JP2003252853A - 含窒素環状ケトン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高いタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受
容体拮抗作用を有する新規な化合物、その製造法および
用途の提供。 【解決手段】 式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基を有していて
もよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結合手又は置換
基が結合することによって環を形成してもよく、Ｃ環
は、オキソ以外に置換基を有していてもよい含窒素飽和
複素環（但し、２，３−ジオキソピロリジン環を除
く。）を示し、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、 【化２】 は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩、その製造法および用途。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する新規な含窒素環状ケトン誘導
体、その製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンとは一群の神経ペプチドの総
称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニュー
ロキニン―Ａ、ニューロキニン―Ｂが知られており、こ
れらのペプチドは、生体内に存在するそれぞれの受容体
（ニューロキニン―１、ニューロキニン―２、ニューロ
キニン―３）に結合することによって、様々な生理作用
を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経
ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されてい
るものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に
存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸
１１個からなるペプチドである。ＳＰは中枢および末梢
の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝
達物質としての機能のほか、血管拡張作用、血管透過性
亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分
泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理作用を有す
る。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊
離されたＳＰが二次ニューロンに痛み情報を伝えるこ
と、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反
応を惹起することが知られている。このようなことか
ら、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、頭痛、特に偏頭
痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、心血管変調、慢
性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、喘息あるいは
アレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎およ
びクローン病を含む腸の炎症疾患、眼球の損傷および眼
球の炎症疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、
頻尿、精神病、嘔吐など）に関与していると考えられて
いる（例えば、総説：非特許文献１および２参照。）。
現在、ＳＰ受容体拮抗作用を有する化合物として特許文
献１には、式

【化８】 で表される化合物などが、特許文献２には、式

【化９】 で表される化合物などが、特許文献３には、式

【化１０】 で表される化合物などが、特許文献４には、式

【化１１】 〔式中、Ｍ環は、部分構造

【化１２】 として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜
を有する複素環；ＲａおよびＲｂは共に結合してＡ環を
形成するか、あるいは同一または異なって水素原子また
はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、それぞれ置
換基を有していてもよい同素または複素環で、その少な
くとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は
置換基を有していてもよい同素または複素環；Ｚ環は置
換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１ないし
６の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその
塩などが記載されている。

【０００３】

【特許文献１】欧州特許出願公開第４３６，３３４号明
細書

【特許文献２】国際公開第９２／１７４４９号パンフレ
ット

【特許文献３】国際公開第９５／１６６７９号パンフレ
ット

【特許文献４】特開平９−２６３５８５号公報

【非特許文献１】フィジオロジカル レヴューズ（Phys
iological Reviews）、７３巻、２２９−３０８頁（１
９９３年発行）

【非特許文献２】ジャーナル オブ オートノミック
ファーマコロジー（Journal ofAutonomic Pharmacolog
y）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年発行）

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在、上記種々の病態
の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特
にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性な
どの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されてい
ない。そこで上記公知の化合物とは化学構造が異なり、
優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該治療薬とし
て臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望ま
れている。従って、本発明の目的は、高いタキキニン受
容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有する新規な
化合物およびその製造法などを提供することにある。本
発明の他の目的は、高いタキキニン受容体拮抗作用、特
にＳＰ受容体拮抗作用を有する医薬組成物、タキキニン
受容体拮抗剤および排尿異常改善剤などを提供すること
にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される
含窒素環状ケトン誘導体またはその塩が、その特異な化
学構造に基づいて予想外にも強いタキキニン受容体拮抗
作用（特に、ＳＰ受容体拮抗作用）等を有し、医薬とし
て十分に満足できるものであることを見出し、これらの
知見に基づいて本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）式

【化１３】 〔式中、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基を有していて
もよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結合手又は置換
基が結合することによって環を形成してもよく、Ｃ環
は、オキソ以外に置換基を有していてもよい含窒素飽和
複素環（但し、２，３−ジオキソピロリジン環を除
く。）を示し、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、

【化１４】 は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩、（２）Ａ環およびＢ環が、各々、置換基を
有していてもよいベンゼン環を示し、Ａ環およびＢ環の
置換基が一緒になってジベンゾ三環式環を形成してもよ
い上記（１）記載の化合物、（３）式

【化１５】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
る化合物またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（４）式

【化１６】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
る化合物またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（５）式

【化１７】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
る化合物またはその塩である上記（１）記載の化合物、
（６）Ａ環およびＢ環が、各々、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₆
アルキル基及びＣ₁₋₆アルコキシ基から選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である
か、またはＡ環およびＢ環の結合手又は置換基が結合す
ることによって形成する環がジベンズスベラン環、ジベ
ンゾスベレン環、キサンテン環またはチオキサンテン環
である上記（１）記載の化合物、（７）Ｒ^１が置換基を
有していてもよいベンジルである上記（１）記載の化合
物、（８）上記（１）記載の化合物またはその塩のプロ
ドラッグ、（９）式

【化１８】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
される化合物またはその塩と、式

【化１９】 〔式中、ＸおよびＹは、水素原子、ヒドロキシル基また
はハロゲン原子を、その他の記号は請求項１記載と同意
義を示す。但し、Ｘが水素原子のときはＹはヒドロキシ
ル基またはハロゲン原子を、Ｘがハロゲン原子のときは
Ｙはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物もしくは
その反応性誘導体またはその塩を反応させることを特徴
とする上記（１）記載の化合物の製造法、（１０）上記
（１）記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグを
含有する医薬、（１１）タキキニン受容体拮抗剤である
上記（１０）記載の医薬、（１２）頻尿・尿失禁、喘
息、リューマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、
慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安
神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂
病、躁病、片頭痛、癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日
光皮膚炎、性的機能不全、運動失調、認知障害または概
日リズム障害の予防・治療剤である上記（１１）記載の
医薬、（１３）哺乳動物に対して上記（１）記載の化合
物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する
ことを特徴とする頻尿・尿失禁、喘息、リューマチ関節
炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、
過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、強迫神経
症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、片頭痛、
癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能
不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害の予防
・治療方法、および（１４）頻尿・尿失禁、喘息、リュ
ーマチ関節炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞
性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、
強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、
片頭痛、癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、
性的機能不全、運動失調、認知障害または概日リズム障
害の予防・治療剤を製造するための上記（１）記載の化
合物、その塩またはそのプロドラッグの使用を提供する
ものである。さらに、本発明は、（１５）サブスタンス
Ｐ受容体拮抗剤である上記（１０）記載の医薬、（１
６）サブスタンスＰ関連疾患の予防・治療剤である上記
（１０）記載の医薬、（１７）排尿異常改善剤である上
記（１０）記載の医薬、（１８）上記（１）記載の化合
物、その塩またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病
治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、
抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改
善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗う
つ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容
体リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取
り込み阻害薬、麻薬性ならびに非麻薬性鎮痛薬、ＧＡＢ
Ａ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α_２受容体
作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼC阻害剤、抗
不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容
体作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗薬、
セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン作動
性薬物、α_１受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャン
ネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイ
マー病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、多
発性硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ_１受容体阻害
薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、ＮＫ−２受容体
アンタゴニスト、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト、抗酸
化薬、ナトリウムチャンネル阻害薬およびアンジオテン
シンＩＩ受容体拮抗薬から成る群から選ばれる１または
２種以上の薬物の有効量とを組み合わせてなる医薬、
（１９）哺乳動物に対して上記（１）記載の化合物、そ
の塩またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療
剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥
満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作
用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ
薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体
リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り
込み阻害薬、麻薬性ならびに非麻薬性鎮痛薬、ＧＡＢＡ
受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α_２受容体作
動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼC阻害剤、抗不
安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体
作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗薬、セ
ロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン作動性
薬物、α_１受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネ
ル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマ
ー病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、多発
性硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ_１受容体阻害薬、
プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、ＮＫ−２受容体アン
タゴニスト、ＮＫ−３受容体アンタゴニスト、抗酸化
薬、ナトリウムチャンネル阻害薬およびアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗薬から成る群から選ばれる１または２
種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とす
る頻尿・尿失禁の予防・治療方法、（２０）哺乳動物に
対して上記（１）記載の化合物、その塩またはそのプロ
ドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治
療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療
法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻
害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不
整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン
受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、麻薬性なら
びに非麻薬性鎮痛薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ
取り込み阻害薬、α_２受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロ
テインキナーゼC阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラ
ーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬・拮抗薬、セロト
ニン受容体作動薬・拮抗薬、セロトニン取り込み阻害
薬、睡眠導入剤、抗コリン作動性薬物、α_１受容体遮断
薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル開口薬、カルシウム
チャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防・治療薬、パ
ーキンソン病予防・治療薬、多発性硬化症予防・治療
薬、ヒスタミンＨ_１受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害
薬、抗血栓薬、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＮＫ−
３受容体アンタゴニスト、抗酸化薬、ナトリウムチャン
ネル阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬か
ら成る群から選ばれる１または２種以上の薬物の有効量
とを併用投与することを特徴とする喘息、リューマチ関
節炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾
患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、強迫神
経症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、片頭
痛、癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的
機能不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害の
予防・治療方法をも提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本明細書において、Ｃ_１−６アル
キルとしては、直鎖または分枝鎖いずれのアルキルでも
よく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。Ｃ_２−６アルケニ
ルとしては、直鎖または分枝鎖いずれのアルケニルでも
よく、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテ
ニル、イソブテニル、sec-ブテニル等が挙げられる。Ｃ
_３−６シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
が挙げられる。Ｃ_６−１４アリールとしては、例えば、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリ
ル、２−アンスリル等が挙げられる。ハロゲン原子とし
ては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げら
れる。

【０００８】上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および
（Ｉｃ）で表される化合物（以下、各々、化合物
（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）と称する場
合がある）において、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基
を有していてもよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結
合手または置換基が結合することによって環を形成して
もよい。Ａ環およびＢ環で示される「置換基を有してい
てもよい芳香環」の「芳香環」としては、芳香族炭化水
素環、芳香族複素環などが挙げられる。該「芳香族炭化
水素環」としては、炭素数６ないし１４個の単環式ない
し３環式芳香族炭化水素環などが挙げられ、具体的に
は、ベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、アントラ
セン環などが挙げられる。該「芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４
個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員
の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフ
ェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラ
ン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１
Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキ
ノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキ
サリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−
カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジ
ン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイ
ミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましく
は単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）
の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環
などが挙げられる。Ａ環およびＢ環で示されるの「置換
基を有していてもよい芳香環」の「芳香環」としては、
好ましくは単環式芳香族炭化水素環（すなわちベンゼン
環）または単環式芳香族複素環であり、より好ましくは
ベンゼン環である。Ａ環およびＢ環の置換基としては、
例えば、(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、
(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アル
ケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アル
キニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シク
ロアルキル、(9)Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アン
スリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ _１−６
アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)
アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ_６−１４ア
リールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミ
ノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルア
ミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシル
オキシ、(21)置換基を有していてもよい５ないし７員飽
和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基
（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−
ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリ
ル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，
２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２
−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、
(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。Ａ環
およびＢ環は、各々、置換基を、置換可能な位置に１な
いし３個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、
置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異な
っていてもよい。

【０００９】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アル
キル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロ
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリ
フルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオ
ロヘキシル等が挙げられる。上記「ハロゲン化されてい
てもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙
げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，
３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−
トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。上記「ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」として
は、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有
していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プ
ロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げら
れる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチ
ニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１
−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニ
ル等が挙げられる。上記「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ
_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げら
れる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロ
ロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシ
クロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられ
る。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコ
キシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例として
は、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，
４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。

【００１０】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、
好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、
tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例として
は、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。上記
「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カ
ルバモイル、Ｃ_{１ −６}アルキル−カルボニル（例、アセ
チル、プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カ
ルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペン
チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
ボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ
_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシ
カルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル
（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイ
ル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モル
ホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリ
ジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モ
ノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカル
バモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ
_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバ
モイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカル
バモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環
カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピ
リジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−
チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル
等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスル
ホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホ
ニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキル
スルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−
ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。上記「アシ
ルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６
アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ
等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フ
ェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ
等）、Ｃ_{１ −６}アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルア
ミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルス
ルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−
ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。

【００１１】上記「アシルオキシ」としては、例えばＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、
プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボ
ニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニ
ルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカル
バモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カル
バモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナ
フチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等
が挙げられる。上記「置換基を有していてもよい５ない
し７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミ
ノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イ
ル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５な
いし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例え
ばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリー
ル（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフ
ェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族
複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−ま
たは４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−
キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、
１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル
等）等が１ないし３個挙げられる。また、Ａ環およびＢ
環の結合手または置換基が結合することによって、Ａ環
およびＢ環と共に形成してもよい環としては、フルオレ
ン環、インデノピリジン環、インデノチオフェン環、イ
ンデノフラン環、チエノシクロペンタピリジン環、キサ
ンテン環、チオキサンテン環、クロメノピリジン環、チ
エノクロメン環、フロクロメン環、チエノピラノピリジ
ン環、ジベンゾスベラン環、ジベンゾスベレン環、ベン
ゾシクロヘプタピリジン環、ベンゾシクロヘプタチオフ
ェン環、ベンゾシクロヘプタフラン環、チエノシクロヘ
プタピリジン環等が挙げられる。好ましくは、Ａ環およ
びＢ環は、１ないし３個のハロゲン、特にフッ素で置換
されていてもよいベンゼン環である。

【００１２】Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環
基を示す。Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい
炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪
族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化
水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好
ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基およ
びアラルキル基等が用いられる。「アルキル基」は、例
えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチルおよびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のＣ_1-6アルキル基等が汎用される。「アルケニル基」
は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ルおよびイソブテニル等のＣ _2-6アルケニル基等が汎用
される。「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基
等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１
−プロピニル等のＣ_2-6アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基
等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ_{3- 6}シクロ
アルキル基等が汎用される。「アリール基」は、例えば
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル
および２−アンスリル等のＣ_6-14アリール基等が好まし
く、例えばフェニル基等が汎用される。「アラルキル
基」は、例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプ
ロピル、フェニルブチル、α-ナフチルメチル、ジフェ
ニルメチル等のＣ₇₋₁₆アラルキル基等が好ましく、例
えばベンジルが汎用される。

【００１３】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペ
ンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル等
のハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基等）、
ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等のＣ_1-6アルコキシ基等）、アミノ基、モノ
−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等）、ジ−
低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等）、モノ
−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ基（例えば、メ
チルアミノエトキシ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ−
Ｃ_1-6アルコキシ基等）、ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルコキシ基（例えば、ジエチルアミノエトキシ等の
ジＣ_1-6アルキルアミノ−Ｃ_1-6アルコキシ基等）、Ｃ
₁₋₃アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）、カルボキシ
ル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基等）、
低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基
等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低
級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基
（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル等のジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基等）、アリ
ールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、
ナフチルカルバモイル等のＣ_6-10アリール−カルバモイ
ル基等）、置換基を有していてもよいアリール基（例え
ば、フェニル、ナフチル等のＣ_6-10アリール基等）、ア
リールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオ
キシ等のＣ_6-10アリールオキシ基等）、ハロゲン化され
ていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等の
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ基等）、オキソ基、炭素原子以外に窒素原子、
酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の
１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子
を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の
（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環
式）複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２−
または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１
−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５
−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリ
ル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−また
は５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリ
ル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−
または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾ
リル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素
原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環
基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシ
ド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または
５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５
−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピ
ペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラ
ニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,
３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−ま
たは４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３
−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾ
フリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、
キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラ
ニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニ
ル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル
等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性また
は３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環
が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子か
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい
５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される
基）、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子
および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個
含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環
基）、３環式炭化水素環基（例えば、５Ｈ−ジベンゾ
[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イル等)、イミノ基、チ
オキソ基、Ｃ₁₋₆アルキルチオ（例、メチルチオ）、カ
ルボキシＣ₁₋₆アルキル（例、カルボキシメチル）、Ｃ
₁₋₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニ
ル)、モノ−Ｃ₁₋₆アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ)、ジ−Ｃ₁₋₆アルキルスルホニ
ルアミノ（例、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）アミ
ノ)等が用いられる。該「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化
水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合は各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１４】Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５
ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単
環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２
−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、
２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリ
ジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４
−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−
チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−
ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、
１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１
Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または
４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピ
リジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキ
シド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホ
リニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または
４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニ
ル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジ
ニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピ
ラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル
等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、
例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフ
チリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチア
ジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好まし
くは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ない
し２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中で
も、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７
員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。

【００１５】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_1-6ア
ルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等のＣ_3-6シクロアルキル基等）、低級アルキニル基
（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等の
Ｃ_2-6アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、
ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテ
ニル等のＣ_2-6アルケニル基等）、アラルキル基（例え
ばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ
_7-11アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチル等のＣ_6-10アリール基等、好ましくはフェ
ニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコ
キシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等
のＣ_6-10アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基
（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基
等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等のＣ_6-10アリール−カルボニル基等）、低
級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール
−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_7-11アラル
キルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ
−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例え
ば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−ま
たはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基等）、オキソ
基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等
のモノ−Ｃ _1-4アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキ
ルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ_1-4アルキル
アミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミ
ノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジ
ヒドロピリジル、ピリジル、N-メチルピペラジニル、N-
エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基
等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基
等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモ
イル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、N-メ
チルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロ
ピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、
N-ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスル
ファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例え
ば、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルフ
ァモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチ
ルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイ
ル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキ
ルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチ
オ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基等）、低級
アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチ
ルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル基
等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスル
フィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールス
ルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホ
ニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニル
スルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールス
ルホニル基等）等が用いられる。該「置換基を有してい
てもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基
を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以
上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１６】Ｒ^１は、好ましくは置換基を有していても
よいベンジル、すなわち、式

【化２０】 〔式中、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたは置換
基を有していてもよいＣ _６−１４アリール、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なって、各々、
水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_６−１４アリー
ル、Ｃ_６−１４アリールオキシ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_１−６アルコキシ、置換アミノエトキシ基、、
Ｃ₁₋₃アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキ
シ）、Ｃ_１−６アルキルチオ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、カルボキシル、カルボキサミド、モノまたはジ−Ｃ
₁₋₆アルキルアミノ−Ｃ₁₋₆アルコキシ（例えば、ジエ
チルアミノエトキシ)、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル
（例えば、メトキシカルボニル)、カルボキシＣ₁₋₆ア
ルキル（例えば、カルボキシメチル)、カルバモイル、
Ｃ₁₋₆アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィ
ニル)、モノまたはジ−Ｃ₁₋₆アルキルスルホニルアミ
ノ（例えば、ジ(メチルスルホニル)アミノ)、複素環基
（例えば、1Ｈ−ピロール−1−イル等）、Ｎ−（ハロゲ
ン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル）−Ｃ₁₋₆アルキ
ルスルホニルアミノ（例えば、Ｎ−２,２,２−トリフル
オロエチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）、ハロゲン
化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニルアミノ
（例えば、アセトアミノ、トリフルオロアセトアミ
ノ）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、メトキ
シカルボニルメチル）またはアロイルアルコキシカルボ
ニルアルキル（例えば、ベンゾイルメトキシカルボニル
メチル) を示す。〕で表される基である。Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７で示されるアルキル、アリ
ール、ハロゲン原子としては、例えば、各々、上記Ａ環
およびＢ環の置換基におけると同様な基が挙げられる。
アリールの置換基としては、例えば、上記Ａ環およびＢ
環の置換基におけると同様な基が挙げられる。脂肪族ア
シルとしては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、
プロピオニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニ
ル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカ
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキ
シカルボニル等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチ
ルカルバモイル等）、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アル
キルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル等）等が挙げられる。置換アミノとしては、モノ−
Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルア
ミノ等）、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェ
ニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ
等）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミ
ノ（例、ジフェニルアミノ等）、上記した置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ等が挙げられ
る。

【００１７】Ｃ環は、オキソ以外に置換基を有していて
もよい含窒素飽和複素環を示す。含窒素飽和複素環とし
ては、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアセピン等
の５ないし７員の飽和複素環が挙げられる。但し、２，
３−ジオキソピロリジン環は除く。含窒素飽和複素環の
置換基としては、上記Ｒ^１における「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」と同様な基が挙げられる。好まし
くは、（１）（ａ）ヒドロキシル、（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）フェニル−Ｃ_１−３
アルコキシ、（ｅ）フェニル、（ｆ）シアノ、（ｇ）ハ
ロゲン原子、（ｈ）−ＮＲ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８およびＲ
^９は、各々、独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル、ヒ
ドロキシ−Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルを示
す。）、（ｉ）−ＮＲ^８ＣＯＲ^９（式中、Ｒ^８およびＲ
^９は上記と同意義を示す。）、（ｊ）−ＮＲ^８ＣＯ_２Ｒ
^９（式中、Ｒ^８およびＲ”は上記と同意義を示す。）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ ^８Ｒ^９（式中、Ｒ^８およびＲ^９は上記
と同意義を示す。）、（ｌ）−ＣＯＲ^８（式中、Ｒ^８は
上記と同意義を示す。）および（ｍ）−ＣＯ_２Ｒ^８（式
中、Ｒ^８は上記と同意義を示す。）から選ばれる１個以
上の置換基を有していてもよいＣ_{１ −６}アルキル、
（２）上記（１）の（ａ）〜（ｍ）から選ばれる１個以
上の置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル、
（３）Ｃ_２−６アルキニル、（５）上記（１）の（ａ）
〜（ｍ）から選ばれる１個以上の置換基を有していても
よいフェニル等が挙げられる。Ｃ環はこれらの置換基を
置換可能な位置に１〜４個、好ましくは１〜３個有して
いてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同
一または異なっていてもよい。式（Ｉ）中、

【化２１】 は単結合または二重結合を示す。単結合が好ましい。好
ましくは、化合物（Ｉ）は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）およ
び（Ｉｃ）で示される化合物である。さらに好ましく
は、下記式（Ｉａ’）、（Ｉｂ’）および（Ｉｃ’）で
示される化合物である。

【化２２】

【００１８】式（Ｉａ’）中、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２およびＲ
^ａ３は、各々、同一または異なって、水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す。炭化水素基
としては、上記Ｃ環について例示したものが使用でき
る。好ましくは、Ｒ^ａ１、Ｒ^{ａ ２}およびＲ^ａ３は水素で
ある。式（Ｉｂ’）中、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｂ２およびＲ
^ｂ３は、各々、同一または異なって、水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す。炭化水素基
としては、上記Ｃ環について例示したものが使用でき
る。好ましくは、Ｒ^ｂ１、Ｒ^{ｂ ２}およびＲ^ｂ３は水素で
ある。式（Ｉｃ’）中、Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は、各々、
同一または異なって、水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す。炭化水素基としては、上記
Ｃ環について例示したものが使用できる。好ましくは、
Ｒ^ｃ１およびＲ^ｃ２は水素である。

【００１９】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および
（Ｉｃ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩
の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、
バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等
が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベン
ジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸と
の塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩
の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と
の塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例と
しては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との
塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙
げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし
い。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはア
ルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との
塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のプロ
ドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等
による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化合
物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こし
て本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等によ
り加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化す
る化合物をいう。本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル
化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発
明の化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラ
ニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキ
シカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジル
メチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化
された化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ
ル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化され
た化合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のヒドロキシ
ル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、
ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル
化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物
等）；本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル
化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物
（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエ
ステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミ
ノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル
化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタ
リジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロ
ヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルア
ミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化
合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）か
ら製造することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）
のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開
発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されて
いるような生理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化す
るものであってもよい。

【００２１】本発明は式（Ｉ）で示される化合物または
その塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。また、式
（Ｉ）で表される化合物は、同位元素（例、³H, ¹⁴C,
³⁵S,^{1 25}Iなど）などで標識されていてもよい。本発明の
化合物（Ｉ）またはその塩には、二重結合あるいはアミ
ド構造に基づくシス，トランス異性体などの立体異性
体、不斉炭素に基づくＲ体およびＳ体などの光学活性体
が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体混合
物、あるいは単一化合物のいずれも包含する。

【００２２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例
えば、式

【化２３】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化
合物（以下、化合物（ＩＩ）と称する）またはその塩
と、式

【化２４】 〔式中、ＸおよびＹは、水素原子、ヒドロキシル基また
はハロゲン原子を、その他の記号は上記と同意義を示
す。但し、Ｘが水素原子のときはＹはヒドロキシル基ま
たはハロゲン原子を、Ｘがハロゲン原子のときはＹはハ
ロゲン原子を示す。〕で表される化合物（以下、化合物
（ＩＩＩ）と称する）もしくはその反応性誘導体または
その塩とをトリアルキルシリルトリフラートの存在下、
反応させることにより製造できる。また、必要に応じル
イス酸等の酸触媒を添加してもよい。トリアルキルシリ
ルトリフラートとしては特に限定されないが、トリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネートが好適であ
る。トリアルキルシリルトリフラートの使用量は化合物
（ＩＩ）またはその塩１モルに対し、１ないし１０モル
等量、好ましくは１ないし４モル等量である。酸触媒は
鉱酸、ルイス酸等を用いることが出来、特に限定されな
いが、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、よう化亜鉛等の亜
鉛塩、塩化アルミニウム等のアルミニウム塩、塩化鉄等
の鉄塩、三弗化ホウ素等のハロゲン化ホウ素が好まし
く、特に臭化亜鉛等の亜鉛塩が好適である。触媒の使用
量は化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対し、０．０
０１ないし１モル等量、好ましくは０．１ないし１モル
等量である。化合物（ＩＩＩ）としてベンズヒドロール
誘導体（化合物（ＩＩＩ）においてＸが水素原子、Ｙが
ヒドロキシル基の場合）を用いる場合には特に触媒の添
加は必要でないが、場合によっては加えても良い。な
お、本工程で使用するベンズヒドロール誘導体は公知か
または、相当するベンゾフェノン誘導体から公知の方法
〔例えば、Chem. Ber. 103, 2041-2051(1970)〕に従っ
て容易に製造される。化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合
物（ＩＩ）またはその塩１モルに対し、１ないし５モル
等量、好ましくは１ないし３モル等量である。反応は、
通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒として
は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの
アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類
などの非プロトン性溶媒が好ましく用いられる。特にジ
クロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類が好適である。反応温度は通常−７８℃から溶媒の
沸騰温度であり、特に−５０℃から室温が好適である。
反応に要する時間は使用する化合物（ＩＩ）またはその
塩の種類、化合物（ＩＩＩ）の種類、反応温度およびそ
の他の反応条件によって異なるが、通常１ないし９６時
間、好適には１ないし２４時間である。また、本反応に
おいて原料として化合物（ＩＩ）のかわりに、化合物
（ＩＩ）のエノールエーテルを用いても良い。このよう
なエノールエーテルとしてはアルキルエノールエーテ
ル、シリルエノールエーテルなどを用いることができる
が、トリメチルシリルエノールエーテル、トリエチルシ
リルエノールエーテル、トリイソプロピルシリルエノー
ルエーテルなどのシリルエノールエーテルが好適であ
る。

【００２３】別法として、本発明の化合物（Ｉ）または
その塩は、式

【化２５】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化
合物（以下、化合物（ＩＶ）と称する）またはその塩
と、アルキル化剤またはアシル化剤である式Ｒ^１−ＯＨ
〔式中、Ｒ^１は上記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の反応性誘導体とを反応させることによ
っても製造できる。原料として用いる化合物（ＩＶ）
は、前述の方法で得られる化合物（Ｉ）のうちＲ^１とし
てアシル、アルキル、ベンジルなどの保護基として用い
られる基を有するものを、Ｒ^１の種類に応じて公知また
はそれに準ずる脱保護反応〔例えば、Wiley-Interscien
ce社１９９９年刊「Protective Groups in Organic Synt
hesis,3^rd Ed.」Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts
著に記載されている方法〕に付すことにより製造するこ
とができる。Ｒ^１−ＯＨで表される化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、例えば、Ｒ^１−Ｌ〔式中、Ｌ
は脱離基を、Ｒ^１は上記と同意義を示す。〕（以下、単
に反応性誘導体と称する）で表される化合物またはその
塩が用いられる。

【００２４】Ｌで示される脱離基としては、例えば、ヒ
ドロキシル基、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（例
えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シなどのＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシな
どのＣ_６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジル
スルホニルオキシ基などのＣ_７−１６アラルキルスルホ
ニルオキシ基など）、アシルオキシ（アセトキシ、ベン
ゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基（コ
ハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニ
トロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環
（イミダゾール、アルキルイミダゾール）などが用いら
れる。アルキル化剤として上記反応性誘導体を用いる反
応は、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体を反応させ
ることにより行うことが出来る。溶媒としては例えば、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などがあげられ、適宜
混合して用いても良い。塩基には、例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機
塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。ま
た、反応性誘導体には例えば、置換基を有していても良
いアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、
ヨーダイドなど）、硫酸エステル、またはスルホン酸エ
ステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンス
ルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いら
れ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導
体の使用量は、例えば、基質１モルに対して１〜５当
量、好ましくは１〜３当量程度である。反応温度は、通
常、−１０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜１１０℃
程度であり、反応時間は、通常、０．５時間〜４８時
間、好ましくは０．５時間〜１６時間程度である。ま
た、上記反応性誘導体において脱離基Ｌがヒドロキシル
基である場合には、例えば特開昭５８−４３９７９号な
どに記載された方法に従って塩基の存在下、有機リン化
合物を作用させることによっても行われうる。ここで用
いられる有機リン化合物としては、例えばメチル o-フ
ェニレンホスフェイト、エチル o-フェニレンホスフェ
イト（ＥＰＰＡ）などのアルキル o-フェニレンホスフ
ェイト、フェニル o-フェニレンホスフェイト、ｐ−ク
ロロフェニル o-フェニレンホスフェイトなどのアリー
ル o-フェニレンホスフェイトなどが用いられるが、特
にＥＰＰＡが好適である。塩基としては、例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ−ブチ
ル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、２，６−ルチ
ジンなどの環状アミンなどが用いられるが、なかでもジ
イソプロピルエチルアミンなどの有機三級アミンが好適
である。上記反応性誘導体、塩基および有機リン化合物
の使用量は用いられる化合物（ＩＶ）、上記反応性誘導
体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件に
より異なり、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対してそれ
ぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル程度
である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われ
る。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエス
テル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭
化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類などの非プロトン性溶媒が用いられる
が、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類が好適である。反応温度は、例え
ば、約−７８℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜
約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は用いられる化
合物（ＩＶ）、反応性誘導体、塩基および溶媒の種類、
さらにその他の反応条件により異なり、例えば、約１〜
約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。
例えば、アシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる
反応は反応性誘導体の種類、基質の種類によっても異な
るが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩
基を添加しても良い。溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、エチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エ
チルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族アミン類
などが例示できる。また、塩基としては、例えば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナト
リウムなどの酢酸塩、トリエチルアミンなどの３級アミ
ン類、ピリジンなどの芳香族アミン類などが挙げられ
る。アシル化剤としての上記反応性誘導体としては、例
えば、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例えば、
クロリド、ブロミド）、ヘテロ環あるいはアリール（コ
ハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニ
トロフェニルなど）エステル、ヘテロ環（イミダゾー
ル、アルキルイミダゾール）アミドなどが使用できる。
これら反応性誘導体の使用量は、通常、基質１モルに対
して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量であ
る。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃、好ましく
は約０℃〜１００℃程度であり、反応時間は、通常、１
５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１６時間程度
である。また、化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物
（ＩＶ）を金属水素化物などの還元剤の存在下でアルデ
ヒドと反応させることによっても製造することが出来
る。還元剤としての金属水素化物には、例えば、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウ
ム、水素化アルミニウムリチウムなどが含まれる。好ま
しい金属水素化物には、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の使用量は、例え
ば、基質１モルに対して１〜５０当量、好ましくは１〜
１０当量程度である。また、アルデヒドとしては、例え
ば、ホルマリン、Ｃ_１−５アルキル−アルデヒド（例、
アセトアルデヒドなど）が用いられ、使用量は、例えば
基質１モルに対して１〜１００当量、好ましくは１〜２
０当量程度である。反応溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノールなどのような低級アルコール類、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類などが例示でき、これら
の溶媒は、単独でまたは混合して使用できる。反応温度
は、通常、約−８０℃〜４０℃、好ましくは約−５０℃
〜２５℃程度であり、反応時間は、通常、５分間〜４８
時間、好ましくは１時間〜２４時間程度である。以上の
方法により得られた化合物を必要に応じ、公知またはそ
れに準ずる方法を用いて酸化反応、還元反応、アルキル
化反応、アシル化反応、置換反応、縮合反応等、あるい
はそれらを組み合わせた反応に付すことによりさらに構
造修飾を加えることができる。

【００２５】原料化合物は公知であるか、自体公知の方
法で製造することができるが、化合物（ＩＩ）は、例え
ば、式

【化２６】 〔式中、Ｃ環は上記と同意義を示す。〕で表される化合
物（以下、化合物（Ｖ）と称する）またはその塩と、上
記した反応性誘導体とを、例えば特開昭５８−４３９７
９号などに記載された方法に従って塩基の存在下、有機
リン化合物を作用させることによっても製造しうる。こ
こで用いられる有機リン化合物としては、例えばメチル
o-フェニレンホスフェイト、エチル o-フェニレンホ
スフェイト（ＥＰＰＡ）などのアルキル o-フェニレン
ホスフェイト、フェニル o-フェニレンホスフェイト、
ｐ−クロロフェニル o-フェニレンホスフェイトなどの
アリール o-フェニレンホスフェイトなどが用いられる
が、特にＥＰＰＡが好適である。塩基としては、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ
−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミンなどのアルキルアミン類、ピリジン、２，６
−ルチジンなどの環状アミンなどが用いられるが、なか
でもジイソプロピルエチルアミンなどの有機三級アミン
が好適である。上記反応性誘導体、塩基および有機リン
化合物の使用量は用いられる化合物（Ｖ）、反応性誘導
体、塩基および溶媒の種類、さらにその他の反応条件に
より異なり、通常、化合物（Ｖ）１モルに対してそれぞ
れ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル程度で
ある。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われ
る。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエス
テル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの炭
化水素類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ロアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類などの非プロトン性溶媒が用いられる
が、なかでもジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類が好適である。反応温度は、例え
ば、約−７８℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜
約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は用いられる化
合物（Ｖ）、上記反応性誘導体、塩基および溶媒の種
類、さらにその他の反応条件により異なり、例えば、約
１〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度であ
る。また、目的化合物および原料合成の各反応におい
て、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル
基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプ
チド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護
されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じ
て、保護基を除去することにより目的化合物を得ること
ができる。このような保護基としては、例えば、Wiley-
Interscience社１９９９年刊「Protective Groups in Or
ganic Synthesis, 3^rd Ed.」（Theodara W. Greene, Pet
er G. M. Wuts著）に記載されているものが挙げられ
る。アミノ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アル
キルカルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ_１−６ア
ルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル基など）、アリールオキシカ
ルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基な
ど）、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、
ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げら
れ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これ
らの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブ
チルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置
換基の数は１〜３個程度である。

【００２６】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル
基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙
げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_１−６アルキルカル
ボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げら
れ、置換基の数は１〜３個程度である。ヒドロキシル基
の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチル基など）、フェニル基、Ｃ
_７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、Ｃ
_{１− ６}アルキルカルボニル基（例えば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル基など）、アリールオキシカルボニ
ル基（例えば、フェニルオキシカルボニル基など）、Ｃ
_７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジル
オキシカルボニル基など）、ピラニル基、フラニル基、
シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有
していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハ
ロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、Ｃ
_１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ_{７−１ ０}アラルキル
基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜４個程
度である。

【００２７】保護基の除去は、公知またはWiley-Inters
cience社１９９９年刊「ProtectiveGroups in Organic S
ynthesis, 3^rd Ed.」（Theodara W. Greene, Peter G.
M. Wuts著）などに記載されている方法、あるいはそれ
に準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理
する方法が利用できる。上記の方法において化合物
（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従っ
て、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸
など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール
酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムま
たはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ'
−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成
させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる
場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変
換することもできる。また、前記の各反応において、原
料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用
いてもよい。このような塩としては、例えば化合物
（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。このよう
な方法により生成した本発明の化合物（Ｉ）は、例え
ば、濃縮、溶媒抽出、再結晶、蒸留、カラムクロマトグ
ラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製するこ
とができる。化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを
単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に
光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割され
た光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。光学異性体
は自体公知の方法により製造することができる。具体的
には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物
のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学
異性体を得る。光学分割法としては、自体公知の方法、
例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオ
マー法等が用いられる。

【００２８】１）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー
社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズ
などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、
水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ア
セトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンな
ど）を単独あるいは混合した溶液として展開させること
により、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロ
マトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅ
Ｘ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラ
ムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィーｃ法等）な
どを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的
な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより
光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内
にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化
合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メト
キシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【００２９】化合物（Ｉ）またはその塩は、結晶であっ
てもよい。化合物（Ｉ）またはその塩の結晶（以下、本
発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）ま
たはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化す
ることによって製造することができる。ここで、結晶化
法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの
結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。該
「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関
係する因子（溶媒組成、ｐＨ，温度、イオン強度、酸化
還元状態等）または溶媒の量を変化させることによっ
て、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方
法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、除冷
法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法な
どが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類
（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、
酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いら
れる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割
合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合し
て用いられる。該「蒸気からの結晶化法」としては、例
えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送
法などが挙げられる。該「溶融体からの結晶化法」とし
ては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度
傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリン
グ法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液
相エピタキシー法）などが挙げられる。結晶化法の好適
な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２
０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液
を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０
〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。このよう
にして得られる本発明の結晶は、例えばろ過などによっ
て単離することができる。本明細書中、融点は、例えば
微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤ
ＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴ
ＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
また、本明細書中、粉末Ｘ線回折によるピークは、例え
ば線源としてＣｕ−Ｋα１線（管電圧：４０ＫＶ；管電
流：5０ｍＡ）を用い、ＲＩＮＴ２１００型（理学電
気）等を用いて測定されるピークを意味する。一般に、
融点および粉末Ｘ線回折によるピークは、測定機器、測
定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の
結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の
融点または粉末Ｘ線回折によるピークと異なる値を示す
結晶であってもよい。本発明の結晶は、物理化学的性質
（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質
（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発
現など）に優れ、医薬として極めて有用である。

【００３０】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるい
はプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合
がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管
透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮
抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロ
キニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、
毒性が低く、安全である。従って、優れたＳＰ受容体拮
抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本
発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、
ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サ
ル、ヒトなど）に対して、サブスタンスＰ関連疾患、例
えば、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピ
ー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉
塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関
節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎な
ど）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神
経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、う
つ病、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、痴呆（例
えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例
えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレ
アーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバ
クター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、
胃潰瘍など）など］、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、
尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、
心不全、血栓症など）および免疫異常などの疾患に対す
る安全な予防・治療薬として使用することができる。特
に、本発明の化合物は、タキキニン受容体拮抗剤、頻
尿、尿失禁などの排尿異常改善剤やこれらの排尿異常の
治療薬として有用である。さらに、本発明の化合物は、
うつ病、不安症、躁鬱病、、精神分裂病、躁病、片頭
痛、癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的
機能不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害な
どの疾患の予防・治療剤としても有用である。

【００３１】本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロ
ップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じ
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、
製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項
などを参照できる。本発明の医薬製剤において、本発明
の化合物塩の含有量は、製剤の形態によって相違する
が、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量
％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましく
は約０．５〜２０重量％程度である。

【００３２】本発明の化合物を上記の医薬製剤として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され
得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合
剤（例えば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食
塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着
色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤な
ど）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤
の形態で経口的または非経口的に投与することができ
る。投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能な
その塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによ
っても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的
に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の
化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好ましくは約
０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍ
ｇを１〜３回に分割投与できる。

【００３３】本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成
分と適量配合または併用して使用することもできる。本
発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、 （１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する
場合に比べて、その投与量を軽減することができる。よ
り具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤またはＮＫ
−２受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤
またはＮＫ−２受容体アンタゴニストを単独投与する場
合に比べて、それらの投与量を軽減することができるの
で、例えば、口渇等の副作用の軽減を図ることができ
る。 （２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明
の化合物と併用する薬物を選択することができる、 （３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選
択することにより、治療期間を長く設定することができ
る、 （４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選
択することにより、治療効果の持続を図ることができ
る、 （５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することによ
り、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ること
ができる。

【００３４】本発明の化合物と配合または併用し得る薬
物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以
下のようなものが用いられる。 （１）糖尿病治療剤 インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された
動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子
工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜
鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメ
ントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インス
リン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴ
Ｔ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２
６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０
１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボー
ス、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促
進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド
またはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリ
ニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、
ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８
等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ
−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７
７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プ
ラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害
剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファ
ターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodi
um-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９
５等）等。 （２）糖尿病性合併症治療剤 アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパ
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フ
ィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット
（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子
（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬ
Ｔ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナ
シルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ
−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、
脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。 （３）抗高脂血剤 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物
（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スク
アレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用
を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィ
ブラート等）等。

【００３５】（４）降圧剤 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、
エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ
拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチ
ル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジ
ピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン
等）、クロニジン等。 （５）抗肥満剤 中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェン
フルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェ
プラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニ
ルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リ
パーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニス
ト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、
ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０
等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ
（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニ
スト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）
等。 （６）利尿剤 キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロ
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジ
ド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アル
ドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド
等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等。 （７）化学療法剤 アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォス
ファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５
−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイト
マイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤
（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なか
でも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンある
いはネオフルツロン等。

【００３６】（８）免疫療法剤 微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導
体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類
（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺
伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インター
フェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺
激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２
等。 （９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められて
いる薬剤 プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテー
ト）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー
（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３
〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、
テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上
記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン
酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー
（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜
３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、
あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩ
Ｆ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。 （１０）消炎剤 ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸
ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インド
メタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキ
シカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキ
シブ等）等。 （１１）その他 糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-12
8、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬（例、デ
シプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキ
セチン、パロキセチン、ドキセピン、カルバマゼピンな
どの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、
抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容
体リガンド(例、ABT-594),エンドセリン受容体拮抗薬
（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラ
マドル)、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロ
キセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒ
ネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡ
ＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α_２受容体作
動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシ
ン）、プロテインキナーゼC阻害剤(例、LY-333531),抗
不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラ
ーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体
作動薬（例、アポモルフィン）、抗コリン剤、α_１受容
体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロ
フェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコラ
ンジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジ
ピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジ
ル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病
治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、抗血栓薬（例、アスピリ
ン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニス
ト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラ
ミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サ
ルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラス
ト）等。

【００３７】抗コリン剤としては、例えば、アトロピ
ン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク
ロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパ
ンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラ
ート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピ
ウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピ
ベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、
塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、
臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩
酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレ
ンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチ
ニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なか
でも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシ
ン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまた
はその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジ
ンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害薬(例、ジスチグミンなど)なども使用すること
ができる。ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例
えば、ＧＲ９４８００、ＧＲ１５９８９７、ＭＥＮ１０
６２７、ＭＥＮ１１４２０（nepadutant）、ＳＲ１４４
１９０、ＳＲ４８９６８（saredutant）またはその塩な
どが挙げられる。（追加？）

【００３８】本発明の化合物と併用薬物とを配合または
併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用
薬物を含有する医薬組成物、（２）本発明の化合物と併
用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれ
る。以下、これらを本発明の併用剤と略記する。本発明
の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分
を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に
許容されうる担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳
剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴
法を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル、トローチ
剤、マイクロカプセル等の徐放性製剤、口腔内速崩壊
剤、坐剤として経口または非経口的に投与することがで
きる。上記薬学的に許容されうる担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。

【００３９】上記賦形剤の好適な例としては、例えば、
乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムなどが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例として
は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ
などが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例
えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキ
ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ア
ラビヤゴム、ゼラチンなどが挙げられる。上記崩壊剤の
好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適
な例としては、例えば、注射用水、生理食塩水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好
適な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベン
ジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例
としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン
酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；
例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な
例としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ
-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な
例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエ
ン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適
な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げ
られる。上記防腐剤の好適な例としては、例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、
ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例
としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙
げられる。

【００４０】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散
剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社
製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレ
ングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソル
ベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸およびそのア
ルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩
等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節
剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パ
ラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、
プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤
（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤
（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤
（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水
性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解
補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形
し、注射剤とすることができる。

【００４１】経口投与用製剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦
形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、
デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを
添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８
０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，
二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は
速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

【００４２】例えば、坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性または水
性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができ
る。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高
級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂
肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社
製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大
豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤
としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体などが挙げられる。上記徐放性製剤としては、徐放
性マイクロカプセル剤などが挙げられる。徐放型マイク
ロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できる
が、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投
与するのが好ましい。本発明の化合物は、固形製剤
（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投
与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成
型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とするこ
とができる。

【００４３】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物ま
たは併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその
調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、
バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について
具体的に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／および
サリチル酸塩を含有させてもよい。該注射剤は、本発明
の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または
／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより
得られる。上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例
えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カル
シウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなど
の有機酸塩などが挙げられる。注射剤中の本発明の化合
物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ま
しくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩ま
たは／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ
％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。

【００４４】また、本剤には一般に注射剤に使用される
添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マ
クロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール
等）、緩衝剤（リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエ
ン酸およびそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナ
トリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤
（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安
息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、
メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、
白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール
等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤
は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。注
射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.
５〜８.０に調整するのがよい。注射剤は、本発明の化
合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／お
よびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤
を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はど
のような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同
様に適宜行うことができる。注射用水溶液は加温するの
がよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，
高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供する
ことができる。注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２
１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液
の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

【００４５】〔２〕徐放性製剤または速放性製剤および
その調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与
型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。被膜剤に用いら
れる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、
ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロ
ースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセル
ロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニル
ブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／
メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合
体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメ
タクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸
アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、ア
ミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリ
ル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合
体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１０
０，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−
ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタ
アクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合
体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メ
チル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギッ
ト類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマ
ー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント
産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸
グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

【００４６】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。このような酸性の解離基を有し pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマ
ー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、
９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbo
phil）（上記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。

【００４７】徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物
質をさらに含んでいてもよい。該親水性物質としては、
例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金
属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの
ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有
する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールな
どが挙げられる。徐放性製剤の被膜剤における水不溶性
物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好まし
くは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは
約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率
は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし
約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含
んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の
含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０
％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）で
ある。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、
水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を
除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

【００４８】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解ま
たは分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約
１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５０
０ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製
造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製
する。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/
w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さら
に好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。

【００４９】核に含まれる賦形剤としては、例えば白
糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱
粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスター
チなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーン
スターチが好ましい。結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニッ
クＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いら
れる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウ
ム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロス
ポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防
止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム
およびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリ
コールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、ク
エン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用
いられる。

【００５０】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離
するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護
剤としては、例えば上記親水性物質や、水不溶性物質等
が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリ
コールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキ
ル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが
用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエ
ン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タル
クなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場
合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/
w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好
ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護剤は通
常のコーティング法により被覆することができ、具体的
には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で被覆することができる。

【００５１】II．核の被膜剤による被覆 上記Ｉで得られた核を、上記水不溶性物質および pＨ依
存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あ
るいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆
することにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液
による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方
法などが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤
性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成
分の含有率がそれぞれ上記含有率となるように適宜選ば
れる。被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まな
い）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは
約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５な
いし３５％（w/w）である。

【００５２】被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒
を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混
液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶
媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被
膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよ
い。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常
のコーティング法により実施することができ、具体的に
は、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で実施することができる。この時必要であれば、タル
ク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、
グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸ト
リエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールな
どを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被膜
後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合しても
よい。

【００５３】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以
上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性
製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤に
おける薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．
５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適
宜選択することができる。

【００５４】速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上
記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤
としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロー
スナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾ
ル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリド
ンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信
越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学
（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産
業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成
（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触し
て吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦
形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させ
るものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種
または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配
合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計
などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対し
て、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約
０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。

【００５５】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポ
リビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性
製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、上記各成分を
混合し、必要により、さらに練合し、成型することによ
り調製することができる。上記混合は、一般に用いられ
る方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体
的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、上
記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチ
カルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流
動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混
合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より造粒することにより調製することができる。このよ
うにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのま
まあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に
製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合
わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま
あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤
（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化し
てもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一の
カプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

【００５６】〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩
壊剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊
剤としては、併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ま
しい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性
ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよ
い。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるため
にβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリ
ン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンなど）などを含有していてもよい。上記賦形剤と
しては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結
晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特
に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ま
しい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、
フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトー
ス、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、
特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶
セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロ
リドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭
酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に
結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好まし
い。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカント
ガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩
（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体
（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カー
ボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
カーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙
げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリア
クリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースが好ましい。安定化剤としては、システイ
ン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリ
ウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムな
どが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ま
しい。

【００５７】舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤
は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公
知の方法により混合することにより製造することができ
る。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親
水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味
剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を
同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成
形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩
壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過
程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒
を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造して
もよい。

【００５８】粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合
は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分
散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤
などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延さ
せて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、
酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添
加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるた
めポリエチレングリコールやプロピレングリコールなど
のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニング
へのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー
（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させて
もよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクター
ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０
〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を
乾燥してフィルムを形成することにより達成される。こ
のように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥
させ、所望の表面積に切断すればよい。

【００５９】好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明
の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用
薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤ
ーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げら
れる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適
当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の
該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。該
口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または
併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを
含んでいるのが好ましい。該マトリックス形成剤として
はゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦なら
びにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タン
パク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガー
ガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖
類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カ
ラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニル
ピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビア
ゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれ
る。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトー
ス、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シ
クロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、
塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機
塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン
などの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含
まれる。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ
以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入する
ことができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性
剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除
されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はその
マトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物
または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に
維持する助けをすることができる。保存剤、酸化防止
剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味
料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を
組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、
赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・
エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃ
レッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な
香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レ
モン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリー
ならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが
含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リ
ン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料
としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびに
タウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤と
しては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデ
キストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカ
プセル化化合物が含まれる。製剤には通常約０．１〜約
５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発
明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の
間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは
約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併
用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上
記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１
ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内
に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口
腔内速崩壊剤が好ましい。

【００６０】上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、
約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量
％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデ
キストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３
０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、
約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量
％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重
量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量
％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量
は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２
５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は
約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤な
どの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

【００６１】本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程
度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化
合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範
囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物
１ｋｇ体重あたり約０.００５〜１００ｍｇ、好ましく
は約０.０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０.２
〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投
与する。本発明の化合物または併用薬物は、副作用が問
題とならない範囲でどのような量を設定することも可能
である。本発明の化合物または併用薬物としての一日投
与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感
受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種
類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定され
ないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳
動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好
ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、
約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜
４回に分けて投与する。

【００６２】本発明の併用剤を投与するに際しては、本
発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよい
が、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与
してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で
併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場
合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により
異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用
薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜
１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明
の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物
を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１
分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好
ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方
法が挙げられる。好ましい投与方法としては、例えば、
経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２０
０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤
に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ
／ｋｇを１日量として経口投与する。本発明の併用剤に
おいて、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、
製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対し
て０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重
量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度であ
る。

【００６３】

【実施例】以下に、参考例、実施例、製剤例および試験
例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は
実施例により限定されるものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考例、実施
例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言
及しない限り、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography 、
薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。Ｔ
ＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Me
rck ）社製の６０Ｆ２５４ を用い、展開溶媒として、
カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた
溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。
カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メ
ルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を
用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３５℃の温度
を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウム
または硫酸マグネシウムを用いた。実施例、参考例にお
ける略号の意味は以下の通りである。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＥＩ−ＭＳ：電子衝撃質量分析スペクトル ＳＩ−ＭＳ：二次電子イオン質量分析スペクトル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz ：ヘル
ツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：
クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，
ｓ：シングレット，ｂ：ブロード，like：近似。

【００６４】実施例１ ３−ベンズヒドリル−１−メチル−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１１.３g（０.１モル）
をジクロロメタン５０mlに溶解し、氷冷下にトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（以下ＴＭＳＯ
Ｔｆ）２０mlを滴下した。室温で２５分撹拌後、ベンズ
ヒドリルブロミド２５g、次いで臭化亜鉛５gを添加し
た。室温で、１６時間撹拌した後、水１００ml、酢酸ナ
トリウム２０gを加えて激しく撹拌した。ジクロロメタ
ン層を取り水洗した後、エタノール１００ml、濃塩酸
８.４mlを加え減圧下に溶媒を留去した。残留物（結
晶）をエタノールでほぐして濾取した。標記化合物塩酸
塩２０.６g（収率：５３％）を得た。 ｍｐ２５２―２５３℃。 ＩＲ（ＫＢr）３０２５，２９５０，２９００，２４７
５，１７３０，１４９０，１４５０，１０９０，７４
５，７００，６９５，５４０cm^−１。標記化合物塩酸塩
２９.３gを氷冷した水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナ
トリウム４g、水２００ml）とジクロロメタン２００ml
の混合溶液に加え激しく撹拌した。ジクロロメタン層を
取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾
取した。乾燥し標記化合物２４gを得た。 ｍｐ１２７―１２８℃。 ＩＲ（ＫＢr）３０２５，２９７０，２９５０，２９４
０，２８００，１７１０，１５９５，１４９０，１４５
０，１３７５，１１４５，１０６０，７４５，７０５，
６９５，５４５cm^−１。

【００６５】実施例２ ４−ベンズヒドリル−１−エチル−３−ピペリジノン ジクロロメタン１００mlに１−エチル−３−ピペリジノ
ン塩酸塩８g、水２０mlを加え、氷冷下激しく撹拌しな
がら炭酸ナトリウム５gを添加した。ジクロロメタン層
を取り無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し、残留物として１−エチル−３−ピペリジノンの
フリー体５ｇを得た。得られたフリー体のうち１．４ｇ
をジクロロメタン５mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらＴ
ＭＳＯＴｆ４ml、ベンズヒドロール１.８gを加えた。室
温にて１６時間撹拌後、氷水を加え、重炭酸ナトリウム
で中和した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１００g、酢酸エチル）
に付し精製した。溶媒を留去し、残留物（結晶）を少量
のエチルエーテルでほぐして濾取した。標記化合物０.
６８g（収率：２１％）を得た。 ｍｐ７３―７４℃。 ＩＲ（ＫＢr）３０２５，２９６０，２９２５，２８０
０，１７２５，１４９０，１４５０，１０９０，７５
０，７１０，６９５，５６０cm^−１。

【００６６】実施例３ ４−ベンズヒドリル−１−ベンジル−３−ピペリジノン ジクロロメタン１５０mlに１−ベンジル−３−ピペリジ
ノン塩酸塩１０g、水５０mlを加え、氷冷下激しく撹拌
しながら炭酸ナトリウム６gを添加した。ジクロロメタ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去した。残留物をジクロロメタン５０mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながらＴＭＳＯＴｆ１８ml、ベンズヒドロー
ル８.２gを加えた。室温にて１６時間撹拌した後、氷水
１００ml、酢酸ナトリウム２０gを加え、激しく撹拌し
た。ジクロロメタン層を水洗後、エタノール５０ml、濃
塩酸５mlを加え減圧下に溶媒を留去した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物（結晶）をエタノールでほぐして濾取
した。標記化合物塩酸塩１２.４g（収率：７２％）を得
た。 ｍｐ１７０―１７１℃。 計算量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および同容量のジ
クロロメタンに上記塩酸塩を加え激しく撹拌した。ジク
ロロメタン層を分取し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し標記化合物を得た。 ｍｐ１０６―１０７℃。 ＩＲ（ＫＢr）３０２５，２９５０，１７１０，１５９
５，１４９０，１４５０，１３６０，７４０，７００，
５５０cm^−１。

【００６７】実施例４ ３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン９５ｇをジクロロメタ
ン２５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ１０
０ｍｌを滴下した。室温で２５分攪拌後、ベンズヒドリ
ルブロミド１２５ｇ、ついで臭化亜鉛５ｇを添加した。
室温で１６時間攪拌後、水１００ｍｌ、酢酸ナトリウム
１００ｇを加え、激しく攪拌した。ジクロロメタン層を
とり水洗した後、エタノール２００ｍｌ、濃塩酸１００
ｍｌを加え、減圧下に溶媒を留去した。残留物（結晶）
をエタノールでほぐして濾取した。標記化合物の塩酸塩
１４４ｇ（７４％）を得た。 ｍｐ２０２−２０７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０，２９００，２４５０，２３６
０，１７３０，１４９０，１４５０，７６０，７４５，
７０５，５９５，５４０，５２０ｃｍ^−１。上記塩酸塩
を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、標記化合物を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０−２．４０，
２．５０−２．７０，２．７５−２．９０（各ｍ，６
Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４およ
び３．５４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．
６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．１７，７．
２７（各ｍ，１５Ｈ）。

【００６８】実施例５ １−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン １−アセチル−４−ピペリジノン７７ｇをジクロロメタ
ン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらＴＭＳＯＴｆ
２００ｍｌ、ついでベンズヒドロール９２ｇを添加し
た。一夜室温に放置した後、水５００ｍｌ、酢酸ナトリ
ウム５０ｇを加え激しく攪拌した。ジクロロメタン層を
分取し重曹水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。エチルエーテル１００ｍ
ｌを加え析出晶を濾取した。標記化合物１３２．６ｇ
（収率：８６％）を得た。 ｍｐ１３３−１３６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，３０２５，２９００，２８６
０，１７１５，１６４０，１４９０，１４５０，１４２
０，１２５０，９８０，７４５，７０５，６９５ｃｍ
^−１。

【００６９】実施例６ １−アセチル−３−[ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル]−４−ピペリジノン実施例５と同様にして標記化合
物を得た（収率：９４％）。 ｍｐ１６９−１７１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８６０，１７２０，１６４０，１４９
０，１４５５，１４４０，１４２５，１３００，１０９
０，１０１５，８９５，８１０，７９５，５４０，５０
０ｃｍ^−１。

【００７０】実施例７ １−アセチル−３−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−４−ピペリジノン 実施例５と同様にして標記化合物を得た（収率：８６
％）。 ｍｐ１４６−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８５０，１７１５，１６４０，１６０
０，１５０５，１４４０，１４２０，１３００，１２２
０，１１６０，１０１０，８２０，７６５，６０５，５
７５，５４５，５２５ｃｍ^−１。

【００７１】実施例８ １−アセチル−３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−４−ピ
ペリジノン 実施例５と同様にして標記化合物を得た（収率：１５
％）。 ｍｐ１０７−１０９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，１７１０，１６６５，１６３
０，１４３０，１３１０，１２３０，１０２０，７７０
ｃｍ^−１。

【００７２】実施例９ １−アセチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−
４−ピペリジノン １−アセチル−４−ピペリジノン８ｇをジクロロメタン
５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらＴＭＳＯＴｆ２０
ｍｌを滴下した。ついで−７８℃に冷却し、キサントヒ
ドロール１０ｇを加え２時間攪拌した（浴温−７８℃か
ら−５０℃に昇温）。０℃に昇温し、さらに２時間攪拌
した。反応液を水洗後、減圧下に溶媒を留去し残留物
（結晶）をエチルエーテルでほぐして濾取した。乾燥し
標記化合物９．５ｇ（収率：５２％）を得た。 ｍｐ１７５−１７６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７１５，１６２０，１６８０，１４４
５，１４２０，１２５０，７６０ｃｍ^−１。

【００７３】実施例１０ ３−ベンズヒドリル−１−エチル−４−ピペリジノン １−エチル−４−ピペリジノン２５．４ｇ（０．２モ
ル）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
にＴＭＳＯＴｆ４０ｍｌを２０分かけて滴下した。室温
で２５分攪拌後、ベンズヒドリルブロミド２５ｇ、つい
で臭化亜鉛５ｇを添加した。室温で１６時間攪拌後、水
１００ｍｌ、酢酸ナトリウム２０ｇを加え激しく攪拌し
た。ジクロロメタン層をとり水洗した後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３
００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付して精製
した。溶媒を留去し、残留物（結晶）をヘキサンでほぐ
して濾取した。標記化合物３３ｇ（収率：５６％）を得
た。 ｍｐ５４−５８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０，２７９０，１７１５，１４９
５，１４４５，１２３０，１１４５，７４０，７００ｃ
ｍ^−１。

【００７４】実施例１１ ３−ベンズヒドリル−１−プロピル−４−ピペリジノン 実施例１０と同様にして標記化合物を得た（収率：４２
％）。 ｍｐ７２−７６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２８００，１７１５，１４９
５，１４５０，１３７０，１２３０，１１２０，７４
０，７００ｃｍ^−１。

【００７５】実施例１２ ３−ベンズヒドリル−１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジノン 実施例１０と同様にして標記化合物を得た（収率：３８
％）。 ｍｐ７３−７６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２７８０，１７１５，１４５
０，１２２５，１１３０，７４０，７００ｃｍ^−１。

【００７６】参考例１ １−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン ４−ピペリジノン１４．３ｇ、２−メトキシベンジルア
ルコール１３．８ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３５
ｍｌをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌し
ながらエチル o-フェニレンホスフェート（ＥＰＰＡ）
２４ｍｌを添加した。４日間室温で放置した後、反応液
を水洗し減圧下に溶媒を留去した。残留物に水３００ｍ
ｌ、アセトン１００ｍｌ、濃塩酸２５ｍｌを加え７０℃
油浴中１６時間攪拌した。減圧下にアセトンを留去し、
重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジクロロメタン
にて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を
留去した。残留物にアセトン１００ｍｌ、濃塩酸１０ｍ
ｌを加え減圧下に溶媒を留去した。残留物をアセトンに
溶解し氷冷した。析出結晶を濾取し、標記化合物塩酸塩
１７．６ｇを得た。 ｍｐ１７３−１７５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０，３２８０，２９４０，２７０
０，２６５０，２５６０，１６００，１４９５，１４７
０，１４４０，１２９０，１２５５，１１５０，１１０
０，１０４０，９８５，９６０，７６０，６００ｃｍ
^−１。標記化合物塩酸塩１７．６ｇ、重炭酸ナトリウム
１０ｇ、水３０ｍｌ、ジクロロメタン１００ｍｌからな
る溶液を激しく攪拌した。ジクロロメタン層を分取し硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。標
記化合物１３．７ｇ（収率：６２．８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（ｔ，４Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８
５−７．４１（ｍ，４Ｈ）。

【００７７】実施例１３ １−（２−メトキシベンジル）−３−（９Ｈ−キサンテ
ン−９−イル）−４−ピペリジノン １−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン２．
２ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下Ｔ
ＭＳＯＴｆ４ｍｌついでキサントヒドロール１．９ｇを
加えた。氷冷下に１時間攪拌した後、水３０ｍｌを加え
重炭酸ナトリウムで中和した。反応液を水洗後、減圧下
に溶媒を留去し残留物に酢酸エチルを加え濾過した。濾
液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し精製し
た。目的分画液を濃縮し、析出結晶を濾取した。標記化
合物０．８９ｇ（収率：２２％）を得た。 ｍｐ９６−９７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７２０，１６００，１４８
０，１４６０，１２４０，１１００，１０２５，７６５
ｃｍ^−１。

【００７８】実施例１４ ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジ
ノン １−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン２．
２ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌し
ながらＴＭＳＯＴｆ４ｍｌを加えた。５分後、−５０℃
で攪拌しながらジベンゾスベレノール２ｇを加えた。そ
のまま６０分攪拌した（浴温はその間−５０℃から−１
０℃に上昇した）。水２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウム
で中和した。ジクロロメタン層を分取し重曹水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
した。少量のエチルエーテルを加え析出晶を濾取し標記
化合物１．７８ｇ（収率：４４％）を得た。 ｍｐ１１３−１１４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２７７５，１７１０，１６００，１５９
０，１４９５，１４４０，１２５５，１１９５，１１２
０，１０３５，８１０，７８０，７６０，５６０，４６
０ｃｍ^−１。

【００７９】実施例１５ ３−[ビス（４−メトキシフェニル）メチル]−１−メチ
ル−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、ＴＭＳＯＴｆ４ｍｌを添加し
た。ついでで４，４’−ジメトキシベンズヒドロール
２．４４ｇをゆっくりと添加した。−５０℃にて４５分
放置した後、氷水を加え激しく攪拌した。酢酸エチル２
０ｍｌを加え、重炭酸ナトリウムでアルカリ性とした
後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチ
ル）に付し精製した。減圧下に溶媒を留去しヘキサンを
加え結晶を濾取した。標記化合物１．１２ｇ（収率：３
３％）を得た。 ｍｐ１０４．５−１０６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８４０，２８１０，１７１
５，１６１０，１５１５，１４７０，１３０５，１２６
０，１２５０，１１８０，１０３０，８５０，８３０，
８１０，５６０，５５０ｃｍ^−１。

【００８０】実施例１６ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−１−メチル
−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン１５ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴｆ４ｍｌ、
ついで４，４’−ジクロロベンズヒドロール２．５ｇを
加えた。室温にて一夜攪拌した後、水２０ｍｌを加え重
炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層を減圧濃
縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
ｇ，酢酸エチル）に付し精製した。減圧下に溶媒を留去
しヘキサンを加え結晶を濾取した。標記化合物２．２６
ｇ（収率：６５％）を得た。 ｍｐ１４６−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７５，２７８０，１７１５，１４９
０，１４１５，１１４０，１０９０，１０１５，８２
０，７９５，５５０，５００ｃｍ^−１。

【００８１】実施例１７ １−メチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−４
−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン１５ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴｆ４ｍｌ、
ついでキサントヒドロール１．９８ｇを加え、６０分氷
冷攪拌した。水２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和
した。ジクロロメタン層をとり減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，ク
ロロホルム：メタノール＝１３：５）に付して精製し
た。溶媒を留去し結晶をエチルエーテルでほぐして濾取
した。乾燥し標記化合物０．８９ｇ（収率：３０％）を
得た。 ｍｐ１６０−１６２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８００，１７１０，１４８
０，１４６０，１２５０，７７０，７６０ｃｍ^−１。

【００８２】実施例１８ １−ベンジル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−
４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロ
メタン１５ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴｆ４ｍ
ｌ、ついでキサントヒドロール１．９８ｇを加え６０分
氷冷攪拌した。水２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中
和した。ジクロロメタン層をとり減圧下に溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ，
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し精製した。溶媒
を留去し結晶をヘキサンでほぐして濾取した。乾燥し標
記化合物０．７６ｇ（収率：２１％）を得た。 ｍｐ１２４−１２５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２７６０，１７１０，１４７
５，１４６０，１２５５，１１９０，１０９５，９０
０，７６５，７５５，６９５，５１０，４８０ｃ
ｍ ^−１。

【００８３】実施例１９ １−メチル−３−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）
−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン１５ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴｆ４ｍｌを
添加後、−７８℃に冷却しチオキサントヒドロール１．
９８ｇを加え同温度で６０分間攪拌した。反応液に水２
０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメ
タン層をとり減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（４０ｇ，クロロホルム：メタノ
ール＝１３：５）に付して精製した。溶媒を留去し結晶
をエチルエーテルでほぐして濾過した。乾燥し標記化合
物０．５６ｇ（収率：１８％）を得た。 ｍｐ１５５−１５６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２８００，１７１０，１４７
０，１４４０，１３７５，１２４０，１１３５，１０６
０，７８０，７５０，５７５，４９０ｃｍ^−１。

【００８４】実施例２０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−メチ
ル−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン２．２ｇをジクロロメタ
ン４０ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴｆ８ｍｌを滴
下した。室温で２５分攪拌後、４，４’−ジフルオロベ
ンズヒドロール３．７ｇを添加した。室温で１６時間攪
拌した後、水５０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和し
た。ジクロロメタン層を分取し水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
（結晶）をヘキサンでほぐして濾取した。標記化合物
４．７ｇ（収率：８８％）を得た。 ｍｐ１２７−１２９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０，２９４０，２８００，２７８
０，１７１５，１６００，１５１０，１５０５，１２３
０，８２５，５６０，５４０ｃｍ^−１。

【００８５】実施例２１ １−ベンジル−３−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１０ｇをジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ２０ｍ
ｌを滴下した。室温で１５分攪拌後、４，４’−ジフル
オロベンズヒドロール１１ｇを添加した。室温で１６時
間攪拌した後、水５０ｍｌを加え酢酸ナトリウムで中和
した。ジクロロメタン層をとり水洗した後、減圧下に溶
媒を留去し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．７５，
２．８０−２．９４（各ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３
０（ｍ，１Ｈ），３．４２および３．５７（ＡＢｑ，２
Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），６．８１−７．３０（ｍ，１３Ｈ）。上記油分に
エタノール５０ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌを加え減圧下に溶
媒を留去した。残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾
取した。標記化合物塩酸塩１６．９ｇ（収率：７９％）
を得た。 ｍｐ１８０−１８２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４５０，２３９０，１７３
５，１６００，１５１０，１４５５，１４０５，１４１
５，１２４０，１２３０，１２２０，１１６０，８２
５，７７０，７００，５８０，５５０，５３０，５２０
ｃｍ^−１。

【００８６】実施例２２ １−ベンジル−３−[ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル]−４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１．９ｇをジクロロメ
タン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ４ｍ
ｌ、４，４’−ジクロロベンズヒドロール２．５ｇを添
加した。室温で１８時間攪拌した後、水５０ｍｌを加え
重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層を水洗
し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）付して精製し、油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（各ｍ，６Ｈ），３．２０−３．３４（ｍ，１Ｈ），
３．４２および３．５７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９
Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．０
０−７．３２（ｍ，１３Ｈ）。上記油分にエタノール３
０ｍｌ、濃塩酸０．８４ｍｌを加え減圧下に溶媒を留去
した。残留物（結晶）をエタノールでほぐして濾取し
た。標記化合物塩酸塩３．３ｇ（収率：７２％）を得
た。 ｍｐ１９２−１９５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４５０，２３８０，１７３
０，１４９０，１０９０，１０１０，７９５，７００，
５２５ｃｍ^−１。

【００８７】実施例２３ ３−[（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル]−１
−メチル−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン２．３ｇをジクロロメタ
ン４０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ８ｍ
ｌ、４−クロロベンズヒドロール４．２ｇを添加した。
室温にて１６時間攪拌した後、水５０ｍｌを加え、重炭
酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２７，２．２８
（各ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４０，２．４０−２．
８５（各ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．５０
（ｄ，１／２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５５（ｄ，
１／２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．１０−７．３５
（ｍ，９Ｈ）。上記油分にエタノール２０ｍｌ、濃塩酸
１．６ｍｌを加え減圧下に溶媒を留去した。残留物（結
晶）をエタノールでほぐして濾取した。標記化合物塩酸
塩３．３ｇ（収率：４７％）を得た。 ｍｐ１９２−１９３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２４６０，１７３０，１４９
０，１０９０，１０１５，７５５，７００，５４５ｃｍ
^−１。

【００８８】実施例２４ １−ベンジル−３−[（４−クロロフェニル）（フェニ
ル）メチル]−４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１．９ｇをジクロロメ
タン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ４ｍ
ｌ、４−クロロベンズヒドロール２．１ｇを添加した。
室温にて１６時間攪拌した後、水５０ｍｌを加え、重炭
酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．
３９−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１／２
Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．６２（ｄ，１／２Ｈ，Ｊ
＝１１．２Ｈｚ），７．０５−７．４０（ｍ，１４
Ｈ）。上記油分にエタノール２０ｍｌ、濃塩酸２ｍｌを
加え減圧下に溶媒を留去した。残留物（結晶）をエタノ
ールでほぐして濾取した。標記化合物塩酸塩２．９ｇ
（収率：７４％）を得た。 ｍｐ１７５−１７８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４５０，２３８０，１７３
０，１４９０，１４５０，１０９０，１０１５，７６
０，７００，５４５，５２５ｃｍ^−１。

【００８９】実施例２５ ３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−１−メチル−４−ピ
ペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下ＴＭＳＯＴｆ４ｍｌ
を添加した。−５０℃に冷却しジベンゾスベロール２．
１ｇを添加後、同温度で２時間攪拌した。水２０ｍｌを
加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層を
とり水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、残留物（結晶）をヘキサンでほぐ
して濾取した。標記化合物１．４ｇ（収率：４６％）を
得た。 ｍｐ１４６−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２７９０，１７１５，１２３
０，１１３５，７８０，７５５，７４０，５６０ｃｍ
^−１。

【００９０】実施例２６ ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−１−メチル−４−ピペリジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１３ｇをジクロロメ
タン１５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下ＴＭＳＯＴｆ４ｍｌ
を添加した。−７０℃に冷却しジベンゾスベレノール
２．１ｇを添加後、同温度で１時間攪拌した。水２０ｍ
ｌを加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン
層をとり水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し酢酸エチルで展開した。溶媒を留去
後、残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾取した。標
記化合物１ｇ（収率：３３％）を得た。 ｍｐ１４４−１５８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２７７５，１７１０，１４８
０，１３６０，１２７０，１２５０，１２２０，１１５
５，１１３５，１０５０，７９５，７８０，７６０，７
２５，５５０，４６５ｃｍ^−１。

【００９１】実施例２７ １−ベンジル−３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イル）−４−ピペリジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１０ｇをジクロロメタ
ン１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下ＴＭＳＯＴｆ４ｍｌ
を添加した。−５０℃に冷却しジベンゾスベレノール１
０ｇを添加後１時間攪拌した（浴温は−５０℃から０℃
に昇温）。水２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和し
た。ジクロロメタン層をとり水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
（結晶）を酢酸エチルでほぐして濾取した。標記化合物
１２．７ｇ（収率：６７％）を得た。ｍｐ１６７−１６
９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８２５，１７０５，１４９５，１３４
０，１２４０，１１８５，１１１５，８１０，７８０，
７３０，７００，４６５ｃｍ^−１。

【００９２】実施例２８ ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン １−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン
１０．２ｇに水２００ｍｌ、濃塩酸２００ｍｌを加え５
時間加熱した。さらに８０℃で一夜攪拌した後、熱時濾
過し濾液を減圧下に濃縮した。残留物（結晶）をエタノ
ールでほぐして濾取した。標記化合物塩酸塩８ｇ（収
率：８０％）を得た。 ｍｐ２０８−２１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２８００，２７１０，１７３
５，１５９０，１４５０，１３８５，１１７０，７５
５，７１０，７００，５４０ｃｍ^−１。

【００９３】実施例２９ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−４−ピペリ
ジノン 実施例２８と同様にして標記化合物塩酸塩（収率：７７
％）を得た。 ｍｐ１４５−１４７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９００，２７００，１７３
０，１５９０，１４９０，１４１０，１０９０，１０１
０，８１０，７９０，５４０，５００ｃｍ^−１。

【００９４】実施例３０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン 実施例２８と同様にして標記化合物塩酸塩（収率：９７
％）を得た。 ｍｐ１２２−１２３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，２９２０，２７００，２４９
０，１７３０，１６００，１５０５，１２２０，１１５
５，８２５，５７０，５５０，５２５ｃｍ^−１。

【００９５】実施例３１ ４−ベンズヒドリル−３−ピペリジノン ４−ベンズヒドリル−１−ベンジル−３−ピペリジノン
塩酸塩１２ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解し、ついで
１０％Ｐｄ−Ｃ粉末含水品（日本エンゲルハルド）６ｇ
を加え、水素気流中で攪拌した。計算量の水素が吸収さ
れた後、濾過し濾液を減圧下に濃縮した。残留物（結
晶）をエタノールでほぐして濾取した。標記化合物塩酸
塩７ｇ（収率：７６％）を得た。 ｍｐ２０３−２０７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９２５，２７００，２４５
０，１７３０，１６００，１４９０，１４５０，１４２
０，１３７５，１３０５，１２３５，１１５５，１０７
０，１０３０，７７０，７４５，７０５，６９０，５３
５ｃｍ^−１。

【００９６】実施例３２ ３−ベンズヒドリル−１−（２−メトキシベンジル）−
４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、２
−メトキシベンジルアルコール０．５ｇ、ジイソプロピ
ルエチルアミン１．７ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶
解しＥＰＰＡ１ｍｌを加えた。室温で１６時間放置した
後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１００ｇ，酢酸エチル）に付し精
製した。エチルエーテル３ｍｌより再結晶し標記化合物
０．８７ｇ（収率：６８％）を得た。 ｍｐ１１４−１１６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２９００，２７８０，１７０
５，１５９０，１５７５，１４９０，１４５５，１４３
０，１３１５，１２８０，１２３５，１１７０，１１１
０，１０８０，１０１５，７５０，６９５，５４０ｃｍ
^−１。

【００９７】実施例３３ ４−ベンズヒドリル−１−（２−メトキシベンジル）−
３−ピペリジノン ４−ベンズヒドリル−３−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、２
−メトキシベンジルアルコール０．５ｇ、ジイソプロピ
ルエチルアミン１．７ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶
解しＥＰＰＡ１ｍｌを加えた。室温で１６時間放置した
後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）に付し精製した。油状の標記化合物をエタノ
ール５ｍｌ、濃塩酸０．３ｍｌに溶解した。析出晶を濾
取し標記化合物塩酸塩０．５ｇ（収率：３６％）を得
た。 ｍｐ１９５−１９６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，２４６０，２３６０，１７３
０，１６０５，１４９５，１４２５，１２５５，１０３
０，９７０，７５０，７１０，５４０ｃｍ^−１。

【００９８】実施例３４ ３−ベンズヒドリル−１−［１−（２−メトキシフェニ
ル）エチル］−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、
（±）−１−（２−メトキシフェニル）エタノール１．
５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５．１ｇをジクロロ
メタン３０ｍｌに溶解しＥＰＰＡ３ｍｌを加えた。室温
で１６時間放置した後減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ，酢
酸エチルヘキサン＝１：１）に付して精製し、油状の標
記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２０−２．９０（ｍ，７Ｈ），
３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０，３．７６（各ｓ，３
Ｈ），４．５４，４．６３（各ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），６．７９−７．４５（ｍ，１４Ｈ）。上記油分を
エタノール５ｍｌ、濃塩酸０．８ｍｌに溶解し減圧下に
溶媒を留去した。エチルエーテルで洗浄後デカントし乾
燥した。標記化合物塩酸塩１．１８ｇ（収率：２７％）
を得た。 ｍｐ１２５−１２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９７５，２３５０，１７３
０，１６００，１４９５，１４５０，１２５０，１０２
０，７４５，７０５，５４０ｃｍ^−１。

【００９９】実施例３５ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−１−（２−
メトキシベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３３と同様にして合成し標記化合物塩酸塩を得た
（収率：７０％）。 ｍｐ１８６−１８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２５００，２４００，１７２
０，１６０５，１４９５，１４７０，１４１０，１２６
０，１０９０，１０１５，８１５，７５５ｃｍ^{− １}。

【０１００】実施例３６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３３と同様にして合成し標記化合物塩酸塩を得た
（収率：５１％）。 ｍｐ１６４−１６６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２４７５，２４００，１７２
５，１６０５，１５１０，１４７０，１２５５，１２３
０，１２２０，１１６０，１０３０，８４０，８２５，
７５５，５５５，５３０ｃｍ^−１。

【０１０１】実施例３７ ３−ベンズヒドリル−１−[ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、
４，４’−ジメトキシベンズヒドロール０．８ｇ、ジイ
ソプロピルエチルアミン１．７ｍｌをジクロロメタン１
０ｍｌに溶解しＥＰＰＡ１ｍｌを加えた。室温で３時間
放置した後、反応液を水洗し減圧下に溶媒を留去した。
エチルエーテルより再結晶し標記化合物１．３ｇ（収
率：７９％）を得た。 ｍｐ１３７−１３９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２８００，１７２０，１６０
５，１５１０，１４６５，１３００，１２５０，１１７
０，１０８５，１０３５，８１５，７００，５６０，５
４０ｃｍ^−１。

【０１０２】実施例３８ ３−ベンズヒドリル−１−（２−ヒドロキシベンジル）
−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、２
−ヒドロキシベンジルアルコール０．５ｇ、ジイソプロ
ピルエチルアミン１．７ｍｌをジクロロメタン１５ｍｌ
に溶解しＥＰＰＡ１ｍｌを加えた。室温で１時間攪拌し
た後、反応液を水洗し減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ，酢
酸エチル）に付し精製した。エチルエーテルより再結晶
し標記化合物０．７８ｇ（収率：６３％）を得た。 ｍｐ１０９−１１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８４０，１７３０，１５９０，１４９
５，１４７０，１４５０，１４１５，１３６５，１２６
０，１２３５，１０９０，７６０，７００，５４５ｃｍ
^−１。

【０１０３】実施例３９ ３−ベンズヒドリル−１−（３−ヒドロキシベンジル）
−４−ピペリジノン 実施例３８と同様にして標記化合物を得た（収率：７５
％）。 ｍｐ１３４−１３７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０，３０１０，２８００，１６８
５，１６７０，１５８５，１４９０，１４７５，１４４
０，１３５０，１３３０，１２７０，１２５０，７５
０，７００，６８５，５３５ｃｍ^−１。

【０１０４】実施例４０ ３−ベンズヒドリル−１−（４−ヒドロキシベンジル）
−４−ピペリジノン 実施例３８と同様にして標記化合物を得た（収率：６６
％）。 ｍｐ１３３−１３４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７２０，１６１５，１５９
５，１５１５，１４９５，１４５０，１２４０，７５
０，７００ｃｍ^−１。標記化合物のエタノール溶液に計
算量の濃塩酸を加え減圧下に溶媒を留去した。残留物に
エチルエーテルを加え結晶性粉末を濾取し、標記化合物
塩酸塩を得た。 ｍｐ１４９−１５０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９３０，１７３５，１６１０，１５８
５，１５１０，１４６５，１４５０，１３００，１２１
０，１０３０，７０５ｃｍ^−１。

【０１０５】実施例４１ ３−ベンズヒドリル−１−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３８と同様にして標記化合物を得た（収率：定量
的）。 ｍｐ１３１−１３２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２９５０，２８００，１７１
５，１６００，１５１５，１４８５，１４６０，１４４
５，１３４０，１２７０，１２３０，１１５０，１０２
５，７４０，７００ｃｍ^−１。

【０１０６】実施例４２ ３−ベンズヒドリル−１−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イルメチル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして標記化合物を得た（収率：３８
％）。 ｍｐ１１３−１１４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２８６０，２７８０，１７０
５，１５９０，１４９５，１４８０，１４３０，１２４
０，１１７５，１０２５，９２０，７３０ｃｍ^{− １}．

【０１０７】実施例４３ ３−ベンズヒドリル−１−（２，３−ジメトキシベンジ
ル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物を得た（収
率：５４％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０および
３．５９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８１，
３．８７（各ｓ，６Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１Ｈｚ），６．８０−７．３２（ｍ，１３Ｈ）。上記油
分にエタノール、および計算量の濃塩酸を加え減圧下に
溶媒を留去した。残留物にエチルエーテルを加え結晶性
粉末を濾取し、標記化合物塩酸塩を得た。 ｍｐ１５７−１６０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４５０，２３６０，１７３
０，１５８０，１４８０，１４４５，１４２５，１２７
０，１０７５，１０００，７４０，６９５，５３５ｃｍ
^−１。

【０１０８】実施例４４ ３−ベンズヒドリル−１−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３５−３．００
（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，
２Ｈ），３．７８，３．８６（各ｓ，６Ｈ），４．６４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．４７，７．１０−
７．４０（ｍ，１３Ｈ）。上記油分にエタノール、およ
び計算量の濃塩酸を加え減圧下に溶媒を留去した。残留
物にエチルエーテルを加え、結晶性粉末を濾取し標記化
合物塩酸塩１．６ｇ（収率：７１％）を得た。 ｍｐ１７３−１７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９３０，１７３５，１６１０，１５８
５，１５１０，１４６５，１４５０，１３００，１２１
０，１０３０，７０５ｃｍ^−１。

【０１０９】実施例４５ ３−ベンズヒドリル−１−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
３５および３．４９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．８８，３．９１（各ｓ，６Ｈ），４．６０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．７５−７．３２（ｍ，１
３Ｈ）。上記油分にエタノール、および計算量の濃塩酸
を加え減圧下に溶媒を留去した。残留物にエチルエーテ
ルを加え結晶性粉末を濾取し標記化合物塩酸塩（収率：
７３％）を得た。 ｍｐ１７４−１８０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２４５０，２３６０，１７２
０，１５９０，１５１５，１４４５，１２６５，１２３
０，１１４５，１０１５，７００ｃｍ^−１。

【０１１０】実施例４６ ３−ベンズヒドリル−１−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物を得た（収
率：８１％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
４３および３．５６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．８５，３．８７（各ｓ，９Ｈ），４．５６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．０５−７．３５（ｍ，１２
Ｈ）。上記油分にエタノール、および計算量の濃塩酸を
加え減圧下に溶媒を留去した。残留物にエチルエーテル
を加え結晶性粉末を濾取し標記化合物を得た。 ｍｐ１８２−１８５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，２５００，１７２０，１５８
５，１５００，１４６５，１４４５，１４２０，１３３
０，１２４０，１１８０，１１６０，１１２０，９９
５，８５０，７４０，７００ｃｍ^−１。

【０１１１】実施例４７ ３−ベンズヒドリル−１−（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−
４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして標記化合物を得た（収率：４８
％）。 ｍｐ１８０−１８１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０００，２９１０，２７６０，１７０
０，１４８５，１４４０，１４２０，１１９５，１０７
５，７６０，７５０，７００ｃｍ^−１。

【０１１２】実施例４８ ３−ベンズヒドリル−１−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして標記化合物を得た（収率：８８
％）。 ｍｐ１７５−１７８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０３０，２７８０，１７１５，１４９
５，１４４５，１３１０，１２５０，１０９０，８１
０，８００，７７５，７５０，７１０，５５０，４８０
ｃｍ^−１。

【０１１３】実施例４９ ３−ベンズヒドリル−１−（４−メトキシベンジル）−
４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして標記化合物０．８５ｇ（収率：
６６％）を得た。 ｍｐ１０３−１０４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２９５０，２７８０，１７１
０，１６１０，１５１０，１２４０，１０３０，７４
０，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１１４】実施例５０ ３−ベンズヒドリル−１−（９Ｈ−キサンテン−９−イ
ル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し標記化合物を得た（収
率：３９％）。 ｍｐ１８０−１８１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２０，２９００，２７８０，１７０
５，１５９５，１５６５，１４８５，１４７０，１４５
０，１３３０，１３２０，１２５０，１２００，１１９
０，１１８０，８９５，７６０，７５０，６９５，５３
５ｃｍ^−１。

【０１１５】実施例５１ ３−ベンズヒドリル−１−（９Ｈ−チオキサンテン−９
−イル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し標記化合物を得た（収
率：３９％）。 ｍｐ１８６−１８８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９４０，２８００，１７１５，１５９
０，１５００，１４７５，１４４０，１３３５，７５
０，７１０ｃｍ^−１。

【０１１６】実施例５２ ３−ベンズヒドリル−１−シンナミル−４−ピペリジノ
ン 実施例３２と同様にして合成し標記化合物を得た（収
率：６１％）。 ｍｐ１１４−１１５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０１０，２７８０，１７１０，１５９
０，１４８５，１４４０，１３３０，１１７０，１１２
５，１０３０，９６５，７３５，７００，６８５，５４
０ｃｍ^−１。

【０１１７】実施例５３ ３−ベンズヒドリル−１−（ピリジン−３−イルメチ
ル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し標記化合物を得た（収
率：４０％）。 ｍｐ１２１−１２２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２９５０，２９１０，２８０
０，１７１０，１５９０，１５７０，１４９０，１４４
５，１４２０，１３４５，１１８５，１０８５，１０２
５，７８０，７００，５５０ｃｍ^−１。

【０１１８】実施例５４ ３−ベンズヒドリル−１−（ピリジン−２−イルメチ
ル）−４−ピペリジノン実施例３２と同様にして合成
し、標記化合物を得た（収率：３６％）。 ｍｐ１００℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２９００，２８００，１７１
０，１５８５，１５６５，１４９０，１４７０，１４５
０，１４３０，１３４０，１１８５，１０８０，９９
０，７８０，７６０，７４０，７００，６９０，５４
５，４９０ｃｍ^−１。

【０１１９】実施例５５ ３−ベンズヒドリル−１−[（３−ヒドロキシピリジン
−２−イル）メチル]−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し、標記化合物を得た（収
率：６１％）。 ｍｐ１２１−１２２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２９５０，２８２０，１７１
０，１５９５，１５７５，１４９０，１４４５，１４１
５，１３５５，１３３５，１２６０，１２３５，１２２
０，１１６５，１１１５，１０９０，９８０，８００，
７７５，７４０，７００，６９０，５４０ｃｍ^−１。

【０１２０】実施例５６ ３−ベンズヒドリル−１−[（３−ヒドロキシ−６−メ
チルピリジン−２−イル）メチル]−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し標記化合物を得た（収
率：７８％）。 ｍｐ１６４−１６５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２０，２９２０，２８００，２５０
０，１７１５，１５７５，１４９０，１４７０，１４４
５，１４２０，１３４０，１３００，１２７５，１１９
０，１１６５，１１２５，８４０，７４０，７００，６
３５，６００，５４０ｃｍ^−１。

【０１２１】実施例５７ ３−ベンズヒドリル−１−（２−プロパルギル）−４−
ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し、標記化合物を得た（収
率：２０％）。ｍｐ８５−８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０，３０２５，２８００，２７９
５，１７１０，１５９５，１４９５，１４７０，１４５
０，１３４０，１３１５，１１９５，８００，７８０，
７５０，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１２２】実施例５８ ３−ベンズヒドリル−１−（１Ｈ−インドール−３−イ
ルメチル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し、標記化合物を得た（収
率：３６％）。 ｍｐ１７０−１７１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２７０，３０５０，２８００，１７０
０，１４９０，１４５０，１４３５，１３５０，１２４
０，１１９５，１０９５，１０９０，１００５，７４
０，７００，５４５ｃｍ^−１。

【０１２３】実施例５９ ３−ベンズヒドリル−１−（２−チエニルメチル）−４
−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し、油状の標記化合物を得
た（収率：４８％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２７−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
６７および３．７６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．８４−
７．３６（ｍ，１３Ｈ）。上記油分をエタノールに溶解
し濃塩酸を加え減圧下に溶媒を留去した。残留物にエチ
ルエーテルを加え結晶性粉末を濾取し、標記化合物塩酸
塩を得た。 ｍｐ１７７−１７９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，３０２５，２４４０，２３７
５，１７３０，１４９０，１４５０，１３７０，８５
５，７４５，７００ｃｍ^−１。

【０１２４】実施例６０ ３−ベンズヒドリル−１−（２−フリルメチル）−４−
ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成し、油状の標記化合物を得
た（収率：５２％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
４６および３．６３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），
４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．１１−７．
４０（ｍ，１３Ｈ）。上記油分をエタノールに溶解し濃
塩酸を加え減圧下に溶媒を留去した。残留物にエチルエ
ーテルを加え結晶性粉末を濾取し、標記化合物塩酸塩を
得た。 ｍｐ１８８−１９０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９００，２４２５，２３９
０，１７３０，１６００，１４９５，１４５０，１１５
０，１０２０，７５０，７００，６００，５４５ｃｍ
^−１。

【０１２５】実施例６１ ３−ベンズヒドリル−１−[（４−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）メチル]−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして合成した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：
１）で精製し、標記化合物を得た（収率：５１％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１１（ｓ，３
Ｈ），２．５０，２．８０（各ｍ，６Ｈ），３．３０−
３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８および３．５１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．００−７．４６（ｍ，１１
Ｈ）。上記油分をエタノールに溶解し濃塩酸を加え減圧
下に溶媒を留去した。残留物にエチルエーテルを加え結
晶性粉末を濾取し、標記化合物塩酸塩を得た。 ｍｐ１７２−１７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３０００，２６５０，１７２
０，１６４０，１４９０，１４５０，１３７０，１１９
０，７４５，７００，６９０，６３０，６３５ｃ
ｍ^−１。

【０１２６】実施例６２ ３−ベンズヒドリル−１−[（Ｅ）−３−（２−メトキ
シフェニル）−２−プロペニル]−４−ピペリジノン ３−（２−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド１．
６２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナ
トリウム０．５ｇを加え、室温で数時間攪拌した。酢酸
エチル３０ｍｌを加え食塩水で３回洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しな
がら、３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５．１ｇ、ＥＰＰＡ
２．４ｍｌを添加した。１６時間室温に放置後、減圧下
に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し
同溶媒で展開した。目的分画液を濃縮し析出結晶をエチ
ルエーテルでほぐして濾取した。標記化合物１．３９ｇ
（収率：３４％）を得た。 ｍｐ１１７−１１８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１５，１６００，１４９
０，１４７０，１４５０，１２４０，１０３０，７５
５，７０５，５４５ｃｍ^−１。

【０１２７】実施例６３ ３−ベンズヒドリル−１−［２−（２−メトキシフェニ
ル）エタンイミドイル］−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、エ
チル（２−メトキシフェニル）アセトイミデート塩酸塩
３．５ｇ、トリエチルアミン３．５ｍｌをジクロロメタ
ン２０ｍｌに溶解し、４０℃で１６時間攪拌した。水洗
後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００
ｇ，ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝
８：２：１）に付して精製した。溶媒を留去し残留物
（結晶）をエチルエーテルでほぐして濾取し、標記化合
物０．７８ｇ（収率：１９％）を得た。 ｍｐ５７−５８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３３００，３０００，１７１
５，１５８０，１４９０，１４６５，１４５０，１２５
０，１１１０，１０２０，７６０，７０５ｃｍ^{− １}。

【０１２８】実施例６４ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−１−［２−
（２−メトキシフェニル）エタンイミドイル］−４−ピ
ペリジノン ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−４−ピペリ
ジノン塩酸塩１ｇ、エチル２−メトキシフェニルアセト
イミデート塩酸塩０．８ｇ、トリエチルアミン１ｍｌを
ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し４８時間還流した。水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００ｇ，ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミ
ン＝８：２：１）に付して精製した。溶媒を留去し粉末
（アモルファス）として標記化合物０．３８ｇ（収率：
２９％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２０，１７１５，１６００，１４９
５，１４６０，１２５０，１１１０，１０９０，１０１
５，７９５，７５０，５４０ｃｍ^−１。

【０１２９】実施例６５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−［２
−（２−メトキシフェニル）エタンイミドイル］−４−
ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．５ｇ、エチル２−メトキシフェニル
アセトイミデート塩酸塩０．８ｇ、トリエチルアミン１
ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し２０時間還流し
た。水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１００ｇ，ジクロロメタン：メタノール：トリエチル
アミン＝８：２：１）に付して精製した。溶媒を留去し
粉末として標記化合物０．６ｇ（収率：３０％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，２８４０，１７１５，１６０
０，１５１０，１４６０，１４４０，１２５０，１２２
０，１１６０，１１０５，１０５０，１０３０，８２
５，７５５，５５０，５３０ｃｍ^−１。

【０１３０】実施例６６ ３−ベンズヒドリル−１−（３−メチル−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１．５
ｇ、５−クロロ−３−メチル−１，２，４−チアヂアゾ
ール１．３ｇ、トリエチルアミン１．４ｍｌをジクロロ
メタン１０ｍｌに溶解し４８時間室温に放置した。反応
液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し残留物（結晶）をエチルエーテルでほぐして濾
取し、標記化合物１．３ｇ（収率：７２％）を得た。 ｍｐ１６４−１６６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２８６０，１７１５，１５６
０，１４９０，１４５０，１３８５，１３１５，７９
５，７４５，７０５，５４０ｃｍ^−１。

【０１３１】実施例６７ Ｎ−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピペリ
ジニル）カルボチオイル]ベンズアミド ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、ベ
ンゾイルイソチオシアネート１．６ｇ、トリエチルアミ
ン１．４ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し５時間
室温で攪拌した。減圧下に溶媒を留去し残留物に水、エ
チルエーテルを加えると結晶が析出した。濾取し標記化
合物４ｇ（収率：９３％）を得た。 ｍｐ１６８−１６９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，１７２５，１７００，１６０
０，１５３０，１４５５，１４３０，１２４０，１１７
０，１１５０，８５５，７５５，７２０，７００，６５
５ｃｍ^−１。

【０１３２】実施例６８ ３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピペリジンカル
ボキサミド ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、イ
ソシアン酸カリウム０．３５ｇ、をエタノール２０ｍ
ｌ、水１０ｍｌに溶解し１６時間室温で攪拌した。析出
結晶を濾取し標記化合物１ｇ（収率：９７％）を得た。 ｍｐ８８−８９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３５４０，３３８０，３２２０，１７０
５，１６７５，１６１５，１５８５，１４９５，１４８
０，１４５０，１３１０，１０９０，７１０，５４５ｃ
ｍ^−１。

【０１３３】実施例６９ ３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピペリジンカル
ボチオアミド ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、イ
ソチオシアン酸カリウム１．１ｇ、をエタノール１００
ｍｌに溶解し１６時間環流した。溶媒を減圧下に留去し
た後、酢酸エチルに転溶後水洗した。硫酸マグネシウム
で乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残留物をエタノール
に溶解し静置した。結晶を濾取し標記化合物１．３ｇ
（収率：４０％）を得た。 ｍｐ１０７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３５００，３４２５，３３００，３１８
０，１７０５，１６５０，１６２５，１６００，１５０
０，１４５０，１３９５，１３７０，１３１０，１０９
０，９８０，７０５，５５０ｃｍ^−１。

【０１３４】実施例７０ ３−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−
４−オキソ−１−ピペリジンカルボキサミド ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、オ
ルトメトキシフェニルイソシアネート１．５ｇ、トリエ
チルアミン１．４ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌに溶解
し２時間室温で攪拌した。減圧下に溶媒を留去し残留物
に水およびヘキサンを加えた。析出結晶を濾取し標記化
合物３．９８ｇ（収率：９６％）を得た。 ｍｐ１５０−１５１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３０３０，１７２０，１６５
５，１６００，１５３０，１４９０，１４６０，１３９
０，１３３５，１２９５，１２５０，１２１０，１１１
５，１０２０，７５５，７１０，５４０ｃｍ^−１。

【０１３５】実施例７１ ３−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−
４−オキソ−１−ピペリジンカルボチオアミド ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、オ
ルトメトキシフェニルイソチオシアネート１．６５ｇ、
トリエチルアミン１．４ｍｌをジクロロメタン３０ｍｌ
に溶解し２時間室温で攪拌した。反応液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。アモ
ルファス粉末状標記化合物３ｇ（収率：７０％）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０，２９２５，１７２０，１６０
０，１５００，１４５０，１３３０，１２４０，１１１
０，１０２０，７４５，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１３６】実施例７２ ３−（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピペリジ
ニル）プロパンニトリル ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、ア
クリロニトリル０．１ｇ、ＤＢＵ１．５２ｇをジクロロ
メタン１０ｍｌに溶解し３時間攪拌した。溶媒を減圧下
に留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
００ｇ，酢酸エチル）に付し、酢酸エチルで展開した。
溶媒を減圧下に留去し、油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．４５，
２．５５−２．８４，２．６９−３．１０．３．３５−
３．５０（各ｍ，１１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１１．４Ｈｚ）７．１０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）。上
記油分をエタノールに溶解し、濃塩酸０．３ｍｌを加え
減圧下に溶媒を留去した。結晶をエチルエーテルでほぐ
して濾取し、標記化合物塩酸塩０．６ｇ（収率：５１
％）を得た。 ｍｐ１６３−１６６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０００，２３００，１７３０，１５９
５，１４９５，１４５０，１４１０，１３８０，７５
０，７０５，５４０ｃｍ^−１。

【０１３７】実施例７３ ３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−１−スル
ホン酸ナトリウム ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、ピ
リジン硫酸コンップレックス１．５ｇ、ジイソプロピル
エチルアミン０．６ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌ
に溶解し１時間攪拌した。氷冷下に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３０ｍｌを加え、アンバーライトＸＡＤ−２カ
ラムに付し、水、ついでメタノールで展開した。黄色の
目的分画液を減圧下に濃縮した。残留物が結晶化した
後、凍結乾燥し、標記化合物１．１ｇ（収率：９０％）
を得た。 ｍｐ１３６−１４０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３０２５，２８３０，１７１
０，１６２５，１５９５，１５６０，１２３０，１１９
０，１０４０，９８０，９２０，７４０，７００，６３
０，６１０，５４０ｃｍ^−１。

【０１３８】実施例７４ Ｎ−[（Ｅ）−１−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ
−１−ピペリジニル）カルボニル]−２−（３−ピリジ
ニル）エテニル]アセトアミド ３−ベンズヒドリル−
４−ピペリジノン塩酸塩３ｇ、２−メチル−４−（３−
ピリジルメチリデン）−５−オキサゾロン１．９ｇ、ト
リエチルアミン１．４ｍｌをジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶解し、室温にて５時間攪拌した。水３０ｍｌを
加え室温にて１６時間攪拌の後、析出結晶を濾取し少量
のエタノールついでエチルエーテルで洗浄した。標記化
合物２ｇ（収率：４４％）を得た。 ｍｐ２２４−２２５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３５５０，３２８０，３０２０，１７１
０，１６８０，１６６０，１６４０，１５１５，１４３
０，１３７０，１３００，１２８０，１２６５，８６
０，７５０，７０５，５４０ｃｍ^−１。

【０１３９】実施例７５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル] −１−
（２−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン 実施
例３８と同様にして標記化合物を得た（収率：８１
％）。 ｍｐ１５１−１５２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８２０，１７１０，１６００，１５８
５，１５００，１４８５，１４６０，１３５０，１３１
５，１２３０，１２２０，１１９０，１１５５，８２
５，７６０，５４５，４７５ｃｍ^−１。

【０１４０】実施例７６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル] −１−
（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−ピペリジ
ノン 実施例３２と同様にして合成し、標記化合物を得た（収
率：６６％）。 ｍｐ１２９−１３０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２７７５，１７０５，１６００，１５１
５，１４８５，１４４０，１２５０，１２２０，１１５
５，１１１５，１０３０，８２５，７９５，６２０，５
６０，５５０，５２５ｃｍ^−１。

【０１４１】実施例７７ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（３
−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物油状を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４０および
３．５４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８３
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１
Ｈｚ），６．７５−７．８５（ｍ，１２Ｈ）。上記油分
をエタノールに溶解し計算量の濃塩酸を加え減圧下に溶
媒を留去した。残留物にエチルエーテルを加え１６時間
攪拌後、粉末を濾取し乾燥して標記化合物塩酸塩を得た
（収率：６７％）。 ｍｐ１６１−１６３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，２６００，２５５０，１７３
０，１６００，１５８５，１５０５，１４９０，１４４
５，１４４０，１２７０，１２２０，１１８０，１１６
０，１０５０，８３０，７８５，６９５，５４５ｃｍ
^−１。

【０１４２】実施例７８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−４−ピペリジ
ノン 実施例３２と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１および
３．５３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８５
（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．５８−７．２６（ｍ，１０
Ｈ）。上記油分をエタノールに溶解し計算量の濃塩酸を
加え減圧下に溶媒を留去した。残留物にエチルエーテル
を加え１６時間攪拌後、粉末を濾取し乾燥して標記化合
物塩酸塩を得た（収率：６４％）。 ｍｐ１７４−１７６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，２４６０，１６００，１５０
５，１４７０，１４２０，１２８０，１２２５，１１６
０，１１００，１０１０，８２５，８００，５５０ｃｍ
^−１。

【０１４３】実施例７９ ３−[（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル]−
１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン １−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン１ｇ
をジクロメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴ
ｆ２ｍｌを添加した。ついで４−フルオロベンズヒドロ
ール１ｇを加え室温にて１６時間攪拌した。水２０ｍｌ
を加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン層
を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。
残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾取し、標記化合
物０．４５ｇ（収率：２２％）を得た。 ｍｐ１１５−１１６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１０，１６００，１５０
５，１４９５，１２４５，１２２０，１０３０，８１０
ｃｍ^−１。

【０１４４】実施例８０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４
−ピペリジノン （工程１）ジメチルホルムアミド１０ｍｌに攪拌しなが
ら４−ピペリジノンエチレンケタール２．３３ｇ、３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド５
ｇ、炭酸カリウム２．２５ｇを加えた。発熱が収まった
後、６５℃油浴中６０分攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌ
に転溶し水洗後、減圧下に溶媒を留去し残留物に水２０
ｍｌ、アセトン２０ｍｌ、濃塩酸２．７ｍｌを加え６５
℃で油浴中１６時間攪拌した。冷却後、ジクロロメタン
３０ｍｌを加え、重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロ
ロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を
留去した。１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−４−ピペリジノン３．８ｇ（収率：７２
％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（ｔ，４Ｈ，
Ｊ＝６Ｈｚ），２．７９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７４（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，３
Ｈ）。 （工程２）工程１で得た１−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−４−ピペリジノン１．４ｇを
ジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、氷冷下にＴＭＳＯＴ
ｆ２ｍｌを添加した。ついで４，４’−ジフルオロベン
ズヒドロール１．１ｇを加え室温にて１６時間攪拌し
た。水２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジ
クロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶
媒を留去した。残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾
取し標記化合物１．４ｇを得た。熱時少量の酢酸エチル
より再結晶し０．９７ｇ（収率：３７％）を得た。 ｍｐ２０５−２０６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１０，１５０５，１３５
０，１２８０，１２２０，１１７０，１１２０，８８
５，８３０，７００，６８０，５５５，５２５ｃ
ｍ ^−１。

【０１４５】実施例８１ ３−ベンズヒドリル−１−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして標記化合物を得た（収率：４４
％）。 ｍｐ１８０−１８２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，２８００，１７１０，１４９
５，１４５０，１３５５，１３４５，１２８０，１１７
０，１１２０，８８０，７５０，７００，６８０，５４
５ｃｍ^−１。

【０１４６】実施例８２ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−フルオロベンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして油状の標記化合物を得た（収
率：５６％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−３．００
（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５１および
３．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７５−７．３５
（ｍ，１２Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し計
算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加した。析出
晶を濾取し標記化合物塩酸塩を得た。 ｍｐ１６２−１６４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９９０，２５２５，１７３０，１６０
０，１５０５，１４５５，１４１５，１２２０，１１８
５，１１５５，１１１５，８８０，７６０，５５０ｃｍ
^−１。

【０１４７】実施例８３ ３−ベンズヒドリル−１−（２−フルオロベンジル）−
４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして標記化合物塩酸塩を得た（収
率：５０％）。ｍｐ１６５−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６２０，１５８５，１４９
５，１４５０，１２４０，１１９０，１１１０，１０３
０，７６０，７４０，７００ｃｍ^−１。

【０１４８】実施例８４ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２
−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル]−４
−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、２−ブロモ−２’−メトキシ
アセトフェノン０．８ｇ、炭酸カリウム１．４ｇをジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに加え室温で１６時間攪拌し
た。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチルで再結晶し標記化合物０．８８ｇ（収率：５
９％）を得た。 ｍｐ１４８−１４９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７５，２９１０，２８５０，１７１
０，１６６０，１５９５，１５１０，１２９０，１２５
０，１２２０，１１６５，８３０，７６５，５６０，５
３０ｃｍ^−１。

【０１４９】実施例８５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−フルオロメトキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン１ｇ、２．
７５Ｍブロモフルオロメタンジクロロメタン溶液１ｍ
ｌ、炭酸カリウム０．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミ
ン０．４８ｍｌをジメチルホルムアミド５ｍｌに加え室
温で２６時間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水
洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、
油状の標記化合物１．２ｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−３．００
（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２および
３．６２（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝５４．６Ｈｚ），６．８０−７．３５（ｍ，１２
Ｈ）。 上記油分をエチルエーテル１０ｍｌに溶解し４Ｎ−ＨＣ
ｌ／ジオキサン溶液０．６５ｍｌを加えた。減圧下に溶
媒を留去し残留物にエチルエーテルを加え標記化合物塩
酸塩の粉末（アモルファス）１．２ｇ（定量的）を得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６０５，１５１０，１４６
０，１４２０，１２３５，１１６０，１１３０，１０８
０，９８０，８３０，７６０ｃｍ^−１。

【０１５０】実施例８６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−イソプロポキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン１ｇ、ヨウ
化イソプロピル１．３ｍｌ、炭酸カリウム２．８ｇをジ
メチルホルムアミド５ｍｌに加え１００℃油浴中１６時
間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４
０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し精製し
た。残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾取し標記化
合物０．３５ｇ（収率：３１％）を得た。 ｍｐ１５５−１５６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７５，２８１０，１７１０，１６０
５，１５１０，１４９０，１２４５，１２２０，１１１
５，９６０，８３５，７６０，５６０，５３０ｃ
ｍ^−１。

【０１５１】実施例８７ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（ピ
リジン−３−イルメチル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、３−クロロメチルピリジン塩
酸塩０．６６ｇ、炭酸カリウム１．４ｇをジメチルホル
ムアミド７ｍｌに加え室温で７時間攪拌した。酢酸エチ
ル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチルヘキサ
ン，１：１）に付し精製し、油状の標記化合物１ｇを得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４２および
３．５８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．５
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．８０−７．３
０，７．５８，８．５５（各ｍ，１２Ｈ）．上記油分を
エチルエーテルに溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液
１．３ｍｌを加え標記化合物塩酸塩の粉末（アモルファ
ス）１ｇ（収率：６８％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，１７３０，１６０５，１５１
０，１２２５，１１３０，８３５ｃｍ^−１。

【０１５２】実施例８８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
[［２−（２−ジエチルアミノ）エトキシ]ベンジル］−
４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン１ｇ、ジエ
チルアミノエチルクロリド塩酸塩１．７ｇ、炭酸カリウ
ム２．８ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え９０
℃油浴中７時間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し
水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（４０ｇ，酢酸エチル：メタノール＝４：１）に付
し精製し、油状の標記化合物０．７ｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（ｔ，６Ｈ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３５−３．００（ｍ，６Ｈ），
２．６４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２８（ｍ，１
Ｈ），３，４８および３．６４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ，４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８０−
７．２９（ｍ，１２Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに
溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１．３ｍｌを加
え標記化合物塩酸塩の粉末（アモルファス）０．７ｇ
（収率：４８％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，１７３０，１６０５，１５１
０，１４６０，１２２５，１１６０，１１２０，８４
０，７６０ｃｍ^−１。

【０１５３】実施例８９ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
[（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メ
チル]−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、４−クロロメチル−３，５−
ジメチルイソオキサゾール０．５ｇ、炭酸カリウム１．
４ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え室温で１６
時間攪拌した。酢酸エチル３０ｍに転溶し水洗したの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２２，２，３２
（各ｓ，６Ｈ），２．３０−２．７０（ｍ，６Ｈ），
２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），４．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８９−７．２６
（ｍ，８Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し、４
Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加え標記化合物塩
酸塩の結晶性粉末１．２ｇ（収率：８１％）を得た。 ｍｐ１１４−１１６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，１７３０，１６３０，１６０
５，１５１０，１４２０，１２３０，１１６０，８３
０，５５５ｃｍ^−１。

【０１５４】実施例９０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（キ
ノリン−２−イルメチル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、２−クロロメチルキノリン塩
酸塩０．８ｇ、炭酸カリウム２．８ｇをジメチルホルム
アミド１０ｍｌに加え室温で１６時間攪拌した。酢酸エ
チル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧下に溶媒を濃縮した。析出晶を濾取し標記
化合物１．１ｇ（収率：７３％）を得た。ｍｐ１８８−
１８９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８２０，１７０５，１６００，１５１
０，１３４５，１３１０，１２０５，１１６５，１１１
０，８５５，８３５，７６０，５５５ｃｍ^−１．

【０１５５】実施例９１ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（４
−トリフルオロメチルベンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして標記化合物を得た（収率：３３
％）。 ｍｐ１２６−１２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８２５，１７１５，１６０
０，１５０５，１４１５，１３２５，１２２０，１１６
５，１１２０，１０６５，８２５，５４５ｃｍ^{− １}。

【０１５６】実施例９２ ３−ベンズヒドリル−１−（４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４５および
３．６０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．０８−７．５７
（ｍ，１４Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し計
算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えて攪拌し
た。結晶を濾取し標記化合物塩酸塩を得た（収率：５２
％）。 ｍｐ１６８−１６９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２５００，１７３５，１４９５，１４５
５，１４２０，１３３０，１１６５，１１３０，１０７
０，７００ｃｍ^−１。

【０１５７】実施例９３ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（３
−トリフルオロメチルベンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にとして標記化合物を得た（収率：４
３％）。 ｍｐ１５０−１５１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８００，１７０５，１６０
０，１５１０，１４５０，１３３０，１２２５，１１７
０，１１６０，１１２０，８２５，７８５，７００，６
６０，５６０，５２５ｃｍ^−１。

【０１５８】実施例９４ ３−ベンズヒドリル−１−（３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にとして標記化合物を得た（収率：２
５％）。 ｍｐ１２８−１２９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７００，１４９０，１４５０，１３２
５，１１６０，１１１５，１０７０，７８５，７４０，
７００，５４５ｃｍ^−１。

【０１５９】実施例９５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−トリフルオロメチルベンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして標記化合物を得た（収率：７５
％）。 ｍｐ１０２−１０３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，１７００，１６０５，１５１
０，１４５０，１３８０，１３４０，１３１５，１２５
５，１２２０，１１５５，１１１５，１０３５，１０２
５，８２５，７６５，７２５，５６０，５３０ｃ
ｍ^−１。

【０１６０】実施例９６ ３−ベンズヒドリル−１−（２−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ピペリジノン 実施例８０と同様にして標記化合物を得た（収率：６０
％）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．６０および
３．７２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．６４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．０９−７．７４
（ｍ，１４Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し計
算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。減圧下
に溶媒を留去し残留物結晶にエチルエーテルを加えて濾
取した。標記化合物塩酸塩を得た。 ｍｐ１３８−１４０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２４８０，１７３０，１４９５，１４５
５，１３１５，１１８０，１１２０，１０４０，７７
５，７０５，５４５ｃｍ^−１。

【０１６１】実施例９７ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−［２
−（２−メチルプロポキシ）ベンジル］−４−ピペリジ
ノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン１ｇ、ヨウ
化イソブチル０．９ｇ、炭酸カリウム０．７ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌに加え７０℃油浴中１６時間攪
拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留
物をヘキサンに溶解し析出結晶を濾取した。標記化合物
０．９ｇ（収率：７８％）を得た。 ｍｐ１４３−１４４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，１７１０，１６００，１５０
５，１２４０，１２２０，１１６０，１１０５，１０３
０，８３０，７６０，５２５ｃｍ^−１。

【０１６２】実施例９８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−エトキシベンジル）−４−ピペリジノン 実施例３２と同様にして標記化合物を得た（収率：５９
％）。 ｍｐ１３７−１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９７５，２８００，１７１０，１６０
０，１５０５，１２４０，１２２０，１１２０，１０４
５，８３０，７６０，５６０，５２５ｃｍ^−１。

【０１６３】実施例９９ ３−ベンズヒドリル−１−（２−エトキシベンジル）−
４−ピペリジノン実施例３２と同様にして油状の標記化
合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．３０−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．４０
（ｍ，１Ｈ），３．５４および３．６４（ＡＢｑ，２
Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．
８０−７．３５（ｍ，１４Ｈ）。 上記油分をエチルエーテルに溶解し計算量の４Ｎ−ＨＣ
ｌ／ジオキサン溶液を加えた。析出した結晶を濾取し標
記化合物塩酸塩を得た（収率：７２％）。ｍｐ１７２−
１７４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０，２９２５，２４９０，１７３
０，１６０５，１５００，１４５５，１２６０，１１３
０，１０４５，７６５，７５０，７１０，５４５ｃｍ
^−１。

【０１６４】実施例１００ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）−４−ピペリジノ
ン ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、２−クロロメチル−４−ニトロフェノール０．７
ｇ、炭酸カリウム１．４ｇを加え７０℃で３時間攪拌し
た。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、酢酸エ
チルを減圧下に留去した。残留物を少量のエチルエーテ
ルに溶解し静置した。析出晶を濾取し標記化合物０．６
４ｇ（収率：４２％）を得た。 ｍｐ１６９−１７０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８４０，１７１５，１６１５，１６０
０，１５８０，１５００，１４７５，１４５０，１３３
５，１２８０，１２１５，１１６０，１０８５，８２
０，７４５，５２５ｃｍ^−１。

【０１６５】実施例１０１ ２−[[３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４
−オキソピペリジン−１−イル ]メチル]ベンゾニトリ
ル ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、２−シアノベンジルブロミド０．７ｇ、炭酸カリ
ウム１．４ｇを加え室温で１６時間攪拌した。酢酸エチ
ル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネトウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチルヘキサン
＝１：１）で精製した。結晶をヘキサンでほぐして濾取
し標記化合物０．９２ｇ（収率：６６％）を得た。 ｍｐ８３−８４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２２１０，１７１０，１７０
０，１６００，１５０５，１４４０，１３４０，１２７
５，１２２０，１２００，１１５５，１０３０，１００
０，６２０，５５５，５２０ｃｍ^−１。

【０１６６】実施例１０２ ３−[[３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４
−オキソピペリジン−１−イル ]メチル]ベンゾニトリ
ル ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、３−シアノベンジルブロミド０．７ｇ、炭酸カリ
ウム１．４ｇを加え室温で１６時間攪拌した。酢酸エチ
ル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物を熱エタノール
５ｍｌに溶解後氷冷し析出晶を濾取した。標記化合物
１．１８ｇ（収率：８５％）を得た。 ｍｐ１５９−１６０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２７９０，２７４０，２２２
５，１７０５，１６００，１５０５，１３５５，１２９
５，１２２０，１１５５，８２５，７８０，６８５，５
７０，５５０，５２５ｃｍ^−１。

【０１６７】実施例１０３ ４−[[３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４
−オキソピペリジン−１−イル ]メチル]ベンゾニトリ
ル ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、４−シアノベンジルブロミド０．７ｇ、炭酸カリ
ウム１．４ｇを加え室温で１６時間攪拌した。酢酸エチ
ル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製した。結晶をヘキサンでほぐして濾
取し標記化合物１ｇ（収率：７２％）を得た。 ｍｐ１１８−１２０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，２２２５，１７１０，１６０
０，１５０５，１４６５，１４１０，１３４０，１２２
０，１１５５，１１００，１０１５，９９０，８３０，
７９０，５５０ｃｍ^−１。

【０１６８】実施例１０４ １−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−３−
[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジ
ノン ４−フェニルベンジルクロリドを用い、実施例１０２と
同様にして標記化合物（収率：７３％）を得た。 ｍｐ１４８−１４９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７０５，１６００，１５０
０，１３４０，１２２０，１１５５，１１００，８２
５，７７０，７３５，６９５，５４５，５２０ｃ
ｍ ^−１。

【０１６９】実施例１０５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（２，６−ジクロロベンジル）−４−ピペリジノン ２，６−ジクロロベンジルブロミドを用い、実施例１０
２と同様にして標記化合物（収率：７５％）を得た。 ｍｐ１３７−１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１５，１６００，１５０
０，１４３５，１２１５，８２５，７６５ｃｍ^−１。

【０１７０】実施例１０６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（４
−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン ジクロロメタン１０ｍｌに３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．１ｇ、
ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍｌ、ｐ−ヒドロキ
シベンジルアルコール０．５ｇを加え室温でＥＰＰＡ１
ｍｌを添加した。１６時間攪拌したのち、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製
して油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３４および
３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７５−７．２７
（ｍ，１２Ｈ）。上記油分をエチルエーテル５０ｍｌに
溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。
結晶性粉末を濾取し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収率：
８１％）を得た。 ｍｐ１４５−１４６℃． ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，２９５０，２５５０，１７３
０，１６１５，１５１０，１４５０，１４１５，１２７
０，１２２０，１１５５，８２５，５５０，５２５ｃｍ
^−１。

【０１７１】実施例１０７ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−１−（４−
ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−４−ピペリ
ジノン塩酸塩を用い、実施例１０６と同様にして油状の
標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３３および
３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．５
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７５−７．２７
（ｍ，１２Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し計
算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。結晶性
粉末を濾取し標記化合物塩酸塩（収率：６９％）を得
た。 ｍｐ１４２−１４３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，２５５０，，１７３０，１６
１０，１５９０，１５１５，１４９０，１４５０，１４
１０，１２７０，１２３０，１１７５，１０９０，１０
１０，８４０，８２０，７９０，５４０，５００ｃｍ
^−１。

【０１７２】実施例１０８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（３
−フェノキシベンジル）−４−ピペリジノン ジクロロメタン１０ｍｌに３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．１ｇ、
ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍｌ、３−フェノキ
シベンジルアルコール０．７ｇを加え、室温でＥＰＰＡ
１ｍｌを添加した。４日間室温で放置したのち、減圧下
に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製して油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０および
３．５３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８３−７．４１
（ｍ，１７Ｈ）。上記油分をエチルエーテル５０ｍｌに
溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２ｍｌを加えた。
結晶性粉末を濾取し標記化合物塩酸塩１．１ｇ（収率：
６３％）を得た。 ｍｐ１６４−１６５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９５０，２５００，１７３
０，１６００，１５８０，１５１０，１４８５，１４４
０，１２６０，１２２０，１１６０，８３０，７８０，
６９０，５４０ｃｍ^−１。

【０１７３】実施例１０９ ３−ベンズヒドリル−１−（３−フェノキシベンジル）
−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩を用い、
実施例１０８と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２５−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１および
３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．８９−７．４１
（ｍ，１９Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し計
算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。結晶性
粉末を濾取し標記化合物塩酸塩（収率：６２％）を得
た。ｍｐ１６６−１６７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２５００，１７３０，１５８０，１４９
０，１４５０，１４００，１２５５，１２１５，７４
５，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１７４】実施例１１０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４
−ピペリジノン ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブ
ロミド１ｇ、炭酸カリウム１．４ｇを加え室温で１０時
間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したの
ち、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒を留去し
た。残留物（結晶）をヘキサンでほぐして濾取し標記化
合物１ｇ（収率：５７％）を得た。 ｍｐ１０４−１０５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８７５，１７００，１６２
５，１６００，１５１０，１３４５，１２７５，１２５
５，１２２０，１１７０，１１５５，１０２５，１０８
５，１０５０，１０３０，１０００，９０５，８４０，
８２０，７８０，７６５，５６０，５２５ｃｍ^−１。

【０１７５】実施例１１１ ３−ベンズヒドリル−１−（１，１’−ビフェニル−４
−イルメチル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩と４−フ
ェニルベンジルクロリドから、実施例１０２と同様にし
て標記化合物（収率：７０％）を得た。 ｍｐ１５７−１５８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２８００，１７１０，１５９
０，１４５０，１３４０，１１８０，７６５，７４０，
７０５，６９５，５４０ｃｍ^−１。

【０１７６】実施例１１２ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（１，１’−ビフェニル−２−イルメチル）−４−ピペ
リジノン ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、２−フェニルベンジルブロミド０．８５ｇ、炭酸
カリウム１．４ｇを加え室温で７時間攪拌した。酢酸エ
チル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウム
で乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）で精製し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０−２．７０
（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３６および
３．５３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．４
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７８−７．４５
（ｍ，１７Ｈ）。上記油分をエチルエーテル５０ｍｌに
溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。
結晶性粉末を濾取し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収率：
７１％）を得た。 ｍｐ１４４−１４６℃． ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４２５，２３２５，１７３
０，１６００，１５００，１４７５，１４５０，１４１
５，１２２０，１１５５，８３０，７７５，７０５，５
７５，５５５，５１５ｃｍ^−１。

【０１７７】実施例１１３ ３−ベンズヒドリル−１−（１，１’−ビフェニル−２
−イルメチル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩と２−フ
ェニルベンジルクロリドから、実施例１１２と同様にし
て標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０−２．７０
（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３６および
３．５１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．０３−７．５１
（ｍ，１９Ｈ）。上記油分をエチルエーテル５０ｍｌに
溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。
結晶性粉末を濾取し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収率：
７７％）を得た。 ｍｐ１４６−１４８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０５０，２２７５，１７３０，１５９
５，１４９０，１４８０，１４５０，１４１０，１３８
５，７８０，７６０，７４５，７００，５４０ｃ
ｍ^−１。

【０１７８】実施例１１４ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ニトロベンジル）−４−ピペリジノン ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、２−ニトロベンジルブロミド０．８ｇ、炭酸カリ
ウム１．４ｇを加え室温で７時間攪拌した。酢酸エチル
３０ｍｌに転溶し水洗したのち、酢酸エチルを減圧下に
留去した。残留物を少量のエタノールに溶解し静置し
た。析出晶を濾取し標記化合物１．２ｇ（収率：８２
％）を得た。 ｍｐ１５１−１５２℃． ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７０５，１６００，１５３
０，１５００，１４６５，１３６０，１２１５，１１８
５，１１５５，８２０，７７０，７２０，５４０ｃｍ
^−１。

【０１７９】実施例１１５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（３
−ニトロベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩と３−ニトロベンジルブロミドから、実
施例１１４と同様にして標記化合物（収率：８９％）を
得た。 ｍｐ１３１−１３３℃． ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７０５，１５９５，１５２
５，１５００，１３４０，１２２０，１１５５，８２
０，７３０，６９０，５４０ｃｍ^−１。

【０１８０】実施例１１６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（４
−ニトロベンジル）−４−ピペリジノン ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−[ビス（４−フル
オロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．
１ｇ、４−ニトロベンジルブロミド０．８ｇ、炭酸カリ
ウム１．４ｇを加え室温で１時間攪拌した。酢酸エチル
３０ｍｌに転溶し水洗したのち、硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル）に付して
精製した。エタノールを加え放置した後、析出晶を濾取
し標記化合物１ｇ（収率：６９％）を得た。 ｍｐ１１８−１１９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１５，１６００，１５２
０，１５００，１３４０，１２１５，１１５５，１１０
０，８４０，７３０，５５０，５４５ｃｍ^−１。

【０１８１】実施例１１７ ３−[ビス（４−メチルフェニル）メチル]−１−（２−
メトキシベンジル）−４−ピペリジノン ジクロロメタン２０ｍｌに１−（２−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジノン２．１８ｇを溶解し、氷冷下に
ＴＭＳＯＴｆ４ｍｌついで４，４’−ジメチルベンズヒ
ドロール２．１２ｇを加えた。室温で４時間攪拌後、水
２０ｍｌを加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロ
メタン層をとり減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４）で精製し、油状の標記化合物
１．４ｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２４（ｓ，６
Ｈ），２．２５−２．９５（ｍ，６Ｈ），３．３２
（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，
３Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），
６．８３−７．３３（ｍ，１１Ｈ）。上記油分をエチル
エーテル５０ｍｌに溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶
液１．２５ｍｌを加えた。結晶性粉末を濾取し標記化合
物塩酸塩１．３５ｇ（収率：３０％）を得た。 ｍｐ１６１−１６４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９００，２５００，１７２
５，１６００，１５１０，１４９５，１４６０，１２５
０，７５０，５５０ｃｍ^−１。

【０１８２】実施例１１８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（２，６−ジメトキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン
１．７ｍｌ、２，６−ジメトキシベンジルアルコール
０．６ｇをジクロロメタン１５ｍｌに加え室温で攪拌し
た。ＥＰＰＡ０．８ｍｌを加え４日間室温で放置した。
減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付して精製した。標記化合物０．８８ｇ（収率：
６０％）を得た。 ｍｐ１２５−１２６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７０５，１５９５，１５０５，１４７
０，１２５０，１２１５，１１１０，８３０，５５５，
５２５ｃｍ^−１。

【０１８３】実施例１１９ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−ジフルオロメトキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン
１．７ｍｌ、２−ジフルオロメトキシベンジルアルコー
ル０．６ｇをジクロロメタン１５ｍｌに加え室温で攪拌
した。ＥＰＰＡ０．８ｍｌを加え５日間室温で放置し
た。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）に付して精製し標記化合物０．８４ｇ（収
率：５５％）を得た。 ｍｐ８３−８４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２８００，１７１０，１６０
０，１５００，１３８０，１２２０，１１２０，１０５
５，８３０，７６０，５２５ｃｍ^−１。

【０１８４】実施例１２０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−トリフルオロメトキシベンシル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン
１．７ｍｌ、２−トリフルオロメトキシベンジルアルコ
ール０．７ｇをジクロロメタン１５ｍｌに加え室温で攪
拌した。ＥＰＰＡ０．８１ｍｌを加え５日間室温で放置
した。減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製し標記化合物０．７３ｇ（収率：４６
％）を得た。 ｍｐ８８−８９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７１０，１６００，１５０５，１２５
０，１２１５，１１７０，８３０，７６０，５６０，５
２５ｃｍ^−１。

【０１８５】実施例１２１ ３−ベンズヒドリル−１−（４−メチルチオベンジル）
−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１．１
ｇ、イソプロピルエチルアミン１．７ｍｌ、４−メチル
チオベンジルアルコール０．７ｇをジクロロメタン１５
ｍｌに加え室温で攪拌した。ＥＰＰＡ０．８ｍｌを加え
５日間室温で放置した。減圧下に溶媒を留去しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）に付し精製した。標記化合物０．９４
ｇ（収率：７０％）を得た。 ｍｐ１２６−１２８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１０，１５９５，１４９
０，１３４０，１１８０，７８０，７４０，７００，６
９０，５４０ｃｍ^−１。

【０１８６】実施例１２２ ４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]安息香酸メチルエステル ジメチルホルムアミド５０ｍｌに３−ベンズヒドリル−
４−ピペリジノン塩酸塩５．２５ｇ、４−（ブロモメチ
ル）安息香酸メチル４．２ｇ、炭酸カリウム２．４５ｇ
を加え室温で７時間攪拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転
溶し水洗したのち、酢酸エチルを減圧下に留去した。残
留物をヘキサンでほぐし濾取した。標記化合物６．１３
ｇ（収率：８５％）を得た。 ｍｐ１０７−１０８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，１７１０，１６１０，１４９
０，１４３０，１２８０，１１０５，７６０，７４０，
７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１８７】実施例１２３ ４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]安息香酸 ４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]安息香酸メチルエステル４．１３ｇ
をメタノール３０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２０ｍｌを加え６０℃油浴中３時間攪拌した。冷
却し、１Ｎ塩酸ｌ２０ｍｌを加え沈殿を濾取した。ＣＨ
_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付し精製した。泡状の標記化合物１．８ｇ（収
率：４４％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．５０および
３．６４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ），７．０５−８．０８（ｍ，１４Ｈ）。泡状残留物
０．８１ｇをエチルエーテル３０ｍｌに溶解し４Ｎ−Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。沈殿を濾取し標
記化合物塩酸塩０．８１ｇを得た。ｍｐ１７９−１８１
℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２５，２５５０，１７２０，１４９
０，１４５０，１４１５，１３７０，１２０５，１１８
０，１１０５，７５０，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１８８】実施例１２４ １−アセチル−３−[ビス（４−メチルフェニル）メチ
ル]−４−ピペリジノン実施例７と同様にして標記化合
物（収率：２２％）を得た。 ｍｐ１４２−１４４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９２５，１７２０，１６５０，１５１
０，１４２５，１３００，１２４０，１０５０，９８
５，８００，７６０，５４０ｃｍ^−１。

【０１８９】実施例１２５ ３−[ビス（４−メチルフェニル）メチル]−４−ピペリ
ジノン １−アセチル−３−[ビス（４−メチルフェニル）メチ
ル]−４−ピペリジノンに水３０ｍｌ、濃塩酸３０ｍｌ
を加え１３０℃油浴中８時間、さらに９０℃で１６時間
攪拌した。減圧下に溶媒を留去し残留物をエタノールで
ほぐして濾取した。エチルエーテルで洗浄し標記化合物
塩酸塩３．６ｇ（収率：７９％）を得た。ｍｐ２０９−
２１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０５０，２７００，１７２５，１５１
０，１４２５，１１３０，８１０，７５５，５５５ｃｍ
^−１。

【０１９０】実施例１２６ [４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]フェニル]酢酸 ２−オキソ−２−フ
ェニルエチルエステル ジメチルホルムアミド４０ｍｌに３−ベンズヒドリル−
４−ピペリジノン塩酸塩４．３ｇ、[４−（ブロモメチ
ル）フェニル]酢酸 ２−オキソ−２−フェニルエチル
エステル５ｇ、炭酸カリウム２ｇを加え室温で２時間攪
拌した。酢酸エチル３０ｍｌに転溶し水洗したのち、酢
酸エチルを減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）に付し精製した。油状の標記化合物７．１
ｇ（収率：８８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４７および
３．５９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．９
３（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），７．０５−８．００（ｍ，１４Ｈ）。油状の標記
化合物１ｇをエチルエーテル５０ｍｌに溶解し４Ｎ−Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。沈殿を濾取し標
記化合物塩酸塩０．８１ｇを得た。 ｍｐ９９−１１０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７３０，１７００，１５９
５，１４５０，１２２０，１１５０，９７０，７４５，
７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１９１】実施例１２７ [４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]フェニル]酢酸 [４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]フェニル]酢酸 ２−オキソ−２−フ
ェニルエチルエステル５．９ｇをテトラヒドロフラン２
０ｍｌに溶解し、氷冷下に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１５ｍｌ、さらに６０分攪拌後１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１５ｍｌを追加した。１６時間室温にて放置後、
攪拌しながら１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え減圧下にテトラヒ
ドロフランを留去した。水に不溶のガム状残留物をＣＨ
_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付した。目的分画液を濃縮しエチルエーテルを加
え濾過した。濾液に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２ｍ
ｌを加えた。沈殿を濾取し標記化合物塩酸塩２．６７ｇ
（収率：５７％）を得た。 ｍｐ１７６−１７８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０，２５６０，１７６０，１７３
０，１４９５，１４５０，１３５０，１１７０，７８
０，７４５，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１９２】実施例１２８ ４−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソピペリジン−
１−イル）メチル]ベンズアミド ジメチルホルムアミド１０ｍｌに３−ベンズヒドリル−
４−ピペリジノン塩酸塩１ｇ、４−（ブロモメチル）ベ
ンズアミド０．６ｇ、炭酸カリウム１．４ｇを加え室温
で３時間、１００℃で２０分攪拌した。酢酸エチル３０
ｍｌに転溶し水洗したのち、酢酸エチルを減圧下に留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｇ，酢酸エチル）に付し精製した。油状の標記化
合物１ｇを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．
６１（ｍ，１Ｈ），７．００−７．７８（ｍ，１４
Ｈ）。油状の標記化合物１ｇをエタノール１０ｍｌに溶
解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加え減圧下
に溶媒を留去した。残留物にエチルエーテルを加え攪拌
した。沈殿を濾取し標記化合物塩酸塩１ｇ（収率：６９
％）を得た。 ｍｐ１３３−１３４℃（分解）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７３０，１６６０，１６１５，１５６
５，１４９０，１４５０，１４２０，１３８０，７４
０，７００，５４０ｃｍ^−１。

【０１９３】実施例１２９ ３−[ビス（４−メチルフェニル）メチル]−１−（４−
ヒドロキシベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−メチルフェニル）メチル]−４−ピペリ
ジノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン１．
７ｍｌ、４−ヒドロキシベンジルアルコール０．７ｇを
ジクロロメタン１５ｍｌに加え室温で攪拌した。ＥＰＰ
Ａ１ｍｌを加え１５分室温で攪拌後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し精製
した。エチルエーテルより再結晶し標記化合物０．７３
ｇ（収率：４６％）を得た。 ｍｐ１５６−１５７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，２９００，１６９０，１６１
０，１５９０，１５１０，１３４０，１２５５，１２３
０，１１８０，１１００，８００，７７５，５５０，５
４０ｃｍ^−１。

【０１９４】実施例１３０ ４−ベンズヒドリル−１−（４−ヒドロキシベンジル）
−３−ピペリジノン４−ベンズヒドリル−３−ピペリジ
ノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン１．７
ｍｌ、４−ヒドロキシベンジルアルコール０．５ｇをジ
クロロメタン１５ｍｌに加えた。ＥＰＰＡ １ｍｌを加
え室温で１５分攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）に付し精製した。油状の標記化
合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１，６０―１．９０
（ｍ，２Ｈ），２．５０，２．８５（ｍ，２Ｈ），２．
８９および３．１３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．３
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７３−７．２８
（ｍ，１４Ｈ）。上記油分を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ
−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。沈殿を濾取
し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収率：８８％）を得た。 ｍｐ１８７−１８８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３１５０，２５５０，１７３０，１６１
０，１５９０，１５１５，１４９０，１４５０，１３７
０，１２７０，１２３０，１２１０，１１７０，７４
０，７００ｃｍ^−１。

【０１９５】実施例１３１ ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−４−ピペリジノン ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−１−ベンジル−４−ピペリジノン６．３ｇをメ
タノール１００ｍｌに懸濁し濃塩酸１．５ｍｌを加え攪
拌した。ついで１０％Ｐｄ−Ｃ３ｇを加えたのち、水素
雰囲気下に６時間攪拌した。濾過し濾液を減圧下に留去
後、残留物を少量のエタノールに溶解した。析出結晶を
濾取し標記化合物塩酸塩結晶４．５ｇ（収率：８３％）
を得た。 ｍｐ１８２−１８３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２４３０，２３７５，１７２
０，１４９０，１４５０，１４４５，１４００，１１８
５，８０５，７７０，７５５，６９５ｃｍ^−１。

【０１９６】実施例１３２ ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−４−ピペリ
ジノン ３−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イル）−４−ピペリジノン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピ
ルエチルアミン１．７ｍｌ、４−ヒドロキシベンジルア
ルコール０．５ｇをジクロロメタン１５ｍｌに加え室温
で攪拌した。ＥＰＰＡ １ｍｌを加え３０分室温で攪拌
後、減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）に付し精製した。エチルエーテルより再結晶し
標記化合物０．５６ｇ（収率：４２％）を得た。 ｍｐ１５６−１５７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２０，２８２０，２７９０，１７０
０，１４９０，１４５０，１３３５，１２３５，１１８
０，１１１０，８０５，７７５，７６０，７３０，６９
５，５５０，４６０ｃｍ^−１。

【０１９７】実施例１３３ ３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−４−ピペリジノ
ン １−ベンジル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−
４−ピペリジノン６ｇをメタノール１００ｍｌに懸濁し
濃塩酸１．５ｍｌを加え攪拌した。ついで１０％パラジ
ウム炭素３ｇを加えたのち、水素雰囲気下に６時間攪拌
した。濾過し濾液を減圧下に留去後、残留物を少量のエ
タノールに溶解した。析出結晶を濾取し標記化合物塩酸
塩の結晶３．２ｇ（収率：６３％）を得た。 ｍｐ２０２−２０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）２９００，２８００，２７００，１７０
５，１５９５，１５７０，１４７５，１４５０，１２５
０，９００，７５５，４７０，４５５ｃｍ^−１。

【０１９８】実施例１３４ １−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（９Ｈ−キサン
テン−９−イル）−４−ピペリジノン ３−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）−４−ピペリジノ
ン塩酸塩１．１ｇ、イソプロピルエチルアミン１．７ｍ
ｌ、４−ヒドロキシベンジルアルコール０．５ｇをジク
ロロメタン１５ｍｌに加え室温で攪拌した。ＥＰＰＡ１
ｍｌを加え３０分室温で攪拌後、減圧下に溶媒を留去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し精製した。
エチルエーテルより再結晶し標記化合物１ｇ（収率：７
５％）を得た。 ｍｐ１７１−１７２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３５０，２８１０，２７６０，１７０
０，１６１５，１５９０，１５１５，１４５０，１３４
０，１２４０，１２１０，１１８５，１１００，１０９
０，７６０ｃｍ^−１。

【０１９９】実施例１３５ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−メトキシ−５−ニトロベンジル）−４−ピペリジノン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペ
リジノン塩酸塩３ｇ、２−メトキシ−５−ニトロベンジ
ルブロミド２．４６ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解し、室温にて攪拌しながら炭酸カリウム４．２ｇ
を添加した。３時間攪拌後、酢酸エチル５０ｍｌ、食塩
水５０ｍｌを加えた。酢酸エチル層を分取し水洗し、減
圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１１ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）に付し精製し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３５−２．９０
（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．８
０−７．２８，８．１５−８．３５（ｍ，１１Ｈ）。上
記油分をエチルエーテル３０ｍｌに溶解し、攪拌しなが
ら４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液３ｍｌを加えた。析出
した沈殿を濾取し標記化合物塩酸塩４．５ｇ（収率：定
量的）を得た。 ｍｐ１６６−１６７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，２９５０，１７３０，１５９
０，１５０５，１３４０，１２７５，１２２０，１１５
５，１０９５，１０１５，８３０，７５０，６３５，５
５０ｃｍ^−１。

【０２００】実施例１３６ １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−[ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノ
ン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（２
−メトキシ−５−ニトロベンジル）−４−ピペリジノン
２．８ｇ、５％Ｐｄ−Ｃ １．８ｇをメタノール８０ｍ
ｌと水１０ｍｌ混合物に加えた。水素雰囲気下室温で２
時間攪拌した。計算量の水素の吸収を確認後、濾過し濾
液に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加え減圧下
に溶媒を留去した。残留物にエタノール３０ｍｌを加え
エタノールを留去した。残留物を酢酸エチルに溶解する
と結晶が析出した。濾取し標記化合物二塩酸塩１．４ｇ
（収率：５０％）を得た。 ｍｐ２００−２０３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８００，２５５０，１７３０，１６０
０，１５０５，１４５０，１２７０，１２２０，１１６
０，８４０，５５５ｃｍ^−１。上記塩酸塩をクロロホル
ムと水の混合物に加え重炭酸ナトリウムで中和した。溶
媒を減圧下に留去し標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３５−２．９５
（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，
２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），６．５５−７．２７（ｍ，１１Ｈ）。

【０２０１】実施例１３７ ４−ベンズヒドリル−１−ベンジル−３−ピロリジノン １−ベンジル−３−ピロリジノン１．７５ｇをジクロロ
メタン１５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下にＴＭＳＯＴｆ４
ｍｌ、ついでベンズヒドロール１．８４ｇを添加した。
１６時間室温で攪拌後、氷水を加え重炭酸ナトリウムで
中和した。ジクロロメタン層をとり減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（４０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し精製
し油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４７−２．６８，
３．１５−３．５０（各ｍ，５Ｈ），３．４９および
３．７０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．００−７．３６（ｍ，
１５Ｈ）。上記油分をエチルエーテルに溶解し攪拌しな
がら４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。沈
殿を濾取し粉末状の標記化合物塩酸塩０．８４ｇ（収
率：２２％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３０２５，２３５０，１７６
０，１５９５，１４９０，１４５０，１１７０，１０２
５，７４５，６９５ｃｍ^−１。

【０２０２】実施例１３８ １−ベンジル−４−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−３−ピロリジノン 実施例１３７と同様にして油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４３−２．６９，
３．１５−３．３２（各ｍ，５Ｈ），３．５０および
３．７０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．４５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８９−７．３５
（ｍ，１３Ｈ）。標記化合物をエチルエーテルに溶解し
計算量の４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた後、減
圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え粉末を
濾取し標記化合物塩酸塩１ｇ（収率：２４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９２５，２３６０，１７６
０，１６００，１５０５，１４５５，１４１５，１２２
５，１１５５，１０１０，８２５，７５０，７００，５
６５，５４５，５２０ｃｍ^−１。

【０２０３】実施例１３９ ４−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−３−ピロ
リジノン １−ベンジル−４−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−３−ピロリジノン７．５ｇ、１０％Ｐｄ−Ｃ
３ｇ、濃塩酸２ｍｌをメタノール１５０ｍｌに加えた。
水素雰囲気下にて５時間攪拌した後、濾過し濾液を減圧
下に留去した。少量のエタノールに溶解し析出した結晶
を濾取した。標記化合物塩酸塩４ｇ（収率：６３％）を
得た。 ｍｐ１８０−１８１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２８７５，２７３０，１７６０，１６０
０，１５１０，１４１５，１２３０，１０１５，８７
５，８３５，６１０，５７５，５４５ｃｍ^−１。標記化
合物塩酸塩にクロロホルム、水を加え重炭酸ナトリウム
で中和した。クロロホルム層を分取した後、溶媒を留去
し、標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９５−３．６０
（各ｍ，５Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），６．９０−７．２７（ｍ，８Ｈ）．

【０２０４】実施例１４０ ４− [ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（４−ヒドロキシベンジル）−３−ピロリジノン ４− [ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−３−ピ
ロリジノン塩酸塩１ｇ、イソプロピルエチルアミン１．
７ｍｌ、４−ヒドロキシベンジルアルコール０．５ｇを
ジクロロメタン１５ｍｌに加えた。ついでＥＰＰＡ １
ｍｌを加え室温で１５分攪拌したのち、減圧下に溶媒を
留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ，
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し精製した。油状
の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３５−２．７０，
３．１４−３．３５（各ｍ，５Ｈ），３．４４および
３．６２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．４
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７５−７．３０
（ｍ，１２Ｈ）。上記油分をエチルエーテル７０ｍｌに
溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液２ｍｌを加えた。
沈殿を濾取し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収率：８４
％）を得た。 ｍｐ１２６−１２７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２００，２９５０，２５５０，１７７
０，１６１０，１５０５，１４４５，１４１５，１２７
０，１２３０，１１７５，１１６０，１０１０，８３
５，５６０，５５０，５２０ｃｍ^−１。

【０２０５】実施例１４１ ４− [ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（２−メトキシベンジル）−３−ピロリジノン ４− [ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−３−ピ
ロリジノン塩酸塩０．８ｇ、イソプロピルエチルアミン
１．７ｍｌ、２−メトキシベンジルアルコール０．５ｇ
をジクロロメタン１５ｍｌに加えた。ついでＥＰＰＡ１
ｍｌを加え室温で４８時間放置したのち、減圧下に溶媒
を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０
ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し精製した。
油状の標記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４０−２．７４，
３．２０−３．３５（各ｍ，５Ｈ），３．６０および
３．７１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７９
（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），６．８４−７．２９（ｍ，１２Ｈ）。上記油分を
エチルエーテル５０ｍｌに溶解し４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキ
サン溶液１ｍｌを加え減圧下に溶媒を留去した。ヘキサ
ンを加え沈殿を濾取し標記化合物塩酸塩１．２ｇ（収
率：８４％）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９５０，２５００，１７６
０，１６６０，１５１０，１４６０，１２５０，１２２
０，１１５５，１１２０，１０２０，８３０，７５５，
５６５ｃｍ^−１。

【０２０６】実施例１４２ ３−（ジフェニルメチレン）−１−メチル−４−ピペリ
ジノン １−メチル−４−ピペリジノン１．１ｇをジクロロメタ
ン１０ｍｌに溶解し氷冷下攪拌しながらＴＭＳＯＴｆ２
ｍｌ、ジクロロジフェニルメタン２．４ｇ、ついで臭化
亜鉛２ｇを加えた。室温にて１６時間攪拌したのち、氷
水を加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１００ｇ，酢酸エチル）に付し精製した。溶媒を留去
し残留物（結晶）を少量のエチルエーテルでほぐして濾
取した。標記化合物０．３８ｇ（収率：１４％）を得
た。 ｍｐ１２９−１３１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３６６０，２９５０，２８４０，２７９
０，２７６０，１６９０，１６０５，１５９０，１４９
０，１４４０，１２６０，１２３０，１１７０，１０３
５，９３０，７７０，７００，６３０，５４５，４２０
ｃｍ^−１。

【０２０７】実施例１４３ １−ベンジル−３−（ジフェニルメチレン）−４−ピペ
リジノン １−ベンジル−４−ピペリジノン１．９ｇをジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し氷冷下攪拌しながらＴＭＳＯＴｆ
４ｍｌ、ジクロルジフェニルメタン２．４ｇ、ついで
臭化亜鉛１ｇを加えた。室温にて１６時間攪拌したの
ち、氷水を加え重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロ
メタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付
し精製した。溶媒を留去し残留物（結晶）を少量のエチ
ルエーテルでほぐして濾取した。標記化合物０．３５ｇ
（収率：６．６％）を得た。 ｍｐ１３５−１３７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０３０，２８１０，２７５０，１７４
０，１６９５，１６００，１４９５，１４５０，１４４
５，１３１５，１２５０，１２００，１１２５，７８
０，７０５，５５０ｃｍ^−１。

【０２０８】実施例１４４ ３−ベンズヒドリル−１−[３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩 ０．３
０ｇ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
０．３１ｇ，１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ−
ル一水和物 ０．２０ｇ，トリエチルアミン ０．１１
ｇをジメチルホルムアミド ５ｍＬに溶解し，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩 ０．３８ｇを加え１４時間室温で攪拌し
た。酢酸エチル５０ｍＬに転溶し炭酸水素ナトリウム水
溶液さらに水で洗浄したのち，硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマ
ト（６ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し精製
した。残留物（アモルファス）をヘキサンで濾取し標記
化合物０．４７ｇ（収率：９２％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４０−２．７０（２
Ｈ，ｍ），３．２０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１０
−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．８０−８．００（１３
Ｈ，ｍ）。

【０２０９】実施例１４５ ３−[ビス（４−クロロフェニル）メチル]−１−[３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル]−４−ピ
ペリジノン 実施例１４４と同様にして標記化合物０．３７ｇ（収
率：６４％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．４０−２．８０（２
Ｈ，ｍ），３．００−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３５
−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．８０（２Ｈ，
ｍ），６．６０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７０−
８．０５（３Ｈ，ｍ）。

【０２１０】実施例１４６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−エト
キシカルボニル−４−ピペリジノン ２００ｍｌ３つ口コルベンに１−エトキシカルボニル−
４−ピペリジノン５．０グラム（２９．２ミリモル）及
びジクロロメタン２０ｍｌをとり、氷冷下攪拌しながら
トリメチルシリルトリフラート(TMSOTf)１１．６ｍｌ
（６４．３ミリモル）ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を５
℃以下で滴下した。ついで同温で攪拌しながら４,４’-
ジフルオロベンズヒドロール５．２ｇ（２３．４ミリモ
ル）を加えた。冷浴を外し一夜室温放置後、氷冷下攪拌
しながら水３０ｍｌを加え有機層を分取した。水層をジ
クロロメタン３０ｍｌで抽出し、前述有機層と合わせ水
３０ｍｌで洗浄した。減圧濃縮で得られた残留物にエー
テル３０ｍｌを加え氷冷下攪拌した。析出結晶を濾取、
エーテルで洗浄後、減圧乾燥し標記化合物結晶６．４ｇ
(収率：７３％)を得た。 元素分析C₂₁H₂₁F₂NO₃として 計算値：C,67.55;H,5.67;N,3.75。 実測値：C,67.46;H,5.61;N,3.77。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.19-1.25(m,2H), 3.32(m,2H), 3.50
-4.00(m,3H), 4.16-4.20(m,2H), 4.34(d,1H,J=10.4Hz),
4.35(s,1H), 6.93-7.01(m,4H), 7.18-7.25(m,4H)。

【０２１１】実施例１４７ ３−[（２−フルオロフェニル）（フェニル）メチル]−
４−ピペリジノン １−ベンジル−３−[（２−フルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩２．０ｇ(４．
８８ミリモル)にメタノール５０ｍｌ、水５ｍｌを加
え、加温して溶解した。窒素置換し１０％Ｐｄ-Ｃ(wet)
０．５ｇを加え、室温まで冷却した。ついで水素気流
中、常圧で7時間攪拌した。セライトを通して濾過後メ
タノール５ｍｌで洗浄し、濾液を濃縮した。冷蔵庫に静
置、析出結晶を濾取後乾燥し標記化合物塩酸塩１．２４
ｇ(収率：７９％)を得た。 mp 204-205℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.61-3.70(m,6H),6.28(m,1H),4.72
(d,0.5H,J=11.0Hz),4.78(d,0.5H,J=10.4Hz),6.95-7.37
(m,9H)。 IR(KBr)：3441,2900,2778,2699,2637,2511,2465,1720,1
589,1490,1454,1382,1226,757,742,699,519 cm^-1。 元素分析C₁₈H₁₈FNO・HClとして 計算値：C,67.60;H,5.99。 実測値：C,66.99;H,5.86。

【０２１２】実施例１４８ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
[（２−メトキシ−1−ナフチル）メチル]−４−ピペリ
ジノン ２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．０ｇ
（２．９６ミリモル)、２-メトキシ-１-ナフタレンメタ
ノール６１３ｍｇ（３．２６ミリモル)、ジイソプロピ
ルエチルアミン２．１８ｇ（１６．８７ミリモル) 、ジ
クロロメタン１０ｍｌ、ＥＰＰＡ ８８９ｍｇ（４．４
４ミリモル)をとり、室温で約２日間攪拌した。反応液
に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分
取、水層をジクロロメタン１０ｍｌでもう一度抽出後、
有機層をあわせ水（１０ｍｌ）ついで飽和食塩水（１０
ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５
０ｇ、ｎ-へキサン-酢酸エチル４:１、Ｖ/Ｖ)に付して
精製し、標記化合物結晶６４４ｍｇ(収率：４６％)を得
た。 mp 125-126℃。 元素分析C₃₀H₂₇F₂NO₂として 計算値：C,76.41;H,5.77;N,2.97。 実測値：C,76.21;H,5.82;N,2.79。 IR(KBr)：2948,2844,2786,1708,1625,1598,1504,1471,1
415,1340,1297,1250, 1191,1157,1104,1085,1068,1057,
1024,953,854,824cm^-1。

【０２１３】実施例１４９ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
[（３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジニル）メ
チル]−４−ピペリジノン ２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．０ｇ
(２．９６ミリモル)、２,６-ルチジン-α²-３-ジオール
４５３ｍｇ(３．２６ミリモル)、ジイソプロピルエチル
アミン２．１８ｇ(１６．８７ミリモル) 、ジクロロメ
タン１０ｍｌ、ＥＰＰＡ ８８９ｍｇ(４．４４ミリモ
ル)をとり、室温で約６日間攪拌した。反応液に水１０
ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取した
後、水層をジクロロメタン１０ｍｌでもう一度抽出し
た。有機層をあわせ水(１０ｍｌ)ついで飽和食塩水(１
０ｍｌ)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(５０ｇ、ｎ-へキサン-酢酸エチル１:１,Ｖ/Ｖ)に付
して精製することにより標記化合物５３７ｍｇ(収率：
４３％)を得た。元素分析C₂₅H₂₄ F₂N₂O₂として 計算値：C,71.07;H,5.73;N,6.63。 実測値：C,70.92;H,5.74;N,6.69。 IR(KBr)：3433,1721,1604,1509,1468,1272,1226,1160,8
29,733,556 cm^-1。

【０２１４】実施例１５０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
[（２，６−ジメトキシ−３−ピリジニル）メチル]−４
−ピペリジノン （工程１）２００ｍｌナス型コルベンに２,６-ジメトキ
シニコチン酸５．０ｇ(２７．３ミリモル)、エタノール
１００ｍｌ、硫酸５．４ｇ(５４．６ミリモル)をとり２
日間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル１０
０ｍｌおよび水５０ｍｌを加えて振り混ぜ、有機層を分
取した。水層を中和した後、酢酸エチルでもう一度抽出
した。酢酸エチル層をあわせ、水１００ｍｌついで飽和
食塩水１００ｍｌで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、２，６-ジメトキシニコチン酸エチル
エステルを得た。トルエン５０ｍｌに溶解し、氷冷下Ｎ
ａＡｌＨ_２(ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ)_２ １０．２６ｇ
(３５．５ミリモル)を加え、ついで氷冷で１時間そして
室温で７時間攪拌した。反応液に１０％ロッシェル塩５
０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を分取
した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出後、酢酸エチル
層をあわせ水５０ｍｌついで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し２，６−
ジメトキシ-３-ピリジルメタノールを得た。 （工程２）２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
１．０ｇ(２．９６ミリモル)、２，６−ジメトキシ-３-
ピリジルメタノール５５１ｍｇ(３．２６ミリモル)、ジ
イソプロピルエチルアミン２．１８ｇ(１６．８７ミリ
モル)、 ジクロロメタン１０ｍｌ、 ＥＰＰＡ ８８９ｍ
ｇ(４．４４ミリモル)をとり、室温で約３日間攪拌し
た。反応液に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメ
タン層を分取した。水層をジクロロメタン１０ｍｌでも
う一度抽出後、有機層をあわせ水(１０ｍｌ)ついで飽和
食塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：１,
Ｖ/Ｖ)に付して精製することにより標記化合物５５０ｍ
ｇ (収率：４１％)を得た。 IR(KBr)：2949,2803,1718,1605,1589,1506,1482,1421,1
389,1318,1225,1159,1105,1074,1022,955,826,806,735,
578,546 cm^-1。

【０２１５】実施例１５１ ３−ベンズヒドリル−１−[（２，６−ジメトキシ−３
−ピリジニル）メチル]−４−ピペリジノン ２５ｍｌナス型コルベンに３−ベンズヒドリル−４−ピ
ペリジノン塩酸塩１．０ｇ(３．６４ミリモル)、２，６
−ジメトキシ-３-ピリジルメタノール６１７ｍｇ(３．
６４ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン２．４４
ｇ(１８．８９ミリモル) 、ジクロロメタン１０ｍｌ、
ＥＰＰＡ ９９５ｍｇ(４．９７ミリモル)をとり、室温
で約５日間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加えて振り
まぜ、ジクロロメタン層を分取した。水層をジクロロメ
タン１０ｍｌでもう一度抽出後、有機層をあわせ、水
(１０ｍｌ)ついで飽和食塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサ
ン-酢酸エチル４：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製することによ
り標記化合物８０６ｍｇ (収率：５８％)を得た。 IR(KBr)：3443,2947,1718,1604,1588,1481,1453,1421,1
389,1317,1249,1209,1102,1022,807,748,704,547 c
m^-1。

【０２１６】実施例１５２ ３−ベンズヒドリル−１−[[３，５−（ビストリフルオ
ロメチル）フェニル]アセチル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３．０ｇ
(１０ミリモル)、トリエチルアミン１ｇ(１０ミリモル)
、３，５−(ビストリフルオロメチル)フェニル酢酸
２．９９ｇ(１１ミリモル)、ＷＳＣ ３．２６ｇ(１７ミ
リモル)、ＤＭＡＰ ６１０ｍｇ(５ミリモル)、ＤＭＦ
１３ｍｌからなる溶液を室温で４．５時間攪拌した。反
応液に水１５０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌ、ヘキサン
３０ｍｌを加えて振り混ぜ分液した。有機層を０．３Ｎ
塩酸（３０ｍｌ×２回）、重炭酸ナトリウム水で洗浄
し、乾燥後減圧下に濃縮した。結晶性残留物をイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、乾燥し標記化合物結晶４．５９
ｇ(収率：８８％)を得た。 mp 124-124.5℃。 元素分析 C₂₈H₂₃F₆NO₂ として 計算値：C,64.74;H,4.46;N,2.70。 実測値：C,64.75;H,4.55;N,2.60。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.42-4.37(m,10H),7.17-7.83(m,13
H)。

【０２１７】実施例１５３ ３−ベンズヒドリル−１−[（２−メトキシ−４−メチ
ルフェニル）スルホニル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩６０４ｍ
ｇ(２ミリモル)をジクロロメタン４ｍｌに懸濁し、イソ
プロピルエチルアミン３２３ｍｇ(２．５ミリモル)を加
えて溶解させた。ついでＤＭＡＰ １２２ｍｇ(１ミリモ
ル)、 ２-メトキシ-４-メチルベンゼンスルホニルクロ
ライド６６３ｍｇ(３ミリモル)を加え、室温で１．５時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌ、ジイソプロ
ピルエーテル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加えて振り混
ぜ分液した。有機層を重炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾
燥後減圧下に濃縮した。結晶性残留物をジイソプロピル
エーテルで洗浄後、乾燥し標記化合物結晶８２０ｍｇ
(収率：９１％)を得た。 mp 130-131℃。 元素分析 C₂₆H₂₇NO₄・0.1H₂O(451.364) として 計算値：C,69.19;H,6.07;N,3.10。 実測値：C,69.11;H,6.10;N,3.00。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.39(s,3H),2.41-2.58(m,2H),3.16-
3.21(m,1H),3.43-3.48(m,1H), 3.57 (br,1H),3.79(s,3
H),4.49(d,1H),6.78(s,1H),7.13-7.30(m,10H),7,69(d,1
H)。

【０２１８】実施例１５４ ３−ベンズヒドリル−１−[[２−（メチルチオ）−３−
ピリジニル]カルボニル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩６０４ｍ
ｇ(２．０ミリモル)にジクロロメタン６ｍｌを加え室温
で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン７７４ｍｇ
(６．０ミリモル) を添加した。溶解後、ＤＭＡＰ１２
２ｍｇ(６．０ミリモル)および２-メチルチオニコチン
酸クロライド７７４ｍｇ(６ミリモル)を加え２時間攪拌
した。反応液にイソプロピルエーテル２０ｍｌ、酢酸エ
チル２０ｍｌ、水２０ｍｌを加えて振りまぜ、有機層を
分取した。有機層を重曹水、希塩酸、重曹水、水で順次
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
淡黄色固体の標記化合物０．８３ｇ(定量的)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.53-4.75(m,11H),6.87-7.45(m,12
H),8.44,8.52(m,1H)。 元素分析 C₂₅H₂₄N₂O₂・0.2AcOEtとして 計算値：C,71.37;H,5.94;N,6.45。 実測値：C,71.28;H,5.91;N,6.57。

【０２１９】実施例１５５ ３−ベンズヒドリル−１−[（３−メトキシ−２−ナフ
チル）メチル]−４−ピペリジノン （工程１） ５０ｍｌナスコルベンに３-メトキシ-２-ナ
フタレンカルボン酸メチルエステル２．３ｇ(１０．６
ミリモル)、トルエン１８ｍｌをとり、氷冷攪拌しなが
らＮａＡｌＨ_２(ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ)_２ ４．６１ｇ
(１６ミリモル)を加えた。氷冷で約２時間さらに室温で
１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌ、１０％
ロッシェル塩水溶液２０ｍｌを加え、振り混ぜ、有機層
を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度抽出
後、有機層を合わせ水２０ｍｌで２回、食塩水２０ｍｌ
で２回洗浄した。有機層をセライトで濾過後、ＭｇＳＯ
_４(無水)で乾燥し減圧濃縮し３-メトキシ-２-ナフチル
メタノール１．４７ｇ（収率：７３％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.96(s,3H),4.82(s,2H), 7.12(s,1
H),7.19-7.51(m,2H),7.72-7.80(m,3H)。 （工程２）２５ｍｌナス型コルベンに３-メトキシ-２-
ナフチルメタノール７００ｍｇ(３．７２ミリモル)、３
−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１．１２ｇ
(３．７２ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン２．
７４ｇ(２１．２ミリモル) 、ジクロロメタン４ｍｌを
とり、攪拌しながらＥＰＰＡ １．１２ｇ(５．５８ミリ
モル)/ ジクロロメタン２ｍｌ溶液を加え室温で２日間
攪拌した。反応液にジクロロメタン２０ｍｌ、飽和重曹
水２０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取
した。水層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出
後、有機層をあわせ、飽和重曹水２０ｍｌ、水２０ｍｌ
ついで飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エ
チル５：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物０．３１ｇ(収率：
１９％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.40-2.42(m,1H),2.47-2.56(m,2H),
2.69-2.72(m,1H), 2.80-2.82(m,1H), 3.40-3.43(m,1H),
3.69(m,2H), 3.84(m,3H), 4.59(d,1H,J=10.8Hz),6.98-
7.03(m,3H), 7.10-7.13(m,4H), 7.18-7.23(m,2H), 7.28
-7.36(m,3H), 7.40-7.44(m,1H), 7.70-7.75(m,3H)。 元素分析C₃₀H₂₉NO₂・0.2H₂Oとして 計算値：C,82.05;H,6.75;N,3.19。 実測値：C,82.12;H,6.81;N,3.07。 IR(KBr)：3026,2951,2795,1716,1633,1599,1494,1473,1
451,1432,1398,1344,1245,1194, 1157,1089,1016,898,8
62,830,783,745,702,622,545,477cm^-1。

【０２２０】実施例１５６ ３−ベンズヒドリル−１−[（３−メトキシ−１−ベン
ゾチエン−2−イル）メチル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩６０４ｍ
ｇ(２．０ミリモル)にジクロロメタン５ｍｌを加え室温
で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン１．３ｇ
(１０ミリモル) を添加した。溶解後、(３-メトキシ-１
-ベンゾチエン-２-イル)メタノール３８８ｍｇ(２．０
ミリモル)、ＥＰＰＡ８００ｍｇ(４ミリモル)を加え４
０時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテル４０ｍ
ｌ、酢酸エチル４０ｍｌ、水３０ｍｌを加えて振りま
ぜ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(４０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：
１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物２００ｍｇ(収率：２３％)
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.31-4.37(m,1H), 2.53-2.73(m,4H),
2.94-2.99(m,1H), 3.37-3.40(m,1H), 3.73(d,1H), 3.7
9(d,1H), 3.84(s,3H), 4.67(d,1H), 7.00-7.15(m,4H),
7.22-7.26(m,4H), 7.33-7.38(m,4H), 7.67(d,1H), 7.77
(d,1H)。 元素分析 C₂₈H₂₇NO₂Sとして 計算値：C,76.16;H,6.16;N,3.17。 実測値：C,76.05;H,6.13;N,3.17。

【０２２１】実施例１５７ １−ベンジル−３−[（２−フルオロフェニル）（フェ
ニル）メチル]−４−ピペリジノン （工程１）２-フルオロベンゾフェノン２．０ｇ(１０ミ
リモル)をメタノール２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しな
がら水素化ホウ素ナトリウム０．５０ｇを加え、発泡が
止まるまで室温で２時間攪拌後、メタノールを減圧下に
留去した。１Ｎ−ＨＣｌ １５ｍｌを加え、トルエン２
５ｍｌで２回抽出した。有機層を水洗後、減圧下に濃縮
した。脱水のため、残留物をトルエン２５ｍｌに溶解し
再濃縮することにより２-フルオロベンズヒドロール
１．７５ｇ（収率：８７％）を得た。 （工程２） １−ベンジル−４−ピペリジノン１．８９
ｇ(１０．０ミリモル)をジクロロメタン２０ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌しながら１０℃以下でトリメチルシリルト
リフラート(TMSOTf)４．０７ｍｌ(２２．５ミリモル)を
滴下した。１０分後、２-フルオロベンズヒドロール
１．７５ｇ(８．６５ミリモル)のジクロロメタン３ｍｌ
溶液を加えた。室温で１時間攪拌後、氷冷下炭酸ナトリ
ウム水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３ ２ｇ／Ｈ_２Ｏ ２０ｍｌ）を
滴下した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル２０ｍｌ
でもう一度抽出した後、有機層をあわせ無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチ
ル６：１〜３：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製し標記化合物を
得た。ついで濃塩酸１ｍｌをエタノール１０ｍｌで希釈
した溶液に溶解し一夜冷蔵庫に静置後、析出結晶を濾
取、エタノール２０ｍｌで洗浄した。減圧乾燥し標記化
合物塩酸塩２．５３ｇ(収率：７１％)を得た。 mp 214-215℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.41-3.04(m,3H), 3.42-3.66(m,3H),
3.92-4.06(m,1H), 4.24-4.31(m,1H),4.56(d,0.5H,J=1
0.2Hz), 4.68(d,0.5H,J=11.4Hz), 4.85-5.02(m,1H),6.9
1-7.53(m,14H)。 IR(KBr)：3436,2911,2380,1728,1491 cm^-1。 元素分析C₂₅H₂₄FNO・HClとして 計算値：C,73.25;H,6.15。 実測値：C,73.10;H,5.93。

【０２２２】実施例１５８ １−ベンジル−３−[（２−クロロフェニル）（４−ク
ロロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン 実施例１５７の工程２と同様にして、２，４’−ジクロ
ロベンズヒドロール及びトリメチルシリルトリフラート
から標記化合物塩酸塩を得た。 mp 190-191℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.42-4.05(m,7H), 4.23-4.31(m,1H),
4.24-4.31(m,1H), 4.68(d, J=10.6Hz),4.93-5.06(m,1
H),7.07-7.55(m,13H)。 IR(KBr)：3442,3063,2908,2459,2383,1732,1492,1425,1
438,1444,1411,1368,1341,1089,1036,1014755,700,549,
522 cm^-1。 元素分析C₂₅H₂₃Cl₂NO・HCl・0.5EtOHとして 計算値：C,64.54;H,5.62。 実測値：C,64.54;H,5.46。

【０２２３】実施例１５９ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ル）−４−ピペリジノン （工程１）１００ｍｌ四つ口コルベンに３，５-ジｔ-ブ
チル-２-メトキシベンジルアルデヒド５．０ｇ（２０．
１ミリモル)、エタノール１００ｍｌをとり、氷冷攪拌
下水素化ホウ素ナトリウム７６２ｍｇ（２０．１ミリモ
ル)を加え１時間攪拌後、室温で一夜放置した。減圧下
に濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００
ｍｌを加え、振りまぜた後有機層を分取した。水層を酢
酸エチル１００ｍｌで抽出し、前述有機層とあわせ水１
００ｍｌついで飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をエーテ
ルで再結晶して３，５-ジt-ブチル-２-メトキシベンジ
ルアルコール２．０ｇ(収率：４０％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.31(s,9H), 1.40(s,9H), 3.82(s,3
H), 4.77(d, 1H, J= 5.2Hz),7.26 (d, 1H, J= 2.4Hz),
7.30(d, 1H, J= 2.8Hz)。 （工程２）２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
１．０ｇ（２．９６ミリモル)、３，５-ジt-ブチル-２-
メトキシベンジルアルコール０．８２ｇ（３．２６ミリ
モル)、ジイソプロピルエチルアミン２．１８ｇ（１
６．８７ミリモル) 、ジクロロメタン１０ｍｌ、ＥＰＰ
Ａ ８８９ｍｇ（４．４４ミリモル)をとり、室温で約３
日間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、
ジクロロメタン層を分取、水層をジクロロメタン１０ｍ
ｌで抽出後、有機層をあわせ水（１０ｍｌ）ついで飽和
食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：
１,Ｖ/Ｖ)に付して精製することにより標記化合物８５
４ｍｇ(収率：５４％)を得た。 元素分析C₃₄H₄₁ F₂NO₂として 計算値：C,76.52;H,7.74;N,2.62。 実測値：C,76.44;H,7.79;N,2.49。 IR(KBr)：3421,2962,2868,2800,1719,1604,1508,1478,1
429,1392,1362,1346,1301,1274,1229,1158,1102,1074,1
013,904,884,825,795,768,751,653,579,550 cm^-1。

【０２２４】実施例１６０ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（２，５−ジメトキシベンジル）−４−ピペリジノン （工程１）１００ｍｌ四つ口コルベンに２，５−ジメト
キシベンズアルデヒド５．０ｇ（３０．１ミリモル)、
エタノール１００ｍｌをとり、氷冷攪拌下水素化ホウ素
ナトリウム １．１４ｇ（３０．１ミリモル)を加え２時
間攪拌後、室温で一夜放置した。減圧下に濃縮し、残渣
に酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、振
りまぜた後有機層を分取した。水層を酢酸エチル１００
ｍｌでもう一度抽出した後、酢酸エチル層をあわせ水１
００ｍｌついで飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し２，５−ジメト
キシベンジルアルコールを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.77(s,3H), 3.82(s,3H), 4.65(s,2
H), 6.79(d, 1H, J= 2.8Hz), 6.80(s,1H), 6.89(d, 1H,
J= 2.8Hz)。 （工程２） ２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
１．０ｇ（２．９６ミリモル)、２，５−ジメトキシベ
ンジルアルコール０．５５ｇ（３．２６ミリモル)、ジ
イソプロピルエチルアミン２．１８ｇ（１６．８７ミリ
モル) 、ジクロロメタン１０ｍｌ、ＥＰＰＡ ８８９ｍ
ｇ（４．４４ミリモル)をとり、室温で約６日間攪拌し
た。反応液に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメ
タン層を分取した。水層をジクロロメタン１０ｍｌでも
う一度抽出後、有機層をあわせ水（１０ｍｌ）ついで飽
和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル３：
１,Ｖ/Ｖ)に付して精製することにより標記化合物６４
９ｍｇ(収率：４８％)を得た。 元素分析C₂₇H₂₇ F₂NO₃として 計算値：C,71.82;H,6.03;N,3.10。 実測値：C,71.61;H,6.23;N,2.93。 IR(KBr)：2952,2834,1716,1603,1507,1466,1347,1274,1
224,1178,1158,1103,1049,1028,825,712,579,553 c
m^-1。

【０２２５】実施例１６１ ３−ベンズヒドリル−１−（３，5−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノン ２５ｍｌナス型コルベンに３−ベンズヒドリル−４−ピ
ペリジノン塩酸塩１．０ｇ（３．２８ミリモル)、３，
５−ジｔ-ブチル-２-メトキシベンジルアルコール０．
９１ｇ（３．６１ミリモル)、ジイソプロピルエチルア
ミン２．４２ｇ（１８．７ミリモル) 、ジクロロメタン
１０ｍｌ、ＥＰＰＡ ９８５ｍｇ（４．９２ミリモル)を
とり、室温で約５日間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを
加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取した。水層を
ジクロロメタン１０ｍｌでもう一度抽出し、有機層をあ
わせ水（１０ｍｌ）ついで飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ、
ｎ−へキサン-酢酸エチル６：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製す
ることにより標記化合物５１２ｍｇ(収率：３２％)を得
た。 mp 136-138℃。 元素分析C₃₄H₄₃NO₂として 計算値：C,82.05;H,8.71;N,2.81。 実測値：C,81.97;H,9.00;N,2.59。 IR(KBr)：3431,2960,1719,1477,1361,1231,1011,744,70
3,549 cm^-1。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.33(s,9H), 1.42(s,9H), 2.33-2.38
(m,1H), 2.46-2.59(m,2H), 2.64-2.73(m,2H), 2.79-2.8
4(m,1H), 3.36-3.41(m,1H), 3.50(d, 1H , J= 13.2Hz),
3.61(d, 1H , J=13.2Hz), 3.77(s,3H), 4.62(d, 1H ,
J= 11.2Hz), 7.08-7.16(m,6H), 7.21-7.30(m,4H), 7.35
-7.36 (m,1H)。

【０２２６】実施例１６２ （＋）−３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−
１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−ピペ
リジノン 実施例７６により得られる３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−１−（５−ブロモ−２−メトキシベ
ンジル）−４−ピペリジノン１ｇをＨＰＬＣ(CHIRALPAK
AD 50mmID×500mmL,ヘキサン/ＩＰＡ)に付し、標記の
光学活性体（４１２ｍｇ）を得た。 保持時間小。 光学純度99.6%ee。 mp54-55℃。 [α]_D=+93.₀°(c=1.049%,in CHCl₃)。

【０２２７】実施例１６３ （−）−３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−
１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−ピペ
リジノン 実施例７６により得られる３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−１−（５−ブロモ−２−メトキシベ
ンジル）−４−ピペリジノン１ｇをＨＰＬＣ(CHIRALPAK
AD 50mmID×500mmL,ヘキサン/ＩＰＡ)に付し、標記の
光学活性体（４２７ｍｇ）を得た。 保持時間大。 光学純度99.9%ee。 mp52-53℃。 [α]_D=-94.₃°(c=1.049%,in CHCl₃)。

【０２２８】実施例１６４ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２
−（メチルスルファニル）ベンジル]−４−ピペリジノ
ン （工程１）１００ｍｌナス型コルベンにナトリウムメチ
ラート２．１２ｇ（３９．２ミリモル)、メタノール５
０ｍｌ、２−メルカプトベンジルアルコール５ｇ（３
５．７ミリモル)、ヨウ化メチル５．５７ｇ（３９．２
ミリモル)をとり、室温で約３日放置した。減圧下に濃
縮し残留物に酢酸エチル５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加え
て振り混ぜ、酢酸エチル層を分取した。水層を酢酸エチ
ル５０ｍｌでもう一度抽出後、有機層を合わせ、水５０
ｍｌ次いで飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(２００ｇ、ｎ−へキサン-酢酸
エチル４：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製することにより標記
化合物４．９５ｇ(収率：９０％)を得た。 （工程２）２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
１．０ｇ（２．９６ミリモル)、２−メチルチオベンジ
ルアルコール５０２ｍｇ（３．２６ミリモル)、ジイソ
プロピルエチルアミン２．１８ｇ（１６．８７ミリモ
ル) 、ジクロロメタン１０ｍｌ、ＥＰＰＡ８８９ｍｇ
（４．４４ミリモル)をとり、室温で約５日間攪拌し
た。反応液に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメ
タン層を分取した。水層をジクロロメタン１０ｍｌでも
う一度抽出後、有機層をあわせ水（１０ｍｌ）ついで飽
和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：
１,Ｖ/Ｖ)に付して精製することにより標記化合物４３
２ｍｇ (収率：３３％)を得た。 IR(KBr)：2923,2803,1715,1603,1508,1469,1440,1347,1
224,1189,1159,1103,1070,1015,830,750,578,547 c
m^-1。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.24-2.28(m,1H),2.44-2.48(m,1H),
2.52-2.66(m,2H),2.54(s,3H),3.05-3.15(m,2H),3.40(d,
1H,J=13.2Hz),3.68(d,1H,J=12.4Hz),4.64(d,1H,J=11.2H
z),6.72-6.77(m,2H),6.89-6.99(m,4H),7.03-7.13(m,2
H),7.24-7.26(m,2H),7.30-7.35(m,2H)。

【０２２９】実施例１６５ ３−ベンズヒドリル−１−[２−（メチルスルファニ
ル）ベンジル]−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩１．０ｇ
（２．６１ミリモル)、 ２−メチルチオベンジルアルコ
ール４４２ｍｇ（２．８７ミリモル)、ジイソプロピル
エチルアミン１．９２ｇ（１４．８７ミリモル)、ＥＰ
ＰＡ ７８３ｍｇ（３．９１ミリモル)を用い、３−[ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２−（メチ
ルスルファニル）ベンジル]−４−ピペリジノンと同様
に処理して得た粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル６：１,Ｖ/Ｖ)
に付して精製し、標記化合物８１２ｍｇ (収率：７７
％)を得た。 IR(KBr)：3060,3028,2921,2801,1715,1590,1494,1468,1
451,1345,1323,1240,1190,1135,1089,1068,1034,992,91
1,784,747,704,549cm^-1。

【０２３０】実施例１６６ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（５
−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４−ピペリジノ
ン （工程１）１００ｍｌ四つ口コルベンに５−フルオロ−
２−メトキシベンズアルデヒド５．０ｇ（３２．４ミリ
モル)、エタノール１００ｍｌをとり、氷冷攪拌下水素
化ホウ素ナトリウム １．２３ｇ（３２．４ミリモル)を
加え１時間攪拌後、室温で一夜放置した。減圧下に濃縮
し、残渣に酢酸エチル５０ｍｌ水５０ｍｌを加え振りま
ぜた後分取し、水層を酢酸エチル５０ｍｌでもう一度抽
出した。酢酸エチル層をあわせ水５０ｍｌついで飽和食
塩水５０ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し５−フルオロ−２−メトキシベンジルア
ルコールを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.83(s,3H),4.66(d, 2H , J= 6.4H
z), 6.77-7.07(m,3H)。 （工程２）２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
１．０ｇ（２．９６ミリモル)、５−フルオロ−２-メト
キシベンジルアルコール５０８ｍｇ（３．２６ミリモ
ル)、ジイソプロピルエチルアミン２．１８ｇ（１６．
８７ミリモル)、 ジクロロメタン１０ｍｌ、ＥＰＰＡ
８８９ｍｇ（４．４４ミリモル)をとり、室温で約４日
間攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加えて振りまぜ、ジ
クロロメタン層を分取した。水層をジクロロメタン１０
ｍｌでもう一度抽出後、有機層をあわせ水（１０ｍｌ）
ついで飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エ
チル４：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製し、標記化合物６４２
ｍｇ (収率：４９．４％)を得た。 IR(KBr)：2484,1729,1604,1508,1224,1159,1028,823,72
0,555cm^-1。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.38-2.61(m,4H),2.74-2.78(m,1H),
2.85-2.90(m,1H),3.26-3.31(m,1H),3.52(s,2H),3.74(s,
3H),4.58 (d,1H,J=11.2Hz), 6.75 (m,1H),6.86-6.96(m,
5H),7.09-7.12(m,3H),7.23-7.26(m,2H)。

【０２３１】実施例１６７ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２
−（メチルスルフィニル）ベンジル]−４−ピペリジノ
ン ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２
−（メチルスルファニル）ベンジル]−４−ピペリジノ
ン２ｇ（４．５７ミリモル)をＮＭＰ １０ｍｌに溶解
し、氷冷攪拌下、マグネシウムモノパーオキシフタレー
ト（ＭＭＰＰ）４５２ｍｇ（０．９１ミリモル)を三回
に分け２０分毎に添加した。氷冷１時間、ついで室温で
１日攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを
加え振りまぜた後、有機層を分取した。水層を酢酸エチ
ル２０ｍｌでもう一度抽出した後、酢酸エチル層をあわ
せ水１０ｍｌで二回、ついで飽和食塩水２０ｍｌで二回
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え、析出結晶を濾取した。
減圧乾燥し標記化合物２３９ｍｇ (収率：１２％)を得
た。 mp187-189℃。 元素分析C₂₆H₂₅F₂ N₂O₂ Sとして 計算値：C,68.85;H,5.56;N,3.09。 実測値：C,68.78;H,5.66;N,2.96。 IR(KBr)3426,2919,2809,2360,1718,1603,1508,1473,141
7,1348,1224,1159,1121,1065,1028,910,830,760,732,58
0,560,468cm^-1。

【０２３２】実施例１６８ ３−ベンズヒドリル−１−[２−メトキシ−５−（トリ
フルオロメトキシ）ベンジル]−４−ピペリジノン （工程１） ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンズアルデヒド６６０ｍｇ（３ミリモル)をＴＨＦ ３
ｍｌ、メタノール３ｍｌに溶解し、氷冷下攪拌しながら
水素化ホウ素ナトリウム １１４ｍｇ（３ミリモル)を加
え０．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水と酢酸
エチルを加え振り混ぜた。酢酸エチル層を水洗、ついで
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し無色透明油状の２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジルアルコールを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：0.93(t,1H), 3.87(s, 3H), 4.68 (d,
2H), 6.85(d,2H), 7.11-7.14(m, 1H), 7.21(d,1H)。 （工程２）３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸
塩８５５ｍｇ（２．８４ミリモル)、ＥＰＰＡ ９６０ｍ
ｇ（４．８ミリモル)、２−メトキシ−５−トリフルオ
ロメトキシベンジルアルコール６３０ｍｇ（２．８４ミ
リモル)をジクロロメタン７ｍｌに溶解後、攪拌しなが
らジイソプロピルエチルアミン１．５５ｇ（１２ミリモ
ル)を加え、室温で８０時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チル５０ｍｌ、ヘキサン３０ｍｌ、水２５ｍｌを加えて
振りまぜ有機層を分取し、重炭酸ナトリウム水で洗浄つ
いで水洗した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(４０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：
１,Ｖ/Ｖ)に付して精製し、油状の標記化合物６４５．
０ｍｇ(収率：４９％)を得た。これをエタノール５ｍｌ
に溶解し１Ｎ−ＨＣｌ １．５ｍｌを添加後、減圧下溶
媒を留去した。残留物をエタノール２ｍｌでほぐし結晶
を濾取した。少量のエタノールで洗浄後乾燥し標記化合
物塩酸塩結晶６６６ｍｇ(収率４６％)を得た。 mp 174-175℃。 元素分析 C₂₇H₂₆F₃NO₃・HCl(505.956)として 計算値：C,64.09;H,5.38;N,2.77。 実測値：C,64.11;H,5.53;N,2.65。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.38-4.96(m,13H),7.06-7.89(m,13
H),7.62,7.89(各s, total1H)。

【０２３３】実施例１６９ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−[２
−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]
−４−ピペリジノン （工程１）２５ｍｌナスコルベンに2-ヒドロキシ-5-(ト
リフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド１．０ｇ（４．
８５ミリモル)、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８ｍ
ｌ、炭酸カリウム７３８ｍｇ（５．３４ミリモル)をと
り、約３０分攪拌後、氷冷下にヨウ化メチル７５８ｍｇ
（５．３４ミリモル)/ＤＭＦ２ｍｌ溶液を加えた。氷冷
で約１時間さらに室温で１９時間攪拌した。反応液に酢
酸エチル２０ｍｌ、水２０ｍｌを加え振り混ぜ有機層を
分取した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度抽出し
た後、有機層を合わせ水２０ｍｌで２回、食塩水２０ｍ
ｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥し
たのち減圧濃縮し２−メトキシ−５−(トリフルオロメ
トキシ)ベンズアルデヒド１．０ｇ（収率：９３％）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.96(s,3H),7.02(d,1H,J=8.8Hz),7.4
1(d,1H,J=9.2Hz), 7.69(1H,s,),10.44(1H,s)。 （工程２）２５ｍｌナスコルベンに２−メトキシ−５−
(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド９９６ｍｇ
（４．５２ミリモル)、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
８ｍｌをとり、氷冷下に攪拌しながら水素化ホウ素ナト
リウム３４２ｍｇ（９ミリモル)/ＴＨＦ２ｍｌを加え
た。氷冷で約１時間さらに室温で８時間攪拌した。氷冷
下にメタノール２ｍｌを加え、同温度で３０分攪拌し
た。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加
え、振り混ぜ、有機層を分取した。水層を酢酸エチル２
０ｍｌでもう一度抽出後、有機層を合わせ水２０ｍｌで
２回、食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ_４(無水)で乾燥したのち減圧濃縮し、２−メトキシ−
５−トリフルオロメトキシベンジルアルコール１．０ｇ
（収率：８５％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.87(s,3H),4.68(s,2H), 6.85(d,1H,
J=9.2Hz), 7.13(d,1H,J=8.8Hz), 7.21(s,1H)。 （工程３）１０ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−
フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩
６０８ｍｇ（１．８０ミリモル)、２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシベンジルアルコール４００ｍｇ
（１．８０ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン
１．３３ｇ（１０．３ミリモル) 、ジクロロメタン４ｍ
ｌ、ＥＰＰＡ ５４０ｍｇ（２．７ミリモル)をとり、室
温で７時間攪拌した。 ＥＰＰＡ １８０ｍｇ（０．９ミ
リモル)を追加し２日間放置した。反応液に水２０ｍｌ
を加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取した後、水
層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出した。有機
層をあわせ、水（２０ｍｌ）ついで飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(５０ｇ、ｎ−へキサン−酢酸エチル５：１,Ｖ/Ｖ)に付
し、標記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.40-2.45(m,2H),2.49-2.61(m,2H),
3.30(m,1H),3.53(s,2H),3.77(s,3H),4.56(d,1H,J=11.2H
z),6.81(d,1H,J=9.2Hz),6.87(dd,2H,J=8.6Hz,J=8.8Hz),
6.94(dd,2H,J=8.6Hz,J=8.8Hz),7.07-7.12(m,3H),7.22-
7.25(m,3H)。標記化合物を常法で塩酸塩となし標記化合
物塩酸塩２１０ｍｇを得た。 元素分析 C₂₇H₂₅F₅NO₃・HCl・0.5H₂Oとして 計算値：C,58.86;H,4.76;N,2.54。 実測値：C,58.76;H,4.70;N,2.42。

【０２３４】実施例１７０ ３−ベンズヒドリル−１−（２−エトキシ−６−メトキ
シベンジル）−４−ピペリジノン （工程１） ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアル
デヒド３．０４ｇ（２０ミリモル)、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）２５ｍｌ、ヨウ化エチル５ｍｌをとり、
室温で攪拌しながら６０％油性水素化ナトリウム８４０
ｍｇ（２１ミリモル,ヘキサン洗浄)を加えた。室温で約
１３時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテル１０
０ｍｌ、エーテル１００ｍｌ、水２００ｍｌを加え振り
混ぜ有機層を分取、有機層を０．１Ｎ−ＮａＯＨ２０ｍ
ｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ _４(無水)で乾燥した後
減圧濃縮し淡黄色油状の２−エトキシ−６−メトキシベ
ンズアルデヒド２．５７ｇ（収率：７２％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(t,3H),3.90(s,3H),4.12(q,2H),
6.56(d,2H),7.42(t,1H,), 10.53 (s,1H)。 （工程２）２−エトキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド２．５６ｇ（１４．２ミリモル)、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）２０ｍｌ、メタノール３０ｍｌをとり、氷
冷下攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム ３８０ｍｇ
（１０ミリモル)を加えた。氷冷で４時間さらに室温で
２０時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残留物に酢
酸エチル５０ｍｌ、水２０ｍｌを加え振り混ぜ有機層を
分取した後、有機層を水洗した。有機層をＭｇＳＯ
_４(無水)で乾燥した後減圧濃縮し２−エトキシ−６−メ
トキシベンジルアルコール２．４７ｇ（収率：９６％）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(t,3H), 2.56(t,1H), 3.84(s,3
H), 4.06(q,2H), 4.80(d,2H), 6.54(d,2H), 7.19(t,1
H)。 （工程３）３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸
塩９０６ｍｇ（３．０ミリモル)にジクロロメタン６ｍ
ｌを加え室温で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミ
ン１．０ｇ（７．８ミリモル) を添加した。溶解後、２
−エトキシ−６−メトキシベンジルアルコール７２８ｍ
ｇ（４．０ミリモル)、ＥＰＰＡ １ｇ（５ミリモル)を
加え１２０時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテ
ル４０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌ、水１５ｍｌを加えて
振りまぜ、有機層を分取、有機層を重曹で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し残留物をヘキサ
ン２０ｍｌで２回洗浄した。エタノール１０ｍｌを加
え、析出結晶を濾取、エタノールで洗浄後、乾燥し無色
の結晶として標記化合物０．５５ｇ(収率：４３％)を得
た。 mp 137-138℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(s,3H), 2.40-4.58(s,3H), 2.70
-2.74(m,1H), 2.85-2.88(m,2H), 3.36-3.41(m,1H), 3.7
1(s,3H), 3.72(s,2H), 3.93(q,2H), 4.53(d,1H),6.50
(t,2H), 7.09-7.30(m,11H)。 元素分析 C₂₈H₃₁NO₃・0.1H₂Oとして 計算値：C,77.96;H,7.29;N,3.25。 実測値：C,77.77;H,7.24;N,3.11。

【０２３５】実施例１７１ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−
（３，５−ジブロモ−２−メトキシベンジル）−４−ピ
ペリジノン （工程１）３５ｍｌナスコルベンに３，５−ジブロモサ
リチルアルデヒド２．０ｇ（７．１２ミリモル)、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌ、炭酸カリウム
１．１ｇ（７．８６ミリモル)をとり、約３０分攪拌
後、氷冷下にヨウ化メチル１．１ｇ（７．８６ミリモ
ル)/ＤＭＦ２ｍｌ溶液を加えた。氷冷で約１時間さらに
室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌ
および水２０ｍｌを加え、振り混ぜ、有機層を分取し
た。水層を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度抽出後、有機
層を合わせ、水２０ｍｌで２回、食塩水２０ｍｌで２回
洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥したのち減
圧濃縮し３，５−ジブロモ−２−メトキシベンズアルデ
ヒド１．４ｇ（収率：６５％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.99(s,3H),7.91(d,1H,J=2.4Hz),7.9
4(d,1H,J=2.4Hz), 10.28(1H,s)。 （工程２）２５ｍｌナスコルベンに３，５−ジブロモ−
２−メトキシベンズアルデヒド１．２ｇ（４．０８ミリ
モル)、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６ｍｌをとり、
氷冷下に攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム３０９ｍ
ｇ（８．１６ミリモル)/ＥｔＯＨ６ｍｌを加えた。氷冷
で約１時間さらに室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸
エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、振り混ぜ、有
機層を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度
抽出後、有機層を合わせ、水２０ｍｌで２回、食塩水２
０ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾
燥した後、減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテ
ルを加え析出晶を濾取した。減圧下に乾燥し３，５−ジ
ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール０．７ｇ（収
率：５８％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.85(s,3H),4.72(s,2H), 7.51(d,1H,
J=2.4Hz), 7.64(d,1H,J=2.4Hz)。 （工程３）１０ｍｌナス型コルベンに３，５−ジブロモ
−２−メトキシベンジルアルコール２００ｍｇ（０．６
８ミリモル)、３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル]−４−ピペリジノン塩酸塩２２８ｍｇ（０．６８ミ
リモル)、ジイソプロピルエチルアミン４９８ｍｇ
（３．８５ミリモル) 、ジクロロメタン２ｍｌをとり、
攪拌しながらＥＰＰＡ ２０３ｍｇ（１．０１ミリモル)
を加え室温で３日間攪拌した。反応液にジクロロメタン
２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロ
メタン層を分取した。水層をジクロロメタン２０ｍｌで
もう一度抽出後、有機層をあわせ、水（２０ｍｌ）つい
で飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル
４：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物０．２１ｇ(収率：５４
％)を得た。 元素分析 C₂₆H₂₃Br₂F₂NO₂・0.3H₂Oとして 計算値：C,53.41;H,407;N,2.40。 実測値：C,53.44;H,401;N,2.36。 IR(KBr)：2934,1718,1604,1508,1464,1419,1346,1225,1
158,999,826,552 cm^-1。

【０２３６】実施例１７２ １，３−ビス[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−
４−ピペリジノン １０ｍｌナス型コルベンに４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドロール６５２ｍｇ（２．９６ミリモル)、３−[ビス
（４−フルオロフェニル）メチル]−４−ピペリジノン
塩酸塩１．０ｇ（２．９６ミリモル)、ジイソプロピル
エチルアミン２．１８ｇ（１６．９ミリモル) 、ジクロ
ロメタン３ｍｌをとり、攪拌しながらＥＰＰＡ ８８９
ｍｇ（４．４４ミリモル)/ ジクロロメタン４ｍｌを加
え室温で３日間攪拌した。反応液にジクロロメタン２０
ｍｌ水２０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を
分取した。水層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽
出後、有機層をあわせ、水（２０ｍｌ）ついで飽和食塩
水（２０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン−酢酸エチル６：１,Ｖ
/Ｖ)に付し標記化合物０．２４ｇ(収率：１６％)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.26-2.30(m,1H), 2.44-2.74(m,5H),
3.33-3.38 (m,1H), 4.33(s,1H),4.54(d,1H,J=10.8Hz),
6.82-6.97(m,8H), 7.00-7.05(m,2H), 7.17-7.20(m,2
H), 7.23-7.34(m,4H), 7.63(d,1H,J=2.8Hz)。 元素分析C₃₁H₂₅F₄NO・0.2H₂Oとして 計算値：C,73.42;H,5.05;N,2.76。 実測値：C,73.55;H,5.16;N,2.57。 IR(KBr)：1717,1604,1508,1226,1158,827,734,553 c
m^-1。

【０２３７】実施例１７３ ３−ベンズヒドリル−１−（３，５−ジクロロ−２−メ
トキシベンジル）−４−ピペリジノン （工程１）３５ｍｌナスコルベンに３，５−ジクロロ−
２−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０ｇ（１０．５ミ
リモル)、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌ、
炭酸カリウム１．６ｇ（１１．５ミリモル)をとり、約
３０分攪拌後、氷冷下にヨウ化メチル１．６３ｇ（１
１．５ミリモル)/ＤＭＦ５ｍｌ溶液を加えた。氷冷で約
１時間さらに室温で１９時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、振り混ぜ、有機
層を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでもう一度抽
出後、有機層を合わせ、水２０ｍｌで２回、食塩水２０
ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥
した後、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、析出
結晶を濾取して乾燥し、３，５−ジクロロ−２−メトキ
シベンズアルデヒド０．８９ｇ（収率：４２％）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：4.00(s,3H),7.63(d,1H,J=2.4Hz),7.7
2(d,1H,J=2.8Hz), 10.31(1H,s)。 （工程２）２５ｍｌナスコルベンに３，５−ジクロロ−
２−メトキシベンズアルデヒド１．０ｇ（４．８８ミリ
モル)、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌ、エタノ
ール５ｍｌをとり、氷冷下攪拌しながら水素化ホウ素ナ
トリウム ３６９ｍｇ（９．７５ミリモル)を加えた。
氷冷で約１時間さらに室温で３時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え、振り混
ぜ、有機層を分取した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでも
う一度抽出した後、有機層を合わせ、水２０ｍｌで２
回、食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
_４(無水)で乾燥した後、減圧濃縮し、残留物にジイソプ
ロピルエーテルを加え析出晶を濾取した。減圧下に乾燥
し３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルアルコール
５８０ｍｇ（収率：５８％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.87(s,3H),4.70(d,2H,J=6.0Hz), 7.
30-7.32(m,2H)。 （工程３）５ｍｌナス型コルベンに３，５−ジクロロ−
２−メトキシベンジルアルコール２００ｍｇ（０．９７
ミリモル)、３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩
酸塩２９２ｍｇ（０．９７ミリモル)、ジイソプロピル
エチルアミン７１２ｍｇ（５．５１ミリモル) 、ジクロ
ロメタン１ｍｌをとり、攪拌しながらＥＰＰＡ ２０３
ｍｇ（１．０１ミリモル)/ ジクロロメタン１ｍｌ溶液
を加え室温で２日攪拌した。反応液にジクロロメタン２
０ｍｌ、飽和重曹水２０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロ
ロメタン層を分取した。水層をジクロロメタン２０ｍｌ
でもう一度抽出後、有機層をあわせ、飽和重曹水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌついで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキ
サン-酢酸エチル４：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物０．１
６ｇ(収率：３５％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.42-2.57(m,4H),2.77-2.87(m,2H),
3.41-3.56 (m,3H), 3.80(s,3H), 4.55(d,1H,J=10.8Hz),
7.12-7.31(m,12H)。 元素分析 C₂₆H₂₅Cl₂NO₂として 計算値：C,68.72;H,5.55;N,3.08。 実測値：C,68.40;H,5.53;N,3.01。 IR(KBr)：1720,1494,1468,1422,999,840,747,704,547 c
m^-1。

【０２３８】実施例１７４ ３−ベンズヒドリル−１−（３，５−ジブロモ−２−メ
トキシベンジル）−４−ピペリジノン ５ｍｌナス型コルベンに３，５−ジブロモ−２−メトキ
シベンジルアルコール２００ｍｇ（０．６８ミリモ
ル)、３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩２
０４ｍｇ（０．６８ミリモル)、ジイソプロピルエチル
アミン４９８ｍｇ（３．８５ミリモル) 、ジクロロメタ
ン２ｍｌをとり、攪拌しながらＥＰＰＡ ２０３ｍｇ
（１．０１ミリモル)を加え室温で２日間攪拌した。反
応液にジクロロメタン２０ｍｌおよび飽和重曹水２０ｍ
ｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取した。水
層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出後、有機層
をあわせ、飽和重曹水２０ｍｌ、水２０ｍｌついで飽和
食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン−酢酸エチル４：
１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物０．１８ｇ(収率：３７％)
を得た。 元素分析 C₂₆H₂₅Br₂NO₂・0.2H₂Oとして 計算値：C,57.10;H,4.68;N,2.56。 実測値：C,56.98;H,4.58;N,2.64。 IR(KBr)：2937,1720,1599,1494,1463,1418,1345,1154,9
98,746,704,546 cm^-1。

【０２３９】実施例１７５ ３−ベンズヒドリル−１−（５−イソプロピル−２−メ
トキシベンジル）−４−ピペリジノン （工程１） ３５ｍｌナスコルベンに２−メトキシ−５
−イソプロピルベンズアルデヒド２．０ｇ（１１．２ミ
リモル)、エタノール１５ｍｌをとり、氷冷下攪拌しな
がら水素化ホウ素ナトリウム８４９ｍｇ（２２．４ミリ
モル)を加えた。氷冷で約１時間さらに室温で３時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌ
を加え、振り混ぜ、有機層を分取した。水層を酢酸エチ
ル２０ｍｌでもう一度抽出後、有機層を合わせ水２０ｍ
ｌで２回、食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ_４（無水)で乾燥した後減圧濃縮し、２−メトキ
シ−５−イソプロピルベンジルアルコール１．７０ｇ
（収率：８４％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(s,3H), 1.23(s,3H), 2.83-2.90
(m,1H),3.84(s,3H), 4.68(s,2H), 6.82(d,1H,J=8.0Hz),
7.11-7.14(m,2H)。 （工程２） ２５ｍｌナス型コルベンに２−メトキシ−
５−イソプロピルベンジルアルコール８００ｍｇ（４．
４４ミリモル)、３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノ
ン塩酸塩１．３４ｇ（４．４４ミリモル)、ジイソプロ
ピルエチルアミン３．２７ｇ（２５．３ミリモル) 、ジ
クロロメタン４ｍｌをとり、攪拌しながらＥＰＰＡ
１．３３ｇ（６．６６ミリモル)を加え室温で２日間攪
拌した。反応液にジクロロメタン２０ｍｌ、飽和重曹水
２０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取し
た。水層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出後、
有機層をあわせ、飽和重曹水２０ｍｌ、水２０ｍｌつい
で飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル
５：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物０．３６ｇ(収率：１９
％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.23-1.25(m,6H), 2.41-2.52(m,3H),
2.64-2.68(m,1H), 2.77-2.90(m,3H), 3.41-3.42(m,1
H), 3.56(s,2H), 3.74(s,3H), 4.59(d,1H,J=10.8Hz),
6.79(d,1H,J=8.0Hz), 7.09-7.31 (m,12H)。 元素分析 C₂₉H₃₃NO₂として 計算値：C,81.46;H,7.78;N,3.28。 実測値：C,81.43;H,7.80;N,3.22。 IR(KBr)：3061,3028,3002,2959,2928,2869,2835,2799,1
717,1599,1503,1452,1424,1383, 1363,1344,1289,1252,
1183,1130,1089,1068,1033,996,867,814,782,746,704,5
48cm^-1。

【０２４０】実施例１７６ ３−ベンズヒドリル−１−（２−メトキシ−５−ニトロ
ベンジル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩９．１ｇ
（３０ミリモル)、２−メトキシ−５−ニトロベンジル
ブロマイド７．３８ｇ（３０．０ミリモル)、炭酸水素
ナトリウム５ｇ（６０ミリモル)をジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）４０ｍｌ中室温で３０時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル２５０ｍｌ、水４００ｍｌ、ヘキサン５
０ｍｌを加え振り混ぜ有機層を分取、有機層を水洗し
た。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥した後減圧濃縮、
残留物にエタノールを加え析出結晶を濾取、乾燥し標記
化合物の結晶１２．０ｇ（収率：９３％）を得た。 mp 119-120℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.42-4.50(m,2H), 2.54-2.67(m,2H),
2.78-2.82(m,2H), 3.44-3.50(m, 1H), 3.56(s,2H), 3.
87(s,3H), 4.56(d,1H, J=11.2Hz), 6.87(d,1H,J=8.8H
z), 7.05-7.32(m,10H), 8.16(dd,1H, J=3.2Hz, J=2.8H
z), 8.33(d,1H)。 元素分析 C₂₆H₂₆N₂O₄として 計算値：C,72.54;H,6.09;N,6.51。 実測値：C,72.37;H,5.92;N,6.41。

【０２４１】実施例１７７ １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−１−（２−メトキシ−５−ニトロ
ベンジル）−４−ピペリジノン１．８３ｇ（４．２６ミ
リモル)をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ついで５％Ｐｄ−
Ｃ ５２０ｍｇ(乾燥品)／メタノール１５ｍｌ懸濁液を
加えた。常圧下、水素気流中で攪拌した。触媒を濾去
後、濃塩酸０．７１ｍｌ、トルエン４０ｍｌ、エタノー
ル５０ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。残留物にエタノ
ール/酢酸エチル（１/４）混合溶媒５０ｍｌを加えて結
晶を濾取、同溶媒で洗浄後乾燥し標記化合物塩酸塩の無
色結晶１．７６ｇ(収率：８８％)を得た。 mp 198-200℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.40-4.60(m,13H) ,7.06-7.56(m,13
H),10.30(br,2H)。 元素分析 C₂₆H₂₈N₂O₄・2HCl・0.5H₂Oとして 計算値：C,64.73;H,6.48;N,5.81。 実測値：C,65.01;H,6.54;N,5.64。

【０２４２】実施例１７８ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]−Ｎ−
（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩２８４ｍｇ
（０．６ミリモル)をジクロロメタン５ｍｌ中で氷冷攪
拌しトリエチルアミン４０４ｍｇ（４ミリモル)を加え
た。溶解後メタンスルホニルクロライド２７６ｍｇ
（２．４ミリモル)を加え、２時間攪拌した。反応液に
イソプロピルエーテル４０ｍｌ、酢酸エチル４０ｍｌ、
水３０ｍｌを加えて振りまぜ有機層を分取、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(４０ｇ、ｎ-へキサン-酢酸エチ
ル２：１〜１：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物の無色結晶
２２０ｍｇ(収率：６６％)を得た。 mp 132-135℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.38-2.53(m,3H), 2.71-2.78(m,3H),
3.40-3.48(m,7H), 2.56(s,2H), 3.79(s,3H), 4.58(d,1
H), 6.89(d,1H), 7.13-7.31(m,11H), 7.39(d,1H)。 元素分析 C₂₈H₃₂N₂O₆S₂として 計算値：C,60.41;H,5.79;N,5.03。 実測値：C,60.13;H,5.67;N,4.97。

【０２４３】実施例１７９ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−1−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]アセトア
ミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩４３７ｍｇ
（１．０ミリモル)をジメチルホルムアミド２ｍｌ中で
攪拌し室温でピリジン０．５ｍｌ、無水酢酸０．３ｍｌ
を加えた。０．５時間攪拌後、反応液に酢酸エチル６０
ｍｌ、水３０ｍｌを加えて振りまぜ有機層を分取した。
有機層を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗
浄、乾燥し淡黄色固体の標記化合物２８０ｍｇ(収率：
６３％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.19(s,3H), 2.37-2.43(m,1H), 2.49
-2.55(m,2H), 2.62-2.66(m,1H), 2.72-2.78(m,1H), 2.8
2-2.88(m,1H), 3.38-3.43(m,1H), 3.74(s,3H), 4.62(d,
1H), 6.79(d,1H), 7.10(br,1H), 7.11-7.42(m,12H)。

【０２４４】実施例１８０ ３−ベンズヒドリル−１−[５−（２，５−ジメチル−
１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メトキシベンジル]
−４−ピペリジノン １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩３１０ｍｇ
（０．６６ミリモル)、アセトニルアセトン１０３ｍｇ
（０．９０ミリモル)、酢酸ナトリウム１０７ｍｇ
（０．９０ミリモル)、酢酸３ｍｌを室温で１時間攪拌
した。反応液を過剰の炭酸水素ナトリウム水に注入、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減
圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２５ｇ、ｎ-へキサン−酢酸エチル２：１,V/V)に付し
標記化合物の無色固体１９７ｍｇ（収率：６３％）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.01(s,3H), 2.37-2.43(m,1H), 2.46
-2.55(m,2H), 2.63-2.68(m,1H), 2.70-2.77(m,1H), 2.8
1-2.85(m,1H), 3.39-3.44(m,1H), 3.60(s,2H), 3.83(s,
3H), 4.58(d,1H), 5.90(s,2H), 6.91(d,1H), 7.07-7.30
(m,12H)。 元素分析C₃₂H₃₄N₂O₂・0.1H₂Oとして 計算値：C,80.00;H,7.18;N,5.83。 実測値：C,79.76;H,7.33;N,5.58。

【０２４５】実施例１８１ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジル）−４−ピペリ
ジノン ２５ｍｌナス型コルベンに３−[ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル]−４−ピペリジノン塩酸塩１．５ｇ
（４．４４ミリモル)、５−イソプロピル−２−メトキ
シベンジルアルコール０．８０ｇ（４．４４ミリモ
ル)、ジイソプロピルエチルアミン３．２７ｇ（２５．
３ミリモル) 、ジクロロメタン６ｍｌ、ＥＰＰＡ１．３
３ｇ（６．６６ミリモル)をとり、室温で約２日間攪拌
した。反応液にジクロロメタン２０ｍｌ、飽和食塩水２
０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取し
た。水層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出後、
有機層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、
水２０ｍｌついで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-
酢酸エチル６：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製した。得られた
化合物を塩酸で処理することにより標記化合物塩酸塩
１．２４ｇ（収率：５６％)を得た。 IR(KBr)：2962,2369,1730,1604,1509,1462,1260,1224,1
159,1027,823,579,554cm ^-1。

【０２４６】実施例１８２ ３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−１−（５
−ブロモ−２−エトキシベンジル）−４−ピペリジノン （工程１）１００ｍｌナスコルベンに５−ブロモ−２−
エトキシベンズアルデヒド５．０ｇ（２１．８ミリモ
ル)、エタノール２５ｍｌ、ＴＨＦ ２５ｍｌをとり、氷
冷下攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム８２５ｍｇ
（２１．８ミリモル)を加えた。氷冷で約１時間さらに
室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留
物に酢酸エチル２５ｍｌ、水２５ｍｌを加え振り混ぜ有
機層を分取した。水層を酢酸エチル２５ｍｌでもう一度
抽出した後、有機層を合わせ水２５ｍｌ、飽和食塩水２
５ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥し
た後減圧濃縮し５−ブロモ−２−エトキシベンジルアル
コール２．３ｇ（収率：４６％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(t,J=6.8Hz,3H), 1.23(s,3H),
4.06(q,2H), 4.65(d, J=6.8Hz,2H), 6.73(d,J=8.8Hz,
H), 7.34(dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz), 7.41(d,J=2.8Hz,1H)。 （工程２） ２５ｍｌナス型コルベンに５−ブロモ−２
−エトキシベンジルアルコール１．０ｇ（２．９６ミリ
モル)、３−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−
４−ピペリジノン塩酸塩７５２．６ｍｇ（３．２６ミリ
モル)、ジイソプロピルエチルアミン２．１８ｇ（１
６．９ミリモル) 、ジクロロメタン６ｍｌをとり、攪拌
しながらジクロロメタン４ｍｌに溶かしたＥＰＰＡ ８
８９ｍｇ（４．４４ミリモル)を加え室温で６日間攪拌
した。反応液にジクロロメタン２０ｍｌ、飽和重曹水２
０ｍｌを加えて振りまぜ、ジクロロメタン層を分取し
た。水層をジクロロメタン２０ｍｌでもう一度抽出した
後、有機層をあわせ、飽和重曹水２０ｍｌ、水２０ｍｌ
ついで飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エ
チル４：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製し標記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.19-1.35(m,3H), 2.40-2.44(m,2H),
2.50-2.58(m,2H), 2.80-2.88(m,2H), 3.30(m,1H), 3.4
5-3.52(m,3H), 3.90-3.96(q,J=6.8Hz,2H),4.55(d,1H,J=
11.2Hz),6.68(d,1H,J=8.8Hz),6.87-6.96(m,4H),7.06-7.
10(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.32(dd,1H,J=2.4Hz,J=8.8H
z),7.48(d,1H,J=2.4Hz)。ついで塩酸処理し、標記化合
物塩酸塩０．３７ｇ(収率：２３％)を得た。 元素分析 C₂₇H₂₆ Br F₂NO₂・HCl として 計算値：C,58.87;H,4.94;N,2.54。 実測値：C,58.73;H,5.01;N,2.45。 IR(KBr)：2981,2444,2389,1733,1605,1508,1474,1454,1
418,1398,1341,1315,1280,1262,1226,1189,1161,1140,1
088,1044,1015,990,966,862,826,812,782,734,644,580,
559,539,507,480 cm^-1。

【０２４７】実施例１８３ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル] メタン
スルホンアミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩４７３ｍｇ
（１．０ミリモル)にピリジン５ｍｌ中、室温で攪拌、
メタンスルホニルクロライド１５０ｍｇ（１．３ミリモ
ル)を加え１時間攪拌した。反応液に水０．２ｍｌを加
えて減圧下に濃縮、残留物に酢酸エチル４０ｍｌ、炭酸
水素ナトリウム水３０ｍｌを加えて振りまぜ有機層を分
取、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２５ｇ、ｎ−へ
キサン-酢酸エチル１：１,Ｖ/Ｖ)に付し標記化合物の無
色固体４０８ｍｇ(収率：８５％)を得た。 mp 132-135℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.36-2.43(m,3H),2.54-2.63(m,3H),
2.71-2.77(m,1H), 2.85-2.91(m,1H),2.94(s,3H),3.39-
3.44(m,1H),3.51(d,1H),3.57(d,1H),3.77(s,3H),4.64
(d,1H),6.20(br,1H),6.81(d,1H),7.11-7.31(m,12H)。 元素分析 C₂₇H₃₀N₂O₄S・0.2H₂O として 計算値：C,67.25;H,6.35;N,5.81。 実測値：C,67.20;H,6.26;N,5.53。

【０２４８】実施例１８４ ３−ベンズヒドリル−１−（２−ヒドロキシ−５−ニト
ロベンジル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩酸塩３．０２
ｇ（１０ミリモル)、２−ヒドロキシ−５−ニトロベン
ジルブロマイド１．８８ｇ（１０ミリモル)、炭酸水素
ナトリウム３．３６ｇ（４０ミリモル)をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌ中、室温で１５時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル１５０ｍｌ、水１５０ｍｌ、を
加え振り混ぜ有機層を分取、有機層を水洗した。有機層
をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥、減圧濃縮後、残留物にエタ
ノール１０ｍｌを加え析出結晶を濾取、乾燥し標記化合
物結晶２．９５ｇ（収率：７１％）を得た。 mp 177-178℃。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.49-4.65(m,3H),2.80-2.84(m,1H),
2.91(br,2H), 3.51-3.56(m,1H),3.78(s,2H),4.41(d,1
H),6.95(d,1H),7.11-7.31(m,10H),7.88(d,1H),8.12(dd,
1H)。 元素分析 C₂₅H₂₄N₂O₄として 計算値：C,72.10;H,5.81;N,6.73。 実測値：C,72.03;H,5.75;N,6.46。

【０２４９】実施例１８５ ３−ベンズヒドリル−１−（２−エトキシ−５−ニトロ
ベンジル）−４−ピペリジノン ３−ベンズヒドリル−１−（２−ヒドロキシ−５−ニト
ロベンジル）−４−ピペリジノン８５２ｍｇ（２ミリモ
ル)、無水炭酸カリウム５５２ｍｇ（４ミリモル)をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌ中、室温で１５分
攪拌後、ヨードエタン３７７ｍｇ （２．４ミリモル)
を加えてさらに室温で６時間攪拌した、反応液に酢酸エ
チル、水を加え振り混ぜ有機層を分取、有機層を水洗し
た。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥した後減圧濃縮、
乾燥し淡黄色固体の標記化合物８７５ｍｇ（定量的）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(t,3H),2.43-4.50(m,2H),2.54-
2.61(m,1H), 2.64-2.68(m,1H), 2.81-2.92(m,2H),3.45-
3.50(m,1H),3.55(d,1H),3.59(d,1H),4.07(q,2H),4.56
(d,1H),6.83(d,1H),7.05-7.32(m,10H),7.88(d,1H),8.13
(dd,1H),8.33(d,1H)。 元素分析 C₂₇H₂₈N₂O₄として 計算値：C,72.95;H,6.35;N,6.30。 実測値：C,72.91;H,6.36;N,6.03。

【０２５０】実施例１８６ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]−Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）メタンスルホンア
ミド Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル] メタン
スルホンアミド４４０ｍｇ（０．９２ミリモル)をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）３ｍｌに溶解、無水炭酸カ
リウム２８０ｍｇ（２．０３ミリモル)、p-トルエンス
ルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル３０５ｍｇ
（１．２ミリモル)を加え、浴温１２５℃で４時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル、水を加え振り混ぜ有機層を
分取、有機層を水洗した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で
乾燥した後減圧濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル１：
１,Ｖ/Ｖ)に付し淡黄色固体の標記化合物１８０ｍｇ
（収率：３２％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.38-2.53(m,3H), 2.63-2.79(m,3H),
3.00(s,3H), 3.41-3.46(m,1H), 3.52(d,1H), 3.58(d,1
H), 3.80(s,3H), 4.20(d,1H), 4.25(d,1H), 4.58(d,1
H), 6.87(d,1H), 7.11-7.31(m,11H), 7.38(d,1H)。 元素分析 C₂₉H₃₁F₃N₂O₄Sとして 計算値：C,62.63;H,5.62;N,4.95。 実測値：C,62.53;H,5.71;N,5.01。

【０２５１】実施例１８７ [３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピペリ
ジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]酢酸 （工程１） ３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル酢
酸メチルエステル２．０ｇ（１０．３ミリモル) 、炭酸
カリウム１．５７ｇ（１１．３ミリモル)、ヨウ化メチ
ル、ＤＭＦ５ｍｌから常法に従って３−ホルミル−４−
メトキシフェニル酢酸メチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.64(s,2H),3.69(s,3H),3.93(s,3H),
6.97(d,1H,J=8.8Hz), 7.49(dd,1H,J=8.4Hz, J=2.4Hz),
7.72(d,1H, J=2.0Hz)。得られた化合物を精製すること
なく水素化ホウ素ナトリウム７７８ｍｇ（２０．６ミリ
モル)にて還元し、３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シフェニル酢酸メチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：3.57(s,2H), 3.68(s,3H), 3.85(s,3
H), 4.67(d,2H,J=6.0Hz),6.84(d,1H,J=8.4Hz), 7.17-7.
20(m,2H)。 （工程２） ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩
酸塩５７４．４ｍｇ（１．９０ミリモル)にジクロルメ
タン５ｍｌを加え室温で攪拌しながらジイソプロピルエ
チルアミン１．４０ｇ（１０．８ミリモル) を添加し
た。ついで３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニ
ル酢酸メチルエステル４００ｍｇ（１．９０ミリモル)
、ＥＰＰＡ ５７１．２ｍｇ（２．８５ミリモル)を加
え４８時間攪拌した。反応液にジクロルメタン２０ｍ
ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌを加えて振りま
ぜ、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-酢酸エチル４：１,Ｖ/
Ｖ)に付して精製し[３−[（３−ベンズヒドリル−４−
オキソ−１−ピペリジニル）メチル]−４−メトキシフ
ェニル]酢酸メチルエステルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.36-2.52(m,3H), 2.63-2.87(m,3H),
3.37-3.43(m,1H), 3.51-3.58(m,4H), 3.69(s,3H), 3.7
4(s,3H), 4.59(d,1H,J=11.2Hz), 6.80(d,1H,J=8.4Hz),
7.09-7.32(m,12H)。得られた化合物を塩酸で処理するこ
とにより塩酸塩３１０ｍｇ(収率：３６％）を得た。 元素分析C₂₉H₃₁NO₄・HCl・1.6H₂Oとして 計算値：C,66.62;H,6.79;N,2.68。 実測値：C,66.34;H,6.90;N,2.48。 IR(KBr)：2952,1737,1717,1503,1452,1254,1154,1032,7
48,705,548cm^-1。 （工程３）[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−
１−ピペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]酢
酸メチルエステル１５０ｍｇ（０．３３ミリモル)をメ
タノール１．５ｍｌに溶解し、攪拌しながら２Ｎ−Ｎａ
ＯＨ ０．３３ｍｌ（０．６６ミリモル)を加えた。室温
で２時間攪拌後、反応液を減圧下に濃縮、残留物に酢酸
エチル２０ｍｌ、水２０ｍｌを加え、１Ｎ−ＨＣｌでｐ
Ｈ２−３とした後、振り混ぜ有機層を分取、有機層を水
洗した。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥した後減圧濃
縮し標記化合物７３．１ｍｇ（収率：５０％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.40-2.49(m,2H),2.68-3.10(m,4H),
3.60(s,2H),3.67(s,3H),3.72(m,3H),4.48(d,1H,J=10.4H
z),5.35(br,1H),6.76(d,1H,J=8.4Hz),7.08-7.32(m,13
H)。 元素分析C₂₈H₂₉NO₄・H₂O・0.5AcOEtとして 計算値：C,71.27;H,6.98;N,2.77。 実測値：C,71.01;H,6.85;N,2.61。 IR(KBr)：2934,1718,1598,1506,1453,1258,1136,1032,9
12,735,706,548 cm^-1。

【０２５２】実施例１８８ ３−ベンズヒドリル−１−[２−メトキシ−５−（１Ｈ
−ピロール−１−イル）ベンジル]−４−ピペリジノン １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩４７３ｍｇ
（１ミリモル)に酢酸５ｍｌを加え、室温で攪拌しなが
ら酢酸ナトリウム１６４ｍｇ（２ミリモル)を添加し
た。１５分後、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
１５８ｍｇ（１．２ミリモル)を加え、室温で５５時間
攪拌した。激しく攪拌しながら無水炭酸ナトリウム５．
５ｇ、水８０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを反応液に加
えた。有機層を分取、有機層を水洗した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４（無水)で乾燥した後減圧濃縮、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ、ｎ−へキサン-
酢酸エチル２：１,Ｖ/Ｖ)に付し無色固体の標記化合物
１７６ｍｇ（収率：３９％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.39-2.55(m,3H),2.65-2.69(m,1H),
2.78-2.89(m,2H),3.37-3.51(m,1H),3.58(s,2H),3.79(s,
3H),4.57(d,1H),6.36(t,2H),6.87(d,1H),7.02(t,2H),7.
08-7.16(m,6H),7.21-7.30(m,5H),7.38(d,1H)。 元素分析C₃₀H₃₀N₂O₂・0.3H₂Oとして 計算値：C,79.02;H,6.76;N,6.14。 実測値：C,78.93;H,6.83;N,5.95。

【０２５３】実施例１８９ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]−２，
２，２−トリフルオロアセトアミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩４７３ｍｇ
（１ミリモル)にピリジン５ｍｌを加え、室温で攪拌し
ながらトリフルオロ酢酸無水物３００ｍｇ（１．４３ミ
リモル)を添加した。室温で０．５時間攪拌後、水５０
ｍｌ、酢酸エチル３５ｍｌ、ヘキサン３５ｍｌを反応液
に加え振り混ぜた。有機層を分取、有機層を水洗、有機
層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥した後減圧濃縮し淡黄色固
体の標記化合物４６７ｍｇ（収率：９７％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.40-2.57(m,3H),2.63-2.67(m,1H),
2.76-2.87(m,2H),3.41-3.46(m,1H),3.54(s,2H),3.77(s,
3H),4.59(d,1H),6.83(t,2H),7.09(m,10H),7.44(dd,1H),
7.50(d,1H),7.79(br,1H)。 元素分析C₂₈H₂₇F₃N₂O₃・0.2H₂Oとして 計算値：C,67.24;H,5.52;N,5.60。 実測値：C,66.94;H,5.52;N,5.40。

【０２５４】実施例１９０ ３−ベンズヒドリル−１−[５−ニトロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル]−４−ピペ
リジノン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌに３−ベンズヒ
ドリル−１−（２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル）
−４−ピペリジノン６２４ｍｇ（１．５ミリモル)、無
水炭酸カリウム３４５ｍｇ（４ミリモル)、p-トルエン
スルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル４５７ｍｇ
（１．８ミリモル)を加え、浴温１２０℃で９時間つい
で浴温１１５℃で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ル、水を加え振り混ぜ有機層を分取、有機層を水洗し
た。有機層をＭｇＳＯ_４(無水)で乾燥した後減圧濃縮、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０
ｇ、ｎ−へキサン−酢酸エチル２：１，Ｖ/Ｖ)に付し淡
黄色固体の標記化合物２７５ｍｇ（収率：３７％)を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.38-2.53(m,2H),2.56-2.64(m,2H),
2.82-2.95(m,2H), 3.42-3.49(m,1H),3.53(d,1H),3.64
(d,1H),4.38(d,1H),4.53(d,1H),6.84(d,1H), 7.03-7.30
(m,10H),7.88(d,1H),8.16(dd,1H),8.34(d,1H)。 元素分析 C₂₇H₂₅F₃N₂O₄・0.3AcOEtとして 計算値：C,64.52;H,5.26;N,5.34。 実測値：C,64.34;H,4.97;N,5.04。

【０２５５】実施例１９１ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]エタンス
ルホンアミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩４７３ｍｇ
（１．０ミリモル)とピリジン５ｍｌを室温で攪拌し、
エタンスルホニルクロライド１６８ｍｇ（１．３ミリモ
ル)を加え１時間攪拌した。反応液に水０．５ｍｌを加
えて減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチル、水を加えて
振りまぜ、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物の
淡黄色固体４１８ｍｇ（収率：８５％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(t,3H,J=7.2Hz), 2.36-2.42(m,1
H), 2.53-2.64(m,3H), 2.69-2.75(m,1H), 2.85-2.81(m,
1H), 3.05(q,2H,J=7.2Hz), 3.40-3.44(m,1H), 3.53(d,1
H,J=14Hz), 3.56(d,1H,J=14.4Hz), 3.76(s,3H), 4.65
(d,1H,J=11.2Hz), 6.33(br,1H), 6.69(d,1H,J=11.2Hz),
7.11-7.15(m,3H), 7.20-7.32(m,9H)。 元素分析 C₂₈H₃₂N₂O₄S・0.1H₂O として 計算値：C,68.02;H,6.56;N,5.67。 実測値：C,67.84;H,6.66;N,5.61。

【０２５６】実施例１９２ Ｎ−[３−[（３−ベンズヒドリル−４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）メチル]−４−メトキシフェニル]−１−プ
ロパンスルホンアミド １−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−３−ベン
ズヒドリル−４−ピペリジノン・２ＨＣｌ塩２８４ｍｇ
（０．６ミリモル)とピリジン４ｍｌを室温で攪拌、n-
プロパンスルホニルクロライド１１５ｍｇ（０．８ミリ
モル)を加え１時間攪拌した。反応液に水０．５ｍｌを
加えて減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル、水を加え
て振りまぜ有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標記化合物の
淡黄色固体２８６ｍｇ(収率：９４％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.13(t,3H), 1.83-1.92(m,2H), 2.34
-2.41(m,1H), 2.53-2.64(m,3H), 2.69-2.75(m,1H), 2.8
5-2.91(m,1H), 2.98-3.02(m,2H), 3.38-3.43(m,1H), 3.
52(d,1H), 3.56(d,1H), 3.78(s,3H), 4.65(d,1H), 6.26
(br,1H), 6.80(d,1H), 7.10-7.14(m,1H), 7.20-7.32(m,
9H)。 元素分析 C₂₉H₃₄N₂O₄S・0.1H₂O として 計算値：C,68.50;H,6.78;N,5.51。 実測値：C,67.27;H,6.74;N,5.41。

【０２５７】実施例１９３ ３−ベンズヒドリル−１−（５−ブロモ−２−イソプロ
ピルオキシベンジル）−４−ピペリジノン （工程１） ５−ブロモサリチルアルデヒド２．０ｇ
（９．９５ミリモル) 、炭酸カリウム１．５１ｇ（１
０．９ミリモル)、２−ヨードプロパン１．８６ｇ（１
０．９ミリモル)、ＤＭＦ５ｍｌから常法に従って５−
ブロモ−２−イソプロポキシベンズアルデヒドを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.40-1.41(m,6H),4.64-4.67(m,1H),
6.89(d,1H,J=8.8Hz), 7.61(dd,1H,J=2.8Hz, J=9.2Hz),
7.92(d,1H, J=2.8Hz), 10.40(s,1H)。得られた化合物を
精製することなく水素化ホウ素ナトリウム ３０８．９
ｍｇ（８．１６ミリモル)にて還元し、５−ブロモ−２
−イソプロポキシベンジルアルコールを得た。 （工程２） ３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン塩
酸塩９８５ｍｇ（３．２６ミリモル)にジクロロメタン
８ｍｌを加え室温で攪拌しながらジイソプロピルエチル
アミン２．４０ｇ（１８．６ミリモル) を添加した。つ
いで５−ブロモ−２−イソプロポキシベンジルアルコー
ル８００ｍｇ（３．２６ミリモル) 、ＥＰＰＡ ９７
９．７ｍｇ（４．９０ミリモル)を加え７２時間攪拌し
た。反応液にジクロロメタン２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌを加えて振りまぜ、有機層を分取
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ，ｎ
−へキサン-酢酸エチル６：１,Ｖ/Ｖ)に付して精製し標
記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.22-1.26(m,6H), 2.38-2.64(m,4H),
2.77-2.88(m,2H), 3.38-3.42(m,1H),3.46及び3.53(AB
q,2H,J=13.6Hz), 4.41-4.47(m,1H),4.57(d, 1H,J=11.2H
z),6.69(d,1H, J=8.8Hz),7.08-7.32(m,12H),7.50(d, 1
H,J=2.4Hz)。得られた化合物を塩酸で処理することによ
り標記化合物塩酸塩８４０ｍｇ(収率：４８％)を得た。 元素分析C₂₈H₃₀BrNO₂・HCl・0.5H₂Oとして 計算値：C,62.52;H,6.00;N,2.60。 実測値：C,62.67;H,6.12;N,2.57。 IR(KBr)：3028,2976,2799,1717,1591,1484,1452,1385,1
247,1185,1115,955,808,747 cm^-1。

【０２５８】実施例１９４ １−ベンジル−３−[（２−ブロモフェニル）（フェニ
ル）メチル]−４−ピペリジノン 実施例１５７と同様にして標記化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：2.17-2.96(m,6H),3.27-3.35(m,1H),
3.43-3.60(m,2H), 5.28(d,0.5H,J=11.8Hz),5.32(d,0.5
H,J=11.8Hz),6.94-7.53(m,14H)。濃塩酸とエタノールで
処理し標記化合物塩酸塩を得た。 mp 204-206℃。

【０２５９】実施例１９５ １−ベンジル−４−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−３−ピペリジノン １−ベンジル−３−ピペリジノン塩酸塩・Ｈ_２Ｏ ９．
６９ｇ（４２．９ミリモル)、ジクロロメタン１５０ｍ
ｌ、飽和食塩水５０ｍｌからなる混合物を氷冷下に攪拌
し、ついで炭酸カリウム６．０８ｇ（４４．１ミリモ
ル)を加え、激しく攪拌した。析出結晶を濾別した後、
濾液を静置しジクロロメタン層を分取した。水層をジク
ロロメタン１５０ｍｌでもう一度抽出した。ジクロロメ
タン層をあわせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた暗褐色
油状の１−ベンジル−３−ピペリジノンをジクロロメタ
ン５０ｍｌに溶解、氷冷攪拌し、トリメチルシリルトリ
フラート(TMSOTf)１８ｍｌ（９９．４ミリモル)、つい
で４，４’−ジフルオロベンズヒドロール９．８ｇ（４
４．５ミリモル)を加えた。室温２６時間攪拌後、氷冷
下に水１００ｍｌ、酢酸ナトリウム２０．３ｇを加え
た。飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９に調整し、ジクロ
ロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(１５０ｇ、ｎ−へ
キサン−酢酸エチル１０：１〜３：１,Ｖ/Ｖ)に付して
精製し、油状の標記化合物８．６８ｇ(収率：５１．７
％)を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ：1.52-1.62(m,1H),1.75-1.81(m,1H),
2.48-3.54(m,1H),2.84-2.88(m,1H),2.91(d,1H,J=13.2H
z),3.16(d,1H,J=13.8Hz),3.18-3.24(m,1H),3.58(dd,2H,
J=13.6Hz, J=2.2Hz),4.39(d,1H,J=9.6Hz),6.94(t,4H,J=
8.8Hz),7.09-7.12(m,2H),7.16-7.20(m,2H),7.23-7.33
(m,5H)。標記化合物をエタノール１０ｍｌに溶解し、つ
いで２Ｎ−ＨＣｌ ２．４ｍｌ（４．８８ミリモル)を加
え減圧下濃縮した。残留物にエタノール４ｍｌを加え、
析出晶を濾取、無色の標記化合物塩酸塩を得た。 mp 177.5-179.0℃。 元素分析 C₂₅H₂₃F₂NO・HCl・0.25H₂O(432.417)として 計算値：C,69.44;H,5.71;N,3.24。 実測値：C,69.51;H,5.71;N,3.16。 IR(KBr)：3442,2922,2469,1732,1603,1509,1439,1226,1
160,832,750,700,577,543.cm^-1。

【０２６０】実施例１９６ ４−[ビス（４−フルオロフェニル）メチル]−３−ピペ
リジノン １−ベンジル−４−[ビス（４−フルオロフェニル）メ
チル]−３−ピペリジノン８０２ｍｇ（１．８７ミリモ
ル)をメタノール５０ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（５
０％含水)８０５ｍｇを加え、水素気流中２時間室温で
攪拌した。濾過後、濾液を減圧下に留去し、標記化合物
３９８ｍｇ(収率：６２．３％)を得た。ついでエタノー
ルに溶解し濃塩酸で処理、標記化合物塩酸塩を得た。 元素分析C₁₈H₁₇F₂NO・HCl・0.25H₂Oとして 計算値：C,63.16;H,5.45;N,4.09。 実測値：C,63.38;H,5.30;N,4.32。

【０２６１】実施例１９７ １−ベンジル−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ[ａ，ｄ]［７］アニュレン−５−イル）−３−ピ
ペリジノン 実施例１９５と同様にして標記化合物塩酸塩を得た。 元素分析C₂₇H₂₇NO・HCl・0.1H₂Oとして 計算値：C,77.25;H,6.77;N,3.34。 実測値：C,77.15;H,6.89;N,3.22。

【０２６２】実施例１９８ ４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ，ｄ]
［７］アニュレン−５−イル）−３−ピペリジノン 実施例１９６と同様にして標記化合物塩酸塩を得た。 mp 196-198℃(分解)。 元素分析C₂₀H₂₁NO・HCl・0.3H₂Oとして 計算値：C,72.08;H,6.84;N,4.20。 実測値：C,71.87;H,6.88;N,4.07。

【０２６３】実施例１９９ １−アセチル−３−ベンズヒドリル−４−ピペリジノン 実施例５に記載した題記化合物は以下の方法によっても
製造することができる。 （工程１）１−アセチル−４−ピペリジノン１．４ｇ
（０．０１モル)、２，６−ルチジン２．２ｇをジクロ
ルメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下トリイソプロピルシ
リルトリフラート５．３ｍｌを添加した。室温で２時間
攪拌後、水、ついで稀塩酸で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し１−アセチル−４−ピペリジ
ノントリイソプロピルシリルエノラートを定量的に得
た。 （工程２）１−アセチル−４−ピペリジノントリイソプ
ロピルシリルエノラート３００ｍｇをジクロルメタン５
ｍｌに溶解し、氷冷下、ベンズヒドリルブロマイド２５
０ｍｇ、臭化亜鉛２２０ｍｇを添加した。一夜室温に放
置後、重炭酸ナトリウム水溶液を加え激しく攪拌した。
ジクロルメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(４０ｇ,酢酸エチル)に付して精製した。残留物を少量
のエーテルでほぐして濾取し標記化合物１４０ｍｇ(収
率：４５％)を得た。 mp133-135℃。

【０２６４】実施例２００ ３−ベンズヒドリル−１−ベンジル−４−ピペリジノン 実施例４に記載した題記化合物は以下の方法によっても
製造することができる。１Lコルベンにトルエン２５０
ｍｌ、１−ベンジル−４−ピペリジノン７３．７ｇ(３
８９ミリモル)をとり、氷冷攪拌(内温５−１０℃)しな
がらトリメチルシリルトリフラート８５．８ｍｌ(４６
７ミリモル)を滴下した。冷浴をはずし室温まで昇温後
３０分攪拌した。ついでベンズヒドリルクロライド８
７．０ｇ(４２９ミリモル)を加え、内温７８−８０℃で
４時間攪拌した。氷冷下に攪拌しながらに酢酸エチル５
８０ｍｌ、１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えた。分液
し水層を酢酸エチル５８０ｍｌで洗浄した。有機層をあ
わせ水５８０ｍｌで洗浄した。活性炭白鷺Ａ７．４ｇで
処理し脱色した。減圧濃縮し、残留物にエタノール３９
０ｍｌ、濃塩酸４７ｍｌを加え氷冷後、一夜冷凍庫に静
置した。析出結晶を濾取、エタノール200ml、IPE100ml
で洗浄した。減圧乾燥し標記化合物塩酸塩１０７ｇ(収
率：７０％)を得た。

【０２６５】以下の表１〜３に、上記実施例で得られた
化合物をまとめる。

【表１】

【表２】

【表３】

【０２６６】製剤例１ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ６０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよ
びコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍｌ
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）
を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得ら
れた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、
圧縮する。得られる素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タル
クおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。また、実施例１の化合物の代わ
りに実施例２〜２００のいずれかの化合物を用いる他は
同様にして、コート錠を得る。

【０２６７】製剤例２ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ７０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグ
ネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥
し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合
する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例１の
化合物の代わりに実施例２〜２００のいずれかの化合物
を用いる他は同様にして、錠剤を得る。

【０２６８】 参考製剤例１ (1)ロフェコキシブ ５.０mg (2)食塩 ２０.０mg (3)蒸留水 全量２mlとする ロフェコキシブ ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水
に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ
過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプ
ルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

【０２６９】 参考製剤例２ （1）ロフェコキシブ ５０ｍｇ （2）ラクトース ３４ｍｇ （3）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （4）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ （5）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （6）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ 計 １２０ｍｇ 常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打
錠し、錠剤を得た。

【０２７０】製剤例４ 製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１ま
たは２で製造された製剤とを組み合わせる。

【０２７１】試験例１ ラジオリガンド レセプター結合阻害活性（ヒトリンパ
芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた結合阻害活
性） エム・エー・カシエリ（M. A. Cascieri）〔モレキュラ
ー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）４２
巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より
調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０５ cells ／ｍｌ）
を接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇ
で５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレッ
トをリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎ
ｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３
０ｍｌの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウ
ム、２μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシト
ラシン、５μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．５ｍＭフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジ
アミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ
（Kinematika）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，
０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝
液３０ｍｌで２回洗浄した後、受容体標品として凍結
（−８０℃）保存した。この標品を０．５ｍｇ／ｍｌの
タンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス
・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブ
ミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、
２μｇ／ｍｌキモスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシ
ン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を
反応に使用した。サンプル、１２５Ｉ−ＢＨＳＰ（０．
４６ＫＢｑ）をも加え、０．２ｍｌの反応緩衝液中、２
５℃で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０
−６ＭになるようにサブスタンスＰを添加して求めた。
反応後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッ
ジ・テクノロジー・インコーポレーション（Cambridge
Technology，Inc.）社製、米国〕を用いて、グラスフィ
ルター〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatman ）社製、米
国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．
０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った
放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルター
は使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬し
た後、風乾して用いた。

【０２７２】そして、実施例で得られた化合物の拮抗活
性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を示すに必
要な薬剤濃度（ＩＣ_５０値）として求めたところ、表４
の結果を得た。

【表４】 ラジオ・リガンドとは、［^１２５Ｉ］でラベルされたサ
ブスタンスＰを示す。表４より、本発明の化合物が優れ
たサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かっ
た。

【０２７３】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩ある
いはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特に
サブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医
薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）
またはその塩あるいはプロドラッグは医薬組成物、例え
ばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善剤等として有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 15/08 15/08 17/04 17/04 17/16 17/16 19/02 19/02 25/02 25/02 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 211/74 Ｃ０７Ｄ 211/74 401/06 401/06 405/04 405/04 409/06 409/06 413/06 413/06 417/04 417/04 (72)発明者 樽井 直樹 奈良県奈良市三碓１丁目６番１号 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF23 4C063 AA01 BB01 CC10 CC12 CC14 CC51 CC67 CC75 CC79 CC92 CC95 DD03 DD06 DD10 EE01 4C069 AB09 BC12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC08 BC21 BC28 BC67 BC86 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA22 ZA36 ZA59 ZA66 ZA71 ZA81 ZA84 ZA89 ZA96 ZB15 ZB26 ZC55

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は、各々、置換基を有していて
   もよい芳香環を示し、Ａ環およびＢ環の結合手又は置換
   基が結合することによって環を形成してもよく、Ｃ環
   は、オキソ以外に置換基を有していてもよい含窒素飽和
   複素環（但し、２，３−ジオキソピロリジン環を除
   く。）を示し、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していて
   もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
   環基を示し、 【化２】 は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物ま
   たはその塩。
2. 【請求項２】 Ａ環およびＢ環が、各々、置換基を有し
   ていてもよいベンゼン環を示し、Ａ環およびＢ環の置換
   基が一緒になってジベンゾ三環式環を形成してもよい請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式 【化３】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
   る化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 式 【化４】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
   る化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 式 【化５】 〔式中、各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
   る化合物またはその塩である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａ環およびＢ環が、各々、ハロゲン原
   子、Ｃ₁₋₆アルキル基及びＣ₁₋₆アルコキシ基から選ば
   れる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン
   環であるか、またはＡ環およびＢ環の結合手又は置換基
   が結合することによって形成する環がジベンズスベラン
   環、ジベンゾスベレン環、キサンテン環またはチオキサ
   ンテン環である請求項１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が置換基を有していてもよいベンジ
   ルである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物またはその塩のプ
   ロドラッグ。
9. 【請求項９】 式 【化６】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表
   される化合物またはその塩と、式 【化７】 〔式中、ＸおよびＹは、水素原子、ヒドロキシル基また
   はハロゲン原子を、その他の記号は請求項１記載と同意
   義を示す。但し、Ｘが水素原子のときＹはヒドロキシル
   基またはハロゲン原子を、Ｘがハロゲン原子のときはＹ
   はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物もしくはそ
   の反応性誘導体またはその塩を反応させることを特徴と
   する請求項１記載の化合物の製造法。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物、その塩または
    そのプロドラッグを含有する医薬。
11. 【請求項１１】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項
    １０記載の医薬。
12. 【請求項１２】 頻尿・尿失禁、喘息、リューマチ関節
    炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、
    過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、強迫神経
    症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、片頭痛、
    癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能
    不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害の予防
    ・治療剤である請求項１１記載の医薬。
13. 【請求項１３】 哺乳動物に対して請求項１記載の化合
    物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する
    ことを特徴とする頻尿・尿失禁、喘息、リューマチ関節
    炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、
    過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、強迫神経
    症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、片頭痛、
    癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能
    不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害の予防
    ・治療方法。
14. 【請求項１４】 頻尿・尿失禁、喘息、リューマチ関節
    炎、変形関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、
    過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安神経症、強迫神経
    症、恐慌性障害、躁鬱病、精神分裂病、躁病、片頭痛、
    癌、ＨＩＶ感染症、心血管疾患、日光皮膚炎、性的機能
    不全、運動失調、認知障害または概日リズム障害の予防
    ・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物、その
    塩またはそのプロドラッグの使用。