JP2003300957A - ベンジリデン誘導体 - Google Patents
ベンジリデン誘導体Info
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- JP2003300957A JP2003300957A JP2002109151A JP2002109151A JP2003300957A JP 2003300957 A JP2003300957 A JP 2003300957A JP 2002109151 A JP2002109151 A JP 2002109151A JP 2002109151 A JP2002109151 A JP 2002109151A JP 2003300957 A JP2003300957 A JP 2003300957A
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＩＬ−１２などのサイトカインの産生を抑制
し、これらのサイトカインが関与する疾患を治療する薬
剤を提供すること。 【解決手段】式 【化７】 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞ
れ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１
〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル
基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子
数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カ
ルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキ
シカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数
１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキ
シカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表さ
れるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される
塩を含有するサイトカイン産生抑制剤。
し、これらのサイトカインが関与する疾患を治療する薬
剤を提供すること。 【解決手段】式 【化７】 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞ
れ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１
〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル
基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子
数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カ
ルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキ
シカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数
１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキ
シカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表さ
れるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される
塩を含有するサイトカイン産生抑制剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はインターロイキン−
１２（以下、ＩＬ−１２と表すことがある）などのサイ
トカインの産生を抑制する作用を有するベンジリデン誘
導体及びその医薬としての使用に関する。
１２（以下、ＩＬ−１２と表すことがある）などのサイ
トカインの産生を抑制する作用を有するベンジリデン誘
導体及びその医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】サイト
カインは免疫担当細胞をはじめとする種々の細胞から産
生され、糖タンパクから構成される生理活性物質の総称
である。サイトカインは産生された局所においてその作
用を発揮することが多く、本来生体の恒常性の維持に不
可欠なものであるが、炎症などの病態でこのバランスが
破綻すると、サイトカインが過剰に産生し、各種疾患の
発症や進展をもたらす。リウマチ、骨粗鬆症、動脈硬化
症、糖尿病合併症などの慢性疾患の発症、進展にサイト
カインが深く関与することがわかってきた（別冊・医学
のあゆみ「サイトカインと疾患」編者今西二郎、２００
０年７月１０日発行、（医歯薬出版））。これら慢性疾
患は近年の高齢化に伴い増加しており、新しい治療法の
確立が望まれている。
カインは免疫担当細胞をはじめとする種々の細胞から産
生され、糖タンパクから構成される生理活性物質の総称
である。サイトカインは産生された局所においてその作
用を発揮することが多く、本来生体の恒常性の維持に不
可欠なものであるが、炎症などの病態でこのバランスが
破綻すると、サイトカインが過剰に産生し、各種疾患の
発症や進展をもたらす。リウマチ、骨粗鬆症、動脈硬化
症、糖尿病合併症などの慢性疾患の発症、進展にサイト
カインが深く関与することがわかってきた（別冊・医学
のあゆみ「サイトカインと疾患」編者今西二郎、２００
０年７月１０日発行、（医歯薬出版））。これら慢性疾
患は近年の高齢化に伴い増加しており、新しい治療法の
確立が望まれている。
【０００３】サイトカインの一つであるＩＬ−１２は慢
性関節リウマチ患者の滑膜組織に発現することが報告さ
れている（Arthritis Rheum., 1998, 41: 306-314）。
また、マウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて、抗Ｉ
Ｌ−１２抗体と抗ＴＮＦ抗体はその関節炎の進展を相乗
的に抑制することが報告されている（Eur. J. Immuno
l., 1999, 29: 2205-2212）。しかしながら治療薬とし
て十分なＩＬ−１２産生抑制作用を示す化合物は未だ報
告されていない。
性関節リウマチ患者の滑膜組織に発現することが報告さ
れている（Arthritis Rheum., 1998, 41: 306-314）。
また、マウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて、抗Ｉ
Ｌ−１２抗体と抗ＴＮＦ抗体はその関節炎の進展を相乗
的に抑制することが報告されている（Eur. J. Immuno
l., 1999, 29: 2205-2212）。しかしながら治療薬とし
て十分なＩＬ−１２産生抑制作用を示す化合物は未だ報
告されていない。
【０００４】本発明は、ＩＬ−１２などのサイトカイン
の産生を抑制し、これらのサイトカインが関与する疾患
を治療する薬剤を提供することを目的としている。
の産生を抑制し、これらのサイトカインが関与する疾患
を治療する薬剤を提供することを目的としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のベン
ジリデン誘導体がＩＬ−１２などのサイトカインの産生
を抑制する事を見出し、本発明を完成した。すなわち、
本発明は、式
を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のベン
ジリデン誘導体がＩＬ−１２などのサイトカインの産生
を抑制する事を見出し、本発明を完成した。すなわち、
本発明は、式
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞ
れ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１
〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル
基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子
数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カ
ルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキ
シカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数
１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキ
シカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表さ
れるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される
塩及びそのベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩を含有するサイトカイン産生抑制剤である。
キシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞ
れ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１
〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル
基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子
数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カ
ルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキ
シカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数
１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキ
シカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表さ
れるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される
塩及びそのベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩を含有するサイトカイン産生抑制剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明において、炭素原子数１〜
４個のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、n-プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基であ
り、好ましくはメトキシ基である。
４個のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、n-プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec-ブトキシ基又はtert-ブトキシ基であ
り、好ましくはメトキシ基である。
【０００８】炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニ
ル基とはアルコキシ基部分が上記の炭素原子数１〜４個
のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり、
好ましくはメトキシカルボニル基である。
ル基とはアルコキシ基部分が上記の炭素原子数１〜４個
のアルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であり、
好ましくはメトキシカルボニル基である。
【０００９】炭素原子数２〜９個のＮ−アルキル置換カ
ルバモイル基とは窒素原子上に１個又は２個の炭素原子
数１〜４個のアルキル基を有する炭素原子数２〜９個の
Ｎ−アルキル置換カルバモイル基であり、好ましくはＮ
−メチルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基である。
ルバモイル基とは窒素原子上に１個又は２個の炭素原子
数１〜４個のアルキル基を有する炭素原子数２〜９個の
Ｎ−アルキル置換カルバモイル基であり、好ましくはＮ
−メチルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基である。
【００１０】Ｎ−（カルボキシフェニル）カルバモイル
基とはフェニル基上にカルボキシル基を有するＮ−フェ
ニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−（４−カル
ボキシフェニル）カルバモイル基である。
基とはフェニル基上にカルボキシル基を有するＮ−フェ
ニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−（４−カル
ボキシフェニル）カルバモイル基である。
【００１１】炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキシ
カルボニルフェニル）カルバモイル基とはフェニル基上
に炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基を有す
るＮ−フェニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−
（４−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイル基で
ある。
カルボニルフェニル）カルバモイル基とはフェニル基上
に炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基を有す
るＮ−フェニルカルバモイル基であり、好ましくはＮ−
（４−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイル基で
ある。
【００１２】炭素原子数１２〜１８個のＮ−［２−（ジ
アルキルアミノ）エトキシカルボニルフェニル］カルバ
モイル基とはフェニル基上に炭素原子数１〜４個のアル
キル基が２個窒素原子上に置換した２−アミノエトキシ
カルボニル基を有するＮ−フェニルカルバモイル基であ
り、好ましくはＮ−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ
カルボニルフェニル］カルバモイル基である。
アルキルアミノ）エトキシカルボニルフェニル］カルバ
モイル基とはフェニル基上に炭素原子数１〜４個のアル
キル基が２個窒素原子上に置換した２−アミノエトキシ
カルボニル基を有するＮ−フェニルカルバモイル基であ
り、好ましくはＮ−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ
カルボニルフェニル］カルバモイル基である。
【００１３】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原
子である。
子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原
子である。
【００１４】また、製薬学的に許容される塩とは、例え
ばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニア、
アルキルアミンなどの塩基との塩、鉱酸又は有機酸との
塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニ
ウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、
ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸
塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、
アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステ
インとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピク
リン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル
酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩な
どを挙げることができる。
ばアルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニア、
アルキルアミンなどの塩基との塩、鉱酸又は有機酸との
塩であり、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリエチルアンモニ
ウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、
ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸
塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、
アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステ
インとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピク
リン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル
酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩な
どを挙げることができる。
【００１５】本発明の化合物は、例えば以下に示す方法
によって製造することができる。すなわち、本発明の化
合物は下記式（ａ）
によって製造することができる。すなわち、本発明の化
合物は下記式（ａ）
【００１６】
【化３】
（式中Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同義）で表される化合物
と、下記式（ｂ）
と、下記式（ｂ）
【００１７】
【化４】
（式中Ｒ１は前記と同義）で表される化合物を塩基の存
在下に反応させて下記式（ｃ）
在下に反応させて下記式（ｃ）
【００１８】
【化５】
（式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ１は前記と同義）で表される化
合物とし、さらにこれを下記式（ｄ） Ｘ−（ＣＨ２）ｎＲ２ （ｄ） （式中Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル
スルホニル基を表し、ｎ及びＲ２は前記と同義である）
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによ
り得ることができる。
合物とし、さらにこれを下記式（ｄ） Ｘ−（ＣＨ２）ｎＲ２ （ｄ） （式中Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメチル
スルホニル基を表し、ｎ及びＲ２は前記と同義である）
で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによ
り得ることができる。
【００１９】また、本発明の化合物は上記式（ａ）の化
合物と上記式（ｄ）の化合物を塩基の存在下に反応させ
下記式（ｅ）
合物と上記式（ｄ）の化合物を塩基の存在下に反応させ
下記式（ｅ）
【００２０】
【化６】
（式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びＲ２は前記と同義）とした
後、これを上記式（ｂ）の化合物と塩基の存在下に反応
させて製造することができる。
後、これを上記式（ｂ）の化合物と塩基の存在下に反応
させて製造することができる。
【００２１】さらに、上記の方法で製造した本発明の化
合物は、一般的な官能基変換反応（エステルの加水分
解，カルボン酸のアミド化又はローソン試薬による反応
など）により、他の本発明の化合物に導くこともでき
る。
合物は、一般的な官能基変換反応（エステルの加水分
解，カルボン酸のアミド化又はローソン試薬による反応
など）により、他の本発明の化合物に導くこともでき
る。
【００２２】上記の製造法で用いる塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム、ピロリジン、ピペリジン、酢酸ナ
トリウムが挙げられる。
ば水素化ナトリウム、ピロリジン、ピペリジン、酢酸ナ
トリウムが挙げられる。
【００２３】本発明の化合物は、常用の増量剤、ｐＨ調
節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって、
錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁
剤、注射剤などに調製し、経口的又は非経口的に投与で
きる。
節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって、
錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁
剤、注射剤などに調製し、経口的又は非経口的に投与で
きる。
【００２４】本発明の化合物は、成人の患者に対して１
〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は、疾病の種類、症状、患者の年齢、体
重などにより適宜増減することができる。
〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は、疾病の種類、症状、患者の年齢、体
重などにより適宜増減することができる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の化合物はＩＬ−１２などのサイ
トカインの産生を抑制する作用を有し、ヒト及び動物に
おけるそのサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節
リューマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
トカインの産生を抑制する作用を有し、ヒト及び動物に
おけるそのサイトカインが関わる疾患、例えば慢性関節
リューマチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。
【００２６】
【試験例】以下、試験例を挙げて本発明の化合物のサイ
トカイン産生抑制作用を説明する。 ［マウス脾細胞ＩＬ−１２産生抑制作用］Daniele D'Am
brosioらの方法（J.Clin.Invest.,1998;101:252-262）
を参考にしてＩＬ−１２産生抑制作用の検討を行った。
５〜８週齢の雌性Balb/cマウスから摘出した脾臓より調
製した細胞（FALCON BECTON DICKINSON社製ナイロンメ
ンブレン７０μｍで濾過後0.745％の塩化アンモニウム
を添加したpH7.5の17mM Tris-Clにて溶血処理）をRPMI1
640培地（10%FCS、12.5mMヘペス緩衝液、1mMピルビン酸
ナトリウム、55μMメルカプトエタノール、100U/mlペニ
シリン、100μg/mlストレプトマイシン）に懸濁させ
た。この細胞懸濁液を96穴タイタープレートに播種し
（5x105 cell/well）、リコンビナントINF-γ（ファー
ミゲン社，終濃度100U/ml）及びDMSOに溶解した被検薬
（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時間炭酸ガスイ
ンキュベーター中で培養後SAC（Staphlococcus aureus
Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.01％）を加え更
に18時間培養を行った。培養上清を回収し、上清中のＩ
Ｌ−１２濃度をELISAキット（Quantikine M MURINE mou
se IL-12p70 R&D Systems ファーミゲン社製）を用い
て測定し、溶媒投与時の培養上清中に含まれるＩＬ−１
２量との比較を行い産生抑制率を求めＩＣ５０値の算出
を行った。
トカイン産生抑制作用を説明する。 ［マウス脾細胞ＩＬ−１２産生抑制作用］Daniele D'Am
brosioらの方法（J.Clin.Invest.,1998;101:252-262）
を参考にしてＩＬ−１２産生抑制作用の検討を行った。
５〜８週齢の雌性Balb/cマウスから摘出した脾臓より調
製した細胞（FALCON BECTON DICKINSON社製ナイロンメ
ンブレン７０μｍで濾過後0.745％の塩化アンモニウム
を添加したpH7.5の17mM Tris-Clにて溶血処理）をRPMI1
640培地（10%FCS、12.5mMヘペス緩衝液、1mMピルビン酸
ナトリウム、55μMメルカプトエタノール、100U/mlペニ
シリン、100μg/mlストレプトマイシン）に懸濁させ
た。この細胞懸濁液を96穴タイタープレートに播種し
（5x105 cell/well）、リコンビナントINF-γ（ファー
ミゲン社，終濃度100U/ml）及びDMSOに溶解した被検薬
（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時間炭酸ガスイ
ンキュベーター中で培養後SAC（Staphlococcus aureus
Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.01％）を加え更
に18時間培養を行った。培養上清を回収し、上清中のＩ
Ｌ−１２濃度をELISAキット（Quantikine M MURINE mou
se IL-12p70 R&D Systems ファーミゲン社製）を用い
て測定し、溶媒投与時の培養上清中に含まれるＩＬ−１
２量との比較を行い産生抑制率を求めＩＣ５０値の算出
を行った。
【００２７】（Ｚ）−３−（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾ
リジン−２，４−ジオン（下記実施例１の化合物）のＩ
Ｃ５ ０は４．５μＭであった。
ロピル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾ
リジン−２，４−ジオン（下記実施例１の化合物）のＩ
Ｃ５ ０は４．５μＭであった。
【００２８】
【実施例】以下，実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 ［実施例１］ （１）オキサゾリジン−２，４−ジオン・カリウム塩
（15g）、４−ブロモ酪酸メチル（21.5g）とジメチルホ
ルムアミド（以下DMF）(200ml)の混合物を室温で16時間
攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し飽
和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製
して無色油状の３−（３−メトキシカルボニルプロピ
ル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（18.3g）を得
た。 NMR(CDCl3、δ）：2.01(2H,m), 2.40 (2H, t, J= 7Hz),
3.64 (2H, t, J= 7Hz), 3.65 (3H, s), 4.66 (2H, s),
8.02 (1H, brs). （２）上記（１）で得た化合物（10g）、アニスアルデ
ヒド（6.33g）、ピロリジン（0.39ml）とEtOH（200ml）
の混合物を23時間加熱還流した。反応混合物を冷却後析
出した結晶を集め淡黄色針状晶の（Ｚ）−３−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベン
ジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物
１）を得た。 融点：１０１−１０２℃
明する。 ［実施例１］ （１）オキサゾリジン−２，４−ジオン・カリウム塩
（15g）、４−ブロモ酪酸メチル（21.5g）とジメチルホ
ルムアミド（以下DMF）(200ml)の混合物を室温で16時間
攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し飽
和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：１）で精製
して無色油状の３−（３−メトキシカルボニルプロピ
ル）オキサゾリジン−２，４−ジオン（18.3g）を得
た。 NMR(CDCl3、δ）：2.01(2H,m), 2.40 (2H, t, J= 7Hz),
3.64 (2H, t, J= 7Hz), 3.65 (3H, s), 4.66 (2H, s),
8.02 (1H, brs). （２）上記（１）で得た化合物（10g）、アニスアルデ
ヒド（6.33g）、ピロリジン（0.39ml）とEtOH（200ml）
の混合物を23時間加熱還流した。反応混合物を冷却後析
出した結晶を集め淡黄色針状晶の（Ｚ）−３−（３−メ
トキシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベン
ジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物
１）を得た。 融点：１０１−１０２℃
【００２９】［実施例２］
（１）60%水素化ナトリウム（0.35g）のDMF（5ml）懸濁
液に５−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−
２，４−ジオン（1.6g）のDMF（20ml）溶液を滴下し室
温で15分間攪拌した後、反応混合物に４−ブロモ酪酸メ
チル（1.58g）を滴下した。室温で2時間攪拌した後反応
混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去して
無色粉末状の５−（４−メトキシベンジル）−３−（３
−メトキシカルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，
４−ジオン（0.8g）を得た。 融点：56−58℃ （２）上記（１）で得た化合物(0.5g）、N-ブロモサク
シンイミド（以下NBS）（0.34g）、アゾイソブチロニト
リル(以下AIBN）（12mg）とベンゼン（20ml）の混合物
を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：７）に付して無色油状の５−（４−
メトキシ−α−ブロモベンジル）−３−（３−メトキシ
カルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
（0.52g）を得た。 （３）上記（２）で得た化合物（0.49g）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（以下DB
U）（0.24ml）とベンゼン（20ml）の混合物を室温で１
時間攪拌した後反応混合物に酢酸エチルを加え、１N塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に
付して化合物１（96mg）および（E）−３−（３−メト
キシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジ
リデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物２）
（50mg）を得た。 化合物２の融点：９７−９８℃
液に５−（４−メトキシベンジル）オキサゾリジン−
２，４−ジオン（1.6g）のDMF（20ml）溶液を滴下し室
温で15分間攪拌した後、反応混合物に４−ブロモ酪酸メ
チル（1.58g）を滴下した。室温で2時間攪拌した後反応
混合物に酢酸エチルを加え、1N塩酸、水、飽和食塩水で
順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去して
無色粉末状の５−（４−メトキシベンジル）−３−（３
−メトキシカルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，
４−ジオン（0.8g）を得た。 融点：56−58℃ （２）上記（１）で得た化合物(0.5g）、N-ブロモサク
シンイミド（以下NBS）（0.34g）、アゾイソブチロニト
リル(以下AIBN）（12mg）とベンゼン（20ml）の混合物
を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：７）に付して無色油状の５−（４−
メトキシ−α−ブロモベンジル）−３−（３−メトキシ
カルボニルプロピル）オキサゾリジン−２，４−ジオン
（0.52g）を得た。 （３）上記（２）で得た化合物（0.49g）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（以下DB
U）（0.24ml）とベンゼン（20ml）の混合物を室温で１
時間攪拌した後反応混合物に酢酸エチルを加え、１N塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）に
付して化合物１（96mg）および（E）−３−（３−メト
キシカルボニルプロピル）−５−（４−メトキシベンジ
リデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物２）
（50mg）を得た。 化合物２の融点：９７−９８℃
【００３０】［実施例３］各々対応する出発原料を用い
て実施例１と同様の反応操作を行い表１に示す化合物３
〜５を得た。
て実施例１と同様の反応操作を行い表１に示す化合物３
〜５を得た。
【００３１】［実施例４］化合物１（9.2g）、酢酸（92
ml）と濃塩酸（9.2ml）の混合物を１時間加熱還流した
後氷に注ぎ、析出物を濾取して無色プリズム晶の（Ｚ）
−３−（３−カルボキシプロピル）−５−（４−メトキ
シベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化
合物６）（7g）を得た。 融点：１４６−１４７℃
ml）と濃塩酸（9.2ml）の混合物を１時間加熱還流した
後氷に注ぎ、析出物を濾取して無色プリズム晶の（Ｚ）
−３−（３−カルボキシプロピル）−５−（４−メトキ
シベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化
合物６）（7g）を得た。 融点：１４６−１４７℃
【００３２】［実施例５］出発原料として化合物５を用
いて実施例４と同様の反応操作を行い（Ｚ）−３−（４
−カルボキシブチル）−５−（４−メトキシベンジリデ
ン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物７）を得
た。 融点：１６１．５−１６３℃
いて実施例４と同様の反応操作を行い（Ｚ）−３−（４
−カルボキシブチル）−５−（４−メトキシベンジリデ
ン）オキサゾリジン−２，４−ジオン（化合物７）を得
た。 融点：１６１．５−１６３℃
【００３３】［実施例６］化合物６（1.0g）、ジメチル
アミン塩酸塩（0.32g）、トリエチルアミン（0.55m
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
（以下HOBｔ）（0.66g）とDMF（20ml）の混合物にＮ−
（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボ
ジイミド・塩酸塩（以下WSC)（0.75g）を加え室温で16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で順次洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して得た
残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して
（Ｚ）−３−（３−ジメチルアミノカルボニルプロピ
ル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジ
ン−２，４−ジオン(化合物８）（0.95g）を得た。 融点：１３４−１３５℃
アミン塩酸塩（0.32g）、トリエチルアミン（0.55m
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
（以下HOBｔ）（0.66g）とDMF（20ml）の混合物にＮ−
（３−ジエチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボ
ジイミド・塩酸塩（以下WSC)（0.75g）を加え室温で16
時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム液、飽和食塩水で順次洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去して得た
残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して
（Ｚ）−３−（３−ジメチルアミノカルボニルプロピ
ル）−５−（４−メトキシベンジリデン）オキサゾリジ
ン−２，４−ジオン(化合物８）（0.95g）を得た。 融点：１３４−１３５℃
【００３４】［実施例７］各々対応する出発原料を用い
て実施例６と同様の反応操作を行い表１に示す化合物９
および化合物１０を得た。
て実施例６と同様の反応操作を行い表１に示す化合物９
および化合物１０を得た。
【００３５】［実施例８］化合物６（6.9g）と塩化チオ
ニル（30ml）の混合物にDMFを１滴加え室温で４０分間
攪拌した後減圧下留去して得た残渣の塩化メチレン溶液
を氷冷下にヒドロキシルアミン・塩酸塩（3g）のDMF（5
0ml）溶液に１時間かけて滴下した。室温下１０分間攪
拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え７％クエン酸
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒留去後得た残渣を酢酸エチルで結晶化
し、さらにメタノールで再結晶して（Ｚ）−３−（３−
ヒドロキサミノカルボニルプロピル）−５−（４−メト
キシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン
（化合物１１）（3g）を得た。 融点：１４５．５−１４７．５℃
ニル（30ml）の混合物にDMFを１滴加え室温で４０分間
攪拌した後減圧下留去して得た残渣の塩化メチレン溶液
を氷冷下にヒドロキシルアミン・塩酸塩（3g）のDMF（5
0ml）溶液に１時間かけて滴下した。室温下１０分間攪
拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え７％クエン酸
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒留去後得た残渣を酢酸エチルで結晶化
し、さらにメタノールで再結晶して（Ｚ）−３−（３−
ヒドロキサミノカルボニルプロピル）−５−（４−メト
キシベンジリデン）オキサゾリジン−２，４−ジオン
（化合物１１）（3g）を得た。 融点：１４５．５−１４７．５℃
【００３６】［実施例９］
（１）３−アミノ酪酸（10g）、KOH（16.3g）、二硫化
炭素（5.8ml）と水（50ml）の混合物を室温下４時間攪
拌した後、反応混合物に２−クロロ酢酸（9.2g）を加え
さらに１時間攪拌した。反応混合物に６N塩酸を加え液
性を酸性にした後室温で１６時間攪拌し、析出物を濾過
して黄色粉末状の３−（３−カルボキシプロピル）チア
ゾリジン−４−オン−２−チオン（14g）を得た。 （２）上記で得た化合物（5g）、アニスアルデヒド（3.
3ml）、酢酸ナトリウム（4.5g）と酢酸（50ml）の混合
物を140℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却した際
に析出した結晶を濾取し、アセトンとヘキサンの混合溶
媒で再結晶して（Ｚ）−３−（３−カルボキシプロピ
ル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン
−４−オン−２−チオン（化合物１２）（4.4g）を得
た。 融点：１７３−１７４℃
炭素（5.8ml）と水（50ml）の混合物を室温下４時間攪
拌した後、反応混合物に２−クロロ酢酸（9.2g）を加え
さらに１時間攪拌した。反応混合物に６N塩酸を加え液
性を酸性にした後室温で１６時間攪拌し、析出物を濾過
して黄色粉末状の３−（３−カルボキシプロピル）チア
ゾリジン−４−オン−２−チオン（14g）を得た。 （２）上記で得た化合物（5g）、アニスアルデヒド（3.
3ml）、酢酸ナトリウム（4.5g）と酢酸（50ml）の混合
物を140℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却した際
に析出した結晶を濾取し、アセトンとヘキサンの混合溶
媒で再結晶して（Ｚ）−３−（３−カルボキシプロピ
ル）−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン
−４−オン−２−チオン（化合物１２）（4.4g）を得
た。 融点：１７３−１７４℃
【００３７】［実施例１０］各々対応する出発原料を用
いて実施例９と同様の反応操作を行い表２に示した化合
物１３〜化合物１５を合成した。
いて実施例９と同様の反応操作を行い表２に示した化合
物１３〜化合物１５を合成した。
【００３８】［実施例１１］上記で得た化合物１２（0.
1g）のメタノール（10ml）懸濁液に塩化チオニル（0.04
ml）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム液に注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒留去及び酢酸エチルとヘキ
サン混合溶媒からの再結晶を行い黄色針状晶の（Ｚ）−
３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−
メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−
チオン（化合物１６）（72mg）を得た。 融点：１２１−１２２℃
1g）のメタノール（10ml）懸濁液に塩化チオニル（0.04
ml）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム液に注ぎ酢酸エチルで抽出し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒留去及び酢酸エチルとヘキ
サン混合溶媒からの再結晶を行い黄色針状晶の（Ｚ）−
３−（３−メトキシカルボニルプロピル）−５−（４−
メトキシベンジリデン）チアゾリジン−４−オン−２−
チオン（化合物１６）（72mg）を得た。 融点：１２１−１２２℃
【００３９】［実施例１２］化合物１２（1.93g）、４
−アミノ安息香酸メチル（1.73g）、HOBt（1.55g）、WS
C（2.19g）とDMF（60ml）の混合物を60℃で１時間攪拌
した後、反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）に付して無色粉末状の（Ｚ）−３−［３−
（４−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）
プロピル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾ
リジン−４−オン−２−チオン（化合物１７）(1.92g）
を得た。 融点：１８２−１８３．５℃
−アミノ安息香酸メチル（1.73g）、HOBt（1.55g）、WS
C（2.19g）とDMF（60ml）の混合物を60℃で１時間攪拌
した後、反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）に付して無色粉末状の（Ｚ）−３−［３−
（４−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）
プロピル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾ
リジン−４−オン−２−チオン（化合物１７）(1.92g）
を得た。 融点：１８２−１８３．５℃
【００４０】［実施例１３］化合物１２（0.1g）と塩化
チオニル（1ml）の混合物を室温で16時間攪拌後減圧留
去して得た酸クロリド誘導体の塩化メチレン（20ml）溶
液を４−アミノ安息香酸（45mg）、トリエチルアミン
（0.1ml）と塩化メチレン（20ml）の混合物中に氷冷下
滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、７％
クエン酸溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒
留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9
8:2:0.1）に付して黄色粉末状の（Ｚ）−３−［３−
（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）プロピ
ル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン
−４−オン−２−チオン（化合物１８）（80mg）を得
た。 融点：２６３−２６６℃
チオニル（1ml）の混合物を室温で16時間攪拌後減圧留
去して得た酸クロリド誘導体の塩化メチレン（20ml）溶
液を４−アミノ安息香酸（45mg）、トリエチルアミン
（0.1ml）と塩化メチレン（20ml）の混合物中に氷冷下
滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、７％
クエン酸溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒
留去を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9
8:2:0.1）に付して黄色粉末状の（Ｚ）−３−［３−
（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）プロピ
ル］−５−（４−メトキシベンジリデン）チアゾリジン
−４−オン−２−チオン（化合物１８）（80mg）を得
た。 融点：２６３−２６６℃
【００４１】［実施例１４］実施例１３と同様の反応操
作を行い表に示した化合物１９を得た。
作を行い表に示した化合物１９を得た。
【００４２】［実施例１５］６０％水素化ナトリウム
（0.25g）のDMF（20ml）懸濁液に５−（４−メトキシベ
ンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（1g）を加
え氷冷下１時間攪拌した後、反応混合物にヨウ化メチル
（0.4ml）を滴下した。反応混合物を３時間攪拌した
後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出後飽和食塩水洗浄、無水
硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去、酢酸エチルとヘキサ
ン混合溶媒からの再結晶を順次行い、淡黄色粉末状の５
−（４−メトキシベンジリデン）−３−メチルチアゾリ
ジン−２，４−ジオン（化合物２０）（0.37g）を得
た。 融点：１５２−１５３.５℃
（0.25g）のDMF（20ml）懸濁液に５−（４−メトキシベ
ンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（1g）を加
え氷冷下１時間攪拌した後、反応混合物にヨウ化メチル
（0.4ml）を滴下した。反応混合物を３時間攪拌した
後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出後飽和食塩水洗浄、無水
硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去、酢酸エチルとヘキサ
ン混合溶媒からの再結晶を順次行い、淡黄色粉末状の５
−（４−メトキシベンジリデン）−３−メチルチアゾリ
ジン−２，４−ジオン（化合物２０）（0.37g）を得
た。 融点：１５２−１５３.５℃
【００４３】［実施例１６］各々対応する出発原料を用
い、実施例１５と同様の反応操作を行い表２に示した化
合物２１〜化合物２８を得た。
い、実施例１５と同様の反応操作を行い表２に示した化
合物２１〜化合物２８を得た。
【００４４】［実施例１７］トリフルオロ酢酸（5ml）
と塩化メチレン（5ml）の混合物に氷冷下、実施例１６
で得た化合物２３（3g）を少量ずつ加えた後室温で10分
間攪拌した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝３０：７０→１００：０）に付して５−（４−メト
キシベンジリデン）−３−（３−カルボキシプロピル）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２９）（1.9g）
を得た。 融点：１６９.５−１７０.５℃
と塩化メチレン（5ml）の混合物に氷冷下、実施例１６
で得た化合物２３（3g）を少量ずつ加えた後室温で10分
間攪拌した。反応混合物を減圧留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝３０：７０→１００：０）に付して５−（４−メト
キシベンジリデン）−３−（３−カルボキシプロピル）
チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２９）（1.9g）
を得た。 融点：１６９.５−１７０.５℃
【００４５】［実施例１８］化合物２９及び対応する合
成原料を用いて実施例１３と同様の反応操作を行い表２
に示す化合物３０を得た。
成原料を用いて実施例１３と同様の反応操作を行い表２
に示す化合物３０を得た。
【００４６】［実施例１９］化合物２２（0.5g），ロー
レッセン試薬（2.2g）と２，２−ジメトキシエタン（30
ml）の混合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を減
圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付した後，酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して橙色針状晶
の５−（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−メト
キシカルボニルプロピル）チアゾリジン−２−オン−４
−チオン（化合物３１）（0.36g）を得た。 融点：７８−７９℃
レッセン試薬（2.2g）と２，２−ジメトキシエタン（30
ml）の混合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を減
圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付した後，酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して橙色針状晶
の５−（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−メト
キシカルボニルプロピル）チアゾリジン−２−オン−４
−チオン（化合物３１）（0.36g）を得た。 融点：７８−７９℃
【００４７】［実施例２０］
（１）アニスアルデヒド（10.4g）、４−オキソ−２−
チオキソオキサゾリジン（6g）、酢酸ナトリウム（5g）
と酢酸（27ml）の混合物を５時間加熱還流した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈した後炭酸水素ナトリウム(40
g）と水（300ml）の混合物中に攪拌下に注ぎ込み、酢酸
エチル層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、溶媒留去、塩化メチレンからの結晶化を順次行い黄
色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オ
キソ−２−チオキソオキサゾリジン（4.4g）を得た。 融点１９８−２００℃（分解） （２）６０％油性水素化ナトリウム（0.144g）のDMF（5
ml）懸濁液に上記で得た化合物(0.7g）のDMF懸濁液（10
ml）と１−ブロモブタン（0.35ml）を順次加えた後。室
温下で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、
更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い５
−（４−メトキシベンジリデン）−３−ブチル−４−オ
キソ−２−チオキソオキサゾリジン（化合物４１）（0.
4g）を得た。 融点：１０６.５−１０８℃
チオキソオキサゾリジン（6g）、酢酸ナトリウム（5g）
と酢酸（27ml）の混合物を５時間加熱還流した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈した後炭酸水素ナトリウム(40
g）と水（300ml）の混合物中に攪拌下に注ぎ込み、酢酸
エチル層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥、溶媒留去、塩化メチレンからの結晶化を順次行い黄
色粉末状の５−（４−メトキシベンジリデン）−４−オ
キソ−２−チオキソオキサゾリジン（4.4g）を得た。 融点１９８−２００℃（分解） （２）６０％油性水素化ナトリウム（0.144g）のDMF（5
ml）懸濁液に上記で得た化合物(0.7g）のDMF懸濁液（10
ml）と１−ブロモブタン（0.35ml）を順次加えた後。室
温下で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、
更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い５
−（４−メトキシベンジリデン）−３−ブチル−４−オ
キソ−２−チオキソオキサゾリジン（化合物４１）（0.
4g）を得た。 融点：１０６.５−１０８℃
【００４８】［実施例２１］
（１）６０％油性水素化ナトリウム（0.19g）のDMF（5m
l）懸濁液に実施例２０（１）で得た化合物（1g）のDMF
懸濁液（10ml）を加え室温で１時間攪拌した後、反応混
合物に４−ブロモ酪酸（４−メトキシベンジル）エステ
ル（1.35g）を加え更に室温化で１６時間攪拌した。反
応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗浄、硫酸マ
グネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝３：７）に付し、更に酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒で再結晶を行い５−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−［３−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソオキサゾ
リジン（0.7g）を得た。融点：８５−８６℃ （２）上記で得た化合物（0.6g）の塩化メチレン（2m
l）溶液にトリフルオロ酢酸（2ml）を氷冷下滴下した
後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）に付して黄色粉末状の５−
（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−カルボキシ
プロピル）−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン
（化合物３３）（0.38g）を得た。 融点：１２０−１３０℃
l）懸濁液に実施例２０（１）で得た化合物（1g）のDMF
懸濁液（10ml）を加え室温で１時間攪拌した後、反応混
合物に４−ブロモ酪酸（４−メトキシベンジル）エステ
ル（1.35g）を加え更に室温化で１６時間攪拌した。反
応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水洗浄、硫酸マ
グネシウム乾燥、溶媒留去を順次行い、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝３：７）に付し、更に酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒で再結晶を行い５−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−［３−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）プロピル］−４−オキソ−２−チオキソオキサゾ
リジン（0.7g）を得た。融点：８５−８６℃ （２）上記で得た化合物（0.6g）の塩化メチレン（2m
l）溶液にトリフルオロ酢酸（2ml）を氷冷下滴下した
後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）に付して黄色粉末状の５−
（４−メトキシベンジリデン）−３−（３−カルボキシ
プロピル）−４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジン
（化合物３３）（0.38g）を得た。 融点：１２０−１３０℃
【００４９】［実施例２２］化合物３３を用いて実施例
１４と同様の反応操作を行い表２に示した化合物３４を
得た。
１４と同様の反応操作を行い表２に示した化合物３４を
得た。
【００５０】［実施例２３］
（１）アニスアルデヒド（2.4ml）、ヒダントイン（2
g）、ピロロジン（0.8ml）とエタノール（100ml）の混
合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を放冷後、析
出物を濾取して黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジ
リデン）ヒダントイン（3.5g）を得た。 融点：２５１.５−２５４.５℃ （２）上記で得た化合物（0.5g）、炭酸カリウム（0.35
g）、ヨウ化メチル（0.16ml）とDMF（20ml）の混合物を
100℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、
更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い３
−メチル−５−（４−メトキシベンジリデン）ヒダント
イン（化合物３５）（0.16g）を得た。 融点：２１８.５−２２０.５℃
g）、ピロロジン（0.8ml）とエタノール（100ml）の混
合物を１８時間加熱環流した。反応混合物を放冷後、析
出物を濾取して黄色粉末状の５−（４−メトキシベンジ
リデン）ヒダントイン（3.5g）を得た。 融点：２５１.５−２５４.５℃ （２）上記で得た化合物（0.5g）、炭酸カリウム（0.35
g）、ヨウ化メチル（0.16ml）とDMF（20ml）の混合物を
100℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、飽和食塩水洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去
を順次行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し、
更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行い３
−メチル−５−（４−メトキシベンジリデン）ヒダント
イン（化合物３５）（0.16g）を得た。 融点：２１８.５−２２０.５℃
【００５１】［実施例２４］各々対応する出発原料を用
い実施例２３と同様の反応操作を行い表２に示す化合物
３６〜化合物３９を得た。
い実施例２３と同様の反応操作を行い表２に示す化合物
３６〜化合物３９を得た。
【００５２】
【表１】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02
29/00 １０１ 29/00 １０１
37/02 37/02
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 233/96 Ｃ０７Ｄ 233/96
263/44 263/44
263/46 263/46
277/34 277/34
277/36 277/36
(72)発明者 宇敷 康信
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製
薬株式会社内
(72)発明者 西村 孝司
北海道札幌市南区澄川５条５丁目10−17
Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD17 AD20
4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE04
BA04 BA08 BB08 BB09 BC08
4C069 AD14 AD15 BB08 BB48 BB49
BB52 BC12
4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 BC38
BC69 BC82 MA01 MA04 NA14
ZA96 ZB07 ZB15 ZC02
Claims (5)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜４個のアルコ
キシ基又はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞ
れ酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２であり、ｎは１
〜１０の整数であり、Ｒ２は水素原子、カルボキシル
基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、ヒ
ドロキサミノカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子
数２〜９個のＮ−アルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フ
ェニルカルバモイル基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カ
ルバモイル基、炭素原子数９〜１２個のＮ−（アルコキ
シカルボニルフェニル）カルバモイル基又は炭素原子数
１２〜１８個のＮ−［２−（ジアルキルアミノ）エトキ
シカルボニルフェニル］カルバモイル基である）で表さ
れるベンジリデン誘導体又はその製薬学的に許容される
塩。 - 【請求項２】 Ｘ、Ｙ及びＺがいずれも酸素原子である
請求項１に記載のベンジリデン誘導体又はその製薬学的
に許容される塩。 - 【請求項３】 Ｒ２がカルボキシル基、炭素原子数２〜
５個のアルコキシカルボニル基、ヒドロキサミノカルボ
ニル基、カルバモイル基、炭素原子数２〜９個のＮ−ア
ルキル置換カルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル
基、Ｎ−（カルボキシフェニル）カルバモイル基、炭素
原子数９〜１２個のＮ−（アルコキシカルボニルフェニ
ル）カルバモイル基又は炭素原子数１２〜１８個のＮ−
［２−（ジアルキルアミノ）エトキシカルボニルフェニ
ル］カルバモイル基である請求項１又は２に記載のベン
ジリデン誘導体又はその製薬学的に許される塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３に記載のベンジリデン誘導
体又はその製薬学的に許される塩を含有するサイトカイ
ン産生抑制剤。 - 【請求項５】 サイトカインがインターロイキン−１２
である請求項４に記載のサイトカイン産生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002109151A JP4258167B2 (ja) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | ベンジリデン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002109151A JP4258167B2 (ja) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | ベンジリデン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003300957A true JP2003300957A (ja) | 2003-10-21 |
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|---|---|---|---|
| JP2002109151A Expired - Lifetime JP4258167B2 (ja) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | ベンジリデン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4258167B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1959958A4 (en) * | 2005-11-14 | 2010-07-14 | Univ Southern California | INTEGRIN-BINDING SMALL MOLECULES |
| WO2013010218A1 (en) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Freie Universität Berlin | Inhibition of clathrin |
| CN119528841A (zh) * | 2025-01-23 | 2025-02-28 | 北京大学 | 衣壳抑制剂及其制备方法和用途 |
| WO2025180068A1 (zh) * | 2024-02-28 | 2025-09-04 | 南京市鸿舜医药科技有限公司 | 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用 |
-
2002
- 2002-04-11 JP JP2002109151A patent/JP4258167B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| CN119528841A (zh) * | 2025-01-23 | 2025-02-28 | 北京大学 | 衣壳抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN119528841B (zh) * | 2025-01-23 | 2025-04-18 | 北京大学 | 衣壳抑制剂及其制备方法和用途 |
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