JP2003505710A - Ｄ−セリン輸送アンタゴニストの検定及び精神病治療での使用 - Google Patents
Ｄ−セリン輸送アンタゴニストの検定及び精神病治療での使用Info
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Abstract
(57)【要約】
非システムＡＳＣ仲介Ｄ−セリン輸送のアンタゴニストを特定する検定方法であって、シナプスに由来する脳細胞膜断片（「シナプトソーム」）を、標識Ｄ−又はＬ−セリンと、Ｄ−セリン輸送アンタゴニストとしてテストされる化学物質と共に培養するステップと、その後、対照と比較してＤ−又はＬ−セリン取り込み量を測定するステップと、を備える方法。
Description
【０００１】
本願は、１９９６年１２月６日に提出された先行出願第０８／７５９，７１４
号（現在は米国特許第５，８５４，２８６号）の分割出願である、１９９８年１
２月１６日に提出された先行出願第０９／２１２，２７３号の一部継続出願であ
る。優先権は、１９９５年１２月７日に提出された仮出願第６０／００８３６１
号に基づき主張されている。前記各先行出願の内容は出典を明記することにより
それらの開示内容全体を本願明細書の一部とする。
号（現在は米国特許第５，８５４，２８６号）の分割出願である、１９９８年１
２月１６日に提出された先行出願第０９／２１２，２７３号の一部継続出願であ
る。優先権は、１９９５年１２月７日に提出された仮出願第６０／００８３６１
号に基づき主張されている。前記各先行出願の内容は出典を明記することにより
それらの開示内容全体を本願明細書の一部とする。
【０００２】
精神分裂病の従来のモデルではドーパミン作動系に注目してきた。しかしなが
ら、最近のモデルは、精神分裂病のフェンシクリジン（ＰＣＰ）モデル（ジャビ
ット、１９８７；ジャビット及びズーキン、１９９１）に由来しており、精神分
裂病が脳のN−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体
で仲介される神経伝達の機能障害または調整障害に関連することが前提となって
いる。ＰＣＰは、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を阻害することで、正常な志願者
において精神病症状を引き起こす。精神分裂病のＰＣＰ／ＮＭＤＡモデルでは、
ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増大させる作用物質が精神分裂病において治療的
に有益であることが予測される。精神分裂病の治療戦略では、これまで、ＮＭＤ
Ａ関連グリシン結合部位（＝ＮＭＤＡ／グリシン受容体）に結合することで、Ｎ
ＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増強する作用物質に注目してきた。こうした作用物
質は、グリシン及びＤ−セリンを含み、齧歯類におけるＰＣＰの行動的影響を逆
転させ（トスら、１９８６；ジャビット及びフラシャント、１９９７；ジャビッ
トら、１９９７；タニイら、１９９４、１９９１；ニルソンら、１９９７）、精
神分裂病の軽減において陰性及び認知症状の大幅な改善を促す（ジャビットら、
１９９４；ヘレスコ−レヴィら、１９９９；ツァイら、１９９８；） グリシン及びＤ−セリンの使用の制限は、血液脳関門を貫通するために大きな
投与量を与えなくてはならない事実である。ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増大
させるためのグリシン及びＤ−セリンの使用に関する第二の問題は、脳内のグリ
シン及びＤ−セリンの細胞外濃度がすでに高いことである（低マイクロモル範囲
、ハシモトら、１９９５；ハショモト及びオカ、１９９７）。こうした濃度は、
ＮＭＤＡ受容体のすぐ近くに存在する場合、ＮＭＤＡ／グリシン部位を飽和させ
るのに十分となる。グリシン部位がすでに飽和していた場合、外因的に適用した
グリシン部位アゴニスト（例えば、グリシン、Ｄ−セリン）には理論的な根拠か
ら効果がない（ウッズ、１９９５；デスーザ、１９９５）。生理学的な条件の下
で内因性のグリシンがＮＭＤＡ受容体を飽和させない理由は、ＮＭＤＡ受容体と
共に共同局在するグリシン輸送体（グリシン取り込みポンプ）の動作によって、
こうした受容体が一般的な細胞外レベルから守られるためである（スミスら、１
９９２；リューら、１９９３；ジャビット及びフラシャント、１９９７；ジャビ
ットら、１９９７；サプリソン及びバーグマン、１９９８；バージロンら、１９
９８；バーガーら、１９９８；ダニスザ及びパーソンズ、１９９８）。こうした
輸送体はＮＭＤＡ受容体のすぐ近くで低いグリシンレベルを維持する。しかしな
がら、こうした輸送体は、十分な投与量のグリシンによって飽和させることが可
能であり、上昇したレベルによりＮＭＤＡ神経伝達を増強することが可能になる
。ＮＭＤＡ受容体のすぐ近くでのグリシンレベルの上昇は、グリシンの取り込み
をブロックして誘導することもできる。本発明者への米国特許第５，８３７，７
３０号は、確認されたグリシン輸送阻害物質、グリシルドデシルアミド（ＧＤＡ
）が、齧歯類においてグリシンのような抗ＰＣＰ行動効果を発揮できることを示
す最初の証拠を提供しており、したがって、グリシン輸送阻害物質がグリシンの
ように精神分裂病の陰性及び認知症状を改善することになる最初に証拠を提供し
ている。
ら、最近のモデルは、精神分裂病のフェンシクリジン（ＰＣＰ）モデル（ジャビ
ット、１９８７；ジャビット及びズーキン、１９９１）に由来しており、精神分
裂病が脳のN−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体
で仲介される神経伝達の機能障害または調整障害に関連することが前提となって
いる。ＰＣＰは、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を阻害することで、正常な志願者
において精神病症状を引き起こす。精神分裂病のＰＣＰ／ＮＭＤＡモデルでは、
ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増大させる作用物質が精神分裂病において治療的
に有益であることが予測される。精神分裂病の治療戦略では、これまで、ＮＭＤ
Ａ関連グリシン結合部位（＝ＮＭＤＡ／グリシン受容体）に結合することで、Ｎ
ＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増強する作用物質に注目してきた。こうした作用物
質は、グリシン及びＤ−セリンを含み、齧歯類におけるＰＣＰの行動的影響を逆
転させ（トスら、１９８６；ジャビット及びフラシャント、１９９７；ジャビッ
トら、１９９７；タニイら、１９９４、１９９１；ニルソンら、１９９７）、精
神分裂病の軽減において陰性及び認知症状の大幅な改善を促す（ジャビットら、
１９９４；ヘレスコ−レヴィら、１９９９；ツァイら、１９９８；） グリシン及びＤ−セリンの使用の制限は、血液脳関門を貫通するために大きな
投与量を与えなくてはならない事実である。ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増大
させるためのグリシン及びＤ−セリンの使用に関する第二の問題は、脳内のグリ
シン及びＤ−セリンの細胞外濃度がすでに高いことである（低マイクロモル範囲
、ハシモトら、１９９５；ハショモト及びオカ、１９９７）。こうした濃度は、
ＮＭＤＡ受容体のすぐ近くに存在する場合、ＮＭＤＡ／グリシン部位を飽和させ
るのに十分となる。グリシン部位がすでに飽和していた場合、外因的に適用した
グリシン部位アゴニスト（例えば、グリシン、Ｄ−セリン）には理論的な根拠か
ら効果がない（ウッズ、１９９５；デスーザ、１９９５）。生理学的な条件の下
で内因性のグリシンがＮＭＤＡ受容体を飽和させない理由は、ＮＭＤＡ受容体と
共に共同局在するグリシン輸送体（グリシン取り込みポンプ）の動作によって、
こうした受容体が一般的な細胞外レベルから守られるためである（スミスら、１
９９２；リューら、１９９３；ジャビット及びフラシャント、１９９７；ジャビ
ットら、１９９７；サプリソン及びバーグマン、１９９８；バージロンら、１９
９８；バーガーら、１９９８；ダニスザ及びパーソンズ、１９９８）。こうした
輸送体はＮＭＤＡ受容体のすぐ近くで低いグリシンレベルを維持する。しかしな
がら、こうした輸送体は、十分な投与量のグリシンによって飽和させることが可
能であり、上昇したレベルによりＮＭＤＡ神経伝達を増強することが可能になる
。ＮＭＤＡ受容体のすぐ近くでのグリシンレベルの上昇は、グリシンの取り込み
をブロックして誘導することもできる。本発明者への米国特許第５，８３７，７
３０号は、確認されたグリシン輸送阻害物質、グリシルドデシルアミド（ＧＤＡ
）が、齧歯類においてグリシンのような抗ＰＣＰ行動効果を発揮できることを示
す最初の証拠を提供しており、したがって、グリシン輸送阻害物質がグリシンの
ように精神分裂病の陰性及び認知症状を改善することになる最初に証拠を提供し
ている。
【０００３】
本発明は精神分裂病の治療におけるＤ−セリン取り込みアンタゴニストの使用
に関する。Ｄ−セリンは、グリシンと同じく、精神分裂病の永続的な陰性症状の
治療に効果があることが分かっている（ツァイら、１９９８）。しかしながら、
グリシンと同じように、十分な濃度のＤ−セリンがすでに脳内に存在しており、
ＮＭＤＡ／グリシン部位（Ｄ−セリンの分子ターゲット）は通常の状況では飽和
することになる。これはマイクロモル濃度が記録されている皮質及び皮質下構造
の両方において正しいと思われる（ハシモトら、１９９５；ハシモト及びオカ、
１９９７；マツイら、１９９５）。ＮＭＤＡ／グリシン部位が内因性Ｄ−セリン
によって飽和した場合、外因性グリシン及び外因性Ｄ−セリンの両方には神経化
学的効果又は行動効果がなくなり、これはこれらの作用物質が共通のターゲット
（つまり、ＮＭＤＡ／グリシン部位）を共有するためである。グリシン及びセリ
ンがＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増強する事実は、Ｄ−セリンに関して、グリ
シンと同じく、ＮＭＤＡ受容体を細胞外Ｄ−セリンから「保護」する内因性プロ
セスが存在するはずであることを示している。特定のＤ−セリン輸送系は脳内に
おいてまだ記述されていないが、こうした輸送系の存在はＮＭＤＡ／グリシン部
位がｉｎ ｖｉｖｏのＤ−セリンによって飽和されない事実を説明することにな
る。こうした輸送系が確認されれば、こうした輸送系の阻害には、（１）大きな
投与量のＤ−セリン、（２）大きな投与量のグリシン、又は（３）グリシン輸送
阻害物質によって生成されるものと類似する行動及び神経化学的効果を生み出す
ことが期待される。Ｄ−セリン、グリシン、及びグリシン輸送阻害物質の同様の
効果には（１）ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強、及び（２）ＰＣＰ誘導行動
及び神経化学的効果の逆転が含まれる。ｉｎ ｖｉｖｏでＮＭＤＡ受容体仲介神
経伝達を増強する作用物質は精神分裂病の永続的な陰性及び認知症状の治療にお
ける有効性を示している。
に関する。Ｄ−セリンは、グリシンと同じく、精神分裂病の永続的な陰性症状の
治療に効果があることが分かっている（ツァイら、１９９８）。しかしながら、
グリシンと同じように、十分な濃度のＤ−セリンがすでに脳内に存在しており、
ＮＭＤＡ／グリシン部位（Ｄ−セリンの分子ターゲット）は通常の状況では飽和
することになる。これはマイクロモル濃度が記録されている皮質及び皮質下構造
の両方において正しいと思われる（ハシモトら、１９９５；ハシモト及びオカ、
１９９７；マツイら、１９９５）。ＮＭＤＡ／グリシン部位が内因性Ｄ−セリン
によって飽和した場合、外因性グリシン及び外因性Ｄ−セリンの両方には神経化
学的効果又は行動効果がなくなり、これはこれらの作用物質が共通のターゲット
（つまり、ＮＭＤＡ／グリシン部位）を共有するためである。グリシン及びセリ
ンがＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達を増強する事実は、Ｄ−セリンに関して、グリ
シンと同じく、ＮＭＤＡ受容体を細胞外Ｄ−セリンから「保護」する内因性プロ
セスが存在するはずであることを示している。特定のＤ−セリン輸送系は脳内に
おいてまだ記述されていないが、こうした輸送系の存在はＮＭＤＡ／グリシン部
位がｉｎ ｖｉｖｏのＤ−セリンによって飽和されない事実を説明することにな
る。こうした輸送系が確認されれば、こうした輸送系の阻害には、（１）大きな
投与量のＤ−セリン、（２）大きな投与量のグリシン、又は（３）グリシン輸送
阻害物質によって生成されるものと類似する行動及び神経化学的効果を生み出す
ことが期待される。Ｄ−セリン、グリシン、及びグリシン輸送阻害物質の同様の
効果には（１）ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強、及び（２）ＰＣＰ誘導行動
及び神経化学的効果の逆転が含まれる。ｉｎ ｖｉｖｏでＮＭＤＡ受容体仲介神
経伝達を増強する作用物質は精神分裂病の永続的な陰性及び認知症状の治療にお
ける有効性を示している。
【０００４】
本願はＤ−セリンのサブマイクロモル濃度を維持することが可能なシナプトソ
ームＤ−セリン輸送系に関する初めての説明を提供する。実証に基づき、本願は
、精神分裂病の治療のために、脳Ｄ−セリンレベルを増大させるのに十分な投与
量でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用を請求する。特定の化合物は請求しないが
、本願では有効なＤ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法について説明する
。こうした検定に基づいて、こうした化合物を合成及びスクリーニングする方法
は、当業者に容易に明らかであろう。
ームＤ−セリン輸送系に関する初めての説明を提供する。実証に基づき、本願は
、精神分裂病の治療のために、脳Ｄ−セリンレベルを増大させるのに十分な投与
量でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用を請求する。特定の化合物は請求しないが
、本願では有効なＤ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法について説明する
。こうした検定に基づいて、こうした化合物を合成及びスクリーニングする方法
は、当業者に容易に明らかであろう。
【０００５】
以下の節では、（１）脳内のＤ−セリン輸送系の存在に関する最新技術、及び
（２）シナプトソーム標本において特定される新しい高親和性Ｄ−セリン輸送系
の説明について、詳しく述べている。
（２）シナプトソーム標本において特定される新しい高親和性Ｄ−セリン輸送系
の説明について、詳しく述べている。
【０００６】
現在の最新技術
脳には複数のアミノ酸輸送系が含まれることが知られており、これにはグリシ
ンの取り込みに特化したシステム「Ｇｌｙ」と、アラニンの取り込みに特化した
システム「Ａ」と、ロイシンの取り込みに特化したシステム「Ｌ」と、アラニン
、セリン、及びシステインの取り込みに特化したシステム「ＡＳＣ」とが含まれ
る（サーシェン及びラジタ、１９７９；ハシモト及びオカ、１９９７）。セリン
輸送は、セリンのＬ及びＤ異性体の両方の輸送を含め、輸送がシステムＬを通じ
て発生する場合もあるが（サーシェン及びラジタ、１９７９）、一般にはシステ
ムＡＳＣを介して発生すると考えられている（ハシモト及びオカ、１９９７）。
この輸送系の顕著な特徴はアラニンに関する高親和性である。２種類のＡＳＣに
似た輸送体が最近クローン化され、ＡＳＣＴ１（アリザら、１９９３）及びＡＳ
ＣＴ２（ウツノミヤ−タテら、１９９６）と呼ばれている。クローン化輸送体の
研究では、ＡＳＣ系統群の輸送体が、Ｌ−システイン及びＬ−セリンに関する高
親和性、及びＬ−対Ｄ−アミノ酸の立体選択性に加え、Ｌ−アラニンに関する最
高の親和性を示すことを確認している。ＳＡＴＴと呼ばれる関連する輸送体は、
セリン及びシステインに関する差次的親和性を有することが分かっている。しか
しながら、この輸送体はＤ−セリンに対して敏感ではないことが分かった（シャ
フカットら、１９９３）。Ｄ−アミノ酸に関するこうした輸送体の比較的低い親
和性に基づいて、ハシモトら（１９９７）は「哺乳類におけるＤ−セリンに関す
る特定の輸送系を明確化するために更なる研究が必要である」と結論した。
ンの取り込みに特化したシステム「Ｇｌｙ」と、アラニンの取り込みに特化した
システム「Ａ」と、ロイシンの取り込みに特化したシステム「Ｌ」と、アラニン
、セリン、及びシステインの取り込みに特化したシステム「ＡＳＣ」とが含まれ
る（サーシェン及びラジタ、１９７９；ハシモト及びオカ、１９９７）。セリン
輸送は、セリンのＬ及びＤ異性体の両方の輸送を含め、輸送がシステムＬを通じ
て発生する場合もあるが（サーシェン及びラジタ、１９７９）、一般にはシステ
ムＡＳＣを介して発生すると考えられている（ハシモト及びオカ、１９９７）。
この輸送系の顕著な特徴はアラニンに関する高親和性である。２種類のＡＳＣに
似た輸送体が最近クローン化され、ＡＳＣＴ１（アリザら、１９９３）及びＡＳ
ＣＴ２（ウツノミヤ−タテら、１９９６）と呼ばれている。クローン化輸送体の
研究では、ＡＳＣ系統群の輸送体が、Ｌ−システイン及びＬ−セリンに関する高
親和性、及びＬ−対Ｄ−アミノ酸の立体選択性に加え、Ｌ−アラニンに関する最
高の親和性を示すことを確認している。ＳＡＴＴと呼ばれる関連する輸送体は、
セリン及びシステインに関する差次的親和性を有することが分かっている。しか
しながら、この輸送体はＤ−セリンに対して敏感ではないことが分かった（シャ
フカットら、１９９３）。Ｄ−アミノ酸に関するこうした輸送体の比較的低い親
和性に基づいて、ハシモトら（１９９７）は「哺乳類におけるＤ−セリンに関す
る特定の輸送系を明確化するために更なる研究が必要である」と結論した。
【０００７】
Ｄ−セリン輸送体は神経膠腫細胞（ハヤシら、１９９７）及び星状膠細胞（シ
ェルら、１９９５）においても研究されている。グリアも、外因的に投与された
Ｄ−セリンをｉｎ ｖｉｖｏで蓄積することが分かっている（ワコら、１９９５
；シェルら、１９９５）。こうした細胞での輸送は、クローン化受容体を通じた
輸送と同じく、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、及びＬ−セリンによって最も強
く阻害されることが分かった。Ｄ−セリンは輸送されるが、Ｄ−セリンに関する
親和性は、Ｌ−セリンに関する親和性よりも約２０倍低かった。この結果は、シ
ステムＡＳＣ輸送体によって仲介されているグリアのＤ−セリン取り込みと一致
する。こうした輸送体のＤ−セリンに対する相対的な非感受性から、これらがｉ
ｎ ｖｉｖｏでシナプスのＤ−セリンレベルを調整する可能性は低い。
ェルら、１９９５）においても研究されている。グリアも、外因的に投与された
Ｄ−セリンをｉｎ ｖｉｖｏで蓄積することが分かっている（ワコら、１９９５
；シェルら、１９９５）。こうした細胞での輸送は、クローン化受容体を通じた
輸送と同じく、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、及びＬ−セリンによって最も強
く阻害されることが分かった。Ｄ−セリンは輸送されるが、Ｄ−セリンに関する
親和性は、Ｌ−セリンに関する親和性よりも約２０倍低かった。この結果は、シ
ステムＡＳＣ輸送体によって仲介されているグリアのＤ−セリン取り込みと一致
する。こうした輸送体のＤ−セリンに対する相対的な非感受性から、これらがｉ
ｎ ｖｉｖｏでシナプスのＤ−セリンレベルを調整する可能性は低い。
【０００８】
追加のＤ−セリン輸送体が脳内に存在しているというその他の指摘は、タニイ
ら（１９９４）による研究に由来する。この研究において、研究者たちは、Ｄ−
セリンの方がＮＭＤＡ／グリシン部位との結合において有効であるにもかかわら
ず、脳室内に投与されたＤ−アラニンが、ＰＣＰ誘導機能亢進において、脳室内
に投与されたＤ−セリンよりも大幅に有効であることを観察した。この結果は、
セリン及びアラニンに関する高親和性を有する脳輸送体の存在を示している。こ
うしたパターンは、システムＡＳＣの既知の選択性パターンとは反対になる。他
のアミノ酸に対するＤ−セリンの相対的な有効性を議論する中で、タニイら（１
９９４）は、Ｄ−セリンの「特定の代謝系」の存在を仮定したが、選択的輸送体
の存在を具体的に仮定しなかった。更に、Ｄ−セリンがＮＭＤＡ受容体の内因性
アゴニストの役割を果たすという認識にもかかわらず、精神分裂病の治療におけ
る選択的Ｄ−セリン輸送アンタゴニストの使用はこれまでに指摘されていない。
ら（１９９４）による研究に由来する。この研究において、研究者たちは、Ｄ−
セリンの方がＮＭＤＡ／グリシン部位との結合において有効であるにもかかわら
ず、脳室内に投与されたＤ−アラニンが、ＰＣＰ誘導機能亢進において、脳室内
に投与されたＤ−セリンよりも大幅に有効であることを観察した。この結果は、
セリン及びアラニンに関する高親和性を有する脳輸送体の存在を示している。こ
うしたパターンは、システムＡＳＣの既知の選択性パターンとは反対になる。他
のアミノ酸に対するＤ−セリンの相対的な有効性を議論する中で、タニイら（１
９９４）は、Ｄ−セリンの「特定の代謝系」の存在を仮定したが、選択的輸送体
の存在を具体的に仮定しなかった。更に、Ｄ−セリンがＮＭＤＡ受容体の内因性
アゴニストの役割を果たすという認識にもかかわらず、精神分裂病の治療におけ
る選択的Ｄ−セリン輸送アンタゴニストの使用はこれまでに指摘されていない。
【０００９】
シナプトソームにおける新しいＤ−セリン輸送体の実証
グリシンが精神分裂病の治療に有効であるという観察に基づき（ジャビット及
びズーキン、米国特許第５，８５４，２８６号公報）、精神分裂病における通常
の生理学的条件の下でグリシン部位が飽和していないと結論付けることができる
。脳内でのＤ−セリンの細胞外濃度は、ＮＭＤＡ／グリシン部位を飽和させるの
に必要な濃度を超えていることが知られている。こうした発見は、細胞外Ｄ−セ
リン濃度からＮＭＤＡ受容体を保護するＤ−セリン輸送体が脳内に含まれる可能
性をもたらす。こうした輸送体の動作は、細胞外グリシンレベルからＮＭＤＡ受
容体を保護する際にグリシン輸送体が果たす役割に類似することになる。精神分
裂病の治療におけるグリシン輸送阻害物質の使用は、別の出願において説明され
ている（ジャビット、米国特許第５，８３７，７３０号公報）。本願は新しいＤ
−セリン輸送体の存在を実証し、精神分裂病の治療におけるＤ−セリン輸送阻害
物質の使用の実現可能性を裏付ける。
びズーキン、米国特許第５，８５４，２８６号公報）、精神分裂病における通常
の生理学的条件の下でグリシン部位が飽和していないと結論付けることができる
。脳内でのＤ−セリンの細胞外濃度は、ＮＭＤＡ／グリシン部位を飽和させるの
に必要な濃度を超えていることが知られている。こうした発見は、細胞外Ｄ−セ
リン濃度からＮＭＤＡ受容体を保護するＤ−セリン輸送体が脳内に含まれる可能
性をもたらす。こうした輸送体の動作は、細胞外グリシンレベルからＮＭＤＡ受
容体を保護する際にグリシン輸送体が果たす役割に類似することになる。精神分
裂病の治療におけるグリシン輸送阻害物質の使用は、別の出願において説明され
ている（ジャビット、米国特許第５，８３７，７３０号公報）。本願は新しいＤ
−セリン輸送体の存在を実証し、精神分裂病の治療におけるＤ−セリン輸送阻害
物質の使用の実現可能性を裏付ける。
【００１０】
実験例
シナプトソームＤ−セリン輸送体の存在について調査するために、齧歯類の脳
からシナプトソーム（Ｐ２）標本を作成した。この標本により、シナプス前及び
シナプス後末端での輸送メカニズムを特定できるるため、この標本は、シナプス
末端に位置するＮＭＤＡ受容体と共に共同局在する可能性のあるシステムの特定
にとって決定的となる。対照的に、大部分の輸送研究は、クローン化輸送体又は
脳切片の一方を使用して実施されており、これらはシナプス周辺の輸送メカニズ
ムの特定に関して特異性が低い。膜は酸素化人工ＣＳＦで懸濁し、必要に応じて
、Ｌ−又はＤ−［３Ｈ］セリンが存在する状態で培養した。培養は、Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｂフィルタによる減圧下での濾過によって終了させた。 初期研究として、取り込みを３０分間測定した（図１）。Ｌ−及びＤ−［３Ｈ
］セリンの取り込みは、最初の１０分間は線形で、３０分後には水平となる傾向
があった。取り込みは、選択的システムＬアンタゴニストＢＣＨ（２−アミノビ
シクロ（２，２，１）ヘプタン−２カルボン酸）との培養では影響を受けなかっ
た。システムＡＳＣ基質アラニン、システイン、及びセリンの影響は、．０３乃
至３０ｍＭの濃度で評価した（図２）。セリン取り込みの完全な阻害はＬ−又は
Ｄ−セリンの一方で得られた。どちらのケースにおいても、Ｌ−セリンは阻害の
誘導においてＤ−セリンよりも大きな有効性を示した。阻害はシステインでも得
られたが、システインの有効性は、Ｌ−又はＤ−セリンのどちらに比べても大幅
に小さかった。対照的に、アラニンでは部分的な阻害が観察され、これは３０ｍ
Ｍほどの高い投与量でも同じだった。この阻害パターンは、システムＡＳＣのも
のとは反対であり、観察されたＬ−及びＤ−セリン取り込みがシステムＡＳＣ以
外のシステムによって主に仲介されていることを示している。
からシナプトソーム（Ｐ２）標本を作成した。この標本により、シナプス前及び
シナプス後末端での輸送メカニズムを特定できるるため、この標本は、シナプス
末端に位置するＮＭＤＡ受容体と共に共同局在する可能性のあるシステムの特定
にとって決定的となる。対照的に、大部分の輸送研究は、クローン化輸送体又は
脳切片の一方を使用して実施されており、これらはシナプス周辺の輸送メカニズ
ムの特定に関して特異性が低い。膜は酸素化人工ＣＳＦで懸濁し、必要に応じて
、Ｌ−又はＤ−［３Ｈ］セリンが存在する状態で培養した。培養は、Ｗｈａｔｍ
ａｎ ＧＦ／Ｂフィルタによる減圧下での濾過によって終了させた。 初期研究として、取り込みを３０分間測定した（図１）。Ｌ−及びＤ−［３Ｈ
］セリンの取り込みは、最初の１０分間は線形で、３０分後には水平となる傾向
があった。取り込みは、選択的システムＬアンタゴニストＢＣＨ（２−アミノビ
シクロ（２，２，１）ヘプタン−２カルボン酸）との培養では影響を受けなかっ
た。システムＡＳＣ基質アラニン、システイン、及びセリンの影響は、．０３乃
至３０ｍＭの濃度で評価した（図２）。セリン取り込みの完全な阻害はＬ−又は
Ｄ−セリンの一方で得られた。どちらのケースにおいても、Ｌ−セリンは阻害の
誘導においてＤ−セリンよりも大きな有効性を示した。阻害はシステインでも得
られたが、システインの有効性は、Ｌ−又はＤ−セリンのどちらに比べても大幅
に小さかった。対照的に、アラニンでは部分的な阻害が観察され、これは３０ｍ
Ｍほどの高い投与量でも同じだった。この阻害パターンは、システムＡＳＣのも
のとは反対であり、観察されたＬ−及びＤ−セリン取り込みがシステムＡＳＣ以
外のシステムによって主に仲介されていることを示している。
【００１１】
最後に、取り込みの動力学を特徴付けるために、０．０１乃至５ｍＭのＬ−及
びＤ−セリン濃度での５分間の培養に続いて、飽和の研究を実施した（図３）。
研究は、システムＡＳＣを通じた取り込みを防ぐために３０ｍＭのＬ−アラニン
が存在する状態で実施された。アラニンの存在にもかかわらず、Ｌ−及びＤ−セ
リンの大幅な取り込みが観察された。Ｄ−セリン結合の飽和は３及び５ｍＭで観
察され、最大の半分の結合は１乃至２ｍＭで発生した。３．３３ｍＭのミカエリ
ス・メンテン定数（Ｋｍ）が非線形回帰によって得られた。イーディ・ホフステ
プロットは線形取り込みを実証し、この取り込みがＤ−及びＬ−セリンに関する
ほぼ等しい親和性を有する別個のアラニン非感受性Ｄ−セリン輸送系を介して発
生したという概念を裏付ける。齧歯類前脳からのシナプトソーム組織におけるこ
うした輸送系の存在は、ＮＭＤＡ受容体の周辺におけるＤ−セリン濃度の調整に
おいて、これが決定的な役割を果たす可能性があることを示す。この輸送系の阻
害は、脳内の局部的なＤ−セリン濃度を高めることが予測され、ＮＭＤＡ受容体
仲介神経伝達の増大につながる。したがって、選択的セリン取り込みの阻害は、
ｉｎ ｖｉｖｏでのＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の刺激に関する新しいメカニズ
ムを構成する。
びＤ−セリン濃度での５分間の培養に続いて、飽和の研究を実施した（図３）。
研究は、システムＡＳＣを通じた取り込みを防ぐために３０ｍＭのＬ−アラニン
が存在する状態で実施された。アラニンの存在にもかかわらず、Ｌ−及びＤ−セ
リンの大幅な取り込みが観察された。Ｄ−セリン結合の飽和は３及び５ｍＭで観
察され、最大の半分の結合は１乃至２ｍＭで発生した。３．３３ｍＭのミカエリ
ス・メンテン定数（Ｋｍ）が非線形回帰によって得られた。イーディ・ホフステ
プロットは線形取り込みを実証し、この取り込みがＤ−及びＬ−セリンに関する
ほぼ等しい親和性を有する別個のアラニン非感受性Ｄ−セリン輸送系を介して発
生したという概念を裏付ける。齧歯類前脳からのシナプトソーム組織におけるこ
うした輸送系の存在は、ＮＭＤＡ受容体の周辺におけるＤ−セリン濃度の調整に
おいて、これが決定的な役割を果たす可能性があることを示す。この輸送系の阻
害は、脳内の局部的なＤ−セリン濃度を高めることが予測され、ＮＭＤＡ受容体
仲介神経伝達の増大につながる。したがって、選択的セリン取り込みの阻害は、
ｉｎ ｖｉｖｏでのＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の刺激に関する新しいメカニズ
ムを構成する。
【００１２】
要約すれば、本願は、精神分裂病の治療におけるグリシンその他のＮＭＤＡア
ゴニストの効果を実証する親出願を部分的に継続するものである。先行出願では
、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂病の永続的症状の潜在的
な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用について説明している。本研究
では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用について開示している。Ｄ
−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されている。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
ゴニストの効果を実証する親出願を部分的に継続するものである。先行出願では
、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂病の永続的症状の潜在的
な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用について説明している。本研究
では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用について開示している。Ｄ
−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されている。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
【００１３】
参考文献
・バージロンＲ、メーヤＴＭ、コイルＪＴ、グリーンＲＷ。Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸受容体機能の調節。Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:15730-4. ・ダニスザＷ、パーソンズＣＧ。グリシン及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
受容体：生理学的意味と可能な治療適応用。Phrmacol. Rev. 1998;50:597-664. ・デブラＥＡ、ラジタＡ（１９８７）。シナプトソーム（Ｐ２）組織におけるγ
−アミノ酪酸、グリシン、タウリン、Ｌ−アスパラギン酸、及びＬ−グルタミン
酸の高親和性輸送：動力学と基質特異性分析。J Neurochem 48:1851-6. ・デスーザＤＣ、シャルネＤ、クリスタルＪ（１９９５）。ＮＭＤＡ受容体のグ
リシン部位アゴニスト：レビュー。CNS Drug Revs 1:227-260. ・ハシモトＡ、オカＴ、ニシカワＴ（１９９５）。ｉｎ ｖｉｖｏ微少透析によ
って明らかとなったラット脳における内因性遊離Ｄ−セリンの細胞外濃度Neuros cience 66:635-643. ・ハシモトＡ、オカＴ（１９９７）。哺乳類の脳及び周辺における遊離Ｄ−アス
パラギン酸塩及びＤ−セリン。Prog. Neurobiol 52:325-353. ・ヘレスコ−レヴィＵ、ジャビットＤＣ、イルミロフＭ、モーデルＣ、ハロウィ
ッツＡ、ケリーＤ（１９９６）。治療抵抗性精神分裂病のグリシンアジュバント
の二重盲、プラセボ比較、クロスオーバ試験。Br J Psychiatry 169:610-617. ・ジャビットＤＣ、サーシェンＨ、ハシムＡ、ラジタＡ（１９９７）。グリシン
及びグリシン取り込みアンタゴニスト、グリシルドデシルアミドによるフェンシ
クリジン誘導機能亢進の逆転。Neuropsychopharmacol 17:202-204. ・ジャビットＤＣ、フラシャントＭＪ（１９９７）。フェンシクリジン行動アン
タゴニスト、グリシルドデシルアミドは皮質グリシン取り込みを阻害する：精神
分裂病及び薬物乱用に関する意味。Psychopharmacol. 129:96-98. ・ジャビットＤＣ、ジルバーマンＩ、ズーキンＳＲ、ヘレスコ−レヴィＵ、リン
デンメイヤＪＰ（１９９４）。グリシンによる精神分裂病の陰性症状の緩和。Am J Psychiatry 151:1234-1236. ・ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ（１９９１）。精神分裂病のフェンシクリジン
モデルにおける最近の進歩。Am J Psychiatry 148:1301-8. ・ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ（１９８９）。［３Ｈ］ＭＫ−８０１とラット
脳のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体合成物の複数の状態との相互作用。 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:740-744. ・ジャビットＤＣ（１９８７）。陰性精神分裂病症候学及び精神分裂病のフェン
シクリジン（ＰＣＰ）モデル。Hill J Psychiat 9:12-35. ・クレックナＮＷ、ディングルダインＲ（１９８８）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃ
ｔｙｅｓにおいて発現するＮＭＤＡ受容体の活性化におけるグリシンの要件。Sc ience 241:835-837. ・リーダーマンＥ、ジルバーマンＩ、ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ、クーパＴ
Ｂ。高投与量経口グリシンの血清レベル及び精神分裂病の陰性症状への影響。Bi ol. Psychiatry 1996;39:213-215. ・リューＱＲ、ロペス−コルクエラＢ、マンディアンＳ、ネルソンＨ、ネルソン
Ｎ（１９９３）。新しい構造特徴を有する脊髄及び脳固有グリシンのクローン化
及び発現。J Biol Chem 268:22802-8. ・マツイＴ、セキグチＭ、ハシモトＡ、トミタＶ、ニシカワＴ、ワダＫ（１９９
５）。齧歯類におけるＤ−セリン及びグリシンの機能比較：クローン化ＮＭＤＡ
受容体及び細胞外濃度への影響。J Neurochem. 65:454-458. ・マクベインＣＪ、クレックナＮＷ、ワイリックＳ、ディングルダインＲ（１９
８９）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃｔｙｅｓにおいて発現するＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸受容体のグリシンコアゴニスト部位に関する構造要件。Mol Pharma col 36:556-565. ・レイノルドＩＪ、マーフィＳＮ、ミラーＲＪ（１９８７）。ラット脳からの興
奮性アミノ酸受容体合成物との３Ｈ標識ＭＫ−８０１結合はグリシンによって強
化される。Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7744-7748. ・シェルＭＪ、モリバＭＥ、スナイダＳＨ（１９９５）。Ｄ−セリン、内因性シ
ナプスモジュレータ：正常細胞への局在及びグルタミン酸塩誘導放出。Proc. Na tl. Acad. Sci. USA 92:3948-3952. ・サーシェンＨ、レイサＡ（１９９５）。類似物による阻害パターンは脳細胞内
のアミノ酸に関する１０以上の輸送系の存在を示す。J Nerochem 32:719-726. ・スミスＫＥ、ボーデンＬＡ、ハーティグＰＲ、ブランチェクＴ、ウェインシャ
ンクＲＬ（１９９２）。グリシン輸送体のクローン化及び発現がＮＭＤＡ受容体
との共同局在を明らかにする。Neuron 8:927-35. ・サプリッソンＳ、バーグマンＣ（１９９７）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃｔｙｅ
ｓにおいて共同発現するグリシン輸送体によるＮＭＤＡ受容体活性化の制御。J Nerosci 17:4580-90. ・タニイＹ、ニシカワＴ、ハシモトＡ、タカハシＫ（１９９１）。ラットにおけ
るフェンシクリジン誘導運動刺激のＤ−及びＬ−アラニンによる立体選択的阻害
。Brain Res 563:281-284. ・タニイＹ、ヒシカワＴ、ハシモトＡ、タカハシＫ（１９９４）。フェンシクリ
ジン誘導機能亢進、常同症、及び運動失調のアラニン及びセリンの鏡像体による
立体選択的拮抗効果。J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:1040-1048. ・ツァイＧ、ヤンＰ、チャンＬ−Ｃ、ランゲＮ、コイルＪＴ（１９９８）。精神
分裂病の治療におけるＤ−セリン。Biol. Psychiatry 44:1081-1089. ・ウッドＰＬ（１９９５）。コアゴニストの概念：ＮＭＤＡ関連グリシン受容体
はｉｎ ｖｉｖｏで飽和するか？ Life Sci 57:301-10. ・ウォンＥＨ、ナイトＡＲ、ランサムＲ（１９８７）。グリシンがラット脳にお
けるＮＭＤＡ受容体との［３Ｈ］ＭＫ−８０１の結合を調節する。Eur J Pharma col 142:487-8. ・ザフラＦ、アラゴンＣ、オリバレスＬ、ダンボルトＮＣ、ギメネスＣ、ストー
ム−マシセンＪ（１９９５）。グリシン輸送体はＣＮＳ細胞間で差次的に発現す
る。J Neurosci 15:9352-69.
スパラギン酸受容体機能の調節。Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:15730-4. ・ダニスザＷ、パーソンズＣＧ。グリシン及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
受容体：生理学的意味と可能な治療適応用。Phrmacol. Rev. 1998;50:597-664. ・デブラＥＡ、ラジタＡ（１９８７）。シナプトソーム（Ｐ２）組織におけるγ
−アミノ酪酸、グリシン、タウリン、Ｌ−アスパラギン酸、及びＬ−グルタミン
酸の高親和性輸送：動力学と基質特異性分析。J Neurochem 48:1851-6. ・デスーザＤＣ、シャルネＤ、クリスタルＪ（１９９５）。ＮＭＤＡ受容体のグ
リシン部位アゴニスト：レビュー。CNS Drug Revs 1:227-260. ・ハシモトＡ、オカＴ、ニシカワＴ（１９９５）。ｉｎ ｖｉｖｏ微少透析によ
って明らかとなったラット脳における内因性遊離Ｄ−セリンの細胞外濃度Neuros cience 66:635-643. ・ハシモトＡ、オカＴ（１９９７）。哺乳類の脳及び周辺における遊離Ｄ−アス
パラギン酸塩及びＤ−セリン。Prog. Neurobiol 52:325-353. ・ヘレスコ−レヴィＵ、ジャビットＤＣ、イルミロフＭ、モーデルＣ、ハロウィ
ッツＡ、ケリーＤ（１９９６）。治療抵抗性精神分裂病のグリシンアジュバント
の二重盲、プラセボ比較、クロスオーバ試験。Br J Psychiatry 169:610-617. ・ジャビットＤＣ、サーシェンＨ、ハシムＡ、ラジタＡ（１９９７）。グリシン
及びグリシン取り込みアンタゴニスト、グリシルドデシルアミドによるフェンシ
クリジン誘導機能亢進の逆転。Neuropsychopharmacol 17:202-204. ・ジャビットＤＣ、フラシャントＭＪ（１９９７）。フェンシクリジン行動アン
タゴニスト、グリシルドデシルアミドは皮質グリシン取り込みを阻害する：精神
分裂病及び薬物乱用に関する意味。Psychopharmacol. 129:96-98. ・ジャビットＤＣ、ジルバーマンＩ、ズーキンＳＲ、ヘレスコ−レヴィＵ、リン
デンメイヤＪＰ（１９９４）。グリシンによる精神分裂病の陰性症状の緩和。Am J Psychiatry 151:1234-1236. ・ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ（１９９１）。精神分裂病のフェンシクリジン
モデルにおける最近の進歩。Am J Psychiatry 148:1301-8. ・ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ（１９８９）。［３Ｈ］ＭＫ−８０１とラット
脳のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体合成物の複数の状態との相互作用。 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:740-744. ・ジャビットＤＣ（１９８７）。陰性精神分裂病症候学及び精神分裂病のフェン
シクリジン（ＰＣＰ）モデル。Hill J Psychiat 9:12-35. ・クレックナＮＷ、ディングルダインＲ（１９８８）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃ
ｔｙｅｓにおいて発現するＮＭＤＡ受容体の活性化におけるグリシンの要件。Sc ience 241:835-837. ・リーダーマンＥ、ジルバーマンＩ、ジャビットＤＣ、ズーキンＳＲ、クーパＴ
Ｂ。高投与量経口グリシンの血清レベル及び精神分裂病の陰性症状への影響。Bi ol. Psychiatry 1996;39:213-215. ・リューＱＲ、ロペス−コルクエラＢ、マンディアンＳ、ネルソンＨ、ネルソン
Ｎ（１９９３）。新しい構造特徴を有する脊髄及び脳固有グリシンのクローン化
及び発現。J Biol Chem 268:22802-8. ・マツイＴ、セキグチＭ、ハシモトＡ、トミタＶ、ニシカワＴ、ワダＫ（１９９
５）。齧歯類におけるＤ−セリン及びグリシンの機能比較：クローン化ＮＭＤＡ
受容体及び細胞外濃度への影響。J Neurochem. 65:454-458. ・マクベインＣＪ、クレックナＮＷ、ワイリックＳ、ディングルダインＲ（１９
８９）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃｔｙｅｓにおいて発現するＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸受容体のグリシンコアゴニスト部位に関する構造要件。Mol Pharma col 36:556-565. ・レイノルドＩＪ、マーフィＳＮ、ミラーＲＪ（１９８７）。ラット脳からの興
奮性アミノ酸受容体合成物との３Ｈ標識ＭＫ−８０１結合はグリシンによって強
化される。Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7744-7748. ・シェルＭＪ、モリバＭＥ、スナイダＳＨ（１９９５）。Ｄ−セリン、内因性シ
ナプスモジュレータ：正常細胞への局在及びグルタミン酸塩誘導放出。Proc. Na tl. Acad. Sci. USA 92:3948-3952. ・サーシェンＨ、レイサＡ（１９９５）。類似物による阻害パターンは脳細胞内
のアミノ酸に関する１０以上の輸送系の存在を示す。J Nerochem 32:719-726. ・スミスＫＥ、ボーデンＬＡ、ハーティグＰＲ、ブランチェクＴ、ウェインシャ
ンクＲＬ（１９９２）。グリシン輸送体のクローン化及び発現がＮＭＤＡ受容体
との共同局在を明らかにする。Neuron 8:927-35. ・サプリッソンＳ、バーグマンＣ（１９９７）。Ｘｅｎｏｐｕｓ ｏｏｃｔｙｅ
ｓにおいて共同発現するグリシン輸送体によるＮＭＤＡ受容体活性化の制御。J Nerosci 17:4580-90. ・タニイＹ、ニシカワＴ、ハシモトＡ、タカハシＫ（１９９１）。ラットにおけ
るフェンシクリジン誘導運動刺激のＤ−及びＬ−アラニンによる立体選択的阻害
。Brain Res 563:281-284. ・タニイＹ、ヒシカワＴ、ハシモトＡ、タカハシＫ（１９９４）。フェンシクリ
ジン誘導機能亢進、常同症、及び運動失調のアラニン及びセリンの鏡像体による
立体選択的拮抗効果。J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:1040-1048. ・ツァイＧ、ヤンＰ、チャンＬ−Ｃ、ランゲＮ、コイルＪＴ（１９９８）。精神
分裂病の治療におけるＤ−セリン。Biol. Psychiatry 44:1081-1089. ・ウッドＰＬ（１９９５）。コアゴニストの概念：ＮＭＤＡ関連グリシン受容体
はｉｎ ｖｉｖｏで飽和するか？ Life Sci 57:301-10. ・ウォンＥＨ、ナイトＡＲ、ランサムＲ（１９８７）。グリシンがラット脳にお
けるＮＭＤＡ受容体との［３Ｈ］ＭＫ−８０１の結合を調節する。Eur J Pharma col 142:487-8. ・ザフラＦ、アラゴンＣ、オリバレスＬ、ダンボルトＮＣ、ギメネスＣ、ストー
ム−マシセンＪ（１９９５）。グリシン輸送体はＣＮＳ細胞間で差次的に発現す
る。J Neurosci 15:9352-69.
【図１】本発明の詳細な説明の実験セクションにおいて得られた結果を表す図
である。
である。
【図２】本発明の詳細な説明の実験セクションにおいて得られた結果を表す図
である。
である。
【図３】本発明の詳細な説明の実験セクションにおいて得られた結果を表す図
である。
である。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１８日（２００２．４．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】を下記の通り訂正する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
【関連出願】
本願は、先行米国特許第５，８５４，２８６号に関する。 先行特許の内容は
引用により、ここに全体が含まれる。
引用により、ここに全体が含まれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
要約すれば、本願の先行米国特許５、８５４、２８６は、精神分裂病の治療に
おけるグリシンその他のＮＭＤＡアゴニストの効果を示している。先行米国特許
５、８５４、２８６では、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂
病の永続的症状の潜在的な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用につい
て説明している。本研究では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用に
ついて開示している。Ｄ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されて
いる。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
おけるグリシンその他のＮＭＤＡアゴニストの効果を示している。先行米国特許
５、８５４、２８６では、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂
病の永続的症状の潜在的な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用につい
て説明している。本研究では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用に
ついて開示している。Ｄ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されて
いる。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１８日（２００２．４．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
【関連出願】
本願は、先行米国特許第５，８５４，２８６号に関する。 先行特許の内容は
引用により、ここに全体が含まれる。
引用により、ここに全体が含まれる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
要約すれば、本願の先行米国特許５、８５４、２８６は、精神分裂病の治療に
おけるグリシンその他のＮＭＤＡアゴニストの効果を示している。先行米国特許
５、８５４、２８６では、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂
病の永続的症状の潜在的な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用につい
て説明している。本研究では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用に
ついて開示している。Ｄ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されて
いる。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
おけるグリシンその他のＮＭＤＡアゴニストの効果を示している。先行米国特許
５、８５４、２８６では、ＮＭＤＡ受容体仲介神経伝達の増強物質及び精神分裂
病の永続的症状の潜在的な治療方法としてのグリシン輸送阻害物質の使用につい
て説明している。本研究では、同様の目的でのＤ−セリン輸送阻害物質の使用に
ついて開示している。Ｄ−セリン輸送阻害物質を特定する検定方法が説明されて
いる。 本発明の変形例は当業者には明らかであろう。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02
Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
Ｆターム(参考） 2G045 AA40 FB07 FB08
4B063 QA05 QQ21 QQ41 QQ61 QQ89
QR49 QR57 QR77 QS31 QX02
QX07 QX10
4C084 AA17 NA14 ZA162 ZA182
ZC782
Claims (9)
- 【請求項１】 非システムＡＳＣ仲介Ｄ−セリン輸送のアンタゴニストを特
定する検定方法であって、 シナプスに由来する脳細胞膜断片（「シナプトソーム」）を、標識Ｄ−又はＬ−
セリンと、Ｄ−セリン輸送アンタゴニストとしてテストされる化学物質と共に培
養するステップと、 その後、対照と比較してＤ−又はＬ−セリン取り込み量を測定するステップと、
を備える方法。 - 【請求項２】 前記Ｄ−又はＬ−セリンが放射性により標識化される請求項
１記載の検定方法。 - 【請求項３】 前記培養が、アラニンを含むシステムＡＳＣの選択的阻害物
質が存在する状態で実施される請求項１記載の検定方法。 - 【請求項４】 非放射性標識を使用する請求項１記載の検定方法。
- 【請求項５】 アラニン非感受性セリン輸送システムの選択的基質をセリン
の代わりに使用する請求項１記載の検定方法。 - 【請求項６】 有効量のＤ−セリン輸送阻害物質の投与を含む、生体内での
Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸受容体仲介神経伝達増大プロセス。 - 【請求項７】 Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸受容体仲介神経伝達の減少に
伴う精神異常を治療する請求項６記載のプロセス。 - 【請求項８】 精神分裂病を治療する請求項７記載のプロセス。
- 【請求項９】 アルツハイマ病と双極性疾患と鬱病と不安障害とのうちから
選択された神経精神医学的障害を治療する請求項７記載のプロセス。
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