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JP2003501390A - 閉経後及び閉経期の女性を治療するための薬学的製剤、及びそれらの利用 - Google Patents

閉経後及び閉経期の女性を治療するための薬学的製剤、及びそれらの利用

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JP2003501390A
JP2003501390A JP2001501220A JP2001501220A JP2003501390A JP 2003501390 A JP2003501390 A JP 2003501390A JP 2001501220 A JP2001501220 A JP 2001501220A JP 2001501220 A JP2001501220 A JP 2001501220A JP 2003501390 A JP2003501390 A JP 2003501390A
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JP
Japan
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pharmaceutical formulation
menopausal
post
progestin
woman
Prior art date
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JP2001501220A
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English (en)
Inventor
キャスリン エイ． マーティン
ウィリアム エフ． ジュニア クラウリー
Original Assignee
ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション filed Critical ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 閉経後または閉経期の女性の治療における使用のための、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ、及び/または選択的プロゲスチン受容体モジュレータの種々の組み合わせを含む薬学的製剤が開示されている。また、本発明の薬学的製剤を用いてそのような女性を治療する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、閉経後及び閉経期の女性を治療するための薬学的製剤及び方法に関
する。
【０００２】発明の背景 例えば外科的処置、放射線照射、または化学療法が誘導する除去によって卵巣
不全を起こした若い女性を含む閉経後の女性は、通常卵巣機能の障害が関連する
特定の生理的兆候を示す。例えばそのような女性は一般に、骨からのカルシウム
の消失を経験し、それによって骨密度や骨量の減少が起こる。さらにそのような
女性ではコレステロール値が上昇しうり、それがアテローム性動脈硬化症を引き
起こす。他の症状として鬱、頭痛、及び吐き気が含まれる。閉経期の女性は月経
周期間隔の変化を経験し、血管運動神経の興奮、膣の乾燥感、または月経前症候
群の悪化といった、エストロゲン欠乏の他の関連する症状がともに起こる。
【０００３】発明の概要 本発明は、成熟前の卵巣不全を伴う全ての年齢の女性（例えば、外科的処置、
放射線照射、または化学療法により卵巣機能の切断が起きた若い女性）を含む閉
経近くまたは閉経後の女性を治療するための薬学的製剤及び方法を提供する。本
発明の例示的な薬学的製剤には、薬学的に許容される担体中に(i)アンドロゲン
または選択的アンドロゲン受容体モジュレータ(SARM)、(ii)エストロゲンまたは
選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、及び(iii)プロゲスチンまたは
選択的プロゲスチン受容体モジュレータ(SPRM)が含まれる。薬学的製剤を、治療
法において閉経後の女性または閉経期の女性に投与することができる。
【０００４】 関連する局面において、本発明は、薬学的に許容される担体中に(i)SERM及び(
ii)アンドロゲンまたはSARMを含む薬学的製剤を特徴とする。また任意でこの薬
学的製剤には、(iii)プロゲスチンまたはSPRMも含まれる。治療上有効量のSERM
及びアンドロゲンまたはSERM、並びに任意でプロゲスチンまたはSPRMを含む薬学
的製剤は、閉経後の女性及び閉経期の女性を治療するために用いることができる
。
【０００５】 また本発明には、(i)SERM及び(ii)エストロゲン、並びに任意で(iii)プロゲス
チンまたはSPRMを含む薬学的製剤も含まれる。このような薬学的製剤は治療上有
効量のSERM及びエストロゲン、並びに任意でプロゲスチンを含んでいて、閉経後
及び閉経期の女性を治療するための方法において用いられうる。
【０００６】 上記に記載した薬学的製剤の別の変形においては、本発明には(i)SERM、(ii)
エストロゲン、及び(iii)アンドロゲンまたはSARM、並びに任意で(iv)プロゲス
チンまたはSPRMを含む薬学的製剤が含まれる。このような薬学的製剤にはSERM、
エストロゲン、アンドロゲン、及び任意でプロゲスチンが治療上有効量で含まれ
、それは閉経後及び閉経期の女性を治療する方法で用いることができる。
【０００７】 さまざまなエストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、SERM、SEAM、及びSP
RMが本発明において使用可能である。好適なエストロゲンの例としては、複合エ
ストロゲン、エストロゲンエステル、吉草酸エストラジオール、安息香酸エスト
ラジオール、17-βエストラジオール、エストラジオールシピオネート、エスト
ロン、ピペラジンエストロンスルフェート、エストリオール、エチルエストラジ
オール、ポリエストラジオールホスフェート、エストロンカリウムスルフェート
、ベンズエストロール、クロロトリアニセン、メタレネストリル、ジエネストロ
ール、二リン酸ジエチルスチルベストロール、メストラノール、ジエチルスチル
ベストロール(DES)、キネストラノール、及びフィトエストロゲンが挙げられる
。動物誘導性のエストロゲン（例えばウマのエストロゲン）及びそれらの代謝性
誘導体も本発明における使用に適しており、市販されている。
【０００８】 好適なプロゲスチンの例には、プロゲステロン、17-ヒドロキシプロゲステロ
ン誘導体、19-ノル-テストステロン誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロ
ンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、エチノ
ジオールジアセテート、アリルエストレノール、ライノエストレノール、フイン
グエスタノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデロ
ーム、エチステロン、シプロテロンレボ-ノルゲストレル、dl-ノルゲストレル、
シプロテロンアセテート、ゲストデン、デソゲストロール、フィトプロゲスチン
、ダイドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メドロキシプロゲステロ
ンアセテート、フィトプロゲスチン、及びメゲストロールアセテートが挙げられ
る。動物誘導性のプロゲスチン（例えば、ウマのプロゲスチン）及びそれらの代
謝性誘導体もまた本発明における使用に適している。
【０００９】 好適なアンドロゲンの例には、テストステロン、メチルテストステロン、フル
オキシメステロン、テストステロンシピオネート、エナント酸テストステロン、
テストステロンプロピオネート、オキシメトロン、エチルエストレノール、オキ
サンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート
、スタノゾロール、ドロモスタノロンプロピオネート、アンドロステンジオン、
デヒドロペピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート(D
HEAS)、ジヒドロテストステロン、及びフィトアンドロゲンが含まれる。動物誘
導性のアンドロゲン（例えば、ウマのアンドロゲン）及びそれらの代謝性誘導体
も本発明における使用に適している。
【００１０】 好適なSERMの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、ドロ
ロキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、トリボロン、ICI 182,780、ICI
164,384、ジエチルスチルベステロール、ゲニステイン、ナホキシジン、モキセ
ストロール、19-ノル-プロゲステロン誘導体、及び19-ノル-テストステロン誘導
体が挙げられる。
【００１１】 好適なSARMの例には、シプロテロンアセテート、ヒドロキシフルタミド、ビカ
ルタミド、スピロノラクトン、4-(トリフロロメチル)-2(1H)-ピロリジノ[3,2-g]
キノリノン誘導体、1,2-ジヒドロピリドノ[5,6-g]キノリン誘導体、及びピペリ
ジノ[3,2-g]キノリノン誘導体が含まれる。
【００１２】 好適なSPRMの例には、RU486、CDB2914、19-ノル-プロゲステロン誘導体、19-
ノル-テストステロン誘導体、6-アリール-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノ
リン誘導体、5-アリール-1,2-ジヒドロ-5H-クロメノ[3,4-f]キノリン誘導体、5-
アルキル1,2-ジヒドロコメノ[3,4-f]キノリン誘導体、及び6-チオフェンヒドロ
キノリン誘導体が含まれる。
【００１３】 種々の好ましい態様においては、本明細書に記載された薬学的製剤は、女性に
薬学的製剤を送達するための経皮用パッチまたは膣内リングに含まれる。他の経
皮経路（例えば、局所的に供給されるクリーム、軟膏などの使用法による）及び
他の膣内経路（例えば、坐剤、クリームなど）も本発明で利用できる。また薬学
的製剤を、経口経路、鼻内経路、口内経路、眼内経路、耳内経路、注入可能な補
充用経路、皮下経路、腹膜内経路、子宮内経路、舌下経路、または筋肉内経路を
経て投与するために調製することができる。望ましいならば、一つ以上の投与経
路をエストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、SERM、SARM、及び/またはSPR
Mを女性に送達するために利用できる（例えば、経口経路及び経皮経路）。望ま
しいならば多数のエストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、SERM、SARM、及
び/またはSPRMを、薬学的製剤を調製するため、あるいは単独のエストロゲン、
アンドロゲン、プロゲスチン、SERM、SARM、及び/またはSPRMの代わりに女性を
治療するために用いることができる。
【００１４】 「閉経後の」女性とは、少なくとも12ヶ月間無月経であるか、血清卵胞刺激ホ
ルモンのレベルが30mIU/mlを上回る、ホルモン補充療法または他の薬物療法が行
われていない女性である。
【００１５】 「閉経期の」女性とは、生理周期の間隔に変化が起きていて、血管運動神経の
興奮、膣の乾燥感、及び月経前症候群の悪化といった、エストロゲン欠乏の関連
症状を伴う、ホルモン補充療法または他の薬物療法が行われていない女性である
。また、ホルモン補充療法または他の薬物療法が行われていない、少なくとも12
ヶ月間未満無月経になっている女性も含まれる。
【００１６】 「アンドロゲン」とは、付属性腺の男性性器官の作用及び/または筋肉の増強
及び/または男性の特徴の刺激的成長を刺激する天然または合成の薬剤である。
適当なアンドロゲンの例としては、限定するわけでないが、テストステロン、メ
チルテストステロン、フルオキシメステロン、テストステロンシピオネート、エ
ナント酸テストステロン、テストステロンプロピオネート、オキシメトロン、エ
チルエストレノール、オキサンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、
ナンドロロンデカノエート、テストステロンバシレート、スタノゾロール、ドロ
モスタノロンプロピオネート、アンドロステンジオン、デヒドロペピアンドロス
テロン、DHEAS、ジヒドロテストステロン、フィトアンドロゲン、動物誘導性の
アンドロゲン、及び動物誘導性のアンドロゲンの代謝性誘導体が挙げられる。
【００１７】 「プロゲスチン」とは、黄体ホルモンであるプロゲステロンによって産生され
る生理的変化のいくらかまたは全てに影響を与える天然または合成の薬剤である
。例えばプロゲスチンは、子宮内膜における分泌性の変化を誘導できる。プロゲ
スチンの例には、限定されるわけでないが、プロゲステロン、17-ヒドロキシプ
ロゲステロン誘導体、19-ノル-テストステロン誘導体、19-ノル-プロゲステロン
誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチノドレル、
ノルゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、アリルエス
トレノール、ライノエストレノール、フイングエスタノールアセテート、メドロ
ゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデローム、エチステロン、シプロテロン
レボ-ノルゲストレル、dl-ノルゲストレル、シプロテロンアセテート、ゲストデ
ン、デソゲストロール、ダイドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メ
ドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、フィトプロゲ
スチン、動物誘導性のプロゲスチン、及び動物誘導性の代謝性誘導体が挙げられ
る。
【００１８】 「エストロゲン」とは、エステラジオールのような発情ホルモンの特徴的な生
理的効果を発揮する、天然または合成の薬剤である。本明細書で用いられている
ように、「エストロゲン」という用語は、妊娠した雌馬の尿から通常得られる混
合エストロゲン（例えば、エストロン硫酸ナトリウム）の、天然かつ水溶性の複
合化形態のアモルファス調製物である「複合化エストロゲン」も包含している。
発情物質の硫酸複合物の硫酸エステルまたはグルカノライドのナトリウム塩の混
合物である「エストロゲンエステル」も含まれる。好適なエストロゲンの例とし
ては、限定するわけでないが、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオ
ール、17-βエストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、
ピペラジンエストロンスルフェート、エストリオール、エチルエストラジオール
、ポリエストラジオールホスフェート、エストロンカリウムスルフェート、ベン
ズエストロール、クロロトリアニセン、メタレネストリル、ジエネストロール、
二リン酸ジエチルスチルベストロール、メストラノール、DES、キネストラノー
ル、フィトエストロゲン、動物誘導性のエストロゲン（例えばウマのエストロゲ
ン）、及び動物誘導性エストロゲンの代謝性誘導体が挙げられる。
【００１９】 「選択的エストロゲン受容体モジュレータ」(SERM)とは、組織選択的な作用を
示すエストロゲン類似体の化合物である。このような化合物はエストロゲンアン
タゴニスト、または部分的なアゴニストとして機能できる。
【００２０】 「選択的アンドロゲン受容体モジュレータ」(SARM)とは、組織選択的な作用を
示すアンドロゲン類似体の化合物である。このような化合物はアンドロゲンアン
タゴニスト、または部分的なアゴニストとして機能できる。
【００２１】 「選択的プロゲスチン受容体モジュレータ」(SPRM)とは、組織選択的な作用を
示すプロゲステロン類似体の化合物である。このような化合物はプロゲステロン
アンタゴニスト、または部分的なアゴニストとして機能できる。
【００２２】 本発明はいくつかの利点を提供する。例えば本発明のホルモン補充方法は、症
状の最適管理を行うために正常な生理的レベルで全ての性腺ステロイドを再貯蔵
するために利用できる。本発明の他の特徴及び利点は、以下の好ましい態様の詳
細な説明から、また請求の範囲から明らかとなろう。
【００２３】好ましい態様の説明 本発明の薬学的製剤及び治療方法は、実質的に全ての閉経後及び閉経期の女性
に対して好適である。
【００２４】薬学的製剤の調製 本発明の薬学的製剤は薬学的に許容される担体及び、活性成分からなる以下の
組み合わせのうち一つを含む： (A)(i)アンドロゲンもしくはSARM、(ii)エストロゲンもしくはSERM、及び(iii)
プロゲスチンもしくはSPRM； (B)(i)SERM及び(ii)アンドロゲンもしくはSARM、並びに任意で(iii)プロゲスチ
ンもしくはSPRM； (C)(i)SERM及び(ii)エストロゲン、並びに任意で(iii)プロゲスチンもしくはSPR
M；または (D)(i)SERM、(ii)エストロゲン、及び(iii)アンドロゲンもしくはSAM、並びに任
意で(iv)プロゲスチンもしくはSPRM。
【００２５】 このような製剤は通常、約0.1重量％から90重量％（1％から20％、または1％
から10％など）の活性成分を薬学的に許容される担体中に含む。
【００２６】 好ましい態様では、薬学的製剤は、膣内リングを介した送達のために調製され
る。膣内リングは当技術分野で周知であり、またこのようなリングは薬学的に許
容される担体中に上記に記載された活性成分の組み合わせが含まれるように容易
に適合されうる。一般に膣内リングを経て投与するための薬学的製剤を調製する
際には、オイルまたは水が担体として用いられる。
【００２７】 適当な膣内リングの例は、参照として本明細書に組み入れられている、米国特
許第4,762,717号、第5,130,137号、第4,012,496号、第3,854,480号、第4,391,79
7号、第4,591,496号、及び第5,330,768号に開示されている。本発明における使
用に適合されうる一般的な膣内リングは、エチルビニルアセテートから作製され
る。一般に膣内リングには、典型的で正常な生理周期の初期の卵胞期に現れるエ
ストロゲン作用と等しいエストロゲン作用を再形成するのに十分なレベルのエス
トロゲンまたはSERMが含まれる。アンドロゲンまたはSARMは通常、典型的で正常
な生理周期の初期の卵胞期に現れるアンドロゲンの作用と等しい作用を再形成す
るのに充分なレベルでリング内に含まれる。一般にプロゲスチンまたはSPRMは、
典型的で正常な生理周期の黄体期に現れるプロゲスチン作用と等しい作用を再形
成するのに充分なレベルで含まれる。好ましい投与量の例は以下に記載されてい
る。
【００２８】 別の好ましい態様では、本発明の薬学的製剤は経皮用パッチに含まれる。非常
に多くの経皮用パッチが当技術分野で既知であり、本発明の薬学的製剤を含みか
つ送達できるように容易に適合化されうる。適当な経皮用パッチの例は、参照と
して本明細書に組み入れられている、米国特許第5,223,261号、第3,598,123号、
第4,460,372号、第3,598,122号、第4,573,996号、及び第4,624,665号に開示され
ている。典型的な経皮用パッチは柔軟な裏打ち、薬物保持層、半透過性膜、及び
その半透過性膜の外部表面に被覆された接着層を備えている。例えばTheratech
パッチ技術が本発明で使用可能である。望ましいならばそのパッチには、皮膚透
過促進剤（例えば、オレイン酸エチル、グリセリルモノラウレート、及び/また
はイソプロピルミリステートのような脂肪酸の脂肪酸エステル）が含まれている
とよい。
【００２９】 別のパッチでは、薬学的製剤が別個の薬物保持層ではなく、接着被覆内に含ま
れている。このようなパッチには例えば、柔軟な裏打ち（例えば、ポリエチレン
、ポリプロピレン、ポリウレタンなど）と、裏打ちの一表面に連続的に接着した
感圧性の接着性皮膜とが含まれていて、(i)アルキルアルコール（4個〜10個の炭
素を含む）の疎水性で単量性のアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル
を含むアクリル酸ポリマー、ポリ無水物類、ポリビニルアセテート、ポリラクタ
イドまたはポリグリコライドの混合物、(ii)活性成分、それぞれは接着性被膜の
全量の約0.2パーセントから12パーセントの量、及び(iii)それぞれ接着性被膜の
重量の1パーセントから20パーセントの量で、イソプロピルミリステートとグリ
セリルモノラウレートを含む皮膚透過促進剤からなる均質な混合物を含んでいる
。これらの例は非限定的であり、他の経皮用パッチを本発明の薬学的製剤と関連
して用いることができる。
【００３０】 経口投与のための固体状の製剤は、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、リポソ
ーム、アカシア、ショ糖、微小結晶性のセルロース、カオリン、マンニトール、
ジカルシウムホスフェート、カルシウムカルボネート、塩化ナトリウム、または
アルギニン酸のような適当な担体または賦形剤を含むことができる。用いること
のできる崩壊剤には、限定するわけでないが、微小結晶性のセルロース、コーン
スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）及び
アルギニン酸が挙げられる。用いることのできる錠剤結着剤は、アカシア、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン
（ポビドン(Povidone)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、スタ
ーチ、及びエチルセルロースを含む。用いることのできる潤滑剤には、マグネシ
ウムステアレート、ステアリン酸、シリコン液、タルク、ワックス類、オイル類
、及びコロイド状シリカが挙げられる。
【００３１】 経口投与または舌下投与のための液状製剤は通常、水中や他の水性ビヒクル内
で調製される。液体製剤にはまた、液剤、乳濁剤、シロップ剤、及びエリキシル
剤も含まれ、それには活性成分とともに、湿潤剤、甘味料、及び着色剤や風味剤
が含まれる。種々の液状及び粉末状の製剤は、女性によって吸入されるのに便利
な方法によって調製できる。
【００３２】 注入可能な製剤は、植物オイル、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド
、エチルラクテート、エチルカルボネート、イソプロピルミリステート、エタノ
ール、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリオール類（グリセロール、プロピ
レングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）のようなさまざまな担体を
含むことができる。静脈内注入のためには、化合物を点滴法で投与してもよく、
それによって活性成分と薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤が注入され
る。薬学的に許容される担体としては、例えば、5%のデキストロース、0.9%の生
理食塩水、リンゲル液、または他の適当な担体を挙げることができる。筋肉内用
の調製剤に関しては、活性成分を含む滅菌性製剤を、注射用水（Water-for-Inje
ction)、0.9％の生理食塩水、または5％のグルコース溶液のような薬学的担体に
入れて投与できる。
【００３３】 局所的な半固形状の軟膏製剤は通常、薬学的クリームをベースにしたような担
体に活性成分を約1％から20％（例えば、5％から10％）の濃度で含む。局所的な
使用のための種々の製剤には、活性成分と種々の支持物質及びビヒクルを含む滴
剤、チンキ剤、ローション、クリーム、液剤、及び軟膏が挙げられる。
【００３４】 本発明の薬学的製剤を、さまざまに組み合わせた投与経路を介して女性に投与
することができる。例えば、アンドロゲン、エストロゲン、及びプロゲスチンを
組み合わせて経皮的に（例えば、経皮用パッチにより）供給できる。また、エス
トロゲンを経口投与し、これに対してプロゲスチンとアンドロゲンを経皮的に投
与してもよい。さらに別の好ましい方法では、アンドロゲン、エストロゲン、及
びプロゲスチンは経口投与される。同様に、アンドロゲン、エストロゲン、及び
プロゲスチンは、膣内リングによって投与できる。これらの例は非限定的であっ
て、種々に組み合わせた投与経路を本発明で用いることができる。
【００３５】治療管理法（Therapeutic Regimens） 実質的に全ての閉経後及び閉経期の女性が本発明で治療できる。望ましいなら
ば、本発明の方法でその女性の治療を行う前に、その女性がホルモン補充療法を
必要としているかどうかを（例えば、医師ガイドラインのアメリカカレッジ(the
American College of Physicians Guidelenes)(参照として本明細書に組み入れ
られている)によって記載されているような標準基準を用いて）同定することが
できる。さまざまな治療管理法が本発明における利用に適しており、当業者の実
務者は、ホルモン欠乏の兆候と症状について女性をモニターし、望まれるように
投与量及び/治療の頻度を増加させたり減少させたりすることによって、特定の
女性に対して特定の管理法を容易に最適化できる。
【００３６】 投与経路にかかわらず、アンドロゲンは通常、一日に体重1kgあたり0.01μgか
ら5mg/kg（例えば、1μg/kgから5mg/kg）で投与され、エストロゲンは通常、0.0
1μg/kgから4mg/kg（例えば、0.2μg/kgから100μg/kg）の投与量で投与され、
かつプロゲスチンは通常、0.02mg/kgから200mg/kg（例えば、2μg/kgから10mg/k
g）の投与量で投与される。SARMは通常、一日に体重あたり0.01μg/kgから100mg
/kg（例えば、1μg/kgから4mg/kg）の投与量で投与され、またSERMは通常、0.01
μg/kgから100μg/kg（例えば、1μg/kgから2mg/kg）の投与量で投与され、また
SPRMは通常、0.01μg/kgから100mg/kg（例えば、1μg/kgから30mg/kg）の投与量
で投与される。望ましいならば薬学的製剤は、一日あたり複数回投与されること
ができ、総量で望ましい一日投与量を達成する。一般に、女性は、数ヶ月もしく
は数年の期間、または一生にわたって治療されると考えられ、自然にもしくは誘
導された卵巣機能の障害からもたらされる兆候や症状が緩和される。
【００３７】 好適な治療方法の一例において、治療管理法は少なくとも一日に一度、13日か
ら14日間、それぞれ(i)アンドロゲンまたはSARM、(ii)エストロゲンまたはSERM
、及び(iii)プロゲスチンまたはSPRMを含む薬学的製剤を女性に投与する段階、
続いて少なくとも一日に一度、13日から14日間、それぞれ(i)エストロゲンまた
はSERM及び(ii)アンドロゲンまたはSARMを投与する段階を必要とする。上記に列
挙した投与量が適当である。
【００３８】 別の方法では女性は、それぞれ(i)SERM、(ii)アンドロゲンまたはSARM、及び
任意で(iii)プロゲスチンまたはSPRMを含む薬学的製剤を用いて治療される。一
般的な治療管理法では、この薬学的製剤は少なくとも一日に一度（例えば経口的
に、または経皮法や補充法で送達される）、少なくとも30日間、上記に列記した
投与量で女性に投与される。通常その女性は、数ヶ月もしくは数年の期間、また
は一生にわたって治療されると考えられ、自然にもしくは誘導された卵巣機能の
障害からもたらされる兆候や症状が緩和される。
【００３９】 または女性は、それぞれ(i)SERM及び(ii)エストロゲン、並びに任意で(iii)プ
ロゲスチンまたはSPRMを含む薬学的製剤を用いて治療することもできる。典型的
な治療管理法では、薬学的（例えば経口的に、または経皮法や補充法で送達され
る）製剤が少なくとも一日に一度、少なくとも30日間、上記に列記した投与量で
投与される。通常その女性は、数ヶ月もしくは数年の期間、または一生にわたっ
て治療されると考えられ、自然にもしくは誘導された卵巣機能の障害からもたら
される兆候や症状が緩和される。
【００４０】 さらに別の方法では、それぞれ(i)SERM、(ii)エストロゲン、(iii)アンドロゲ
ンまたはSARM、及び任意で(iv)プロゲスチンまたはSPRMを含む薬学的製剤を用い
て治療することもできる。典型的な治療管理法では、この薬学的製剤が少なくと
も一日に一度、少なくとも30日間、上記に列記した投与量で投与される。通常そ
の女性は、数ヶ月もしくは数年の期間、または一生にわたって治療されると考え
られ、自然にもしくは誘導された卵巣機能の障害からもたらされる兆候や症状が
緩和される。
【００４１】 プロゲスチンが投与されるような上記の方法の全てにおいて、それを連続的に
、または周期的に投与できる（即ち、他の薬物が投与される日の数日だけに投与
される）。
【００４２】 医学分野の当業者にとって既知である従来の方法を、女性に薬学的製剤を投与
するために用いることができる。一般的に薬学的製剤は、薬学的製剤を含む経皮
用パッチをその女性の皮膚に貼着し、そしてそのパッチを皮膚に貼ったままにす
る（一般的にはパッチにつき1から5時間）ことによって投与できる。別の一般的
な方法では、薬学的製剤を含む膣内リングをその女性に挿入し、一個の膣内リン
グにつき1日から90日間（例えば、15日から30日間）入れたままにする。投与の
ための他の経皮経路及び膣内経路（例えば、局所に適用するクリーム、軟膏、坐
剤など）を、簡単な方法を適用することで用いることができる。薬学的製剤はま
た、標準的な方法によって他の慣用の経路（たとえば、経口経路、皮下経路、腹
腔内経路、子宮内経路、舌下経路、または筋肉内経路）で投与されることもでき
る。さらに薬学的製剤は、1ヶ月間、3ヶ月間、または6ヶ月間蓄積注射可能か、
または生物分解可能な材料もしくは方法を用いることによるような、注入可能な
補充投与経路により女性に投与できる。
【００４３】他の態様 本発明はその詳細な説明と関連させて記載されているが、前述した説明は例示
を意図したものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、それは添付し
た請求の範囲によってのみ定義される。他の局面、利点、及び改変は、添付の特
許請求の範囲内に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/138 Ａ６１Ｋ 31/138 31/167 31/167 31/341 31/341 31/4741 31/4741 31/4745 31/4745 31/566 31/566 31/567 31/567 31/568 31/568 31/5685 31/5685 31/57 31/57 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 5/30 5/30 9/10 9/10 15/00 15/00 15/12 15/12 19/10 19/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA72 BB01 BB13 BB31 CC11 CC30 FF31 4C086 AA01 BA03 CB05 CB22 NA12 ZA36 ZA81 ZA97 ZC03 ZC11 ZC33 4C206 AA01 CA20 FA31 GA31 MA03 MA04 MA05 MA37 MA51 MA52 MA72 MA75 MA83 MA86 NA12 NA14 ZA36 ZA81 ZA97 ZC03 ZC11 ZC33

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的に許容される担体中に (i)エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、 (ii)アンドロゲンまたは選択的アンドロゲン受容体モジュレータ(SARM)、及び (iii)プロゲスチンまたは選択的プロゲスチン受容体モジュレータ(SPRM) を含む、閉経後または閉経期の女性を治療するための薬学的製剤。
  2. 【請求項２】 請求項1記載の薬学的製剤を含む経皮用パッチ。
  3. 【請求項３】 請求項1記載の薬学的製剤を含む膣内リング。
  4. 【請求項４】 請求項1記載の薬学的製剤を含む蓄積注射可能な（depot inj
    ectable）ビヒクル。
  5. 【請求項５】 エストロゲンが、複合エストロゲン、エストロゲンエステル
    、吉草酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、17-βエストラジオー
    ル、エストラジオールシピオネート、エストロン、ピペラジンエストロンスルフ
    ェート、エストリオール、エチルエストラジオール、ポリエストラジオールホス
    フェート、エストロンカリウムスルフェート（estron potassium sulfate）、ベ
    ンズエストロール、クロロトリアニセン、メタレネストリル、ジエネストロール
    、二リン酸ジエチルスチルベストロール、メストラノール、ジエチルスチルベス
    トロール、キネストラノール、フィトエストロゲン、動物誘導性のエストロゲン
    、及び動物誘導性のエストロゲンの代謝性誘導体からなる群より選択される、請
    求項1記載の薬学的製剤。
  6. 【請求項６】 アンドロゲンが、テストステロン、メチルテストステロン、
    フルオキシメステロン、テストステロンシピオネート、エナント酸テストステロ
    ン、テストステロンプロピオネート、オキシメトロン、エチルエストレノール、
    オキサンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエ
    ート、スタノゾロール、ドロモスタノロンプロピオネート、アンドロステンジオ
    ン、デヒドロペピアンドロステロン、DHEAS、ジヒドロテストステロン、テスト
    ステロンブシレートフィトアンドロゲン（testosterone buccilate phytoandrog
    enus）、動物誘導性のアンドロゲン、及び動物誘導性のアンドロゲンの代謝性誘
    導体からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
  7. 【請求項７】 プロゲスチンが、プロゲステロン、17-ヒドロキシプロゲス
    テロン誘導体、19-ノル-テストステロン誘導体、19-ノル-プロゲステロン誘導体
    、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲ
    ストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、アリルエストレノ
    ール、ライノエストレノール（lynoestrenol）、フイングエスタノールアセテー
    ト（fuingestanol acetate）、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデ
    ローム、エチステロン、シプロテロンレボノルゲストレル、dl-ノルゲストレル
    、シプロテロンアセテート、ゲストデン、デソゲストロール、フィトプロゲスチ
    ン、ダイドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、メドロキシプロゲステ
    ロンアセテート、メゲストロールアセテート、動物誘導性プロゲスチン、及び動
    物誘導性プロゲスチンの代謝性誘導体からなる群より選択される、請求項1記載
    の製剤。
  8. 【請求項８】 SERMが、タモキシフェン、ラロキシフェン、クロミフェン、
    ドロロキシフェン、イドキシフェン、トレミフェン、チボロン（tibolone）、IC
    I 182,780、ICI 164,384、ジエチルスチルベステロール、ゲニステイン、ナフォ
    キシジン、モキセストロール、19-ノル-プロゲステロン誘導体、及び19-ノル-テ
    ストステロン誘導体からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
  9. 【請求項９】 SARMが、シプロテロンアセテート、ヒドロキシフルタミド、
    ビカルタミド、スピロノラクトン、4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-ピロリジノ[
    3,2-g]キノリノン誘導体、1,2-ジヒドロピリドノ[5,6-g]キノリン誘導体、及び
    ピペリジノ[3,2-g]キノリノン誘導体からなる群より選択される、請求項1記載の
    薬学的製剤。
  10. 【請求項１０】 SPRMが、RU486、CDB2914、19-ノル-プロゲステロン誘導体
    、19-ノル-テストステロン誘導体、6-アリール-1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチル
    キノリン誘導体、5-アリール-1,2-ジヒドロ-5H-クロメノ[3,4-f]キノリン誘導体
    、5-アルキル1,2-ジヒドロコメノ（dihydrochomeno）[3,4-f]キノリン誘導体、
    及び6-チオフェンヒドロキノリン誘導体からなる群より選択される、請求項1記
    載の薬学的製剤。
  11. 【請求項１１】 治療上有効量の請求項1記載の薬学的製剤を、閉経後また
    は閉経期の女性に投与する段階を含む、閉経後または閉経期の女性を治療するた
    めのホルモン補充方法。
  12. 【請求項１２】 薬学的製剤を女性に投与する前に、ホルモン補充療法を必
    要としている女性を同定する段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ホルモン補充方法が、少なくとも30日間、一日に少なくと
    も一度、薬学的製剤を女性に投与する段階を含む、請求項11記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ホルモン補充方法が、少なくとも13日間、一日に少なくと
    も一度、女性に薬学的製剤を投与する段階、続いて少なくとも14日間、一日に少
    なくとも一度、(i)エストロゲンまたはSERM、及び(ii)アンドロゲンまたはSARM
    をそれぞれ投与する段階を含む、請求項11記載の方法。
  15. 【請求項１５】 薬学的製剤が、蓄積注射可能なビヒクルで女性に投与され
    る、請求項11記載の方法。
  16. 【請求項１６】 薬学的製剤が、経皮経路、膣内経路、経口経路、皮下経路
    、口内経路、蓄積注射可能経路、耳経路、眼内経路、鼻内経路、腹膜内経路、子
    宮内経路、舌下経路、及び筋肉内経路からなる群より選択される少なくとも一つ
    の経路を経て女性に投与される、請求項11記載の方法。
  17. 【請求項１７】 薬学的製剤中のエストロゲンが、女性の体重に対して一日
    あたり0.01μg/kgから4mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  18. 【請求項１８】 薬学的製剤中のアンドロゲンが、女性の体重に対して一日
    あたり0.01μg/kgから5mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  19. 【請求項１９】 薬学的製剤中のプロゲスチンが、女性の体重に対して一日
    あたり0.02μg/kgから200mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  20. 【請求項２０】 薬学的製剤中のSERMが、女性の体重に対して一日あたり0.
    01μg/kgから100mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  21. 【請求項２１】 薬学的製剤中のSARMが、女性の体重に対して一日あたり0.
    01μg/kgから100mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  22. 【請求項２２】 薬学的製剤中のSPRMが、女性の体重に対して一日あたり0.
    01μg/kgから100mg/kgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。
  23. 【請求項２３】 薬学的に許容される担体中に(i)SERM、及び(ii)アンドロ
    ゲンまたはSARMを含む、閉経後または閉経期の女性を治療するための薬学的製剤
    。
  24. 【請求項２４】 請求項23記載の薬学的製剤を含む経皮用パッチ。
  25. 【請求項２５】 請求項23記載の薬学的製剤を含む膣内リング。
  26. 【請求項２６】 請求項23記載の薬学的製剤を含む蓄積注射可能なビヒクル
    。
  27. 【請求項２７】 プロゲスチンまたはSPRMを更に含む、請求項23記載の薬学
    的製剤。
  28. 【請求項２８】 閉経後または閉経期の女性を治療するためのホルモン補充
    方法であって、治療上有効量の請求項23記載の薬学的製剤を閉経後または閉経期
    の女性に投与する段階を含む方法。
  29. 【請求項２９】 薬学的製剤がプロゲスチンまたはSPRMをさらに含む、請求
    項28記載の方法。
  30. 【請求項３０】 薬学的に許容される担体中に(i)SERM、(ii)エストロゲン
    、及び(iii)アンドロゲンまたはSARMを含む、閉経後または閉経期の女性を治療
    するための薬学的製剤。
  31. 【請求項３１】 請求項30記載の薬学的製剤を含む経皮用パッチ。
  32. 【請求項３２】 請求項30記載の薬学的製剤を含む膣内リング。
  33. 【請求項３３】 請求項30記載の薬学的製剤を含む蓄積注射可能なビヒクル
    。
  34. 【請求項３４】 プロゲスチンまたはSPRMを更に含む、請求項30記載の薬学
    的製剤。
  35. 【請求項３５】 閉経後または閉経期の女性を治療するためのホルモン補充
    方法であって、治療上有効量の請求項30記載の薬学的製剤を閉経後または閉経期
    の女性に投与する段階を含む方法。
  36. 【請求項３６】 薬学的製剤が治療上有効量のプロゲスチンまたはSPRMをさ
    らに含む、請求項35記載の方法。
  37. 【請求項３７】 薬学的に許容される担体中にSERM及びエストロゲンを含む
    、閉経後または閉経期の女性を治療するための薬学的製剤。
  38. 【請求項３８】 請求項37記載の薬学的製剤を含む経皮用パッチ。
  39. 【請求項３９】 請求項37記載の薬学的製剤を含む膣内リング。
  40. 【請求項４０】 プロゲスチンまたはSPRMをさらに含む、請求項37記載の薬
    学的製剤。
  41. 【請求項４１】 請求項37記載の薬学的製剤を含む、蓄積注射可能なビヒク
    ル。
  42. 【請求項４２】 閉経後または閉経期の女性を治療するためのホルモン補充
    方法であって、治療上有効量の請求項37記載の薬学的製剤を閉経後または閉経期
    の女性に投与する段階を含む方法。
  43. 【請求項４３】 薬学的製剤がプロゲスチンまたはSPRMをさらに含む、請求
    項42記載の方法。
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