性がアミド基を存在させることで変化し、ここでアミド基が緩衝効果を有し
ていることが開示されている。これ自体は、ＬＣＳＴではなく、溶解性に関係し
たことであって、この特許ではＬＣＳＴについては触れられていない。

【００１６】 また、欧州特許公開公報第０６９３５０８号およびドイツ国特許公開公報第４
０２３５７８号には、ある種のポリマーでは、そのポリマー中に存在するコモノ
マーの比率を変化させることによって、その温度感受性に影響を与えることが可
能であるとの記載がある。

【００１７】 しかしながら、これらの先行技術文献のいずれにも、本発明で実施するような
方法でＬＣＳＴポリマーを変性することができ、ポリマーのＬＣＳＴ値が温置の
途中および温置の結果として変化し、それによって前述のような本発明によるメ
リットが得られる、といったことについては何の教示も示唆もない。

【００１８】 本発明のＬＣＳＴポリマーシステムは、化合物のマトリックスへの組込みによ
って、標的指向（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）薬物用に使用することが可能であり、該
化合物はシステムを物理化学的または物理的ホーミング方法に適合させる。この
ような方法では、ホーミングデバイス（ｈｏｍｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）が用いら
れるが、これは粒子にしかけた特別な突起であって、それが目標の細胞や組織を
認識する。そのようなホーミングデバイスの例を挙げれば、モノクローナル抗体
またはその断片、成長因子、インスリン、糖構造、トランスフェリンなどがある
。物理化学的な方法では、このホーミングデバイスは、目標の細胞または組織の
表面の特定の構造だけを認識し作用するように設計する。物理的な方法では、こ
のホーミングデバイスは物理的な手段、たとえば局所的な磁場や熱によって目標
の部位に集中するように設計する。これらについては、D.J.A. Crommelin et. a
l. , Adv. Drug. Deliv. Rev. 17 (1995) pp. 49-60を参照されたい。

【００１９】 ＬＣＳＴポリマーを使用したタンパク薬物送達システムは、タンパク薬物をポ
リマーマトリックスの中に入れることで幸便に調製することができる。そのため
には、たとえばそのＬＣＳＴ以下であるために、溶解状態にあるポリマーと、タ
ンパク薬物とを混合する。次いで、たとえばそのＬＣＳＴよりも高い温度として
この混合物をポリマーが沈殿するような状態に変えると、それによって、タンパ
ク薬物が、沈殿していくポリマーマトリックスの内部に捉えられ、その結果薬物
送達システムが形成される。

【００２０】 タンパク薬物送達システムに使用するためには、使用されるＬＣＳＴポリマー
をその臨界溶解温度以下ではなく、それ以上の温度にしておくのが極めて重要で
ある。インビボの温度が、その臨界溶解温度のわずかに下である時だけに、放出
制御システムとして有効に働くからである。当業者には周知のことであり（前述
の文献類を参照のこと）、ＬＣＳＴポリマーはその組成を変えて変性することが
可能ではあるが、ＬＣＳＴに関わる選定は投与に先立ってしておかなければなら
ないのは明らかであろう。いったん特定のポリマーが選定されると、そのＬＣＳ
Ｔも決まってしまう。たとえば体温の差または変化の結果で容易に生じうるよう
な、適用温度の変化があれば、その結果として、放出のパターンが変化したり、
急激な放出がおきたりする可能性がある。

【００２１】 本発明は、放出制御システムに使用するのに好適なポリマーを提供する。それ
により、前述のような利点を有する放出制御システムとして、このポリマーを使
用することができる。

【００２２】 本発明者らが見出したのは、ある種の水溶性ポリマーを化学的に変性させると
、その臨界溶解温度がその場で、つまり、水性の環境においてはインビボ、イン
ビトロのいずれで適用されたかによらず、変化するということである。この変化
には時間依存性がある。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、たと
えば加水分解の結果として、臨界温度に変化をもたらすような反応を可能とする
条件下で、水性の環境に置くことを、温置と呼ぶことにする。また、水性の環境
に存在する酵素によってこの温置が影響を受けることもありうる。

【００２３】 本発明のポリマーには変性することが可能な官能基を有するモノマーを含んで
いる。このモノマーの官能性は、たとえば、加水分解可能な基の存在によって変
性することが可能となる。この変性は温置による影響を受け、その結果ポリマー
の水溶性特性に変化がもたらされる。

【００２４】 本明細書において、ポリマーについての言及を行った時には、コポリマー、タ
ーポリマーおよびその他のインターポリマーにもあてはまることは理解されたい
。実際のところ、コポリマーおよびターポリマーはさらに利点を有している。す
なわち、これらの場合は、１つのポリマーの中に異なった溶解特性を持つ別のモ
ノマーを含ませることができ、それによって生成するコポリマーの溶解特性（溶
解性そのものや、溶解の温度依存性など）を調節することが可能であるので、最
終の結果に影響をおよぼすパラメータを余分に持っているからである。したがっ
て、本発明では、コポリマーおよびターポリマーを使用すれば、好ましい実施形
態とすることができる。

【００２５】 本発明によるポリマー得るためには、温置によってモノマーの官能性が変化し
、その結果ポリマー全体の溶解性および／または溶解性の温度依存性が変化する
ように、モノマーの性質を選択することが重要である。

【００２６】 一つの実施形態としては、温置によってその親水性が変化するように、モノマ
ーを選択する。その結果、温置をすると、ポリマー全体の親水性に変化がおきる
。そのために、ポリマーの溶解性および／または溶解性の温度依存性が変わって
くる。

【００２７】 さらに詳しくは、予想される用途に適したモノマー、たとえば、薬学的に受容
可能なポリマーを生成させるモノマーを選択することによって、本発明による温
度感受性ポリマーが得られるのである。好適なモノマーは、エチレングリコール
、乳酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリル酸およびそれらの誘導体
および置換体からなる群から選択されたモノマーである。これらのモノマーおよ
び／またはその他のモノマーを、適切な条件下で反応させて、これらのモノマー
の１種からのホモポリマー、または、２種以上のモノマーを使用したコポリマー
、ターポリマーまたはその他のポリマーを形成させる。好ましいモノマーを列挙
すれば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、２−ヒドロキシエ
チルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ
）、アクリルアミド（ＡＡｍ）、グルセリルメタクリレートまたはグリシジルメ
タクリレート（ＧＭＡ）、グルセリルアクリレートまたはグリシジルアクリレー
ト（ＧＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡＡｍ）、ジメチル
−アミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、およびジメチルアミノエチル
アクリレート（ＤＭＡＥＡ）などである。

【００２８】 本発明の好ましい実施形態においては、溶解特性の変化が、ポリマーを形成し
ているモノマーの少なくとも１つの中に存在する基が加水分解されることによっ
て生じる。そのような基は、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、
および無水物基から選択されるのが好ましい。さらにより好ましいのは、そのよ
うな基がラクテート単位を含むもので、それらとしては、モノラクテート、ジラ
クテートまたはオリゴラクテート基などがある。インビボで使用した場合、その
ような基は好適にも、酵素的または化学的に加水分解されやすい基となるのであ
る。エステル基をポリマーに導入するには、２−ヒドロキシエチルメタクリレー
ト−モノラクテートのような、適切なモノマーを出発物質として使用する。この
ようなエステル基を持つモノマーは、当業者に周知の方法によって作ることがで
きる。

【００２９】 ポリマーは、モノマーを混合するところから始め、重合反応を実施することに
よって合成する。また、最初にポリマーを作っておいてから、その次に、適当な
基を導入して官能化させることも可能である。本発明による組成物には、ブロッ
クコポリマーまたはターポリマー、ランダムコポリマーまたはターポリマー、ラ
ンダムコポリマーおよびポリマーネットワークであって、それらのポリマーのす
べてがグラフトされていてよく、さらにそれらの混合物が含まれる。

【００３０】 本発明による組成物の溶解特性は温置によって変化するが、それはたとえば水
性媒体と接触がある場合であって、インビボで使用した場合がその例である。使
用されたポリマーが低臨界溶解温度を示すタイプのものである場合には、同じ温
度範囲の臨界溶解温度を有するポリマーを形成するために、その臨界温度は、好
ましくは、温置前で０℃から１００℃までの間である。

【００３１】 哺乳動物に適用する場合には、合成した組成物および温置後の組成物のいずれ
においても、本発明によるポリマーは体温前後の臨界温度を有しており、つまり
その温度は、約２０〜４５℃の間、好ましくは３０から４２℃の間、最も好まし
くは３６から３８℃の間である。しかしながら、ＬＣＳＴの数値が温置をするこ
とによって正常なヒトの体温（典型的には３７℃）を横切るものがより好ましく
、したがって、温置前のＬＣＳＴが３７℃以下、このましくは３５℃以下で、温
置後のＬＣＳＴが３７℃以上、好ましくは３８℃以上となるものが好ましい。

【００３２】 本発明の好ましい実施形態では、このポリマーを放出制御システム中、あるい
は放出制御システムとして使用する。その例としては、タンパク薬物のような薬
物を制御投与する場合である。

【００３３】 本発明の放出制御システムは、医薬品化合物のような生物学的活性を有する化
合物を放出させる場合に使用することが可能で、その医薬品化合物の例を挙げれ
ば、医薬品活性を有するペプチドおよびタンパク質、遺伝物質、たとえば、ヌク
レオチド、プラスミドＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、栄養素などで
ある。

【００３４】 このシステムを使用して遺伝物質、たとえばプラスミドＤＮＡあるいはアンチ
センスオリゴヌクレオチドなどを送達する際には、このＬＣＳＴポリマーにはＤ
ＭＡＥＭＡのようにカチオン基が含まれているのが好ましい。

【００３５】 本発明により得ることが可能な放出制御システムを、ポリマーミセルの形で作
ることもできる。ポリマーミセルは、両親媒性ブロックコポリマーの合成法によ
って作ることが可能であり、その例としては、ＰＥＧおよびポリ（β−ベンジル
−Ｌ−アスパラギン酸）のＡＢ型ブロックコポリマーがある（G.S. Kwon, M. Na
ito, M. Yokoyama, T. Okana, Y. Sakurai and K. Kataoka, Pharm. Res. 12, (
1995) pp. 192-195）。水性溶媒中では、これらは約２０ｎｍの大きさのミセル
を形成する（G.S. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okana, Y. Sakurai and K
. Kataoka, Langmuir, 9, (1993) pp. 945-949）。これらのミセルの疎水性コア
に薬物、たとえば抗癌剤のアドリアマイシンを担持させることができる。これら
のシステムをインビボで投与すると、アドリアマイシンを担持したミセルが特定
の腫瘍の部分に選択的に集中し、同時に薬物を放出するので、腫瘍細胞を殺すこ
とができる（M. Yokoyama, S. Fukushima, R. Uehara, K. Okamoto, K. Kataoka
, Y. Sakurai and T. Okano, Journal of Controlled Release, 50 (1998) pp.
79-92）。

【００３６】 ＬＣＳＴを有するポリマーを使用して、ポリマーミセルを設計することもおこ
なわれる。ＬＣＳＴ以下の温度では、熱感受性ポリマーはシステムの親水性部分
として作用する（たとえば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドおよびスチレンの
ＡＢ型ブロックコポリマー；S. Cammas, K. Suzuki, C. Sone, Y. Sakurai, K.
Kataoka, and T. Okano, Journal of Controlled Release, 48 (1997) pp. 157-
164）。また、ＰＮＩＰＡＡｍがポリマーミセルの疎水性部分を形成しているよ
うな系も報告されている（ポリ（エチレングリコール）およびポリ（Ｎ−イソプ
ロピルアクリルアミド）のブロックコポリマー；M.D.C. Topp, P.J. Dijkstra,
H. Talsma and J. Feijen, Macromolecules, 30 (1997), pp. 8518-8520）。Ｐ
ＮＩＰＡＡｍを担持させた薬物システムを投与してそれが目標の部位に到達する
と、局所的な低体温によって薬物放出が引起こされる。しかしながら、低体温が
すべての組織や器官で簡単にはおきたり技術的に検出できたりするものではない
ので、このシステムの適用には限界がある。

【００３７】 これらの欠点は、加水分解が可能な基を持つ温度感受性ポリマーを含むブロッ
クに共有結合された親水性ブロックを含むポリマーを使用することによって克服
することができる。そのような親水性のブロックにはポリ（エチレングリコール
）（ＰＥＧ）を含んでいるのが好ましい。温度感受性ブロックのＬＣＳＴが初め
は体温以下である場合には、ポリマーミセルを３７℃で形成させる。系の温度感
受性ブロックに存在する側基が加水分解されると、ＬＣＳＴが上昇し、ＬＣＳＴ
が３７℃をこえるとミセルが不安定となる。薬物を疎水性のコアに担持させてい
ると、このプロセスによってその放出が決まってくる。これらのシステムはたと
えば、がんの治療、リウマチ、関節炎、感染症および／または炎症の治療に好適
に適用することができる。

【００３８】 以上のように、本発明のポリマーは、どのような組立て方であってもよく、た
とえば、（マルチ）ブロックコポリマー（ＡＢ型、ＡＢＡ型、ＡＢＡＢ型など）
やグラフトコポリマー、ランダムなコポリマーまたはターポリマー、あるいはポ
リマーネットワークなどでよく、これらはすべてグラフトされていてもよい。

【００３９】 ＡＢ型ブロックコポリマーで、温度感受性のブロックＡ（たとえば、加水分解
性側基を有するコモノマーと共重合させたＮＩＰＡＡＭｍ）と水溶性のブロック
Ｂ（たとえば、ＰＥＧ）からなり、ＬＣＳＴを超えるとミセルを形成するものは
、当業者周知のＡＢ型のブロックコポリマーを作るための方法により得ることが
できる。これらのポリマーは、いわゆるマクロ開始剤を使用することで幸便に調
製することができる。

【００４０】 マクロ開始剤とは高分子量を有する開始剤であって、たとえば４，４’−アゾ
ビス（４−シアノペンタン酸）、（ＨＯ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）（
ＣＮ）−Ｎ＝）₂、（ＡＢＣＰＡ）のような低分子量の開始剤を、そのカルボキ
シル基を利用して、たとえばＰＥＧをメトキシル化させた化合物（すなわち、Ｃ
Ｈ₃−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨ）の末端ＯＨ基に結合させることによって合成される。
この方法で、（ＣＨ₃−Ｏ−ＰＥＧ）₂−ＡＢＣＰＡの式を持つ化合物が合成され
る。この目的には通常、分子量が約１５００〜６０００のＰＥＧが使用される。
分子量が約５０００のＰＥＧ（ＰＥＧ５０００）を使用して、（ＰＥＧ５０００
）₂−ＡＢＣＰＡのマクロ開始剤を作るのが好ましい。この開始剤が熱によって
分解すると、１つのラジカルを持つＰＥＧ鎖が生成する。次いでこのラジカルが
モノマー（たとえば、前述のようなＮＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡ−ラクテート）の重
合を開始させ、これによってＡＢ型のブロックコポリマーが生成する。水溶液中
では、温度がそのＬＣＳＴより高くなると、このようなポリマーはミセル構造を
とる。このようなミセルは、Ａブロックの中で加水分解が生じるとＬＣＳＴ（ミ
セルを適用した温度より上の温度、好ましくは体温）が高くなって、不安定とな
る。

【００４１】 本発明の、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラクテートコポリマーの場合、ＮＩＰ
ＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラクテートの比の値は、好ましくは５〜８０，最も好まし
くは２０〜５０である。

【００４２】 それとは別に、マクロ開始剤を使用した方法によりＡＢＡ型のブロックコポリ
マーを合成することも可能であり、その場合は、１官能性の（すなわち、α−メ
トキシ）ＰＥＧやその均等物に代えて、α−ω−ヒドロキシルから誘導したマク
ロ開始剤、すなわち、１分子の両末端にＡＢＣＰＡ基を持つマクロ開始剤を使用
する。この開始剤が熱により分解すると、２つのラジカルを有するＰＥＧ鎖が生
成する。次いでこれらのラジカルが、モノマー（たとえば、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＰ
ＭＡ−ラクテート）の重合を開始させ、それによりＡＢＡ型ブロックコポリマー
が生成する。この方法により製造したＡＢＡ型ブロックコポリマーは、ＬＣＳＴ
以下の温度で水に可溶である。ブロックＡのＬＣＳＴよりも温度が高くなると、
相が分離した系が形成され、ブロックコポリマーの組立て方を選択した結果とし
て、ヒドロゲルが生成する。このヒドロゲルは、ブロックＡの中のモノマーに存
在する基が加水分解を受けることによって、ブロックＡのＬＣＳＴが３７℃を超
えて上がっていくと、徐々に溶解しはじめる。これらのシステムは細胞を固定化
するのに特に適しており、バイオテクノロジーや組織工学の分野で使用すること
ができる。上述したような他のシステムと同様に、これらのマクロ開始剤システ
ムもまた、活性成分、特に医薬用タンパク質を放出制御するためのマトリックス
として使用することができる。

【００４３】 しかしながら、ＡＢＡ型ブロックコポリマーも、ＡＢ型ブロックコポリマーと
同様に、その他の常用される合成方法によっても同様に調製することが可能であ
ることを付記しておく。

【００４４】 本発明のポリマーを標的指向薬物の目的で使用する際には、放出システムを粒
子の形とし、その粒子の平均径を１μｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下とする
。実用上の面からは、これらの粒子は通常、数ｎｍ以上、たとえば１０ｎｍ以上
でなければならない。

【００４５】 本発明で使用されるポリマーの例を挙げれば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミ
ド（ＮＩＰＡＡｍ）、ＨＥＭＡ−モノラクテートおよびアクリルアミド（ＡＡｍ
）からのターポリマーがあるが、ここで、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテ
ートおよびＡＡｍモノマーのそれぞれの比率は、たとえば５０／２０／３０にな
るように選択する。コポリマーまたはターポリマーを構成するそれぞれのモノマ
ー比率が、ＬＣＳＴおよびその温置における変化に影響を及ぼすことは理解され
たい。たとえば哺乳動物に適用するような、一般的な適用においては、その比率
を選んで、温置前のＬＣＳＴが体温よりも低く、温置後には体温よりも高くなる
ようにするのが好ましい。したがって、個々のモノマー類の最適な比率は、使用
する原料および目的とする用途によって大きく変わる。この最適値は実験により
決めることが可能であり、それについては後の実施例において説明する。

【００４６】 本発明における重要な特徴は、温度感受性ポリマーとして加水分解が可能な化
学基を使用することで、それにより、前記のポリマーの溶解特性、詳しくはその
臨界溶解温度、さらに詳しくは低臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）を変化させることで
ある。

【００４７】 低臨界溶解温度を有するポリマーの溶解性を変化させることとは別に、これは
高臨界溶解温度を有するポリマーにも適用することが可能であることも理解され
たい。高臨界溶解温度を有するポリマーは、その臨界温度以上の温度で溶解し、
その臨界温度以下の温度で沈殿する。

【００４８】 温置が与える影響としては、温置によって臨界温度が上昇しても、下降しても
よい。

【００４９】 本発明の放出制御システムは、水溶性ポリマーを合成することによって調製す
ることが可能である。これはａ）加水分解可能な基によってモノマーに官能性を
付与し、ｂ）前記モノマーを、少なくとも１種の別のタイプのモノマーと適切な
比率で、適切な溶媒を使用し、開始剤および／または触媒の存在下で混合し、前
記ポリマーを形成させ、ｃ）前記溶媒を除去しポリマーを溶解させ、ｄ）ポリマ
ーを沈殿させることによって合成され、ステップａ）におけるモノマーの官能性
付与は、ステップｂ）の後でそれらがポリマー中に存在するようにモノマーで実
施されてもよく、次いで、前記水溶性のポリマーを、放出可能な化合物と混合す
ることによってなされる。

【００５０】 ステップａ）のための好適な開始剤や触媒は当業者のよく知るところである。
好適な開始剤の例としては、α，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）が
挙げられる。好適な触媒の例としては、２−エチルヘキサン酸第一スズ（ＳｎＯ
ｃｔ₂）が挙げられる。

【００５１】 放出制御剤としての使用の他に、本発明のポリマーは、各種の用途において各
種の化合物を放出させるためのシステムに使用することが可能であり、たとえば
、洗剤における酵素、着色剤またはその他の添加物、接着剤における接着成分、
農業用途における殺虫剤や養分などに使用できる。さらに別な用途としては、活
性成分を担持させた本発明のポリマーの局部投与があり、たとえば火傷の治療に
用いられる。本発明のポリマーは遺伝物質の送達（ＤＮＡ送達）にも使用できる
。

【００５２】 以下の実施例において、本発明を説明する。 実施例１ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート−モノラクテート）の合成 ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−モノ−または−オリゴラクテートは、
ＨＥＭＡを１または複数の乳酸基によってエステル化したものであるが、ＨＥＭ
ＡとＬ−ラクチドとをモル比２：１の割合で使用して合成した。これについては
、Van Dijk-Wolthuis, W.N.E., Tsang, S.K.Y., Kettenes-van den Bosch, J.J.
and Hennink, W.E. による『A New class of Polymerizable Dextrans with Hy
drolyzable Groups: Hydroxyethyl Methacrylated Dextran With and Without O
ligolactate Spacer』(Polymer, 38, 6235-6242, (1997))の記載にしたがった。

【００５３】 ＨＥＭＡ（１３．０２ｇ；１００ｍｍｏｌ）およびＬ−ラクチド（７．２ｇ；
５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１１０℃で撹拌し、ラクチドを溶融させた。次
いで触媒量のＳｎＯｃｔ₂（０．４ｇ、ＨＥＭＡに対して１モル％、トルエンで
１：１に希釈）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。１時間後に、反応混合
物を室温にまで放冷し、不溶性の生成物（おそらく、ＳｎＯｃｔ₂錯体を含む）
を遠心操作により除去した（１６０００Ｇ、５分）。次いで、この透明で粘性の
ある混合物１ｇをアセトニトリル１ｃｍ³に溶解させ、その溶液５００μｌを分
取用ＨＰＬＣカラム（エコノスフェア（Ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒ）Ｃ８、１０μｍ
、２５０ｘ２２ｍｍ、アルテック（Ａｌｌｔｅｃｈ）社、イリノイ州）に注入し
た。アクタ（商標）・ピュリファイア（Ａｃｔａ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ）システム
（１０ＸＴ、ファルマシア・バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ
）社、スウェーデン）を使用した。移動層には５９％（ｗ／ｗ）水および４１％
（ｗ／ｗ）アセトニトリルを使用し、流量は５ｃｍ³／分で、ＵＶ検出はλ＝２
５４ｎｍで行った。クロマトグラムの解析には、ユニコーン（Ｕｎｉｃｏｒｎ）
２．３０ソフトウェア（ファルマシア・バイオテク（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉ
ｏｔｅｃｈ）社、スウェーデン）を使用した。この条件下では、ＨＥＭＡ、２−
（メタクリロイルオキシ）エチル−ラクテート、および２−（メタクリロイルオ
キシ）エチル−ジ−ラクテートの保持時間はそれぞれ、約１６、１９および２４
分であった。実験毎の相応するフラクションを集め、凍結乾燥した。得られた生
成物を¹Ｈ−ＮＭＲにより調べた（図３参照）。

【００５４】 ¹Ｈ−ＮＭＲ ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ラクテート（図３Ａ；
ＣＤＣｌ₃）： δ ６．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ_a）、５．５９（ｓ、１Ｈ、Ｈ_a'）
、４．５０〜４．２６（ｍ、４Ｈ、Ｈ_c、Ｈ_d）、４．４２（ｑ、Ｊ_gh＝６．９Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ_g）、２．８０（ｂｓ、ＯＨ_i）、１．９４（ｓ、３Ｈ、Ｈ_b）、１
．４０（ｄ、Ｊ_gh＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_h）。

【００５５】 ¹Ｈ−ＮＭＲ ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジ−ラクテート（図３
Ｂ；ＣＤＣｌ₃）： δ ６．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ_a）、５．５９（ｓ、１Ｈ、Ｈ _a' ）、５．１９（ｑ、１Ｈ、Ｈ_e）、４．５０〜４．２６（ｍ、４Ｈ、Ｈ_c、Ｈ_d
）、４．４２（ｑ、Ｊ_gh＝６．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_g）、２．８０（ｂｓ、ＯＨ_i）
、１．９４（ｓ、３Ｈ、Ｈ_b）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｈ_f）、１．４５（ｄ、Ｊ _gh ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_h）。

【００５６】 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）およびＨＥＭＡ−モノラク
テートを、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテートの比率が、１００／０、９
５／５、９０／１０、８０／２０、６５／３５および５０／５０（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）となるように混合し、モノマー合計の濃度が０．１ｇ／ｃｍ³となるように
１，４−ジオキサンに溶解させた。開始剤としてα、α’−アゾイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ）をモノマー／開始剤の比が２５０／１となるように添加した。
窒素雰囲気下で、６０℃、２０時間かけて共重合をさせた。次いで圧力下で溶媒
を除去し、コポリマーをアセトンに溶解（２０％（ｗ／ｖ））してから、過剰の
ジエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿したポリマーを濾過で単離してから、真
空乾燥機で４０℃で乾燥させた。

【００５７】 参考例１ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート）の合成 参考として使用するために、ＨＥＭＡモノマーの上にモノラクテートが存在し
ないポリマー、すなわち、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート）を調製した。出発物質としては、ＮＩＰＡＡｍ
および２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を、ＮＩＰＡＡｍ／Ｈ
ＥＭＡの比率が、１００／０、９５／５、９０／１０、８０／２０および６０／
４０となるようにした。合成は実施例１と同様にしておこなった。

【００５８】 実施例２ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート−モノラクテート）の加水分解 実施例１で得られた各種のポリマーを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７
．２）の中に、ＬＣＳＴ以下の温度で、濃度５ｍｇ／ｃｍ³となるように溶解さ
せた。０．１ＮのＮａＯＨを添加して、この均一溶液のｐＨが１０．５となるよ
う調整した。この試料を３７℃で温置すると、ポリマーの沈殿が生じた。３日後
に、この試料を室温にまで冷却し、０．１ＮのＨＣｌを添加してそのｐＨを７．
２に調整した。次いで試料を濾過し（ＦＰ０３０／３、ディスポーザブルフィル
ターホルダー、０．２ｍｍ；シュライヘル・＆・シュエル社（Ｓｃｈｌｅｉｃｈ
ｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧｍｂＨ）、ドイツ、ダッセル）、それから、４℃
で水に対して透析した（ダイアリシス・チュービング−ビスキング（Ｄｉａｌｙ
ｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ−Ｖｉｓｋｉｎｇ）、サイズ ９ ＩｎｆＤｉａ ３６／
３２”−２８．６ｍｍ：３０Ｍ、ＭＷＣＯ−１２−１４０００ダルトン；メディ
セル・インターナショナル社（ＭＥＤＩＣＥＬＬ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｌｔｄ．）、イギリス、ロンドン）。凍結乾燥をして、加水分解されたポリマ
ーを得た。

【００５９】 この各種のポリマーのＬＣＳＴを静的光散乱法によって分析した。６５０±５
ｎｍにおける光散乱の大きさを角度９０度で測定したが、これには、ルミネセン
ス・スペクトロメータ（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
）ＬＳ５０（パーキン・エルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｍｉｔｅ
ｄ）、イギリス）を用いた。コポリマーをＰＢＳ（ｐＨ＝７．２）中に濃度が０
．１ｍｇ／ｃｍ³となるように溶解させて試料を調製した。試料の温度を１０℃
から４０℃まで、１℃／分の速度で上昇させていった。散乱光の強度を０．２℃
の間隔で測定した。強度−温度の曲線の変曲点をＬＣＳＴ値とみなした。典型的
な例を図１に示した。

【００６０】 温置の前および後におけるポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−ＨＥＭＡ−モノラクテー
ト）のＬＣＳＴ値を、参考例のポリマーのＬＣＳＴ値と共に、図２に示した。図
２から、温置によってラクテート基の加水分解がおきるために、ポリ（ＮＩＰＡ
Ａｍ−コ−ＨＥＭＡ−モノラクテート）のＬＣＳＴが高くなっていることがわか
る。温置後の各種のポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−ＨＥＭＡ−モノラクテート）コポ
リマーのＬＣＳＴ値は、ラクテート基が存在しないポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−Ｈ
ＥＭＡ）のＬＣＳＴ値に近づいている。このように、ＬＣＳＴ値が上昇するのは
、ラクテート基が加水分解されたためである。

【００６１】 実施例３ ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテート／アクリルアミドからのターポリマ
ーの合成 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、ＨＥＭＡ−モノラクテー
トおよびアクリルアミド（ＡＡｍ）を、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテー
トおよびＡＡｍの比率が、７０／２０／１０、６０／２０／１０／および、５０
／２０／３０（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）で、１，４−ジオキサン（容積５ｍｌ
）中にモノマー合計の濃度が０．１ｇ／ｃｍ³となるように、混合した。開始剤
としてはＡＩＢＮを使用した（モノマー２５０ｍｏｌ／開始剤１ｍｏｌ）。窒素
雰囲気下で、６０℃、２０時間かけて共重合させた。

【００６２】 コモノマーの比率が７０／２０／１０として調製したターポリマーをＮＩＰＡ
Ａｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテートポリマー（実施例１）の場合と同様にして単離
した。その他のポリマーは次のようにして単離した。ポリマー溶液に２０ｍｌの
水を添加し、得られた混合物を４℃で水に対して透析した。凍結乾燥して、ポリ
マーを得た。

【００６３】 参考例３ ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ／ＡＡｍターポリマーの合成 参考として使用するために、ＨＥＭＡモノマーの上にモノラクテートが存在し
ないポリマー、すなわちＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ／ＡＡｍターポリマーを調製し
たが、出発物質のＮＩＰＡＡｍ、ＨＥＭＡおよびＡＡｍを、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥ
ＭＡ／ＡＡｍの比率が、７０／２０／１０、６０／２０／２０および、５０／２
０／３０（ｍｏｌ／ｍｏｌ／ｍｏｌ）となるようにした。

【００６４】 合成は実施例３と同様におこない、モノマー合計／ＡＩＢＮの比は１２５／１
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）とした。実施例３のポリマーの場合と同様にして、透析、凍
結により、ポリマーを単離した。

【００６５】 実施例４ ＮＩＰＡＡｍ／ＨＥＭＡ−モノラクテート／ＡＡｍターポリマーの加水分解 実施例３で得られた各種のポリマーの、ラクテート側基を、実施例２に記載さ
れた方法によりの加水分解した。

【００６６】 この各種のポリマーのＬＣＳＴを実施例２に記載したのと同様にして、静的光
散乱法によって測定した。結果を表１にまとめた。

【００６７】

【表１】

【００６８】 表１から、体温以下のＬＣＳＴを有しているが、側基の加水分解がおきた後に
は体温以上のＬＣＳＴとなるようなポリマーを合成できることが判る。このこと
は、このポリマーは最初は３７℃の水には溶解しないが、側基（の一部）がいっ
たん加水分解しはじめると徐々に溶解していく、ということを意味している。

【００６９】 実施例５ ポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−グリシジルメタクリレート）の加水分解 ＮＩＰＡＡｍとグリシジルメタクリレートモノマーとの比率を各種変化させて
、先の実施例と同様にして、ポリ（ＮＩＰＡＡｍ−コ−グリシジルメタクリレー
ト）を合成した。グリシジルメタクリレートのエポキシ基が加水分解されて対応
するジオール基となり、グリセリルメタクリレート官能基となる。加水分解は硫
酸水溶液を用いて実施した。結果を表２にまとめた。

【００７０】

【表２】

【００７１】 この実施例から、生成するポリマーが好適なＬＣＳＴ値を有するようなモノマ
ーの比率を実験的に求めることが可能であることが判る。

【００７２】 実施例６ Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド−ラクテートの合成 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡｍ）をラクテー
ト基でエステル化したもの（ＨＰＡＡｍ−ラクテート）を、実施例１に記載した
ＨＥＭＡ−ラクテートの場合と実質的に同様にして合成した。ＨＰＭＡｍ（３０
ｍｍｏｌ）およびＬ−ラクチド（３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱した
。ついで、触媒量の２−エチルヘキサン酸第一スズ（ＳｎＯｃｔ₂、ＨＰＭＡｍ
に対して１ｍｏｌ％）を添加した。重合禁止剤（４−メトキシフェノール、ＨＰ
ＭＡｍに対して１ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹
拌してから、室温にまで放冷した。

【００７３】 実施例１に記載した、アクタ（Ａｃｔａ、商標）・ピュリファイアシステムを
使用してＨＥＭＡ−ラクテートを精製したのと実質的に同様にして、分取用カラ
ムクロマトグラフィ（エコノスフェア（Ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ）Ｃ８、１０μ
ｍ、２５０ｘ２２ｍｍ、アルテック（Ａｌｌｔｅｃｈ）社、イリノイ州）によっ
て、粗反応混合物から、実質的には純品の、ラクテート基１つをもつＨＰＭＡｍ
（ＨＰＭＡｍ−（ラクテート）₁）およびラクテート基２つをもつＨＰＭＡｍ（
ＨＰＭＡｍ−（ラクテート）₂）が得られた。カラムクロマトグラフィ（ストレ
ート相；シリカ６０Ｈ）を使用することで、ＨＰＭＡｍ−（ラクテート）₁また
はＨＰＭＡｍ−（ラクテート）₂が濃縮された試料を得た。この多分散生成物を
ジクロロメタンに溶解し、カラムの上部にのせ、２％メタノールを含むジクロロ
メタンでカラムを展開すると、濃縮フラクションが得られた。 得られたフラクションの同定には¹Ｈ−ＮＭＲを使用した（溶媒：ＣＤＣｌ₃）
。

【００７４】 各フラクションの純度測定にはＨＰＬＣ（分析用カラム、リクロスフェア（Ｌ
ｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ）１００ ＲＰ−１８（５μｍ、１２５ｘ４ｍｍ内径）
）を使用し、溶離液としては、アセトニトリル／水＝５／９５（ｗ／ｗ）（溶離
液Ａ）とアセトニトリル／水＝９５／５（ｗ／ｗ）（溶離液Ｂ）とを使用した。
流量は１ｍｌ／分で、２６分間で１００％Ａから１００％Ｂになるよう、グラジ
エントをかけた。検出器にはＵＶ検出器を使い、２１０ｎｍの波長で測定した。

【００７５】 実施例７ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル
）メタクリルアミド−ラクテート）の合成 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）とＮ−（２−ヒドロキシプ
ロピル）メタクリルアミド−ラクテート（ＨＰＭＡｍ−ラクテート）とのコポリ
マーをラジカル重合により調製した。ＨＰＭＡｍ−ラクテートは実施例６に記載
したのと同様にして合成し、カラムクロマトグラフィによって精製した。ラクテ
ートのグラフトの平均の長さ（重合度、ＤＰ）は３であった（１１％がＤＰ１、
４８％がＤＰ２、１０％がＤＰ３、２４％がＤＰ４、残りはＤＰが４以上）。Ｎ
ＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラクテートの比率は、９５／５、９０／１０、８０／
２０、６５／３５および５０／５０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）とした。１，４−ジオキ
サン中のモノマー合計の濃度は０．１ｇ／ｍｌであり、α、α’−アゾイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）を開始剤として使用した（モノマーの全量／開始剤＝２
５０／１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）。窒素雰囲気下で、６０℃で２０時間かけて共重合
させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、コポリマーをアセトンに溶解（約２０
％（ｗ／ｖ））し、過剰のジエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿してきたポリ
マーを濾過により単離し、真空乾燥機で４０℃で乾燥させた。

【００７６】 参考例７ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル
）メタクリルアミド）の合成 ＮＩＰＡＡｍおよびＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰ
ＭＡｍ）を出発物質として、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）コポリマーを合成したが、ＮＩ
ＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍの比率は、９５／５、９０／１０、８０／２０、６５／３
５および５０／５０（ｍｏｌ／ｍｏｌ）とした。１，４−ジオキサン中のモノマ
ー合計の濃度は０．１ｇ／ｍｌであり、ＡＩＢＮを開始剤として使用した（モノ
マーの全量／開始剤＝２５０／１、ｍｏｌ／ｍｏｌ）。窒素雰囲気下で、６０℃
で２０時間かけて共重合させた。

【００７７】 モノマーの比が９５／５および９０／１０からのポリマーは次のようにして単
離した。すなわち、溶媒を減圧下で除去し、コポリマーをアセトンに溶解（約２
０％（ｗ／ｖ））し、過剰のジエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿してきたポ
リマーを濾過により単離し、真空乾燥機で４０℃で乾燥させた。

【００７８】 モノマーの比が８０／２０，６５／３５および５０／５０からのポリマーは次
のようにして単離した。すなわち、２０ｍｌの蒸留水を添加し、その溶液を１０
０℃まで加熱し、ついで０℃まで冷却した。このようにして得られた透明で均一
な溶液を、水に対して徹底的に透析した。ついで、凍結乾燥によりポリマーを得
た。

【００７９】 実施例８ ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル
）メタクリルアミド−ラクテート）の加水分解 実施例６からの各種のポリマーを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．２
）の中に、ＬＣＳＴ以下の温度で、濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように溶解させた。
１ＮのＮａＯＨを添加してこの均一溶液のｐＨが約１１となるよう調整した。こ
の試料を３７℃で４〜７日温置した。１日後にはｐＨの低下が観察され、ポリマ
ー骨格から乳酸が切断されてきていることが示された。次いで試料を約５℃まで
冷却し、それから、４℃で水に対して透析した（ダイアリシス・チュービング−
ビスキング（Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ−Ｖｉｓｋｉｎｇ）、サイズ ９
ＩｎｆＤｉａ ３６／３２”−２８．６ｍｍ：（約）３０Ｍ、ＭＷＣＯ−１２
−１４０００ダルトン；メディセル・インターナショナル社（ＭＥＤＩＣＥＬＬ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．）、イギリス、ロンドン）。凍結乾燥
をして、加水分解されたポリマーを得た。対照として、参考例７のコポリマーも
同様に処理した。結果を表３に示した。

【００８０】

【表３】

【００８１】 表３から、体温以下のＬＣＳＴを有しているが、側基の加水分解がおきた後に
は体温以上のＬＣＳＴとなるようなポリマーを合成できることが判る。このこと
は、このポリマーは最初は３７℃の水には溶解しないが、側基（の一部）でいっ
たん加水分解が始まると徐々に溶解していく、ということを意味している。この
実施例から、この特定のポリマー（ＮＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラクテート）の
温度依存性を３７℃近辺に合わせるためには、ＮＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラク
テートの比率を、５〜５０以上、好ましくは２０〜５０にするべきだということ
が判る。

【００８２】 実施例９ ＰＢＳ中、ｐＨ＝７．５における、２−ヒドロキシエチルメタクリレート−モ
ノ（ジ）ラクテート（ＨＥＭＡ−モノ（ジ）ラクテート）の分解反応速度 生理学的な条件下で、加水分解可能な側基を有する不溶性のコポリマーが溶解
性を持つまでに必要な時間は、コポリマーの組成および側鎖での加水分解反応速
度に依存する。したがって、種々のモノマーの分解反応速度を調べた。

【００８３】 ＨＥＭＡ−モノラクテートおよびＨＥＭＡ−ジラクテートを別々にＤＭＳＯ中
に溶解させて、原液を調製した（１０ｍＭ、１０ｍｌ）。次いで、１ｍｌの原液
を９ｍｌの１００ｍＭの濃度のＰＢＳ（ｐＨ＝７．５）で希釈した。分解反応は
３７℃の水浴に浸けたガラスびん（２０ｍｌ）の中でおこなった。これらの溶液
から一定の時間ごとに試料（３００μｌ）を抜き出し、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ＝
３．４）７００μｌで希釈することで分解反応の進行を停止させた。ＨＥＭＡ−
モノラクテートの分解については５日間追跡し、ＨＥＭＡ−ジラクテートの分解
については１０時間追跡した。

【００８４】 それぞれの試料はＨＰＬＣ（リクロスフェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ）１
００ ＲＰ−１８（５μｍ、１２５ｘ４ｍｍ内径））を用いて分析し、ＨＥＭＡ
−モノラクテート、ＨＥＭＡ−ジラクテート、ＨＥＭＡおよびＭＡＡｃ（メタク
リル酸）の濃度を調べた。ＨＥＭＡ−モノラクテートの分析にはアイソクラティ
ック溶離法を用いた（メタノール／水＝１５／８５（ｗ／ｗ）、ｐＨ＝２（過塩
素酸の添加により調整））。流量は１ｍｌ／分であった。注入量は２００μｌで
あった。検出にはＵＶ検出器を用い、２１０ｎｍの波長を使用した。

【００８５】 ＨＥＭＡ−ジラクテートの分析ではグラジエント法を用いた（溶離液Ａ、メタ
ノール／水＝５／９５（ｗ／ｗ）、ｐＨ＝２；溶離液Ｂ、メタノール／水＝９５
／５（ｗ／ｗ）、ｐＨ＝２）。いずれの溶離液も、過塩素酸を添加してｐＨの調
整をおこなった。流量は１ｍｌ／分で、１００％Ａから１００％Ｂまで、２６分
かけてグラジエントをかけた。いずれの分解反応についても、反応速度定数ｋ_{ob s} は、残存するＨＥＭＡ−モノラクテートまたは時間に対するＨＥＭＡ−ジラク
テートの自然対数の勾配から計算した。半減期はｌｎ２／ｋ_obsにより求めた。
表４に結果をまとめている。

【００８６】

【表４】

【００８７】 表４の結果から次のことが言える。 １．ＨＥＭＡ−ジラクテートの安定性はＨＥＭＡ−モノラクテートのそれの約
１／１０と低い。ＨＥＭＡ−ジラクテートからの分解生成物がほぼ完全にＨＥＭ
Ａだけである（ＨＥＭＡ−モノラクテートとＨＥＭＡとの混合物ではない）とい
う事実は、ＨＥＭＡ−ジラクテート中のエステル結合が加水分解に対して同じよ
うな敏感性を持っているわけではないということを示している。ＯＨ末端基がい
わゆるバックバイティングメカニズムによって参加し、ＨＥＭＡ−ジラクテート
を分解しＨＥＭＡとラクチドとを生成していると説明することも可能である。こ
の後者の化合物は次いで２段階のプロセスを経て、急速に乳酸まで転化される。

【００８８】 ２．ＭＡＡ（メタクリル酸）がほとんど検出されないことから、ＨＥＭＡ−モ
ノ／ジ−ラクテート中のメタクリレートのエステル基よりも、ラクテートエスエ
ル結合の方が加水分解を受けやすいということが判る。さらに、ＨＥＭＡ−モノ
／ジ−ラクテートが重合した後でも、ラクテートエステルの加水分解の受けやす
さはモノマーの場合と比較して、実質的には変わらないと考えられる。したがっ
て、生理学的な条件下において加水分解可能な側基を有する不溶性のポリマーが
可溶性になるのに必要な時間を調節し、思いのままにするには、ラクテートグラ
フトの長さが重要なパラメータになる。この場合にも、この不溶−可溶の転化が
、側基の加水分解によってコポリマーのＬＣＳＴが体温を横切る時におこさせる
のである。

【００８９】 この実施例から、本発明はラクテート基でグラフトされたポリマーの不溶／可
溶の転化の反応動力学を調節する方法を提供するものであり、この方法には前記
のポリマーのＤＳを変化させることが含まれる。たとえば、ＤＳを１から２に変
化させると、ポリマーの分解速度は劇的に低下し、すなわち、約１／１０になる
。

【００９０】 実施例１０ Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド−モノ（ジ）ラクテート（
ＨＰＭＡＡｍ−モノ（ジ）ラクテート）の分解 ＨＰＭＡＡｍ−モノラクテートおよびＨＰＭＡＡｍ−ジラクテートの加水分解
は、ＨＥＭＡ−モノラクテートおよびＨＥＭＡ−ジラクテートについて述べた方
法（実施例９）を実質的に用いて、評価した。加水分解を加速させるために、試
料を１００ｍＭのカーボネート緩衝液の中でｐＨ＝９．０、３７℃で温置した。
ＨＰＭＡＡｍ−モノラクテートの分解については１３時間、ＨＥＭＡ−ジラクテ
ートの分解については９０分間追跡した。それぞれの試料はＨＰＬＣ（リクロス
フェア（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ）１００ ＲＰ−１８（５μｍ、１２５ｘ４
ｍｍ内径））を用いて分析し、ＨＰＭＡＡｍ−ジラクテート、ＨＰＭＡＡｍ−モ
ノラクテート、ＨＰＭＡＡｍおよびＭＭＡｃ（メタクリル酸）の濃度を調べた。

【００９１】 グラジエント法を用いた（溶離液Ａ、メタノール／水＝５／９５（ｗ／ｗ）、
ｐＨ＝２；溶離液Ｂ、メタノール／水＝９５／５（ｗ／ｗ）、ｐＨ＝２）。いず
れの溶離液も、過塩素酸を添加してｐＨの調整をおこなった。流量は１ｍｌ／分
で、１００％Ａから１００％Ｂまで、２６分かけてグラジエントをかけた。検出
にはＵＶ検出器をもちい、２１０ｎｍの波長を使用した。

【００９２】 ＨＰＭＡＡｍ−モノラクテートおよびＨＰＭＡＡｍ−ジラクテートについての
、ｋ_obsおよび半減期（ｔ_1/2）の数値を表５に示した。

【００９３】

【表５】

【００９４】 この表から得られる結論は次のようなものである。 １．ＨＥＭＡ−ラクテート化合物に関して実施例９で認められたように、ＨＰ
ＭＡｍ−ジラクテートのほうが加水分解を受けやすい。しかしながら、離れやす
いエステル結合がどれかについては差がある。ＨＥＭＡ−ジラクテートではラク
トイルラクテートが１段で切断されたが、それに対してＨＰＭＡｍ−ジラクテー
トではラクテートとラクトイルラクテートとの両方が切断されている。

【００９５】 ２．ｐＨが７〜９の範囲ではエステルの加水分解はヒドロキシルイオンの触媒
作用を受けるので、ｐＨが７．５におけるｋ_obs（および対応する半減期の値）
は、ＯＨ^-の反応次数が１次であると仮定して計算することができる。しかしな
がら、いずれのものの半減期も、ＨＥＭＡ−モノラクテートおよびＨＥＭＡ−ジ
ラクテートの半減期（実施例９）よりは長く、このことは、生理学的な条件下に
おいて加水分解可能な側基を有する不溶性のポリマーが可溶性となるのに必要な
時間を調節し思いのままにするには、加水分解可能なコモノマーの性質が、重要
なパラメータになることを示している。この場合にも、この不溶−可溶の転化が
、側基の加水分解によってコポリマーのＬＣＳＴが体温を横切る時におこさせる
のである。

【００９６】 実施例１１ 温度感受性ブロックコポリマーの合成 マクロ開始剤を下記にしたがって合成した。すべてのガラス器具は１５０℃の
乾燥機の中で少なくとも１時間かけて乾燥させておいた。５０ｍｌの丸底フラス
コに、０．４ｍｍｏｌのポリエチレングリコール５０００モノメチルエーテル（
ＰＥＧ５０００）、０．２ｍｍｏｌの４，４−アゾビス（４−シアノペンタン酸
）（ＡＢＣＰＡ）、０．０６ｍｍｏｌの４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−
４−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）、および０．６ｍｍｏｌのＮ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を仕込んだ。フラスコの真空脱気
、窒素注入を３回繰り返した。ついでフラスコをセプタムで密閉してから、３ｍ
ｌの乾燥溶媒（ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＝１
／１）を注射器を使用して加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。次い
で、反応混合物を濾過し、生成した固形物（ジシクロヘキシル尿素）をジクロロ
メタンで洗浄してから、有機溶媒を合わせて、減圧下で蒸発させた。それから、
生成物をトルエンで抽出して、ＤＰＴＳを除去し、この溶媒を蒸発させ、ジエチ
ルエーテルで２回目の抽出を行って、残存しているジシクロヘキシル尿素をすべ
て除去した。

【００９７】 得られた固形生成物を水に溶解し、濾過をおこなって、残存している固体粒子
をすべて除去した。こうして得られた透明で均一な溶液を凍結し、凍結乾燥する
ことによってマクロ開始剤を得た。

【００９８】 この生成物を¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃中）で分析したところ、ＰＥＧ５０００
とＡＢＣＰＡとの比は約２：１となっていた。

【００９９】 このマクロ開始剤をＧＰＣによってさらに分析した。そのために、０．１４４
ｇのＰＥＧ化したマクロ開始剤と０．００１ｇの４−メトキシフェノールとを蒸
留直後の１，４−ジオキサン５ｍｌに溶解させた。この５０μｌを、９．９５ｍ
ｌのジクロロメタン（ＨＰＬＣグレード）で希釈した。このマクロ開始剤溶液を
８０℃で２４時間加熱した。次いで、この５０μｌを、９．９５ｍｌのジクロロ
メタンで希釈した。こうして得られた試料をＧＰＣにより分析した（ウォーター
ス（Ｗａｔｅｒｓ）６０Ｆ型グラジエントポンプ、ウォータース４１０示差屈折
計、ショーデックス（Ｓｈｏｄｅｘ）ＫＦ−Ｇプレカラム付きショーデックスＫ
Ｆ８０Ｍカラム）。移動層としては濾過をしたジクロロメタンを使用し、流量は
１ｍｌ／分であった。分析は３５℃でおこなった。分子量既知の標準ポリスチレ
ンをキャリブレーション用標準として用いた。表６に結果を示した。

【０１００】

【表６】

【０１０１】 表６の結果をＮＭＲのデータとつき合わせると、ＰＥＧ化したマクロ開始剤が
生成していることがはっきり判った。カップリング反応後には、生成物の分子量
がほぼ２倍になっている。開始剤は８０℃の温置後には分解されている。 ６ こうして得られたマクロ開始剤を使って、ＮＩＰＡＡｍと組み合わせてＡＢ
型のブロックコポリマーを合成した。合成では、０．４ｇのＮＩＰＡＡｍおよび
０．１４４ｇのＰＥＧ化マクロ開始剤（ＰＥＧ５０００）₂−ＡＢＣＰＡ（ＮＩ
ＰＡＡｍ：ＡＢＣＰＡ＝２５０：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ））を５ｍｌの蒸留直後の
１，４−ジオキサンに溶解した。窒素雰囲気下で、８０℃で２４時間かけて共重
合をさせた。ついで、溶媒を減圧下に除去し、コポリマーをアセトンに溶解（約
２０％（ｗ／ｖ））させてから、過剰量のジエチルエーテルの中で沈殿させた。
沈殿したポリマーを濾過により単離し、真空乾燥機中で４０℃で乾燥させた。Ｎ
ＭＲによる分析では、ＮＩＰＡＡｍブロックのＭ_nは１２５００で、これからＰ
ＥＧ鎖がすべて開始剤として働いたことが推測できる。

【０１０２】 得られたブロックコポリマーのミセル形成能をＤＬＳ（動的光散乱）法により
調べた。室温では、水とブロックコポリマーとの混合物（１ｍｇ／ｍｌ）は透明
で均一な溶液であった。３７℃（ＮＩＰＡＡｍブロックのＬＣＳＴより高温側）
で温置した後では、液はやや濁っていた。ＤＬＳ測定によると、形成されたミセ
ルの大きさは約１５０ｎｍであった。温度を２５℃まで下げると、溶液は再び透
明となり、このミセルが可逆性を持っていることが証明された。対照実験をＰＮ
ＩＰＡＡｍで行うと、目視およびＤＬＳ測定のいずれでも、３７℃では大きな凝
集物が存在することがわかった。

【０１０３】 この実験では、マクロ開始剤を使用した合成方法を、ＮＩＰＡＡｍとの共重合
反応によって示した。この方法はＮＩＰＡＡｍに限定されるものではなく、別の
共重合にも容易に拡張できる（ＮＩＰＡＡｍとＨＥＭＡ−モノ／ジラクテートと
の共重合（たとえば、実施例１を参照）、または、ＨＰＭＡｍ−モノ／ジラクテ
ートとの共重合（たとえば、実施例６を参照））。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ウニフェルシテイト ユトレヒト Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｕｔｒｅｃｈ ｔ オランダ国 ユトレヒト ヘイデルベルフ ラーン ８ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇｌａａｎ ８，Ｕｔ ｒｅｃｈｔ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ (72)発明者 ヘニンク，ウィルヘルムス エフェルハル ドゥス オランダ国 ワッディングスフェーン ザ イトプラスラーン 120 (72)発明者 ミュルデルス−ネラドフィック，ドラハナ オランダ国 セルトーヘンボス バイテン ペペルスドレーフ 115 (72)発明者 ファン ノストルム，コルネリス フラン シスクス オランダ国 ニューネン ヘイリフ−クラ イスヒルデラーン 10 (72)発明者 ヒンリヒス，ワウテル レオナルドゥス ヨセフ オランダ国 フロ−ニンゲン ニーウ ブ レーケルストラート 69 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB01 CC29 EE23A EE24A EE49A FF68 4J100 AJ02P AL08P AL08Q AL08R AL09P AL09Q AL09R AL10P AL10Q AL10R AM14P AM15Q AM15R AM17P AM17Q AM17R AM21P AM21Q AM21R BA03P BA03Q BA03R BA29P BA29Q BA29R CA01 CA04 CA05 DA38 DA39 HA08 HB58 JA50

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水性溶液または水性媒体中で、温置によって変化する低臨界溶
   解温度を有することを特徴とする温度感受性ポリマー。
2. 【請求項２】 水性溶液または水性媒体中で、温置によって親水性が変化する
   ことを特徴とする請求項１記載のポリマー。
3. 【請求項３】 ポリマーが、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリル酸
   、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）、２−ヒドロキシエチルメタ
   クリレート（ＨＥＭＡ）、２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、アク
   リルアミド（ＡＡｍ）、グルセリルメタクリレートまたはグリシジルメタクリレ
   ート（ＧＭＡ）、グルセリルアクリレートまたはグリシジルアクリレート（ＧＡ
   ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡＭ）、ジメチル−アミノエ
   チルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、およびジメチルアミノエチルアクリレー
   ト（ＤＭＡＥＡ）、およびそれらの誘導体または置換体からなる群から選択され
   た少なくとも１種のモノマーからなり、前記モノマーの一部が酵素的または化学
   的に加水分解可能な基を有することを特徴とする請求項１または２記載のポリマ
   ー。
4. 【請求項４】 前記群から選択される２種以上のモノマーからのコポリマーま
   たはターポリマーであることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載のポ
   リマー。
5. 【請求項５】 ブロックコポリマーまたはターポリマー、ランダムコポリマー
   またはターポリマー、または、ポリマーネットワークであって、そのポリマーが
   随意にグラフトされることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載のポリ
   マー。
6. 【請求項６】 加水分解可能な基を含み、それぞれの加水分解可能な基が、エ
   ステル、アミド、カーボネート、カルバメートおよび無水物基からなる群から選
   択されることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載のポリマー。
7. 【請求項７】 ポリマーが、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドと２−ヒドロキ
   シエチルメタクリレート−モノラクテートとのコポリマー；Ｎ−イソプロピルア
   クリルアミドとグリセリルメタクリレートとのコポリマー；Ｎ−イソプロピルア
   クリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート−モノラ
   クテートおよびアクリルアミドのターポリマー；およびそれらの混合物からなる
   群から選択されることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載のポリマー
   。
8. 【請求項８】 温置の前には哺乳動物の体温よりも低い低臨界溶解温度を有し
   、温置の後には哺乳動物の体温よりも高い低臨界溶解温度を有することを特徴と
   する先行する請求項のいずれかに記載のポリマー。
9. 【請求項９】 先行する請求項のいずれかに記載の温度感受性ポリマーと活性
   成分とを含むことを特徴とする放出制御システム。
10. 【請求項１０】 ポリマーがポリマーミセルの形をとり、該ポリマーミセル中
    には親水性ブロックが存在し、該ブロックが好ましくはポリ（エチレングリコー
    ル）を含むことを特徴とする請求項９記載の放出制御システム。
11. 【請求項１１】 薬物と、請求項９または１０記載の放出制御システムの粒子
    とを含む標的指向薬物であって、該粒子の平均径が１００ｎｍより小さいことを
    特徴とする標的指向薬物。
12. 【請求項１２】 ホーミングデバイスを含むことを特徴とする請求項１１記載
    の標的指向薬物。
13. 【請求項１３】 ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ラクテートおよびそ
    のオリゴラクテート、好ましくは２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジラク
    テート。
14. 【請求項１４】 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）／ヒドロ
    キシプロピルメタクリルアミドラクテート（ＨＰＭＡｍ−ラクテート）のコポリ
    マー。
15. 【請求項１５】 ＮＩＰＡＡｍ／ＨＰＭＡｍ−ラクテートの比が５〜８０、好
    ましくは２０〜５０であることを特徴とする請求項１４記載のコポリマー。
16. 【請求項１６】 温度感受性ポリマーを調製する方法であって、ａ）加水分解
    可能な基によってモノマーに官能性を付与し、ｂ）前記モノマーを、少なくとも
    １種の別のタイプのモノマーと、適切な溶媒を使用し、開始剤および／または触
    媒の存在下で混合し、前記ポリマーを形成させ、ｃ）前記溶媒を除去しポリマー
    を溶解させ、ｄ）ポリマーを沈殿させることによって水溶性ポリマーを合成する
    ことを含み、モノマーに官能性を付与するステップａ）はステップｂ）の後に、
    ポリマー鎖に組込まれるようにモノマー単位で実施されてもよく、次いで、前記
    水溶性のポリマーを、放出可能な化合物と混合することをさらに含むことを特徴
    とする方法。
17. 【請求項１７】 低臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）を横切るときに、ミセルを形成
    することを特徴とするＡＢ型ブロックコポリマー。
18. 【請求項１８】 低臨界溶解温度（ＬＣＳＴ）を横切るときに、ヒドロゲルを
    形成することを特徴とするＡＢＡ型ブロックコポリマー。
19. 【請求項１９】 所定の置換度（ＤＳ）にラクテート基をグラフトさせるポリ
    マーの溶解性を調節する方法であって、前記ポリマーのＤＳを変化させることを
    含むことを特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 放出制御システム中の温度感受性ポリマーにおける加水分解
    可能な化学基の使用において、該システムは温置の後にポリマーの溶解特性を変
    化させるために放出可能な化合物を含むことを特徴とする加水分解可能な化学基
    の使用。