JP2003335663A - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】従来、ジクロフェナクナトリウム外用剤が有し
ていた皮膚刺激性、経皮吸収性および安定性という問題
を解決したジクロフェナクナトリウム含有消炎鎮痛外用
剤を提供する。 【解決手段】本発明の消炎鎮痛外用剤は、ジクロフェナ
クナトリウムおよび局所麻酔剤を含有する。即ち、本発
明の消炎鎮痛外用剤は、局所麻酔剤を含有せしめること
によって、ジクロフェナクナトリウム外用剤が従来有し
ていた皮膚刺激性、経皮吸収性および安定性という問題
を、解決することができるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】従来、比較的副作用の少ない
消炎鎮痛剤として、非ステロイド系消炎鎮痛剤が知られ
ている。この非ステロイド系消炎鎮痛剤は、痛みを増強
する代謝経路であるアラキドン酸カスケードのうち最初
の反応を触媒するシクロオキシゲナーゼを阻害すること
によって、炎症や発痛に関わるプロスタグランジンの生
成を抑制する作用を有する。

【０００２】ところがプロスタグランジンは、炎症や発
痛といった好ましくない作用を有する一方で生体内にお
いて多彩な作用を発揮するものであるため、非ステロイ
ド系消炎鎮痛剤の投与によりプロスタグランジンの生成
を必要以上に抑制すると、重篤な副作用が生じる場合が
ある。例えば、シクロオキシゲナーゼのアイソザイムで
あるシクロオキシゲナーゼＩ型は、胃粘膜保護や腎機能
に関係しているため、これを非ステロイド系消炎鎮痛剤
により阻害すると、消化官障害や腎機能障害が生じるこ
とがある。

【０００３】従って、非ステロイド系消炎鎮痛剤につい
て、これら副作用を比較的生じ難い外用剤としての開発
が進められてきた。

【０００４】ところで、斯かる非ステロイド系消炎鎮痛
剤の中でも、ジクロフェナクナトリウムは、特に優れた
消炎鎮痛作用を有するものであることから、経口剤や座
剤として広く使用されている。しかし、経口投与や座剤
による投与では、上述したような副作用が生じるおそれ
がある。特に、炎症部位が関節等である場合、患部で有
効な薬物濃度を得るまで経口投与を行なうと、常に副作
用が懸念される結果となる。従って、副作用を生じるこ
となく患部にて消炎鎮痛作用を発揮させることができる
様な、ジクロフェナクナトリウム外用剤の登場が望まれ
ていた。

【０００５】ジクロフェナクナトリウム外用剤として
は、既にゲル軟膏剤が知られているが、ジクロフェナク
ナトリウムを外用剤とするには、幾つかの問題が存在す
る。例えば、ジクロフェナクナトリウムは、その優れた
消炎鎮痛作用にも関わらず、他の非ステロイド系消炎鎮
痛剤であるケトプロフェンなどの比較的脂溶性の高い薬
剤と比べて経皮吸収性が悪く、炎症部位へ到達し難いと
いう問題がある。また、皮膚刺激性を示すため、外用剤
として使用すると、かぶれ，痒み，発疹，発赤，刺激感
などを生じることがある。更に、医薬上許容される溶媒
に対する溶解度が低いために、外用剤とすると結晶が析
出するなど製剤化の容易性や保存安定性に欠ける場合が
ある。

【０００６】この経皮吸収性と保存安定性の問題を解決
する方法としては、薬剤構成成分である溶解剤を工夫す
ることが挙げられる。例えば、特開昭５９−３３２１１
号公報および特開昭５９−７６０１３号公報には、溶解
剤としてポリエチレングリコールやアルコールなどを用
いたゲル製剤と油性軟膏剤が記載され、特開昭６４−１
３０２０号公報には、脂肪酸とカルボン酸ジアルキルエ
ステルを溶解剤として用いた乳化製剤が記載されてい
る。確かにこれらの提案は、ジクロフェナクナトリウム
の溶解性を高め、ひいては製剤の安定性を向上させたも
のである。しかしながら、これら外用剤は、投与皮膚面
において発疹，変色，変質を誘発する傾向があるなど、
実用化する上での問題点が多い。

【０００７】ジクロフェナクナトリウム外用剤の斯かる
皮膚刺激性を抑制すべく、製剤の構成成分の工夫が行な
われている。そのような成分として、例えば、１）特表
平１０−５１１３６０号公報では、二価カルシウムカチ
オンが、２）特表平１０−５１３４５２号公報では、有
機ポリアミンや水溶性アミノ酸が、３）特表平１１−５
０２５０４号公報では、二価アルミニウム或いは二価す
ずカチオンが、更に４）特表平１１−５０２５０５号公
報では、水溶性二価ストロンチウムカチオンが提案され
ている。しかし、投与部位における皮膚細胞やそこに存
在する免疫細胞などへ対しての、これら構成成分自身が
示す刺激性については何ら言及されておらず、何れの技
術も実用に耐えるものではない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】上記の様な状況から、
本発明の解決課題は、消炎鎮痛剤として一般的なジクロ
フェナクナトリウムを外用剤として使用するに当たり、
ジクロフェナクナトリウムが発揮する消炎鎮痛作用を維
持しつつ、その皮膚刺激性を抑制し、更にその経皮吸収
性が高く且つ安定な外用剤を提供することにある。

【０００９】斯かる目的を解決するために、本発明者ら
は、ジクロフェナクナトリウム外用剤の構成成分につい
て鋭意研究を行なったところ、局所麻酔剤を含有させる
ことによって皮膚刺激性を抑制できると共に外用剤の安
定化を達成でき、且つジクロフェナクナトリウムの経皮
吸収性まで改善することができることを見出して本発明
を完成した。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の消炎鎮痛外用剤
は、ジクロフェナクナトリウムおよび局所麻酔剤を含有
することを特徴とする。

【００１１】上記ジクロフェナクナトリウム１質量部に
対する上記局所麻酔剤の割合は、０.２〜５質量部であ
ることが好ましく、また、上記局所麻酔剤としては、リ
ドカインが好適である。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明に係る外用剤が享有する最
大の特長は、局所麻酔剤を含有せしめることにより、従
来のジクロフェナクナトリウム含有外用剤が有する皮膚
刺激性を抑制できる点にある。更に、本発明の外用剤
は、ジクロフェナクナトリウムの低溶解性に起因とする
外用剤の不安定性を改善し、また、ジクロフェナクナト
リウムの経皮吸収性をも向上させることに成功したもの
である。

【００１３】以下に、本発明の実施形態及びその効果に
ついて説明する。

【００１４】本発明に係るジクロフェナクナトリウム外
用剤は、消炎鎮痛剤として使用されるが、慢性疼痛治療
用途は除外される場合がある。本発明者らは、本発明と
重複する範囲で、別途慢性疼痛治療用外用剤を出願して
いるからである。

【００１５】本発明に使用される「局所麻酔剤」は、従
来医療用局所麻酔剤として使用されているものであれば
特に限定はされないが、例えばリドカイン、テトラカイ
ン、プロカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブピバカ
イン、メピバカインおよびこれらの塩を挙げることがで
き、これらより一種または二種以上を選択して使用する
ことが好ましい。

【００１６】また、使用される「局所麻酔剤」は、アミ
ノ基などの陽イオン基を有するものが好ましい。当該陽
イオン基とジクロフェナクナトリウムの構造におけるカ
ルボキシル基がイオン会合することによって、それぞれ
のイオン基部分を疎水性部分により被覆して薬物動態を
改善し、溶解性，経皮吸収性および低皮膚刺激性といっ
た本発明の効果が発揮されると考えられるからである。

【００１７】例えば、これら局所麻酔剤をジクロフェナ
クナトリウムと共に溶解剤に溶解する場合、ジクロフェ
ナクナトリウム単独の場合には溶解し難かった溶媒、例
えばエステル類にも溶解するようになり、溶解剤の選定
に対する幅が広がり、より良好な製剤の調製が可能とな
る。また、ジクロフェナクナトリウムとこれら局所麻酔
剤とを加温混合するだけでも油状分を形成し、溶解剤な
しでも製剤化が可能となる。即ち、本発明では、局所麻
酔剤を皮膚刺激性の低減用途に使用するだけではなく、
ジクロフェナクナトリウムの溶解補助剤または溶解剤と
して用いる。更に、その理由は明らかではないが、これ
ら局所麻酔剤を含有せしめることにより、ジクロフェナ
クナトリウムの経皮吸収性も改善される。これら局所麻
酔剤のうち、リドカインおよびその塩が、特に高い効果
を示す。

【００１８】局所麻酔剤の含有割合が、ジクロフェナク
ナトリウム１質量部に対して０.２〜５質量部（好まし
くは０.５〜３質量部）である場合に、特に上記効果が
高い。

【００１９】本発明の外用剤に配合されるジクロフェナ
クナトリウムの配合量は、外用剤全体に対して１〜５０
質量％が好ましい。配合量が１質量％未満であると鎮痛
効果が不十分となり、５０質量％を超えると副作用が強
くなるからである。また、本発明の外用剤に配合される
局所麻酔剤の配合量も、外用剤全体に対して１〜５０質
量％が好ましい。配合量が１質量％未満であると鎮痛効
果が不十分となり、５０質量％を超えると副作用が強く
なるからである。

【００２０】本発明の有効成分として使用できる局所麻
酔剤の塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；
硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；
メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸の
塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等
のアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン
酸塩のようなアミノ酸塩；およびフマル酸、コハク酸、
クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸等のカルボン
酸塩を挙げることができる。これらのうち、塩酸塩を最
も好適に使用することができる。

【００２１】本発明に係る外用剤の剤型としては、例え
ば軟膏剤、ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、水性
パップ剤などを挙げることができるが、外用剤として用
いられている剤形であるならば、特に限定はされない。

【００２２】本発明の外用剤には，必要に応じて，賦形
剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデン
プン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース
誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）、着色
剤，滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウ
リル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよう
なラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導
体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤やマグロゴール
等）、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ
安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール
類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールの
ようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビ
ン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、エタノール、グ
リセリン等）、溶解補助剤、懸濁化剤（例えば、カルメ
ロースナトリウム等）、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを通常
の配合量で配合できる。

【００２３】本発明に係る外用剤の使用量は、含有有効
成分の種類、患者の症状や年齢等により異なるが、一般
的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好
ましい。更に好適には、１日１〜２回適用するが、症状
によっては投与回数を増やしてもよい。

【００２４】

【実施例】次に、実施例および試験例を示し、本発明を
更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定する
ものではない。なお、本実施例および比較例における配
合量の値は、全て質量％である。

【００２５】（実施例１）軟膏剤の調製以下の処方で、
通常の製造法により軟膏剤を調製した。

【００２６】

【表１】

【００２７】上記表中、まずジクロフェナクナトリウム
とリドカインを加温混合し油状物とした後に、防腐剤お
よびプラスチベースを混和した。

【００２８】（実施例２）硬膏剤の調製 以下の処方で、通常の製造法により硬膏剤を調製した。

【００２９】

【表２】

【００３０】混合機としてはニーダーを使用し、１２０
〜１６０℃でブチルヒドロキシトルエン，スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体，脂環族飽和炭化
水素樹脂，ポリブテン，流動パラフィンを加熱混合し、
次いでジクロフェナクナトリウム，塩酸リドカインおよ
びリドカインをサリチル酸グリコールとミリスチン酸イ
ソプロピルに溶解したものを加え混合し、直接ポリエス
テル布に展延し所望の大きさに切断して硬膏剤を作成し
た。

【００３１】（実施例３）水性パップ剤の調製 以下の処方で、通常の製造法により水性パップ剤を調製
した。

【００３２】

【表３】

【００３３】ジクロフェナクナトリウムと塩酸リドカイ
ンをセバシン酸ジエチルとポリソルベート８０に溶解
し、別途その他の基剤を練合し均一にしたものに徐々に
加えながらさらに連合し、直接ポリエステル布に展延し
所望の大きさに切断して水性パップ剤を作成した。

【００３４】（比較例１）軟膏剤の調製 以下の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

【００３５】

【表４】

【００３６】ジクロフェナクナトリウムをポリエチレン
グリコールに溶解した後、プラスチベースと混和して軟
膏剤を作成した。

【００３７】（比較例２）軟膏剤の調製 以下の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

【００３８】

【表５】

【００３９】プロピレングリコール，カルボキシビニル
ポリマー水溶液，精製水２０を混和し、更にトリエタノ
ールアミンを加えた。エタノールに溶解したジクロフェ
ナクナトリウムを加え混和し、精製水を更に加え攪拌し
て軟膏剤を作成した。

【００４０】（比較例３）軟膏剤の調整 以下の処方で、通常の製造法により軟膏剤を調製した。

【００４１】

【表６】

【００４２】ジクロフェナクナトリウムを、イソステア
リン酸およびアジピン酸ジイソプロピルに７０℃で加温
溶解し、５０℃に冷却しながらヒマシ油，オクチルデシ
ルオクチルトリグリセライド，エチルパラベンを加え攪
拌して油相を調整した。一方、５０℃でグリセリン，ジ
プロピレングリコール，ＰＯＥステアリン酸，精製水を
混和し、水相を調整した。油相に水相を徐々に加えなが
らホモミキサーにより乳化して軟膏剤を作成した。

【００４３】（試験例１）実施例１，２，３の製剤につ
いて−５℃，０℃，５０℃で３か月間保存し、ジクロフ
ェナクナトリウムの結晶析出などの外観性状を調べた。
性状が初期と変わらないものについては○とし、その結
果を次の表に示した。

【００４４】

【表７】

【００４５】以上の結果より、ジクロフェナクナトリウ
ムおよび局所麻酔剤を含有する外用剤である実施例１，
２，３は、ジクロフェナクナトリウムの溶解性が改善さ
れ、安定な製剤となっていることが確認された。

【００４６】（試験例２）実施例１，２，３および比較
例１，２，３を、被験者５人の上腕内側に塗布若しくは
貼付してガーゼにより被覆し、２４時間後にふき取りま
たは剥離した。その後、１時間，２４時間，４８時間後
に塗布部若しくは貼付部の皮膚刺激を観察した。皮膚刺
激なしを−、弱い皮膚刺激ありを±、強い皮膚刺激あり
を＋として判定し、その結果を次の表に示した。

【００４７】

【表８】

【００４８】表中の数字は、それぞれのカテゴリーに含
まれる被験者数を示す。

【００４９】以上の結果により、ジクロフェナクナトリ
ウムおよび局所麻酔剤を含有する外用剤である実施例
１，２，３は、皮膚刺激がなく、従来の技術により作成
した局所麻酔剤未配合のジクロフェナクナトリウム含有
外用剤である比較例１，２，３に比べて優れた消炎鎮痛
外用剤であることが明らかとされた。

【００５０】

【発明の効果】本発明の消炎鎮痛外用剤は、含有成分で
あるジクロフェナクナトリウムの特性をそのまま発揮す
ることができ、且つ従来ジクロフェナクナトリウム外用
剤が有していた皮膚刺激性を抑制することができる。加
えて、ジクロフェナクナトリウムの皮膚吸収性も改善す
ることができ、安定性も有する。

【００５１】従って、本発明の消炎鎮痛外用剤は、消炎
鎮痛剤としてとして極めて優れており有用性を有する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (72)発明者 平田 彰彦 徳島県鳴門市撫養町立岩字元地87番地302 (72)発明者 藤井 尊 徳島県鳴門市鳴門町高島字南446番地 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA72 BB31 CC05 DD38 DD43 DD45 DD47 DD50 EE03 EE04 EE09 EE23 EE32 EE48 FF56 FF63 4C084 AA16 MA02 MA28 MA32 MA63 NA08 ZB112 4C206 AA01 FA31 GA31 MA02 MA05 MA48 MA52 MA83 NA08 ZB11

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ジクロフェナクナトリウムおよび局所麻酔
   剤を含有することを特徴とする消炎鎮痛外用剤。
2. 【請求項２】上記ジクロフェナクナトリウム１質量部に
   対する上記局所麻酔剤の割合が０.２〜５質量部である
   請求項１に記載の消炎鎮痛外用剤。
3. 【請求項３】上記局所麻酔剤が、リドカインである請求
   項１または２に記載の消炎鎮痛外用剤。