JP2003327536A - ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤 - Google Patents
ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤Info
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- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｔ細胞、マクロファージあるいは樹状細胞な
どの免疫担当細胞に感染し、免疫系の破壊をもたらすヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染増殖抑制であり、安価
な化学療法剤によるＨＩＶ−１感染患者の治療に有用で
あり、加えてＨＡＡＲＴ療法において補助剤として臨床
できるヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
を得るものである。 【解決手段】 ヒト単球由来Ｍ型マクロファージにおけ
るＨＩＶ−１の感染、増殖抑制作用を有するマクロライ
ド誘導体を有効成分とする、ヒト免疫不全症候群ウイル
スの感染、増殖抑制剤である。
どの免疫担当細胞に感染し、免疫系の破壊をもたらすヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染増殖抑制であり、安価
な化学療法剤によるＨＩＶ−１感染患者の治療に有用で
あり、加えてＨＡＡＲＴ療法において補助剤として臨床
できるヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
を得るものである。 【解決手段】 ヒト単球由来Ｍ型マクロファージにおけ
るＨＩＶ−１の感染、増殖抑制作用を有するマクロライ
ド誘導体を有効成分とする、ヒト免疫不全症候群ウイル
スの感染、増殖抑制剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＴ細胞、マクロファージ
あるいは樹状細胞などの免疫担当細胞に感染し、免疫系
の破壊をもたらすヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ
−１）の感染増殖抑制に関し、更に詳しくはヒト単球由
来Ｍ型マクロファージへのヒト免疫不全症候群ウイルス
の感染及び増殖を抑制するヒト免疫不全症候群ウイルス
の感染、増殖抑制剤に関する。
あるいは樹状細胞などの免疫担当細胞に感染し、免疫系
の破壊をもたらすヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ
−１）の感染増殖抑制に関し、更に詳しくはヒト単球由
来Ｍ型マクロファージへのヒト免疫不全症候群ウイルス
の感染及び増殖を抑制するヒト免疫不全症候群ウイルス
の感染、増殖抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ−
１）は全世界で約４０００万人が感染し、このうち後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発症者は約５００万人と
推定されている全世界的な感染症である。１９９０年代
前半よりＨＩＶ−１感染患者の高活性抗レトロウイルス
療法（ＨＡＡＲＴ療法；ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅａ
ｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）が登場
し、臨床の場で応用された結果、ＡＩＤＳ患者の血漿中
のウイルス量の減少と末梢血中のＣＤ４数の回復を認め
るなど、大きな治療効果を挙げている。
１）は全世界で約４０００万人が感染し、このうち後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）発症者は約５００万人と
推定されている全世界的な感染症である。１９９０年代
前半よりＨＩＶ−１感染患者の高活性抗レトロウイルス
療法（ＨＡＡＲＴ療法；ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅａ
ｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）が登場
し、臨床の場で応用された結果、ＡＩＤＳ患者の血漿中
のウイルス量の減少と末梢血中のＣＤ４数の回復を認め
るなど、大きな治療効果を挙げている。
【０００３】しかし、一方でリンパ網内組織におけるマ
クロファージ（ＭΦ）指向性ウイルスの残存が認められ
ること（Ｔａｅ−Ｗｏｏｋ Ｃｈｕｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｔ．Ｄａｖｅｙ Ｊｒ．，Ｍａｒｉｏ Ｏｓｔｒｏｗ
ｓｋｉ，Ｊ．Ｓｈａｗｎ Ｊｕｓｔｅｍｅｎｔ，Ｄｅｌ
ｐｈｉｎｅ Ｅｎｇｅｌ，Ｊａｍｅｓ Ｉ．Ｍｕｌｌｉ
ｎｓ ＆ Ａｎｔｈｏｎｙ Ｓ．Ｆａｕｃｉ：Ｒｅｌａ
ｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅ−ｅｘｉｓ
ｔｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｅｓ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｐｌａ
ｓｍａ ｖｉｒｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｄｉｓｃｏｎｔ
ｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ
ａｎｔｉ−ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎ
ａｔＭｅｄ ６：７５７−７６１，２０００及びＬｅｗ
ｉｓ Ｋ．Ｓｃｈｒａｇｅｒ，Ｍ．Ｐａｔｒｉｃｉａ
Ｄ’Ｓｏｕｚａ；Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ａｎａｔ
ｏｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ ｏｆ ＨＩＶ−
１ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｐ
ｏｔｅｎｔ ＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＣｏｍｂｉ
ｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊａｍａ ２８０：６
７−７１，１９９８）、ＨＡＡＲＴ療法を受けた患者に
おいて約半年から数年にかけてＨＡＡＲＴ療法に抵抗性
を示すいわゆる耐性株の出現なども危惧されている。
クロファージ（ＭΦ）指向性ウイルスの残存が認められ
ること（Ｔａｅ−Ｗｏｏｋ Ｃｈｕｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｔ．Ｄａｖｅｙ Ｊｒ．，Ｍａｒｉｏ Ｏｓｔｒｏｗ
ｓｋｉ，Ｊ．Ｓｈａｗｎ Ｊｕｓｔｅｍｅｎｔ，Ｄｅｌ
ｐｈｉｎｅ Ｅｎｇｅｌ，Ｊａｍｅｓ Ｉ．Ｍｕｌｌｉ
ｎｓ ＆ Ａｎｔｈｏｎｙ Ｓ．Ｆａｕｃｉ：Ｒｅｌａ
ｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅ−ｅｘｉｓ
ｔｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｅｓ ａｎ
ｄ ｔｈｅ ｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｐｌａ
ｓｍａ ｖｉｒｅｍｉａ ａｆｔｅｒ ｄｉｓｃｏｎｔ
ｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅ
ａｎｔｉ−ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎ
ａｔＭｅｄ ６：７５７−７６１，２０００及びＬｅｗ
ｉｓ Ｋ．Ｓｃｈｒａｇｅｒ，Ｍ．Ｐａｔｒｉｃｉａ
Ｄ’Ｓｏｕｚａ；Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ａｎａｔ
ｏｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ ｏｆ ＨＩＶ−
１ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｐ
ｏｔｅｎｔ ＡｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌＣｏｍｂｉ
ｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｊａｍａ ２８０：６
７−７１，１９９８）、ＨＡＡＲＴ療法を受けた患者に
おいて約半年から数年にかけてＨＡＡＲＴ療法に抵抗性
を示すいわゆる耐性株の出現なども危惧されている。
【０００４】さらにＨＡＡＲＴ療法は治療費が高額であ
ることから、先進国での患者に優先的に投与され、全世
界のＨＩＶ患者の約８０％以上を抱える発展途上国では
経済格差のためこの治療の恩恵を受けることができず、
ウイスルの国際的拡散の阻止に貢献しえないこと、また
耐性株の出現を抑えるため多剤併用療法の継続が必要と
なり、腹部症状や造血器障害による治療脱落者も報告さ
れていることから、ＨＡＡＲＴ療法の医学的・社会的適
応限界が指摘されている。
ることから、先進国での患者に優先的に投与され、全世
界のＨＩＶ患者の約８０％以上を抱える発展途上国では
経済格差のためこの治療の恩恵を受けることができず、
ウイスルの国際的拡散の阻止に貢献しえないこと、また
耐性株の出現を抑えるため多剤併用療法の継続が必要と
なり、腹部症状や造血器障害による治療脱落者も報告さ
れていることから、ＨＡＡＲＴ療法の医学的・社会的適
応限界が指摘されている。
【０００５】ＨＩＶ−１はＴ細胞やマクロファージ、樹
状細胞等の免疫担当細胞に感染し、免疫系の破壊をもた
らすウイルスであるが、近年の多くの研究結果から、Ｈ
ＩＶ−１の感染維持と病原性発現に、マクロファージに
おけるＨＩＶ−１の感染と増殖が重要な役割を果してい
ることが明らかになりつつあり（ＳｗｉｎｇｌｅｒＳ，
Ｍａｎｎ Ａ，Ｊａｃｑｕｅ Ｊ，Ｂｒｉｃｈａｃｅｋ
Ｂ，Ｓａｓｓｅｖｉｌｌｅ ＶＧ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ
Ｋ，Ｌａｃｋｎｅｒ ＡＡ，ＪａｎｏｆｆＥＮ，Ｗａ
ｎｇ Ｒ，Ｆｉｓｈｅｒ Ｄ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ
Ｍ．：ＨＩＶ−１ Ｎｅｆ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｙｍ
ｐｈｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ａｃ
ｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃｒ
ｏｐｈａｇｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ５：９９７−１００
３，１９９９）、それ故、マクロファージにおけるＨＩ
Ｖ−１の感染、増殖を抑制する新規薬剤の開発がつよく
求められている。
状細胞等の免疫担当細胞に感染し、免疫系の破壊をもた
らすウイルスであるが、近年の多くの研究結果から、Ｈ
ＩＶ−１の感染維持と病原性発現に、マクロファージに
おけるＨＩＶ−１の感染と増殖が重要な役割を果してい
ることが明らかになりつつあり（ＳｗｉｎｇｌｅｒＳ，
Ｍａｎｎ Ａ，Ｊａｃｑｕｅ Ｊ，Ｂｒｉｃｈａｃｅｋ
Ｂ，Ｓａｓｓｅｖｉｌｌｅ ＶＧ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ
Ｋ，Ｌａｃｋｎｅｒ ＡＡ，ＪａｎｏｆｆＥＮ，Ｗａ
ｎｇ Ｒ，Ｆｉｓｈｅｒ Ｄ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ
Ｍ．：ＨＩＶ−１ Ｎｅｆ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｌｙｍ
ｐｈｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ａｃ
ｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃｒ
ｏｐｈａｇｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ５：９９７−１００
３，１９９９）、それ故、マクロファージにおけるＨＩ
Ｖ−１の感染、増殖を抑制する新規薬剤の開発がつよく
求められている。
【０００６】今まで多くのマクロファージにおけるＨＩ
Ｖ−１の感染実験が行われてきたが、マクロファージ細
胞株を用いたものが多く、これら細胞株を用いた実験結
果は必ずしも生体内の組織マクロファージの機能を反映
していなかった。赤川らは、ＨＩＶ−１の増殖を促すマ
クロファージと増殖を抑制するマクロファージの２種類
のマクロファージをヒト単球から分化誘導することに成
功し、また、増殖を抑制しているマクロファージはヒト
の肺胞マクロファージのモデルになること等を明らかに
することにより、より生体内のマクロファージに似た系
でＨＩＶ−１の感染、増殖、増殖抑制機構の解析を行う
ことを可能にした（赤川清子、小室巌、持田恵子：単球
由来マクロファージの多様性、炎症と免疫Ｖｏｌ．８
３６０−３６６，２０００、Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｋｅ
ｉｃｈｏ，Ｎ．，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｉ．，ａｎｄ Ａｋ
ａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ＧＭ−ＣＳＦ−ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａ
ｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔ
ｏ Ｈ2 Ｏ2 ｖｉａ ｔｈｅｉｒ ｈｉｇｈ ｂａｓ
ａｌ− ａｎｄｉｎｄｕｃｉｂｌｅ−ｌｅｖｅｌｓ ｏ
ｆ ｃａｔａｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２４３６０−２４３６４，２０
０１、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｋｏｍｕｒｏ，
Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．：ＩＬ−１０ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＧＭ−ＣＳＦ−
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｔ ｔｈｅｅａｒｌｙ ｓｔａｇ
ｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｈｉ
ｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａ
ｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：３
６１９−３６２５，２００１、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，
Ｓ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ，Ｋ．
ａｎｄ Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｅｎｈａｎｃｅｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ−
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｂｙ
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０，ＢＬＯＯＤ ８９：
３１５−３２１，１９９７、Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．，Ｔａｋａｓｕｋａ，Ｎ．，Ｎｏｚａｋｉ，Ｙ．，
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｍｉｙｕｋｉ，Ａ．，Ｕｅｄａ，
Ｍ．，Ｎａｉｔｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｔａｋａｈａｓｈｉ，
Ｋ．，：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ ＣＤ１+ Ｒｅ１Ｂ
+ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＴＲＡＰ
−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ｌｉｋｅ
Ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｅｄ Ｇｉａｎｔ Ｃｅ
ｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，
ＢＬＯＯＤ ８８：４０２９−４０３９，１９９６、及
びＭａｔｓｕｄａ，Ｓ．，Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｈｏ
ｎｄａ，Ｍ．，Ｙｏｋｏｔａ，Ｙ．，Ｔａｋｅｂｅ，
Ｙ．ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ，Ｔ．，：Ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｏｎｏｆ ＨＩＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｇｒ
ａｎｕｌｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏ
ｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＡＩＤ
Ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒ
ｏｖｉｒｕｓｅｓ，１１：１１３１−１１３８，１９９
５）。
Ｖ−１の感染実験が行われてきたが、マクロファージ細
胞株を用いたものが多く、これら細胞株を用いた実験結
果は必ずしも生体内の組織マクロファージの機能を反映
していなかった。赤川らは、ＨＩＶ−１の増殖を促すマ
クロファージと増殖を抑制するマクロファージの２種類
のマクロファージをヒト単球から分化誘導することに成
功し、また、増殖を抑制しているマクロファージはヒト
の肺胞マクロファージのモデルになること等を明らかに
することにより、より生体内のマクロファージに似た系
でＨＩＶ−１の感染、増殖、増殖抑制機構の解析を行う
ことを可能にした（赤川清子、小室巌、持田恵子：単球
由来マクロファージの多様性、炎症と免疫Ｖｏｌ．８
３６０−３６６，２０００、Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｋｅ
ｉｃｈｏ，Ｎ．，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｉ．，ａｎｄ Ａｋ
ａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ＧＭ−ＣＳＦ−ｉｎ
ｄｕｃｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａ
ｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔ
ｏ Ｈ2 Ｏ2 ｖｉａ ｔｈｅｉｒ ｈｉｇｈ ｂａｓ
ａｌ− ａｎｄｉｎｄｕｃｉｂｌｅ−ｌｅｖｅｌｓ ｏ
ｆ ｃａｔａｌａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２４３６０−２４３６４，２０
０１、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｋｏｍｕｒｏ，
Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．：ＩＬ−１０ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＧＭ−ＣＳＦ−
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ
ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｔ ｔｈｅｅａｒｌｙ ｓｔａｇ
ｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｈｉ
ｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａ
ｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：３
６１９−３６２５，２００１、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，
Ｓ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ，Ｋ．
ａｎｄ Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｅｎｈａｎｃｅｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ−
ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｂｙ
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１０，ＢＬＯＯＤ ８９：
３１５−３２１，１９９７、Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．，Ｔａｋａｓｕｋａ，Ｎ．，Ｎｏｚａｋｉ，Ｙ．，
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｍｉｙｕｋｉ，Ａ．，Ｕｅｄａ，
Ｍ．，Ｎａｉｔｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｔａｋａｈａｓｈｉ，
Ｋ．，：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ ＣＤ１+ Ｒｅ１Ｂ
+ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＴＲＡＰ
−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ｌｉｋｅ
Ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｅｄ Ｇｉａｎｔ Ｃｅ
ｌｌｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，
ＢＬＯＯＤ ８８：４０２９−４０３９，１９９６、及
びＭａｔｓｕｄａ，Ｓ．，Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｈｏ
ｎｄａ，Ｍ．，Ｙｏｋｏｔａ，Ｙ．，Ｔａｋｅｂｅ，
Ｙ．ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ，Ｔ．，：Ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｏｎｏｆ ＨＩＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉ
ｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｇｒ
ａｎｕｌｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏ
ｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＡＩＤ
Ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒ
ｏｖｉｒｕｓｅｓ，１１：１１３１−１１３８，１９９
５）。
【０００７】一方、マクロライドはびまん性汎細気管支
炎（ＤＢＰ）や耳鼻科領域の病気の治療に有効であるこ
と、その作用は抗生物質としての作用の他、宿主細胞の
抗炎症作用誘導などによることが知られている（炎症・
免疫とマクロライド ＵＰＴＯ ＤＡＴＥ，清水喜八
郎、大村智監修、工藤翔二編：医薬ジャーナル社、大
阪、１９９６）。特に各組織のマクロライドの蓄積性を
検討したところ、末梢血リンパ球と比較して、マクロフ
ァージでは数百倍から一千倍に達するという報告もあ
り、これら薬剤のマクロファージに対する作用は重要と
考えられる。
炎（ＤＢＰ）や耳鼻科領域の病気の治療に有効であるこ
と、その作用は抗生物質としての作用の他、宿主細胞の
抗炎症作用誘導などによることが知られている（炎症・
免疫とマクロライド ＵＰＴＯ ＤＡＴＥ，清水喜八
郎、大村智監修、工藤翔二編：医薬ジャーナル社、大
阪、１９９６）。特に各組織のマクロライドの蓄積性を
検討したところ、末梢血リンパ球と比較して、マクロフ
ァージでは数百倍から一千倍に達するという報告もあ
り、これら薬剤のマクロファージに対する作用は重要と
考えられる。
【０００８】以上の背景のもと、本発明者らはＨＡＡＲ
Ｔ療法の欠点を補い、マクロファージにおけるＨＩＶ−
１の感染増殖を抑制し、リンパ網内系組織からのマクロ
ファージ指向性ＨＩＶ−１の排除を目指す薬剤の開発、
特に世界的レベルから見たときのエイズに対する治療戦
略として、安価な化学療法剤が開発されればＨＩＶ−１
感染患者の治療に有用であると考えた。
Ｔ療法の欠点を補い、マクロファージにおけるＨＩＶ−
１の感染増殖を抑制し、リンパ網内系組織からのマクロ
ファージ指向性ＨＩＶ−１の排除を目指す薬剤の開発、
特に世界的レベルから見たときのエイズに対する治療戦
略として、安価な化学療法剤が開発されればＨＩＶ−１
感染患者の治療に有用であると考えた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者らは
既知の各種マクロライド誘導体にヒト単球由来Ｍ型マク
ロファージにおけるＨＩＶ−１の感染、増殖を阻止する
作用があるか否かを鋭意検討したところ、意外にもヒト
単球由来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の感
染、増殖を阻止する作用があることを見出し、その増殖
の阻止メカニズムはウイルス増殖に必要なマクロファー
ジのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制とＰ３８
ＭＡＰＫの活性化の抑制によることを明らかにし、本発
明を完成するに至った。本発明の目的は、安価な化学療
法剤によるＨＩＶ−１感染患者の治療に有用であり、加
えてＨＡＡＲＴ治療において補助剤として臨床できるヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤を提供す
るものである。
既知の各種マクロライド誘導体にヒト単球由来Ｍ型マク
ロファージにおけるＨＩＶ−１の感染、増殖を阻止する
作用があるか否かを鋭意検討したところ、意外にもヒト
単球由来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の感
染、増殖を阻止する作用があることを見出し、その増殖
の阻止メカニズムはウイルス増殖に必要なマクロファー
ジのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制とＰ３８
ＭＡＰＫの活性化の抑制によることを明らかにし、本発
明を完成するに至った。本発明の目的は、安価な化学療
法剤によるＨＩＶ−１感染患者の治療に有用であり、加
えてＨＡＡＲＴ治療において補助剤として臨床できるヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤を提供す
るものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明はＨＩＶ−１の増
殖抑制作用を有するマクロライド誘導体を有効成分とす
る、ヒト免疫不全症候群ウイルスの増殖抑制剤である。
本増殖抑制剤はヒト単球由来Ｍ型マクロファージにおけ
るＨＩＶ−１の増殖抑制作用を有し、ウイルス増殖抑制
は増殖に必要なマクロファージのチロシンカイネースＨ
ｃｋ蛋白の発現抑制とＰ３８ＭＡＰＫの活性化を抑制す
る作用に基づくものである。このようなＨＩＶ−１の増
殖抑制作用を有する既知のマクロライド誘導体であれば
全て本発明に包含される。
殖抑制作用を有するマクロライド誘導体を有効成分とす
る、ヒト免疫不全症候群ウイルスの増殖抑制剤である。
本増殖抑制剤はヒト単球由来Ｍ型マクロファージにおけ
るＨＩＶ−１の増殖抑制作用を有し、ウイルス増殖抑制
は増殖に必要なマクロファージのチロシンカイネースＨ
ｃｋ蛋白の発現抑制とＰ３８ＭＡＰＫの活性化を抑制す
る作用に基づくものである。このようなＨＩＶ−１の増
殖抑制作用を有する既知のマクロライド誘導体であれば
全て本発明に包含される。
【００１１】本発明において用いられる好ましいマクロ
ライド誘導体としては、オキサシクロテトラデカン−
２，１０−デイオン，４［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキ
シ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ
−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−
［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミ
ノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；
１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−［２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピ
ラノシル］オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキ
シ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソ
ピラノシル）オキシ］−２，４，６，８，１１，１４−
ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリ−オキサトリシ
クロ［９．２．１．１．9.6 ］−ペンタデカン−１−ワ
ン；６，１５，１６−トリオキサトリシクロ［１０．
２．１．１１，４］ヘキサデカン，エリスロマイシン誘
導体；４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリ
デック−１２−エン−５−ワン，７−［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノ
シル）オキシ］−３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メ
チルブチル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチル
−９−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチル
アミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキ
シ］；オキサシクロテトラデカン−２，１０−ディオ
ン，４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチ
ル−１２，１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３，
５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，
４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−
Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；デ（３’−
Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−スルフォニル−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−［３’−Ｎ−
（３−ヒドロキシ−１−プロピル）］−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−シアノメチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’
−Ｎ−（２−フルオロエチル）−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはそ
の塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）
−３’−Ｎ−アリル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−
デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジアリ
ル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’−Ｎ−プロパルギル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロピ
ル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８，９−
無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−ヘキシル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジヘ
キシル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ベンジル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２−プロピ
ル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ−（１０−ブロ
モ−１−デカニル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−アセチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−ピペリジノ−８，９−無水−シュードエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピロリジノ−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−モルフォリノ−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−［ヘキサヒドロ−１
（１Ｈ）−アゼピニル］−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；
デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシ
プロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ルまたはその塩；デ［１２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）］−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（１２−ヒドロ
キシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−１
２−アミノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ
−メチル）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］
−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタールまたはその塩；デ（３−Ｏ−クラジノ
ル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；及びデ（３−Ｏ−
クラジノシル）−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
またはその塩が挙げられる。
ライド誘導体としては、オキサシクロテトラデカン−
２，１０−デイオン，４［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキ
シ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ
−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−
［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミ
ノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；
１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−［２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピ
ラノシル］オキシ］−５−［（３，４，６−トリデオキ
シ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソ
ピラノシル）オキシ］−２，４，６，８，１１，１４−
ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリ−オキサトリシ
クロ［９．２．１．１．9.6 ］−ペンタデカン−１−ワ
ン；６，１５，１６−トリオキサトリシクロ［１０．
２．１．１１，４］ヘキサデカン，エリスロマイシン誘
導体；４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリ
デック−１２−エン−５−ワン，７−［（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノ
シル）オキシ］−３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メ
チルブチル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチル
−９−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチル
アミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキ
シ］；オキサシクロテトラデカン−２，１０−ディオ
ン，４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチ
ル−１２，１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３，
５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，
４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−
Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；デ（３’−
Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−スルフォニル−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−［３’−Ｎ−
（３−ヒドロキシ−１−プロピル）］−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−シアノメチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’
−Ｎ−（２−フルオロエチル）−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはそ
の塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）
−３’−Ｎ−アリル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−
デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジアリ
ル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’−Ｎ−プロパルギル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロピ
ル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８，９−
無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−ヘキシル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジヘ
キシル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ベンジル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２−プロピ
ル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ−（１０−ブロ
モ−１−デカニル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−アセチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−ピペリジノ−８，９−無水−シュードエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピロリジノ−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−モルフォリノ−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−［ヘキサヒドロ−１
（１Ｈ）−アゼピニル］−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；
デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシ
プロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ルまたはその塩；デ［１２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）］−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（１２−ヒドロ
キシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−１
２−アミノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ
−メチル）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］
−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタールまたはその塩；デ（３−Ｏ−クラジノ
ル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；及びデ（３−Ｏ−
クラジノシル）−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
またはその塩が挙げられる。
【００１２】本発明を理解するために、マクロファージ
指向性ＨＩＶ−１のヒト単球由来マクロファージにおけ
る増殖抑制機構について説明する。
指向性ＨＩＶ−１のヒト単球由来マクロファージにおけ
る増殖抑制機構について説明する。
【００１３】［Ｉ］実験材料と実験方法
（１−１）ヒト単球由来マクロファージの作成と肺胞マ
クロファージ 単球は既に報告したように（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，
Ｓ．，Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ａｋ
ａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：ＩＬ−１０ ｉｎｈｉｂｉｔｓ
ＧＭ−ＣＳＦ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｍ
ｏｎｏｃｙｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｔ ｔｈｅ ｅ
ａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔ
ｉｏｎ ｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１６７：３６１９−３６２５，２００１）磁気細
胞分離システム（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉ
ｏｔｅｃ社、独国）により、抗ヒトＣＤ１４抗体マイク
ロビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ社、独国）を
用い、健常人ボランテイアのバフィーコートよりリンホ
プレップ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ノルウエイー国）にて分
離したヒト末梢血単核球（ＰＭＢＣ）より、ポジテイブ
セレクションにて回収した。
クロファージ 単球は既に報告したように（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，
Ｓ．，Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｍ．，Ａｋ
ａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：ＩＬ−１０ ｉｎｈｉｂｉｔｓ
ＧＭ−ＣＳＦ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｕｍａｎ ｍ
ｏｎｏｃｙｔｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｔ ｔｈｅ ｅ
ａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔ
ｉｏｎ ｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１６７：３６１９−３６２５，２００１）磁気細
胞分離システム（ＭＡＣＳ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉ
ｏｔｅｃ社、独国）により、抗ヒトＣＤ１４抗体マイク
ロビーズ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ社、独国）を
用い、健常人ボランテイアのバフィーコートよりリンホ
プレップ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ノルウエイー国）にて分
離したヒト末梢血単核球（ＰＭＢＣ）より、ポジテイブ
セレクションにて回収した。
【００１４】単球由来マクロファージは回収した単球を
Ｍ−ＣＳＦ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ−ｓｔ
ｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（１０4 Ｕ／ｍ
ｌ、森永乳業より供与）および顆粒球、マクロファージ
コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、ｇｒａｎｕｌｏｃｙ
ｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍ
ｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（５００Ｕ／ｍｌ、大
阪、日本シェーリングプラウ社より供与またはＲ＆Ｓ
ｇｅｎｚｙｍｅ−ＴＥＣＨＮＥ社より入手可能）存在下
にＦＣＳ１０％添加ＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬
社、東京）（以後培地と称する）で、７〜８日培養する
ことにより作成した。
Ｍ−ＣＳＦ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ−ｓｔ
ｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（１０4 Ｕ／ｍ
ｌ、森永乳業より供与）および顆粒球、マクロファージ
コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、ｇｒａｎｕｌｏｃｙ
ｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍ
ｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（５００Ｕ／ｍｌ、大
阪、日本シェーリングプラウ社より供与またはＲ＆Ｓ
ｇｅｎｚｙｍｅ−ＴＥＣＨＮＥ社より入手可能）存在下
にＦＣＳ１０％添加ＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬
社、東京）（以後培地と称する）で、７〜８日培養する
ことにより作成した。
【００１５】ヒト単球より、Ｍ−ＣＳＦで分化誘導し作
成したマクロファージはＭ型マクロファージ（Ｍ型ＭΦ
もしくはＭ−ＭΦ）と称し、またヒト単球よりＧＭ−Ｃ
ＳＦにて分化誘導し作成したマクロファージはＧＭ型マ
クロファージ（ＧＭ型ＭΦもしくはＧＭ−ＭΦ）と称
し、肺胞マクロファージ（肺胞ＭΦもしくはＡ−ＭΦ）
は健常人ボランテイアの肺胞洗浄により得た肺胞洗浄液
中の細胞を回収し培地に浮遊後、プラスチックへ粘着さ
せ、非粘着細胞を洗いのぞいたあとの粘着細胞を肺胞Ｍ
Φとした。
成したマクロファージはＭ型マクロファージ（Ｍ型ＭΦ
もしくはＭ−ＭΦ）と称し、またヒト単球よりＧＭ−Ｃ
ＳＦにて分化誘導し作成したマクロファージはＧＭ型マ
クロファージ（ＧＭ型ＭΦもしくはＧＭ−ＭΦ）と称
し、肺胞マクロファージ（肺胞ＭΦもしくはＡ−ＭΦ）
は健常人ボランテイアの肺胞洗浄により得た肺胞洗浄液
中の細胞を回収し培地に浮遊後、プラスチックへ粘着さ
せ、非粘着細胞を洗いのぞいたあとの粘着細胞を肺胞Ｍ
Φとした。
【００１６】（１−２）ＨＩＶ−１のマクロファージへ
の感染 ＨＩＶ−１のマクロファージへの感染は、Ｍ型ＭΦ、Ｇ
Ｍ型ＭΦ及び肺胞ＭΦ（２．５×１０5 ／ｗｅｌｌに調
整、Ｆｌａｃｏｎ Ｎｏ３０４３：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉ
ｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ社、米国）に、マクロ
ファージ指向性ウイルス株であるＨＩＶ−１JR-FL とＨ
ＩＶ−１BAL を低濃度（ｐ２４抗原価５０ｎｇ／ｍｌ、
ＴＣＩＤ50３０００／ｍｌのウイルスを最終濃度１００
ｐｇ／ｍｌ）で２時間接触感染させた後、マクロファー
ジに未吸着のウイルスを洗い除き、新鮮培地を加えて培
養した。尚、Ｍ型ＭΦの場合の培地はＭ−ＣＳＦ（１０
4Ｕ／ｍｌ）を、ＧＭ型ＭΦの場合はＧＭ−ＣＳＦ（５
００Ｕ／ｍｌ）を添加した培地を用いた。
の感染 ＨＩＶ−１のマクロファージへの感染は、Ｍ型ＭΦ、Ｇ
Ｍ型ＭΦ及び肺胞ＭΦ（２．５×１０5 ／ｗｅｌｌに調
整、Ｆｌａｃｏｎ Ｎｏ３０４３：Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉ
ｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ社、米国）に、マクロ
ファージ指向性ウイルス株であるＨＩＶ−１JR-FL とＨ
ＩＶ−１BAL を低濃度（ｐ２４抗原価５０ｎｇ／ｍｌ、
ＴＣＩＤ50３０００／ｍｌのウイルスを最終濃度１００
ｐｇ／ｍｌ）で２時間接触感染させた後、マクロファー
ジに未吸着のウイルスを洗い除き、新鮮培地を加えて培
養した。尚、Ｍ型ＭΦの場合の培地はＭ−ＣＳＦ（１０
4Ｕ／ｍｌ）を、ＧＭ型ＭΦの場合はＧＭ−ＣＳＦ（５
００Ｕ／ｍｌ）を添加した培地を用いた。
【００１７】接触感染に用いたウイルス量はＨＩＶ−１
Ｃａｒｒｉｅｒ患者の肺組織におけるウイルス量が数
十ｐｇ／ｍｌ〜数百ｐｇ／ｍｌであり、感染した肺胞Ｍ
Φでのウイルス量は１０4 個に数コピーであることから
（Ｎａｋａｔａ，Ｋ．，Ｗｅｉｄｅｎ，Ｍ．，Ｈａｒｋ
ｉｎ，Ｔ．，Ｈｏ，Ｄ．，ａｎｄ Ｒｏｍ，Ｗ．Ｎ．
（１９９５）．Ｌｏｗ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎ
ｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ
ｐｒｏｖｉｒａｌ ＤＮＡ ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｒｏｍ ＨＩＶ−１−ｉｎ
ｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｆｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉ
ｎ ＨＩＶ−１ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｕｎｇ ａｎｄ
ｂｌｏｏｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏ
ｎｓ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ １，７４７−７５７）、本実験
例でのウイルス量をこのＣａｒｒｉｅｒ期のレベルにあ
わせて行った。
Ｃａｒｒｉｅｒ患者の肺組織におけるウイルス量が数
十ｐｇ／ｍｌ〜数百ｐｇ／ｍｌであり、感染した肺胞Ｍ
Φでのウイルス量は１０4 個に数コピーであることから
（Ｎａｋａｔａ，Ｋ．，Ｗｅｉｄｅｎ，Ｍ．，Ｈａｒｋ
ｉｎ，Ｔ．，Ｈｏ，Ｄ．，ａｎｄ Ｒｏｍ，Ｗ．Ｎ．
（１９９５）．Ｌｏｗ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎ
ｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ
ｐｒｏｖｉｒａｌ ＤＮＡ ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｒｏｍ ＨＩＶ−１−ｉｎ
ｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ｆｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉ
ｎ ＨＩＶ−１ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｕｎｇ ａｎｄ
ｂｌｏｏｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏ
ｎｓ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ １，７４７−７５７）、本実験
例でのウイルス量をこのＣａｒｒｉｅｒ期のレベルにあ
わせて行った。
【００１８】（１−３）ＨＩＶ−１の感染・増殖の測定
ウイルスの増殖は、感染後培養上清中に放出されるウイ
ルス粒子を２種類の抗ｐ２４抗体（Ｎｕ２４と１０Ｂ
５）を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ法により検討した
（Ｔｕｎｅｔｕｇｕ−Ｙｏｋｏｔａ，Ｙ．，Ａｋａｇａ
ｗａ，Ｋ．，Ｋｉｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，
Ｋ．，Ｉｗａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｙａｓｕｄａ，Ｓ．，Ｈ
ａｕｓｓｅｒ，Ｇ．，Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｃ．，Ｍｅｙ
ｅｒｈａｎｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ
Ｔ．：Ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄｃｕｌｔｕｒ
ｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｓｕ
ｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｔ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｒｅ
ｓｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃ
ｅｓｓ ｏｆ ｎｏｍｉｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒ
ｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，６９：
４５４４−４５４７，１９９５）。ＬＴＲ（ＨＩＶ ｌ
ｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ（ＬＴＲ））
−ｇａｇ遺伝子のプライマーとして下記のＪＡＭ６２と
ＪＡＭ６５を用いた。また、ｎｅｓｔｅｄ ＰＣＲの内
部プライマーとしては下記のＪＡＭ６３とＪＡＭ６４を
用いた。
ルス粒子を２種類の抗ｐ２４抗体（Ｎｕ２４と１０Ｂ
５）を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ法により検討した
（Ｔｕｎｅｔｕｇｕ−Ｙｏｋｏｔａ，Ｙ．，Ａｋａｇａ
ｗａ，Ｋ．，Ｋｉｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，
Ｋ．，Ｉｗａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｙａｓｕｄａ，Ｓ．，Ｈ
ａｕｓｓｅｒ，Ｇ．，Ｈｕｌｔｇｒｅｎ，Ｃ．，Ｍｅｙ
ｅｒｈａｎｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ
Ｔ．：Ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄｃｕｌｔｕｒ
ｅｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｓｕ
ｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏ
ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｔ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｒｅ
ｓｔｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃ
ｅｓｓ ｏｆ ｎｏｍｉｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒ
ｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，６９：
４５４４−４５４７，１９９５）。ＬＴＲ（ＨＩＶ ｌ
ｏｎｇ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅｐｅａｔ（ＬＴＲ））
−ｇａｇ遺伝子のプライマーとして下記のＪＡＭ６２と
ＪＡＭ６５を用いた。また、ｎｅｓｔｅｄ ＰＣＲの内
部プライマーとしては下記のＪＡＭ６３とＪＡＭ６４を
用いた。
【００１９】ＪＡＭ６２；５’−ＧＣＴＴＣＡＡＧＴＡ
ＧＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧ−３’ ＪＡＭ６５；５’−ＡＡＴＣＧＴＴＣＴＡＧＣＴＣＣＣ
ＴＧＣＴＴＧＣＣＣ−３’ ＪＡＭ６３；５’−ＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣ
ＴＡＧＡＧＡＴＣＣ−３’ ＪＡＭ６４；５’−ＣＣＧＣＴＴＡＡＴＡＣＴＧＡＣＧ
ＣＴＣＴＣＧＣＡＣ−３’
ＧＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧ−３’ ＪＡＭ６５；５’−ＡＡＴＣＧＴＴＣＴＡＧＣＴＣＣＣ
ＴＧＣＴＴＧＣＣＣ−３’ ＪＡＭ６３；５’−ＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣ
ＴＡＧＡＧＡＴＣＣ−３’ ＪＡＭ６４；５’−ＣＣＧＣＴＴＡＡＴＡＣＴＧＡＣＧ
ＣＴＣＴＣＧＣＡＣ−３’
【００２０】（１−４）チロシンカイネースＨｃｋ蛋白
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現の測定 マクロファージにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現は、マクロファー
ジをＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファーに可溶化後、
１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動を行い、そ
の後ゲル上の蛋白をイモビロンＰ膜（ミリポア社、米
国）にトランスファーし、これら蛋白に対する抗体を用
いてウエスタンブロットにより検討した。チロシンカイ
ネースＨｃｋ蛋白に対する抗体（Ｎ−３０）及びＣ／Ｅ
ＢＰβ蛋白に対する抗体（Ｃ−１９）は、サンタクルー
ズ社（米国）より購入した。ウエスタンブロットはＡｍ
ｅｒｓｈａｍ ＥＬＣ Ｒｅｇｅｎｔ（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ，Ｂｕｃｋｉ
ｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，英国）を用いて検出した。バン
ドの強さは、ＰＳＬ（ｐｈｏｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎ
ｇ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）値（Ａ／ｍｍ2 ）で表
した。
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現の測定 マクロファージにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現は、マクロファー
ジをＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファーに可溶化後、
１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動を行い、そ
の後ゲル上の蛋白をイモビロンＰ膜（ミリポア社、米
国）にトランスファーし、これら蛋白に対する抗体を用
いてウエスタンブロットにより検討した。チロシンカイ
ネースＨｃｋ蛋白に対する抗体（Ｎ−３０）及びＣ／Ｅ
ＢＰβ蛋白に対する抗体（Ｃ−１９）は、サンタクルー
ズ社（米国）より購入した。ウエスタンブロットはＡｍ
ｅｒｓｈａｍ ＥＬＣ Ｒｅｇｅｎｔ（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ，Ｂｕｃｋｉ
ｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，英国）を用いて検出した。バン
ドの強さは、ＰＳＬ（ｐｈｏｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎ
ｇ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）値（Ａ／ｍｍ2 ）で表
した。
【００２１】（１−５）チロシンカイネースＨｃｋ蛋白
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白のアンチセンスによるマ
クロファージの処理 チロシンカイネースＨｃｋ蛋白及びＣ／ＥＢＰβ蛋白の
アンチセンス（ＡＳ）、これらに対応したセンス（Ｓ）
及び転写翻訳に無関係なノンセンス（ＮＳ）オリゴヌク
レオチドプローブとしては下記のものをそれぞれ使用し
た。
及び転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白のアンチセンスによるマ
クロファージの処理 チロシンカイネースＨｃｋ蛋白及びＣ／ＥＢＰβ蛋白の
アンチセンス（ＡＳ）、これらに対応したセンス（Ｓ）
及び転写翻訳に無関係なノンセンス（ＮＳ）オリゴヌク
レオチドプローブとしては下記のものをそれぞれ使用し
た。
【００２２】ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ ＡＳ−Ｈｃｋ；５’−ＴＴＣＡＴＣＧＡ
ＣＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＣ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｓ−Ｈｃｋ；５’−ＧＣＣＡＧＧＡＴＧＧＧＧＴＣＧ
ＡＴＧＡＡ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＮＳ−Ｈｃｋ；５’−ＣＣＡＴＡＴＴＴＣＣＣＧＣＴ
ＣＧＣＧＴＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＡＳ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＡＧＧＣＧＴＴＧＣＡ
ＴＧＡＡＣＧＣＧＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｓ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＣＧＣＧＴＴＣＡＴＧＣ
ＡＡＣＧＣＣＴＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＮＳ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＣＡＧＡＧＡＧＧＧＣ
ＣＣＧＴＧＴＧＧＡ−３’
ｄｉｆｉｅｄ ＡＳ−Ｈｃｋ；５’−ＴＴＣＡＴＣＧＡ
ＣＣＣＣＡＴＣＣＴＧＧＣ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｓ−Ｈｃｋ；５’−ＧＣＣＡＧＧＡＴＧＧＧＧＴＣＧ
ＡＴＧＡＡ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＮＳ−Ｈｃｋ；５’−ＣＣＡＴＡＴＴＴＣＣＣＧＣＴ
ＣＧＣＧＴＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＡＳ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＡＧＧＣＧＴＴＧＣＡ
ＴＧＡＡＣＧＣＧＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｓ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＣＧＣＧＴＴＣＡＴＧＣ
ＡＡＣＧＣＣＴＧ−３’ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＮＳ−Ｃ／ＥＢＰβ；５’−ＣＣＡＧＡＧＡＧＧＧＣ
ＣＣＧＴＧＴＧＧＡ−３’
【００２３】これらのプローブはリポフェクチン（Ｌｉ
ｐｏｆｅｃｔｉｎ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
社、米国）を５μＭの濃度に溶解した無血清ＲＰＭＩ１
６４０培地に室温で３０分間溶解した後、１０％ＦＣＳ
添加ＲＰＭＩ１６４０培地と共にマクロファージに添加
し（最終濃度２μＭ）、３７℃２４時間培養した。尚、
対照群としてはカチオニン剤であるリポフェクチンのみ
で処理した。その後、細胞を培地で洗浄し、オリゴヌク
レオチドを含まない１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ１６４０
培地を加え、更に２４時間培養後、ＨＩＶ−１の感染を
行った。
ｐｏｆｅｃｔｉｎ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
社、米国）を５μＭの濃度に溶解した無血清ＲＰＭＩ１
６４０培地に室温で３０分間溶解した後、１０％ＦＣＳ
添加ＲＰＭＩ１６４０培地と共にマクロファージに添加
し（最終濃度２μＭ）、３７℃２４時間培養した。尚、
対照群としてはカチオニン剤であるリポフェクチンのみ
で処理した。その後、細胞を培地で洗浄し、オリゴヌク
レオチドを含まない１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ１６４０
培地を加え、更に２４時間培養後、ＨＩＶ−１の感染を
行った。
【００２４】（１−６）Ｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／
２の活性化の測定 Ｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／２の活性化は、Ｐ３８Ｍ
ＡＰＫ抗体、抗ＥＲＫ１／２抗体、抗チロシンリン酸化
Ｐ３８ＭＡＰＫ抗体及び抗チロシンリン酸化ＥＲＫ１／
２抗体（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉ
ｎｃ．米国）を用い、これら分子のリン酸化反応をウエ
スタンブロットにより調べた。
２の活性化の測定 Ｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／２の活性化は、Ｐ３８Ｍ
ＡＰＫ抗体、抗ＥＲＫ１／２抗体、抗チロシンリン酸化
Ｐ３８ＭＡＰＫ抗体及び抗チロシンリン酸化ＥＲＫ１／
２抗体（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉ
ｎｃ．米国）を用い、これら分子のリン酸化反応をウエ
スタンブロットにより調べた。
【００２５】［２］結果
（２−１）Ｍ型ＭΦ及びＧＭ型ＭΦにおけるマクロファ
ージ指向性ＨＩＶ−１株の増殖応答性 （２−１−１）ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦに
おける培養上清中のｐ２４蛋白量 Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 株およびＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させ１４日間培養した。定時的にこ
れらマクロファージの培養上清中のｐ２４蛋白量を検討
した。いずれのＨＩＶ−１株においても、Ｍ−ＭΦにお
いてのみ、培養上清にｐ２４蛋白が認められた（図１
（Ａ）、（Ｂ）参照）。
ージ指向性ＨＩＶ−１株の増殖応答性 （２−１−１）ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦに
おける培養上清中のｐ２４蛋白量 Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 株およびＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させ１４日間培養した。定時的にこ
れらマクロファージの培養上清中のｐ２４蛋白量を検討
した。いずれのＨＩＶ−１株においても、Ｍ−ＭΦにお
いてのみ、培養上清にｐ２４蛋白が認められた（図１
（Ａ）、（Ｂ）参照）。
【００２６】（２−１−２）ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦと
ＧＭ型ＭΦにおける細胞変性 ＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１BAL 株を感染させた
Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦでの形態的観察を経時的に行った
ところ、ウイルスを産生するＭ−ＭΦにおいてのみ培養
２日目より細胞集合化（ｃｌｕｓｔｅｒ）と細胞融合
（ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ）の形成が認められ、培養４
〜７日目頃より多核巨細胞（ＭＧＣ：ｍｕｌｔｉｎｕｃ
ｌｅａｔｉｃ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ）の形成が認め
られた（図２（Ａ）参照）。一方、ウイルス産生を認め
ないＧＭ−ＭΦにおいては形態的変化を認めなかった
（図２（Ｂ）参照）。これらの結果は、マクロファージ
指向性ＨＩＶ−１株感染時のマクロファージにおけるｃ
ｌｕｓｔｅｒｉｎｇ、ｃｅｌｌ−ｆｕｓｉｏｎ及びＭＧ
Ｃ形成などの細胞変性効果はウイルス増殖の判定の指標
にできることを示唆する。
ＧＭ型ＭΦにおける細胞変性 ＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１BAL 株を感染させた
Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦでの形態的観察を経時的に行った
ところ、ウイルスを産生するＭ−ＭΦにおいてのみ培養
２日目より細胞集合化（ｃｌｕｓｔｅｒ）と細胞融合
（ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ）の形成が認められ、培養４
〜７日目頃より多核巨細胞（ＭＧＣ：ｍｕｌｔｉｎｕｃ
ｌｅａｔｉｃ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌｓ）の形成が認め
られた（図２（Ａ）参照）。一方、ウイルス産生を認め
ないＧＭ−ＭΦにおいては形態的変化を認めなかった
（図２（Ｂ）参照）。これらの結果は、マクロファージ
指向性ＨＩＶ−１株感染時のマクロファージにおけるｃ
ｌｕｓｔｅｒｉｎｇ、ｃｅｌｌ−ｆｕｓｉｏｎ及びＭＧ
Ｃ形成などの細胞変性効果はウイルス増殖の判定の指標
にできることを示唆する。
【００２７】（２−１−３）ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦと
ＧＭ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋白の分布の解析 Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 及びＨＩＶ−
１BAL 株を感染させ、感染８日目にｐ２４抗体による免
疫染色を行ったところ、Ｍ−ＭΦにおいてはＭＧＣとそ
の周囲の細胞にｐ２４蛋白の発現が認められた（図３
（Ａ）参照）。一方、ＧＭ−ＭΦにおいてはｐ２４蛋白
の発現は認められなかった（図３（Ｂ）参照）。これら
の結果は、ＧＭ型ＭΦにおけるウイルス産生抑制機構は
ウイルス粒子の細胞内形成（ｆｏｒｍｉｎｇ）や発芽形
成（ｂｕｄｄｉｎｇ）の段階以前での抑制機構と推定さ
れた。
ＧＭ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋白の分布の解析 Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 及びＨＩＶ−
１BAL 株を感染させ、感染８日目にｐ２４抗体による免
疫染色を行ったところ、Ｍ−ＭΦにおいてはＭＧＣとそ
の周囲の細胞にｐ２４蛋白の発現が認められた（図３
（Ａ）参照）。一方、ＧＭ−ＭΦにおいてはｐ２４蛋白
の発現は認められなかった（図３（Ｂ）参照）。これら
の結果は、ＧＭ型ＭΦにおけるウイルス産生抑制機構は
ウイルス粒子の細胞内形成（ｆｏｒｍｉｎｇ）や発芽形
成（ｂｕｄｄｉｎｇ）の段階以前での抑制機構と推定さ
れた。
【００２８】（２−１−４）ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦと
ＧＭ型ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出 Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 株およびＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させ、感染２日後にウイルスＤＮＡ
形成をＬＴＲ−ｇａｇプライマーを用いたｎｅｓｔｅｄ
ＰＣＲ法にて調べた結果、ウイルスの増殖を認めたＭ
−ＭΦ及びウイルスの増殖を認めなかったＧＭ−ＭΦの
いずれにおいてもウイルスＤＮＡ形成が検出された（図
４（Ａ）及び（Ｂ）参照）。これらの結果は、ウイルス
の増殖を認めなかったＧＭ型ＭΦでもウイルスの細胞内
への進入とＲＮＡからＤＮＡへの変換は起きていること
を示しており、ＧＭ型ＭΦにおけるウイルス産生抑制機
構がウイルスＤＮＡ形成以後にあることを示している。
ＧＭ型ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出 Ｍ−ＭΦとＧＭ−ＭΦにＨＩＶ−１JR-FL 株およびＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させ、感染２日後にウイルスＤＮＡ
形成をＬＴＲ−ｇａｇプライマーを用いたｎｅｓｔｅｄ
ＰＣＲ法にて調べた結果、ウイルスの増殖を認めたＭ
−ＭΦ及びウイルスの増殖を認めなかったＧＭ−ＭΦの
いずれにおいてもウイルスＤＮＡ形成が検出された（図
４（Ａ）及び（Ｂ）参照）。これらの結果は、ウイルス
の増殖を認めなかったＧＭ型ＭΦでもウイルスの細胞内
への進入とＲＮＡからＤＮＡへの変換は起きていること
を示しており、ＧＭ型ＭΦにおけるウイルス産生抑制機
構がウイルスＤＮＡ形成以後にあることを示している。
【００２９】（２−１−５）Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにお
けるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白及びＣ／ＥＢＰβ蛋
白の発現とＨＩＶ−１感染による発現の変化 ヒト単球由来Ｍ型ＭΦはＨＩＶ−１の増殖を強く誘導
し、ＧＭ型ＭΦはウイルスの増殖を抑制することから、
これら両マクロファージにおけるＨＩＶ−１感染感受性
の違いが宿主蛋白の発現の違いによるものか否か検討し
た。その結果、チロシンカイネースＨｃｋ蛋白と転写因
子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現が両マクロファージで異なる
ことが明らかになった。
けるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白及びＣ／ＥＢＰβ蛋
白の発現とＨＩＶ−１感染による発現の変化 ヒト単球由来Ｍ型ＭΦはＨＩＶ−１の増殖を強く誘導
し、ＧＭ型ＭΦはウイルスの増殖を抑制することから、
これら両マクロファージにおけるＨＩＶ−１感染感受性
の違いが宿主蛋白の発現の違いによるものか否か検討し
た。その結果、チロシンカイネースＨｃｋ蛋白と転写因
子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現が両マクロファージで異なる
ことが明らかになった。
【００３０】ウイルスが感染していない時、チロシンカ
イネースＨｃｋ蛋白はＭ−ＭΦでは発現が高く、ＧＭ−
ＭΦでは発現は低かった（図５参照）。ＨＩＶ−１BAL
株感染２日目、Ｍ−ＭΦのチロシンカイネースＨｃｋ蛋
白の発現は増強したが、ＧＭ−ＭΦのチロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現は逆に低下した（図５参照）。一
方、ウイルスが感染していない時のＣ／ＥＢＰβ蛋白の
発現は、Ｍ−ＭΦでは高分子型（３７ｋＤａ）のものの
みが発現していたが、ＧＭ−ＭΦでは高分子型と低分子
型（２３ｋＤａ）の両方の蛋白の発現が認められた（図
６参照）。ＨＩＶ−１BAL 株感染２日後、Ｍ−ＭΦのＣ
／ＥＢＰβ蛋白の発現は変化を認めなかったが、ＧＭ−
ＭΦでは低分子型Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現が著明に増加
し、高分子型と低分子型比（Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏ）の変
化が誘導された（図６参照）。
イネースＨｃｋ蛋白はＭ−ＭΦでは発現が高く、ＧＭ−
ＭΦでは発現は低かった（図５参照）。ＨＩＶ−１BAL
株感染２日目、Ｍ−ＭΦのチロシンカイネースＨｃｋ蛋
白の発現は増強したが、ＧＭ−ＭΦのチロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現は逆に低下した（図５参照）。一
方、ウイルスが感染していない時のＣ／ＥＢＰβ蛋白の
発現は、Ｍ−ＭΦでは高分子型（３７ｋＤａ）のものの
みが発現していたが、ＧＭ−ＭΦでは高分子型と低分子
型（２３ｋＤａ）の両方の蛋白の発現が認められた（図
６参照）。ＨＩＶ−１BAL 株感染２日後、Ｍ−ＭΦのＣ
／ＥＢＰβ蛋白の発現は変化を認めなかったが、ＧＭ−
ＭΦでは低分子型Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現が著明に増加
し、高分子型と低分子型比（Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏ）の変
化が誘導された（図６参照）。
【００３１】（２−１−６）ヒト肺胞ＭΦのＨＩＶ−１
感染感受性の検討とチロシンカイネースＨｃｋ蛋白及び
Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現 ヒト単球よりＧＭ−ＣＳＦで誘導したＧＭ型ＭΦは、ヒ
トの肺胞マクロファージと形態、表面マーカーの発現、
及び活性酸素産生能、カタラーゼの発現などで似ている
ことを明らかにした（赤川清子、小室巌、持田恵子：単
球由来マクロファージの多様性、炎症と免疫 Ｖｏｌ．
８ ３６０−３６６，２０００、Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．，Ｔａｋａｓｕｋａ，Ｎ．，Ｎｏｚａｋｉ，Ｙ．，
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｍｉｙｕｋｉ，Ａ．，Ｕｅｄａ，
Ｍ．，Ｎａｉｔｏ，Ｍ．ａｎｄＴａｋａｈａｓｈｉ，
Ｋ．：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１+ Ｒｅ１Ｂ
+Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＴＲＡＰ
−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ｌｉｋｅ
Ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｅｄ ＧｉａｎｔＣｅｌ
ｌｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，Ｂ
ＬＯＯＤ ８８：４０２９−４０３９，１９９６、及び
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｋｅｉｃｈｏ，Ｎ．，Ｉｗａｍｏ
ｔｏ，Ｉ．，ａｎｄ Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｈｕ
ｍａｎａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａ
ｎｄ ＧＭ−ＣＳＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔ
ｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｒｅ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ Ｈ2 Ｏ2 ｖｉａ ｔｈｅ
ｉｒ ｈｉｇｈ ｂａｓａｌ− ａｎｄ ｉｎｄｕｃｉ
ｂｌｅ−ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃａｔａｌａｓｅ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２４
３６０−２４３６４，２００１）。
感染感受性の検討とチロシンカイネースＨｃｋ蛋白及び
Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の発現 ヒト単球よりＧＭ−ＣＳＦで誘導したＧＭ型ＭΦは、ヒ
トの肺胞マクロファージと形態、表面マーカーの発現、
及び活性酸素産生能、カタラーゼの発現などで似ている
ことを明らかにした（赤川清子、小室巌、持田恵子：単
球由来マクロファージの多様性、炎症と免疫 Ｖｏｌ．
８ ３６０−３６６，２０００、Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．
Ｓ．，Ｔａｋａｓｕｋａ，Ｎ．，Ｎｏｚａｋｉ，Ｙ．，
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｍｉｙｕｋｉ，Ａ．，Ｕｅｄａ，
Ｍ．，Ｎａｉｔｏ，Ｍ．ａｎｄＴａｋａｈａｓｈｉ，
Ｋ．：Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１+ Ｒｅ１Ｂ
+Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＴＲＡＰ
−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ｌｉｋｅ
Ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅａｔｅｄ ＧｉａｎｔＣｅｌ
ｌｓ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，Ｂ
ＬＯＯＤ ８８：４０２９−４０３９，１９９６、及び
Ｋｏｍｕｒｏ，Ｉ．，Ｋｅｉｃｈｏ，Ｎ．，Ｉｗａｍｏ
ｔｏ，Ｉ．，ａｎｄ Ａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｓ．：Ｈｕ
ｍａｎａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａ
ｎｄ ＧＭ−ＣＳＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｎｏｃｙｔ
ｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｒｅ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ Ｈ2 Ｏ2 ｖｉａ ｔｈｅ
ｉｒ ｈｉｇｈ ｂａｓａｌ− ａｎｄ ｉｎｄｕｃｉ
ｂｌｅ−ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃａｔａｌａｓｅ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２４
３６０−２４３６４，２００１）。
【００３２】そこで、単球由来ＧＭ型ＭΦとヒト肺胞Ｍ
ΦのＨＩＶ−１感染感受性が似ているか否か検討した。
ＨＩＶ−１BAL 株を肺胞ＭΦ（Ａ−ＭΦ）に感染後、ウ
イルスＤＮＡをｎｅｓｔｅｄ ＰＣＲ法にて測定し、ま
たウイルスの増殖は培養上清中のｐ２４蛋白量をＥＬＩ
ＳＡで測定した。ウイルスＤＮＡは感染後調べたいずれ
の時期にも認められた（図７（Ｂ）参照）が、培養１４
日目まで培養上清中にｐ２４蛋白を検出できずウイルス
の産生を認めなかった（図７（Ａ）参照）。
ΦのＨＩＶ−１感染感受性が似ているか否か検討した。
ＨＩＶ−１BAL 株を肺胞ＭΦ（Ａ−ＭΦ）に感染後、ウ
イルスＤＮＡをｎｅｓｔｅｄ ＰＣＲ法にて測定し、ま
たウイルスの増殖は培養上清中のｐ２４蛋白量をＥＬＩ
ＳＡで測定した。ウイルスＤＮＡは感染後調べたいずれ
の時期にも認められた（図７（Ｂ）参照）が、培養１４
日目まで培養上清中にｐ２４蛋白を検出できずウイルス
の産生を認めなかった（図７（Ａ）参照）。
【００３３】また、肺胞ＭΦのチロシンカイネースＨｃ
ｋ蛋白とＣ／ＥＢＰβ蛋白の発現をウエスタンブロット
で検討した結果、ウイルス感染に伴いチロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現低下とＣ／ＥＢＰβ蛋白のアイソフ
ォームの発現変化、即ち低分子型Ｃ／ＥＢＰβ（２３ｋ
Ｄａ）の発現が著明に増加し、Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏの低
下が認められた（図８参照）。これらの結果は、ヒトの
肺胞ＭΦとヒト単球由来ＧＭ型ＭΦにけるウイルス産生
抑制機構が同一である可能性が高いことを示唆してい
る。
ｋ蛋白とＣ／ＥＢＰβ蛋白の発現をウエスタンブロット
で検討した結果、ウイルス感染に伴いチロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現低下とＣ／ＥＢＰβ蛋白のアイソフ
ォームの発現変化、即ち低分子型Ｃ／ＥＢＰβ（２３ｋ
Ｄａ）の発現が著明に増加し、Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏの低
下が認められた（図８参照）。これらの結果は、ヒトの
肺胞ＭΦとヒト単球由来ＧＭ型ＭΦにけるウイルス産生
抑制機構が同一である可能性が高いことを示唆してい
る。
【００３４】（２−１−７）チロシンカイネースＨｃｋ
蛋白に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型
ＭΦにおけるＨｃｋ蛋白の発現低下とＨＩＶ−１の増殖
抑制 チロシンカイネースＨｃｋ蛋白に対するアンチセンス
（Ｈｃｋ−ＡＳ）で２４時間前処理した後、更に２４時
間培養したＭ−ＭΦにおけるチロシンカイネースＨｃｋ
蛋白の発現を検討した結果、対照群（Ｌ）と比較して有
意にチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現が低下してい
た（図９参照）。しかし、センスプローブ（Ｈｃｋ−
Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ−ＮＳ）で処理したＭ
−ＭΦではチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現の抑制
は認められなかった（図９参照）。
蛋白に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型
ＭΦにおけるＨｃｋ蛋白の発現低下とＨＩＶ−１の増殖
抑制 チロシンカイネースＨｃｋ蛋白に対するアンチセンス
（Ｈｃｋ−ＡＳ）で２４時間前処理した後、更に２４時
間培養したＭ−ＭΦにおけるチロシンカイネースＨｃｋ
蛋白の発現を検討した結果、対照群（Ｌ）と比較して有
意にチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現が低下してい
た（図９参照）。しかし、センスプローブ（Ｈｃｋ−
Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ−ＮＳ）で処理したＭ
−ＭΦではチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現の抑制
は認められなかった（図９参照）。
【００３５】各種オリゴヌクレオチドで前処理したこれ
らのＭ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を感染し、感染２日後
のチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現を調べた結果、
アンチセンス（Ｈｃｋ−ＡＳ）を添加した群でのみチロ
シンカイネースＨｃｋ蛋白の発現低下が認められ、セン
スプローブ（Ｈｃｋ−Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ
−ＮＳ）で処理したＭ型ＭΦではチロシンカイネースＨ
ｃｋ蛋白の発現抑制は認められなかった（図１０参
照）。また感染４、７及び１０日後の培養上清中のｐ２
４蛋白量を調べた結果、アンチセンス（Ｈｃｋ−ＡＳ）
で処理したＭ型ＭΦでは、何れの時点でも有意なｐ２４
蛋白量を認めなかったが、センスプローブ（Ｈｃｋ−
Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ−ＮＳ）で処理したＭ
型ＭΦでは、リポフェクチンのみで処理した対照群
（Ｌ）と同じようにｐ２４蛋白量の経時的増加が認めら
れた（図１０参照）。これらの結果は、Ｍ型ＭΦにおけ
るチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現がＭ型ＭΦにお
けるＨＩＶ−１の増殖に必要であることを示している。
らのＭ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を感染し、感染２日後
のチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現を調べた結果、
アンチセンス（Ｈｃｋ−ＡＳ）を添加した群でのみチロ
シンカイネースＨｃｋ蛋白の発現低下が認められ、セン
スプローブ（Ｈｃｋ−Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ
−ＮＳ）で処理したＭ型ＭΦではチロシンカイネースＨ
ｃｋ蛋白の発現抑制は認められなかった（図１０参
照）。また感染４、７及び１０日後の培養上清中のｐ２
４蛋白量を調べた結果、アンチセンス（Ｈｃｋ−ＡＳ）
で処理したＭ型ＭΦでは、何れの時点でも有意なｐ２４
蛋白量を認めなかったが、センスプローブ（Ｈｃｋ−
Ｓ）や無関係なプローブ（Ｈｃｋ−ＮＳ）で処理したＭ
型ＭΦでは、リポフェクチンのみで処理した対照群
（Ｌ）と同じようにｐ２４蛋白量の経時的増加が認めら
れた（図１０参照）。これらの結果は、Ｍ型ＭΦにおけ
るチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現がＭ型ＭΦにお
けるＨＩＶ−１の増殖に必要であることを示している。
【００３６】（２−１−８）Ｃ／ＥＢＰβアンチセンス
オリゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦにおけるＣ／ＥＢＰ
βの発現とＨＩＶ−１の増殖応答 Ｃ／ＥＢＰβに対するアンチセンス（Ｃ／ＥＢＰβ−Ａ
Ｓ）で２４時間前処理した後、更に２４時間培養したＧ
Ｍ型ＭΦ、及びこのマクロファージにＨＩＶ−１BAL 株
を感染させた２日後のＧＭ型ＭΦでは、高分子アイソフ
ォーム（３７ｋＤａ）の発現が比較的維持されたのに対
し、低分子型アイソフォーム（２３ｋＤａ）の発現が顕
著に低下し、Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏの増加が認められた
（図１１参照）。また、Ｃ／ＥＢＰβ−ＡＳ前処理ＧＭ
型ＭΦへのＨＩＶ−１の感染はウイルスの増殖を誘導し
培養上清中にｐ２４蛋白が認められた（図１２参照）。
このＨＩＶ−１増殖促進効果やＣ／ＥＢＰβの発現変化
はＣ／ＥＢＰβ−ＳやＣ／ＥＢＰβ−ＮＳを添加した群
には認められなかった（図１１及び図１２参照）。
オリゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦにおけるＣ／ＥＢＰ
βの発現とＨＩＶ−１の増殖応答 Ｃ／ＥＢＰβに対するアンチセンス（Ｃ／ＥＢＰβ−Ａ
Ｓ）で２４時間前処理した後、更に２４時間培養したＧ
Ｍ型ＭΦ、及びこのマクロファージにＨＩＶ−１BAL 株
を感染させた２日後のＧＭ型ＭΦでは、高分子アイソフ
ォーム（３７ｋＤａ）の発現が比較的維持されたのに対
し、低分子型アイソフォーム（２３ｋＤａ）の発現が顕
著に低下し、Ｌ／Ｓ ｒａｔｉｏの増加が認められた
（図１１参照）。また、Ｃ／ＥＢＰβ−ＡＳ前処理ＧＭ
型ＭΦへのＨＩＶ−１の感染はウイルスの増殖を誘導し
培養上清中にｐ２４蛋白が認められた（図１２参照）。
このＨＩＶ−１増殖促進効果やＣ／ＥＢＰβの発現変化
はＣ／ＥＢＰβ−ＳやＣ／ＥＢＰβ−ＮＳを添加した群
には認められなかった（図１１及び図１２参照）。
【００３７】以上の実験結果から、ヒト単球由来Ｍ型Ｍ
ΦとＧＭ型ＭΦは、マクロファージ指向性ＨＩＶ−１に
対する感染感受性が異なり、Ｍ型ＭΦではウイルスの増
殖が強く誘導され、ＧＭ型ＭΦでは逆にウイルスの増殖
は抑制されることが明らかとなった。また、Ｍ型ＭΦと
ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖パターンの違い
は、これら細胞におけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白
および転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の高分子型アイソフォ
ームと低分子型アイソフォームの発現の違いに一致す
る。そして、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて
チロシンカイネースＨｃｋ蛋白とＣ／ＥＢＰβ蛋白のア
イソフォームの発現を特異的に制御することにより、Ｍ
型ＭΦでのウイルス産生を完全に制御し、逆にＧＭ型Ｍ
Φでのウイルス産生を誘導することができた。
ΦとＧＭ型ＭΦは、マクロファージ指向性ＨＩＶ−１に
対する感染感受性が異なり、Ｍ型ＭΦではウイルスの増
殖が強く誘導され、ＧＭ型ＭΦでは逆にウイルスの増殖
は抑制されることが明らかとなった。また、Ｍ型ＭΦと
ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖パターンの違い
は、これら細胞におけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白
および転写因子Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の高分子型アイソフォ
ームと低分子型アイソフォームの発現の違いに一致す
る。そして、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて
チロシンカイネースＨｃｋ蛋白とＣ／ＥＢＰβ蛋白のア
イソフォームの発現を特異的に制御することにより、Ｍ
型ＭΦでのウイルス産生を完全に制御し、逆にＧＭ型Ｍ
Φでのウイルス産生を誘導することができた。
【００３８】これらの結果より、チロシンカイネースＨ
ｃｋ蛋白はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に必須で
あり、Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の低分子型はＧＭ型ＭΦにおけ
るＨＩＶ−１の増殖抑制に重要な役割を果していること
が明らかとなった。また、ヒトの肺胞ＭΦのＨＩＶ−１
の感染感受性とチロシンカイネースＨｃｋ蛋白とＣ／Ｅ
ＢＰβ蛋白の発現の解析から、ヒトの肺胞ＭΦとヒト単
球由来ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１増殖抑制機構が同
一であることから、ＧＭ型ＭΦでの解析が生体組織での
肺胞ＭΦの解析につながる可能性が高いと考えられる。
これらの実験結果は、ヒト単球由来Ｍ型ＭΦにおけるＨ
ＩＶ−１増殖機構を解析することが、ＨＩＶ−１増殖抑
制作用を有する薬剤の開発の基礎実験系として有用であ
ることを示している。
ｃｋ蛋白はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に必須で
あり、Ｃ／ＥＢＰβ蛋白の低分子型はＧＭ型ＭΦにおけ
るＨＩＶ−１の増殖抑制に重要な役割を果していること
が明らかとなった。また、ヒトの肺胞ＭΦのＨＩＶ−１
の感染感受性とチロシンカイネースＨｃｋ蛋白とＣ／Ｅ
ＢＰβ蛋白の発現の解析から、ヒトの肺胞ＭΦとヒト単
球由来ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１増殖抑制機構が同
一であることから、ＧＭ型ＭΦでの解析が生体組織での
肺胞ＭΦの解析につながる可能性が高いと考えられる。
これらの実験結果は、ヒト単球由来Ｍ型ＭΦにおけるＨ
ＩＶ−１増殖機構を解析することが、ＨＩＶ−１増殖抑
制作用を有する薬剤の開発の基礎実験系として有用であ
ることを示している。
【００３９】以上の結果を踏まえて、ウイルス増殖に必
要なマクロファージのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の
発現抑制とＰ３８ＭＡＰＫの活性化抑制作用を有する好
ましいマクロライド誘導体としては下記の物質が挙げら
れ、これらの物質は購入あるいは文献記載の方法によっ
て容易に入手可能である。
要なマクロファージのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の
発現抑制とＰ３８ＭＡＰＫの活性化抑制作用を有する好
ましいマクロライド誘導体としては下記の物質が挙げら
れ、これらの物質は購入あるいは文献記載の方法によっ
て容易に入手可能である。
【００４０】オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジ
オン，４［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチ
ル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，
９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−
トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシ
ロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；Ｏｘａｃｙｃｌｏｔ
ｅｔｒａｄｅｃａｎｅ−２，１０−ｄｉｏｎｅ，４
［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−
α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘ
ｙ］−１４−ｅｔｈｙｌ−７，１２，１３−ｔｒｉｈｙ
ｄｒｏｘｙ−３，５，７，９，１１，１３−ｈｅｘａｍ
ｅｔｈｙｌ−６−［［３，４，６−ｔｒｉｄｅｏｘｙ−
３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−ｘｙｌ
ｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ］ｏｘｙ］（シグマ社
製、米国）；以下ＥＭと称する。
オン，４［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α
−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチ
ル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，
９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−
トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシ
ロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；Ｏｘａｃｙｃｌｏｔ
ｅｔｒａｄｅｃａｎｅ−２，１０−ｄｉｏｎｅ，４
［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−
α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘ
ｙ］−１４−ｅｔｈｙｌ−７，１２，１３−ｔｒｉｈｙ
ｄｒｏｘｙ−３，５，７，９，１１，１３−ｈｅｘａｍ
ｅｔｈｙｌ−６−［［３，４，６−ｔｒｉｄｅｏｘｙ−
３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−ｘｙｌ
ｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ］ｏｘｙ］（シグマ社
製、米国）；以下ＥＭと称する。
【００４１】１１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３
−［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リ
ボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−５−［（３，４，６
−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キ
シロ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２，４，６，８，
１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリ−
オキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6 ］−ペンタデ
カン−１−ワン；１１−（１’−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏ
ｐｙｌ）−３−［２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｃ−ｍ
ｅｔｈｙｌ−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏ
ｓｙｌ］ｏｘｙ］−５−［（３，４，６−ｔｒｉｄｅｏ
ｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−
ｘｙｌｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘｙ］−
２，４，６，８，１１，１４−ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ−
１０，１３，１５−ｔｒｉ−ｏｘａｔｒｉｃｙｃｌｏ
［９．２．１．１．9.6 ］−ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｅ−
１−ｏｎｅ（Ｐ．Ｋｕｒａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ，
Ｒ．Ｓ．Ｅｇａｎ，ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｐｅｒｕｎ，Ｅｘ
ｏｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ２７，３６２（１９７１）参
照）；以下ＥＭ２０１と称する。
−［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リ
ボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−５−［（３，４，６
−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キ
シロ−ヘキソピラノシル）オキシ］−２，４，６，８，
１１，１４−ヘキサメチル−１０，１３，１５−トリ−
オキサトリシクロ［９．２．１．１．9.6 ］−ペンタデ
カン−１−ワン；１１−（１’−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏ
ｐｙｌ）−３−［２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｃ−ｍ
ｅｔｈｙｌ−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏ
ｓｙｌ］ｏｘｙ］−５−［（３，４，６−ｔｒｉｄｅｏ
ｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−
ｘｙｌｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘｙ］−
２，４，６，８，１１，１４−ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ−
１０，１３，１５−ｔｒｉ−ｏｘａｔｒｉｃｙｃｌｏ
［９．２．１．１．9.6 ］−ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｅ−
１−ｏｎｅ（Ｐ．Ｋｕｒａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ，
Ｒ．Ｓ．Ｅｇａｎ，ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｐｅｒｕｎ，Ｅｘ
ｏｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ２７，３６２（１９７１）参
照）；以下ＥＭ２０１と称する。
【００４２】６，１５，１６−トリオキサトリシクロ
［１０．２．１．１１，４］ヘキサデカン，エリスロマ
イシン誘導体，または６，９，１２−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ；６，１５，１６−Ｔｒｉｏｘａｔｒｉｃ
ｙｃｌｏ［１０．２．１．１１，４］ｈｅｘａｄｅｃａ
ｎｅ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅ，ｏｒ ６，９，１２−Ａｎｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒ
ｏｍｙｃｉｎ Ａ（Ｐ．Ｋｕｒａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ｊｏｎ
ｅｓ，Ｒ．Ｓ．Ｅｇａｎ，ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｐｅｒｕ
ｎ，Ｅｘｏｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ２７，３６２（１９
７１）参照）；以下ＥＭ２０２と称する。
［１０．２．１．１１，４］ヘキサデカン，エリスロマ
イシン誘導体，または６，９，１２−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ；６，１５，１６−Ｔｒｉｏｘａｔｒｉｃ
ｙｃｌｏ［１０．２．１．１１，４］ｈｅｘａｄｅｃａ
ｎｅ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅ，ｏｒ ６，９，１２−Ａｎｈｙｄｒｏｅｒｙｔｈｒ
ｏｍｙｃｉｎ Ａ（Ｐ．Ｋｕｒａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ｊｏｎ
ｅｓ，Ｒ．Ｓ．Ｅｇａｎ，ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｐｅｒｕ
ｎ，Ｅｘｏｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ ２７，３６２（１９
７１）参照）；以下ＥＭ２０２と称する。
【００４３】４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．
１］トリデック−１２−エン−５−ワン，７−［（２，
６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキ
ソピラノシル）オキシ］−３−（１，２−ジヒドロキシ
−１−メチルブチル）２，６，８，１０，１２−ペンタ
メチル−９−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジ
メチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］
オキシ］；４，１３−Ｄｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［８．
２．１］ｔｒｉｄｅｃ−１２−ｅｎ−５−ｏｎｅ，７−
［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌ−
α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘ
ｙ］−３−（１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔ
ｈｙｌｂｕｔｙｌ）−２，６，８，１０，１２−ｐｅｎ
ｔａｍｅｔｈｙｌ−９−［［３，４，６−ｔｒｉｄｅｏ
ｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−
ｘｙｌｏ−ｈｙｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ］ｏｘｙ］（特
開平７−２４７２９９号参照）；以下ＥＭ７０３と称す
る。
１］トリデック−１２−エン−５−ワン，７−［（２，
６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキ
ソピラノシル）オキシ］−３−（１，２−ジヒドロキシ
−１−メチルブチル）２，６，８，１０，１２−ペンタ
メチル−９−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジ
メチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］
オキシ］；４，１３−Ｄｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［８．
２．１］ｔｒｉｄｅｃ−１２−ｅｎ−５−ｏｎｅ，７−
［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌ−
α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）ｏｘ
ｙ］−３−（１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔ
ｈｙｌｂｕｔｙｌ）−２，６，８，１０，１２−ｐｅｎ
ｔａｍｅｔｈｙｌ−９−［［３，４，６−ｔｒｉｄｅｏ
ｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−β−Ｄ−
ｘｙｌｏ−ｈｙｘｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ］ｏｘｙ］（特
開平７−２４７２９９号参照）；以下ＥＭ７０３と称す
る。
【００４４】オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジ
オン，４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−
α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エ
チル−１２，１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３，
５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，
４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−
Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；Ｏｘａｃｙ
ｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ−２，１０−ｄｉｏｎ
ｅ，４−［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｍｅｔ
ｈｙｌ−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙ
ｌ）ｏｘｙ］−１４−ｅｔｈｙｌ−１２，１３−ｄｉｈ
ｙｄｒｏｘｙ−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５，７，９，
１１，１３−ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ−６−［［３，４，
６−ｔｒｉｄｅｏｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉ
ｎｏ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ｈｙｘｏｐｙｒａｎｏｓｙ
ｌ］ｏｘｙ］（Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｍｉｓａｗ
ａ，Ｔ．Ａｄａｃｈｉ，Ｔ．Ｎａｇａｔａ，Ｙ．Ｗａｔ
ａｎａｂｅ，ａｎｄ Ｓ．Ｏｍｕｒａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ ４３，２８６（１９９０）参照、または
Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ社製（英国）及
び和光純薬工業社製（日本国）；以下ＣＡＭと称する。
オン，４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−
α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エ
チル−１２，１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３，
５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，
４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−
Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］；Ｏｘａｃｙ
ｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ−２，１０−ｄｉｏｎ
ｅ，４−［（２，６−ｄｉｄｅｏｘｙ−３−Ｏ−ｍｅｔ
ｈｙｌ−α−Ｌ−ｒｉｂｏ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｙ
ｌ）ｏｘｙ］−１４−ｅｔｈｙｌ−１２，１３−ｄｉｈ
ｙｄｒｏｘｙ−７−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，５，７，９，
１１，１３−ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌ−６−［［３，４，
６−ｔｒｉｄｅｏｘｙ−３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉ
ｎｏ）−β−Ｄ−ｘｙｌｏ−ｈｙｘｏｐｙｒａｎｏｓｙ
ｌ］ｏｘｙ］（Ｓ．Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．Ｍｉｓａｗ
ａ，Ｔ．Ａｄａｃｈｉ，Ｔ．Ｎａｇａｔａ，Ｙ．Ｗａｔ
ａｎａｂｅ，ａｎｄ Ｓ．Ｏｍｕｒａ，Ｊ．Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ ４３，２８６（１９９０）参照、または
Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ社製（英国）及
び和光純薬工業社製（日本国）；以下ＣＡＭと称する。
【００４５】エリスロマイシン誘導体としては、デ
（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−スルフォニル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−
［３’−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）］−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−シア
ノメチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’−Ｎ−（２−フルオロエチル）−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’−Ｎ−エチル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；
ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−アリル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジアリル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロパルギル−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−
無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−プロピル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−へミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ヘキシル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ベンジル−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−
Ｎ−（２−プロピル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ
−（１０−ブロモ−１−デカニル）−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；及びビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−
Ｎ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられる。
（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−スルフォニル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−
［３’−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）］−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−シア
ノメチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’−Ｎ−（２−フルオロエチル）−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’−Ｎ−エチル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；
ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−アリル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジアリル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロパルギル−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−
無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−
３’−Ｎ−プロピル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−へミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ヘキシル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ベンジル−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチ
ル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−
Ｎ−（２−プロピル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ
−（１０−ブロモ−１−デカニル）−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；及びビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−
Ｎ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられる。
【００４６】別のエリスロマイシン誘導体としては、デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピペリジノ−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−ピロリジノ−８，９−無水−シュードエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−モルフォリノ−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；及びデ（３’−ジメチルアミ
ノ）−３’−［ヘキサヒドロ−１（１Ｈ）−アゼピニ
ル］−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられる。
（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピペリジノ−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−
３’−ピロリジノ−８，９−無水−シュードエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−ジメチルアミノ）−３’−モルフォリノ−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；及びデ（３’−ジメチルアミ
ノ）−３’−［ヘキサヒドロ−１（１Ｈ）−アゼピニ
ル］−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられる。
【００４７】更にエリスロマイシン誘導体としては、デ
（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシプ
ロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩が挙げられる。
（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシプ
ロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩が挙げられる。
【００４８】更に別のエリスロマイシン誘導体として
は、デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１
２−（１−ヒドロキシプロピル）］−１２−アミノ−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩、及びデ（３’−Ｎ−メチ
ル）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩が挙げられる。
は、デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩；デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１
２−（１−ヒドロキシプロピル）］−１２−アミノ−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタールまたはその塩、及びデ（３’−Ｎ−メチ
ル）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩が挙げられる。
【００４９】更にまた別のエリスロマイシン誘導体とし
ては、デ（３−Ｏ−クラジノシル）−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；及びデ（３−Ｏ−クラジノシル）−デ（３’
−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられ
る。
ては、デ（３−Ｏ−クラジノシル）−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；及びデ（３−Ｏ−クラジノシル）−デ（３’
−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩が挙げられ
る。
【００５０】上述の各種エリスロマイシン誘導体は、本
発明者である大村智、砂塚敏明らによって見出され、新
しい抗炎症剤として期待し得るシュードエリスロマイシ
ン誘導体として国際特許出願され、公開番号ＷＯ０２／
１４３３８Ａ１として国際公開された。ＷＯ０２／１４
３３８Ａ１には前述の各種エリスロマイシン誘導体の合
成法及び化学構造が詳細に記載されているが、各シュー
ドエリスロマイシン誘導体の合成法の概略を以下に説明
する。
発明者である大村智、砂塚敏明らによって見出され、新
しい抗炎症剤として期待し得るシュードエリスロマイシ
ン誘導体として国際特許出願され、公開番号ＷＯ０２／
１４３３８Ａ１として国際公開された。ＷＯ０２／１４
３３８Ａ１には前述の各種エリスロマイシン誘導体の合
成法及び化学構造が詳細に記載されているが、各シュー
ドエリスロマイシン誘導体の合成法の概略を以下に説明
する。
【００５１】シュードエリスロマイシンＡ エノール
エーテル（ＥＭ７０１）の合成 ＥＭ（１２．４ｇ）の氷酢酸溶液を室温で２時間攪拌し
た後、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和し
た。反応液はクロロホルムで抽出し有機層を芒硝で脱水
した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。こ
の粗物質を精製してエリスロマイシンＡ エノール エ
ーテル（７．７ｇ）を得た。続いてこれ（７．６ｇ）の
メタノール溶液に炭酸カリウム（１．４ｇ）を加え２時
間還流した。溶媒を留去後、残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解しクロロホルムで抽出した。芒硝で脱水し
ろ過・留去後、得られる粗物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製してＥＭ７０１（５．９ｇ）を得
た。
エーテル（ＥＭ７０１）の合成 ＥＭ（１２．４ｇ）の氷酢酸溶液を室温で２時間攪拌し
た後、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和し
た。反応液はクロロホルムで抽出し有機層を芒硝で脱水
した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。こ
の粗物質を精製してエリスロマイシンＡ エノール エ
ーテル（７．７ｇ）を得た。続いてこれ（７．６ｇ）の
メタノール溶液に炭酸カリウム（１．４ｇ）を加え２時
間還流した。溶媒を留去後、残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解しクロロホルムで抽出した。芒硝で脱水し
ろ過・留去後、得られる粗物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製してＥＭ７０１（５．９ｇ）を得
た。
【００５２】デ−（３’−Ｎ−メチル）−８，９−シュ
ードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ
７０３）の合成 ＥＭ７０１（６．９ｇ）のメタノール（５２．０ｍＬ）
−水（１３．０ｍＬ）溶液に室温下酢酸ナトリウム
（３．９ｇ）とヨウ素（２．５ｇ）を順に少量ずつ加え
た後５０℃に昇温して３時間攪拌した。その攪拌の間１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが常に８−９に
なるように調節した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、
反応液はアンモニア水（７．５ｍＬ）−水（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を芒
硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を
得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製してＥＭ７０３（４．８ｇ）を得た。
ードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ
７０３）の合成 ＥＭ７０１（６．９ｇ）のメタノール（５２．０ｍＬ）
−水（１３．０ｍＬ）溶液に室温下酢酸ナトリウム
（３．９ｇ）とヨウ素（２．５ｇ）を順に少量ずつ加え
た後５０℃に昇温して３時間攪拌した。その攪拌の間１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが常に８−９に
なるように調節した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、
反応液はアンモニア水（７．５ｍＬ）−水（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を芒
硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を
得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製してＥＭ７０３（４．８ｇ）を得た。
【００５３】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−
無水−シュードエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７２１）の合成 ナトリウム（４．５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に加
え、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を調製した
後、ＥＭ７０３（１９５．４ｍｇ）とヨウ素（３５３．
６ｍｇ）を０℃下順次加え３時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、チオ硫酸ナトリウム（０．８
ｇ）、アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（８０ｍ
Ｌ）を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で
脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７２１（１６６．３ｍｇ）を得た。
無水−シュードエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７２１）の合成 ナトリウム（４．５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に加
え、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を調製した
後、ＥＭ７０３（１９５．４ｍｇ）とヨウ素（３５３．
６ｍｇ）を０℃下順次加え３時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、チオ硫酸ナトリウム（０．８
ｇ）、アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（８０ｍ
Ｌ）を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で
脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７２１（１６６．３ｍｇ）を得た。
【００５４】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２２）の合成 ＥＭ７２１（２１．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（２６．６μＬ）とヨウ化エチル（１２．２μＬ）
を加え室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２２（７．０ｍｇ）
を得た。
−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２２）の合成 ＥＭ７２１（２１．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（２６．６μＬ）とヨウ化エチル（１２．２μＬ）
を加え室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２２（７．０ｍｇ）
を得た。
【００５５】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２３）
の合成 ＥＭ７２１（２１．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（２６．６μＬ）とヨウ化エチル（１２．２μＬ）
を加え室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２３（１０．３ｍ
ｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２３）
の合成 ＥＭ７２１（２１．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（２６．６μＬ）とヨウ化エチル（１２．２μＬ）
を加え室温で４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２３（１０．３ｍ
ｇ）を得た。
【００５６】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−アリル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２４）の合成 ＥＭ７２１（１１７．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２９８．６μＬ）を加えたジクロロメ
タン（５．７ｍＬ）溶液に０℃下、臭化アリル（１４
８．３μＬ）を加え室温へ昇温後２時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝
をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して、ＥＭ７
２４（２１．９ｍｇ）を得た。
−アリル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２４）の合成 ＥＭ７２１（１１７．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２９８．６μＬ）を加えたジクロロメ
タン（５．７ｍＬ）溶液に０℃下、臭化アリル（１４
８．３μＬ）を加え室温へ昇温後２時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝
をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して、ＥＭ７
２４（２１．９ｍｇ）を得た。
【００５７】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジアリル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２５）
の合成 ＥＭ７２１（１１７．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２９８．６μＬ）を加えたジクロロメ
タン（５．７ｍＬ）溶液に０℃下、臭化アリル（１４
８．３μＬ）を加え室温へ昇温後２時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメ
タンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ
過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２５
（６４．３ｍｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジアリル−８，９−無水−シュードエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２５）
の合成 ＥＭ７２１（１１７．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２９８．６μＬ）を加えたジクロロメ
タン（５．７ｍＬ）溶液に０℃下、臭化アリル（１４
８．３μＬ）を加え室温へ昇温後２時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメ
タンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ
過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２５
（６４．３ｍｇ）を得た。
【００５８】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２６）の合成 ＥＭ７２１（３４．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．６
ｍＬ）溶液に０℃下、無水酢酸（８．４μＬ）を加え１
０分間攪拌した後室温へ昇温し、更に３０分間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈
しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した
後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
て、ＥＭ７２６（３３．４ｍｇ）を得た。
−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２６）の合成 ＥＭ７２１（３４．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．６
ｍＬ）溶液に０℃下、無水酢酸（８．４μＬ）を加え１
０分間攪拌した後室温へ昇温し、更に３０分間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈
しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した
後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
て、ＥＭ７２６（３３．４ｍｇ）を得た。
【００５９】デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−スル
フォニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２７）の合成 ＥＭ７０３（８７．６ｍｇ）のジクロロメタン（４．２
ｍＬ）溶液に０℃下、塩化メタンスルフォニル（９．３
μＬ）を加え３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２７（３７．２ｍ
ｇ）を得た。
フォニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２７）の合成 ＥＭ７０３（８７．６ｍｇ）のジクロロメタン（４．２
ｍＬ）溶液に０℃下、塩化メタンスルフォニル（９．３
μＬ）を加え３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認
した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留
去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製してＥＭ７２７（３７．２ｍ
ｇ）を得た。
【００６０】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−プロパルギル−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２８）の合成 ＥＭ７２１（１０６．３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２６９．３μＬ）のジクロロメタン
（５．２ｍＬ）溶液に３−ブロモプロピン（１３７．８
μＬ）を加え室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２８（４１．
３ｍｇ）を得た。
−プロパルギル−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７２８）の合成 ＥＭ７２１（１０６．３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２６９．３μＬ）のジクロロメタン
（５．２ｍＬ）溶液に３−ブロモプロピン（１３７．８
μＬ）を加え室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２８（４１．
３ｍｇ）を得た。
【００６１】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７
２９）の合成 ＥＭ７２１（１０６．３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２６９．３μＬ）のジクロロメタン
（５．２ｍＬ）溶液に３−ブロモプロピン（１３７．８
μＬ）を加え室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２９（２７．
９ｍｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７
２９）の合成 ＥＭ７２１（１０６．３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（２６９．３μＬ）のジクロロメタン
（５．２ｍＬ）溶液に３−ブロモプロピン（１３７．８
μＬ）を加え室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７２９（２７．
９ｍｇ）を得た。
【００６２】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−プロピル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３０）の合成 ＥＭ７２１（２３．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．３
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５
９．６μＬ）と１−ヨードプロパン（３３．３μＬ）を
順次加え８０℃で２０時間還流した。ＴＬＣで反応終了
を確認した後、反応液は水でろ過しジクロロメタンで抽
出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒
を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３０（５．７ｍ
ｇ）を得た。
−プロピル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３０）の合成 ＥＭ７２１（２３．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．３
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５
９．６μＬ）と１−ヨードプロパン（３３．３μＬ）を
順次加え８０℃で２０時間還流した。ＴＬＣで反応終了
を確認した後、反応液は水でろ過しジクロロメタンで抽
出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒
を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３０（５．７ｍ
ｇ）を得た。
【００６３】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３
１）の合成 ＥＭ７２１（２３．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．３
ｍＬ）溶液のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液にＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．６μＬ）と１
−ヨードプロパン（３３．３μＬ）を順次加え８０℃で
２０時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反
応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を
芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質
を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製してＥＭ７３１（１２．０ｍｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３
１）の合成 ＥＭ７２１（２３．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．３
ｍＬ）溶液のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液にＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．６μＬ）と１
−ヨードプロパン（３３．３μＬ）を順次加え８０℃で
２０時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反
応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を
芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質
を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製してＥＭ７３１（１２．０ｍｇ）を得た。
【００６４】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−ベンジル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３２）の合成 ＥＭ７２１（８８．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（４５０．１μＬ）のジクロロメタン
（４．３ｍＬ）溶液にベンジルクロライド（２９７．３
μＬ）を室温で加え９６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３２（４９．
９ｍｇ）を得た。
−ベンジル−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３２）の合成 ＥＭ７２１（８８．８ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（４５０．１μＬ）のジクロロメタン
（４．３ｍＬ）溶液にベンジルクロライド（２９７．３
μＬ）を室温で加え９６時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３２（４９．
９ｍｇ）を得た。
【００６５】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３
３）の合成 ＥＭ７２１（２６．８ｍｇ）とアセトニトリル（１．３
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
３５．９μＬ）とベンジルクロライド（８９．７μＬ）
を順次加え８０℃で６０時間還流した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３３（１９．
６ｍｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３
３）の合成 ＥＭ７２１（２６．８ｍｇ）とアセトニトリル（１．３
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
３５．９μＬ）とベンジルクロライド（８９．７μＬ）
を順次加え８０℃で６０時間還流した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３３（１９．
６ｍｇ）を得た。
【００６６】デ（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピペ
リジノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（７３４）の合成 ＥＭ７２１（１６．８ｍｇ）のアセトニトリル（４．９
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
２．５μＬ）と１，５−ジブロモペンタン（３３．２μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３４（１
３．３ｍｇ）を得た。
リジノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（７３４）の合成 ＥＭ７２１（１６．８ｍｇ）のアセトニトリル（４．９
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
２．５μＬ）と１，５−ジブロモペンタン（３３．２μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３４（１
３．３ｍｇ）を得た。
【００６７】デ（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピロ
リジノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３５）の合成 ＥＭ７２１（１５．９ｍｇ）のアセトニトリル（４．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
０．２μＬ）と１，４−ジプロモブタン（２７．６μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３５（１
１．９ｍｇ）を得た。
リジノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３５）の合成 ＥＭ７２１（１５．９ｍｇ）のアセトニトリル（４．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
０．２μＬ）と１，４−ジプロモブタン（２７．６μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３５（１
１．９ｍｇ）を得た。
【００６８】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−（２−プロピル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３６）の合
成 ＥＭ７２１（９０．６ｍｇ）のアセトニトリル（４．４
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５９．２μＬ）と２−ブロモプロパン（２４７．５μ
Ｌ）を順次加え６０℃で７２時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３６（２
５．３ｍｇ）を得た。そして、原料のＥＭ７２１を４
７．１ｍｇ回収した。
−（２−プロピル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３６）の合
成 ＥＭ７２１（９０．６ｍｇ）のアセトニトリル（４．４
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５９．２μＬ）と２−ブロモプロパン（２４７．５μ
Ｌ）を順次加え６０℃で７２時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３６（２
５．３ｍｇ）を得た。そして、原料のＥＭ７２１を４
７．１ｍｇ回収した。
【００６９】デ（３−Ｏ−クラジノシル）−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７３７）の合成 ＥＭ７０１（２０１．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（５．６ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物（８０．３ｍｇ）を加え５０℃で８時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８．０に調節した
後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水し
た後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この
粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
てＥＭ７３７（８４．７ｍｇ）を得た。
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７３７）の合成 ＥＭ７０１（２０１．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（５．６ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物（８０．３ｍｇ）を加え５０℃で８時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８．０に調節した
後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水し
た後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この
粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し
てＥＭ７３７（８４．７ｍｇ）を得た。
【００７０】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）３’−Ｎ−
ヘキシル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３８）の合成 ＥＭ７２１（８０．６ｍｇ）のアセトニトリル（３．９
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
０８．５μＬ）と１−ブロモヘキサン（３２８．７μ
Ｌ）を順次加え６０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３８（３
３．７ｍｇ）を得た。そして、原料のＥＭ７２１を２
４．６ｍｇ回収した。
ヘキシル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３８）の合成 ＥＭ７２１（８０．６ｍｇ）のアセトニトリル（３．９
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
０８．５μＬ）と１−ブロモヘキサン（３２８．７μ
Ｌ）を順次加え６０℃で２４時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３８（３
３．７ｍｇ）を得た。そして、原料のＥＭ７２１を２
４．６ｍｇ回収した。
【００７１】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）３’，３’
−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３９）の
合成 ＥＭ７２１（２２．９ｍｇ）のアセトニトリル（１．１
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
１６．０μＬ）と１−ブロモヘキサン（９３．６μＬ）
を順次加え６０℃で７２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３９（２０．
１ｍｇ）を得た。
−Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７３９）の
合成 ＥＭ７２１（２２．９ｍｇ）のアセトニトリル（１．１
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
１６．０μＬ）と１−ブロモヘキサン（９３．６μＬ）
を順次加え６０℃で７２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終
了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタンで
抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶
媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７３９（２０．
１ｍｇ）を得た。
【００７２】デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２
−フルオロエチル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４０）の合
成 ＥＭ７０３（７０．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３４７．７μＬ）と１−ブロモ−２−フルオロエ
タン（１４８．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈
しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した
後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
ＥＭ７４０（３６．０ｍｇ）を得た。そして、原料のＥ
Ｍ７０３を２５．５ｍｇ回収した。
−フルオロエチル）−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４０）の合
成 ＥＭ７０３（７０．０ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３４７．７μＬ）と１−ブロモ−２−フルオロエ
タン（１４８．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈
しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した
後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
ＥＭ７４０（３６．０ｍｇ）を得た。そして、原料のＥ
Ｍ７０３を２５．５ｍｇ回収した。
【００７３】デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−シアノメ
チル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４２）の合成 ＥＭ７０３（６４．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３２０．９μＬ）とブロモアセトニトリル（１２
８．３μＬ）を室温で加え４時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４２（５
３．１ｍｇ）を得た。
チル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４２）の合成 ＥＭ７０３（６４．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３２０．９μＬ）とブロモアセトニトリル（１２
８．３μＬ）を室温で加え４時間攪拌した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４２（５
３．１ｍｇ）を得た。
【００７４】デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１
−ヒドロキシプロピル）］−１２−オキソ−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７０５）の合成 ＥＭ７０１（５０８．０ｍｇ）のジクロロメタン（２
４．０ｍＬ）溶液に四酢酸鉛（５０８．０ｍｇ）を加え
室温で４０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した
後、反応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去
して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製してＥＭ７０５（２８２．７ｍ
ｇ）を得た。
−ヒドロキシプロピル）］−１２−オキソ−８，９−無
水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（ＥＭ７０５）の合成 ＥＭ７０１（５０８．０ｍｇ）のジクロロメタン（２
４．０ｍＬ）溶液に四酢酸鉛（５０８．０ｍｇ）を加え
室温で４０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した
後、反応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去
して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製してＥＭ７０５（２８２．７ｍ
ｇ）を得た。
【００７５】デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１
−ヒドロキシプロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム
−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタールまたはその塩（ＥＭ７４３）の合成 ＥＭ７０５（１１６．５ｍｇ）とヒドロキシルアミン塩
酸塩（３２．０ｍｇ）を加えたエタノール（０．９ｍ
Ｌ）溶液にピリジン（０．９ｍＬ）を０℃下ゆっくり加
え３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反
応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を
芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質
を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製してＥＭ７４３（１１４．５ｍｇ）を得た。
−ヒドロキシプロピル）］−１２−ヒドロキシオキシム
−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタールまたはその塩（ＥＭ７４３）の合成 ＥＭ７０５（１１６．５ｍｇ）とヒドロキシルアミン塩
酸塩（３２．０ｍｇ）を加えたエタノール（０．９ｍ
Ｌ）溶液にピリジン（０．９ｍＬ）を０℃下ゆっくり加
え３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反
応液は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を
芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質
を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製してＥＭ７４３（１１４．５ｍｇ）を得た。
【００７６】デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−３−
ヒドロキシ−１−プロピル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４
４）の合成 ＥＭ７０３（６８．１ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３３８．３μＬ）と３−ブロモ−１−プロパノー
ル（１７５．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌した。
ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジ
クロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、
芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ
７４４（２７．７ｍｇ）を得た。
ヒドロキシ−１−プロピル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４
４）の合成 ＥＭ７０３（６８．１ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３３８．３μＬ）と３−ブロモ−１−プロパノー
ル（１７５．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌した。
ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジ
クロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、
芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ
７４４（２７．７ｍｇ）を得た。
【００７７】デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２
−アセトキシエチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４５）の
合成 ＥＭ７０３（２１．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１０６．８μＬ）と２−ブロモエチルアセテート
（６７．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝
をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４
５（６．０ｍｇ）を得た。
−アセトキシエチル）−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４５）の
合成 ＥＭ７０３（２１．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１０６．８μＬ）と２−ブロモエチルアセテート
（６７．６μＬ）を室温で加え４８時間攪拌した。ＴＬ
Ｃで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝
をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４
５（６．０ｍｇ）を得た。
【００７８】デ［１２−（ヒドロキシプロピル）］−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（ＥＭ７４６）の合成 −７８℃下、ＥＭ７０５（３７．７ｍｇ）のメタノール
（２．９ｍＬ）溶液に水酸化ほう素ナトリウム（２１．
８ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。次いで０℃に昇温し
更に３０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、
アセトン（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止し、反応液
は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝
で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７４６（３５．８ｍｇ）を得た。
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（ＥＭ７４６）の合成 −７８℃下、ＥＭ７０５（３７．７ｍｇ）のメタノール
（２．９ｍＬ）溶液に水酸化ほう素ナトリウム（２１．
８ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。次いで０℃に昇温し
更に３０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、
アセトン（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止し、反応液
は水で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝
で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７４６（３５．８ｍｇ）を得た。
【００７９】デ（３’−ジメチルアミノ）−３’−モル
フォリノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４７）の合成 ＥＭ７２１（１８．１ｍｇ）のアセトニトリル（２．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５．８μＬ）とビス（２−ブロモエチル）エーテル（３
３．１μＬ）を順次加え８０℃で２４時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジク
ロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒
硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７
４７（１２．０ｍｇ）を得た。
フォリノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（ＥＭ７４７）の合成 ＥＭ７２１（１８．１ｍｇ）のアセトニトリル（２．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５．８μＬ）とビス（２−ブロモエチル）エーテル（３
３．１μＬ）を順次加え８０℃で２４時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジク
ロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒
硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７
４７（１２．０ｍｇ）を得た。
【００８０】デ（３’−ジメチルアミノ）−３’−［ヘ
キサヒドロ−１（１Ｈ）−アゼピニル］−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（ＥＭ７４８）の合成 ＥＭ７２１（１９．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．８
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエルアミン（４
９．５μＬ）と１，６−ジブロモヘキサン（４３．６μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４８（１
１．７ｍｇ）を得た。
キサヒドロ−１（１Ｈ）−アゼピニル］−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（ＥＭ７４８）の合成 ＥＭ７２１（１９．５ｍｇ）のアセトニトリル（２．８
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエルアミン（４
９．５μＬ）と１，６−ジブロモヘキサン（４３．６μ
Ｌ）を順次加え８０℃で２４時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４８（１
１．７ｍｇ）を得た。
【００８１】ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジ（１０−ブロモ−１−デカニル）−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（ＥＭ７４９）の合成 ＥＭ７２１（１８．０ｍｇ）のアセトニトリル（２．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５．６μＬ）と１，１０−ジブロモデカン（５８．９μ
Ｌ）を順次加え８０℃で３６時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４９（１
４．９ｍｇ）を得た。
３’−Ｎ，Ｎ−ジ（１０−ブロモ−１−デカニル）−
８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（ＥＭ７４９）の合成 ＥＭ７２１（１８．０ｍｇ）のアセトニトリル（２．６
ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
５．６μＬ）と１，１０−ジブロモデカン（５８．９μ
Ｌ）を順次加え８０℃で３６時間還流した。ＴＬＣで反
応終了を確認した後、反応液は水で希釈しジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過
し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７４９（１
４．９ｍｇ）を得た。
【００８２】デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（ヒ
ドロキシプロピル）］−１２−アミノ−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（ＥＭ７５０）の合成 ＥＭ７４３（１５．５ｍｇ）のエタノール（２．３ｍ
Ｌ）溶液に酸化モリブデン（ＩＶ）（１０．０ｍｇ）と
水酸化ほう素ナトリウム（１０．５ｍｇ）を０℃下加え
４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、アセ
トン（０．５ｍＬ）を加え反応を停止し、反応液は飽和
食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／
ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝
で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７５０（１３．４ｍｇ）を得た。
ドロキシプロピル）］−１２−アミノ−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（ＥＭ７５０）の合成 ＥＭ７４３（１５．５ｍｇ）のエタノール（２．３ｍ
Ｌ）溶液に酸化モリブデン（ＩＶ）（１０．０ｍｇ）と
水酸化ほう素ナトリウム（１０．５ｍｇ）を０℃下加え
４時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、アセ
トン（０．５ｍＬ）を加え反応を停止し、反応液は飽和
食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１：１ｖ／
ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出した。有機層を芒硝
で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得
た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製してＥＭ７５０（１３．４ｍｇ）を得た。
【００８３】デ（３’−Ｎ−メチル）−デ（１２−ヒド
ロキシ）−デ−［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］
−１２−オキソ−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７０６）の合成 ＥＭ７０１（５０８．０ｍｇ）のジクロロメタン（２
４．０ｍＬ）溶液に四酢酸鉛（５０８．０ｍｇ）を加え
室温で４０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した
後、反応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水後、芒硝をろ過し溶媒を留去し
て粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製してＥＭ７０６（７１．６ｍｇ）を
得た。
ロキシ）−デ−［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］
−１２−オキソ−８，９−無水−シュードエリスロマイ
シンＡ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７０６）の合成 ＥＭ７０１（５０８．０ｍｇ）のジクロロメタン（２
４．０ｍＬ）溶液に四酢酸鉛（５０８．０ｍｇ）を加え
室温で４０分攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した
後、反応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出し
た。有機層を芒硝で脱水後、芒硝をろ過し溶媒を留去し
て粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製してＥＭ７０６（７１．６ｍｇ）を
得た。
【００８４】デ（３’−Ｎ−メチル）−デ［１２−（１
−ヒドロキシプロピル）］−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６．９−ヘミケタール（ＥＭ７５
１）の合成 ＥＭ７０６（３８．８ｍｇ）のメタノール（３．０ｍ
Ｌ）溶液に水酸化ほう素ナトリウム（２２．９ｍｇ）を
０℃下加え１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認し
た後、アセトン（０．５ｍＬ）を加え反応を停止し、反
応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出した。
有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去し
て粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製してＥＭ７５１（３１．４ｍｇ）を
得た。
−ヒドロキシプロピル）］−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６．９−ヘミケタール（ＥＭ７５
１）の合成 ＥＭ７０６（３８．８ｍｇ）のメタノール（３．０ｍ
Ｌ）溶液に水酸化ほう素ナトリウム（２２．９ｍｇ）を
０℃下加え１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認し
た後、アセトン（０．５ｍＬ）を加え反応を停止し、反
応液は飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（１：１ｖ／ｖ）で希釈しジクロロメタンで抽出した。
有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去し
て粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製してＥＭ７５１（３１．４ｍｇ）を
得た。
【００８５】デ（３−Ｏ−クラジノシル）−デ（３’−
Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７５４）の合成 ＥＭ７０３（１３２．４ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．８ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物（５３．９ｍｇ）を加え５０℃で６時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒
硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７
５４（５０．２ｍｇ）を得た。
Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシ
ンＡ ６，９−ヘミケタール（ＥＭ７５４）の合成 ＥＭ７０３（１３２．４ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（３．８ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和
物（５３．９ｍｇ）を加え５０℃で６時間攪拌した。Ｔ
ＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水で希釈し飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調節した後ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒
硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製してＥＭ７
５４（５０．２ｍｇ）を得た。
【００８６】
【実施例】以下本発明の実施例について具体的に説明す
るが、本発明はこれのみに限定されるものではない。本
発明の増殖抑制効果を示すためマクロライド誘導体とし
てＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３、ＣＡ
Ｍ、ＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２、ＥＭ７３
６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４７、ＥＭ７４
８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５
１を１００ｍＭの濃度のＤＭＳＯに溶解し、その後培地
で希釈して用いた。尚、マクロライド誘導体を溶解する
のに用いたＤＭＳＯのみで処理したＭ型ＭΦを対照群と
した。Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時
間接触感染させた後、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、Ｅ
Ｍ２０２、ＥＭ７０３、ＣＡＭ、ＥＭ７２２、ＥＭ７３
０、ＥＭ７３２、ＥＭ７３６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３
５、ＥＭ７４７、ＥＭ７４８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４
６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１を添加し１４日間培養
し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。
るが、本発明はこれのみに限定されるものではない。本
発明の増殖抑制効果を示すためマクロライド誘導体とし
てＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３、ＣＡ
Ｍ、ＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２、ＥＭ７３
６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４７、ＥＭ７４
８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５
１を１００ｍＭの濃度のＤＭＳＯに溶解し、その後培地
で希釈して用いた。尚、マクロライド誘導体を溶解する
のに用いたＤＭＳＯのみで処理したＭ型ＭΦを対照群と
した。Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時
間接触感染させた後、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、Ｅ
Ｍ２０２、ＥＭ７０３、ＣＡＭ、ＥＭ７２２、ＥＭ７３
０、ＥＭ７３２、ＥＭ７３６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３
５、ＥＭ７４７、ＥＭ７４８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４
６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１を添加し１４日間培養
し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。
【００８７】実施例１
本発明で用いたＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭのＭ型ＭΦとＧＭ型ＭΦとにおけるＨＩ
Ｖ−１の増殖に対する影響対照群と比較して、ＥＭ２０
１及びＥＭ７０３を添加したＭ型ＭΦでは培養１４日目
において殆どｐ２４蛋白を検出せず、ウイルスの産生が
つよく抑制された（図１３参照）。ＣＡＭを添加したＭ
型ＭΦでは約１／２程度の抑制を認めたが、ＥＭやＥＭ
２０２を添加した群ではＥＭ２０１及びＥＭ７０３と比
較するとつよくはないがウイルスの産生抑制が認められ
た（図１３参照）。ＧＭ型ＭΦではＥＭ、ＥＭ２０１、
ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを添加した群におい
ても、対照群と同様ウイルスの産生をすべての測定時点
で殆ど認めなかった（図１４参照）。また、成人の健康
人ボランティア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型ＭΦ
を用いた実験においても前記の図１３と全く同様の結果
が得られた（図１５参照）。
０３及びＣＡＭのＭ型ＭΦとＧＭ型ＭΦとにおけるＨＩ
Ｖ−１の増殖に対する影響対照群と比較して、ＥＭ２０
１及びＥＭ７０３を添加したＭ型ＭΦでは培養１４日目
において殆どｐ２４蛋白を検出せず、ウイルスの産生が
つよく抑制された（図１３参照）。ＣＡＭを添加したＭ
型ＭΦでは約１／２程度の抑制を認めたが、ＥＭやＥＭ
２０２を添加した群ではＥＭ２０１及びＥＭ７０３と比
較するとつよくはないがウイルスの産生抑制が認められ
た（図１３参照）。ＧＭ型ＭΦではＥＭ、ＥＭ２０１、
ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを添加した群におい
ても、対照群と同様ウイルスの産生をすべての測定時点
で殆ど認めなかった（図１４参照）。また、成人の健康
人ボランティア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型ＭΦ
を用いた実験においても前記の図１３と全く同様の結果
が得られた（図１５参照）。
【００８８】ＥＭ２０１及びＥＭ７０３によるＭ型ＭΦ
でのＨＩＶ−１BAL 株増殖抑制作用は濃度依存的で３μ
Ｍ以上ではウイルス産生を完全に阻止した（図１６参
照）。３００μＭでのウイルス増殖は、ＥＭ２０１及び
ＥＭ７０３のみならず他のＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ
にも認められたが、対照群でも認められたことにより薬
剤の溶解に用いたＤＭＳＯの細胞毒性によることが考え
られたので、以後の実験は３０μＭで使用することにし
た。
でのＨＩＶ−１BAL 株増殖抑制作用は濃度依存的で３μ
Ｍ以上ではウイルス産生を完全に阻止した（図１６参
照）。３００μＭでのウイルス増殖は、ＥＭ２０１及び
ＥＭ７０３のみならず他のＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ
にも認められたが、対照群でも認められたことにより薬
剤の溶解に用いたＤＭＳＯの細胞毒性によることが考え
られたので、以後の実験は３０μＭで使用することにし
た。
【００８９】実施例２
本発明で用いたＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦの細胞変性に
対する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させたの
ち、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭを添加培養し細胞の形態を観察した。対
照群及びＥＭ、ＥＭ２０２、ＣＡＭを添加した群では実
施例１に示したｐ２４蛋白量の増加と一致してＭＧＣ形
成が僅かに認められたが、ＥＭ２０１及びＥＭ７０３添
加群ではＭＧＣ形成などの細胞変性効果は認められなか
った（図１７参照）。
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦの細胞変性に
対する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させたの
ち、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭを添加培養し細胞の形態を観察した。対
照群及びＥＭ、ＥＭ２０２、ＣＡＭを添加した群では実
施例１に示したｐ２４蛋白量の増加と一致してＭＧＣ形
成が僅かに認められたが、ＥＭ２０１及びＥＭ７０３添
加群ではＭＧＣ形成などの細胞変性効果は認められなか
った（図１７参照）。
【００９０】実施例３
本発明で用いたＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのＨｃｋ蛋白
に対する影響 既に述べたように、Ｍ型ＭΦはチロシンカイネースＨｃ
ｋ蛋白を強く発現しており、チロシンカイネースＨｃｋ
蛋白の発現をアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて
制御することで、Ｍ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖を
抑制することができる。この結果は、チロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増
殖に必須であることを示している。ＥＭ２０１やＥＭ７
０３はＭ型ＭΦのＨＩＶ−１の増殖を抑制したことよ
り、これら薬剤で処理したＭ型ＭΦではチロシンカイネ
ースＨｃｋ蛋白の発現が抑制されることが示唆された。
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのＨｃｋ蛋白
に対する影響 既に述べたように、Ｍ型ＭΦはチロシンカイネースＨｃ
ｋ蛋白を強く発現しており、チロシンカイネースＨｃｋ
蛋白の発現をアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて
制御することで、Ｍ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖を
抑制することができる。この結果は、チロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白の発現はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増
殖に必須であることを示している。ＥＭ２０１やＥＭ７
０３はＭ型ＭΦのＨＩＶ−１の増殖を抑制したことよ
り、これら薬剤で処理したＭ型ＭΦではチロシンカイネ
ースＨｃｋ蛋白の発現が抑制されることが示唆された。
【００９１】そこで、Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２
時間接触させた後、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを添加培養し、感染２日
後にチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現をウエスタン
ブロットで調べた。ウイルスの増殖抑制があまりつよく
なかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭでは対照群（ＤＭ
ＳＯのみで処理）と較べて強くはないがチロシンカイネ
ースＨｃｋ蛋白の発現抑制は認められた（図１８参
照）。ウイルスの増殖抑制作用をつよく認めたＥＭ２０
１及びＥＭ７０３ではチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の
発現が強く抑制された（図１８参照）。
時間接触させた後、３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを添加培養し、感染２日
後にチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現をウエスタン
ブロットで調べた。ウイルスの増殖抑制があまりつよく
なかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭでは対照群（ＤＭ
ＳＯのみで処理）と較べて強くはないがチロシンカイネ
ースＨｃｋ蛋白の発現抑制は認められた（図１８参
照）。ウイルスの増殖抑制作用をつよく認めたＥＭ２０
１及びＥＭ７０３ではチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の
発現が強く抑制された（図１８参照）。
【００９２】実施例４
本発明で用いたＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのｐ３８ＭＡ
ＰＫとＥＲＫ１／２の活性化に対する影響ｐ３８ＭＡＰ
ＫとＥＲＫ１／２（ｐ４２／４４ＭＡＰＫ）は細胞内シ
グナル伝達機構として種々の応答に関与している。ＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させたＭ型ＭΦにおけるｐ３８ＭＡ
ＰＫとＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化をウエスタンブ
ロットにより検討した。その結果、ウイルス感染により
ｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化がつよく誘導された
が、ＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化は弱かった。この
結果は、Ｍ型ＭΦにおけるウイルス増殖にｐ３８ＭＡＰ
Ｋの活性化が重要であることを示している。
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのｐ３８ＭＡ
ＰＫとＥＲＫ１／２の活性化に対する影響ｐ３８ＭＡＰ
ＫとＥＲＫ１／２（ｐ４２／４４ＭＡＰＫ）は細胞内シ
グナル伝達機構として種々の応答に関与している。ＨＩ
Ｖ−１BAL 株を感染させたＭ型ＭΦにおけるｐ３８ＭＡ
ＰＫとＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化をウエスタンブ
ロットにより検討した。その結果、ウイルス感染により
ｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化がつよく誘導された
が、ＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化は弱かった。この
結果は、Ｍ型ＭΦにおけるウイルス増殖にｐ３８ＭＡＰ
Ｋの活性化が重要であることを示している。
【００９３】そこで、Ｍ型ＭΦにおけるウイルス増殖抑
制作用を有するＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭがｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／２の活
性化にどのように影響するか検討した。ＨＩＶ−１BAL
株を感染させたＭ型ＭΦに３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０
１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを投与し、培養
２日目にｐ３８ＭＡＰＫのチロシン酸化をウエスタンブ
ロットにより検討した。ウイルス増殖抑制作用があまり
強くなかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ投与群では対
照群に較べて強くはないがｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリ
ン酸化を低下することが認められた。一方、ウイルスの
増殖を強く抑制したＥＭ２０１及びＥＭ７０３投与群に
おいては、ｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化が有意に
低下した（図１９（Ａ）参照）。いずれの群もｐ３８Ｍ
ＡＰＫのＴｏｔａｌ量（リン酸化されているものとされ
ていないものの総和）は同じであった。この結果は、Ｅ
Ｍ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、Ｍ７０３及びＣＡＭによ
るＭ型ＭΦでのウイルス増殖抑制はｐ３８ＭＡＰＫの活
性化の抑制が関与していることを示唆する。
制作用を有するＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭがｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／２の活
性化にどのように影響するか検討した。ＨＩＶ−１BAL
株を感染させたＭ型ＭΦに３０μＭのＥＭ、ＥＭ２０
１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭを投与し、培養
２日目にｐ３８ＭＡＰＫのチロシン酸化をウエスタンブ
ロットにより検討した。ウイルス増殖抑制作用があまり
強くなかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ投与群では対
照群に較べて強くはないがｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリ
ン酸化を低下することが認められた。一方、ウイルスの
増殖を強く抑制したＥＭ２０１及びＥＭ７０３投与群に
おいては、ｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化が有意に
低下した（図１９（Ａ）参照）。いずれの群もｐ３８Ｍ
ＡＰＫのＴｏｔａｌ量（リン酸化されているものとされ
ていないものの総和）は同じであった。この結果は、Ｅ
Ｍ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、Ｍ７０３及びＣＡＭによ
るＭ型ＭΦでのウイルス増殖抑制はｐ３８ＭＡＰＫの活
性化の抑制が関与していることを示唆する。
【００９４】一方、ウイルス増殖抑制作用があまり強く
なかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ投与群では対照群
と同様ＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化が弱く認められ
たが、ウイルス増殖抑制作用が強かったＥＭ２０１及び
ＥＭ７０３投与群においてはＥＲＫ１／２のチロシンリ
ン酸化の亢進を認めた。いずれの群もＥＲＫ１／２のＴ
ｏｔａｌ量（リン酸化されているものとされていないも
のの総和）は同じであった（図１９（Ｂ）参照）。
なかったＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭ投与群では対照群
と同様ＥＲＫ１／２のチロシンリン酸化が弱く認められ
たが、ウイルス増殖抑制作用が強かったＥＭ２０１及び
ＥＭ７０３投与群においてはＥＲＫ１／２のチロシンリ
ン酸化の亢進を認めた。いずれの群もＥＲＫ１／２のＴ
ｏｔａｌ量（リン酸化されているものとされていないも
のの総和）は同じであった（図１９（Ｂ）参照）。
【００９５】実施例５
本発明で用いたＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのウイルス増
殖に対するｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の影響実施例４の結果
より、Ｍ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖にはｐ３８Ｍ
ＡＰＫの活性化が重要であること、またＥＭ、ＥＭ２０
１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭによるＨＩＶ−
１の増殖抑制作用はこれら物質のｐ３８ＭＡＰＫの活性
化抑制作用によることが示唆された。
０３及びＣＡＭのＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのウイルス増
殖に対するｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤の影響実施例４の結果
より、Ｍ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖にはｐ３８Ｍ
ＡＰＫの活性化が重要であること、またＥＭ、ＥＭ２０
１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭによるＨＩＶ−
１の増殖抑制作用はこれら物質のｐ３８ＭＡＰＫの活性
化抑制作用によることが示唆された。
【００９６】そこで、ＨＩＶ−１BAL 株を感染させたＭ
型ＭΦにｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であるＳＢ２０３５８０
（４−［４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｎｙｌ］−２−［４
−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌｐｈｅｎｙｌ］−５−
［４−ｐｙｒｉｄｙｌ］−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
及びＰＤ９８０５９（２−［２−ａｍｉｎｏ−３−ｍｅ
ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙ
ｒａｎ−４−ｏｍｅ）を１０μＭの濃度に添加してウイ
ルスへの影響を調べた。
型ＭΦにｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であるＳＢ２０３５８０
（４−［４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｎｙｌ］−２−［４
−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌｐｈｅｎｙｌ］−５−
［４−ｐｙｒｉｄｙｌ］−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
及びＰＤ９８０５９（２−［２−ａｍｉｎｏ−３−ｍｅ
ｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］−４Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙ
ｒａｎ−４−ｏｍｅ）を１０μＭの濃度に添加してウイ
ルスへの影響を調べた。
【００９７】ＨＩＶ−１BAL 株を感染させたＭ型ＭΦに
ＳＢ２０３５８０を１０μＭの濃度で添加培養したと
き、１４日目においてもｐ２４蛋白量は殆ど検出されず
ウイルスの増殖が阻止された（図２０参照）。一方、Ｅ
ＲＫ１／２阻害剤であるＰＤ９８０５９を１０μＭの濃
度に添加した場合、ｐ２４蛋白量は対照群と変わらずウ
イルスの増殖を認めた（図２０参照）。この実験結果か
ら、Ｍ型ＭΦにおけるマクロファージ指向性ＨＩＶ−１
株の増殖にはｐ３８ＭＡＰＫの活性化が必須であり、Ｅ
ＲＫ１／２の関与は低いと考えられた。
ＳＢ２０３５８０を１０μＭの濃度で添加培養したと
き、１４日目においてもｐ２４蛋白量は殆ど検出されず
ウイルスの増殖が阻止された（図２０参照）。一方、Ｅ
ＲＫ１／２阻害剤であるＰＤ９８０５９を１０μＭの濃
度に添加した場合、ｐ２４蛋白量は対照群と変わらずウ
イルスの増殖を認めた（図２０参照）。この実験結果か
ら、Ｍ型ＭΦにおけるマクロファージ指向性ＨＩＶ−１
株の増殖にはｐ３８ＭＡＰＫの活性化が必須であり、Ｅ
ＲＫ１／２の関与は低いと考えられた。
【００９８】実施例６
本発明で用いたＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２及
びＥＭ７３６のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対
する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させた
後、種々の濃度のＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２
及びＥＭ７３６を添加し、１０日間培養し、経時的に培
養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。尚、本マクロライ
ド誘導体を溶解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理した
群を対照群とした。
びＥＭ７３６のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対
する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させた
後、種々の濃度のＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２
及びＥＭ７３６を添加し、１０日間培養し、経時的に培
養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。尚、本マクロライ
ド誘導体を溶解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理した
群を対照群とした。
【００９９】培養日数を応ごとにＤＭＳＯのみを添加し
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２及びＥ
Ｍ７３６を添加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２
４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑制が認められ
た。特に３０μＭの濃度ではＥＭ７２２、ＥＭ７３０、
ＥＭ７３２及びＥＭ７３６のいずれの薬剤もほぼ完全に
ウイルス産生を抑制した（図２１参照）。これらの薬剤
に類縁の各薬剤ＥＭ７２７、ＥＭ７４４、ＥＭ７４５、
ＥＭ７４２、ＥＭ７４０、ＥＭ７２１、ＥＭ７２３、Ｅ
Ｍ７２４、ＥＭ７２５、ＥＭ７２８、ＥＭ７２９、ＥＭ
７３１、ＥＭ７３８、ＥＭ７３９、ＥＭ７３３、ＥＭ７
４９及びＥＭ７２６についても同様の結果が得られた。
また、成人の健康人ボランテイア３人より採取したヒト
単球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験においても前記の図２１
と全く同様の結果が認められた。
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３２及びＥ
Ｍ７３６を添加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２
４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑制が認められ
た。特に３０μＭの濃度ではＥＭ７２２、ＥＭ７３０、
ＥＭ７３２及びＥＭ７３６のいずれの薬剤もほぼ完全に
ウイルス産生を抑制した（図２１参照）。これらの薬剤
に類縁の各薬剤ＥＭ７２７、ＥＭ７４４、ＥＭ７４５、
ＥＭ７４２、ＥＭ７４０、ＥＭ７２１、ＥＭ７２３、Ｅ
Ｍ７２４、ＥＭ７２５、ＥＭ７２８、ＥＭ７２９、ＥＭ
７３１、ＥＭ７３８、ＥＭ７３９、ＥＭ７３３、ＥＭ７
４９及びＥＭ７２６についても同様の結果が得られた。
また、成人の健康人ボランテイア３人より採取したヒト
単球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験においても前記の図２１
と全く同様の結果が認められた。
【０１００】実施例７
本発明で用いたＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４７及
びＥＭ７４８のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対
する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染
させた後、種々の濃度のＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ
７４７及びＥＭ７４８を添加し、１０日間培養し、経時
的に培養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。尚、マクロ
ライド誘導体を溶解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理
した群を対照群とした。
びＥＭ７４８のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対
する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染
させた後、種々の濃度のＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ
７４７及びＥＭ７４８を添加し、１０日間培養し、経時
的に培養上清中のｐ２４蛋白量を測定した。尚、マクロ
ライド誘導体を溶解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理
した群を対照群とした。
【０１０１】培養日数を応ごとにＤＭＳＯのみを添加し
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４７及びＥ
Ｍ７４８を添加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２
４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑制が認められ
た。特に３０μＭの濃度ではＥＭ７３４、ＥＭ７３５、
ＥＭ７４７及びＥＭ７４８のいずれの薬剤もほぼ完全に
ウイルス産生を抑制した（図２２参照）。また、成人の
健康人ボランテイア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型
ＭΦを用いた実験においても前記の図２２と全く同様の
結果が認められた。
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４７及びＥ
Ｍ７４８を添加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２
４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑制が認められ
た。特に３０μＭの濃度ではＥＭ７３４、ＥＭ７３５、
ＥＭ７４７及びＥＭ７４８のいずれの薬剤もほぼ完全に
ウイルス産生を抑制した（図２２参照）。また、成人の
健康人ボランテイア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型
ＭΦを用いた実験においても前記の図２２と全く同様の
結果が認められた。
【０１０２】実施例８
本発明で用いたＥＭ７４３のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−
１の増殖に対する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２
時間接触感染させた後、種々の濃度のＥＭ７４３を添加
し、１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白
量を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶解するの
に用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群とした。
１の増殖に対する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２
時間接触感染させた後、種々の濃度のＥＭ７４３を添加
し、１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白
量を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶解するの
に用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群とした。
【０１０３】培養日数を応ごとにＤＭＳＯのみを添加し
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７４３を添加した群では、薬剤の濃度に
依存してｐ２４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑
制が認められた。特に３０μＭの濃度ではほぼ完全にウ
イルス産生を抑制した（図２３参照）。また、成人の健
康人ボランテイア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型Ｍ
Φを用いた実験においても前記の図２３と全く同様の結
果が認められた。
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７４３を添加した群では、薬剤の濃度に
依存してｐ２４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑
制が認められた。特に３０μＭの濃度ではほぼ完全にウ
イルス産生を抑制した（図２３参照）。また、成人の健
康人ボランテイア３人より採取したヒト単球由来Ｍ型Ｍ
Φを用いた実験においても前記の図２３と全く同様の結
果が認められた。
【０１０４】実施例９
本発明で用いたＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１
のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させた
後、種々の濃度のＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５
１を添加し、１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ
２４蛋白量を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶
解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群と
した。
のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響 Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２時間接触感染させた
後、種々の濃度のＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５
１を添加し、１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ
２４蛋白量を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶
解するのに用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群と
した。
【０１０５】培養日数を応ごとにＤＭＳＯのみを添加し
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１を添
加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２４蛋白の産生
が抑えられウイルス産生の抑制が認められた。特に３０
μＭの濃度ではＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１
のいずれの薬剤もほぼ完全にウイルス産生を抑制した
（図２４参照）。また、成人の健康人ボランテイア３人
より採取したヒト単球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験におい
ても前記の図２４と全く同様の結果が認められた。
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１を添
加した群では、薬剤の濃度に依存してｐ２４蛋白の産生
が抑えられウイルス産生の抑制が認められた。特に３０
μＭの濃度ではＥＭ７４６、ＥＭ７５０及びＥＭ７５１
のいずれの薬剤もほぼ完全にウイルス産生を抑制した
（図２４参照）。また、成人の健康人ボランテイア３人
より採取したヒト単球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験におい
ても前記の図２４と全く同様の結果が認められた。
【０１０６】実施例１０
本発明で用いたＥＭ７５４のＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−
１の増殖に対する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２
時間接触感染させた後、種々の濃度のＥＭ７５４を添加
し１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白量
を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶解するのに
用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群とした。
１の増殖に対する影響Ｍ型ＭΦにＨＩＶ−１BAL 株を２
時間接触感染させた後、種々の濃度のＥＭ７５４を添加
し１０日間培養し、経時的に培養上清中のｐ２４蛋白量
を測定した。尚、本マクロライド誘導体を溶解するのに
用いたＤＭＳＯのみで処理した群を対照群とした。
【０１０７】培養日数を応ごとにＤＭＳＯのみを添加し
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７５４を添加した群では、薬剤の濃度に
依存してｐ２４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑
制が認められた。特に３０μＭの濃度ではほぼ完全にウ
イルス産生を抑制した（図２５参照）。この薬剤に類縁
の薬剤ＥＭ７３７についても同様の結果が得られた。ま
た、成人の健康人ボランテイア３人より採取したヒト単
球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験においても前記の図２５と
全く同様の結果が認められた。
た対照群の培養上清中のｐ２４蛋白量の増加が認めら
れ、ＨＩＶ−１の増殖が認められた。しかし、対照群と
比較して、ＥＭ７５４を添加した群では、薬剤の濃度に
依存してｐ２４蛋白の産生が抑えられウイルス産生の抑
制が認められた。特に３０μＭの濃度ではほぼ完全にウ
イルス産生を抑制した（図２５参照）。この薬剤に類縁
の薬剤ＥＭ７３７についても同様の結果が得られた。ま
た、成人の健康人ボランテイア３人より採取したヒト単
球由来Ｍ型ＭΦを用いた実験においても前記の図２５と
全く同様の結果が認められた。
【０１０８】上述のように本マクロライド誘導体は、ヒ
ト単球由来Ｍ型ＭΦにおけるマクロファージ指向性ＨＩ
Ｖ−１の増殖抑制作用があることを認めた。特にＭ型Ｍ
Φにおけるマクロファージ指向性ＨＩＶ−１の増殖を強
く阻止する作用があることを認めたＥＭ２０１及びＥＭ
７０３は３μＭの濃度でもウイルスの増殖をほぼ完全に
制御した。ＥＭ２０１及びＥＭ７０３のウイルス増殖抑
制効果は、ウイルス接触感染後、初回の培養液にＥＭ２
０１及びＥＭ７０３を添加しただけで、培養後１４日目
においても、９５％以上の十分な抑制効果が認められ
た。
ト単球由来Ｍ型ＭΦにおけるマクロファージ指向性ＨＩ
Ｖ−１の増殖抑制作用があることを認めた。特にＭ型Ｍ
Φにおけるマクロファージ指向性ＨＩＶ−１の増殖を強
く阻止する作用があることを認めたＥＭ２０１及びＥＭ
７０３は３μＭの濃度でもウイルスの増殖をほぼ完全に
制御した。ＥＭ２０１及びＥＭ７０３のウイルス増殖抑
制効果は、ウイルス接触感染後、初回の培養液にＥＭ２
０１及びＥＭ７０３を添加しただけで、培養後１４日目
においても、９５％以上の十分な抑制効果が認められ
た。
【０１０９】更にＥＭ、ＥＭ２０２及びＣＡＭについて
も薬剤の濃度に依存してウイルスの産生の抑制が認めら
れ、同様の抑制はＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３
２、ＥＭ７３６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４
７、ＥＭ７４８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４６、ＥＭ７５
０、ＥＭ７５１及びＥＭ７５４についても３０μＭの濃
度でほぼ完全に抑制することが認められた。このことか
ら、この抑制効果は組織マクロファージに特異的に蓄積
し、長期間作用するマクロライドの薬理的性質が深く関
与していることが認められた。
も薬剤の濃度に依存してウイルスの産生の抑制が認めら
れ、同様の抑制はＥＭ７２２、ＥＭ７３０、ＥＭ７３
２、ＥＭ７３６、ＥＭ７３４、ＥＭ７３５、ＥＭ７４
７、ＥＭ７４８、ＥＭ７４３、ＥＭ７４６、ＥＭ７５
０、ＥＭ７５１及びＥＭ７５４についても３０μＭの濃
度でほぼ完全に抑制することが認められた。このことか
ら、この抑制効果は組織マクロファージに特異的に蓄積
し、長期間作用するマクロライドの薬理的性質が深く関
与していることが認められた。
【０１１０】前述のように、チロシンカイネースＨｃｋ
蛋白の発現はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に必須
であるが、本発明に用いた各種マクロライド誘導体はＭ
型ＭΦのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現を抑制し
たことより、この抑制作用がこれら物質のＨＩＶ−１増
殖抑制作用の作用機構の一つであることが示唆された。
またウイルス増殖抑制効果を示した本発明の各種マクロ
ライド誘導体はｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化を抑
制したことより、ＨＩＶ−１増殖抑制がこれら物質によ
るｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制に基づくことが示唆され
た。
蛋白の発現はＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に必須
であるが、本発明に用いた各種マクロライド誘導体はＭ
型ＭΦのチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現を抑制し
たことより、この抑制作用がこれら物質のＨＩＶ−１増
殖抑制作用の作用機構の一つであることが示唆された。
またウイルス増殖抑制効果を示した本発明の各種マクロ
ライド誘導体はｐ３８ＭＡＰＫのチロシンリン酸化を抑
制したことより、ＨＩＶ−１増殖抑制がこれら物質によ
るｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制に基づくことが示唆され
た。
【０１１１】
【発明の効果】以上のように本発明は、ＨＩＶ−１の増
殖抑制作用を有するマクロライド誘導体を有効成分とす
る、ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤と
して有用であるばかりでなく、ＨＡＡＲＴ療法において
補助剤として臨床できることが期待される。
殖抑制作用を有するマクロライド誘導体を有効成分とす
る、ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤と
して有用であるばかりでなく、ＨＡＡＲＴ療法において
補助剤として臨床できることが期待される。
【図１】（Ａ）はＨＩＶ−１JR-FL 株感染Ｍ型ＭΦとＧ
Ｍ型ＭΦにおける培養上清中のｐ２４蛋白量を示したも
のであり、（Ｂ）はＨＩＶ−１BAL 株感染Ｍ型ＭΦとＧ
Ｍ型ＭΦにおける培養上清中のｐ２４蛋白量を示したも
のである。
Ｍ型ＭΦにおける培養上清中のｐ２４蛋白量を示したも
のであり、（Ｂ）はＨＩＶ−１BAL 株感染Ｍ型ＭΦとＧ
Ｍ型ＭΦにおける培養上清中のｐ２４蛋白量を示したも
のである。
【図２】（Ａ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１
BAL 株感染Ｍ型ＭΦとにおける細胞変性を示したもので
あり、（Ｂ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１BAL
株感染ＧＭ型ＭΦにける細胞変性を示したものである。
BAL 株感染Ｍ型ＭΦとにおける細胞変性を示したもので
あり、（Ｂ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１BAL
株感染ＧＭ型ＭΦにける細胞変性を示したものである。
【図３】（Ａ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨＩＶ−１
BAL 株感染Ｍ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋白の分布を
示したものであり、（Ｂ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨ
ＩＶ−１BAL 株感染ＧＭ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋
白の分布を示したものである。
BAL 株感染Ｍ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋白の分布を
示したものであり、（Ｂ）はＨＩＶ−１JR-FL 株及びＨ
ＩＶ−１BAL 株感染ＧＭ型ＭΦにおける細胞内ｐ２４蛋
白の分布を示したものである。
【図４】（Ａ）はＨＩＶ−１JR-FL 株感染Ｍ型ＭΦとＧ
Ｍ型ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出を示したもので
あり、（Ｂ）はＨＩＶ−１BAL 株感染Ｍ型ＭΦとＧＭ型
ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出を示したものであ
る。
Ｍ型ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出を示したもので
あり、（Ｂ）はＨＩＶ−１BAL 株感染Ｍ型ＭΦとＧＭ型
ＭΦにおけるウイルスＤＮＡの検出を示したものであ
る。
【図５】Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにおけるＨｃｋ蛋白の発
現とＨＩＶ−１BAL 株感染による発現の変化を示したも
のである。
現とＨＩＶ−１BAL 株感染による発現の変化を示したも
のである。
【図６】Ｍ型ＭΦとＧＭ型ＭΦにおけるＣ／ＥＢＰβ蛋
白の発現とＨＩＶ−１BAL 株感染による発現の変化を示
したものである。
白の発現とＨＩＶ−１BAL 株感染による発現の変化を示
したものである。
【図７】（Ａ）はＨＩＶ−１BAL 株をヒト肺ＭΦ（Ａ−
ＭΦ）に感染後培養上清中にｐ２４蛋白の検出によるＨ
ＩＶ−１増殖応答を示したものであり、（Ｂ）はウイル
スＤＮＡの検出を示したものである。
ＭΦ）に感染後培養上清中にｐ２４蛋白の検出によるＨ
ＩＶ−１増殖応答を示したものであり、（Ｂ）はウイル
スＤＮＡの検出を示したものである。
【図８】ヒト肺胞ＭΦにおけるＨｃｋ蛋白およびＣ／Ｅ
ＢＰβ蛋白の発現とＨＩＶ−１ BAL 株感染による発現の
変化を示したものである。
ＢＰβ蛋白の発現とＨＩＶ−１ BAL 株感染による発現の
変化を示したものである。
【図９】チロシンカイネースＨｃｋ蛋白に対するアンチ
センスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型ＭΦにおけるチロシ
ンカイネースＨｃｋ蛋白の発現をＨＩＶ−１BAL 株感染
前後で示したものである。
センスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型ＭΦにおけるチロシ
ンカイネースＨｃｋ蛋白の発現をＨＩＶ−１BAL 株感染
前後で示したものである。
【図１０】チロシンカイネースＨｃｋ蛋白に対するアン
チセンスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型ＭΦにおけるＨＩ
Ｖ−１の増殖抑制を示したものである。
チセンスオリゴヌクレオチド処理Ｍ型ＭΦにおけるＨＩ
Ｖ−１の増殖抑制を示したものである。
【図１１】Ｃ／ＥＢＰβ蛋白に対するアンチセンスオリ
ゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦのＣ／ＥＢＰβ蛋白の発
現をＨＩＶ−１BAL 株感染前後で示したものである。
ゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦのＣ／ＥＢＰβ蛋白の発
現をＨＩＶ−１BAL 株感染前後で示したものである。
【図１２】Ｃ／ＥＢＰβ蛋白に対するアンチセンスオリ
ゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増
殖を示したものである。
ゴヌクレオチド処理ＧＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増
殖を示したものである。
【図１３】マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＭ型
ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳＯ
と比較して示したものである。
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＭ型
ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳＯ
と比較して示したものである。
【図１４】マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＧＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＧＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
【図１５】マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加した異な
るヒト（３人）より作成したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−
１の増殖に対する影響をＤＭＳＯと比較して示したもの
である。
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加した異な
るヒト（３人）より作成したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−
１の増殖に対する影響をＤＭＳＯと比較して示したもの
である。
【図１６】Ｍ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する
マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、Ｅ
Ｍ７０３及びＣＡＭの濃度の影響をＤＭＳＯと比較して
示したものである。
マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、Ｅ
Ｍ７０３及びＣＡＭの濃度の影響をＤＭＳＯと比較して
示したものである。
【図１７】マクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＨＩ
Ｖ−１感染Ｍ型ＭΦの細胞変性に対する影響をＤＭＳＯ
と比較して示したものである。
２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭをそれぞれ添加したＨＩ
Ｖ−１感染Ｍ型ＭΦの細胞変性に対する影響をＤＭＳＯ
と比較して示したものである。
【図１８】ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのチロシンカイネー
スＨｃｋ蛋白発現に対するマクロライド誘導体ＥＭ、Ｅ
Ｍ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの影響を
ＤＭＳＯと比較して示したものである。
スＨｃｋ蛋白発現に対するマクロライド誘導体ＥＭ、Ｅ
Ｍ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの影響を
ＤＭＳＯと比較して示したものである。
【図１９】（Ａ）はＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのｐ３８Ｍ
ＡＰＫの活性化とそれに対するマクロライド誘導体Ｅ
Ｍ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの
影響をＤＭＳＯと比較して示したものであり、（Ｂ）は
ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのＥＲＫ１／２の活性化とそれ
に対するマクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２
０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの影響をＤＭＳＯと比較し
て示したものである。
ＡＰＫの活性化とそれに対するマクロライド誘導体Ｅ
Ｍ、ＥＭ２０１、ＥＭ２０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの
影響をＤＭＳＯと比較して示したものであり、（Ｂ）は
ＨＩＶ−１感染Ｍ型ＭΦのＥＲＫ１／２の活性化とそれ
に対するマクロライド誘導体ＥＭ、ＥＭ２０１、ＥＭ２
０２、ＥＭ７０３及びＣＡＭの影響をＤＭＳＯと比較し
て示したものである。
【図２０】ＨＩＶ−１BAL 株感染Ｍ型ＭΦのウイルス増
殖に対するｐ３８ＭＡＰＫ（ＳＢ２０３５８０）阻害剤
およびＥＲＫ１／２（ＰＤ９８０５９）阻害剤の影響を
コントロールと比較して示したものである。
殖に対するｐ３８ＭＡＰＫ（ＳＢ２０３５８０）阻害剤
およびＥＲＫ１／２（ＰＤ９８０５９）阻害剤の影響を
コントロールと比較して示したものである。
【図２１】マクロライド誘導体ＥＭ７２２、ＥＭ７３
０、ＥＭ７３２及びＥＭ７３６を各種濃度で添加したＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
０、ＥＭ７３２及びＥＭ７３６を各種濃度で添加したＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
【図２２】マクロライド誘導体ＥＭ７３４、ＥＭ７３
５、ＥＭ７４７及びＥＭ７４８を各種濃度で添加したＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
５、ＥＭ７４７及びＥＭ７４８を各種濃度で添加したＭ
型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳ
Ｏと比較して示したものである。
【図２３】マクロライド誘導体ＥＭ７４３を各種濃度で
添加したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影
響をＤＭＳＯと比較して示したものである。
添加したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影
響をＤＭＳＯと比較して示したものである。
【図２４】マクロライド誘導体ＥＭ７４６、ＥＭ７５０
及びＥＭ７５１を各種濃度で添加したＭ型ＭΦにおける
ＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳＯと比較して示
したものである。
及びＥＭ７５１を各種濃度で添加したＭ型ＭΦにおける
ＨＩＶ−１の増殖に対する影響をＤＭＳＯと比較して示
したものである。
【図２５】マクロライド誘導体ＥＭ７５４を各種濃度で
添加したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影
響をＤＭＳＯと比較して示したものである。
添加したＭ型ＭΦにおけるＨＩＶ−１の増殖に対する影
響をＤＭＳＯと比較して示したものである。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｌ
(72)発明者 砂塚 敏明
東京都港区白金５丁目９番１号 社団法人
北里研究所内
Ｆターム(参考） 4C057 BB02 BB05 CC03 DD03 KK11
KK12 KK13 KK25
4C086 AA01 AA02 EA12 EA13 MA01
MA04 NA14 ZB33 ZC02 ZC20
ZC55
Claims (34)
- 【請求項１】 ＨＩＶ−１の増殖抑制作用を有するマク
ロライド誘導体を有効成分とする、ヒト免疫不全症候群
ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２】 ヒト単球由来マクロファージにおけるＨ
ＩＶ−１の感染、増殖抑制である請求項１記載のヒト免
疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項３】 ヒト単球由来マクロファージがＭ型Ｍク
ロファージである請求項１又は２記載のヒト免疫不全症
候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項４】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファージ
におけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制とＰ
３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項２又は３記載の
ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項５】 マクロライド誘導体がオキサシクロテト
ラデカン−２，１０−デイオン，４［（２，６−ジデオ
キシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシ
ル）オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒ
ドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル
−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチル
アミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキ
シ］である請求項１記載の感染、増殖抑制剤。 - 【請求項６】 請求項５記載の化合物がヒト単球由来Ｍ
型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作用を
有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制
剤。 - 【請求項７】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファージ
におけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制とＰ
３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項６記載のヒト免
疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項８】 マクロライド誘導体が１１−（１’−ヒ
ドロキシプロピル）−３−［２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキ
シ］−５−［（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメ
チルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オ
キシ］−２，４，６，８，１１，１４−ヘキサメチル−
１０，１３，１５−トリ−オキサトリシクロ［９．２．
１．１． 9.6 ］−ペンタデカン−１−ワンである請求項
１記載のヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制
剤。 - 【請求項９】 請求項８記載の化合物がヒト単球由来Ｍ
型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作用を
有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制
剤。 - 【請求項１０】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項９記載のヒト
免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１１】 マクロライド誘導体が６，１５，１６
−トリオキサトリシクロ［１０．２．１．１１，４］ヘ
キサデカン，エリスロマイシン誘導体である請求項１記
載のヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１２】 請求項１１記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項１３】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項１２記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１４】 マクロライド誘導体が４，１３−ジオ
キサビシクロ［８．２．１］トリデック−１２−エン−
５−ワン，７−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ］−３−
（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルブチル）−２，
６，８，１０，１２−ペンタメチル−９−［［３，４，
６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−
キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］である請求項１記
載のヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１５】 請求項１４記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項１６】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項１５記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１７】 マクロライド誘導体がオキサシクロテ
トラデカン−２，１０−ディオン，４−［（２，６−ジ
デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラ
ノシル）オキシ］−１４−エチル−１２，１３−ジヒド
ロキシ−７−メトキシ−３，５，７，９，１１，１３−
ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３
−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノ
シル］オキシ］である請求項１に記載のヒト免疫不全症
候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項１８】 請求項１７記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項１９】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＰＫの活性化抑制である請求項１８記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２０】 マクロライド誘導体がデ（３’−Ｎ−
メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−
メチル）−３’−Ｎ−スルフォニル−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−［３’−Ｎ−（３
−ヒドロキシ−１−プロピル）］−８，９−無水−シュ
ードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたは
その塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２−ア
セトキシエチル）−８，９−無水−シュードエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−シアノメチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；デ（３’−Ｎ−メチル）−３’
−Ｎ−（２−フルオロエチル）−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはそ
の塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ
−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）
−３’−Ｎ−アリル−８，９−無水−シュードエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス
−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジア
リル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロパルギル−８，９−無水
−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
またはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジプロパルギル−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはそ
の塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−プロ
ピル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−
Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８，
９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールまたはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）
−３’−Ｎ−ヘキシル−８，９−無水−シュードエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビ
ス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ
ヘキシル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ（３’
−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ベンジル−８，９−無水−
シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールま
たはその塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’，
３’−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；ビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−（２−
プロピル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；ビス−デ
（３’−Ｎ−メチル）−３’，３’−Ｎ，Ｎ−ジ−（１
０−ブロモ−１−デカニル）−８，９−無水−シュード
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；及びビス−デ（３’−Ｎ−メチル）−３’−Ｎ−ア
セチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールまたはその塩から選ばれた請求項
１記載のヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制
剤。 - 【請求項２１】 請求項２０記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項２２】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＲＫの活性化抑制である請求項２１記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２３】 マクロライド誘導体がデ（３’−ジメ
チルアミノ）−３’−ピペリジノ−８，９−無水−シュ
ードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたは
その塩；デ（３’−ジメチルアミノ）−３’−ピロリジ
ノ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタールまたはその塩；デ（３’−ジメチルア
ミノ）−３’−モルフォリノ−８，９−無水−シュード
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；及びデ（３’−ジメチルアミノ）−３’−［ヘキサ
ヒドロ−１（１Ｈ）−アゼピニル］−８，９−無水−シ
ュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまた
はその塩から選ばれた請求項１記載のヒト免疫不全症候
群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２４】 請求項２０記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項２５】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＲＫの活性化抑制である請求項２４記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２６】 マクロライド誘導体がデ（１２−ヒド
ロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロキシプロピル）］−
１２−ヒドロキシオキシム−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその塩
である請求項１記載のヒト免疫不全症候群ウイルスの感
染、増殖抑制剤。 - 【請求項２７】 請求項２６記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項２８】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＲＫの活性化抑制である請求項２７記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項２９】 マクロライド誘導体がデ［１２−（１
−ヒドロキシプロピル）］−８，９−無水−シュードエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはその
塩；デ（１２−ヒドロキシ）−デ［１２−（１−ヒドロ
キシプロピル）］−１２−アミノ−８，９−無水−シュ
ードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたは
その塩；およびデ（３’−Ｎ−メチル）−デ［１２−
（１−ヒドロキシプロピル）］−８，９−無水−シュー
ドエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタールまたはそ
の塩から選ばれた請求項１記載のヒト免疫不全症候群ウ
イルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項３０】 請求項２９記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項３１】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＲＫの活性化抑制である請求項３０記載のヒ
ト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤。 - 【請求項３２】 マクロライド誘導体がデ（３−Ｏ−ク
ラジノル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタールまたはその塩；又はデ（３−
Ｏ−クラジノシル）−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９
−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケ
タールまたはその塩から選ばれた請求項１記載の感染、
増殖抑制剤。 - 【請求項３３】 請求項３２記載の化合物がヒト単球由
来Ｍ型マクロファージにおけるＨＩＶ−１の増殖抑制作
用を有するヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑
制剤。 - 【請求項３４】 ウイルス増殖抑制作用はマクロファー
ジにおけるチロシンカイネースＨｃｋ蛋白の発現抑制と
Ｐ３８ＭＡＲＫの活性化抑制であるヒト免疫不全症候群
ウイルスの請求項３３記載の感染、増殖抑制剤。
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