JP2003176264A - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として選択性の優れた３，４−ジヒドロ−１ｈ−ナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活
性を有する新規化合物を提供する。 【解決手段】下記一般式〔１〕又は〔２〕の３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ナフタレン誘導体（例えば（Ｅ）−１−
（４−メタンスルホニル−ベンジリデン）−３，４−ジ
ヒドロ−１−Ｈ−ナフタレン−２−オン又は１−（４−
メタンスルホニル−フェニル）−４，５−ジヒドロナフ
ト〔２，１−Ｃ〕イソオキサゾール）。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シクロオキシゲナ
ーゼ-2阻害剤として選択性の優れた3,4-ジヒドロ-1H-ナ
フタレン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド性抗炎症剤の多くは、シク
ロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンター
ゼと呼ばれる酵素の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱
作用をし、また、ホルモンによって生じる子宮収縮を阻
害し、いくつかの種類の癌の成長を阻害する。初めに
は、牛から発見された構成的酵素であるシクロオキシゲ
ナーゼ-1のみが知られていたが、最近には、誘発性型の
シクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキ
シゲナーゼ-2はシクロオキシゲナーゼ-1とは確かに異な
り、マイトゲン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイ
トカインなどにより容易に誘発される。

【０００３】プロスタグランジンは、病理学的及び生理
学的役割を果たすが、構成的酵素であるシクロオキシゲ
ナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌
に関与し、胃腸状態の維持及び腎臓の血液循環など、生
理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロ
オキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及
びサイトカインなどによって誘発され、従って、プロス
タグランジンの病理学的効果に主な役割を果たす。その
ため、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤は、既
存の非ステロイド性抗炎症剤に比べ、作用メカニズムに
よる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱
作用をすることが予想され、また、ホルモンによって生
じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類のガンの成長の
阻害をすることが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒
性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮
性プロスタノイド(prostanoid)の合成を防止して、プロ
スタノイドによって誘発される平滑筋の収縮を阻害する
ことができ、従って、早産、月経不順、喘息、及び好酸
球に係る疾病に有用であると予想される。他にも、骨粗
鬆症、緑内障、及び痴呆の治療にも有用であると予想さ
れるが、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤の有
用性に対しては、非特許文献１〜３に詳しく記載されて
いる。

【０００４】シクロオキシゲナーゼ-2に選択的に作用す
る阻害剤として公知された既存の薬物は、その構造にお
いて非常に多様な形態をとっている。そのうち、最も一
般的に研究され、従って、一番多い候補物質が設計され
た構造は、ジアリルへテロサイクル構造(diaryl hetero
cycle structure)、即ち、トリサイクリックシステムで
あって、該構造は、特徴的に一つのフェニルにスルホン
アミド又はメタンスルホン基が必須的に存在する。かか
る構造の初期物質は、Dup697（非特許文献４）であり、
その後、これの誘導体としてピラゾール構造を有するSC
-58635（非特許文献５）を有するフラノン構造(furanon
e structure)MK-966（特許文献１）などが発表された。

【０００５】

【非特許文献１】John Vane, "Towards a better aspir
in" in Nature, Vol.367, pp215-216, 1994

【非特許文献２】Bruno Battistini, Regina Botting a
nd Y. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Deve
lopment of More Selective NSAIDs" in Drug News and
Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994

【非特許文献３】David B. Reitz and Karen Seibert,
"Selective Cyclooxygenase Inhibitors"in Annual Re
ports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Ed
itor, Vol.30, pp179-188, 1995

【非特許文献４】Bioorganic & Medicinal Chemistry L
etters, Vol 5, No.18, p2123, 1995

【非特許文献５】Journal of Medicinal Chemistry, Vo
l.40, p1347, 1997

【特許文献１】国際出願 WO95/00501号国際公開公報

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】かかる技術的背景下
で、本発明者らはシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤として
選択性の優れた新規化合物を開発しようと持続的な研究
を遂行し、その結果、従来の化合物の特徴的な構造であ
るスルホンアミドフェニル(sulfoneamidophenyl)又はメ
タンスルホニルフェニル(methanesulfonylphenyl)構造
を含むと同時に、通常的なトリサイクル構造とは非常に
異なる、即ち、二つ又は三つの環が融合された構造を基
にする下記化学式１又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレ
ン誘導体がかかる目的に合うことを発見し、本発明を完
成することになった。従って、本発明は、下記化学式１
又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体を提供する
ことを目的とする。以下、本発明をより詳細に説明す
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記化学式１
又は２の3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン誘導体に関する。

【化３】

【０００８】

【化４】

【０００９】前記式において、R¹は、メチル又はアミノ
を表し、R²は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(br
omide))、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁-C₃
-アルキル(メチル、エチルなど)、アミノ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、又はシアノを表
し、Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非
置換されたオキシム(=N-OH)を表し、ここで、オキシム
の置換体は、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁
-C₃-アルキル;C₃-C₇-シクロアルキル;一つないし三つの
エーテル結合(-O-)を含み/含むか、アリル置換体(aryl
substitute)を含むC₁-C₅-アルキル;夫々置換又は非置換
されたフェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素からなる
群から選択された１以上のヘテロ原子を含有する５又は
６員環へテロアリル(ここで、フェニル又はヘテロアリ
ルは、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからな
る群から選択された置換体によって一置換又は多置換さ
れることができる);C₁-C₃-アルキルカルボニル;ハロゲ
ノ-C₁-C₃-アルキルカルボニル;C₃-C₇-シクロアルキルカ
ルボニル;又は一つ乃至三つのエーテル結合(-O-)を含み
/含むか、アリル置換体を含むC₁-C₅-アルキルカルボニ
ルであり、A及びQは、夫々独立的に窒素又は酸素原子で
あることができ、このうち、窒素原子は水素、メチル、
エチル、及びイソプロピルからなる群から選択された置
換体によって置換されることができる。本発明による化
合物は、二重結合周りの置換体の配列によって、シス(c
is)又はトランス(trans)の幾何異性体で存在することが
でき、これらの混合物でも存在することができる。従っ
て、かかる幾何異性体又はこれらの混合物も、やはり本
発明の範囲に含まれる。

【００１０】本発明による化合物は、また薬剤学的に許
容される塩の形で存在することができる。ここで、薬剤
学的に許容される塩とは、有機塩と無機塩とを含む、薬
剤学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、ア
ルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチ
ウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などの塩を含み、このうち、アンモニウム、カ
ルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩が選
好度が高い。有機塩は、１級、２級、又は３級アミン、
自然に存在する置換されたアミン、サイクリックアミ
ン、塩基性イオン交換樹脂などから用意された塩を含
み、これらの例として、アルジニン、ベタイン、カフェ
イン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジ
エチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メ
チルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラプアミン(hydrapamine)、N-(2-ヒドロキシエ
チル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジ
ン、イソプロピルアミン、ライシン、メチルグルカミ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、ピューリン、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、
トロメタミンなどを言及することができる。

【００１１】本発明による化合物が塩基性であれば、有
機酸と無機酸とを含む薬剤学的に許容される非毒性酸と
の塩の形で用意することもできる。かかる酸の例として
は、酢酸(acetic acid)、アジピン酸(adipic acid)、ア
スパルト酸、1.5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸(benzoic acid)、カンポスルホン酸
(camposulfonic acid)、クエン酸(citric acid)、1,2-
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジア
ミン四酢酸(ethylendiaminetetraacetic acid)、フマル
酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸(glu
tamic acid)、よう化水素酸(hydriodic acid)、臭化水
素酸(hydrobromic acid)、塩酸、イセチオン酸、乳酸(l
actic acid)、マレイン酸(maleic acid)、リンゴ酸(mal
ic acid)、マンデル酸(manderic acid)、メタンスルホ
ン酸、ミュシック酸(music acid)、2-ナフタレンジスル
ホン酸、硝酸(nitric acid)、シュウ酸(oxalic acid)、
パルノ酸(parnoic acid)、パントテン酸(pantothenic a
cid)、リン酸、ピバル酸(pivalic acid)、プロピオン
酸、サリチル酸、ステアリン酸(stearic acid)、コハク
酸(succinic acid)、硫酸、酒石酸(tartaric acid)、p-
トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸(undecanoic aci
d)、10-ウンデセン(10-undecenoic acid)などがあり、
このうち、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などが選
好度が高い。

【００１２】シクロオキシゲナーゼ-2の阻害活性を表す
化学式１の化合物のうち好ましいものは、R¹はメチルを
表し、R²は水素を表し、Xは酸素(=O)又は硫黄(=S)を、
或いは置換又は非置換されたオキシム(=N-OH)を表し、
ここでオキシムの置換体は、メチル、エチル、ベンジ
ル、アセチル、又はベンジルオキシアセチルである化合
物である。また、化学式２の化合物のうち好ましいもの
は、R¹はメチルを表し、R²は水素を表し、Aは窒素であ
り、Qは酸素、或いはメチルによって置換又は非置換さ
れた窒素である化合物である。

【００１３】化学式１の化合物のうち、代表的な化合物
としては下記のようなものを例に挙げることができる。
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン;(E)-1-(4-メタンスルホニル-
ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン オ
キシム;(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4
-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン -エチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-オキシム;(E)-1-(4
-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナ
フタレン-2-オン O-ベンジル-オキシム;1-(4-メタンス
ルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]インダ
ゾール;1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒド
ロ-ナフト(naphtho)[2,1-c]イソオキサゾール(isooxazo
le);(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジ
ヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-アセチル-オキシム;
(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジルオキシアセチル-
オキシム;及び1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メ
チル-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]イミダゾール(imidazo
le);

【００１４】一方、本発明による化学式１又は２の化合
物は、下記の方法に従って製造することができる。しか
しながら、本発明による化合物の製造方法、例えば、反
応溶媒、塩基、反応物質の使用量のような反応条件が、
下記に説明されたもののみに限定されることはなく、本
明細書における記載や当業界における公知文献に開示さ
れた多様な合成方法を任意に組み合わせることにより、
容易に製造することができ、かかる組合せは本発明が属
する技術分野における当業者に汎用化された通常の技術
である。

【００１５】本発明による化学式１の化合物は、(a)下
記化学式３のベンズアルデヒド誘導体を、溶媒中で酸触
媒の存在下で、下記化学式４のβ-テトラロン(beta-tet
ralone)誘導体と反応させ、下記化学式1aの化合物を製
造するか、(b)化学式1aの化合物を、溶媒中で任意に塩
基の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応させ、下記化
学式1bの化合物を製造するか、(c)化学式1bの化合物
を、有機塩基の存在下で、下記化学式５のハロゲン化合
物と親核置換反応させ、下記化学式1cの化合物を製造す
るか、(d)下記化学式1aaの化合物を、溶媒中でC₁-C₃-ア
ルキルによって置換又は非置換されたヒドラジン(hydra
zine)、或いはヒドロキシルアミン化合物と共に閉環反
応させ、化学式２の化合物を製造することを特徴として
製造することができる。

【００１６】

【化５】

【００１７】

【化６】

【００１８】

【化７】

【００１９】

【化８】

【００２０】

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】

【化１１】

【００２３】前記式において、R¹及びR²は前記の定義と
同様であり、X¹は酸素又は硫黄を表し、Rはハロゲンに
よって置換又は非置換されたC₁-C₃-アルキル;C₃-C₇-シ
クロアルキル;一つないし三つのエーテル結合(-O-)を含
み/含むか、アリル置換体を含むC ₁-C₅-アルキル;夫々置
換又は非置換されたフェニル、或いは窒素、硫黄、及び
酸素からなる群から選択された１以上のヘテロ原子を含
有する５又は６員環へテロアリル(ここで、フェニル又
はヘテロアリルは、水素、メチル、エチル、及びイソプ
ロピルからなる群から選択された置換体によって一置換
又は多置換されることができる);C₁-C₃-アルキルカルボ
ニル;ハロゲノ-C₁-C₃-アルキルカルボニル;C ₃-C₇-シク
ロアルキルカルボニル;又は一つないし三つのエーテル
結合(-O-)を含み/含むか、アリル置換体を含むC₁-C₅-ア
ルキルカルボニルを表し、Halはハロゲンを表す。前記
本発明による製造方法において、まず、化学式１の化合
物の製造過程を図式化して表すと、下記反応式１と同様
である。

【００２４】

【化１２】

【００２５】反応式１において、出発物質であるベンズ
アルデヒド誘導体及びβ-テトラロン誘導体の反応は、
特徴的に、酸触媒の存在下で行われ、反応溶媒として
は、酢酸を使用して幾何異性体を選択的に、即ち、化学
式1aの構造と同様の(E)-形のみを生成する。使用される
酸触媒は、一般的に使用される無機酸、即ち、塩酸、臭
化水素酸、よう化水素酸などのハロゲン化酸であり、こ
のうち、使用しやすい塩酸、具体的には、工業用に提供
される30%濃度の水性塩酸が最も適当である。該反応
は、酢酸溶媒の氷点以上で行われるようにしなければな
らず、反応物が溶解される条件、従って、０ないし50℃
で実施することが望ましく、具体的には、５ないし10℃
の低い温度が最も望ましい。

【００２６】前記説明した方法によって生成された化学
式1aの化合物とヒドロキシルアミンを反応させると、オ
キシム化合物が生成される。この際、使用されるヒドロ
キシルアミンは、通常的に提供される塩酸塩形の物質を
使用すると便利である。従って、塩酸塩を中和させるた
めの塩基性物質を反応液に添加しなければならず、塩基
性物質の選択は反応溶媒によって異なるようにすること
ができる。反応溶媒としては、通常的に有機合成におい
て使用される非反応性有機溶媒、即ちジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran
e)、ジメチルホルムアミド(dimethylformamide)、ベン
ゼン、トルエン、ジエチルエーテルなどを使用すること
が望ましく、そのうち、ジメチルホルムアミド又はトル
エンを使用することが最も望ましいが、その理由は、下
記に記述されたように、反応温度が一般的に高くなけれ
ばならないためである。塩基性物質としては、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピペラジン
などの有機塩基を使用することが良く、このうちどれを
使用しても良い。この際、別の有機溶媒を投入せずに、
有機塩基のみを単独で使用して反応を進行させても良
く、かかる用途としてはピリジンが最も適切である。反
応温度は反応溶媒又は投入された物質の組成によって異
なるが、一般的に、常温以上の温度、又は使用された有
機溶媒の沸点で加熱、還流させることが望ましい。反応
温度が低くなると、これに従って反応速度も顕著に遅く
なる。具体的な例は、実施例を通じて説明するが、ピリ
ジンを単独で使用して沸点で加熱、還流させることが最
も望ましい。

【００２７】前記方法によって生成された化学式1bの化
合物において、オキシム群のヒドロキシル基の位置にア
リル、アルキル、アシルなどの様々な機能基を導入する
ことができる。本反応は、一般的に許容される有機塩
基、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、及び無機塩基、例えば、酢酸ナ
トリウム(sodium acetate)、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムの存在下で行われ、このうち、炭酸カリウムを使
用することが最も望ましい。このような塩基の存在下
で、アリルハライド(aryl halide)、アルキルハライ
ド、アシルハライドなど、様々なハロゲン化合物との親
核置換反応によってなされる。具体的な例は、実施例を
通じて詳細に説明する。

【００２８】一方、本発明による化学式２の化合物は、
下記反応式２に図示した方法に従って製造される。

【００２９】

【化１３】

【００３０】反応式２の反応は、前記反応式１の中間体
であるα、β-不飽和ケトン化合物を出発物質として、
ヘテロ原子が二つ含まれている様々な反応試薬、例え
ば、C₁-C₃-アルキルによって置換又は非置換されたヒド
ラジン、或いはヒドロキシルアミンと反応することによ
り、3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン構造に融合された多様
なヘテロサイクリック化合物を製造することができる。

【００３１】反応が完結した後に、生成物は通常的な後
処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など
の方法によって分離及び精製することができる。本発明
による化学式１又は２の化合物は、シクロオキシゲナー
ゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、該酵素
の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオ
キシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する化学式１又は
２の化合物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代用
薬に使うことができ、特に、既存の非ステロイド性抗炎
症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰
瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸
内出血、低プロトロンビン血症などの患者に有用であ
り、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対す
る治療剤としても有用であることが期待される。

【００３２】本発明の化合物は、臨床的な目的で投与す
る際、単一用量又は分離用量で投与されることができ、
特定患者に対する特異的な用量水準は、使用される特定
化合物、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方
法、排泄率、薬剤混合、及び疾患の重症度によって変え
ることができる。本発明の化合物は、目的によって、経
口用、局所用、腸管外用(皮下、静脈、及び筋肉注射又
は注入)、吸入用又は直腸用製剤として投与することが
できる。これらの製剤に剤型化する場合、使用可能な担
体の種類や製造方法などは、当業界において公知された
通常の技術から適宜に選択することができる。本発明の
化合物を臨床的に投与して目的とする効果を得ようとす
る場合、化学式１又は２の活性化合物は、公知の他の治
療剤から選択された１種以上の成分と同時に投与するこ
とができる。しかしながら、シクロオキシゲナーゼ-2の
選択的阻害効果を目的とする本発明による化合物含有製
剤は、上述したものに制限されることはなく、酵素阻害
に有用な製剤であれば、どれでも含まれることができ
る。以下、本発明を下記実施例及び実験例によってより
具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例及び
実験例は、本発明についての理解を助けるためのもので
あるだけで、本発明の範囲がこれらにより制限されるこ
とはない。

【００３３】

【実施例】実施例１ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オンの製造 4-メチルスルホニルベンズアルデヒド(1.0g、5.43mmol)
を氷酢酸(20ml)に溶解させ、濃い塩酸(10ml)を加えた
後、５-10℃に冷却した。β-テトラロン(0.72ml、5.45m
mol)を徐々に加え、同温度で３時間攪拌した。常温で水
(200ml)及びジクロロメタン(200ml)を投入して層分離
し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル(ethylacetate)/n-
ヘキサン=2/3、v/v)で精製し、標題化合物1.32g(収率78
%)を黄色結晶で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.65-2.70(m、2H)、3.05(s、
3H)、3.05-3.10(m、2H)、7.00-7.05(m、1H)、7.15-7.35
(m、3H)、7.55(d、J=8Hz、2H)、7.60(s、1H)、7.80(d、
J=8Hz、2H) NOESY(400MHz、CDCl₃) 7.15及び7.55のnoe Mass(FAB) 313.1(M+1)、625(2M+1) 融点: 152-153℃

【００３４】実施例２ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩(22mg、0.32mmol)をピリジン(2.0m
l)に投入し、一夜還流攪拌した。常温に冷却した後、ジ
クロロメタン(40ml)を投入し、2N-塩酸(40ml)で２回洗
浄し、飽和塩水でさらに２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をジイソプ
ロピルエーテル及びn-へキサンで結晶化して濾過、乾燥
させ、標題化合物36.7mg(収率70%)を白色固体で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.80-2.85(m、2H)、2.90-2.9
5(m、2H)、3.10(s、3H)、7.00-7.40(m、5H)、7.45(d、J
=8Hz、2H)、7.80(d、J=8Hz、2H) Mass(FAB) 328.0(M+1)、655.1(2M+1) 融点: 165-166℃

【００３５】実施例３ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-エチル-オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)、
よう化エタン(ethyl iodide)(0.0147ml、0.18mmol)、及
び炭酸カリウム(0.063g、0.46mmol)をジメチルホルムア
ミド(2.0ml)に投入した。60-65℃で一夜攪拌して反応を
完結させ、常温に冷却した。水及びジクロロメタンを投
入して有機層を分離した後、さらに水及び塩水(brine)
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶
媒を減圧濃縮して除去した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=
1/2、v/v)で精製し、標題化合物44mg(収率81%)を白色結
晶で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ1.35(t、J=3Hz、3H)、2.75
(t、J=3Hz、2H)、2.85(t、J=3Hz、2H)、3.05(s、3H)、
4.25(q、J=3Hz、2H)、6.95-7.35(m、5H)、7.45(d、J=8H
z、2H)、7.75(d、J=8Hz、2H) 融点: 151-152℃

【００３６】実施例４ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)、
よう化メタン(methyl iodide)(0.023ml、0.37mmol)、及
び炭酸カリウム(0.063g、0.46mmol)をジメチルホルムア
ミド(2.0ml)に投入した。95-100℃で一夜攪拌して反応
を完結させ、常温に冷却した後、水及びジクロロメタン
を投入した。層分離後、さらに水及び塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して有機溶媒
を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、v/v)で精製
し、標題化合物40.7mg(収率78%)を白色結晶で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.75(t、J=2Hz、2H)、2.85
(t、J=2Hz、2H)、3.05(s、3H)、4.00(s、3H)、6.95-7.2
5(m、5H)、7.45(d、2H)、7.75(d、2H) 融点: 175-178℃

【００３７】実施例５ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジル-オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(25mg、0.076mmo
l)、臭化ベンジル(benzyl bromide)(0.022ml、0.18mmo
l)及び炭酸カリウム(0.032g、0.23mmol)をジメチルホル
ムアミド(1.0ml)に投入した。95-100℃で48時間攪拌し
て反応を完結させ、常温に冷却した後、水及びジクロロ
メタンを投入した。層分離後、さらに水及び塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して有
機溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、v/v)
で精製し、標題化合物26mg(収率82%)を白色結晶で得
た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.75-2.85(m、4H)、3.05(s、
3H)、5.25(s、2H)、6.95-7.40(m、10H)、7.45(d、J=8H
z、2H)、7.75(d、J=8Hz、2H)

【００３８】実施例６ 1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ベ
ンゾ[e]インダゾールの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びヒドラ
ジン水化物(0.0155ml、0.32mmol)をエタノール(5.0ml)
に投入し、酢酸１-２滴を滴加した後、48時間還流攪拌
した。常温に冷却させた後減圧濃縮し、ジクロロメタン
(10ml)で希釈し、水及び飽和塩水で洗浄した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘ
キサン=1/1、v/v)で精製し、標題化合物35mg(収率68%)
を褐色固体で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ3.00(t、J=8Hz、2H)、3.20
(t、J=8Hz、2H)、3.25(s、3H)、7.15-7.45(m、4H)、7.9
5(d、J=7Hz、2H)、8.20(d、J=7Hz、2H) Mass(FAB) 325.1(M+1)、649.1(2M+1) 融点: 178-180℃

【００３９】実施例７ 1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフ
ト[2,1-c]イソオキサゾールの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)をエタノー
ル(2.0ml)に溶解し、ここに無水酢酸ナトリウム溶液(1
4.5mg、0.18mmol、熱い酢酸に飽和させる)及びヒドロキ
シルアミン塩酸塩溶液(12.2mg、0.18mmol、エタノール
2.0ml)を夫々投入した。約５時間加熱還流させた後常温
に冷却し、水及びジクロロメタンを投入し、層分離後、
飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。減圧蒸留して得られた個体を、さらにトルエン(5m
l)に投入して24時間還流攪拌した後、常温に冷却した。
減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶離剤;酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、v/v)で精製
し、標題化合物35mg(収率71%)を純粋に得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.95-3.10(m、4H)、3.15(s、
3H)、7.15-7.50(m、4H)、8.00-8.10(m、4H) Mass(FAB) 326.1(M+1) 融点: 181-182℃

【００４０】実施例８ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-アセチル-オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(25mg、0.076mmol)
及び臭化アセチル(acetyl bromide)(0.017ml、0.23mmo
l)をジクロロメタン(2.0ml)に投入した。常温でトリエ
チルアミン(0.032ml、0.23mmol)を投入し、１時間攪拌
して反応を完結させた後、水を投入して有機層を分離し
た。さらに、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧濃縮後、混合された有機溶媒(ジエ
チルエーテル/イソプロパノール/n-へキサン=1/1/5、v/
v/v)で結晶化し、標題化合物16.9mg(収率60%)を白色結
晶で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.25(s、3H)、2.85-2.95(m、
4H)、3.05(s、3H)、7.00-7.10(m、2H)、7.25-7.30(m、2
H)、7.40(s、1H)、7.45(d、J=6.4Hz、2H)、7.75(d、J=
6.4Hz、2H) Mass(FAB) 370.1(M+1) 融点: 70-73℃

【００４１】実施例９ (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン O-(ベンジルオキシアセチル)
-オキシムの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン オキシム(50mg、0.15mmol)及
びベンジルオキシアセチルクロライド(benzyloxyacetyl
chloride)(0.029ml、0.18mmol)をジクロロメタン(5.0m
l)に投入した。0-5℃でトリエチルアミン(0.026ml、0.1
8mmol)を投入し、15分間攪拌して反応を完結させた後、
水を投入して有機層を分離した。さらに、水及び塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃
縮した。ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合
物40.7mg(収率56%)を白色結晶で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.80-2.90(m、4H)、3.05(s、
3H)、4.30(s、2H)、4.70(s、2H)、7.00-7.05(m、1H)、
7.10(s、1H)、7.25-7.40(m、9H)、7.45(d、J=8Hz、2
H)、7.80(d、J=8Hz、2H)¹³ C NMR(100MHz、CDCl3) δ23.3、25.8、27.3、44.8、4
4.9、66.9、73.9、127.2、127.8、128.3、128.4、128.
5、128.9、129.0、129.1、129.5、130.3、132.5、133.
8、137.4、139.0、139.9、142.0、167.5、168.6 Mass(FAB) 476.1(M+1)

【００４２】実施例１０ 1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-メチル-4,5-ジヒ
ドロ-2H-ベンゾ[e]イミダゾールの製造 (E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1H-ナフタレン-2-オン(50mg、0.16mmol)及びメチル
ヒドラジン(0.042ml、0.79mmol)をピリジン(2.0ml)に投
入し、12時間還流攪拌した。常温に冷却した後、水5.0m
lを加えて希釈させ、濃い塩酸を滴加して中和させ、ジ
クロロメタン(10ml)で抽出、水及び飽和塩水で洗浄し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤;酢酸
エチル/n-ヘキサン=4/1、v/v)で精製し、標題化合物30m
g(収率55%)を褐色固体で得た。¹ H NMR(400MHz、CDCl₃) δ2.80-2.95(m、4H)、3.15(s、
3H)、3.85(s、3H)、6.95-7.15(m、4H)、7.70(d、J=8H
z、2H)、8.10(d、J=8Hz、2H) Mass(FAB) 339.1(M+1)

【００４３】実験例１１ シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性 １)実験方法 本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対
する選択的阻害活性を薬理学的に検証するため、シクロ
オキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対する
酵素阻害作用を定量的に測定した。まず、シクロオキシ
ゲナーゼ-1の場合、下記の通り実施した。マウス腹腔内
からマクロファージ(macrophage)が懸濁された腹腔液を
抽出した後、４℃、1000rpmで２分間遠心分離した。上
澄み液(supernatant)を除去し、不完全(incomplete)RPM
I[PC/SM(ペニシリン/ストレプトマイシン)を含む]20ml
で懸濁させた後、さらに前記と同様の条件で遠心分離し
た。追加で２回さらに洗浄した後、細胞ペレットを不完
全(血清無し)RPMI1640 10mlに懸濁して細胞懸濁液を
得、血球計算器(hemocytometer)で細胞数を測定し、１
×10⁶細胞/mlになるように最終懸濁液を作った。該懸濁
液を96-ウェルプレート(well plate)の各ウェルに100μ
lずつ加え、５%CO₂、37℃インキュベーターで約２時間
置いてマクロファージを付着させた。付着しているマク
ロファージをPBSで２回洗浄した後、適正濃度の検索試
料を処理し、総容積が200μlになるように３%FBS-RPMI1
640培地を加えた。５%CO₂、37℃インキュベーターで約1
2-16時間培養した。最終濃度が10μMになるようにアラ
キドン酸を加えて37℃で10分間さらに培養した後、反応
上澄み液(〜180μl)を回収して反応を終結させた。前記
試料に対してPGE2を定量するため、Cayman Chemical社
で提供するELISA方法を利用し、この結果から各化合物
のシクロオキシゲナーゼ-1に対する抑制率(% inhibitio
n)を計算した。

【００４４】シクロオキシゲナーゼ-2の場合は、下記の
通りである。マウス腹腔内からマクロファージが懸濁さ
れた腹腔液を抽出した後、４℃、1000rpmで２分間遠心
分離した。上澄み液を除去し、不完全RPMI(PC/SMを含
む)20mlで懸濁させた後、さらに前記と同様の条件で遠
心分離した。追加で２回さらに洗浄した後、細胞ペレッ
トを不完全(血清無し)RPMI1640 10mlに懸濁して細胞懸
濁液を得、血球計算器で細胞数を測定し、１×10⁶細胞/
mlになるように最終懸濁液を作った。該懸濁液を最終濃
度が500μMになるようにアスピリンを処理した後、 96-
ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ加え、５%CO₂、
37℃インキュベーターで約２時間置いてマクロファージ
を付着させた。付着しているマクロファージをPBSで２
回洗浄した後、適正濃度の検索試料を処理し、各ウェル
に10μg/mlのLPSを含有した3%FBS-RPMI1640培地を加え
た。５%CO₂、37℃インキュベーターで約12-16時間培養
した。最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加
えて37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液(〜1
80μl)を回収して反応を終結させた。前記試料に対して
PGE2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELI
SA方法を利用し、この結果から各化合物のシクロオキシ
ゲナーゼ-2に対する抑制率(% inhibition)を計算した。 ２)実験結果 実験結果は下記の表１に表した。

【００４５】

【表１】

【００４６】前記シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)及び
シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の阻害に関する試験管
内(in vitro)の実験結果を考察してみれば、実施例７の
化合物である1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジ
ヒドロ-ナフト[2,1-c]イソオキサゾールの場合、シクロ
オキシゲナーゼ-2の抑制効果は、対照物質より優れてお
り、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果は、対照物質よ
り顕著に低い水準であることが明らかになった。即ち、
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が対照物質より
優れている結果を得、本発明による1H-インドール(1H-i
ndole)誘導体構造の有効性を裏付けている。

【００４７】

【発明の効果】本発明による新規化合物は、既存の非ス
テロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物とし
て、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、
憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などの患者
に有用であり、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症
疾患に対する治療剤として有用であることが期待され
る。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１５年３月１２日（２００３．３．１
２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】

【化２】 前記式において、R¹は、メチル又はアミノを表し、R
²は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(bromide))、
ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁-C₃-アルキ
ル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ニト
ロ、又はシアノを表し、Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)
を、或いは置換又は非置換されたオキシム(=N-OH)を表
し、ここで、オキシムの置換体は、ハロゲンによって置
換又は非置換されたC₁-C₃-アルキル;C₃-C₇-シクロアル
キル;一つないし三つのエーテル結合(-O-)及び/又はア
リル置換体(aryl substitute)を含むC₁-C₅-アルキル;夫
々置換又は非置換されたフェニル、或いは窒素、硫黄、
及び酸素からなる群から選択された１以上のヘテロ原子
を含有する５又は６員環へテロアリル(ここで、フェニ
ル又はヘテロアリルは、水素、メチル、エチル、及びイ
ソプロピルからなる群から選択された置換体によって一
置換又は多置換されることができる);C₁-C₃-アルキルカ
ルボニル;ハロゲノ-C₁-C₃-アルキルカルボニル;C₃-C₇-
シクロアルキルカルボニル;並びに一つないし三つのエ
ーテル結合(-O-)及び/又はアリル置換体を含むC₁-C₅-ア
ルキルカルボニルであり、A及びQは、夫々独立的に窒素
又は酸素原子であることができ、このうち、窒素原子は
水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群か
ら選択された置換体によって置換されることができる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の詳細な説明】

【０００９】前記式において、R¹は、メチル又はアミノ
を表し、R²は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(br
omide))、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁-C₃
-アルキル(メチル、エチルなど)、アミノ、ヒドロキ
シ、ヒドロキシカルボニル、ニトロ、又はシアノを表
し、Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非
置換されたオキシム(=N-OH)を表し、ここで、オキシム
の置換体は、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁
-C₃-アルキル;C₃-C₇-シクロアルキル;一つないし三つの
エーテル結合(-O-)及び/又はアリル置換体(aryl substi
tute)を含むC₁-C₅-アルキル;夫々置換又は非置換された
フェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素からなる群から
選択された１以上のヘテロ原子を含有する５又は６員環
へテロアリル(ここで、フェニル又はヘテロアリルは、
水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群か
ら選択された置換体によって一置換又は多置換されるこ
とができる);C₁-C₃-アルキルカルボニル;ハロゲノ-C₁-C
₃-アルキルカルボニル;C₃-C₇-シクロアルキルカルボニ
ル;並びに一つ乃至三つのエーテル結合(-O-)及び/又は
アリル置換体を含むC₁-C₅-アルキルカルボニルであり、
A及びQは、夫々独立的に窒素又は酸素原子であることが
でき、このうち、窒素原子は水素、メチル、エチル、及
びイソプロピルからなる群から選択された置換体によっ
て置換されることができる。本発明による化合物は、二
重結合周りの置換体の配列によって、シス(cis)又はト
ランス(trans)の幾何異性体で存在することができ、こ
れらの混合物でも存在することができる。従って、かか
る幾何異性体又はこれらの混合物も、やはり本発明の範
囲に含まれる。

【００１０】本発明による化合物は、また薬剤学的に許
容される塩の形で存在することができる。ここで、薬剤
学的に許容される塩とは、有機塩と無機塩とを含む、薬
剤学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、ア
ルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチ
ウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などの塩を含み、このうち、アンモニウム、カ
ルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム塩が好
ましい。有機塩は、１級、２級、又は３級アミン、自然
に存在する置換されたアミン、サイクリックアミン、塩
基性イオン交換樹脂などから用意された塩を含み、これ
らの例として、アルジニン、ベタイン、カフェイン、コ
ーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルア
ミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノ
エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-
エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグル
カミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒド
ラプアミン(hydrapamine)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピ
ペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプ
ロピルアミン、ライシン、メチルグルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカ
イン、ピューリン、テオブロミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン
などを言及することができる。

【００１１】本発明による化合物が塩基性であれば、有
機酸と無機酸とを含む薬剤学的に許容される非毒性酸と
の塩の形で用意することもできる。かかる酸の例として
は、酢酸(acetic acid)、アジピン酸(adipic acid)、ア
スパルト酸、1.5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、安息香酸(benzoic acid)、カンポスルホン酸
(camposulfonic acid)、クエン酸(citric acid)、1,2-
エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジア
ミン四酢酸(ethylendiaminetetraacetic acid)、フマル
酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸(glu
tamic acid)、よう化水素酸(hydriodic acid)、臭化水
素酸(hydrobromic acid)、塩酸、イセチオン酸、乳酸(l
actic acid)、マレイン酸(maleic acid)、リンゴ酸(mal
ic acid)、マンデル酸(manderic acid)、メタンスルホ
ン酸、ミュシック酸(music acid)、2-ナフタレンジスル
ホン酸、硝酸(nitric acid)、シュウ酸(oxalic acid)、
パルノ酸(parnoic acid)、パントテン酸(pantothenic a
cid)、リン酸、ピバル酸(pivalic acid)、プロピオン
酸、サリチル酸、ステアリン酸(stearic acid)、コハク
酸(succinic acid)、硫酸、酒石酸(tartaric acid)、p-
トルエンスルホン酸、ウンデカノン酸(undecanoic aci
d)、10-ウンデセン(10-undecenoic acid)などがあり、
このうち、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などが好
ましい。

【００１５】本発明による化学式１又は２の化合物は、
(a)下記化学式３のベンズアルデヒド誘導体を、溶媒中
で酸触媒の存在下で、下記化学式４のβ-テトラロン(be
ta-tetralone)誘導体と反応させ、下記化学式1aの化合
物を製造すること、(b)化学式1aの化合物を、溶媒中で
任意に塩基の存在下で、ヒドロキシルアミンと反応さ
せ、下記化学式1bの化合物を製造すること、(c)化学式1
bの化合物を、有機塩基の存在下で、下記化学式５のハ
ロゲン化合物と親核置換反応させ、下記化学式1cの化合
物を製造すること、(d)下記化学式1aaの化合物を、溶媒
中でC₁-C₃-アルキルによって置換又は非置換されたヒド
ラジン(hydrazine)、或いはヒドロキシルアミン化合物
と共に閉環反応させ、化学式２の化合物を製造すること
を特徴として製造することができる。

【００２３】前記式において、R¹及びR²は前記の定義と
同様であり、X¹は酸素又は硫黄を表し、Rはハロゲンに
よって置換又は非置換されたC₁-C₃-アルキル;C₃-C₇-シ
クロアルキル;一つないし三つのエーテル結合(-O-)及び
/又はアリル置換体を含むC₁-C₅-アルキル;夫々置換又は
非置換されたフェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素か
らなる群から選択された１以上のヘテロ原子を含有する
５又は６員環へテロアリル(ここで、フェニル又はヘテ
ロアリルは、水素、メチル、エチル、及びイソプロピル
からなる群から選択された置換体によって一置換又は多
置換されることができる);C₁-C₃-アルキルカルボニル;
ハロゲノ-C₁-C₃-アルキルカルボニル;C₃-C₇-シクロアル
キルカルボニル;並びに一つないし三つのエーテル結合
(-O-)及び/又はアリル置換体を含むC₁-C₅-アルキルカル
ボニルを表し、Halはハロゲンを表す。前記本発明によ
る製造方法において、まず、化学式１の化合物の製造過
程を図式化して表すと、下記反応式１と同様である。

【００４３】実験例１１シクロオキシゲナーゼ-2に対す
る選択的阻害活性１)実験方法本発明による化合物のシ
クロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害活性を薬
理学的に検証するため、シクロオキシゲナーゼ-1及びシ
クロオキシゲナーゼ-2に対する酵素阻害作用を定量的に
測定した。まず、シクロオキシゲナーゼ-1の場合、下記
の通り実施した。マウス腹腔内からマクロファージ(mac
rophage)が懸濁された腹腔液を抽出した後、４℃、1000
rpmで２分間遠心分離した。上澄み液(supernatant)を除
去し、不完全(incomplete)RPMI[PC/SM(ペニシリン/スト
レプトマイシン)を含む]20mlで懸濁させた後、さらに前
記と同様の条件で遠心分離した。追加で２回さらに洗浄
した後、細胞ペレットを不完全(血清無し)RPMI1640 10m
lに懸濁して細胞懸濁液を得、血球計算器(hemocytomete
r)で細胞数を測定し、１×10⁶細胞/mlになるように最終
懸濁液を作った。該懸濁液を96-ウェルプレート(well p
late)の各ウェルに100μlずつ加え、５%CO₂、37℃イン
キュベーターで約２時間置いてマクロファージを付着さ
せた。付着しているマクロファージをPBSで２回洗浄し
た後、適正濃度の検討試料を処理し（加える）、総容積
が200μlになるように３%FBS-RPMI1640培地を加えた。
５%CO₂、37℃インキュベーターで約12-16時間培養し
た。最終濃度が10μMになるようにアラキドン酸を加え
て37℃で10分間さらに培養した後、反応上澄み液(〜180
μl)を回収して反応を終結させた。前記試料に対してPG
E2を定量するため、Cayman Chemical社で提供するELISA
方法を利用し、この結果から各化合物のシクロオキシゲ
ナーゼ-1に対する抑制率(% inhibition)を計算した。

【００４４】シクロオキシゲナーゼ-2の場合は、下記の
通りである。マウス腹腔内からマクロファージが懸濁さ
れた腹腔液を抽出した後、４℃、1000rpmで２分間遠心
分離した。上澄み液を除去し、不完全RPMI(PC/SMを含
む)20mlで懸濁させた後、さらに前記と同様の条件で遠
心分離した。追加で２回さらに洗浄した後、細胞ペレッ
トを不完全(血清無し)RPMI1640 10mlに懸濁して細胞懸
濁液を得、血球計算器で細胞数を測定し、１×10⁶細胞/
mlになるように最終懸濁液を作った。該懸濁液を最終濃
度が500μMになるようにアスピリンを処理した後、 96-
ウェルプレートの各ウェルに100μlずつ加え、５%CO₂、
37℃インキュベーターで約２時間置いてマクロファージ
を付着させた。付着しているマクロファージをPBSで２
回洗浄した後、適正濃度の検討試料を処理し（加え
る）、各ウェルに10μg/mlのLPSを含有した3%FBS-RPMI1
640培地を加えた。５%CO₂、37℃インキュベーターで約1
2-16時間培養した。最終濃度が10μMになるようにアラ
キドン酸を加えて37℃で10分間さらに培養した後、反応
上澄み液(〜180μl)を回収して反応を終結させた。前記
試料に対してPGE2を定量するため、Cayman Chemical社
で提供するELISA方法を利用し、この結果から各化合物
のシクロオキシゲナーゼ-2に対する抑制率(% inhibitio
n)を計算した。２)実験結果実験結果は下記の表１に表
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 7/00 7/00 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/32 Ｃ０７Ｃ 317/32 Ｃ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04 261/20 261/20 (72)発明者 ノフ ジヤング 大韓民国釜山広域市金井区長箭２洞 碧山 グリーンビラ503号 (72)発明者 キム ジョングフーン 大韓民国京畿道安養市東安区冠陽洞1587 孔雀ラッキーアパート503棟503号 (72)発明者 パーク サングウーク 大韓民国京畿道水原市八達区遠川洞 住工 ２団地201棟1505号 (72)発明者 リュウ ヒュングチュル 大韓民国京畿道水原市八達区霊通洞984− 12 104号 (72)発明者 キム ジェハク 大韓民国京畿道水原市勧善区好梅実洞 Ｌ Ｇ三益アパート110棟1403号 (72)発明者 チュン ヒュングオク 大韓民国京幾道軍浦市山本洞 三星薔薇ア パート1132棟1204号 (72)発明者 ワング ソヤング 大韓民国ソウル特別市江東区千戸４洞305 中央ハイツアパート101棟212号 (72)発明者 リー スングハク 大韓民国ソウル特別市瑞草区方背本洞766 −16 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD07 AE03 FA01 FB01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC37 BC39 BC68 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA19 KA04 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AB22 TA02 TB04

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化学式１及び２の化合物、これの薬
   剤学的に許容される塩及び幾何異性体; 【化１】 【化２】 前記式において、 R¹は、メチル又はアミノを表し、 R²は、水素、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素(bromid
   e))、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁-C₃-ア
   ルキル(メチル、エチルなど)、アミノ、ヒドロキシ、ヒ
   ドロキシカルボニル、ニトロ、又はシアノを表し、 Xは、酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非置換
   されたオキシム(=N-OH)を表し、ここで、オキシムの置
   換体は、ハロゲンによって置換又は非置換されたC₁-C₃-
   アルキル;C₃-C₇-シクロアルキル;一つないし三つのエー
   テル結合(-O-)を含み/含むか、アリル置換体(aryl subs
   titute)を含むC₁-C₅-アルキル;夫々置換又は非置換され
   たフェニル、或いは窒素、硫黄、及び酸素からなる群か
   ら選択された１以上のヘテロ原子を含有する５又は６員
   環へテロアリル(ここで、フェニル又はヘテロアリル
   は、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる
   群から選択された置換体によって一置換又は多置換され
   ることができる);C₁-C₃-アルキルカルボニル;ハロゲノ-
   C₁-C₃-アルキルカルボニル;C₃-C₇-シクロアルキルカル
   ボニル;又は一つないし三つのエーテル結合(-O-)を含み
   /含むか、アリル置換体を含むC₁-C₅-アルキルカルボニ
   ルであり、 A及びQは、夫々独立的に窒素又は酸素原子であることが
   でき、このうち、窒素原子は水素、メチル、エチル、及
   びイソプロピルからなる群から選択された置換体によっ
   て置換されることができる。
2. 【請求項２】 R¹はメチルを表し、R²は水素を表し、X
   は酸素(=O)又は硫黄(=S)を、或いは置換又は非置換され
   たオキシム(=N-OH)を表し、ここでオキシムの置換体
   は、メチル、エチル、ベンジル、アセチル、又はベンジ
   ルオキシアセチルである、請求項１に記載の化学式１の
   化合物。
3. 【請求項３】 R¹はメチルを表し、R²は水素を表し、A
   は窒素であり、Qは酸素、或いはメチルによって置換又
   は非置換された窒素である、請求項１に記載の化学式２
   の化合物。
4. 【請求項４】(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデ
   ン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン;(E)-1-(4-メ
   タンスルホニル-ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフ
   タレン-2-オン オキシム;(E)-1-(4-メタンスルホニル-
   ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-
   エチル-オキシム;(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリ
   デン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-メチル-
   オキシム;(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジリデン)-
   3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-ベンジル-オキ
   シム;1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-
   2H-ベンゾ[e]インダゾール;1-(4-メタンスルホニル-フ
   ェニル)-4,5-ジヒドロ-ナフト(naphtho)[2,1-c]イソオ
   キサゾール(isooxazole);(E)-1-(4-メタンスルホニル-
   ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-
   アセチル-オキシム;(E)-1-(4-メタンスルホニル-ベンジ
   リデン)-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン O-(ベン
   ジルオキシアセチル)-オキシム;及び1-(4-メタンスルホ
   ニル-フェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e]
   イミダゾール(imidazole)から選択された、請求項１に
   記載の化合物。