JP2003183168A - リン酸結合性ポリマー含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作
用させ、架橋して得られるリン酸結合性ポリマーと、結
晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピル
セルロースとを含有する錠剤。 【効果】 本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は、主薬
含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性から中性領域
での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示す
ものであり、消化管内運動、ｐＨによるバイオアベイラ
ビリティーの変動を低くすることができる優れた製剤で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明はリン酸結合性ポリマ
ー含有錠剤に関する。詳細には、平均粒径が４００μｍ
以下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以
上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸
結合性ポリマーと、結晶セルロースおよび／または低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤であ
り、速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示すリン
酸結合性ポリマー含有錠剤、およびその製造方法に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】リン酸結合性ポリマーはリン酸吸着能を
有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等の腎機能
の低下による高リン血症の治療薬として有用である。リ
ン酸結合性ポリマーは例えば、米国特許第５４９６５４
５号公報に記載されているようなポリアリルアミンをエ
ピクロルヒドリン等の架橋剤で架橋した架橋重合体で、
一級アミンおよび二級アミンからなるポリカチオン性高
分子化合物として知られている公知化合物である。 【０００３】高リン血症の治療薬としてのリン酸結合性
ポリマー製剤は、例えば米国特許第５４９６５４５号公
報には結晶セルロースを含む種々の添加剤を加えて錠剤
にすることができると記載されているが、該公報には具
体的に製造された例は示されておらず、また本発明者ら
が実際に該公報に記載された方法により得られたリン酸
結合性ポリマーに種々の添加剤を加えて、通常の方法で
錠剤化することを試みたが、うまく錠剤化できなかっ
た。 【０００４】さらに経口吸着剤として知られているポリ
スチレンスルホン酸カルシウム製剤［カリメート（登録
商標）、日研化学株式会社製］、ポリスチレンスルホン
酸ナトリウム製剤［ケイキサレート（登録商標）、鳥居
薬品株式会社製］、吸着炭製剤［クレメジン（登録商
標）、呉羽化学株式会社製］、コレスチラミン製剤［ク
エストラン（登録商標）、ブリストール・マイヤーズ・
スクイブ社製］、沈降炭酸カルシウム製剤（恵美須薬品
株式会社製）等の剤型は原末、散剤または粉末を充填し
たカプセル剤であり、錠剤化された例は見当たらない。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】リン酸結合性ポリマー
は経口投与により食物中のリンを吸着し、体外に糞便と
ともに排泄されることでリンの消化管からの吸収を低下
させて血中リン濃度を抑制する作用を有し、１回の服用
量が１〜２ｇと比較的多い。さらにリン酸結合性ポリマ
ーは水と反応して速やかに膨潤する性質を有するため、
そのままでは服用しがたい。 【０００６】高リン血症治療薬であるリン酸結合性ポリ
マーの投与対象である透析患者は水分摂取量が制限され
ることが多く、その製剤については少量の水で服用可能
な剤型が望まれている。有望な剤型としては加圧圧縮に
より小型化がはかれる錠剤、好ましくは口中での崩壊防
止がはかれ、服用性に優れたコーティング錠剤が挙げら
れる。しかしながら、リン酸結合性ポリマーは単独での
加圧圧縮による錠剤硬度が低く、そのままでは錠剤での
製剤化はできなかった。さらにリン酸結合性ポリマーは
吸湿・膨潤性の高い物性を有することから製剤化に際し
ては、水あるいはアルコールなどを含む結合剤溶液を加
えて湿式造粒、乾燥を行う製法を用いることはできなか
った。 【０００７】これらの課題を解決するためには、粉末状
のリン酸結合性ポリマーに成形性の優れた粉末状の添加
剤を配合して加圧圧縮を行う製法が望まれ、加圧圧縮に
伴う崩壊性、分散性の変化に留意して設計する必要があ
り、さらに１回服用量が多いことから主薬含有率の高い
製剤として設計する必要があった。 【０００８】本発明者らは米国特許第５４９６５４５号
公報に記載されている種々の添加剤を用いてリン酸結合
性ポリマーの錠剤化について検討したが、十分な硬度と
速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示す優れたリ
ン酸結合性ポリマー含有錠剤を製造することはできなか
った。 【０００９】 【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはこ
れらの課題を解消すべく、鋭意研究を重ねた結果、リン
酸結合性ポリマー自体がある特性をもつ場合であって、
特定の添加剤を加えた時に錠剤中のリン酸結合性ポリマ
ー含有率が高く、十分な硬度を有し、酸性〜中性領域で
速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を示すリン酸結
合性ポリマー錠剤ができることを見出し、本発明にいた
った。具体的には平均粒径が４００μｍ以下、好ましく
は２５０μｍ以下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割
合が９０％以上、好ましくは粒径３００μｍ以下の割合
が９０％以上であり、さらに水分含有量が１〜１４％で
あるリン酸結合性ポリマーと、特定の添加剤である結晶
セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースを含有する錠剤が優れた特性を有することを
見出した。 【００１０】 【発明の実施の形態】本発明で使用されるリン酸結合性
ポリマーは、例えば米国特許第５４９６５４５号公報に
記載された方法により得られた乾燥リン酸結合性ポリマ
ーを平均粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ
以下で、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、
好ましくは粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上とな
るように粉砕し、さらに水分を調節して、水分含有量が
１〜１４％となるように調整したものが挙げられる。リ
ン酸結合性ポリマーの中でも、ポリアリルアミンにエピ
クロルヒドリンを作用させ、架橋して得られるポリマー
は特に好適に本発明に使用できる。 【００１１】ここでリン酸結合性ポリマーの平均粒径が
４００μｍより大きくなると錠剤化に必要な十分な硬度
が得られず好ましくない。さらに水分含有量が１％未満
の場合は、錠剤化に必要な十分な硬度が得られず、錠剤
表面が摩損し易くなり、また水分含有量が１４％以上に
なると硬度は十分に得られるものの錠剤化した場合、塑
性変形性を示すようになり製剤として適さなくなる。服
用性のより優れた錠剤にするためには錠剤硬度計で６Ｋ
Ｐ以上を示す硬度及び摩損度試験（１００回転）での重
量減少率が１％以下を示す表面強度を錠剤に付与する必
要があり、かつ塑性変形性を示さない錠剤にするために
は水分含有量が１〜１４％の範囲のものが挙げられる。
ここでいう水分含有量１〜１４％とは、１０５℃、１６
時間の乾燥減量値として１〜１４％であることを意味
し、好ましくは乾燥減量値として２〜１４％がよい。な
お、粉砕の過程でリン酸結合性ポリマー自体が吸湿し、
水分含有量が１〜１４％になる場合は特に水分調節を行
う必要はなく、そのまま本発明の錠剤に使用できる。 【００１２】さらにここで、リン酸結合性ポリマーの粉
砕に用いられる装置は５００μｍ以下の粒径および上記
のような平均粒径が得られる機種、例えば衝撃式粉砕機
であれば特に制限はない。 【００１３】また水分調整は、塩化ナトリウム飽和塩水
溶液（２５℃、相対湿度７５．３％）塩化カルシウム飽
和塩水溶液（２５℃、相対湿度８４．３％）、硝酸マグ
ネシウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度５２．８％）
等の調湿剤を用いたり、空気中で自然吸湿させることに
より行える。またリン酸結合性ポリマー製造の際の乾燥
工程を水分含有量が１〜１４％の範囲となるように行う
ことにより所望の水分含有量のリン酸結合性ポリマーを
得ることもできる。 【００１４】本発明で用いられる結晶セルロースは、特
に限定されるものではないが、１０５℃、３時間の乾燥
減量値として７％以下のものが使用でき、好ましくは旭
化成工業株式会社製のアビセル（登録商標）ＰＨ１０
１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２等の市販品を
単独または混合して用いることができる。 【００１５】また本発明で用いられる低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの低置換度とは、ヒドロキシプロ
ポキシル基（−ＯＣ₃Ｈ₆ＯＨ）置換度が５．０〜１６．
０重量％のもののことであり、このような低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースとしては、例えば信越化学株
式会社製のＬＨ−１１、ＬＨ−２１またはＬＨ−３１等
の市販品を単独または混合して用いることが好ましい。 【００１６】本発明で使用されるリン酸結合性ポリマー
錠剤に添加する結晶セルロースおよび／または低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースの量は経口剤としてのリ
ン酸結合性ポリマー服用量と製剤の服用性を加味して任
意に設定することができるが、例えば、好ましい態様と
しては、平均粒径が２５０μｍ以下であり、かつ粒径３
００μｍ以下の割合が９０％以上であり、さらに水分含
有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーの重量に
対して、結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースが１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの両方を添加する場合は、両方の
合計の添加量が、１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。また製剤の服用性等を考えた場合、結晶
セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピル
セルロースの添加量の上限は５０重量％〜２００重量％
の範囲内がよい。 【００１７】さらにリン酸結合性ポリマー、結晶セルロ
ースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは摩
擦性の高い性質を有するため連続的に打錠を行う場合に
は、杵のきしみによる打錠機への負荷を軽減するために
硬化油を添加するとよく、そのような硬化油としては例
えばフロイント産業株式会社製ラブリワックス（登録商
標）等の市販品を用いることができる。 【００１８】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤の製造
は、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースに加えて、乳糖、白糖、マンニトー
ル等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤、その他の慣用の添加剤、香
料、着色料等を適宜添加して、リン酸結合性ポリマーと
共に混合、打錠して行うことができる。 【００１９】また本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は
さらに、その表面にフィルムコーティングを施したフィ
ルム錠とすることができる。フィルムコーティングに
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸
共重合ポリマー等の水溶性フィルム基剤を用いることが
できる。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを好
ましく使用することができる。 【００２０】 【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。 【００２１】参考例 ポリアリルアミンに架橋剤としてエピクロルヒドリンを
加えて架橋重合反応を行い、一級アミン（８１．２ｍｏ
ｌ％）及び二級アミン（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％
において塩酸塩を形成しているポリカチオン性リン酸結
合性ポリマーを真空乾燥し、乾燥末を得た。リン酸結合
性ポリマー乾燥末をフィッツミル（Ｍ５Ａ型 Ｆｉｔｚ
ｐａｔｒｉｃｋ社）を用いて粉砕し、水分を含有したリ
ン酸結合性ポリマー（水分３．６％、粒径３００μｍ以
下の割合 ９９．７％）を得た。 【００２２】実施例１ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー１５０ｍ
ｇに対して添加剤として結晶セルロース（商標アビセル
ＰＨ１０１ 旭化成）、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１、信越化学）のいずれ
かを１５０ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して１
００重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤
重量３００ｍｇ／錠、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋ
ｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。別
に、比較のために水分を含有したリン酸結合性ポリマー
粉砕末１５０ｍｇに対して添加剤として乳糖（２００Ｍ
ＤＭＶ）、マンニトール（協和発酵）、メチルセルロ
ース（商標メトローズＳＭ−１５ 信越化学）、タルク
（キハラ化成）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ 日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＲＷ、信越化
学）、カルメロースカルシウム（商標ＥＣＧ−５０５
五徳薬品）のいずれかを１５０ｍｇの割合で混合し、錠
剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧５０
０ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型
して錠剤を得た。さらに水分を含有したリン酸結合性ポ
リマー粉砕末３００ｍｇを用いて同様に静圧成型して錠
剤（無添加）を得た。 【００２３】得られた錠剤の硬度を硬度計（ファーマテ
スト）で測定した結果及び成形圧１０００ｋｇで６ＫＰ
以上の硬度を示した錠剤について崩壊時間を崩壊試験器
（富山産業）で測定した結果（試験液：水）を第１表に
示す。 【００２４】 【表１】 表１から結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いた場合は錠剤硬度
が６ＫＰ以上で、崩壊時間１５分以内の製剤が得られ
た。 【００２５】実施例２ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーを１０５
℃、１６時間乾燥してリン酸結合性ポリマー乾燥末（水
分０．１％未満）を得た。さらにリン酸結合性ポリマー
乾燥末を調湿剤として塩化ナトリウム飽和塩水溶液を用
いてデシケーター中で吸湿させ、水分を１．１〜１６．
４％含有するリン酸結合性ポリマーを得た。 【００２６】得られた水分含量が異なるリン酸結合性ポ
リマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶セルロース
を１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０
重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量
３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。 【００２７】比較のために水分含量が異なるリン酸結合
性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３
００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠
剤を得た。 【００２８】得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結
果を図１に、崩壊時間を崩壊試験器で測定した結果（試
験液 水）を図２に示す。さらに硬度と錠剤表面の強度
の関係を調べるために６ＫＰ付近の硬度を示した錠剤に
ついて摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後の重量減少率を測定した結果を第２表に示
す。 【００２９】 【表２】図１、図２および第２表からリン酸結合性ポリマーを単
独で成型した錠剤は水分５％以下では十分な硬度（６Ｋ
Ｐ以上）が得られず、水分６．１％では硬度８ＫＰを示
したが、摩損度試験の結果では米国薬局方に記載されて
いる判定基準（重量減少率１％以下）よりも大きな値を
示し、錠剤表面の強度が低かった。さらに水分９％以上
のリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤は錠剤硬
度の上昇とともに崩壊時間の延長がみられ、水分１６％
以上では錠剤は塑性変形性を示すようになり錠剤物性と
して適さなかった。しかし、リン酸結合性ポリマーに結
晶セルロースを添加した場合では水分１〜１４％で十分
な硬度と錠剤表面強度を示し、速やかな崩壊性（崩壊時
間 約１分）が得られた。 【００３０】実施例３ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーをソニッ
クシフター（セイシン企業）を用いて６０ｍｅｓｈ（２
５０μｍ）、８０ｍｅｓｈ（１８０μｍ）、１５０ｍｅ
ｓｈ（１０６μｍ）、２７０ｍｅｓｈ（５３μｍ）の篩
で分級を行い、平均粒径２５０μｍ以上、１８０〜２５
０μｍ、１０６〜１８０μｍ、５３〜１０６μｍ、５３
μｍ以下のリン酸結合性ポリマーを得た。 【００３１】得られた平均粒径が異なるリン酸結合性ポ
リマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶セルロース
を１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０
重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量
３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。 【００３２】比較のために平均粒径が異なるリン酸結合
性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３
００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠
剤を得た。 【００３３】得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結
果を図３に、崩壊時間を崩壊試験器で測定した結果（試
験液 水）を図４に示す。図３および図４からリン酸結
合性ポリマーを単独で成型した錠剤はいずれの平均粒度
でも十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られなかった。しか
し、リン酸結合性ポリマーに結晶セルロースを添加した
場合では平均粒径が小さいほど硬度が高くなり、平均粒
径２５０μｍ以下で十分な硬度と速やかな崩壊性が得ら
れた。 【００３４】実施例４ 参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー２００ｇ
に対して、結晶セルロース９７．６ｇ、滑沢剤としてス
テアリン酸マグネシウム（日東化成）２．４ｇの割合で
配合した。得られた配合末をロータリー打錠機（ＨＴ−
Ｐ１８Ａ型 畑鉄工）を用いて錠剤径φ９．５ｍｍ、錠
剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧２０００ｋｇの条件で打
錠し、リン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含有する錠剤
（素錠）を得た。 【００３５】得られた錠剤を硬度計（コンテスター）で
測定した結果、７．７ＫＰの錠剤硬度を示した。さらに
リン酸結合性ポリマー２００ｍｇ含有製剤（素錠）に対
して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０
（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＭＷ、信越化学）８．２５ｍ
ｇ、ポリエチレングリコール６０００（日本油脂）１．
２６ｍｇ、酸化チタン（Ａ−１００ 石原産業）１．８
ｍｇ、タルク０．６９ｍｇの組成からなるフィルム処方
でコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００型
パウレック）を用いて製剤（フィルム錠）を得た。 【００３６】得られたフィルム錠について崩壊試験器を
用いて毎分５〜３０ストローク、試験液２種（ｐＨ１．
２：日本薬局方第１液、水）について試験を実施した。
測定結果を図５に示す。 【００３７】図５からリン酸結合性ポリマー製剤は結晶
セルロースを添加することで酸性〜中性領域で攪拌強度
（ストローク）の影響を受けずに速やかな崩壊性を示し
た。 実施例５ 実施例４で製したリン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含
有する製剤（素錠及びフィルム錠）各５錠について、薬
効を想定した評価法として塩化ナトリウム４．７ｇ、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエ
タンスルホン酸２１．３ｇ、リン酸二水素カリウム０．
５４４ｇを水に溶解し、ｐＨを７に合わせて３７℃に加
温した試験液２００ｍｌを用いて、パドル回転数１００
ｒｐｍの条件でリン酸結合能を測定した。リン酸結合能
は錠剤が崩壊し、リン酸結合性ポリマーの分散、リン酸
吸着による経時的な試験液中のリン酸残存濃度について
試験液の初期値を１、吸着終了時を０とした測定結果を
図６に示す。 【００３８】図６からリン酸結合性ポリマー製剤は製剤
中に結晶セルロースを添加することで速やかなリン酸結
合能を示した。 【００３９】 【発明の効果】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は主
薬含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性から中性領
域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示
すものであり、消化管内運動、ｐＨによるバイオアベイ
ラビリティーの変動を低くすることができる優れた製剤
である。

【図面の簡単な説明】 【図１】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤硬度との関係を示した図ある。 【図２】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。 【図３】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤硬度との関係を示した図である。 【図４】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量
と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。 【図５】実施例４におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
崩壊特性（崩壊試験器のストローク数と錠剤硬度との関
係）を示した図である。 【図６】実施例５におけるリン酸結合性ポリマー製剤の
リン酸結合プロフィルを示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｆ 8/00 Ｃ０８Ｆ 8/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA43 AA44 BB01 CC14 CC17 DD27 DD67 EE30 EE31 EE32 FF04 FF06 FF68 GG14 4C086 AA01 AA02 FA03 MA02 MA05 MA35 NA11 ZA51 ZA81 ZC21 ZC41 4J100 AN03P CA01 CA31 DA28 HA53 HC40 JA53

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを
   作用させ、架橋して得られるリン酸結合性ポリマーと、
   結晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピ
   ルセルロースとを含有する錠剤。