JP2003231635A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたアポリポ蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制
作用および血清脂質低下作用を有するため、高脂血症の
予防・治療に有用な医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよい５または６員芳香
族複素環式基、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン
環、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ_２−、Ｒは置換されてい
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルケニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
換されていてもよい複素環式基、または置換されていて
もよいアリール基を表す）で示されるベンゾイルアミノ
イソインドリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩
を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたアポリポ蛋白
Ｂ（ＡｐｏＢ）分泌抑制作用および血清脂質低下作用を
有するベンゾイルアミノイソインドリン誘導体又はその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際公開特許ＷＯ９６／４０６４０号に
は、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸［２−（チオフェン−２−イル−アセチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ
ル］−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２−イル−アセチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル］−アミド等が、また、国際公開特許ＷＯ９８／
２３５９３号には、４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸［２−（２−（ピリジン−２−イ
ル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イル］−アミド等が、ＡｐｏＢ分泌抑制作用
を有し、血清脂質低下剤として用い得ることが示唆され
ている。

【０００３】しかしながら、これらに記載されたアミド
化合物はいずれも、カルボン酸部分にはビフェニル構造
を、アミン部分にはテトラヒドロイソキノリン環を有す
る化合物であり、本願発明の化合物の如きカルボン酸部
分に芳香族複素環−フェニル基を有する化合物、および
アミン部分にイソインドリン環を有する化合物は記載さ
れていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアポ
リポ蛋白Ｂ分泌抑制作用および血清脂質低下作用を有す
る新規ベンゾイルアミノイソインドリン誘導体又はその
薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物
を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］

【０００６】

【化６】

【０００７】（式中、環Ａは置換されていてもよい５ま
たは６員芳香族複素環式基、環Ｂは置換されていてもよ
いベンゼン環、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ_２−、Ｒは置
換されていてもよい低級アルキル基、置換されていても
よい低級アルケニル基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、置換されていてもよい複素環式基、または置換
されていてもよいアリール基を表す）で示されるベンゾ
イルアミノイソインドリン誘導体又はその薬理的に許容
しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物を提供するも
のである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］において、環Ａ上の置換基としては、例えば、
（１）トリフルオロメチル基、（２）水酸基、オキソ
基、およびヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または
異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、およびジ低級
アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３
個の基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）シアノ基、
（７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、およびアリール低級アル
キル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモ
イル基、（８）アミノ基の保護基、低級アルキル基、お
よび低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよいアミノ基、（９）アリール基で置換され
ていてもよい低級アルカノイルオキシ基、（１０）低級
アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

【０００９】環Ａは、上記（１）〜（１０）から選ばれ
る同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよ
い。

【００１０】環Ａとしては、例えば、窒素、酸素および
硫黄原子から選ばれる同一又は異なる１〜４個の異項原
子を含む５または６員芳香族複素環式基が挙げられる。

【００１１】具体的には、例えば、ピリジル基、ピリミ
ジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フリル基、
チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾ
リル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基
等が挙げられる。

【００１２】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、環Ｂ上の置換基としては、例えば、（１）ニトロ
基、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、
アリール基、（低級アルキルアミノ）アリール基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、ピリジ
ル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル
基、および低級アルキルピペラジニル基から選ばれる基
で置換されていてもよい低級アルコキシ基、（４）低級
アルコキシカルボニル基、（５）（ｉ）低級アルコキシ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、および低級アル
コキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる１〜
３個の基で置換された低級アルカノイル基、（ｉｉ）ア
ミノ基の保護基、（ｉｉｉ）ピリジル基、または低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル
基、および（ｉｖ）ピリジルカルボニル基、から選ばれ
る基で置換されていてもよいアミノ基、（６）低級アル
キル基、低級アルコキシ低級アルキル基、及び低級アル
キルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されて
いてもよいカルバモイル基、（７）モルホリノカルボニ
ル基、（８）シアノ基、（９）低級アルキルアミノカル
ボニルオキシ基等が挙げられる。

【００１３】環Ｂは、上記（１）〜（９）から選ばれる
同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよ
い。

【００１４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよい低級アルキル基である
場合、低級アルキル基上の置換基としては、（ｉ）低級
アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低級アルカノ
イル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級アルコキシ
カルボニル基；カルボキシル基；オキソ基；トリフルオ
ロメチル基；カルバモイル基（該カルバモイル基は低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およびヒドロキ
シ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い）；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低
級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、および低級アルキルアミノアルキリデン基から選ば
れる基で置換されていてもよい）；シアノ基；保護され
ていてもよい水酸基；ハロゲン原子；およびホルミル基
から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換され
ていてもよい複素環式基、（ｉｉ）低級アルキル基；ア
ミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル低級アル
キル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ハロゲノ低
級アルキルアミノカルボニル基、低級アルカノイル基、
またはハロゲノ低級アルカノイル基で置換されていても
よい）；低級アルコキシ基；アリール低級アルコキシ
基；ベンジルオキシ低級アルコキシ基；低級アルキルア
ミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；保護されていてもよ
い水酸基；低級アルキルカルバモイル基；ハロゲノ低級
アルキルカルバモイル基；およびモルホリニル基から選
ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていて
もよい、アリール基またはフルオレニル基、（ｉｉｉ）
保護されていてもよい水酸基、（ｉｖ）低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルキル基、およびベンゾチアゾリル
基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル
基、（ｖ）式：

【００１５】

【化７】

【００１６】（式中、ｎは０〜４の整数を表す）で示さ
れる基、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル基、（ｖｉ
ｉ）アミノ基の保護基、低級アルキル基、ピリジル基、
またはピリミジニル基で置換されていてもよいアミノ
基、（ｖｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｘ）オキソ基等が
挙げられる。

【００１７】Ｒにおける低級アルキル基は、上記（ｉ）
〜（ｉｘ）から選ばれる同一または異なる１〜３個の基
で置換されていてもよい。

【００１８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよい低級アルケニル基であ
る場合、低級アルケニル基上の置換基としては、アリー
ル基等が挙げられる。

【００１９】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよいカルバモイル基である
場合、カルバモイル基上の置換基としては、低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルキル基、ベンゾチアゾリル基等
が挙げられる。また、置換されていてもよいカルバモイ
ル基としては、式：

【００２０】

【化８】

【００２１】（式中、ｍは０〜４の整数を表す）で示さ
れる基等が挙げられる。

【００２２】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよい複素環式基である場
合、複素環式基上の置換基としては、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい水
酸基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。

【００２３】Ｒにおける複素環式基は、上記置換基から
選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてい
てもよい。

【００２４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよい複素環式基である場
合、該複素環式基としては、例えば、ピリジル基、イン
ドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル
基、ピリミジニル基、チエニル基、ベンゾ［ｂ］フリル
基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾ
リル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル
基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、５，１１−ジ
ヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−
５−イル基、ジヒドロピラゾリル基、テトラゾリル基等
が挙げられる。

【００２５】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよいアリール基である場
合、アリール基上の置換基としては、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルカルバモイル基、ハロ
ゲノ低級アルキルカルバモイル基、モルホリニル基、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい
水酸基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられ
る。

【００２６】Ｒにおけるアリール基は、上記置換基から
選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてい
てもよい。

【００２７】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］にお
いて、Ｒが置換されていてもよいアリール基である場
合、該アリール基の具体例としては、例えば、フェニル
基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が
挙げられる。

【００２８】上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］
が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミ
ノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい
低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基、アシル基、置換されていてもよいアリール
基置換低級アルキル基、低級アルケニル基等が挙げら
れ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエチルオキシカルボニル基等のハロゲン
原子で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基等の低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいアリール基置換低級アルコキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基等の低級アルケニルオキ
シカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基等のアシル基等が挙げられる。さら
に、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等の低級アル
コキシ基で置換されていてもよいアリール基置換低級ア
ルキル基、アリル基等の低級アルケニル基、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基等も挙げられる。このうち
好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アル
コキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジル
オキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、
例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を
形成する場合も含まれる。

【００２９】また、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該
水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリー
ル低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低
級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の
慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましい
ものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の
如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル
基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニ
ル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、
２−シアノエチル基等も挙げられる。

【００３０】上記化合物［Ｉ］の具体例としては、例え
ば、一般式［Ｉ］において、環Ａがトリフルオロメチル
基及び低級アルカノイル基から選ばれる１〜３個の基で
置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環式基であ
り、環Ｂが低級アルコキシカルボニル基等で置換されて
いてもよいベンゼン環であり、Ｑが−ＣＯ−又は−ＣＨ
２−であり、Ｒが置換基（ニトロ基、低級アルコキシカ
ルボニル基等）を有していてもよい５〜６員複素環式基
及び水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基
である化合物等があげられる。

【００３１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００３２】

【化９】

【００３３】で示される環であり、Ｒ^１がトリフルオロ
メチル基または低級アルカノイル基、環Ｂが低級アルコ
キシ基、（低級アルキルアミノ低級アルカノイル）アミ
ノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アル
キルカルバモイル基、および低級アルコキシカルボニル
基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、
Ｑが−ＣＯ−または−ＣＨ_２−、Ｒが下記の（１）〜
（４）から選ばれる基で置換された低級アルキル基： （１）低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカル
ボニル基、シアノ基、アミノ基、およびヒドロキシ低級
アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピラ
ゾリル基、（２）ピリジル基、（３）テトラゾリル基、
または、（４）アミノ基で置換されていてもよいチアゾ
リル基、である化合物が挙げられる。

【００３４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、より好ましい化合物としては、環Ａが式：

【００３５】

【化１０】

【００３６】で示される環であり、環Ｂがベンゼン環、
Ｑが−ＣＯ−、Ｒが低級アルキル基、ニトロ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、およびヒドロキシ低級アルキル
基から選ばれる基で置換されていてもよいピラゾリルメ
チル基である化合物が挙げられる。

【００３７】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、より具体的な例としては、例えば、２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）アセチル−５−［２−（５−トリ
フルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゾイルアミ
ノ］−イソインドリン、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）アセチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル
−ピリジン−２−イル）−３−メトキシカルボニルベン
ゾイルアミノ］−イソインドリン、２−［２−（１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）エチル］−５−［２−（５−ト
リフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゾイルア
ミノ］−イソインドリンまたはその薬理的に許容しうる
塩が挙げられる。

【００３８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／またはＲが
不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性
体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及
びその混合物のいずれをも含むものである。

【００３９】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑
制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。

【００４０】従って、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、
虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高
脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、
冠動脈疾患症、虚血性脳疾患、脳卒中、循環・微小循環
障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満
症、脂肪症、便秘症等の予防・治療に有用である。さら
に、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であ
り、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

【００４１】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医
薬用途に使用することができる。当該化合物［Ｉ］の薬
理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、
フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイ
ン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキ
シル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカ
ルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。

【００４２】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加
物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む
ものである。

【００４３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用
いることができる。

【００４４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患
者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とす
れば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通
常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約
０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００４５】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
下記［Ａ法］〜［Ｈ法］により製造することができる。 ［Ａ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、一般
式［５］：

【００４６】

【化１１】

【００４７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と、一般式［６］：

【００４８】

【化１２】

【００４９】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物又はその塩とを反応させる
ことにより製造することができる。

【００５０】本反応は、溶媒（塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド等）中、縮合剤（１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等）
の存在下、活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル等）の存在下又は非存在下、塩基（トリエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０] −７−ウン
デセン等）の存在下又は非存在下実施することができ
る。

【００５１】縮合剤の使用量は、化合物［５］又は化合
物［６］に対し１〜１０当量用いることができる。活性
化剤の使用量は、化合物［５］又は化合物［６］に対
し、１〜１０当量用いることができる。本反応は、例え
ば、０〜１００℃で実施することができる。

【００５２】また、化合物［６］を酸クロライド等の反
応性誘導体に変換後、塩基の存在下化合物［５］と反応
させることにより化合物［Ｉ］を得ることもできる。 ［Ｂ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］はまた、
一般式［１５］：

【００５３】

【化１３】

【００５４】（式中、Ｘ^１は脱離基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する）で示される化合物またはその
塩と、一般式［１６］：

【００５５】

【化１４】

【００５６】（式中、Ｍは水酸基、ハロゲン原子、シア
ノ基、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ
基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アリー
レンジオキシ基およびアリールチオ基から選ばれる同一
又は異なる置換基で配位されていてもよい金属を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物
とを反応させることにより製造することもできる。

【００５７】本反応は、溶媒（塩化メチレン、水等）
中、触媒（酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム等）の存在下、塩基（炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、添
加剤（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存
在下実施することができる。Ｍの金属としては、例え
ば、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、マグネシウム、アル
ミニウム、リチウム、ニッケル等が挙げられる。

【００５８】化合物［１６］の使用量は、化合物［１
５］に対し１〜５当量用いることができる。触媒の使用
量は、化合物［１５］に対し０．００１〜０．５当量用
いることができる。塩基の使用量は、化合物［１５］に
対し１〜２０当量用いることができる。添加剤の使用量
は、化合物［１５］に対し１〜１０当量用いることがで
きる。本反応は、例えば、０〜１５０℃で実施すること
ができる。

【００５９】なお、脱離基Ｘ^１としては、塩素原子又は
臭素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基等が挙げられる。 ［Ｃ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ］において、Ｑが−ＣＯ−である化合物、す
なわち、一般式［Ｉ−ａ］：

【００６０】

【化１５】

【００６１】で示されるベンゾイルアミノイソインドリ
ン誘導体は、一般式［１３］：

【００６２】

【化１６】

【００６３】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［２］： Ｒ−ＣＯＯＨ ［２］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるカ
ルボン酸化合物又はその塩とを反応させることにより製
造することもできる。

【００６４】本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性
化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存
在下実施することができる。溶媒としては、前記［Ａ
法］の反応で用い得る溶媒として例示したものを適宜用
いることができる。また、塩基又は活性化剤としても、
例えば、前記［Ａ法］の反応で例示したものを、適宜用
いることができる。

【００６５】また、化合物［２］を酸クロライド等の反
応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［１３］
と反応させることにより化合物［Ｉ−ａ］を得ることも
できる。 ［Ｄ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ］において、Ｑが−ＣＨ_２−である化合物、
すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：

【００６６】

【化１７】

【００６７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるベンゾイルアミノイソインドリン誘導体は、
一般式［Ｉ−ａ］で示される化合物またはその塩を、溶
媒（テトラヒドロフラン等）中、適当な還元剤（水素化
ホウ素ナトリウム−三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯
体、水素化アルミニウムリチウム等）で処理して製する
ことができる。還元剤の使用量は、化合物［Ｉ−ａ］に
対し、１〜１０当量用いることができる。本反応は、例
えば、−３０〜１００℃で実施することができる。 ［Ｅ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ−ｂ］で示されるベンゾイルアミノイソイン
ドリン誘導体はまた、一般式［１３］で示される化合物
又はその塩と、一般式［１７］： Ｒ−ＣＨＯ ［１７］ （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示されるア
ルデヒド化合物又はその塩とを縮合反応させた後、還元
することによっても製することができる。

【００６８】上記縮合反応は、溶媒（塩化メチレン、水
等）中、塩基（トリエチルアミン等）の存在下又は非存
在下実施することができ、続く還元反応は上記と同様の
溶媒中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下
実施することができる。

【００６９】化合物［１７］の使用量は、化合物［１
３］に対し１〜５当量用いることができる。塩基の使用
量は、化合物［１３］に対し１〜２０当量用いることが
できる。還元剤の使用量は、化合物［１３］に対し１〜
１０当量用いることができる。本反応は、例えば、−３
０〜１００℃で実施することができる。 ［Ｆ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ−ｂ］で示されるベンゾイルアミノイソイン
ドリン誘導体はまた、一般式［１３］で示される化合物
またはその塩と、一般式［１８］： Ｒ−ＣＨ_２−Ｘ^２ ［１８］ （式中、Ｘ^２は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する）で示される化合物とを反応させることによ
っても製造することができる。

【００７０】本反応は、溶媒（テトラヒドロフラン等）
中、塩基（炭酸カリウム等）の存在下、添加剤（ヨウ化
ナトリウム、テトラエチルアンモニウムクロライド等）
の存在下又は非存在下実施することができる。

【００７１】化合物［１８］の使用量は、化合物［１
３］に対し、１〜５当量用いることができる。塩基の使
用量は、化合物［１３］に対し、１〜２０当量用いるこ
とができる。添加剤の使用量は、化合物［１３］に対
し、１〜１０当量用いることができる。本反応は、例え
ば、−３０〜１５０℃で実施することができる。

【００７２】なお、脱離基Ｘ^２としては、例えば、臭素
原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、水酸基等が挙げられる。

【００７３】また、脱離基Ｘ^２が水酸基の場合は、トリ
フェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシレート
等の光延試薬を用いることもできる。 ［Ｇ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ−ｃ］：

【００７４】

【化１８】

【００７５】（式中、Ｐは水酸基の保護基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する）で示されるベンゾイル
アミノイソインドリン誘導体は、一般式［１３］で示さ
れる化合物またはその塩と、一般式［１９］：

【００７６】

【化１９】

【００７７】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを、反応させることにより製造する
ことができる。

【００７８】本反応は、溶媒（メタノール等）中、塩基
（トリエチルアミン等）存在下、添加剤（塩化アンモニ
ウム等）の存在下又は非存在下実施することができる。 ［Ｈ法］本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、
一般式［Ｉ−ｄ］：

【００７９】

【化２０】

【００８０】（式中、Ｒ^２は置換されていてもよい複素
環式基、または置換されていてもよいアリール基を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示されるベ
ンゾイルアミノイソインドリン誘導体は、一般式［１
３］で示される化合物またはその塩と、一般式［２
０］：

【００８１】

【化２１】

【００８２】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを、反応させることにより製造する
ことができる。

【００８３】本反応は、溶媒（メタノール等）中、塩基
（トリエチルアミン等）又は酸（酢酸等）の存在下また
は非存在下で実施することができる。

【００８４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、
上述の如くして得られる化合物の環Ａ上の置換基、環Ｂ
上の置換基及び／又は基Ｒを、目的とする他の置換基へ
変換することによっても製造することができる。このよ
うな置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応
じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｉ法）
の如く実施することができる。

【００８５】（ａ法：アミノ基のアルキル化（還元的ア
ミノ化））一般式［Ｉ］における基Ｒが置換されていて
もよい低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ
基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、基Ｒが保
護されていない１級または２級アミノ基を含有する置換
基である対応化合物［Ｉ］と対応するアルデヒド化合物
（ホルムアルデヒド等）から、前記［Ｅ法］と同様に処
理することにより製造することができる。

【００８６】（ｂ法：カルボニル基のオキシム化）一般
式［Ｉ］における環Ａ上の置換基がオキシムを含有する
置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基がカルボ
ニル基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］とヒド
ロキシルアミンとを、慣用の方法で反応させることによ
り製造することができる。

【００８７】（ｃ法：アミド化）一般式［Ｉ］における
環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／または基Ｒ
が置換されていてもよいカルバモイル基を含有する置換
基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置
換基、及び／又は基Ｒがカルボキシル基を含有する置換
基である対応化合物［Ｉ］と対応する１級または２級ア
ミン化合物から、［Ａ法］と同様に処理することにより
製造することができる。

【００８８】（ｄ法；Ｎ−アシル化）一般式［Ｉ］にお
ける環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、及び／又は基Ｒ
がアシルアミノ基を含有する置換基である化合物［Ｉ］
は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、及び／又は基Ｒ
がアミノ基を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］と
対応するアシル化剤（ピコリン酸、ジメチルアミノグリ
シン等）とを、前記［Ａ法］と同様に処理することによ
り製造することができる。

【００８９】（ｅ法：ハロゲン化アルキルの置換反応）
一般式［Ｉ］における基Ｒが置換されていてもよい含窒
素複素環式基置換低級アルキル基（例えば、１−ピラゾ
リルメチル基）又は低級アルキルアミノ低級アルキル基
（例えば、ジメチルアミノメチル基）である化合物
［Ｉ］は、基Ｒがハロゲン原子で置換された低級アルキ
ル基（例えば、クロロメチル基）である対応化合物
［Ｉ］と、対応する置換されていてもよい含窒素複素環
（例えば、ピラゾール）または１級もしくは２級の低級
アルキルアミン（例えば、ジメチルアミン）とを、塩基
（トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等）の存在下、反
応させることにより製造することができる。

【００９０】（ｆ法：ニトロ基の還元反応）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、及び
／又は基Ｒがアミノ基を含有する置換基である化合物
［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、および／
または基Ｒがニトロ基を含有する置換基である対応化合
物［Ｉ］を、還元剤（例えば、水素／パラジウム−炭
素）の存在下反応させることにより製造することができ
る。

【００９１】（ｇ法：パラジウムカップリングおよび加
水分解）一般式［Ｉ］における基Ｒがアセチル基を含有
する置換基である化合物［Ｉ］は、基Ｒがハロゲン原子
を含有する置換基である対応化合物［Ｉ］とトリ低級ア
ルキル（１−低級アルコキシビニル）スズとを、触媒
（例えば、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジク
ロライド等）存在下反応させた後、加水分解することに
より製造することができる。

【００９２】（ｈ法：カルボニル基の還元）一般式
［Ｉ］における環Ａ上の置換基及び／又は基Ｒが水酸基
を含有する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換
基及び／又は基Ｒがカルボニル基を含有する置換基であ
る対応化合物［Ｉ］を、慣用の還元剤（例えば、水素化
ホウ素ナトリウム等）で処理することにより製造するこ
とができる。

【００９３】（ｉ法：アジド化および還元反応）一般式
［Ｉ］における基Ｒがアミノ低級アルキル基（例えば、
アミノメチル基）を含有する置換基である化合物［Ｉ］
は、基Ｒがハロゲン原子で置換された低級アルキル基
（例えば、クロロメチル基）を含有する置換基である対
応化合物［Ｉ］を、アジド化剤（アジ化ナトリウム等）
と反応させ、その後、還元反応に付すことにより製造す
ることができる。還元剤としては、例えば、水素／パラ
ジウム−炭素等が挙げられる。

【００９４】（ｊ法：Ｏ−アシル化またはＯ−アルキル
化反応）一般式［Ｉ］における環Ａ上の置換基、及び／
又は環Ｂ上の置換基が、アシルオキシ基または置換され
ていてもよい低級アルコキシ基を含有する置換基である
化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基、及び／又は環Ｂ上の
置換基が水酸基を含有する置換基である対応化合物
［Ｉ］とアシル化剤（フェニルアセチルクロリド等）又
は置換されていてもよい低級アルキルハライド（２−メ
トキシエチルクロリド等）とを、塩基（炭酸カリウム
等）の存在下反応させることにより製造することができ
る。

【００９５】（ｋ法：アミドの還元反応）一般式［Ｉ］
における環Ａ上の置換基、及び／又は環Ｂ上の置換基
が、置換されていてもよい低級アルキルアミノ基を含有
する置換基である化合物［Ｉ］は、環Ａ上の置換基及び
／又は環Ｂ上の置換基が置換されていてもよい低級アル
カノイルアミノ基を含有する置換基である対応化合物
［Ｉ］を、還元剤（ボラン・ジメチルスルフィド錯体
等）の存在下反応させて製造することができる。

【００９６】上述の［Ａ法］〜［Ｈ法］、あるいは（ａ
法）〜（ｋ法）の如くして得られる化合物［Ｉ］は、慣
用の方法で薬理的に許容しうる塩に変換できる。

【００９７】次いで、上記方法に用いる原料化合物の調
製方法を以下に説明する。

【００９８】原料化合物［５］（［５−ａ］及び［５−
ｂ］）は、例えば、下記の如く製造することができる。

【００９９】

【化２２】

【０１００】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
イソインドリン［１］とカルボン酸化合物［２］から化
合物［３］を製造する反応は前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１０１】また、ジクロロ化合物［７］と化合物
［８］から化合物［３］を製造する反応は、塩基（水酸
化ナトリウム等）の存在下、添加剤（テトラブチルアン
モニウムクロライド等）の存在下又は非存在下実施する
ことができる。

【０１０２】この工程の一例として、例えば、

【０１０３】

【化２３】

【０１０４】が挙げられる。

【０１０５】化合物［３］から化合物［４］を製造する
反応は、適当なニトロ化剤（濃硝酸／濃硫酸等）の存在
下実施することができる。

【０１０６】化合物［１］から化合物［９］を製造する
反応は、上記化合物［３］から化合物［４］を製造する
反応と同様に実施することができる。

【０１０７】化合物［９］とカルボン酸化合物［２］か
ら化合物［４］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様
にして実施することができる。

【０１０８】化合物［４］から化合物［５−ａ］を製造
する反応は、適当な還元剤（水素／パラジウム−炭素
等）の存在下実施することができる。

【０１０９】化合物［５−ａ］から化合物［５−ｂ］を
製造する反応は、前記［Ｄ法］と同様にして実施するこ
とができる。

【０１１０】化合物［９］から化合物［５−ｂ］を製す
る反応は、前記［Ｆ法］と同様に処理（Ｎ−アルキル
化）した後、化合物［４］から化合物［５−ａ］を製す
る反応と同様に処理（ニトロ基の還元）することにより
実施することができる。

【０１１１】なお、Ｒがハロゲン原子（臭素原子等）を
有する低級アルキル基である場合、塩基（炭酸カリウム
等）の存在下又は非存在下、各種求核剤（イミダゾー
ル、ピラゾール、ピロール、インドール、トリアゾール
等の含窒素複素環式基、またはジメチルアミン、モルホ
リン、ピペリジン、ピロリジン等の１級もしくは２級の
低級アルキルアミノ基等）を反応させることにより、ア
ルキル基上に置換基を導入することもできる。

【０１１２】この工程の一例として、例えば、

【０１１３】

【化２４】

【０１１４】が挙げられる。

【０１１５】原料化合物［６］は、例えば、下記の方法
に従って製造することができる。

【０１１６】

【化２５】

【０１１７】（式中、Ｘ^０は水素原子、ハロゲン原子又
はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｙは低級ア
ルコキシカルボニル基又はモノ−もしくはジ低級アルキ
ルアミノ基、Ｘ^３及びＸ^４は脱離基を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する）化合物［２３］から化合物
［２４］を製造する反応は、次の如く実施することがで
きる。

【０１１８】Ｘ^０が水素原子又はハロゲン原子の場合、
溶媒（テトラヒドロフラン等）中、塩基（ｎ−ブチルリ
チウム等）の存在下、添加剤（テトラメチルエチレンジ
アミン等）の存在下又は非存在下、式：Ｍ−Ｘ^３又はＭ
−Ｍで示される化合物を反応させ、要すれば、酸（塩酸
等）処理することにより実施することができる。

【０１１９】Ｘ^０がハロゲン原子またはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基の場合、溶媒（ジメトキシエタ
ン、水等）中、触媒（酢酸パラジウム等）の存在下、塩
基（酢酸カリウム等）の存在下又は非存在下、添加剤
（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下、
式：Ｍ−Ｘ^３又はＭ−Ｍで示される化合物を反応させ、
要すれば、酸（塩酸等）で処理することにより実施する
ことができる。

【０１２０】化合物［２４］と化合物［２５］から化合
物［２８］を製造する反応は、溶媒（ジメトキシエタ
ン、水等）中、触媒（酢酸パラジウム等）の存在下、塩
基（炭酸カリウム等）の存在下又は非存在下、添加剤
（トリフェニルホスフィン等）の存在下又は非存在下実
施することができる。

【０１２１】脱離基Ｘ^３の具体例としては、例えば、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

【０１２２】式：Ｍ−Ｘ^３で示される化合物の具体例と
しては、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド、トリ−ｎ−
ブチルスズトリフルオロメタンスルホネート、トリ低級
アルコキシボラン等が挙げられ、式：Ｍ−Ｍで示される
化合物の具体例としては、ビスピナコレートジボロン、
ビスカテコラートジボロン、ビストリｎ−ブチルスズ等
が挙げられる。

【０１２３】化合物［２５］又は化合物［２７］におけ
る脱離基Ｘ^４の具体例としては、例えばハロゲン原子、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。

【０１２４】化合物［２６］から化合物［１６］を製造
する反応は、上記化合物［２３］から化合物［２４］を
製造する反応と同様に実施することができる。

【０１２５】化合物［１６］から化合物［２８］を製造
する反応は、上記化合物［２４］から化合物［２８］を
製造する反応と同様に実施することができる。化合物
［２８］から化合物［６］を製造する反応は、酸（濃塩
酸等）或いは塩基（水酸化ナトリウム等）で処理するこ
とにより実施することができる。

【０１２６】なお、化合物［６］の具体例としては、一
般式［６’］：

【０１２７】

【化２６】

【０１２８】（但し、記号は前記と同一意味を有する）
が挙げられる。

【０１２９】原料化合物［１３］は、例えば、下記の如
く製することができる。

【０１３０】

【化２７】

【０１３１】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［９］から化合物［１０］を製造する反応は、溶
媒（テトラヒドロフラン等）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ）の存在下、塩基（トリエ
チルアミン等）の存在下又は非存在下実施することがで
きる。

【０１３２】化合物［１０］から化合物［１１］を製造
する反応は、化合物［４］から化合物［５−ａ］を製造
する反応と同様に実施することができる。

【０１３３】化合物［１１］と化合物［６］から化合物
［１２］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして
実施することができる。

【０１３４】化合物［１２］から化合物［１３］を製造
する反応は、Ｂｏｃ基の脱保護剤（塩酸−ジオキサン
等）の存在下実施することができる。

【０１３５】原料化合物は［１５］は、例えば、下記の
如く製することができる。

【０１３６】

【化２８】

【０１３７】（但し、記号は前記と同一意味を有する） 化合物［５］と化合物［１４］から化合物［１５］を製
造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施すること
ができる。

【０１３８】上記化合物［Ｉ−ａ］、［Ｉ−ｂ］、［Ｉ
−ｃ］、または［Ｉ−ｄ］を製造するに際し、各中間体
化合物は前記反応式に示すものだけでなく、反応に悪影
響を及ぼさなければ、その塩またはその反応性誘導体
も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、
ナトリウム等の金属塩、ピリジン等の有機塩基との塩、
塩酸等の無機酸との塩、酢酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。

【０１３９】更に、本発明の有効成分である化合物及び
原料化合物の製造に際し、原料化合物乃至各中間体が官
能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常
法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、要す
れば当該保護基を除去することが可能である。

【０１４０】なお、本発明において、アルキルとして
は、炭素数１〜１６の直鎖状又は分岐鎖状のものが挙げ
られ、とりわけ炭素数１〜８のものが挙げられる。低級
アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直
鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数
１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルと
は、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状また
は分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭
素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げら
れる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわ
け炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、
炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状また
は分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭
素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられ
る。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数
１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低
級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜
６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙
げられる。複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、
硫黄から選ばれる少なくとも１個の異項原子を含有する
５〜１５員の単環、２環、または３環の複素環式基が挙
げられる。具体的には、ピリジル基、インドリル基、チ
アゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリミジニ
ル基、チエニル基、ベンゾ［ｂ］フリル基、ベンゾ
［ｂ］チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリ
ニル基、キノキサリニル基、５，１１−ジヒドロ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル基、
ジヒドロピラゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられ
る。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチ
ル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ
る。

【０１４１】

【実験例】実験例１ （ＡｐｏＢ分泌抑制作用）ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２
（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレ
ートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播
き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲ
ＭＩ−１６４０培地(日研生物製、２００μＬ／ウェル)
を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時
間培養した（３７℃、５％ＣＯ₂）。培養終了後、培地
を交換し、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ終濃度０．
５%)に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１
６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上
清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩ
ＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェ
ル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体と
して抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５
Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として
抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（Ｋ４５２５３Ｂ、
Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を用い、４０５〜４９０ｎｍ
における吸光度を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上
記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して
予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群(Ｄ
ＭＳＯのみ添加)のＡｐｏＢ量を１００％として標準化
し、ＩＣ_５０値を算出した。 （結果）結果を第１表に示す。

【０１４２】

【表１】

【０１４３】実験例２ （Ｔｒｉｔｏｎ負荷ラットにおける血中トリグリセライ
ド低下作用）昼夜逆照明で２週間予備飼育した雄性ＳＤ
ラット（ＳＰＦ、８週齢、ＳＬＣ製）を使用した。Ｔｒ
ｉｔｏｎ−ＷＲ１３３９（非イオン性界面活性剤；ナカ
ライテスク社製、以下Ｔｒｉｔｏｎと略称）は生理食塩
水に２５０ｍｇ／ｍＬとなるよう溶解した。検体はベヒ
クル［１０％１−メチル−２−ピロリドン（東京化成社
製）、８０％水、５％クレモフォール ＥＬ（シグマ社
製）および５％エタノールの混合溶媒又は０．２５％カ
ルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）］に溶解又は懸濁
した後、ラットに経口投与した。検体投与１時間後にＴ
ｒｉｔｏｎを尾静脈内投与（２５０ｍｇ／ｋｇ）した。
以後、経時的に血漿中の総コレステロール（ＴＣ）およ
びトリグリセライド（ＴＧ）濃度をコレステザイムおよ
びトリグリザイム（いずれも栄研化学製）を用いて測定
した。検体非投与群には、検体を含有しないベヒクルを
投与した１時間後にＴｒｉｔｏｎを投与した。なお、ベ
ヒクルのみを投与したラットを対照群とした。検体非投
与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、
〔検体及びＴｒｉｔｏｎ投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ
値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ₅₀値とし
た。 （結果）結果を第２表に示す。

【０１４４】

【表２】

【０１４５】実験例３ （オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド
低下作用）７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（体重２０８
〜３１３ｇ、ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取さ
せ、1週間予備飼育した。該ラットに検体の０．２５％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）懸濁液を経口投
与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与1時間後にオリー
ブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間
後の血漿中トリグリセライド値及びコレステロール値を
測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２
５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与し
た。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対
照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値及びコ
レステロール（Ｃｈｏｌ）値の定量は、鎖骨下静脈又は
腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血
漿を試料とし、トリグリザイム及びコレステザイム（い
ずれも栄研化学製）を用いて実施した。検体非投与群の
ＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体
及びオリーブ油投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５
０％となる用量を算出し、これをＥＤ₅₀値とした。 （結果）結果を第３表に示す。

【０１４６】

【表３】

【０１４７】

【製造例】上記例示の各方法で合成される本発明の有効
成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示
すが、これにより本発明が限定されるものではない。

【０１４８】製造例１ （１）イソインドリン６９９ｍｇ、（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）酢酸・塩酸塩（参考例１で得られる化合
物）９００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７
８５ｍｇおよびトリエチルアミン０．８１ｍｌのジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−エチルー３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩
酸塩１．１０ｇを加える。室温で６時間撹拌した後、氷
水中に注ぎ、析出した粉末をろ取し、乾燥する。メタノ
ールで再結晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾール
−１−イル）アセチル−イソインドリン１．００ｇを無
色結晶として得る。 Ｍ．p．２１５−２１７℃ （２）上記（１）で得られる化合物１１．８７ｇの濃硫
酸６０ｍｌ溶液に氷冷下、濃硝酸３．６ｍｌを滴下し、
１時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿
をろ別、水洗後、乾燥する。得られる粗生成物を酢酸−
水の混合溶媒で再結晶することにより、５−ニトロ−２
−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソイン
ドリン１０．６２ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．p．２４７−２４８℃ （３）上記（２）で得られる化合物１．００５ｇおよび
１０％パラジウム−炭素９８ｍｇの酢酸（１５ｍｌ）懸
濁液を、水素雰囲気下、室温、常圧で１時間撹拌する。
触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をクロロホルム−メ
タノールの混合溶液で再結晶することにより、５−アミ
ノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イ
ソインドリン７５９ｍｇを無色結晶として得る。 Ｍ．p．２１８−２１９℃ （４）上記（３）で得られる化合物２４５ｍｇ、２−
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）安息
香酸（参考例５（３）で得られる化合物）２９６ｍｇお
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１４９ｍｇのジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エ
チルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド・塩酸塩２１６ｍｇを加え、室温で1７時間撹拌
する。反応液を氷水３０ｍｌに注ぎ３０分撹拌した後、
濃アンモニア水１０ｍｌを加え、析出した結晶をろ取、
乾燥後、酢酸エチルで再結晶することにより、２−（１
Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−[２−（５
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゾイ
ルアミノ]−イソインドリン４３２ｍｇを無色プリズム
晶として得る。 Ｍ．p．２０７−２０９℃

【０１４９】製造例２−５ 対応原料化合物を製造例１（４）と同様に処理すること
により、第４表記載の化合物を得る。

【０１５０】

【表４】

【０１５１】製造例６ ５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセ
チル−イソインドリン（製造例１（３）で得られる化合
物）９５ｍｇ、２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）安息香酸（参考例５（３）で得られる化
合物）１２４ｍｇ、トリエチルアミン０．２ｍｌおよび
ジエチルシアノホスホネート１１８ｍｇのジメチルホル
ムアミド（４ｍｌ）溶液を室温で３日間撹拌する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製し、酢酸エチルで再結晶することによ
り、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５
−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例１
（４）で得られる化合物）１００ｍｇを得る。

【０１５２】製造例７−８ 対応原料化合物を製造例６と同様に処理することによ
り、第５表記載の化合物を得る。

【０１５３】

【表５】

【０１５４】製造例９ （１）イソインドリン２２．４３ｇのメタノール（１０
０ｍｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、こ
れに濃硫酸２０．４７ｇを滴下した後、ジエチルエーテ
ルを加え、析出した粉末をろ取する。減圧乾燥後、得ら
れる粉末を濃硫酸２２０ｍｌに溶解し、氷冷下、濃硝酸
１５．８ｍｌを滴下する。２．５時間撹拌後、氷水中に
注ぎ、水酸化ナトリウム（固体のまま加える。）を加え
塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより、５−ニトロイソインドリン２
３．０ｇを粗生成物として得る。 （２） 上記（１）で得られる化合物４９４ｍｇおよび
炭酸カリウム１．２４ｇのトルエン（６ｍｌ）−水（６
ｍｌ）の混合溶液に、２−クロロアセチルクロライド
０．３６ｍｌを撹拌しながら滴下する。析出した粗生成
物をろ別、水洗後、酢酸エチルで再結晶することによ
り、２−クロロアセチル−５−ニトロ−イソインドリン
５７６ｍｇを得る。 Ｍ．p．１５８−１６０℃ （３）上記（２）で得られる化合物７６ｍｇのｏ−キシ
レン（３ｍｌ）懸濁液にピラゾール８６ｍｇを加え２２
時間加熱還流する。反応液をジイソプロピルエーテルに
注ぎ、析出した結晶をろ取することにより、５−ニトロ
−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソ
インドリン（製造例１（２）で得られる化合物）６４ｍ
ｇを得る。 （４）上記（３）で得られる化合物を、製造例１（３）
および（４）と同様に処理することにより、製造例１
（４）記載の化合物を得る。

【０１５５】製造例１０ （１）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（参考例２
（２）で得られる化合物）２．５６ｇのテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）懸濁液に、−１５℃でクロロ炭酸エチ
ル２．１ｍｌを加える。反応液を５分間撹拌した後、ト
リエチルアミン３．５ｍｌを加えさらに５分間撹拌す
る。反応液に濃アンモニア水１０ｍｌを加え１０分間撹
拌後、反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え粉末化
することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
アミド１．１７ｇを粗生成物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物１６２ｍｇ、α，
α’−ジクロロ−ｏ−キシレン１８７ｍｇ、水酸化カリ
ウム１８４ｍｇおよびテトラブチルアンモニウムクロラ
イド３４．８ｍｇのアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を室
温で終夜撹拌する。反応液を水に注ぎ、析出した粉末を
ろ別し、テトラヒドロフラン−メタノールの混合溶液で
再結晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）アセチル−イソインドリン（製造例１（１）で得
られる化合物）１３６ｍｇを無色結晶として得る。 （３）上記（２）で得られる化合物を、製造例１（２）
〜（４）と同様に処理することにより、製造例１（４）
記載の化合物を得る。

【０１５６】製造例１１ （１）ピラゾール１０２ｇおよび２−クロロアセトアミ
ド１６８ｇのジメチルホルムアミド（１Ｌ）溶液をドラ
イアイス−アセトン浴で冷却する。水酸化ナトリウム７
２ｇを数回に分けて加え、室温で１．５時間撹拌する。
反応液に、ｏ−ジクロロキシレン２６２ｇのジメチルホ
ルムアミド（５００ｍｌ）溶液を加えた後、ドライアイ
ス−アセトン浴で冷却し、水酸化ナトリウム１３２ｇを
数回に分けて加える。室温で２時間撹拌した後、反応液
を氷水（氷２ｋｇ、水4Ｌ）に注ぎ、１０％塩酸水を加
えｐＨを６〜７とし、析出物をろ取し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄した後乾燥する。テトラヒドロフラン−
メタノール（１：１）より再結晶することにより、２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−イソインド
リン（製造例１（１）で得られる化合物）１７９ｇを無
色結晶として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物を、製造例１（２）
〜（４）と同様に処理することにより、製造例１（４）
記載の化合物を得る。

【０１５７】製造例１２ ５−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・２塩酸塩
（参考例１４（４）で得られる化合物）２００ｍｇ、１
−（２−ブロムエチル）ピラゾール（参考例４で得られ
る化合物）１１５ｍｇ、ヨウ化ナトリウム７２ｍｇおよ
び炭酸カリウム３０３ｍｇのジメチルホルムアミド懸濁
液（２ｍｌ）を５０℃で終夜撹拌する。反応液を希炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去する。残渣をプレパラティブクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール
＝１２：１）で精製した後、酢酸エチル、ジイソプロピ
ルエーテル−ｎ−へキサンの混合溶媒で再結晶すること
により、２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エ
チル］−５−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン５
９ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．p．１６２．５−１６４℃

【０１５８】製造例１３ 対応原料化合物を製造例１２と同様に処理することによ
り、第６表記載の化合物を得る。

【０１５９】

【表６】

【０１６０】製造例１４ ５−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・２塩酸塩
（参考例１４（４）で得られる化合物）３６４ｍｇ、
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸・塩酸塩（参考例
１で得られる化合物）１５６ｍｇ、４−ジメチルアミノ
ピリジン１１７ｍｇ、トリエチルアミン１７０ｍｇおよ
び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド・塩酸塩１９９ｍｇを用い、アルゴン雰
囲気下、実施例１（４）と同様に処理することにより、
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン（製造例１
（４）記載の化合物）２５２ｍｇを無色プリズム晶とし
て得る。

【０１６１】製造例１５−１７ 対応原料化合物を製造例１４と同様に処理することによ
り、第７表記載の化合物を得る。

【０１６２】

【表７】

【０１６３】製造例１８ （１）アルゴン雰囲気下、５−アミノ−２−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）アセチル−イソインドリン（製造
例１（３）で得られる化合物）８００ｍｇの無水テトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム６２５ｍｇを加える。この混合物に、氷冷下、三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体３．０４ｇを加え、徐
々に昇温しながら１時間加熱還流する。室温まで冷却
し、１０％塩酸水１０ｍｌを滴下し、１時間加熱還流す
る。室温まで冷却し、炭酸カリウム（固体のまま加え
る）を加えて反応混合物の液性を塩基性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をプレパラティブクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール＝１
８：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエ
ーテルの混合溶液で再結晶することにより、５−アミノ
−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］
−イソインドリン３９５ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１０９−１１１℃ （２）上記（１）で得られる化合物２５９ｍｇおよび２
−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）安
息香酸（参考例５（３）で得られる化合物）を製造例１
（４）と同様に処理することにより、２−［２−（１Ｈ
−ピラゾール−１−イル）エチル］−５−[２−（５−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゾイル
アミノ]−イソインドリン（製造例１２で得られる化合
物）４３７ｍｇを得る。

【０１６４】製造例１９ （１）５−アミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）アセチル−イソインドリン（実施例１（３）で得ら
れる化合物）５３３ｍｇ、２−ヨード安息香酸６１０ｍ
ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３３４ｍｇ
のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に１−エチル
ー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド・塩酸塩４８０ｍｇを加え、室温で５．５時間撹拌す
る。反応液を氷水中に注ぎ、析出した沈殿物をろ取し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶すること
により、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル
−５−（２−ヨード−ベンゾイルアミノ）−イソインド
リン８００ｍｇを無色針状晶として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６７１，１６４４ （２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇ、３−ピ
リジルトリブチルスズ４６８ｍｇ、トリフェニルホスフ
ィン３３ｍｇ、臭化銅（Ｉ）１８ｍｇ、ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウムジクロライド４５ｍｇおよび少
量の２，6−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの
ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を３日間加熱還流する。反
応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に１０
％フッ化カリウム水溶液１５ｍｌを加え撹拌する。不溶
物をセライトろ過し、ろ液の有機層を分離して水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去する。残渣をプレパラティブクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール＝２０：１）
で精製した後、クロロホルム−メタノールの混合溶液で
再結晶することにより、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）アセチル−５−［２−（３−ピリジル）−ベンゾ
イルアミノ］−イソインドリン５７ｍｇを得る。 Ｍ．ｐ．２５７℃（分解）

【０１６５】製造例２０ （１）５−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン・２
塩酸塩（参考例１４（４）で得られる化合物）２００ｍ
ｇおよびトリエチルアミン１７７ｍｇの塩化メチレン
（１０ｍｌ）溶液に、２―クロロ−プロピオニルクロラ
イド６１ｍｇを加え室温で２時間撹拌する。反応液を水
中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を５％塩酸
水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム:メタノール＝９０：７）で精製する
ことにより、２−（２−クロロ−１−オキソプロピル）
−５−[２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２
−イル）ベンゾイルアミノ]−イソインドリン１１５ｍ
ｇを得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６５４，１６４５，１６０４ （２）上記（１）で得られる化合物１０７ｍｇ、ピラゾ
ール４６ｍｇ、無水炭酸カリウム６３ｍｇおよびヨウ化
ナトリウム３７ｍｇのジメチルホルムアミド（１２ｍ
ｌ）溶液を、８０℃で５時間加熱撹拌する。反応液を希
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を、プレパラティ
ブクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム:メタ
ノール＝１５：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶す
ることにより、２−[２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
ル）−１−オキソプロピル]−５−[２−（５−トリフル
オロメチル−ピリジン−２−イル）ベンゾイルアミノ]
−イソインドリン６３ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５５−１５７℃

【０１６６】製造例２１−２２ 対応原料化合物を製造例２０と同様に処理することによ
り、第８表記載の化合物を得る。

【０１６７】

【表８】

【０１６８】製造例２３ （１）３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプロピオ
ン酸４１７ｍｇの塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、塩化
オギザリル３８５μｌおよびジメチルホルムアミド（１
滴）を加え室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、塩
化メチレン（５ｍｌ）に溶解する。この溶液を、氷冷
下、５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−
２−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン・２塩
酸塩（参考例１４（４）で得られる化合物）４２２ｍｇ
およびトリエチルアミン４０７ｍｇの塩化メチレン（１
０ｍｌ）溶液に滴下する。同温で３０分間、室温で２時
間攪拌した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：クロロホルム＝１：１）で精製することにより、
２−（３−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルプロパノ
イル）−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン１
２５ｍｇを無色泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６６９，１６０３ （２）上記（１）で得られる化合物１０９ｍｇのエタノ
ール（４ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム−炭素１９ｍ
ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２８時間攪拌する。触
媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残さにジイソプロピルエー
テルを加えて析出した粉末をろ取することにより、２−
（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−
５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン５０ｍｇを
無色粉末として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４０５，１６５９，１６０５

【０１６９】参考例１ ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．００ｇのジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）溶液に、ピラゾール２．０９ｇお
よび炭酸カリウム７．０７ｇを加える。室温で１時間、
５０℃で３．５時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：３）で精製することに
より、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル４．２３ｇを無色油状物質として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物４．２１ｇのジオキ
サン（１０ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液２
５ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌する。反応液にジエ
チルエーテルを加え、室温で１時間撹拌後、析出した粉
末をろ取し、減圧下乾燥することにより、（１Ｈ−ピラ
ゾール−１―イル）酢酸・塩酸塩３．５０ｇを無色粉末
として得る。

【０１７０】参考例２ （１）ピラゾール１７０ｇ、ブロモ酢酸メチル２６０ｍ
ｌおよび炭酸カリウム４１４ｇのアセトン懸濁液を、２
５時間加熱還流する。室温まで冷却後、不溶物をろ別
し、ろ液を減圧濃縮する。残渣を蒸留することにより、
（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）酢酸メチル５８０ｇを
得る。 Ｂ．ｐ．１０５−１２０．０℃(１５ｍｍＨｇ) （２）上記（１）で得られる化合物２１９ｇを２Ｍ塩酸
水溶液（１．５Ｌ）に溶解し、２時間加熱還流する。反
応液を減圧下５００ｍｌまで濃縮し、氷冷下炭酸カリウ
ムを加えｐＨを０．５−０．６とし、生成する析出物を
ろ取した後減圧乾燥する。テトラヒドロフラン２Ｌで再
結晶することにより、（１Ｈ−ピラゾール−１―イル）
酢酸１２７．３ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１７１−１７２℃

【０１７１】参考例３ （１）４−ニトロピラゾール１．０ｇおよび炭酸カリウ
ム１．８２ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液
に、ブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８１ｇを氷冷下加
え、室温で２時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することに
より、（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢
酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８８ｇを淡黄色固体として得
る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７４９，１７０５ （２）上記（１）で得られる化合物１．８７ｇを参考例
１（２）と同様に処理することにより、（４−ニトロ−
１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸１．４０ｇを無色プ
リズム晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５６．５−１５７．０℃

【０１７２】参考例４ ピラゾール６．８ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム４ｇを氷冷下加
え、室温で１時間撹拌する。１，２−ジブロモエタン９
３．５ｇを氷冷下加え、室温で終夜撹拌する。反応液に
ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ別し、減圧下濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、１−（２
−ブロムエチル）ピラゾール２．０ｇを無色油状物とし
て得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７７，１７５（Ｍ＋Ｈ）

【０１７３】参考例５ （１）アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルベンズアミド
１５０ｇおよびテトラメチルエチレンジアミン１２１ｍ
ｌのテトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）溶液をドライア
イス−アセトン浴で冷却し、これにｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（５５２ｍｌ）を滴下する。滴下後、氷
冷下、さらに１時間撹拌する。反応液を再びドライアイ
ス−アセトン浴で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル３３
７ｍｌを加える。１０分間撹拌後、ドライアイス−アセ
トン浴をはずし、１．５時間撹拌した。氷冷下、反応液
にジエチルエーテル８５０ｍｌおよび１０％塩酸水８５
０ｍｌを加えた後、室温で１時間激しく撹拌する。有機
層を分取し、水層をさらにジエチルエーテル５００ｍｌ
で抽出後、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、粗成生物を得る。 （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる粗生成
物１８０．５ｇおよび２−クロロ−５−トリフルオロメ
チル−ピリジン１３０．７ｇのジメトキシエタン（２
Ｌ）溶液に、酢酸パラジウム４．０４ｇ、トリフェニル
ホスフィン１８．９ｇおよび炭酸カリウム２４９ｇの水
溶液（７００ｍｌ）を加え、終夜加熱還流する。反応液
を酢酸エチルで希釈し、不溶物を熱時セライトろ過す
る。ろ液を濃縮し、残渣を水２Ｌ、ジイソプロピルエー
テル１Ｌで洗浄後、酢酸エチルで再結晶することによ
り、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（５−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル）安息香酸アミド１８９．
９３ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１９１〜１９２．５℃ （３）上記（２）で得られる化合物 １８９．５ｇの濃
塩酸（２．５Ｌ）溶液を１．５時間加熱還流する。反応
液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、濃縮液を水で希釈
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−へキサンの混合溶
液で再結晶することにより、２−（５−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）安息香酸１１５．８６ｇを
無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１８６．５〜１８８．５℃

【０１７４】参考例６ （１）２−ヨード安息香酸１０．０ｇのメタノール（１
００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル６ｍｌを加え
た後、３時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、残
渣の酢酸エチル溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製し、２−ヨード安息香酸メチル１０．
５３ｇを無色油状物質として得る。 （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
７．８７ｇおよびビストリ−ｎ−ブチルスズ３４．８３
ｇのトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム６９５ｍｇを加え、４７時
間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、１０％フッ
化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応
液をセライトろ過後、ろ液から有機層を分取する。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：ｎ−へキサン
＝１：５）で精製することにより、２−（トリ−ｎ−ブ
チルスズ）安息香酸メチル７．０３ｇを無色油状物とし
て得る。 （３）アルゴン雰囲気下、上記（２）で得られる化合物
６３９ｍｇ、２−クロロ−５−トリフルオロメチルーピ
リジン１７８ｍｇ、トリフェニルホスフィン５２ｍｇ、
臭化銅（Ｉ）２９ｍｇ、少量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−ｐ−クレゾールのジオキサン（５ｍｌ）溶液
に、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライド
７０ｍｇを加え、４７時間加熱還流する。反応液を室温
まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％フッ化カリウ
ム水溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液をセラ
イトろ過後、ろ液から有機層を分取する。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：２
０）で精製することにより、２−（５−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）安息香酸メチル１５９ｍｇ
を無色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１７２９，１６０５ （４）上記（３）で得られる化合物２５３ｍｇおよび１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍｌ）のメタノー
ル（３．０ｍｌ）溶液を５０℃で４時間加熱撹拌する。
メタノールを留去し、２Ｍ塩酸水で溶液をｐＨ３に調整
した後、減圧下濃縮する。残渣にエタノールを加え、不
溶物をろ去し、ろ液を濃縮することにより、２−（５−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）安息香酸
（参考例５（３）で得られる化合物）２４８ｍｇを得
る。

【０１７５】参考例７−８ 対応原料化合物を参考例６（３）および（４）と同様に
処理することにより、第９表記載の化合物を得る。

【０１７６】

【表９】

【０１７７】参考例９ （１）アルゴン雰囲気下、２−ヨード安息香酸メチル
１．００ｇ、ビスピナコレートジボロン１．０６ｇ、酢
酸カリウム１．１２ｇのジメチルホルムアミド（２５ｍ
ｌ）溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）
ジクロロパラジウム９２ｍｇを加え、２時間、８０℃で
加熱撹拌する。反応液を室温まで冷却後、２−クロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン、２Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液（９．５ｍｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノフ
ェロセン）ジクロロパラジウム９２ｍｇを加え、２時
間、８０℃で加熱撹拌する。反応液に酢酸エチルを加
え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：ｎ−
へキサン＝１：６）で精製することにより、２−（５−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）安息香酸メ
チル（参考例６（３）で得られる化合物）５３３ｍｇを
無色油状物として得る。 （２）上記（１）で得られる化合物を参考例６（４）と
同様に処理することにより、２−（５−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）安息香酸（参考例５（３）
で得られる化合物）を得る。

【０１７８】参考例１０ （１）アルゴン雰囲気下、２−ヨード−安息香酸メチル
１．０ｇのトルエン（８０ｍｌ）およびエタノール（８
ｍｌ）溶液に、３−チオフェンボロン酸１．２２ｇ、テ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム２２０ｍｇ
および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１２ｍｌを加え、３．
５時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル:へキサン＝
１：１０）で精製することにより、２−（３−チエニ
ル）安息香酸メチル８３６ｍｇを淡赤紫色油状物として
得る。 ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；２１８（Ｍ），ＩＲ（ｎｅａｔ）
ｃｍ^−１；１７２５ （２）上記（１）で得られる化合物を参考例６（４）と
同様に処理することにより、２−（３−チエニル）安息
香酸を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０３（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９５，１６７５

【０１７９】参考例１１ （１）アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−安息香酸メチル
５００ｍｇ、２−ピリジルトリブチルスズ１．７１ｇの
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ビストリフ
ェニルホスフィンパラジウムジクロライド１６４ｍｇを
加え、１００℃に加熱し１２時間撹拌する。反応液を室
温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、１０％フッ化カリ
ウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液をセ
ライトろ過後、ろ液から有機層を分取する。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（富士シリシア製）（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−へキサン＝１：２）で精製することにより、２
−（２−ピリジル）安息香酸メチル３９２ｍｇを無色油
状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１７３０ （２）上記（１）で得られる化合物を参考例６（４）と
同様に処理することにより、２−（２−ピリジル）安息
香酸を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（ｎｕ
ｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９０

【０１８０】参考例１２ （１）アルゴン雰囲気下、２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチルピリジン６．６１ｇおよび２，６−ジメチルフ
ェニルボロン酸６．５５ｇのジメトキシエタン（１００
ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム２０４ｍｇ、トリフェニ
ルホスフィン９５５ｍｇおよびリン酸カリウム１１．５
９ｇの水溶液（３５ｍｌ）を加え、終夜加熱還流する。
反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物
をセライトろ過する。ろ液を濃縮し、残さを酢酸エチル
に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１００：１〜４０：１）で精製することにより、
２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−トリフルオロ
メチルピリジン２．７５ｇを無色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１６０７ （２）アルゴン雰囲気下、上記（１）で得られる化合物
７３０ｍｇのピリジン（９ｍｌ）および水（６ｍｌ）の
混合溶液に、室温で過マンガン酸カリウム２．２９ｇを
加え、４８時間加熱攪拌する。反応液を室温に戻し、過
マンガン酸カリウム１．８４ｇを加え、２４時間加熱還
流する。反応液を室温まで冷却後、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、不溶物をセライトろ過
する。ろ液をジエチルエーテルで洗浄後、１０％塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残さを酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合
溶液で再結晶することにより、２−（５−トリフルオロ
メチル−ピリジン−２−イル）イソフタル酸６９０ｍｇ
を無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．２５２．０−２５４．０℃ （３）上記（２）で得られる化合物４８０ｍｇのメタノ
ール（１２ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化チオニル１．１１
ｇを滴下し、２０時間加熱還流する。反応液を室温まで
冷却後、反応液を濃縮する。残さを酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製する
ことにより、２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）イソフタル酸ジメチル（化合物１２（３
ａ））３１４ｍｇを無色油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４０（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１７３１，１６０７ また、上記飽和炭酸水素ナトリウム洗浄液を、氷冷下１
０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残さをメタノール−水の混合溶液で再結
晶することにより、２−（５−トリフルオロメチル−ピ
リジン−２−イル）イソフタル酸メチル（化合物１２
（３ｂ））７６ｍｇを無色針状晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５８．０−１５９．０ （４）上記（３）で得られる化合物１２（３ａ）３０９
ｍｇのメタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ）を加え、終夜加熱還
流する。反応液を室温まで冷却後、残さに水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄後、１０％クエン酸水溶液で酸性
とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残さをメタノール−水の混合溶液で再結晶すること
により、２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２
−イル）イソフタル酸メチル（化合物１２（３ｂ）と同
じ）２６４ｍｇを無色針状晶として得る。

【０１８１】参考例１３ （１）アルゴン雰囲気下、２−クロロピリミジン５７９
ｍｇおよびｏ−トリルボロン酸８１６ｍｇのジメトキシ
エタン（１５ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム２９ｍｇ、
トリフェニルホスフィン１３４ｍｇおよび炭酸カリウム
１．７３ｇの水溶液（６．３ｍｌ）を加え、２時間加熱
還流する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈
し、不溶物をセライトろ過する。ろ液を濃縮し、残さを
酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、２
−（２−メチルフェニル）ピリミジン７９５ｍｇを無色
油状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎ
ｅａｔ）ｃｍ^−１；１５６９ （２）上記（１）で得られる化合物３４０ｍｇを参考例
１２（２）と同様に処理することにより、２−ピリミジ
ン−２−イル安息香酸８８ｍｇを粗生成物として得る。

【０１８２】参考例１４ （１）５−ニトロイソインドリン粗生成物（実施例９
（１）で得られる化合物）２．６２ｇのテトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカルボーネート３．８６ｇのテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間撹拌する。溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液で再結晶すること
により、５−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−イソインドリン３．０９ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１５９−１６０℃ （２）上記（１）で得られる化合物３．４６ｇおよび１
０％パラジウム−炭素３４０ｍｇのテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、常圧、室温で１
時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、
５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチキシカルボニル）−
イソインドリン３．０５ｇを無色油状物として得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ；２３５（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎｅ
ａｔ）ｃｍ^−１；１６８７，１６３２ （３）上記（２）で得られる化合物２１７ｍｇ、２−
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）安息
香酸（参考例５（３）で得られる化合物）２３６ｍｇお
よび４−ジメチルアミノピリジン１２９ｍｇの塩化メチ
レン（８ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド・塩酸塩２１２ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
３０：１）で精製することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−５−[２−（５−トリフルオロメ
チル−ピリジン−２−イル）ベンゾイルアミノ]−イソ
インドリン３７５ｍｇを無色泡状物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９７，１６７５，１６０３ （４）上記（３）で得られる化合物８９０ｍｇのジオキ
サン溶液（６ｍｌ）に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液１２ｍ
ｌを加え、室温で1時間撹拌する。ジエチルエーテルを
加え析出した沈殿をろ取することにより、５−[２−
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベン
ゾイルアミノ]−イソインドリン・２塩酸塩８４６ｍｇ
を粗生成物として得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（ｎ
ｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６６１，１６４２，１６０５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/00 25/00 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 // Ｃ０７Ｄ 403/14 403/14 409/14 409/14 (72)発明者 永田 晃一 埼玉県さいたま市田島１丁目18番５号ラン ドハイツ西浦和202号室 (72)発明者 安原 三紀子 埼玉県戸田市中町２丁目４番８号セジュー ルフジＢ−203 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB09 CC22 CC29 CC92 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 BC17 BC36 BC42 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA36 ZA45 ZA54 ZA66 ZA70 ZA72 ZC02 ZC33 ZC35

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 （式中、環Ａは置換されていてもよい５または６員芳香
   族複素環式基、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン
   環、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ_２−、Ｒは置換されてい
   てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
   ルケニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
   換されていてもよい複素環式基、または置換されていて
   もよいアリール基を表す）で示されるベンゾイルアミノ
   イソインドリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩
   を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 環Ａが下記の（１）〜（１０）から選ば
   れる同一または異なる１〜３個の基で置換されていても
   よい、５または６員芳香族複素環式基： （１）トリフルオロメチル基、（２）水酸基、オキソ
   基、およびヒドロキシイミノ基から選ばれる同一または
   異なる１〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、（３）低級アルコキシ基、水酸基、およびジ低級
   アルキルアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３
   個の基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
   （４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）シアノ基、
   （７）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
   基、ハロゲノ低級アルキル基、およびアリール低級アル
   キル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモ
   イル基、（８）アミノ基の保護基、低級アルキル基、お
   よび低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換さ
   れていてもよいアミノ基、（９）アリール基で置換され
   ていてもよい低級アルカノイルオキシ基、及び、（１
   ０）低級アルコキシカルボニル基、環Ｂが下記の（１）
   〜（９）から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で
   置換されていてもよいベンゼン環： （１）ニトロ基、（２）水酸基、（３）低級アルコキシ
   基、水酸基、アリール基、（低級アルキルアミノ）アリ
   ール基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニル
   オキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、低級アルキルカルバモイル基、シア
   ノ基、ピリジル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、
   ピペラジニル基、および低級アルキルピペラジニル基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ
   基、（４）低級アルコキシカルボニル基、（５）（ｉ）
   低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
   および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる同一ま
   たは異なる１〜３個の基で置換された低級アルカノイル
   基、（ｉｉ）アミノ基の保護基、（ｉｉｉ）ピリジル
   基、または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
   い低級アルキル基、および（ｉｖ）ピリジルカルボニル
   基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
   （６）低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル
   基、及び低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれ
   る基で置換されていてもよいカルバモイル基、（７）モ
   ルホリノカルボニル基、（８）シアノ基、及び、（９）
   低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｒが、（１）
   下記の（ｉ）〜（ｉｘ）から選ばれる同一又は異なる１
   〜３個の基で置換されていてもよい低級アルキル基： （ｉ）低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；低
   級アルカノイル基；低級アルコキシ基；ニトロ基；低級
   アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；オキソ基；
   トリフルオロメチル基；カルバモイル基（該カルバモイ
   ル基は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およ
   びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノ
   イル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アル
   キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、および低級アルキルアミノアルキリデン基
   から選ばれる基で置換されていてもよい）；シアノ基；
   保護されていてもよい水酸基；ハロゲン原子；およびホ
   ルミル基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で
   置換されていてもよい複素環式基、（ｉｉ）低級アルキ
   ル基；アミノ基（該アミノ基は低級アルカノイル基、低
   級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、ピリジル
   低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ハ
   ロゲノ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルカノ
   イル基、またはハロゲノ低級アルカノイル基で置換され
   ていてもよい）；低級アルコキシ基；アリール低級アル
   コキシ基；ベンジルオキシ低級アルコキシ基；低級アル
   キルアミノ低級アルコキシ基；ニトロ基；保護されてい
   てもよい水酸基；低級アルキルカルバモイル基；ハロゲ
   ノ低級アルキルカルバモイル基；およびモルホリニル基
   から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換され
   ていてもよい、アリール基またはフルオレニル基、（ｉ
   ｉｉ）保護されていてもよい水酸基、（ｉｖ）低級アル
   キル基、ハロゲノ低級アルキル基、およびベンゾチアゾ
   リル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモ
   イル基、（ｖ）式： 【化２】 （式中、ｎは０〜４の整数を表す）で示される基、（ｖ
   ｉ）低級アルコキシカルボニル基、（ｖｉｉ）アミノ基
   の保護基、低級アルキル基、ピリジル基、またはピリミ
   ジニル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｖｉｉ
   ｉ）ハロゲン原子、および、（ｉｘ）オキソ基、（２）
   アリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基、
   （３）低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、およ
   びベンゾチアゾリル基から選ばれる基で置換されていて
   もよいカルバモイル基、（４）式： 【化３】 （式中、ｍは０〜４の整数を表す）で示される基、
   （５）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシカルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
   保護されていてもよい水酸基、および保護されていても
   よいアミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の
   基で置換されていてもよい複素環式基、または、（６）
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルカル
   バモイル基、ハロゲノ低級アルキルカルバモイル基、モ
   ルホリニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、保護
   されていてもよい水酸基、および保護されていてもよい
   アミノ基から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で
   置換されていてもよいアリール基、である請求項１記載
   の医薬組成物。
3. 【請求項３】 ５または６員芳香族複素環式基が窒素、
   酸素および硫黄原子から選ばれる同一または異なる１〜
   ４個の異項原子を含む５または６員芳香族複素環式基で
   ある請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 ５または６員芳香族複素環式基がピリジ
   ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル
   基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル
   基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基
   またはピラゾリル基である請求項１または２記載の医薬
   組成物。
5. 【請求項５】 複素環式基が、ピリジル基、インドリル
   基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリ
   ミジニル基、チエニル基、ベンゾ［ｂ］フリル基、ベン
   ゾ［ｂ］チエニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
   キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾ
   リニル基、キノキサリニル基、５，１１−ジヒドロ−ジ
   ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル
   基、ジヒドロピラゾリル基、またはテトラゾリル基、ア
   リール基がフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ま
   たはフェナントリル基である請求項２，３または４記載
   の医薬組成物。
6. 【請求項６】 一般式［Ｉ］において、環Ａがトリフル
   オロメチル基及び低級アルカノイル基から選ばれる１〜
   ３個の基で置換されていてもよい５〜６員芳香族複素環
   式基であり、環Ｂが低級アルコキシカルボニル基で置換
   されていてもよいベンゼン環であり、Ｑが−ＣＯ−又は
   −ＣＨ２−であり、Ｒがニトロ基及び低級アルコキシカ
   ルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい５〜
   ６員複素環式基並びに水酸基から選ばれる基で置換され
   た低級アルキル基である請求項１記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 一般式［Ｉ］において環Ａが式： 【化４】 で示される環であり、Ｒ^１がトリフルオロメチル基また
   は低級アルカノイル基、環Ｂが低級アルコキシ基、（低
   級アルキルアミノ低級アルカノイル）アミノ基、低級ア
   ルキルアミノ低級アルコキシ基、低級アルキルカルバモ
   イル基、および低級アルコキシカルボニル基から選ばれ
   る基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒが下記の
   （１）〜（４）から選ばれる基で置換された低級アルキ
   ル基： （１）低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカル
   ボニル基、シアノ基、アミノ基、およびヒドロキシ低級
   アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピラ
   ゾリル基、（２）ピリジル基、（３）テトラゾリル基、
   または、（４）アミノ基で置換されていてもよいチアゾ
   リル基、である請求項５記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 一般式［Ｉ］において環Ａが式： 【化５】 で示される環であり、環Ｂがベンゼン環、Ｑが−ＣＯ
   −、Ｒが低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる
   基で置換されていてもよいピラゾリルメチル基である請
   求項７記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ア
   セチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジ
   ン−２−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインドリン、
   ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル−５−
   ［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
   ル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ］−イ
   ソインドリン、２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イ
   ル）エチル］−５−［２−（５−トリフルオロメチル−
   ピリジン−２−イル）ベンゾイルアミノ］−イソインド
   リンまたはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として
   なる医薬組成物。
10. 【請求項１０】 アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制剤である請求
    項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の医薬組
    成物。
11. 【請求項１１】 血清脂質低下剤である請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８又は９記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 高脂血症、虚血性心疾患、アテローム
    性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高ト
    リグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、
    動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈疾患症、虚血性脳疾
    患、脳卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖
    尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症または便秘症の
    予防・治療剤である請求項１、２、３、４、５、６、
    ７、８又は９記載の医薬組成物。