JP2003252875A - 新規プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なプリン誘導体を合成し、PDE IVを選択
的に阻害する化合物を提供する。 【解決手段】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立に、水素原子で
あるか、あるいは水酸基または低級アルキルオキシ基ま
たはアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
基、あるいはフェニル基を示し、また、R⁴およびR⁵はそ
れぞれ独立に、水酸基または低級アルキルオキシ基また
はアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
基、あるいはフェニル基を示す）で表される化合物また
は薬理学的に許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なプリン誘導
体またはその薬理学的に許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホジエステラーゼ（以下においてPD
Eと記載することもある）はリン酸ジエステルを加水分
解してリン酸モノエステルとする酵素の総称であり、タ
イプＩPDE（カルシウム−カルモジュリン依存性サイク
リックAMP PDE）、タイプIIIPDE（サイクリックGMP抑
制性サイクリックAMP PDE）およびタイプIV PDE（サ
イクリックAMP特異的PDE）等に大別される。このうち、
タイプIV PDEはサイクリックAMPに特異的に作用するPD
Eであることから、タイプIV PDEの抑制は細胞内サイク
リックAMPを増加し、この結果として血管および血管平
滑筋を弛緩することが知られている（Shahid et al., B
r. J. Pharmacol., 104: 471-477, 1991）。また発明者
らは、この細胞内サイクリックAMPの上昇により、骨粗
鬆症モデル動物での骨密度の増加や骨芽細胞培養系での
骨形成の促進を確認している（Miyamoto, K. et al., B
iochem. Pharmacol., 54: 613-617, 1997; Waki, Y. et
al., Jpn. J. Pharmacol., 79: 477-483, 1999）。

【０００３】一方、カテコールアミンが脂肪組織に作用
し、脂肪分解を促進する生理現象はサイクリックAMPを
セカンドメッセンジャーとする説が広く信じられ、タイ
プIVPDEの抑制による細胞内サイクリックAMPの上昇は、
脂肪分解作用による肥満症の改善にも有用と考えられ
る。

【０００４】現在PDE IV阻害剤として知られているも
のには、キサンチン誘導体（Nicholson, C.D. et al.,
Br. J. Pharmacol., 97: 889-897, 1989; Miyamoto, K.
et al., Eur. J. Pharmacol., 267: 317-322, 1994; M
iyamoto, K. et al., Biochem. Pharmacol., 48: 1219-
1223, 1994; Miyamoto, K. et al., Biol. Pharm. Bul
l., 18: 431-434, 1995; Sanae, F. et al., Jpn. J. P
harmacol., 69: 75-82,1995）、ロリプラムを初めとす
るフェニルピロリドン誘導体（Wachtel, H., Psychopha
rmacology, 77: 309-316, 1982; Reeves, M.L. et al.,
Biochem. J., 241: 535-541, 1987）、ピリドピリミジ
ンジオン誘導体（Lowe, III. J.A. et al., J. Med. Ch
em., 34: 624-628, 1991）およびナフチリジノン誘導体
（Suzuki,F. et al., J. Med. Chem., 35: 4866-4874,
1992; Matsuura, A. et al., Biol. Pharm. Bull., 17:
498-503, 1994）等が挙げられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはアルキル
キサンチン誘導体の構造−活性相関研究の中で、N−１
位アルキル基をエチル基からプロピル基に延長すること
でPDE IV阻害作用および気管弛緩作用が共に顕著に増
大することを見いだした（Sakai, R. et al., J.Med. C
hem., 35: 4039-4044, 1992; Miyamoto, K. et al., Bi
ol. Pharm. Bull., 18: 431-434, 1995）。このこと
は、１位アルキル基と２位または６位のオキソ基との相
互作用が活性発現に何らかの関与をしていることを示唆
する。

【０００６】一方、縮合環式プリン誘導体の構造−活性
相関研究においては、９位にアルキル基が置換したプリ
ン誘導体の方が７位に置換したプリン誘導体よりPDE I
Vに対する阻害効果が強く、縮合したヘテロ環の大きさ
が大きいほど阻害効果が弱くなることを見いだした。さ
らに、縮合環式プリン誘導体のPDE IVに対する阻害効
果は、縮合したヘテロ環がテトラゾール環、ジヒドロイ
ミダゾール環、イミダゾール環の順に強くなるが、イミ
ダゾール環の場合はPDE Ｉに対しても強く阻害するも
のがあり、PDE IVに対する選択性が低下することも見
いだしている（Sawanishi, H. et al., J. Med. Chem.,
40: 3248-3253, 1997）。このことは、３位と７位また
は３位と９位にアルキル基が置換し、ヘテロ環としてジ
ヒドロイミダゾール環を縮合したプリン誘導体が選択的
なPDE IV阻害の活性発現に関与していることを示唆す
る。本発明の目的は新規なプリン誘導体を合成し、選択
的にPDE IVを阻害する化合物を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の一般式
（Ｉ）：

【化３】 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立に、水素原子で
あるか、あるいは水酸基または低級アルキルオキシ基ま
たはアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
基、あるいはフェニル基を示し、また、R⁴およびR⁵はそ
れぞれ独立に、水酸基または低級アルキルオキシ基また
はアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
基、あるいはフェニル基を示す）で表される化合物また
は薬理学的に許容しうる塩を提供する。

【０００８】本発明はまた、以下の一般式（II）：

【化４】 （式中、R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子である
か、あるいは水酸基または低級アルキルオキシ基または
アシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル基、
あるいはフェニル基を示し、そしてｎは２または３を示
す）で表される化合物または薬理学的に許容しうる塩を
提供する。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）または（II）におい
て、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示されるC₁〜C₆のアルキ
ル基に置換していてもよい低級アルキルオキシ基として
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、Ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙
げられ、アシル基としては、例えば、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイ
ル基等が挙げられる。また、C₁〜C₆のアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。

【００１０】本発明の縮合プリン誘導体（Ｉ）または
（II）は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属や、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
のような無機金属、リジン、アルギニン等の塩基性アミ
ノ酸、またはアンモニウム等の有機アミン等との薬理学
的に許容される無毒性の塩の形で使用することができ
る。

【００１１】さらに、本発明の縮合プリン誘導体（Ｉ）
または（II）は、薬理学的に許容される無毒性の酸付加
塩の形で使用することができる。そのような酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マン
デル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の縮合プリン誘導体（Ｉ）
または（II）は、以下に示す一般合成法（Ａ）〜（Ｃ）
のいずれかを用いて合成することができる。

【００１３】一般合成法（Ａ）

【化５】

【００１４】一般合成法（Ｂ）

【化６】

【００１５】一般合成法（Ｃ）

【化７】

【００１６】なお、上記合成法（Ａ）において出発原料
となる3-アルキル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)プリ
ン-2-オンは、以下の方法によって合成することがで
き、参考例１〜４に具体的に示す（Miles, R.W. et a
l., J. Org. Chem., 60: 7066, 1995）。

【００１７】

【化８】

【００１８】また、その他の出発原料の製造方法は参考
例に示す。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）または（II）で表さ
れる新規縮合プリン誘導体の好ましい具体例を以下に列
挙するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではな
い。 化合物１：8-メチル-4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ
-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物２：8-メチル-3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物３：8-メチル-1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物４：7-メチル-4-プロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ
-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物５：7-メチル-3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物６：7-メチル-1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒ
ドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 化合物７：4-プロピル-4,6,7,9-テトラヒドロ-1H-イミ
ダゾ-[1,2-a]プリン-9-オン 化合物８：4-プロピル-4,6,7,10-テトラヒドロ-1H-ピリ
ミド-[1,2-a]プリン-10-オン 化合物９：1,4-ジプロピル-4,6,7,9-テトラヒドロ-1H-
イミダゾ-[1,2-a]プリン-9-オン 化合物１０：1,4-ジプロピル-4,6,7,10-テトラヒドロ-1
H-ピリミド-[1,2-a]プリン-10-オン

【００２０】本発明の新規縮合プリン誘導体を用いて、
モルモット大脳および心臓から分離したタイプＩ PDE
（カルシウム−カルモジュリン依存性サイクリックAMP
PDE）、タイプIII PDE（サイクリックGMP抑制性サイ
クリックAMP PDE）およびタイプIV PDE（サイクリッ
クAMP特異的PDE）活性に対する阻害作用を後述する試験
例１の方法によって試験した。

【００２１】また、本発明の新規縮合プリン誘導体を用
いて、試験例２の方法で前駆脂肪培養細胞を成熟脂肪細
胞へ誘導し、細胞外グリセロール濃度の変動を指標とし
た脂肪分解作用を試験した。

【００２２】なお、PDE阻害試験では、タイプIV PDE阻
害剤であることが示されているＸＴ−０４４（対照１）
（Miyamoto, K. et al., Biochem. Pharmacol., 48: 12
19-1223, 1994）、デンブフィリン（Denbufylline）
（対照２）、ロリプラム（Rolipram）（対照３）、タイ
プIII PDE阻害剤であることが知られているアムリノン
（Amrinone）（対照４）ならびに非選択的PDE阻害剤で
あることが知られている3-イソブチル-1-メチルキサン
チン（IBMX）（対照５）を対照化合物として用いた。ま
た、脂肪分解試験では上記対照化合物の他に脂肪分解を
刺激することが知られているイソプレナリン（活性対照
１）を活性対照化合物として加えた。

【００２３】対照化合物の構造を以下に示す。

【化９】

【００２４】その結果、本発明の化合物はいずれもタイ
プIII PDEに対してはほとんど阻害作用を示さず、タイ
プＩ PDEに対しても化合物２および３が弱い阻害作用
を示したのみである。一方、化合物２および３はタイプ
IV PDE阻害剤である対照化合物１、２および３に匹敵
する阻害活性を示し、これらは比較的タイプIV PDE活
性に選択的であることが明らかとなった。また、化合物
５、６および９も弱いながらタイプIV PDE活性を選択
的に阻害した。

【００２５】脂肪分解作用では、活性対照化合物１の脂
肪分解率を１００％とした場合、化合物２および３が中
程度の脂肪分解作用を示し、化合物５および６が弱い脂
肪分解作用を示した。また、化合物２および３の作用
は、対照化合物２には及ばなかったものの、対照化合物
１および３の作用と同程度のものであった。したがっ
て、本発明の化合物は、脂肪細胞における脂肪分解を促
進する効果を有することが明らかとなり、これらの化合
物を単独もしくは併用して肥満改善に応用可能であるこ
とが判明した。

【００２６】また、これらの化合物はタイプIV PDE活
性を選択的に阻害して細胞内サイクリックAMPの上昇に
働くと考えられることからも、気管支拡張剤や骨粗鬆症
治療剤としての応用も期待される。

【００２７】本発明の新規プリン誘導体またはその薬理
学的に許容しうる塩を医薬品組成物として利用する場合
には、投与の仕方として種々の形態、例えば散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤
等の経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、および注射製
剤等が考えられる。製剤化は通常の製剤担体を用いて常
法により製造することができる。

【００２８】経口製剤を製造するには、本発明の化合物
と賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭
剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤等とする。

【００２９】賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンス
ターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、
結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、
例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、
メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、
タラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール、ポ
リオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等
が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着
色剤としては、例えば医薬品に添加しうるものが、矯味
矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香
散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
製剤には糖衣、その他必要に応じて適宜コーティングす
ることもできる。

【００３０】また、注射剤を製剤するには、発明の化合
物にpH調整剤、溶解剤、等張化剤等と必要に応じて溶解
補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化するこ
とができる。

【００３１】外用剤を製造する方法は特に限定されず、
常法により製造することができ、基剤原料としては、各
種医薬品、医薬部外品、化粧品等に使用される原料を使
用できる。基剤原料としては、例えば、動植物油、鉱物
油、エステル油、ワックス類、高級アルコール、脂肪酸
類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、
水溶性高分子、粘土鉱物、精製水等を挙げることができ
る。さらに必要に応じてpH調整剤、抗酸化剤、キレート
剤、防腐剤、防菌防黴剤、着色料、香料等を添加するこ
とができる。

【００３２】さらに、本発明の化合物を医薬品組成物と
して利用する場合の投与量としては、症状、年齢、体
重、投与方法等により変更でき、適正な投与量は医師に
より決定されるが、通常は成人に対して経口投与で１０
〜１０００ｍｇ／日程度、非経口投与で１〜５０ｍｇ／
日程度である。

【００３３】

【実施例】本発明を以下の参考例および実施例によって
さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定さ
れない。

【００３４】〔参考例１〕4(5)-プロピルアミノ-1H-イ
ミダゾール-5(4)-カルボニトリル １）4(5)-アミノ-1H-イミダゾール-5(4)-カルボニトリ
ル ２０ｇ、プロピオンアルデヒド ２０ｇ、ＥｔＯＨ
１００ｍｌの溶液を、外油６０〜７０℃の油浴上で、
２時間撹拌する。反応後、を減圧濃縮し、析出沈殿を吸
引濾取、ベンゼンで洗浄する。

【００３５】２）ＥｔＯＨ ３００ｍｌ中に、氷冷撹拌
下、ＮａＢＨ_４ ４．５ｇを徐々に加え、同温度で１）
で得たイミンの固形物を徐々に加える。さらに４時間還
流し、反応後、水を加え、析出固形物を除き、濾液を減
圧濃縮し、残留物は乾燥後、ＡｃＯＥｔ：ＣＨ_３ＣＮ
（１：１）の溶液に溶解し、シリカゲルカラムで分離
し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で再結晶することにより、標題化合物
4(5)-プロピルアミノ-1H-イミダゾール-5(4)-カルボニ
トリルを１８．５ｇ（６７％）得る。

【００３６】ｍｐ：１０１〜１０２℃ 元素分析（Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_４） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 55.98 6.71 37.31 実測値 56.02 6.74 37.35 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：1.00（3H, t, J=8）, 1.60
（2H, sep, J=8）, 3.27（2H, t, J=8）, 7.23（1H,
s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3072, 2220, 1626

【００３７】〔参考例２〕4(5)-³N-ベンゾイル-¹N-プロ
ピルウレイド-1H-イミダゾール-5(4)-カルボニトリル 参考例１で得た4(5)-プロピルアミノ-1H-イミダゾール-
5(4)-カルボニトリル０．５０ｇ（０．００３３ｍｏ
ｌ）をＡｃＯＥｔ １０ｍｌに溶解し、室温で撹拌下、
ベンゾイルイソシアネート ０．５０ｇ（０．００３４
ｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌する。反応後、析出沈殿
を吸引濾取、イソプロピルエーテルで洗浄後、ＭｅＯＨ
で再結晶することにより標題化合物4(5)-³N-ベンゾイル
-¹N-プロピルウレイド-1H-イミダゾール-5(4)-カルボニ
トリルを０．８２ｇ（９１％）得る。

【００３８】ｍｐ：１７７〜１７８℃ 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.06 5.09 23.56 実測値 60.58 4.99 23.47 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.89（3H, t, J=7.
3）, 1.56（2H, sep, J=7.3）, 3.75（2H, t, J=7.3）,
7.40〜7.90（5H, m）, 8.30（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3072, 2220, 1732

【００３９】〔参考例３〕6-アミノ-3-プロピルプリン-
2-オン 参考例２で得た4(5)-³N-ベンゾイル-¹N-プロピルウレイ
ド-1H-イミダゾール-5(4)-カルボニトリル ５．９０ｇ
（０．０２２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ ６０ｍｌ、濃アンモ
ニア水 ６０ｍｌの溶液中に溶解し、室温で２日間撹拌
する。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をＭｅＯ
Ｈで再結晶することにより標題化合物6-アミノ-3-プロ
ピルプリン-2-オンを３．４０ｇ（８０％）得る。

【００４０】ｍｐ：＞３００℃ 元素分析（Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 49.73 5.74 36.25 実測値 49.65 5.73 36.27 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.89（3H, t, J=7.
3）, 1.65（2H, sep, J=7.3）, 3.90（2H, t, J=7.3）,
7.85（1H, s）, 7.50（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3328, 3128, 166
2, 1606, 1498

【００４１】〔参考例４〕3-プロピル-4-(1,2,4-トリア
ゾール-4-イル)プリン-2-オン 参考例３で得た6-アミノ-3-プロピルプリン-2-オン
１．０２ｇ（０．００５３ｍｏｌ）をピリジン ２０ｍ
ｌに懸濁し、ジホルミルヒドラジン １．４ｇ（０．０
１６ｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド ８．６ｇ
（０．０８ｍｏｌ）、トリエチルアミン ３．７ｇ
（０．０３７ｍｏｌ）を順次加え、１００〜１１０℃で
２０時間撹拌する。反応後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水 ３０ｍｌ、ＣＨＣｌ_３ ２０ｍｌを加え、不
溶物を吸引濾取する。得られる粗生成物をＭｅＯＨ−Ｈ
_２Ｏから再結晶することにより標題化合物3-プロピル-4
-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)プリン-2-オン（無色プ
リズム晶）を０．６０ｇ（４６％）得る。

【００４２】ｍｐ：２６３〜２６４℃ 元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_７Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 48.98 4.52 39.98 実測値 48.87 4.53 39.83 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.93（3H, t, J=7.
3）, 1.72（2H, sext, J=7.3）, 4.05（2H, t, J=7.
3）, 8.30（1H, s）, 9.44（2H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3500, 1666

【００４３】〔参考例５〕6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)
エチル]アミノ-3-プロピルプリン-2-オン 参考例４で得た3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-
イル)プリン-2-オン１．５０ｇ（０．００６１ｍｏｌ）
をピリジン ３０ｍｌに溶解し、2-アミノ-1-プロパノ
ール ５ｍｌを加え、一晩還流する。反応後、溶媒を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ
_３：ＭｅＯＨ（３：１）の展開溶媒）することにより標
題化合物6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)エチル]アミノ-3-
プロピルプリン-2-オンを１．１５ｇ（７５％）得る。

【００４４】ｍｐ：２９６〜２９７℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 52.58 6.82 27.87 実測値 57.92 6.34 22.56 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.94（3H, t, J=7.
3）, 1.17（3H, d, J=6.8）, 1.62（2H, sext, J=7.
3）, 3.88（2H, t, J=7.1）, 4.23（1H, br s）, 4.95
（1H, br s）, 7.23（1H, br s）, 7.88（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3325, 1635, 1612

【００４５】〔参考例６〕6-(2-ヒドロキシプロピル)ア
ミノ-3-プロピルプリン-2-オン 参考例４で得た3-プロピル-4-(1,2,4-トリアゾール-4-
イル)プリン-2-オン１．５０ｇ（０．００６１ｍｏｌ）
をピリジン ３０ｍｌに溶解し、1-アミノ-2-プロパノ
ール １ｍｌを加え、一晩還流する。反応後、溶媒を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ
_３：ＭｅＯＨ（３：１）の展開溶媒）することにより標
題化合物6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)エチル]アミノ-3-
プロピルプリン-2-オンを１．２５ｇ（８１％）得る。

【００４６】ｍｐ：２８９〜２９０℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 52.58 6.82 27.87 実測値 57.92 6.34 22.56 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.85（3H, t, J=7.
3）, 1.10（3H, d, J=6.2）, 1.62（2H, sext, J=7.
3）, 3.87（2H, t, J=7.1）, 5.10（1H, br s）, 7.60
（1H, br s）, 7.88（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3448, 3309, 323
8, 1643, 1614

【００４７】〔参考例７〕6-クロロ-3,7-ジプロピルプ
リン-2-オン 3,7-ジプロピルキサンチン １３．６ｇをＰＯＣｌ_３
６０ｍｌ中に加え、２時間還流する。反応後、ＰＯＣｌ
_３を減圧下に留去し、残留物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ
_３でアルカリとし、ＣＨ_２Ｃｌ_２可溶部を抽出、水洗、
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、溶媒を留去する。残留物を
（ＣＨ２Ｃｌ２＋ＩＰＥ）で再抽出することにより標題
化合物6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン（無色針
状晶）を１３．５ｇ（９２％）得る。

【００４８】ｍｐ：１０９〜１１０℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_４ＯＣｌ） Ｃ Ｈ
Ｎ 計算値 51.87 5.94 22.00 実測値 51.72 6.07 21.85 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：1.0（3H, t, J=8）, 1.05
（3H, t, J=8）, 2.0（4H, sex, J=8）, 4.50（4H, t,
J=8）, 8.0（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1664, 1598

【００４９】〔参考例８〕6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)
エチル]アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン 参考例７で得た6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン
０．５１ｇ（０．００２０ｍｏｌ）をピリジン１０ｍ
ｌに溶解し、2-アミノ-1-プロパノール ４ｍｌを加
え、一晩還流する。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ
（３：１）の展開溶媒）することにより標題化合物6-
[(2-ヒドロキシ-1-メチル)エチル]アミノ-3,7-ジプロピ
ルプリン-2-オンを０．３５ｇ（６０％）得る。

【００５０】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ
_５Ｏ_２） 理論値 293.1852 実測値 293.1857 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.95（3H, t, J=7.3）, 0.
98（3H, t, J=7.3）, 1.27（3H, d, J=6.6）, 1.64〜2.
03（4H, m）, 2.45（1H, br s）, 3.50〜4.28（7H,
m）, 4.49（1H, br s）, 7.47（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3390, 1633

【００５１】〔参考例９〕6-(2-ヒドロキシプロピル)ア
ミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン参考例７で得た6-ク
ロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン ０．７６ｇ（０．
００３０ｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌに溶解し、1-アミ
ノ-2-プロパノール ６ｍｌを加え、一晩還流する。反
応後、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで
精製（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（３：１）の展開溶媒）す
ることにより標題化合物6-(2-ヒドロキシプロピル)アミ
ノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オンを０．５２ｇ（５９
％）得る。

【００５２】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（Ｃ_１４Ｈ_２３Ｎ
_５Ｏ_２） 理論値 293.1852 実測値 293.1856 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.95（6H, t, J=7.1）, 1.
18（3H, d, J=6.2）, 1.64〜2.03（4H, m）, 2.70（1H,
br s）, 3.20〜3.48（2H, m）, 3.73〜4.31（5H, m）,
6.07（1H, br s）, 7.48（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3323, 1628, 161
0, 1587

【００５３】〔参考例１０〕5-プロピルアミノイミダゾ
ール-4-カルボキサミド 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩 １．
０ｇ（０．００６２ｍｏｌ）をメタノール １０ｍｌに
溶解し、ＮａＢＨ_３ＣＮ ０．３１ｇ（０．００４９ｍ
ｏｌ）、プロピオンアルデヒド ０．４３ｇ（０．００
７４ｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌する。反応
後、不溶物を吸引濾取し、溶媒を減圧濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ
（６：１）の展開溶媒）し、得られる粗生成物をＣＨＣ
ｌ_３−ＭｅＯＨから再結晶することによりすることによ
り標題化合物5-プロピルアミノイミダゾール-4-カルボ
キサミドを０．６６ｇ（６３％）得る。

【００５４】ｍｐ：１５５〜１５６℃ 元素分析（Ｃ_７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 49.99 7.19 33.31 実測値 49.72 7.01 33.38 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.88（3H, t, J=7.
1）, 1.49（2H, sext, J=7.1）, 3.14（2H, t, J=7.
1）, 6.00（1H, br s）, 6.64（2H, br s）, 7.20（1H,
s）, 11.57（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3413, 3351, 330
2, 1651, 1631

【００５５】〔参考例１１〕5-[N-(ベンゾイルチオカル
バモイル)-N-プロピルアミノ]イミダゾール-4-カルボキ
サミド 参考例１０で得た5-プロピルアミノイミダゾール-4-カ
ルボキサミド ０．６６ｇ（０．００３９ｍｏｌ）をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２ １５ｍｌに懸濁し、ベンゾイルイソチオシ
アネート ０．７７ｇ（０．００４７ｍｏｌ）を滴下し
ながら加え、室温で６時間撹拌する。沈殿を濾取し、メ
タノールで再結晶することにより、標題化合物5-(N’-
ベンゾイルチオカルバモイル)プロピルアミノイミダゾ
ール-4-カルボキサミドを０．８８ｇ（６８％）得る。

【００５６】ｍｐ：１８５〜１８６℃ 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ） Ｃ Ｈ
Ｎ 計算値 54.36 5.17 21.13 実測値 54.14 5.12 20.78 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.82（3H, t, J=7.
2）, 1.59（2H, sext, J=7.2）, 3.16（2H, t, J=7.
2）, 6.00（1H, br s）, 6.64（2H, br s）, 7.52〜8.0
0（8H, m）, 11.13（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3344, 3284, 323
4, 1658

【００５７】〔参考例１２〕3-プロピル-2-チオキサン
チン 参考例１１で得た5-(N’-ベンゾイルチオカルバモイル)
プロピルアミノイミダゾール-4-カルボキサミド ２．
７ｇ（０．００８２ｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ３０ｍｌ
に溶解し、３時間還流する。反応後、塩酸で中和し、沈
殿物を濾取した。粗生成物をメタノールで再結晶するこ
とにより、標題化合物3-プロピル-2-チオキサンチンを
１．３６ｇ（７９％）得る。

【００５８】ｍｐ：１８５〜１８６℃ 元素分析（Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_４ＯＳ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.70 4.79 26.65 実測値 45.55 4.83 26.69 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.91（3H, t, J=7.
2）, 1.78（2H, sext, J=7.2）, 4.42（3H, t, J=7.
2）, 8.16（1H, s）, 12.37（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3471, 1654, 1620

【００５９】〔参考例１３〕3-プロピル-2-チオメチル
キサンチン 参考例１２で得た3-プロピル-2-チオキサンチン ０．
６５ｇ（０．００３１ｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ ３ｍ
ｌに溶解し、ジメチル硫酸 ０．４７ｇ（０．００３７
ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、酢酸
で中和し、沈殿を濾取して、ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨで再
結晶することにより、標題化合物3-プロピル-2-チオメ
チルキサンチンを０．４１ｇ（５９％）得る。

【００６０】ｍｐ：２５７〜２５８℃ 元素分析（Ｃ_９Ｈ_１２Ｎ_４ＯＳ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 48.20 5.39 24.98 実測値 48.31 5.27 24.89 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.92（3H, t, J=7.2）, 1.
80（2H, sext, J=7.2）,2.56（3H, s）, 4.18（3H, t,
J=7.2）, 8.10（1H, s）, 13.50（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3467, 1630, 1618

【００６１】〔参考例１４〕2-ヒドロキシエチルアミノ
-3-プロピルプリン-6-オン 参考例１３で得た3-プロピル-2-チオメチルキサンチン
０．４０ｇ（０．００１８ｍｏｌ）と2-アミノエタノ
ールをピリジン １０ｍｌ中に混合し、一晩還流する。
反応後、減圧濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨで
再結晶することにより、標題化合物2-ヒドロキシエチル
アミノ-3-プロピルプリン-6-オンを０．３５ｇ（８２
％）得る。

【００６２】ｍｐ：２５３〜２５４℃ 元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 50.62 6.37 29.52 実測値 50.33 6.40 29.67 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.88（3H, t, J=7.
2）, 1.70（2H, sext, J=7.2）, 3.38〜3.62（2H, m）,
4.05（2H, t, J=7.2）, 4.90（1H, br s）, 7.84（1H,
s）, 12.98（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3448, 3228, 316
4, 1630, 1606

【００６３】〔参考例１５〕2-ヒドロキシプロピルアミ
ノ-3-プロピルプリン-6-オン 参考例１３で得た3-プロピル-2-チオメチルキサンチン
０．４７ｇ（０．００２１ｍｏｌ）と3-アミノプロパ
ノールをピリジン １０ｍｌ中に混合し、一晩還流す
る。反応後、減圧濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ−ＭｅＯ
Ｈで再結晶することにより、標題化合物2-ヒドロキシプ
ロピルアミノ-3-プロピルプリン-6-オンを０．３２ｇ
（６１％）得る。

【００６４】ｍｐ：１９４〜１９５℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_２） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 52.58 6.82 27.87 実測値 52.73 6.70 27.77 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.88（3H, t, J=7.
2）, 1.45〜1.83（4H, m）,4.04（2H, t, J=7.3）, 4.6
8（1H, br s）, 6.97（1H, br s）, 7.84（1H, s）, 1
2.69（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3421, 3282, 333
7, 1681

【００６５】〔参考例１６〕3-フェニル-6-チオキサン
チン 3-フェニルキサンチン ２ｇ（０．００８８ｍｏｌ）と
五硫化リン ２．４２ｇ（０．０１０９ｍｏｌ）をピリ
ジン ３０ｍｌ中に混合し、３時間還流する。反応後、
減圧濃縮し、残留物を再結晶することにより、標題化合
物3-フェニル-6-チオキサンチンを１．８６ｇ（８７
％）得る。

【００６６】ｍｐ：＞２９０℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_８Ｎ_４ＯＳ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.09 3.30 22.94 実測値 53.88 3.52 22.71 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：7.24〜7.65（6H, m）,
8.77（1H, br s）, 12.50（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3460, 3437, 167
9, 1601

【００６７】〔参考例１７〕6-[(2-ヒドロキシ-1-メチ
ル)エチル]アミノ-3-フェニルプリン-2-オン 参考例８において6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オ
ンの代わりに、参考例１６で得た3-フェニル-6-チオキ
サンチンを原料として用い、2-アミノ-1-プロパノール
と反応させることにより、参考例８と同様の方法で標題
化合物6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)エチル]アミノ-3-フ
ェニルプリン-2-オンを得る。

【００６８】〔参考例１８〕6-(2-ヒドロキシプロピル)
アミノ-3-フェニルプリン-2-オン 参考例９において6-クロロ-3,7-ジプロピルプリン-2-オ
ンの代わりに、参考例１６で得た3-フェニル-6-チオキ
サンチンを原料として用い、1-アミノ-2-プロパノール
と反応させることにより、参考例８と同様の方法で標題
化合物6-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ-3-フェニルプ
リン-2-オンを得る。

【００６９】〔参考例１９〕8-メチル-4-フェニル-4,5,
7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 参考例１７で得た6-[(2-ヒドロキシ-1-メチル)エチル]
アミノ-3-フェニルプリン-2-オン ０．５７ｇ（０．０
０２０ｍｏｌ）とトリエチルアミン ０．３０ｇ（０．
００３０ｍｏｌ）を混合し、メタンスルホニルクロリド
０．３４ｇ（０．００３０ｍｏｌ）を氷冷下で加え
る。室温で６時間撹拌し、反応後、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムで精製し、粗生成物を再結晶する
ことにより標題化合物8-メチル-4-フェニル-4,5,7,8-テ
トラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オンを０．
２７ｇ（５０％）得る。

【００７０】〔参考例２０〕7-メチル-4-フェニル-4,5,
7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン 参考例１８で得た6-(2-ヒドロキシプロピル)アミノ-3-
フェニルプリン-2-オン０．２９ｇ（０．００１０ｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン ０．１５ｇ（０．００１５ｍ
ｏｌ）を混合し、メタンスルホニルクロリド ０．１８
ｇ（０．００１５ｍｏｌ）を氷冷下で加える。室温で６
時間撹拌し、反応後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムで精製し、粗生成物を再結晶することにより標
題化合物7-メチル-4-フェニル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1
H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オンを０．１３ｇ（５０
％）得る。

【００７１】〔実施例１〕8-メチル-4-プロピル-4,5,7,
8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン

【００７２】

【化１０】

【００７３】参考例５で得た6-[(2-ヒドロキシ-1-メチ
ル)エチル]アミノ-3-プロピルプリン-2-オン ０．６３
ｇ（０．００２５ｍｏｌ）とトリエチルアミン ０．３
０ｇ（０．００３０ｍｏｌ）を混合し、メタンスルホニ
ルクロリド ０．３４ｇ（０．００３０ｍｏｌ）を氷冷
下で加える。室温で６時間撹拌し、反応後、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：Ｍ
ｅＯＨ（６：１）の展開溶媒）し、粗生成物をエタノー
ルから再結晶することにより標題化合物8-メチル-4-プ
ロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プ
リン-5-オンを０．３２ｇ（５５％）得る。

【００７４】ｍｐ：２４８〜２４９℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.64 6.48 30.02 実測値 56.57 6.51 29.97 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.87（3H, t, J=7.3）, 1.
30（3H, d, J=5.9）, 1.68（2H, sext, J=7.3）, 3.92
（2H, t, J=7.3）, 4.05〜4.34（1H, m）, 7.60（1H,
s）, 12.40（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3423, 1708, 1664

【００７５】〔実施例２〕7-メチル-4-プロピル-4,5,7,
8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン

【００７６】

【化１１】

【００７７】参考例６で得た6-(2-ヒドロキシプロピル)
アミノ-3-プロピルプリン-2-オン３．２０ｇ（０．０１
３ｍｏｌ）とトリエチルアミン １．５ｇ（０．０１５
ｍｏｌ）を混合し、メタンスルホニルクロリド １．７
５ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を氷冷下で加える。室温で６
時間撹拌し、反応後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（６：１）の展
開溶媒）し、粗生成物をエタノールから再結晶すること
により標題化合物7-メチル-4-プロピル-4,5,7,8-テトラ
ヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オンを１．６２
ｇ（５５％）得る。

【００７８】ｍｐ：２７２〜２７３℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.64 6.48 30.02 実測値 56.71 6.66 29.94 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.87（3H, t, J=7.3）, 1.
38（3H, d, J=6.1）, 1.68（2H, sext, J=7.3）, 4.02
（2H, t, J=7.3）, 4.47〜4.66（1H, m）, 7.69（1H,
s）, 12.65（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1710, 1654

【００７９】〔実施例３〕8-メチル-1,4-ジプロピル-4,
5,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オ
ン

【００８０】

【化１２】

【００８１】参考例８で得た6-[(2-ヒドロキシ-1-メチ
ル)エチル]アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン ０．
３８ｇ（０．００１３ｍｏｌ）とトリエチルアミン
０．１６ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を混合し、メタンス
ルホニルクロリド ０．１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）
を氷冷下で加える。室温で６時間撹拌し、反応後、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ
_３：ＭｅＯＨ（６：１）の展開溶媒）し、粗生成物を石
油エーテルから再結晶することにより標題化合物8-メチ
ル-1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ
-[2,1-i]プリン-5-オンを０．２８ｇ（８４％）得る。

【００８２】ｍｐ：１２８〜９℃ 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.07 7.69 25.43 実測値 61.33 7.72 25.38 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.96（3H, t, J=7.2）, 0.
97（3H, t, J=7.2）, 1.34（3H, d, J=6.4）, 1.52〜2.
04（4H, m）, 3.45（1H, dd, J=7.1, 9.1）, 3.86〜4.4
2（6H, m）, 7.43（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1693, 1651

【００８３】〔実施例４〕7-メチル-1,4-ジプロピル-4,
5,7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オ
ン

【００８４】

【化１３】

【００８５】参考例９で得た6-(2-ヒドロキシプロピル)
アミノ-3,7-ジプロピルプリン-2-オン ０．３８ｇ
（０．００１３ｍｏｌ）とトリエチルアミン ０．１６
ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を混合し、メタンスルホニル
クロリド ０．１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を氷冷下
で加える。室温で６時間撹拌し、反応後、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：Ｍ
ｅＯＨ（１２：１）の展開溶媒）することにより標題化
合物7-メチル-1,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラヒドロ-1
H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン（粘性オイル）を
０．２６ｇ（７４％）得る。

【００８６】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ） 理論値 275.1746 実測値 275.1744 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.96（3H, t, J=7.4）, 1.
44（3H, d, J=5.9）, 1.64〜2.05（4H, m）, 3.64（1H,
dd, J=4.6, 13.7）, 3.88〜4.48（6H, m）, 7.45（1H,
s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1691, 1658

【００８７】〔実施例５〕8-メチル-3,4-ジプロピル-4,
5,7,8-テトラヒドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オ
ン

【００８８】

【化１４】

【００８９】実施例１で得た8-メチル-4-プロピル-4,5,
7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン
０．１８ｇ（０．０００７６ｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ
_３０．１３ｇ（０．０００９２ｍｏｌ）をＤＭＦ ５ｍ
ｌ中に混合し、臭化プロピル ０．０８４ｍｌ（０．０
００９２ｍｏｌ）を加える。室温で１０時間撹拌し、反
応後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製
（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１２：１）の展開溶媒）し、
得られる粗生成物を石油エーテルから再結晶することに
より標題化合物8-メチル-3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テト
ラヒドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オンを０．１
８ｇ（８５％）得る。

【００９０】ｍｐ：１１１〜１１２℃ 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.07 7.69 25.43 実測値 61.33 7.84 25.50 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.94（3H, t, J=7.3）, 0.
97（3H, t, J=7.2）, 1.34（3H, d, J=6.4）, 1.60〜2.
04（4H, m）, 3.45（1H, dd, J=6.8, 10.4）, 3.89〜4.
49（6H, m）, 7.52（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1685, 1653

【００９１】〔実施例６〕7-メチル-3,4-ジプロピル-4,
5,7,8-テトラヒドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オ
ン

【００９２】

【化１５】

【００９３】実施例２で得た7-メチル-4-プロピル-4,5,
7,8-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン
１．６１ｇ（０．００６９ｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ_３
１．１３ｇ（０．００８２ｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌ
中に混合し、臭化プロピル０．７４ｍｌ（０．００８２
ｍｏｌ）を加える。室温で１０時間撹拌し、反応後、減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣ
ｌ_３：ＭｅＯＨ（１２：１）の展開溶媒）することによ
り標題化合物7-メチル-3,4-ジプロピル-4,5,7,8-テトラ
ヒドロ-3H-イミダゾ-[2,1-i]プリン-5-オン（粘性オイ
ル）を１．６１ｇ（８５％）得る。

【００９４】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ） 理論値 275.1746 実測値 275.1744 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.95（3H, t, J=7.3）, 0.
97（3H, t, J=7.2）, 1.42（3H, d, J=6.1）, 1.50〜2.
12（4H, m）, 3.59（1H, dd, J=4.4, 13.7）, 3.82〜4.
56（6H, m）, 7.42（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1689, 1658

【００９５】〔実施例７〕4-プロピル-4,6,7,9-テトラ
ヒドロ-1H-イミダゾ-[1,2-a]プリン-9-オン

【００９６】

【化１６】

【００９７】参考例１４で得た2-ヒドロキシエチルアミ
ノ-3-プロピルプリン-6-オン ０．１５ｇ（０．０００
６３ｍｏｌ）と塩化チオニル ０．２３ｇ（０．００１
９ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ ３０ｍｌ中に混合し、室温
で２４時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（３：
１）の展開溶媒）し、得られる粗生成物をＡｃＯＥｔ−
ＭｅＯＨから再結晶することによりすることにより標題
化合物4-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ-
[1,2-a]プリン-9-オンを０．１０ｇ（７０％）得る。

【００９８】ｍｐ：２５６〜７℃ 元素分析（Ｃ_１０Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 54.78 5.98 31.94 実測値 54.99 6.05 31.97 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.95（3H, t, J=7.
2）, 1.77（2H, sext, J=7.2）, 3.82〜4.36（6H, m）,
8.24（1H, s）, 12.19（1H, br s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3458, 1722, 1639

【００９９】〔実施例８〕4-プロピル-4,6,7,10-テトラ
ヒドロ-1H-ピリミド-[1,2-a]プリン-10-オン

【０１００】

【化１７】

【０１０１】参考例１５で得た2-ヒドロキシプロピルア
ミノ-3-プロピルプリン-6-オン ０．５０ｇ（０．００
２０ｍｏｌ）と塩化チオニル ０．７１ｇ（０．００６
０ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２ １０ｍｌ中に混合し、室温
で２４時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムで精製（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（３：
１）の展開溶媒）し、得られる粗生成物をＡｃＯＥｔ−
ＭｅＯＨから再結晶することによりすることにより標題
化合物4-プロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリミド-
[1,2-a]プリン-10-オンを０．２９ｇ（６２％）得る。

【０１０２】ｍｐ：２８０〜２８１℃ 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.64 6.48 30.02 実測値 56.33 7.40 29.67 Ｈ−ＮＭＲ（^６ｄ−ＤＭＳＯ）：0.93（3H, t, J=7.
2）, 1.45（2H, sext, J=7.2）, 1.96（2H, quint, J=
5.6）, 3.47（2H, t, J=5.6）, 3.95（2H, t, J=5.6）,
4.18（2H, t, J=7.2）, 8.13（1H, s）, 12.03（1H, b
r s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：3471, 1716, 1597

【０１０３】〔実施例９〕1,4-ジプロピル-4,6,7,9-テ
トラヒドロ-1H-イミダゾ-[1,2-a]プリン-9-オン

【０１０４】

【化１８】

【０１０５】実施例７で得た4-プロピル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-イミダゾ-[1,2-a]プリン-9-オン ０．４
３ｇ（０．００２０ｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ_３ ０．４
１ｇ（０．００２９ｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍｌ中に混
合し、臭化プロピル ０．２７ｍｌ（０．００３０ｍｏ
ｌ）を加える。室温で１０時間撹拌し、反応後、減圧濃
縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣ
ｌ_３：ＭｅＯＨ（２０：１）の展開溶媒）し、得られる
粗生成物を石油エーテルから再結晶することにより標題
化合物1,4-ジプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミ
ダゾ-[1,2-a]プリン-9-オンを０．３２ｇ（６３％）得
る。

【０１０６】ｍｐ：１０８〜９℃ 元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.75 7.33 26.80 実測値 59.90 7.31 26.89 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.94（3H, t, J=7.3）, 0.
98（3H, t, J=7.3）, 1.64〜2.12（4H, m）, 3.86〜4.2
5（8H, m）, 7.39（1H, s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1682, 1637

【０１０７】〔実施例１０〕1,4-ジプロピル-4,6,7,10-
テトラヒドロ-1H-ピリミド-[1,2-a]プリン-10-オン

【０１０８】

【化１９】

【０１０９】実施例８で得た4-プロピル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ピリミド-[1,2-a]プリン-10-オン ０．３
０ｇ（０．００１３ｍｏｌ）と無水Ｋ_２ＣＯ_３ ０．２
１ｇ（０．００１６ｍｏｌ）をＤＭＦ ６ｍｌ中に混合
し、臭化プロピル ０．１４ｍｌ（０．００１６ｍｏ
ｌ）を加える。室温で１０時間撹拌し、反応後、減圧濃
縮する。残留物をシリカゲルカラムで精製（ＣＨＣ
ｌ_３：ＭｅＯＨ（１０：１）の展開溶媒）し、得られる
粗生成物を石油エーテルから再結晶することにより標題
化合物1,4-ジプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピリ
ミド-[1,2-a]プリン-10-オンを０．２２ｇ（６２％）得
る。

【０１１０】ｍｐ：１０５〜１０６℃ 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.07 7.69 25.43 実測値 63.33 6.24 24.67 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：0.94（3H, t, J=7.3）, 0.
96（3H, t, J=7.3）, 1.49〜2.01（6H, m）, 3.53（2H,
t, J=5.8）, 3.84〜4.25（6H, m）, 7.39（1H,s） ＩＲ（ＫＢｒ−ＴＡＢ：ｃｍ^−１）：1676, 1633

【０１１１】〔試験例１〕PDE阻害作用 本発明化合物のタイプＩ PDE（カルシウム−カルモジ
ュリン依存性サイクリックAMP PDE）、タイプIII PDE
（サイクリックGMP抑制性サイクリックAMP PDE）およ
びタイプIV PDE（サイクリックAMP特異的PDE）活性に
対する阻害作用を試験した。

【０１１２】１）本発明化合物１〜１０、ならびにPDE
IV阻害剤である前記ＸＴ−０４４（対照１）、PDE I
V阻害剤である前記デンブフィリン（Denbufylline）
（対照２）、同じくPDE IV阻害剤である前記ロリプラ
ム（Rolipram）（対照３）、タイプIII PDE阻害剤であ
る前記アムリノン（Amrinone）（対照４）ならびに非選
択的PDE阻害剤である前記3-イソブチル-1-メチルキサン
チン（IBMX）（対照５）を被験化合物とし、これらをそ
れぞれジメチルスルホキシドに溶解し、用時、使用緩衝
液にて希釈して用いた。なお、ジメチルスルホキシドの
最終濃度は２．５％以下とした。

【０１１３】２）サイクリックヌクレオチドＰＤＥイソ
酵素阻害活性の測定 モルモット大脳からPDE Ｉ、IVを、心臓からPDE III
を分離（Reeves, M.L. etal., Biochem. J., 241: 535-
541, 1987; Nicholson, C.D. et al., Br. J. Pharmaco
l., 97: 889-897, 1989）し、DEAE-Sepharose CL-6Bを
充填したカラムを通すことにより調製した。

【０１１４】被験化合物の存在下、または非存在下に、
各イソ酵素のサイクリックAMP加水分解活性をThompson
とApplemanの方法（Biochemistry, 10: 311-316, 197
1）に従って測定し、各被験物質の５０％活性阻害濃度
を求めた。

【０１１５】３）試験結果 得られた結果を表１に示す。

【０１１６】

【表１】

【０１１７】本発明化合物はいずれもタイプIII PDEに
対しては見るべき阻害作用を示さず、タイプＩ PDEに
対しても化合物２および３が弱い阻害作用を示すが、他
の化合物の阻害作用は著しく弱いものであった。一方、
化合物２および３は対照化合物１、２および３に匹敵す
るタイプIV PDE阻害作用を示し、これらの化合物が比
較的タイプIV PDE活性に選択的であることが明らかと
なった。また、化合物５、６および９も弱いながらタイ
プIV PDE活性を選択的に阻害したことから、本発明の
化合物がタイプIV PDEに特異的な阻害剤であることを
示唆した。

【０１１８】〔試験例２〕培養脂肪細胞に対する脂肪分
解作用 １）試験方法 本試験では、本発明化合物１〜１０、ならびに脂肪分解
作用を有するイソプレナリン（活性対照１）、PDE IV
阻害剤である前記ＸＴ−０４４（対照１）、PDEIV阻害
剤である前記デンブフィリン（Denbufylline）（対照
２）、同じくPDEIV阻害剤である前記ロリプラム（Rolip
ram）（対照３）、タイプIII PDE阻害剤である前記ア
ムリノン（Amrinone）（対照４）ならびに非選択的PDE
阻害剤である前記3-イソブチル-1-メチルキサンチン（I
BMX）（対照５）を被験化合物とし、それぞれ最終濃度
が１０μMになるように使用した。

【０１１９】MC3T3-G2/PA6前駆脂肪細胞を、細胞密度１
０^５／ｃｍ^３で２４ウェル培養プレートにまき、１０％
牛胎児血清および１００μM硫酸カナマイシンを添加し
たα-MEM中、３７℃の炭酸ガスインキュベーターにて培
養した。培養開始８〜１２日目に、１０％牛胎児血清、
１００μM 硫酸カナマイシン、４．５ｇ／Ｌ グルコ
ース、５００μＭ 3-イソブチル-1-メチルキサンチン
（IBMX）および２５０ｎＭ デキサメタゾンを添加した
α-MEMに培地を交換し、さらに４日後には１０％牛胎児
血清、１００μM 硫酸カナマイシンおよび４．５ｇ／
Ｌ グルコースを添加したα-MEMに交換した。その後は
２日間隔で、１０％牛胎児血清、１００μM 硫酸カナ
マイシンおよび４．５ｇ／Ｌ グルコースを添加したα
-MEMに培地を交換し、培養開始から１６〜２２日目に
は、細胞内に脂肪滴を蓄えた成熟脂肪細胞が形成され
た。

【０１２０】成熟脂肪細胞形成後、α-MEMを２％牛血清
アルブミン、４．５ｇ／Ｌ グルコースおよび被験化合
物を添加した平行塩類溶液に交換し、１時間培養した。
培養終了後、培養液を採取し、トリグリセライド Ｇ−
テストワコーを用いて、培養液中のグリセロール濃度を
測定した。また、培養液を除去した細胞を可溶化し、Ｄ
Ｃプロテインアッセイを用いて細胞中蛋白質濃度も測定
した。被験化合物の脂肪分解活性は単位蛋白質量あたり
の脂肪分解量を指標とし、イソプレナリン（活性対照
１）の脂肪分解効果を１００％としたときの脂肪分解率
で表記した。

【０１２１】２）試験結果 得られた結果を表２に示す。

【０１２２】

【表２】

【０１２３】化合物２および３は活性対照１や対照２に
は及ばなかったものの、タイプIVPDE阻害剤である対照
１および対照３や、非選択的PDE阻害剤である対照５に
匹敵する脂肪分解率であった。これに対して、タイプII
I PDE阻害剤の対照４にはこのような作用はなかった。
このことは、タイプIV PDE阻害剤に比較的強い脂肪分
解作用のあることを示している。

【０１２４】以上の結果から、タイプIV PDE選択的阻
害剤が脂肪分解を促進し、肥満の改善に有効であること
が示唆された。

【０１２５】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）、（II）で表され
る縮合プリン誘導体は、新規な化合物であり、特に化合
物２及び３は、タイプIV PDEに対して選択的に高い阻
害作用を示し、化合物５，６及び９も阻害作用を示し
た。また、脂肪分解作用についても化合物２及び３が中
程度、化合物５及び６が弱い脂肪分解作用を示した。

【０１２６】これらのことより、本発明の縮合プリン誘
導体は、肥満改善剤、気管支拡張剤及び骨粗鬆症治療剤
として有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 学 埼玉県さいたま市沼影１−５−13−106 (72)発明者 志村 進 東京都八王子市元八王子町３−2486 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC05 CC08 DD02 EE05 FF02 GG03 HH01 4C086 AA03 CB07 CB10 MA01 NA14 ZA59 ZA61 ZC20

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立に、水素原子で
   あるか、あるいは水酸基または低級アルキルオキシ基ま
   たはアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
   基、あるいはフェニル基を示し、また、R⁴およびR⁵はそ
   れぞれ独立に、水酸基または低級アルキルオキシ基また
   はアシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル
   基、あるいはフェニル基を示す）で表される化合物また
   は薬理学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 以下の一般式（II）： 【化２】 （式中、R¹およびR²はそれぞれ独立に、水素原子である
   か、あるいは水酸基または低級アルキルオキシ基または
   アシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆のアルキル基、
   あるいはフェニル基を示し、そしてｎは２または３を示
   す）で表される化合物または薬理学的に許容しうる塩。