JP2003210569A

JP2003210569A - 多孔質骨補填材

Info

Publication number: JP2003210569A
Application number: JP2002014644A
Authority: JP
Inventors: Akira Inoue; 晃井上; Hiroyuki Irie; 洋之入江; Naoyuki Matsuoka; 直之松岡; Koji Hakamazuka; 康治袴塚; Takeaki Nakamura; 剛明中村
Original assignee: Olympus Optical Co Ltd
Current assignee: Olympus Corp
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2002-01-23
Publication date: 2003-07-29

Abstract

(57)【要約】【課題】骨組織再生のための細胞の侵入が容易で、比
較的柔軟であり、かつ良好な骨伝導能を有する多孔質骨
補填材を提供すること。【解決手段】表面に生分解性有機材料の被膜が形成さ
れたリン酸カルシウム系セラミック多孔質粒子を含むこ
とを特徴とする多孔質骨補填材。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生分解性有機材料
で被覆されたリン酸カルシウム系セラミック粒子を含む
多孔質骨補填材に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、骨腫瘍等の疾患の処置や骨折等の
外傷が原因となって生じる骨欠損部や空隙部の機能修復
のため、自家骨を移植する方法、あるいは人工材料を骨
補填材料として充填する方法が行われている。

【０００３】このような骨補填材料には、生体適合性お
よび骨伝導性に優れたリン酸カルシウム系セラミック
（以下、リン酸カルシウム）が多く用いられている。水
酸化アパタイト（以下、ＨＡＰ）やβ−リン酸三カルシ
ウム（以下、β−ＴＣＰ）はその代表的な材料である。

【０００４】このうち、ＨＡＰは優れた骨伝導能を有
し、骨組織と直接結合するが、非吸収性で、長期的に生
体内に残存してしまうという問題がある。一方、β−Ｔ
ＣＰは優れた骨伝導能を有し、骨組織と直接結合する
上、骨組織中で経時的に吸収され、自家骨に置換される
という性質を有する。これらの材料は骨補填の用途に応
じて使い分けられている。

【０００５】理想的な骨補填材料としては、補填時の材
料強度があり、骨伝導能および骨誘導能を有する自家骨
に優る材料はないものの、骨欠損部が大きい場合や骨粗
鬆症などの疾患では自家骨を採骨できない場合などがあ
るため、人工材料に頼らざるを得ない。しかし、上述す
るリン酸カルシウムからなる骨補填材では、良好な骨伝
導能があるものの、骨誘導能がない。そこで、リン酸カ
ルシウムを骨誘導能を有する骨形成因子と複合化するこ
とが検討されている。また、リン酸カルシウムはセラミ
ック材料であるため、脆性が高く、かつ、骨伝導能を効
率良くさせるため、多孔質性状を有する場合が多く、骨
補填材としての強度が荷重を支えるに足るものではな
い。

【０００６】そこで、これらの課題を解決させるため、
特開平１１−２９０４４７号公報では、セラミック粒子
による多孔質性状形成において、高分子物質でセラミッ
ク粒子を結合することによりセラミックの脆性を改善
し、柔軟な骨補填材を得ることが提案されている。しか
し、この提案では、セラミック粒子の粒径が１０〜１０
００μｍと限定され、特に、１０００μｍ以上では多孔
体を形成した時の強度が低下するため、好ましくないと
されている。

【０００７】また、バインダーとしての高分子物質がセ
ラミック粒子の全面を被膜することも、セラミックの生
体親和性が活かされないため、好ましくないとされてい
る。更に、柔軟な連通気孔を有する骨補填材を提供する
ことが目的であり、粒径の小さいセラミック粒子と高分
子物質とを混合、加熱混合することで微細な連通孔を再
現しているが、骨補填材として骨伝導能を発現させる細
胞が自由に通じることが可能な連通孔を得るという最優
先な課題の解決には至らない。

【０００８】また、特開２００１−５４５６４号公報で
は、コラーゲンなどの天然由来材料は、その分子量、成
分組成、保湿性等が一定せず、また、抗原性を有する成
分の完全な除去ができず、生体内において異物巨細胞や
他の食細胞を活発化させるため骨伝導能が低下するとの
考察のもとで、リン酸カルシウムと乳酸／グリコール酸
／ε−カプロラクトン共重合体とを複合させ、生体硬組
織の強度と同程度の骨補填材が提案されている。

【０００９】しかし、この提案では、ＴＣＰの平均粒径
を０．１〜２００μｍとしており、２００μｍを超える
とＴＣＰの溶解速度が遅くなり、組織再建を阻害すると
している。また、この公報には特に記載されていない
が、その製造方法からリン酸カルシウムと乳酸／グリコ
ール酸／ε−カプロラクトン共重合体との複合体は、殆
ど連通気孔を持ち得ない。このような構造では、骨組織
を再生するための細胞が内部に侵入することが出来ず、
骨欠損部に対する骨補填材として満足できるものではな
い。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
問題点を解決するためになされたもので、骨組織再生の
ための細胞の侵入が容易で、比較的柔軟であり、かつ良
好な骨伝導能を有する多孔質骨補填材を提供することを
目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明は、表面に生分解性有機材料の被膜が形成さ
れたリン酸カルシウム系セラミック多孔質粒子を含むこ
とを特徴とする多孔質骨補填材を提供する。

【００１２】本発明の多孔質骨補填材は、粒状または顆
粒状の形で用いることが出来る。即ち、表面に生分解性
有機材料の被膜が形成されたリン酸カルシウム多孔質粒
子を骨欠損部に充填すると、体温の下で粒子表面の被膜
同士が軟化することにより、粒子同士が結合され、骨補
填材全体として固化し、骨欠損部の形状となる。

【００１３】或いは、本発明の多孔質骨補填材は、粒状
または顆粒状のものを所定の形状に成形したものとする
ことが出来る。即ち、表面に生分解性有機材料の被膜が
形成されたリン酸カルシウム系多孔質粒子を、例えば骨
欠損部の形状に成形して、骨欠損部に充填することが出
来る。

【００１４】成形方法は特に限定されないが、例えば、
多孔質粒子を水に分散してスラリーを形成し、このスラ
リーに生体親和性発泡剤を加えて発泡スラリーとし、こ
の発泡スラリーを所定の型に収容して乾燥することによ
り、所望の形状の多孔質骨補填材とすることが出来る。

【００１５】本発明に用いるリン酸カルシウム多孔質粒
子は、気孔率５０〜９０％、連通する気孔径５０〜１０
００μｍと５μｍ以下の気孔を有することが望ましい。
これは、５０〜１０００μｍの気孔がβ−ＴＣＰ内部へ
の細胞の進入などに寄与し、５μｍ以下の気孔が生体内
での吸収を効率良くさせるためである。

【００１６】以上のように構成される多孔質骨補填材を
骨欠損部に充填すると、骨補填材は多孔質であって、連
通孔を有するため、この連通孔を通して生体から血流や
細胞が浸透し、骨補填材として効果的に機能するように
なる。また、多孔質粒子表面には生分解性有機材料被膜
が形成されているため、骨補填材が所定の形状を維持す
るに十分な強度を有するとともに、生分解性有機材料被
膜は経時的に分解してリン酸カルシウム粒子のみとな
り、通常の骨補填材としての機能が発揮される。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。

【００１８】本発明の骨補填材に使用するリン酸カルシ
ウムとしては、ＨＡＰやβ−ＴＣＰなどが挙げられ、こ
れらは生体適合性が高く、骨欠損部などに充填する場
合、その周辺に直接新生骨を形成することが知られてい
る。その中でも、β−ＴＣＰは生体適合性、骨形成に優
れるうえ、生体吸収性にも優れ、骨欠損部などに充填す
る場合、経時的に自家骨に置換する特徴がある。そのた
め、本発明におけるリン酸カルシウムとしてβ−ＴＣＰ
が最も好ましい。

【００１９】β−ＴＣＰとしては、メカノケミカル法で
作製したβ−ＴＣＰ粉末を原料とし、気孔率５０〜９０
％、連通する気孔径５０〜１０００μｍと５μｍ以下の
気孔を有することが好ましい。なお、β−ＴＣＰは一般
的に骨伝導能と生体吸収性の性質を併せ持つが、その合
成プロセスによりその性能は左右され、メカノケミカル
法により合成されたβ−ＴＣＰが最も骨補填材として優
れている。また、多孔質の気孔性状は、β−ＴＣＰ内部
への細胞の進入などに寄与する５０〜１０００μｍの気
孔と、生体内での吸収を効率良くさせる５μｍ以下の気
孔とを有することが必要である。

【００２０】リン酸カルシウム粒子の粒径は、特開平１
１−２９０４４７号公報では１０００μｍ以上、特開２
００１−５４５６４号公報では２００μｍ以上では好ま
しくないとされているが、本発明では、粒径は特に制限
されない。ただし、リン酸カルシウム粒子を骨欠損部に
充填する際、血流および細胞が自由に浸透できるように
２０〜５００μｍの隙間を形成するため、１００〜５０
００μｍの粒径を有することが望ましい。

【００２１】本発明の骨補填材のリン酸カルシウム粒子
の粒子表面に被覆する生分解性有機材料としては、例え
ば、乳酸、グリコール酸、ラクトンの重合体もしくは共
重合体、コラーゲン、アルブミン、デキストラン、脂肪
酸エチルエステル、ゼラチン、キチン、キトサン等を挙
げることが出来る。なお、天然由来材料も、抗原性の無
い材料を用いることができる。

【００２２】生分解性有機材料の膜厚は、特に限定され
ないが、１μｍ〜１００μｍであるのが好ましい。

【００２３】リン酸カルシウム粒子への生分解性有機材
料の被膜形成方法は、特に限定されるものではないが、
生分解性有機材料を緩衝液もしくは有機溶剤に溶解し、
その溶媒中に所望な形状のリン酸カルシウム粒子を含
浸、乾燥させるキャスト法や８０〜２００℃に加熱、混
練する方法などが容易である。また、リン酸カルシウム
や生分解性有機材料に薬剤や骨形成因子などを複合する
こともできる。

【００２４】本発明の多孔質骨補填材は、粒状または顆
粒状の形で、骨欠損部に充填することができるが、粒状
または顆粒状のものを所定の形状に成形し、この成形体
を骨欠損部に充填することも可能である。成形は、例え
ば、表面を乳酸、グリコール酸、ラクトンの重合体もし
くは共重合体で被覆したβ−ＴＣＰ粉末を、水と混合し
てスラリーを形成し、これにポリグリセリン脂肪酸エス
テルのような生体親和性の高い発泡剤を混合し、発泡さ
せ、この発泡スラリーを所望な形状の型に入れ乾燥する
ことにより行うことが出来る。このようにして、さまざ
まな形状の多孔性骨補填材を作製することができる。

【００２５】以上のように構成される本発明に係る多孔
質骨補填材は、生分解性有機材料を被覆したリンカルシ
ウム粒子からなる多孔質性状を有するため、骨欠損部に
充填した場合、連通孔を通じて生体から血流が浸透する
とともに、骨芽細胞、破骨細胞などの前駆細胞が侵入す
る。本発明の骨補填材の最表面には生分解性有機材料が
被覆されており、形状を保つ程度の強度を有している
が、骨欠損部に充填すると、経時的に分解され、リン酸
カルシウムが露出してくる。その後、リン酸カルシウム
を足場として、骨形成され、骨組織が再建される。

【００２６】以下、本発明の種々の実施例を示す、本発
明についてより具体的に説明する。実施例１まず、原料とするβ−ＴＣＰ粉末を、以下のようにメカ
ノケミカル法で作製した。即ち、炭酸カルシウム粉末
（平均粒径：１μｍ）とリン酸水素カルシウム２水和物
粉末（平均粒径：３０μｍ）を１：２のモル比になるよ
うに秤量し、純水を加えてスラリーを調製した。このス
ラリーをボールミルにて約２４時間磨砕反応させた後、
乾燥し、７５０〜９００℃で焼成してβ−ＴＣＰ粉末を
得た。

【００２７】このようにして得られたβ−ＴＣＰ粉末を
用いて、多孔質顆粒を作製した。即ち、β−ＴＣＰ粉末
３０ｇに純水１２ｍｌ、解膠剤１５ｇ、およびポリオキ
シエチレンアルキルエーテル系あるいはポリオキシエチ
レンアルキルフェニルエーテル系の界面活性剤２．５ｇ
を加えた。これをミキサーなどで混合し、発泡させ、乾
燥し、１０００〜１１００℃で焼成した。これにより、
５０〜８０％の気孔率、５０〜１０００μｍ及び５μｍ
以下の気孔分布を有するβ−ＴＣＰ多孔体を作製した。
次いで、このβ−ＴＣＰ多孔体を粉砕して顆粒を得た。
なお、顆粒径は１〜３ｍｍとした。

【００２８】このようにして作製したβ−ＴＣＰ顆粒
を、アルコールに溶解したポリ乳酸溶液内に浸漬し、取
出して乾燥することで、β−ＴＣＰ顆粒表面にポリ乳酸
被膜を形成した。なお、ポリ乳酸被膜の膜厚は、希釈さ
れたポリ乳酸溶液の濃度又は浸漬回数などで調整するこ
とが可能であり、本実施例では約１０μｍの膜厚とし
た。このようにして、表面をポリ乳酸で被覆した粒状β
−ＴＣＰ骨補填材を作製した。

【００２９】この粒状β−ＴＣＰ骨補填材を骨欠損部に
充填したところ、粒子表面のポリ乳酸は補填部の体温に
より骨欠損部の形状となるように固化した。また、補填
後は、ポリ乳酸の被膜部が分解し、通常のβ−ＴＣＰ骨
補填材として働いた。

【００３０】なお、従来のβ−ＴＣＰ顆粒状骨補填材
は、骨欠損部に充填すると、砕けて気孔が閉塞してしま
うという問題があったが、本実施例に係る骨補填材は、
表面にポリ乳酸の被覆が形成されているため、β−ＴＣ
Ｐの脆性を低下させることができ、それによって気孔の
閉塞を生ずることがなかった。

【００３１】実施例２原料とするβ−ＴＣＰ粉末として、実施例１に示したメ
カノケミカル法で作製したβ−ＴＣＰ粉末を用いた。

【００３２】このβ−ＴＣＰ粉末を乳酸、グリコール
酸、又はラクトンの重合体若しくは共重合体等の生分解
性有機材料で被覆し、多孔質顆粒を作製した。β−ＴＣ
Ｐ粉末の生分解性有機材料による被覆は、β−ＴＣＰ粉
末をアルコール希釈した生分解性有機材料中で混練、乾
燥することにより行った。

【００３３】得られた多孔質顆粒を水と混合してスラリ
ーを作製し、このスラリーにポリグリセリン脂肪酸エス
テルのような生体親和性の高い発泡剤を混合し、発泡さ
せ、発泡スラリーを得た。この発泡スラリーを所望な形
状の型に収容し、乾燥することで、多孔質性状を有する
骨補填材を得た。

【００３４】本実施例において作製した骨補填材は、β
−ＴＣＰ粉末の表面を乳酸等の生分解性有機材料で被覆
したものを用いて作製したため、β−ＴＣＰのみからな
る多孔質骨補填材に比べ、強度が大幅に向上し、柔軟
で、脆性が低いため、取扱いやすく、しかも良好な骨伝
導能を有するものであった。

【００３５】

【発明の効果】以上詳細に説明したように、本発明によ
れば、リン酸カルシウムの脆性を改善し、柔軟性のある
取扱いやすく、良好な骨伝導能を有する骨補填材を提供
することができる。また、本発明の多孔質骨補填材を骨
欠損部に充填すると、骨補填材は多孔質であって、連通
孔を有するため、この連通孔を通して生体から血流や細
胞が浸透し、骨補填材として効果的に機能するようにな
る。また、多孔質粒子表面には生分解性有機材料被膜が
形成されているため、骨補填材が所定の形状を維持する
に十分な強度を有するとともに、生分解性有機材料被膜
は経時的に分解してリン酸カルシウム粒子のみとなり、
通常の骨補填材としての機能が発揮される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松岡直之東京都渋谷区幡ヶ谷２丁目43番２号オリンパス光学工業株式会社内 (72)発明者袴塚康治東京都渋谷区幡ヶ谷２丁目43番２号オリンパス光学工業株式会社内 (72)発明者中村剛明東京都渋谷区幡ヶ谷２丁目43番２号オリンパス光学工業株式会社内Ｆターム(参考） 4C081 AB04 BA12 BA13 BA16 BB04 BB07 BB08 CA171 CA192 CC01 CD011 CD091 CD111 CD121 CD151 CF011 CF021 CF031 DA01 DA11 DB02 DB03 DB05 DB06 DB07 DC03 DC06 4C097 AA01 BB01 CC02 CC03 DD01 DD05 DD07 EE08 EE16 EE18 EE19 FF01 FF03 FF05 MM04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】表面に生分解性有機材料の被膜が形成され
たリン酸カルシウム系セラミック多孔質粒子を含むこと
を特徴とする多孔質骨補填材。
【請求項２】粒状または顆粒状であり、骨欠損部に充填
されることにより前記被膜を介して粒子同士が結合さ
れ、骨欠損部の形状となることを特徴とする請求項１に
記載の多孔質骨補填材。
【請求項３】前記リン酸カルシウム系セラミック多孔質
粒子を所定の形状に成形してなることを特徴とする請求
項１に記載の多孔質骨補填材。
【請求項４】気孔率５０〜９０％、連通する気孔径５０
〜１０００μｍと５μｍ以下の気孔を有することを特徴
とする請求項１ないし３のいずれかの項に記載の多孔質
骨補填材。