JP2003321347A

JP2003321347A - ゲル軟膏

Info

Publication number: JP2003321347A
Application number: JP2002131801A
Authority: JP
Inventors: Hisae Aoyanagi; 寿枝青柳; Takami Takada; 貴美高田; Rikako Yasuno; 利佳子安野
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-05-07
Filing date: 2002-05-07
Publication date: 2003-11-11
Anticipated expiration: 2022-05-07
Also published as: JP4549006B2

Abstract

(57)【要約】【課題】水を含むゲル軟膏中に水難溶性有効成分を安定
に保持するとともに、皮膚に対する刺激性がなく安全な
ゲル軟膏を提供することを課題とする。【解決手段】水難溶性有効成分と水を含むゲル軟膏にお
いて、非イオン性界面活性剤とともに、グリチルレチン
酸類、グリチルリチン酸類ビタミンＥ類及びモノテルペ
ン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤
を含むことによって、水難溶性有効成分の安定性に優
れ、刺激性のない安全なゲル軟膏を作ることができるこ
とを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、水が含まれており
使用感や安全性の点で有用なゲル軟膏において、特定の
水難溶性有効成分を含有したゲル軟膏に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】外用剤に用いられる水難溶性有効成分
は、脂質である角質層で覆われた外皮に適用して効果を
発現することが必要なため水難溶性を選択する場合が多
い。そこで、水を比較的多く含む外用製剤において水難
溶性有効成分を安定に保持するためには、水難溶性有効
成分を十分に可溶化する製剤検討を行う必要がある。と
ころで、外用に用いられる製剤形態の一つにゲル軟膏製
剤がある。ゲル軟膏は、透明又は半透明の比較的多くの
液体成分を多く含んだ半固形の軟膏であり、薬物の放出
性や経皮吸収性に優れることが知られている。したがっ
て、かかるゲル軟膏に水を含み、さらに水難溶性有効成
分を配合する場合には、水難溶性有効成分を十分に可溶
化する製剤検討が必要となる。

【０００３】含水性ゲル軟膏中に水難溶性有効成分を可
溶化する方法として代表的には、エタノールを用いる方
法が知られている。エタノールは水難溶性有効成分の溶
解補助剤として有利に働き、また軟膏塗布時には、揮発
蒸散による冷却効果やべたつきのないさらさらとした使
用感などが与えられるので、含水性ゲル軟膏に多量に用
いられている。反面、エタノールを多量に配合したゲル
軟膏を外皮に適用すると、皮膚からの脱脂が起こった
り、皮膚刺激性を有する。そのため、エタノールを多量
に用いたゲル軟膏は、粘膜部位やドライスキンへの適
用、アレルギー症状等の炎症を伴う皮膚への適用には適
さず、水難溶性有効成分が製剤中で安定的に保持されて
いるとともに、皮膚刺激性のない安全なゲル軟膏が求め
られていた。その他の方法として界面活性剤を用いる方
法も知られている。水−水難溶性有効成分−界面活性剤
の比率・組成を限定して液晶構造を構成し、この液晶構
造の中に難溶性有効成分を挟み込むことで比較的多量の
水難溶性有効成分を可溶化することができる。しかし、
安定に可溶化するためには限られた比率・組成において
液晶構造を構成することが必須で、かつ大量の界面活性
剤を配合する必要があるため、皮膚刺激性を有するうえ
にゲル軟膏からの薬物の放出性を阻害する傾向にあるこ
とが問題であった。そこで、界面活性剤とエタノールを
併用する方法も知られているが、安定性と皮膚刺激性を
十分に満足する方法ではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】水を含むゲル軟膏中に
水難溶性有効成分を安定に保持するとともに、皮膚に対
する刺激性がなく安全なゲル軟膏を提供することを課題
とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行なった結果、ある種の水
難溶性有効成分と水を含むゲル軟膏において、非イオン
性界面活性剤とともに、グリチルレチン酸類、グリチル
リチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類からなる
群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤を含むことに
よって、水難溶性有効成分の安定性に優れ、刺激性のな
い安全なゲル軟膏を作ることができることを見出した。

【０００６】本発明はかかる知見に基づいて開発された
ものである。すなわち本発明は、下記（１）〜（６）に
掲げるゲル軟膏である：（１）ａ）吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾ
ン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾ
ン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブ
プロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、
ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイ
ン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、
イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベンおよび
ブチルパラベンからなる群から選ばれる少なくとも１種
以上の水難溶性有効成分と、ｂ）非イオン性界面活性剤と、ｃ）グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミ
ンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少な
くとも１種以上の助剤と、ｄ）水とを含有するゲル軟膏、（２）さらにゲル化剤を
含有する（１）に記載のゲル軟膏、（３）皮膚炎治療
剤、鎮痒剤、損傷治癒剤、殺菌消毒剤、抗菌剤、細菌性
皮膚疾患治療剤である（１）〜（２）に記載のゲル軟
膏、（４）水難溶性有効成分のゲル軟膏中の含有量が
０．００００１〜１５重量％である（１）〜（３）に記
載のゲル軟膏、（５）非イオン性界面活性剤のゲル軟膏
中の含有量が０．１〜１５重量％である（１）〜（４）
に記載のゲル軟膏、（６）透明である（１）〜（５）に
記載のゲル軟膏、さらに本発明は、下記（７）に掲げる
方法である：（７）吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉
草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸
プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブプロフェ
ンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチル、ブフェ
キサマク、ウフェナマート、クロタミトン、ジフェンヒ
ドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカ
イン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロピ
ルメチルフェノール、メチルパラベンおよびブチルパラ
ベンからなる群から選択される少なくとも１種以上の水
難溶性有効成分と水を含有するゲル軟膏において、非イ
オン性界面活性剤とともに、グリチルレチン酸類、グリ
チルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類から
なる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤を配合す
ることを特徴とする、水難溶性有効成分を安定化する方
法。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明における水難溶性有効成分
は、通常、医薬品、医薬部外品において外皮用剤に用い
られる薬物である吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメ
タゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチ
ゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イ
ブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、
ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイ
ン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、
イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベン、ブチ
ルパラベンである。これらの有効成分は、本発明のゲル
軟膏に１種または２種以上を含有することができる。

【０００８】本発明の水難溶性有効成分は、日本薬局方
において「水にやや溶けにくい」、「水に溶けにく
い」、「水に極めて溶けにくい」、「水にほとんど溶け
ない」とされている成分であるか、２０℃において1ｇ
又は1ｍｌを溶かすに必要な水の量が30ｍｌ以上である
成分であるが、本発明のゲル軟膏では通常、ゲル軟膏全
重量に対して、水難溶性有効成分を０．００００１〜１
５重量％、好ましくは０．００００１〜１０重量％、
より好ましくは０．００１〜１０重量％、特に好ましく
は０．０００１５〜８重量％の範囲で含有することがで
きる。０．００００１重量％以下では有効成分が本来有
する効果を十分に発揮することができず、１５重量％を
超えるとゲル軟膏中での安定性が低下しやすい。

【０００９】本発明の非イオン性界面活剤は、通常医薬
品、医薬部外品、化粧品において用いられる非イオン性
界面活性剤を１種又は２種以上用いることができる。本
発明の非イオン性界面活性剤は、具体的には、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ
油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール又はポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが挙げられ
る。さらに具体的には、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯ
Ｅ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシ
エチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリ
オキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステアリン
酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、ポリオキシエ
チレン（5）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（1
0）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（20）ベヘ
ニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル
（ＥＯは、3,5,7,10,15,20,50）、ポリオキシエチレン
ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥ）（1）ポリオキ
シプロピレン（以下ＰＯＰ）（4）セチルエーテル、Ｐ
ＯＥ（1）ＰＯＰ（1）セチルエーテル、ＰＯＥ（10）Ｐ
ＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（4）セ
チルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（8）セチルエーテ
ル、ＰＯＥ（120）ＰＯＰ（40）グリコール、ＰＯＥ（1
60）ＰＯＰ（30）グリコール、ＰＯＥ（196）ＰＯＰ（6
7）グリコール、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(２０)グリコー
ル、ＰＯＥ（42）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ（5
4）ＰＯＰ（39）グリコールなどが挙げられる。好まし
い非イオン性界面活性剤は、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、
ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシ
エチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシ
エチレン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキ
シエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオ
キシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸
ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステア
リン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタンである。

【００１０】本発明のゲル軟膏においては、非イオン性
界面活性剤とともにある種の助剤を含有することによっ
て、水難溶性有効成分が安定的に保持されるとともに安
全性に優れたゲル軟膏を得ることができる。かかるゲル
軟膏においては、非イオン性界面活性剤の含有量は特に
限定されず用いることもできるが、０．１〜１５重量
％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは１
〜８重量％、特に好ましくは２〜８重量％の範囲で用い
るとよい。非イオン性界面活性剤が１５重量％を超える
と刺激が強くなるため皮膚への適応ができなくなる上、
皮膚適用時にベタツキ感が生じやすく使用感におとりや
すく、０．１重量％よりも少ないと安定的に可溶化でき
にくくなる傾向にある。また、本発明において用いるこ
れらの非イオン性界面活性剤は、特に限定されないが、
安定性の観点からＨＬＢは６〜１８が好ましい。

【００１１】本発明のゲル軟膏は、グリチルレチン酸
類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類、モノテルペン
類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の助剤を用
いる。

【００１２】本発明において、グリチルリチン酸類と
は、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の誘導体又は
これらの薬理学上許容される塩であり、具体的にはグリ
チルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グ
リチルリチン酸の硝酸若しくは酢酸エステル、グリチル
リチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウ
ム、グリチルリチン酸二カリウム、またはグリチルリチ
ン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン
酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩が例示できる。
これらのグリチルリチン酸類は１種単独で又は２種以上
を適宜組み合わせて使用することができる。なかでも好
ましくは、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチ
ン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸、グリチルリ
チン酸ステアリルである。本発明において用いることが
できる薬理学上許容される塩としては、例えば、有機酸
塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸
塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩など）、無機酸塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの
塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、
アルミニウム塩など）が挙げられる。グリチルリチン酸
類の含有量は、特に限定されることなく適宜選択するこ
とができるが、ゲル軟膏全重量に対して通常０．０１〜
１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に好まし
くは０．２〜３重量％の範囲で用いることができる。
０．０１重量％以下では十分な安定性を得ることができ
ず、また１０重量％以上では刺激などの問題を起こしや
すくなる。

【００１３】グリチルレチン酸類とは、グリチルレチン
酸、グリチルレチン酸の誘導体又はこれらの薬理学上許
容される塩である。具体的にはグリチルレチン酸ステア
リル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン
酸グリセリン、グリチルレチン酸の硝酸若しくは酢酸エ
ステル、グリチルレチン酸二ナトリウム、グリチルレチ
ン酸三ナトリウム、グリチルレチン酸二カリウム、グリ
チルレチン酸三カリウム、グリチルレチン酸モノアンモ
ニウム等が例示できる。これらのグリチルレチン酸類類
は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用する
ことができる。なかでも好ましくはグリチルレチン酸ス
テアリル、グリチルレチン酸二カリウムを挙げることが
できる。グリチルレチン酸類の含有量は、特に限定され
ることなく適宜選択することができるが、ゲル軟膏全重
量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．
１〜５重量％、特に好ましくは０．２〜３重量％の範囲
で用いることができる。０．０１重量％以下では十分な
安定性を得ることができず、また１０重量％以上では刺
激などの問題を起こしやすくなる。

【００１４】ビタミンＥ類は、トコフェロール、トコフ
ェロール誘導体又はこれらの薬理学上許容される塩があ
げられる。ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれも
利用することができ、具体的には、ｄ−α−トコフェロ
ール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロー
ル、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミ
ンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥ
ニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビ
タミンＥリノレン酸エステル、コハク酸トコフェロール
カルシウム等が挙げられ、これらのビタミンＥ類は１種
単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することが
できる。なかでも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−
トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）ま
たはその塩が好ましい。ビタミンＥ類の含有量は、特に
限定されることなく適宜選択することができるが、ゲル
軟膏全重量に対して通常０．０１〜１０重量％、好まし
くは０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重
量％の範囲で用いることができる。０．０１重量％以下
では十分な安定性を得ることができず、また１０重量％
以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。

【００１５】モノテルペン類は、通常医薬品、医薬部外
品、化粧品において用いられるモノテルペンであれば特
に制限されないが、例えば、カンフル、メントール、ボ
ルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビ
サボロール、α−ピネン、またはリモネンを例示するこ
とができる。好ましくはカンフルまたはメントール、よ
り好ましくはメントールである。これらのモノテルペン
類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、
ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。なかでも、メ
ントール、カンフルが好ましい。これらのモノテルペン
類は、モノテルペン類を含有する精油としてゲル軟膏に
使用することもでき、例えば、ユーカリ油、ハッカ油、
チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、テ
ィーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン
油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油等を
例示することができる。好ましくはユーカリ油、ハッカ
油またはティーツリー油であり、より好ましくはユーカ
リ油またはハッカ油等として、ゲル軟膏に使用してもよ
い。これらのモノテルペン類は１種又は２種以上組合わ
せて用いることもできる。モノテルペン類の含有量は、
特に限定されることなく適宜選択することができるが、
ゲル軟膏全重量に対して通常０．００１〜１０重量％、
好ましくは０．００１〜８重量％、特に好ましくは０．
０１〜８重量％、特に好ましくは０．０１〜５重量％の
範囲で用いることができる。０．００１重量％以下では
十分な安定性を得ることができず、また２０重量％以上
では刺激などの問題を起こしやすくなる。

【００１６】本発明において、上記した助剤は、単独で
使用しても、また任意に組み合わせて使用することもで
き、組み合わせて使用する場合にはより可溶化又は安定
性が高まることから好ましい。かかる組合せの態様とし
ては、特に制限されないが、グリチルレチン類とモノテ
ルペン類、グリチルレチン類とビタミンＥ類、グリチル
リチン類とモノテルペン類、グリチルリチン類とビタミ
ンＥ類、グリチルレチン類とモノテルペン類とビタミン
Ｅ類、グリチルリチン類とモノテルペン類とビタミンＥ
類の組み合わせが好ましい。

【００１７】本発明で用いられるゲル化剤は、医薬品、
医薬部外品または化粧品分野において用いられる天然高
分子、半合成高分子、合成高分子等のゲル化剤あれば特
に限定されない。具体的には、カルボキシビニルポリマ
ー、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、メチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、珪酸、アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０〜Ｃ３
０）アルキルコポリマー又はこれらの塩、可溶性デンプ
ン、アルギン酸プロピレングリコール、グアーガム、カ
ラゲーナン、ゼラチン、ガラクタントラガント、ペクチ
ン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、デキストリ
ン、アラビアゴム、カゼイン、アルブミン、コラーゲン
等が挙げられる。これらのゲル化剤は、１種単独で使用
してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよ
い。なかでも好ましくは、カルボキシビニルポリマー、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアク
リル酸、アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）
アルキルコポリマー又はこれらの塩であり、特に好まし
くはカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはこれらの塩である。ここ
で、塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアル
カリ金属塩、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミ
ンなどの有機アミン塩、アルギニンなどの塩基性アミノ
酸である。

【００１８】本発明のゲル軟膏に配合するゲル化剤の配
合量は、特に限定されず適宜選択することができるが、
通常、ゲル軟膏全重量に対して０．０１〜１５重量％、
好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは
０．０５〜７．５重量％、特に好ましくは０．１〜４重
量％の範囲を挙げることができる。０．０１重量％以下
ではゲルの強度が弱くなりすぎる傾向があり、１０重量
％を超えるとゲル強度が強くなりすぎる傾向がある。ま
た、使用感に劣りやすく、可溶化にも影響しやすい。

【００１９】本発明においては、さらに多価アルコール
を配合すると水難溶性有効成分の可溶化を補助すること
ができより安定的に保持できる点で好ましい。かかる多
価アルコールとしては、例えば、グリセリン、１,３-ブ
チレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリ
ン、１,２-ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリ
コールなどが例示できる。これらの多価アルコールは１
種又は２種以上使用することができる。

【００２０】多価アルコールをゲル軟膏中に配合する場
合の配合量は、特に限定されず適宜選択することができ
るが、通常ゲル軟膏全重量に対して０．０１〜５０重量
％、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましく
は０．１〜１５重量％、特に好ましくは０．１〜１０重
量％の範囲を挙げることができる。０．０１重量％以下
では使用感上の効果を十分に発揮できず、５０重量％を
超えると刺激、べたつきを生じるといった使用感を損な
いやすい。

【００２１】本発明のゲル軟膏は、医薬品又は医薬部外
品として本発明に用いる水難溶性有効成分の本来有する
薬理作用を利用したあらゆる用途に用いることができ、
特に制限されるものではない。本発明の水難溶性有効成
分は、それぞれ外用剤において有用な薬理作用を発揮す
る成分であり、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタ
ゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾ
ン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブ
プロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、ブフェキサマク、ウフェナマートは代表的には抗炎
症薬として用いられており、クロタミトン、ジフェンヒ
ドラミンは代表的には鎮痒薬として、アミノ安息香酸エ
チル、リドカイン、ジブカインは代表的には局所麻酔薬
として、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロ
ピルメチルフェノール、メチルパラベン、ブチルパラベ
ンは代表的には抗菌又は殺菌薬としてそれぞれ用いられ
ている。そして、本発明のゲル軟膏の用途としては、こ
れらの水難溶性有効成分の代表的な薬理作用を好適に発
揮することができる用途を例示することができる。例え
ば、湿疹,かぶれ,乾燥性そう痒症,乾皮症,じんましん,
虫刺され,しもやけ，あせも等痒みや炎症を治療するた
めの皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、切傷，擦傷,靴擦れ,かき
傷,さし傷,火傷,化膿性創傷等の治療や悪化を防止する
ための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、水虫、ニキビ等を治療
するための細菌性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤等に用いる
ことが好適な用途として例示できる。

【００２２】本発明のゲル軟膏は、刺激性がなく安全で
あることから、外皮においても特に刺激に対して過敏な
粘膜部（直腸粘膜、肛門粘膜、外陰部や内陰部粘膜、口
腔粘膜）や、刺激に対して過敏となる炎症を伴う皮膚へ
適用されるゲル軟膏とするのが好適である。

【００２３】本発明のゲル軟膏は、通常ｐＨ２〜９の液
性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激
性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくは
ｐＨ３〜８、より好ましくはｐＨ４〜８、特に好ましく
はｐＨ５〜８であることが望ましい。また、粘度はＢＨ
型粘度計、Ｎｏ．７ローターで20ｒｐｍで測定した場合
に、10000〜200000ｍＰａの粘度を備えていればよい
が、指取り性や塗布しやすさなどの観点から、好ましく
は30000〜150000ｍＰａ、さらに好ましくは、30000〜10
0000ｍＰａが好ましい。

【００２４】本発明のゲル軟膏の調製方法は、特に制限
されず、通常のゲル軟膏を調製するのに必要な各種成分
などを適宜選択、配合して、常法により調製することが
できる。また、本発明のゲル軟膏の外皮への適用量や用
法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の
外皮に塗布するなどして用いることができる。また、水
難溶性有効成分を含有するゲル軟膏では不透明のゲル軟
膏とすることが多いが、本発明のゲル軟膏は十分に可溶
化することができ安定性が保持されているので透明なゲ
ル軟膏とするが容易である。透明なゲル軟膏は、白残り
などを生じず肌の色を損なうことがないうえ、衣類への
付着しても目立たない点で好ましい。

【００２５】本発明のゲル軟膏には、上記必須の水難溶
性成分に加えて、医薬品、医薬部外品において使用され
る有効成分を１種または２種以上組み合わせて配合する
ことができる。これらの各成分としては、外用剤に用い
られる薬効成分であれば特に制限されず、例えば、上記
必須の水難溶性成分以外の鎮痒薬、創傷治癒薬、消炎鎮
痛薬、殺菌消毒薬、保湿薬、角質軟化薬、にきび治療
薬、腋臭防止薬、水虫治療薬などを任意に使用すること
ができる。

【００２６】本発明のゲル軟膏は、保存安定性や粘度等
の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的
及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品ま
たは化粧品分野において一般的に用いられる各種の成
分、例えば界面活性剤、安定化剤、刺激軽減剤、増粘
剤、防腐剤、着色剤、分散剤、ｐＨ調整剤、香料等を配
合することができる。なお、これらの成分は１種単独
で、または２種以上を任意に組み合わせて配合すること
ができる。

【００２７】本発明は外用剤として用いられるある種の
水難溶性有効成分と水とを含有するゲル軟膏において、
非イオン性界面活性剤を単独で用いることなく、ともに
グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ
類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少なくと
も１種以上の助剤を配合することを特徴とする、水難溶
性有効成分の安定化する方法をも包含する。なお、これ
らの方法についての水難溶性有効成分、非イオン界面活
性剤、助剤の種類や含有量などについては、先に詳述し
たゲル軟膏と同じように用いることができる。

【００２８】

【実施例】以下に本発明を実施例及び試験例に基づいて
さらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限
定されるものではない。なお、下記の各処方において％
とは、特に言及しない限り、重量（W/W）％を意味する
ものとする。実施例 1 ゲル軟膏（粘膜用鎮痒剤）イソプロピルメチルフェノール０．１（％）ジフェンヒドラミン１．０リドカイン０．３グリチルリチン酸ジカリウム０．３酢酸トコフェロール０．１ｄｌ−メントール０．１メチルパラベン０．１５ブチルパラベン０．０５ポリソルベート６０６．０カルボキシビニルポリマー０．８ヒドロキシエチルセルロース０．４１，３−ブチレングリコール１０．０濃グリセリン５．０トリエタノールアミン０．２精製水適量合計１００．０ｇ

【００２９】実施例２ゲル軟膏（粘膜用鎮痒剤）イソプロピルメチルフェノール０．１（％）ジフェンヒドラミン１．０リドカイン２．０酢酸トコフェロール０．５グリチルリチン酸ジカリウム１．０ｄｌ−メントール０．１ＰＯＥ（40）硬化ヒマシ油４．０カルボキシビニルポリマー０．８ヒアルロン酸ナトリウム０．０１１，３−ブチレングリコール５．０精製水適量合計１００．０ｇ

【００３０】実施例３ゲル軟膏（ニキビ治療薬）サリチル酸５．０（％）イソプロピルメチルフェノール０．３グリチルリチン酸ジカリウム０．５ポリオキシエチレン(10)ラウリルエーテル３．０１，３−ブチレングリコール５．０カルボキシビニルポリマー１．０トリエタノールアミン０．５エタノール２．０精製水適量合計１００．０ｇ

【００３１】実施例４ゲル軟膏（フケ・カユミ治療剤である頭皮用ゲル軟膏）サリチル酸２．０（％）安息香酸エストラジオール０．００１ヒドロコルチゾン０．００１６ジフェンヒドラミン０．２ｌ-メントール０．３パルミチン酸レチノール２０００万Ｕ/100ｇポリソルベート６０３．０ヒノキチオール０．０１ヒドロキシエチルセルロース０．５カルボキシビニルポリマー０．５トリエタノールアミン０．２精製水適量合計１００．０ｇ

【００３２】実施例５ゲル軟膏（殺菌・消毒剤）サリチル酸４．０（％）イソプロピルメチルフェノール１．５トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェナート３．０メチルパラベン０．２ブチルパラベン０．２レシチン０．１ｌ-メントール０．２カルボキシビニルポリマー０．６水酸化ナトリウム０．３ポリオキシエチレン（10）ベヘニルエーテル３．０精製水適量合計１００．０ｇ

【００３３】実施例６ゲル軟膏（皮膚炎治療剤）クロタミトン５．０（％）ジフェンヒドラミン１．０グリチルレチン酸０．２酢酸トコフェロール５．０レシチン０．１ｌ-メントール０．１カンフル０．１モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン４．０トリエタノールアミン０．３カルボキシビニルポリマー０．６精製水適量合計１００．０ｇ

【００３４】実施例７ゲル軟膏（痒みを伴う乾燥皮膚湿疹用薬）リドカイン２．０（％）サリチル酸１．５メントール１．０グリチルレチン酸０．５アラントイン０．２ポリソルベート８０２．５カルボキシビニルポリマー１．２水酸化ナトリウム０．３グリセリン１０．０精製水適量合計１００．０ｇ

【００３５】実施例８ゲル軟膏（皮膚湿疹薬）ジフェンヒドラミン２．０（％）グリチルレチン酸１．５デキサメタゾン０．０２５ｌ−メントール０．３サリチル酸２．０ポリオキシエチレン（３０）ラウリルエーテル５．０エトキシジグリコール５．０エタノール２．０カルボキシビニルポリマー０．８トリエタノールアミン０．４精製水適量合計１００．０ｇ

【００３６】試験例１保存安定性試験水難溶性有効成分を含む表１〜表７に示す処方の比較例
及び実施例のゲル軟膏を調製し、４０℃で３ヶ月保存し
た後に、各ゲル軟膏の外観変化を目視で観察した。結果
を表１〜表７に示した。試験の結果、非イオン界面活性
剤を単独で用いた比較例では、水難溶性有効成分をゲル
軟膏中に十分に可溶化することができず、４０℃で３ヶ
月保存したゲル軟膏ではのゲル軟膏が分離したり、離奨
したり、成分が析出するなどといった外観変化が認めら
れた。一方、本発明のゲル軟膏では、非イオン界面活性
剤とともに酢酸トコフェロール、またはグリチルリチン
酸ジカリウム、グリチルレチン酸、ｌ−メントールを配
合することによってゲル軟膏中で水難溶性有効成分が十
分に可溶化され、４０℃で３ヶ月保存したゲル軟膏にお
いて外観に変化が認められなかった。従って、本発明の
ゲル軟膏では、水難溶性有効成分が安定に保持されるこ
とが確認された。

【００３７】試験例２スティンギングテスト社内モニター８名に、表１〜表７に示す実施例のゲル軟
膏を目の下の頬に少量塗ってもらい、刺激の有無を確認
した。評価基準としては、２点：刺激を感じない、１
点：少し刺激を感じる、０点：刺激を感じると設定し各
ゲル軟膏について８名の被験者の平均点を算出したうえ
で、平均点が０．５点以下の場合を○、平均点が０．５
〜1点の場合を△、平均点が１点以上の場合を×とし
た。結果は表１〜表７の最下段に示す。スティンギング
テストの結果、非イオン界面活性剤と助剤の組み合わせ
によって可溶化された本発明のゲル軟膏は、いずれの実
施例においても刺激性がなく安全であることが確認され
た。目の下という眼粘膜に強く作用する部位に適用して
もなお刺激性がないことが確認されたことから、本発明
のゲル軟膏は外皮の粘膜部や炎症部等のへ適用する軟膏
として好適であるが示された。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】

【表３】

【００４１】

【表４】

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】

【表７】

【００４５】試験例３放出性試験本発明のゲル軟膏中からの水難溶性有効成分の放出性を
ジフェンヒドラミン、リドカイン、イソプロピルメチル
フェノールについて試験した。まず、Franz型膜透過セ
ル（容量：８ｍｌ、有効面積：1.17ｃｍ、ＶＩＤＲＥＸ
社）にリン酸緩衝液（ｐH7.4、0.01M）を満たし、セル
ロース混合エステルメンブランフィルター（孔径0.2ｃ
ｍ²、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社）をFranz型膜透過セル上部を
覆うように装着した。Franz型膜透過セルのウォーター
ジャケットから水を還流することでセル内を３７℃一定
にしたあと、表８に示す処方の実施例又は比較例を１．
２ｇとり、セルロース混合エステルフィルターの上部に
塗布した。次に、実施例又は比較例のゲル軟膏を塗布し
てから、４時間後にFranz型膜透過セル内のリン酸緩衝
液をサンプリングして、セル内のリン酸緩衝液中の薬物
濃度をＨＰＬＣを用いて測定し、ゲル軟膏中からセルロ
ース混合エステルメンブレンフィルターを経てリン酸緩
衝液中に放出されたジフェンヒドラミン量を算出した。
ＨＰＬＣは、カラムにＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２を
使用し、移動相は、ｌ−ヘプタンスルホン酸ナトリウム
２．０２ｇに水１０００ｍｌを加え、酢酸（１００）を
加えてｐＨ３．０に調製した液650ｍｌにアセトニトリ
ル350ｍｌを加えたものを移動相とし、測定波長 220ｎ
ｍで測定した。ゲル軟膏中から放出された薬物量から放
出率（％）（４時間後のリン酸緩衝液中の薬物量／当初
ゲル軟膏中の薬物量ｘ１００）を算出して、結果を
表８に示した。

【００４６】

【表８】

【００４７】試験の結果、ジフェンヒドラミン、リドカ
イン、イソプロピルメチルフェノールをＰＯＥ(40)硬化
ヒマシ油単独で可溶化した比較例に対して、ＰＯＥ(40)
硬化ヒマシ油とともに助剤を含有し十分に可溶化された
本発明の実施例では、ジフェンヒドラミンのゲル軟膏か
らの放出性が向上していることが確認された。従って、
本発明の非イオン性界面活性剤と助剤の組み合わせによ
って水難溶性成分が可溶化されたゲル軟膏では、水難溶
性有効成分のゲル軟膏からの放出性が阻害されることな
く、速やかに放出されることが確認された。

【００４８】試験例５薬効発現試験ジフェンヒドラミンを配合した本発明のゲル軟膏実施例
２について、経皮吸収性をジフェンヒドラミン薬効発現
試験により確認した。まず、雌性ラットＳＤ系６週令
（１群を６匹とする）の膣内に実施例２又は比較例１０
（実施例２に酢酸トコフェロール及びグリチルリチン酸
カリウム及びdl−メントールを配合しないこと以外は同
じとして調整した比較例）を０．１ｇ投与した。投与３
０分後に３％ヒスタミン水溶液0.1ｍｌを膣内に投与し
腟内に炎症を惹起した。炎症惹起後直ちに１％エバンス
ブルー水溶液0.5ｍｌを尾静脈より投与した。３０分後
ラットを致死させ、膣口より約１ｃｍ膣を摘出し、摘出
組織からエバンスブルーを抽出し６２０nm吸光度からエ
バンスブルーを定量した。

【００４９】試験の結果、実施例２又は比較例１０を投
与することなくヒスタミンで炎症を惹起した無処置対照
群におけるエバンスブルー漏出量を１００とすると、実
施例２投与におけるエバンスブルー漏出量は３２、比較
例１０投与におけるエバンスブルー漏出量はは５１であ
り、本発明の実施例２は助剤を含有しない比較例１０に
比べて、ヒスタミンに由来する色素（エバンスブルー）
の溶出が抑制されジフェンヒドラミンの抗ヒスタミン作
用が十分に発揮されていることが確認された。したがっ
て、本発明の非イオン性界面活性剤と助剤の組み合わせ
によって水難溶性成分が可溶化されたゲル軟膏では、経
皮吸収性が阻害されることなく水難溶性有効成分が適用
部位において高い薬理作用を発現することが確認され
た。

【００５０】

【発明の効果】本発明は、水難溶性有効成分が十分に可
溶化されゲル軟膏中で安定に保持された安全性の高いゲ
ル軟膏を提供することができる。また、非イオン性界面
活性剤と助剤によって水難溶性有効成分が可溶化された
本発明のゲル軟膏は、皮膚に適用した際の放出性に優
れ、経皮吸収性を損なうことなく水難溶性有効成分の本
来有する高い薬理作用を発揮することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/18 Ａ６１Ｋ 31/18 31/201 31/201 31/235 31/235 31/245 31/245 31/4402 31/4402 31/4704 31/4704 31/573 31/573 31/60 31/60 31/618 31/618 47/06 47/06 47/12 47/12 47/22 47/22 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 17/00 １０１Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ 17/02 17/02 17/04 17/04 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 BB31 CC01 CC04 CC05 CC18 CC19 DD07Q DD34Q DD37Q DD38 DD43Q DD50 DD59Q DD69Q EE09P EE32 EE33 EE47P FF36 FF63 4C086 AA01 AA02 BC17 BC29 DA10 DA17 MA03 MA05 MA09 MA10 MA28 NA03 ZA89 ZA90 4C206 AA01 AA02 CA17 DA04 DB17 FA05 FA33 FA36 GA01 GA18 GA31 HA13 HA16 MA03 MA05 MA12 MA21 MA48 NA03 ZA89 ZA90

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ａ）吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメ
タゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチ
ゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒド
ロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イ
ブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、
ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイ
ン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、
イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベンおよび
ブチルパラベンからなる群から選ばれる少なくとも１種
以上の水難溶性有効成分と、Ｂ）非イオン性界面活性剤と、Ｃ）グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミ
ンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少な
くとも１種以上の助剤と、Ｄ）水とを含有するゲル軟膏。
【請求項２】さらにゲル化剤を含有する請求項１に記載
のゲル軟膏。
【請求項３】皮膚炎治療剤、鎮痒剤、損傷治癒剤、殺菌
消毒剤、抗菌剤、細菌性皮膚疾患治療剤である請求項１
〜２に記載のゲル軟膏。
【請求項４】水難溶性有効成分のゲル軟膏中の含有量が
０．００００１〜１５重量％である請求項１〜３に記載
のゲル軟膏。
【請求項５】非イオン性界面活性剤のゲル軟膏中の含有
量が０．１〜１５重量％である請求項１〜４に記載のゲ
ル軟膏。
【請求項６】透明である請求項１〜５に記載のゲル軟
膏。
【請求項７】吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾ
ン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾ
ン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロ
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブ
プロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、
ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイ
ン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、
イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベンおよび
ブチルパラベンからなる群から選択される少なくとも１
種以上の水難溶性有効成分と水を含有するゲル軟膏にお
いて、非イオン性界面活性剤とともに、グリチルレチン
酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテル
ペン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助
剤を配合することを特徴とする、水難溶性有効成分を安
定化する方法。