JP2003267889A - 持続性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、薬理活性成分の効果を発揮するた
めに必要な量だけを長時間にわたって持続的に放出する
ことによって、薬理活性成分の最高血中濃度の上昇を抑
えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新しいタイプ
の製剤提供することを課題とする。 【解決手段】 本発明の医薬製剤は、薬理活性成分、ｐ
Ｈ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形成物質
を含有する。ｐＨ非依存型高分子物質は、完全ケン化ポ
リビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＲＳ、エチルセルロース等である。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、持続性に優れた医
薬製剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】薬理活性成分は、通常、これに賦形剤そ
の他の成分を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経
口投与される。しかしながら、錠剤は生体内で速やかに
崩壊するため、短時間に大量の薬理活性成分が生体内に
放出され、薬理活性成分の血中濃度が高くなり、その結
果、種々の副作用をひき起こすおそれがあった。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、持続性に優
れた医薬製剤を提供することを課題とする。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の製
剤における上記問題点を解決し、薬理活性成分の効果を
発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続的
に放出することによって、薬理活性成分の最高血中濃度
の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る新
しいタイプの製剤を開発すべく種々の研究を重ねてき
た。その結果、薬理活性成分を特定の医薬製剤とするこ
とにより、本発明の課題を解決できることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。 【０００５】即ち、本発明は、薬理活性成分、親水性ハ
イドロゲル形成物質並びに完全ケン化ポリビニルアルコ
ール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくと
も１種のｐＨ非依存型高分子物質を含有する医薬製剤に
係る。 【０００６】 【発明の実施の形態】本発明の医薬製剤の実施態様を以
下に示す。 １．薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質及びｐ
Ｈ非依存型高分子物質を含有する医薬製剤。 ２．薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成物質並びに
完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースから
なる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分
子物質を含有する医薬製剤。 ３．ｐＨ非依存型高分子物質が完全ケン化ポリビニルア
ルコールである上記１に記載の医薬製剤。 ４．親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピル
セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースか
らなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１〜３
のいずかに記載の医薬製剤。 ５．(A)薬理活性成分を含む内核部と、(B)薬理活性成
分、ｐＨ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形
成物質を含有する外層部とから成る医薬製剤。 ６．(A)薬理活性成分を含む内核部と、(B)薬理活性成
分、ｐＨ非依存型高分子物質及び親水性ハイドロゲル形
成物質を含有する外層部とから成る有核錠剤。 ７．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニル
アルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少
なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質である上記６に
記載の有核錠剤。 ８．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニル
アルコールである上記６に記載の有核錠剤。 ９．親水性ハイドロゲル形成物質がヒドロキシプロピル
メチルセルロースである上記６に記載の薬理活性成分有
核錠剤。 １０．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニ
ルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコポリ
マーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた
少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質である上記９
に記載の有核錠剤。 １１．ｐＨ非依存型高分子物質が、完全ケン化ポリビニ
ルアルコールである上記６に記載の有核錠剤。 １２．外層部には更に水易溶性物質が含有されている上
記６〜８に記載の有核錠剤。 １３．薬理活性成分がシロスタゾールである上記６〜１
２に記載の有核錠剤。 １４．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を２〜５０重量％程度含有する
上記７、１０又は１２に記載の有核錠剤。 １５．外層部中にヒドロキシプロピルメチルセルロース
を５〜３５重量％程度含有する上記９、１０又は１２に
記載の有核錠剤。 １６．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を２〜５０重量％程度、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含
有する上記１０又は１２に記載の有核錠剤。 １７．水易溶性物質がＤ−マンニトールであり、外層部
中にＤ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上
記１６に記載の有核錠剤。 １８．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの粘度が２００〜６０００ｃｐｓ程度であ
る上記９、１０、１２、１４、１５、１６又は１７に記
載の有核錠剤。 １９．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの粘度が２００〜１０００ｃｐｓ程度であ
る上記１８に記載の有核錠剤。 ２０．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を５〜５０重量％程度、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含
有する上記１９に記載の有核錠剤。 ２１．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を８〜４５重量％程度、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程
度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上
記１９に記載の有核錠剤。 ２２．２０℃、２％水溶液でのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程度で
ある上記１８に記載の有核錠剤。 ２３．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を２〜３０重量％程度、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを５〜３５重量％程度含
有する上記２２に記載の有核錠剤。 ２４．外層部中に完全ケン化ポリビニルアルコール、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチ
ルセルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種の
ｐＨ非依存型高分子物質を５〜２５重量％程度、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを１０〜３０重量％程
度、Ｄ−マンニトールを３〜２０重量％程度含有する上
記２２に記載の有核錠剤。 ２５．目開き約１５０μｍの篩で篩過する完全ケン化ポ
リビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選
ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質の割合
が全ｐＨ非依存型高分子物質の約７０重量％以下である
上記７、１０、１４、１６、１７、２０、２１、２３又
は２４に記載の有核錠剤。 ２６．目開き約７５μｍの篩で篩過する完全ケン化ポリ
ビニルアルコール、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＲＳ及びエチルセルロースからなる群より選ば
れた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子物質の割合が
全ｐＨ非依存型高分子物質の約６０重量％以下である上
記２５に記載の有核錠剤。 ２７．内核錠が薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成
物質、界面活性剤及び崩壊剤を含有する上記４〜２６の
いずれかに記載の有核錠剤。 ２８．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日
本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカー
を使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程
度、４時間後に１０〜５０％程度、１０時間後に４０％
程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験におい
て、２時間後に１０〜６０％程度、４時間後に２５％程
度以上である上記４〜２７のいずれかに記載の有核錠
剤。 ２９．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日
本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカー
を使用する溶出試験において、２時間後に５〜１５％程
度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４０％
程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験におい
て、２時間後に１０〜４０％程度、４時間後に２５％程
度以上である上記１９〜２１のいずれかに記載の有核錠
剤。 ３０．有核錠剤からの薬理活性成分の溶出率が（ａ）日
本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によるシンカー
を使用する溶出試験において、２時間後に５〜２５％程
度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５０％
程度以上であり、且つ（ｂ）日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試験におい
て、２時間後に２０〜６０％程度、４時間後に６０％程
度以上である上記２２〜２４のいずれかに記載の有核錠
剤。 【０００７】本発明の医薬製剤は、薬理活性成分、親水
性ハイドロゲル形成物質及びｐＨ非依存型高分子物質を
含有する医薬用錠剤であり、より長時間にわたる血中濃
度の維持を目的とした場合、好ましくは内核部とそれを
被覆する外層部とから構成される有核錠剤である。 【０００８】本発明の医薬製剤は、外層部に、薬理活性
成分、親水性ハイドロゲル形成物質に加えて、更にｐＨ
非依存型高分子物質を含有する点に大きな特徴を有する
ものである。 【０００９】外層部に配合される薬理活性成分として
は、公知のものを広く使用できる。このような薬理活性
物質としては、例えば、呼吸器官用製剤、消化器官用製
剤、循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製
剤、抗生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集
抑制剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤等の各種製剤に配
合される通常の薬理活性物質を挙げることができる。そ
の具体例としては、例えば、テオフィリン、シロスタゾ
ール、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロカテ
ロール、レバミピド、アリピプラゾール等が挙げられ
る。 【００１０】外層部に配合される親水性ハイドロゲル形
成物質は、水と接触したときに膨潤しゲル状となる高分
子量の物質であり、例えば、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム等のセルロース誘導体、部分ケン化
ポリビニルアルコール等を例示することができる。これ
らの中でも、ＨＰＭＣが特に好適である。これらは１種
又は２種以上混合して使用される。 【００１１】ＨＰＭＣとしては、粘度の異なる種々のＨ
ＰＭＣ、例えば、２０℃における２％水溶液の粘度が２
００〜１０００ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣや２０℃に
おける２％水溶液の粘度が３０００〜６０００ｃｐｓ程
度の高粘度ＨＰＭＣ等を用いることができる。一般に粘
度の高いＨＰＭＣを用いると製剤からの活性成分（薬理
活性成分）の放出速度は低下し、粘度の低いＨＰＭＣを
用いるとその放出速度は増大する傾向がみられるから、
上記粘度の異なるＨＰＭＣを適宜選び且つ適当に組合せ
ることにより、外層部からの薬理活性成分の放出性を調
節することができる。 【００１２】外層部に配合されるｐＨ非依存型高分子物
質は、薬学的に許容され薬理学的に不活性な物質であっ
て、前記薬理活性成分及び親水性ハイドロゲル形成物質
と共にｐＨ非依存性のマトリックスを形成し、外層部に
強度を与え、もって消化管のような機械的刺激の強い環
境下で該外層部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可
能ならしめるものである。 【００１３】そのようなｐＨ非依存型高分子物質の例と
しては、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用さ
れるｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、
好ましくは、水不溶性のメタクリレートコポリマー、ア
ミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイド
ラギットＲＳＰＯ）、エチルセルロース、酢酸セルロー
ス等の水不溶性セルロース、完全ケン化ポリビニルアル
コール等を使用することができる。完全ケン化ポリビニ
ルアルコールのケン化度は、通常約９０％以上、好まし
くは約９５％以上、より好ましくは９７％以上である。
上記水不溶性高分子の４％水溶液における粘度は、通常
３ｃｐｓ以上、好ましくは５ｃｐｓ以上、より好ましく
は１０ｃｐｓ以上、更に好ましくは１５ｃｐｓ以上であ
る。 【００１４】これらｐＨ非依存型高分子物質の中でも、
完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースが好
ましく、完全ケン化ポリビニルアルコールが特に好まし
い。 【００１５】これらｐＨ非依存型高分子物質は１種又は
２種以上混合して使用される。 【００１６】本発明では、ｐＨ非依存型高分子物質の中
でも、目開き約１５０μｍの篩で篩過するｐＨ非依存型
高分子物質の割合が全体の約７０重量％以下であるｐＨ
非依存型高分子物質が好ましく、目開き約７５μｍの篩
で篩過するｐＨ非依存型高分子物質の割合が全体の約６
０重量％以下であるｐＨ非依存型高分子物質が特に好ま
しい。このようなｐＨ非依存型高分子物質を用いること
により、持続性に極めて優れた医薬製剤を得ることがで
きる。 【００１７】本発明の医薬製剤は、食事による溶出の変
動を受けにくく、薬理活性成分を持続的に放出できるも
のである。本発明の医薬製剤は、空腹時は勿論のこと、
食後においても摂った食事や激しい消化管運動等の機械
的刺激を受け難く、薬理活性成分の放出を大幅に抑制で
き、薬理活性成分の血中濃度の上昇を抑制することがで
きる。 【００１８】本発明では、外層部に更に水易溶性物質を
配合することができる。外層部に配合される水易溶性物
質としては、例えばＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトー
ル、Ｄ−キシリトール、乳糖、白糖、ぶどう糖、無水マ
ルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン等の糖類；
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等の水
溶性高分子物質；ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂
肪酸エステル等の界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マ
グネシウム等の塩類；酒石酸、クエン酸等の有機酸；グ
リシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸；メグ
ルミン等のアミノ糖類等を挙げることができる。これら
は１種又は２種以上混合して使用される。 【００１９】本発明において、外層部には、親水性ハイ
ドロゲル形成物質を、外層部の重量を基準にして一般に
５〜３５重量％程度、好ましくは７〜３３重量％程度、
更に好ましくは１０〜３０重量％程度の範囲内で含有さ
せることができる。 【００２０】また、本発明において、外層部には、ｐＨ
非依存型高分子物質を、外層部の重量を基準にして一般
に２〜５０重量％程度、好ましくは５〜４５重量％程
度、更に好ましくは５〜４０重量％程度の範囲内で含有
させることができる。 【００２１】ｐＨ非依存型高分子物質の最適な使用量
は、使用される親水性ハイドロゲル形成物質の種類等に
応じて、異なる場合がある。 【００２２】例えば親水性ハイドロゲル形成物質とし
て、２０℃における２％水溶液の粘度が２００〜１００
０ｃｐｓ程度の低粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、ｐＨ
非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアルコ
ール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なくと
も１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量を
基準にして、通常５〜５０重量％程度、好ましくは１０
〜４５重量％程度、より好ましくは１５〜４０重量％程
度使用する。場合によっては、ｐＨ非依存型高分子物質
（特に完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロー
スからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存
型高分子物質）を、外層部の重量を基準にして、通常５
〜５０重量％程度、好ましくは８〜４０重量％程度、よ
り好ましくは１０〜３５重量％程度使用することもあ
る。場合によっては、ｐＨ非依存型高分子物質（特に完
全ケン化ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタア
クリレートコポリマーＲＳ及びエチルセルロースからな
る群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非依存型高分子
物質）を、外層部の重量を基準にして、通常５〜５０重
量％程度、好ましくは８〜４５重量％程度、より好まし
くは１０〜４０重量％程度使用することもある。 【００２３】また、親水性ハイドロゲル形成物質とし
て、２０℃における２％水溶液の粘度が３０００〜６０
００ｃｐｓ程度の高粘度ＨＰＭＣを用いる場合には、ｐ
Ｈ非依存型高分子物質（特に完全ケン化ポリビニルアル
コール、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲ
Ｓ及びエチルセルロースからなる群より選ばれた少なく
とも１種のｐＨ非依存型高分子物質）を、外層部の重量
を基準にして、通常２〜３０重量％程度、好ましくは５
〜２５重量％程度、より好ましくは５〜２０重量％程度
使用する。 【００２４】本発明において、外層部には、水易溶性物
質を、外層部の重量を基準にして一般に３〜２０重量％
程度、好ましくは５〜１８重量％程度、更に好ましくは
５〜〜１５量％程度の範囲内で含有させることができ
る。 【００２５】更に、外層部には、薬理活性成分、親水性
ハイドロゲル形成物質、ｐＨ非依存型高分子物質及び水
易溶性物質に加えて、必要に応じて、例えば、トウモロ
コシデンプン、バレイショデンプン、アルファデンプ
ン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデン
プン類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、
高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デン
プン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋
ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；
各種の食用色素等の着色剤等の溶解補助剤等を含ませる
ことができる。 【００２６】本発明の外層部の最終的な組成は、該外層
部と同一組成の錠剤からの薬理活性成分の溶出率が、
（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法）によ
るシンカーを使用する溶出試験（以下「シンカー法」と
いう）において、２時間後５〜２５％程度、４時間後に
１０〜５０％程度、１０時間後に４０％程度以上であ
り、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出試験第２法（パド
ル法）によるビーズを使用する溶出試験（以下「ビーズ
法」という）において、２時間後に１０〜６０％程度、
４時間後に２５％程度以上となるように調節することが
望ましい。 【００２７】本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活
性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜３０％程度、１０時間後に４
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１
０〜２５％程度、４時間後に２５〜４５％程度、１０時
間後に５０％程度以上である。 【００２８】本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活
性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に５
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に１
０〜４０％程度、４時間後に３０％程度以上である。 【００２９】本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活
性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜２５
％程度、４時間後に２０〜５０％程度、１０時間後に５
０％程度以上であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶出
試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出試
験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に２
０〜６０％程度、４時間後に６０％程度以上である。 【００３０】本発明の有核錠剤は、場合により、薬理活
性成分の溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
法（パドル法）によるシンカーを使用する溶出試験（以
下「シンカー法」という）において、２時間後５〜１５
％程度、４時間後に１０〜４０％程度、１０時間後に４
０〜９５％程度であり、そして（ｂ） 日本薬局方の溶
出試験第２法（パドル法）によるビーズを使用する溶出
試験（以下「ビーズ法」という）において、２時間後に
１０〜４０％程度、４時間後に２５％程度以上である。 【００３１】本明細書において、シンカー法及びビーズ
法は、下記の条件下で実施されたものである。 【００３２】シンカー法：塩化ナトリウム５ｇを含む
０．４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを
試験液とし、錠剤１錠をシンカーに入れて日局１３ 溶
出試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０
ｒｐｍにて試験し、吸光度を測定して溶出率を求めた。 【００３３】ビーズ法：塩化ナトリウム５ｇを含む０．
４５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液７００ｍｌを試験
液とし、直径６ｍｍのポリスチレンビーズ約１５００個
を入れた。錠剤１錠をパドルの回転方向前面に両面テー
プで固定し、日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル
法）によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験した。吸光
度を測定して溶出率を求めた。 【００３４】本発明の有核錠剤を構成する内核部は、薬
理活性成分及び親水性ハイドロゲル形成物質を含有する
のが好ましいが、特に限定されない。 【００３５】内核部に配合される薬理活性成分は、外層
部に配合される薬理活性成分と同一のものであるが、内
核部に配合される薬理活性成分と外層部に配合される薬
理活性成分とが異なっていてもよい。内核部に配合され
る薬理活性成分としては、上記した外層部に配合される
薬理活性成分と同様のものを使用できる。 【００３６】内核部に配合される親水性ハイドロゲル形
成物質としては、例えばヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイ
ド等の親水性高分子物質；カラギーナン、グアーガム、
アラビアゴム等の高分子多糖類等が挙げられる。これら
は１種又は２種以上混合して使用される。好ましい親水
性ハイドロゲル形成物質は、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエ
チレンオキサイドであり、特に好ましい親水性ハイドロ
ゲル形成物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。 【００３７】内核部には、上記親水性ハイドロゲル形成
物質を、内核部の重量を基準にして一般に５〜９０重量
％程度、好ましくは１０〜８０重量％程度、更に好まし
くは１０〜７０重量％程度の範囲内で含有させることが
できる。 【００３８】また、内核部には、親水性ハイドロゲル形
成物質の他に、界面活性剤や崩壊剤を含有させることが
できる。 【００３９】界面活性剤としては、この分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウム等のアルキル硫酸塩；デ
カグリセリルモノラウレート、デカグリセリルモノミリ
ステート等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレート等のポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモ
ノステアレート等のポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル；ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオ
キシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒ
マシ油；ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖バルミチ
ン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル等を挙げること
ができる。これらは１種又は２種以上混合して使用され
る。 【００４０】崩壊剤としては、この分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えば低置換度ヒドロキシプロピル
セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ
ピドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げ
ることができる。これらは１種又は２種以上混合して使
用される。好ましい崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムであ
り、特に好ましい崩壊剤は低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースである。 【００４１】更に、内核部には、必要に応じて、例え
ば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アル
ファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプ
ン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトー
ル、ソルビトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ
酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の無機塩類、パラ
フィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース
類等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、合
成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等の
着色剤等を含ませることができる。 【００４２】本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体公
知の方法で内核部となる内核錠を作成し、次いで、有核
打錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した
組成の外層部で被覆することにより製造することができ
る。 【００４３】また、上記内核錠（内核部）は外層部で被
覆するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施しても
よい。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、
ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチ
ルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性
コーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶
性コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマ
ー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基
剤等が挙げられる。 【００４４】更に、本発明の有核錠剤には少なくとも１
層のフィルムコーティングを設けてもよい。そのような
フィルムコーティングとしては、例えばセルロース系水
溶性コーティング等が挙げられる。該セルロース系水溶
性コーティングとしては、造膜性の点でＨＰＭＣを用い
るのが好適であり、２０℃における２％水溶液の粘度が
１００ｃｐｓ程度以下、特に１５ｃｐｓ程度以下のＨＰ
ＭＣが特に好適である。これらのフィルムコーティング
基剤には、必要に応じてポリエチレングリコール等の可
塑剤を添加することができる。 【００４５】本発明の有核錠剤は薬理活性成分を１錠当
たり一般に５０〜３００ｍｇ程度、好ましくは７０〜２
５０ｍｇ程度含有することができる。内核部と外層部に
おける薬理活性成分の含有量の相対的割合は特に制限さ
れるものではないが、内核部の薬理活性成分含有量／外
層部の薬理活性成分含有量の重量比は一般に１０／９０
〜９５／５、好ましくは２０／８０〜９０／１０、より
好ましくは３０／７０〜８０／２０の範囲内とすること
ができる。 【００４６】本発明の有核錠剤の外層は、内核錠の浸食
を防止する観点から、厚みは片側１ｍｍ以上、好ましく
は１．５ｍｍ以上、より好ましくは１．５〜３ｍｍ程度
であるのがよい。 【００４７】 【発明の効果】本発明の医薬製剤は、以上に述べた構成
を有するため、経口投与後、上部消化管において消化液
や水分を吸収して外層部が侵食マトリックスを形成する
が、その機械的強度により、消化管の運動によっても容
易に崩壊することがなく、外側から確実に徐々にゲル状
となり、時間の経過と共に表面から薬理活性成分を安定
に放出し、次いで外層部のマトリックス層からの薬物放
出が完了する頃、製剤は水分の少ない下部消化管に到達
し、内核部からの薬物放出が開始する。 【００４８】従って、本発明の医薬製剤は、消化管の強
い蠕動／機械的運動に対する安定性が改善され、１日１
回の投与で薬理活性成分の有効血中濃度を維持するとい
う優れた効果を奏する。 【００４９】本発明の医薬製剤は、薬理活性成分の効果
を発揮するために必要な量だけを長時間にわたって持続
的に放出することによって、薬理活性成分の最高血中濃
度の上昇を抑えると共に、適度の血中濃度を維持し得る
新しいタイプの製剤である。 【００５０】本発明の医薬製剤は、生体内で速やかに崩
壊することはないために、短時間に大量の薬理活性成分
が生体内に放出されて薬理活性成分の血中濃度が高くな
ることはなく、その結果、頭痛、頭重感、疼痛等の副作
用をひき起こす可能性は低い。 【００５１】 【実施例】以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明
らかにする。 【００５２】実施例１ シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム
（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社
製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２
０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社
製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和
化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打
錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社
製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核
錠を打錠した。 【００５３】これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトー
ル（協和発酵社製）４００ｇ、エチルセルロース（エト
セル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ・ケ
ミカル社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精
製水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸
Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６
３０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００５４】実施例２ エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード
プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を８００ｇ及び乳
糖を１０１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打
錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１
ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００５５】実施例３ エチルセルロース（エトセル ７ｃｐｓ スタンダード
プレミアム、ダウ・ケミカル社製）を４００ｇ及び乳
糖を１４１６ｇ用いる以外は、実施例１と同様にして打
錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直径１１
ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００５６】実施例１〜実施例３の処方を表１に示す。 【００５７】 【表１】【００５８】実施例４〜６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）の代わりに、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ４００
０、信越化学社製）を用いる以外は、実施例１と同様に
して打錠用顆粒を得た。更に実施例１と同様にして、直
径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００５９】実施例４〜実施例６の処方を表２に示す。 【００６０】 【表２】 【００６１】試験例１ シロスタゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学社製）及びエチ
ルセルロース（目開き５００μｍの篩で篩過したもの、
エトセル ７ｃｐｓ スタンダード プレミアム、ダウ
・ケミカル社製）を所定量混合し、精製水を用いて造
粒、乾燥し、目開き８５０μｍの篩で整粒してステアリ
ン酸Ｍｇを添加した後、直径１１ｍｍの臼で打錠して重
量５００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤１錠には、シロス
タゾールが１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースが１００ｍｇ、エチルセルロースが２７７ｍｇ、
ステアリン酸Ｍｇが３ｍｇ含まれていた。 【００６２】この錠剤を用いて、シロスタゾールの溶出
率を求める試験を行った。 【００６３】溶出試験には、シンカー法及びビーズ法を
用いた。これらの試験方法については、上述した通りで
ある。シンカー法及びビーズ法共に、試験開始から１８
時間経過するまで、１時間おきにシロスタゾールの溶出
率を求めた。結果を図１に示す。 【００６４】実施例７ シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム
（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、ヒドロ
キシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学工業社
製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）１２
０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化成社
製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−
Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム（協和
化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打
錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平化学社
製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇの内核
錠を打錠した。 【００６５】これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトー
ル（協和発酵社製）４００ｇ、完全ケン化ポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ ＮＨ−２０、ケン化率９８．５〜９
９．４％、日本合成化工業社製）１２００ｇ及び乳糖６
１６ｇを混合し、精製水を用いて造粒して打錠用顆粒を
得た。ステアリン酸Ｍｇを添加し、先の内核錠を包含す
る直径１１ｍｍ，６３０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００６６】 実施例８シロスタゾール１６００ｇ、ラウリル硫酸ナト
リウム（界面活性剤、日光ケミカルズ社製）３００ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１、信越化学
工業社製）４００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社製）
１２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ３０１、旭化
成社製）８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ、日本曹達社製）７８ｇ及び酸化マグネシウム
（協和化学社製）１０ｇを混合し、精製水を用いて造粒
して打錠用顆粒を得た。これにステアリン酸Ｍｇ（太平
化学社製）を添加して直径７ｍｍの杵で重量１３０ｍｇ
の内核錠を打錠した。 【００６７】これとは別に、シロスタゾール９６０ｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０
ＳＨ４００、信越化学社製）８００ｇ、Ｄ−マンニトー
ル（協和発酵社製）４００ｇ、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ、レ
ーム社製）１２００ｇ及び乳糖６１６ｇを混合し、精製
水を用いて造粒して打錠用顆粒を得た。ステアリン酸Ｍ
ｇを添加し、先の内核錠を包含する直径１１ｍｍ，６３
０ｍｇの有核錠剤を得た。 【００６８】実施例９〜１１ シロスタゾール５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（メトローズ９０ＳＨ４００、信越化学工業社
製）３０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メ
トローズ９０ＳＨ１００、信越化学工業社製）８０ｇ及
びマクロゴール６０００（三洋化成社製）２２．５ｇを
混合し、約７０℃に加熱しながら攪拌し、冷却した後に
目開き８５０μｍの篩で整粒した。 【００６９】この整粒物に、ｐＨ非依存型高分子物質４
０ｇを添加して混合した後に、ステアリン酸Ｍｇ（太平
化学社製）１．５ｇを添加し、直径８．５ｍｍの臼で打
錠し、重量２２４ｍｇの錠剤を得た。 【００７０】ｐＨ非依存型高分子物質として、次のもの
を用いた。 ｐＨ非依存型高分子物質Ａ：完全ケン化ポリビニルアル
コール（目開き５００μｍの篩で整粒したＰＶＡ、ＮＨ
−２０、ケン化率９８．５〜９９．４％、４％水溶液の
粘度３５〜４３ｃｐｓ、日本合成工業社製） ｐＨ非依存型高分子物質Ｂ：エチルセルロース（目開き
７１０μｍの篩で整粒したもの、７ｃｐｓスタンダード
プレミアム、ダウ社製） ｐＨ非依存型高分子物質Ｃ：アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ、レーム
社製） 比較例１ ｐＨ非依存型高分子物質の代わりに、部分ケン化ポリビ
ニルアルコール（目開き５００μｍの篩で整粒したＰＶ
Ａ、ＧＨ−２０、ケン化率８６．５〜８９．０％、４％
水溶液の粘度４０〜４６ｃｐｓ、日本合成工業社製）４
０ｇを添加する以外は、上記実施例９と同様にして、重
量２２４ｍｇの錠剤を得た。 【００７１】比較例２ 実施例９で得られた整粒物に、ステアリン酸Ｍｇ（太平
化学社製）１ｇを添加し、直径８．５ｍｍの臼で打錠
し、重量１８３．５ｍｇの錠剤を得た。 【００７２】試験例２ 実施例９〜１１及び比較例１〜２で得られた各錠剤につ
いて、溶出試験を行った。試験例２におけるシンカー法
及びビーズ法は、次の通りである。 【００７３】シンカー法：０．３％ラウリル硫酸ナトリ
ウム水溶液６００ｍｌを試験液とし、錠剤１錠をシンカ
ーに入れて日局１３ 溶出試験法（第２法 パドル法）
によりパドル回転数５０ｒｐｍにて試験し、吸光度を測
定して溶出率を求めた。 【００７４】ビーズ法：０．３％ラウリル硫酸ナトリウ
ム水溶液６００ｍｌを試験液とし、直径６ｍｍのポリス
チレンビーズ約２０００個を入れた。錠剤１錠をパドル
の回転方向前面に両面テープで固定し、日局１３ 溶出
試験法（第２法 パドル法）によりパドル回転数５０ｒ
ｐｍにて試験した。吸光度を測定して溶出率を求めた。 【００７５】シンカー法での溶出試験結果を図２に、ビ
ーズ法での溶出試験結果を図３に示す。 【００７６】図３から、ビーズ法においては、ｐＨ非依
存型高分子物質を添加した場合にシロスタゾールの溶出
を抑制すること及びｐＨ非依存型高分子物質の中でも完
全ケン化ポリビニルアルコールが特によい結果を与える
ことがわかる。

【図面の簡単な説明】 【図１】図１は、シンカー法及びビーズ法による溶出試
験での時間とシロスタゾールの溶出率との関係を示すグ
ラフである。 【図２】図２は、シンカー法による溶出試験での時間と
シロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。 【図３】図３は、ビーズ法による溶出試験での時間とシ
ロスタゾールの溶出率との関係を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 薬理活性成分、親水性ハイドロゲル形成
   物質並びに完全ケン化ポリビニルアルコール、アミノア
   ルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ及びエチルセル
   ロースからなる群より選ばれた少なくとも１種のｐＨ非
   依存型高分子物質を含有する医薬製剤。