JP2003267987A

JP2003267987A - ゲラニル−糖誘導体

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Publication number: JP2003267987A
Application number: JP2002283644A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Akiyama; 澄秋山
Original assignee: BIGEN KENKYUSHO KK
Current assignee: BIGEN KENKYUSHO KK
Priority date: 2002-01-11
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2003-09-25
Anticipated expiration: 2022-09-27
Also published as: JP3989808B2

Abstract

(57)【要約】【課題】抗腫瘍剤として有用なゲラニル−糖誘導体を
提供すること。【解決手段】式【化１】式中、Ｒは【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なゲラニル−糖
誘導体及びその抗腫瘍剤としての利用に関する。

【０００２】

【背景技術】１，５−ジエン構造を持つゲラニル基を含
む化合物は生体内に多く存在し、種々の生理活性を示す
ポリエン構造を持つ物質の生体内における前駆体として
知られている。

【０００３】本発明者は、この１，５−ジエン構造をも
つゲラニル酸又はゲラニルアミンに着目し、ゲラニル基
を糖類に導入すれば、そのゲラニル基を有する糖質誘導
体は、癌化している細胞の糖代謝系に効果的にとりこま
れて優れた癌抑制作用を発揮するであろうと考え、ゲラ
ニル酸又はゲラニルアミンの各種糖誘導体を合成し、そ
の抗腫瘍作用および毒性を検討した結果、本発明を完成
するに至った。

【０００４】

【発明の開示】本発明は式

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｒは

【０００７】

【化４】

【０００８】で示されるゲラニル−糖誘導体を提供する
ものである。

【０００９】上記式（Ｉ）のゲラニル−糖誘導体には、
下記の５つの化合物が包含される。

【００１０】Ｎ−ゲラニルグルクロン酸アミド

【００１１】

【化５】

【００１２】Ｎ−ゲラニルガラクツーロン酸アミド

【００１３】

【化６】

【００１４】Ｎ−ガラクトシルゲラニル酸アミド

【００１５】

【化７】

【００１６】Ｎ−グルコシルゲラニル酸アミド

【００１７】

【化８】

【００１８】Ｎ−フーコースゲラニル酸アミド

【００１９】

【化９】

【００２０】上記式（Ｉ−１）及び（Ｉ−２）の化合物
は、例えば、ゲラニルアミンを、ヒドロキシル基がアシ
ル基（例えばアセチル基）等で保護されたグルクロン酸
又はガラクツーロン酸の反応性誘導体（例えば、混合酸
無水物、活性エステル、ハライドなど）とアミド化反応
させることにより製造することができる。

【００２１】また、上記式（Ｉ−３）ないし（Ｉ−５）
の化合物は、例えば、ゲラニル酸の反応性誘導体（例え
ば、混合酸無水物、活性エステル、ハライドなど）を、
ガラクトースアミン、グルコサミン又はフーコースアミ
ンとアミド化反応させることにより製造することができ
る。

【００２２】上記アミド化反応は、ペプチド化学の分野
におけるアミド化反応の常法に従って行うことができ、
通常、適当な不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタンなど）中又は水中で、約０℃までの冷却
下ないし約６０℃までの加温下、好ましくは約０℃ない
し室温で行うことができる。

【００２３】ヒドロキシル基が保護されたグルクロン酸
又はガラクツーロン酸の反応性誘導体に対するゲラニル
アミンの使用割合は、厳密に制限されるものではない
が、通常、該反応性誘導体１モルあたり、ゲラニルアミ
ンを１〜２モルの範囲内で使用することが好ましい。

【００２４】また、ゲラニル酸の反応性誘導体に対する
ガラクトースアミン、グルコサミン又はフーコースアミ
ンの使用割合は、厳密に制限されるものではないが、通
常、該反応性誘導体１モルあたり、ガラクトースアミ
ン、グルコサミン又はフーコースアミンも１〜２モルの
範囲内で使用することが好ましい。

【００２５】アミド化反応後、ヒドロキシル保護基が存
在する場合には、その保護基を例えば加水分解などの脱
保護基反応に付することにより、前記式（Ｉ）のゲラニ
ル−糖誘導体を得ることができる。

【００２６】上記反応により生成する式（Ｉ）のゲラニ
ル−糖誘導体は、通常の手段、例えば、抽出、結晶化、
クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製
することができる。

【００２７】得られる式（Ｉ）の化合物は、下記の抗腫
瘍効果の測定結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍活
性を有している。抗腫瘍効果の測定５週令の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ，Ｎｉｎｏ
ｘ）の背部皮下に移植、継代移植されているＨｕＨ−７
細胞（ヒト肝癌の樹立細胞株）の癌腫を無菌的に取り出
し、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）中で５×５ｍｍ²の大き
さに破砕した後、その一塊をヌードマウス背部皮下に移
植した。

【００２８】被験物質をコーンオイルに溶解し、その溶
液を移植後１週間から３週間マウスの腹腔内に１日１回
２５０μｇ／マウスづつ連日投与した。投与終了後癌腫
を取り出し、その重量を測定し、下記式に従い抗腫瘍効
果及び体重減少を算出する。なお、実験には各群６匹の
マウスを用い、溶媒（コーンオイル）のみを投与した群
をコントロール群とした。

【００２９】

【数１】

【００３０】抗腫瘍効果及び体重減少の評価は、コント
ロール群を１００％として次の基準で行った。抗腫瘍効果 −：〉１００％、＋／−：１００〜７５％、＋：７５〜
５０％、＋＋：５０〜２５％、＋＋＋：２５〜０％体重減少 −：〉１１０％、＋／−：１１０〜１００％、＋：１０
０〜９５％、＋＋：９５〜９０％、＋＋＋：〈９０％死亡率（実験期間中での死亡割合） −：死亡例なし＋／−：高濃度（５００μｇ／マウス）投与の場合に死
亡例あり＋：１〜３匹死亡＋＋：３〜５匹死亡＋＋＋：６匹全部死亡総合評価 −：抗腫瘍効果が弱く、宿主マウスに対する毒性が非常
に強い。

【００３１】＋／−：弱い抗腫瘍効果が認められるが、
宿主マウスに対する毒性も認められる。

【００３２】＋：一定の抗腫瘍効果が認められるが、宿
主マウスに対する毒性も強い。

【００３３】＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マ
ウスに対する毒性が弱い。

【００３４】＋＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主
マウスに対する毒性がない。

【００３５】結果を下記表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】上記結果から明らかなとおり、本発明の前
記式（Ｉ）のゲラニル−糖誘導体は、ＨｕＨ−７細胞に
対する優れた抗腫瘍効果を有しており、しかも毒性が殆
んどなく、肝臓癌をはじめとする各種固形癌の処置、治
療のための抗腫瘍剤として使用することが期待される。

【００３８】本発明の化合物を抗腫瘍剤などの薬剤とし
て使用する場合、該化合物は経口的又は非経口的（例え
ば、静注、筋注、皮下注など）に投与することができ、
その有効投与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、
体重、年令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたっ
て変えることができるが、例えば注射の場合には、通
常、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができ、１
日１回又は数回に分けて投与することができる。

【００３９】本発明の化合物を薬剤として使用する場合
には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体
又は希釈剤（例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤な
ど）と共に投与に適した投与単位形態、例えば錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロップ
剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等の
剤形に製剤化することができる。

【００４０】上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤
としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤；ステア
リン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルク
などの滑沢剤；デキストリン、微結晶性セルロース、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデン
プン、ゼラチンなどの結合剤；ばれいしょデンプン、カ
ルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤；注射用蒸留
水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯
味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を配合することができる。

【００４１】また、本発明の薬剤には、必要に応じて、
他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。

【００４２】以下、本発明を実施例によりさらに具体的
に説明する。

【００４３】

【実施例】合成例１：Ｎ−ゲラニルガラクツーロン酸ア
ミドの合成Ｏ−テトラアセチルガラクツーロン酸（３．６２ｇ、１
０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）を加え０℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸イソ
ブチル（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を０℃で滴下し、３０分撹拌した。この溶液に
ゲラニルアミン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間、室温で４時間
撹拌した。反応終了後１５０ｍｌのクロロホルムを加
え、クロロホルム層を５０ｍｌの水で３回洗浄を行っ
た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、クロ
ロホルムを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを用い精製を行った。その結果、ヘキサン−
アセトン（３：１）留出液より、Ｎ−ゲラニル−Ｏ−テ
トラアセチルガラクツローン酸アミドを粘稠な油状物と
して３．５８ｇ（７３．５％）得た。

【００４４】¹H NMR(CDCl₃) δ＝1.58(3H, s)、 1.65(3
H, s)、 1.68(3H, s)、 2.01(3H, s)、2.02(3H, s)、 2.05
(3H, s)、 2.15(3H, s)、 2.02-2.11(4H, m)、 3.70-3.83
(1H,m)、 3.83-3.96(1H, m)、 5.00-5.17(2H, m)、 5.29(1
H, d, J=10.8 Hz)、 5.39(1H, d, J=10.8 Hz)、 6.29-6.4
6(2H, m)。

【００４５】上記の生成物３．５８ｇ（７ｍｍｏｌ）
を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液３５ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。その
後、１Ｎ塩酸３５ｍｌを反応混合物に加え、減圧下濃縮
を行った。残留物にエタノールを１５０ｍｌ加え、析出
する食塩をろ過し、ろ液を再び濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離を行い、
ヘキサン−エタノール（３：１）留出液よりＮ−ゲラニ
ルガラクツーロン酸アミドを粘稠な化合物として１．９
５ｇを得た。この生成物にエーテルを加え結晶化を行
い、吸引ろ過により結晶の標題化合物を１．０３ｇ得
た。収率４５％。

【００４６】¹H NMR(DMSO-d6) δ＝1.50(3H, s)、 1.55
(3H, s)、 1.56(3H, s)、 1.86-2.04(4H, m)、 3.48-3.76
(2H, m)、 3.80-3.94(2H, m)、 4.07-4.84(3H, m)、 4.99
(1H,d, J=9.6 Hz)、 5.06(1H, d, J=9.6 Hz)。合成例２：Ｎ−ゲラニルグルクロン酸アミドの合成Ｏ−テトラアセチルガラクツーロン酸の代りにＯ−テト
ラアセチルグルクロン酸を用いる以外は合成例１と同様
にして標題化合物を得た。

【００４７】¹H NMR(DMSO-d6) δ＝1.60(3H, s)、 1.68
(3H, s)、 1.73(3H, s)、 2.07-2.09(4H, m)、 3.58-3.62
(2H, m)、 3.81-3.95(2H, m)、 4.07-4.86(3H, m)、 5.05-
5.09(1H, m)、 5.36-5.40(1H, m)。合成例３：Ｎ−ガラクトシルゲラニル酸アミドの合成グラニル酸（０．８４ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０
ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．５１ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）を加え０℃に冷却した。そこにクロロギ酸イソブチ
ル（０．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
を滴下し、０℃で３０分撹拌する。次に、ガラクトース
アミン塩酸塩（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの
水に溶解させ、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加
えたものを反応混合物に一気に加える。０℃で１時間、
室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し
た。得られた残留物にアセトンを１５０ｍｌ加え、析出
する食塩をろ過した。ろ液を再び濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。その結
果、ヘキサン−エタノール（２：１）留出液より生成物
を粘稠な油状物として得た。そこに少量のエーテルを加
え結晶化させ、吸引ろ過により標題化合物を０．７５４
ｇ得た。収率４６％。融点８５−８７℃。

【００４８】¹H NMR(DMSO-d6）δ＝1.53(3H, s)、 1.57
(3H, s)、 1.59(3H, s)、 1.95-2.01(4H, m)、 3.63-3.79
(7H, m)、 4.25-4.60(3H, m)、 4.85-4.92(1H, m)、 5.00-
5.08(1H, m)、 6.25-6.31(1H, m)。合成例４：Ｎ−グルコシルゲラニル酸アミドの合成ガラクトースアミン塩酸塩の代わりにグルコサミン塩酸
塩を用いる以外は合成例３と同様にして標題化合物を得
た。

【００４９】¹H NMR(DMSO-d6) δ＝1.54(3H, s)、1.60
(3H,s)、2.03(3H, s)、 1.96-2.20(4H, m)、 3.38-3.61(4
H, m)、 4.38-4.66(3H, m)、 5.75(1H, s)、 6.34-6.39(1
H, m)。合成例５：Ｎ−フーコースゲラニル酸アミドの合成ガラクトースアミン塩酸塩の代りにフーコースアミン塩
酸塩を用いる以外は合成例３と同様にして標題化合物を
得た。

【００５０】¹H NMR(DMSO-d6) δ＝1.31(3H, d, J=5.4
Hz)、 1.53(3H, s)、 1.60(3H, s)、1.72(3H, s)、 1.97-2.
05(4H, m)、 3.88-3.95(2H, m)、 4.21-4.24(1H, m)、 4.4
4-4.46(1H, m)、 4.82-4.87(1H, m)、 5.00-5.13(1H, m)。製剤例１Ｎ−ガラクトシルゲラニル酸アミド２ｇを常温にて注射
用蒸留水１ｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張化した
後、アンプルに封入した。本注射剤１ｍｌは有効成分２
ｍｇを含有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】式中、Ｒは【化２】で示されるゲラニル−糖誘導体。
【請求項２】請求項１に記載の式（Ｉ）のゲラニル−
糖誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗
腫瘍剤。