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JP2003160575A - ジスコデルモライドアナログおよびそれらの医薬的使用 - Google Patents

ジスコデルモライドアナログおよびそれらの医薬的使用

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JP2003160575A
JP2003160575A JP2002332243A JP2002332243A JP2003160575A JP 2003160575 A JP2003160575 A JP 2003160575A JP 2002332243 A JP2002332243 A JP 2002332243A JP 2002332243 A JP2002332243 A JP 2002332243A JP 2003160575 A JP2003160575 A JP 2003160575A
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chemical
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ケネス・ウォルター・ベアー
Jr Frederich Ray Kinder
フレドリック・レイ・カインダー・ジュニア
Timothy Michael Ramsey
ティモシー・マイケル・ラムジー
Michael Lloyd Sabio
マイケル・ロイド・サビオ
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、種々の癌細胞に対して有効な新規
抗腫瘍剤を提供することを課題とする。それらを用いた
医薬組成物および腫瘍処置法の提供も本発明の課題であ
る。 【解決手段】 式I 【化1】 〔式中、A、B、Cは明細書で定義の通り〕で示される、
あるジスコデルモライドアナログである化合物、該化合
物を含む医薬組成物により解決される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は化学療法剤に関し、
より特にはある種の置換ポリケチド類、および該ポリケ
チド類の腫瘍処置における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌は世界中で重大な健康問題である。例
えば、米国における癌発生率は過去30年で30％上昇して
おり、次世紀も増加し続けると予測されている。これ
は、男性と比較した女性の喫煙の増加した普及、全住民
の全体的な加齢、および促進された診断能力、ならびに
他の原因での死亡の可能性の減少に起因する。結果とし
て、多数の研究努力がヒトにおける癌の処置および軽減
のために適当な治療の開発のために行なわれている。
【０００３】化学療法の領域において、研究は癌の種々
のタイプに対して有効な抗腫瘍剤の開発に向かってい
る。多くの場合、開発され癌細胞に対する効果が発見さ
れた抗腫瘍剤は、不運なことにまた正常細胞に毒性であ
る。この毒性はそれ自体、悪心、嘔吐、脱毛、疲労、か
ゆみ、幻覚、食欲減退等において、癌化学療法の必要の
ある患者に抗癌剤を投与したときに、明白である。
【０００４】更に、慣用的に使用されている化学療法剤
は、望む効果を有しないか、望むように異なるタイプの
癌に対して広く有効でない。結果として、癌の全てのタ
イプに対して有効であるだけでなく、正常な健康細胞に
影響がないか、最少の影響で癌細胞を殺すための高い選
択性も有する化学療法剤の存在が非常に要求されてい
る。加えて、非常に有効で選択的な、特に、大腸、膀
胱、前立腺、胃、膵臓、胸部、肺、肝臓、脳、精嚢、卵
巣、子宮頚部、皮膚、陰門および小腸に対する抗腫瘍剤
が必要である。更に、大腸、胸部、肺および前立腺癌な
らびにメラノーマに対する抗腫瘍活性は、現在まで特に
有効な治療が存在しないため、特に望まれる。
【０００５】(＋)-ジスコデルモライドは、海洋性海綿D
iscodermia dissolutaから、HarborBranch Oceanograph
Ic Institution(HBOI)の研究者らにより単離された新規
ポリケチド類天然産物である(Gunaselera SP、Gunasele
ra M、Longley RE、Schulte GK. Discodermolide：a ne
w bioactive polyhydroxylated lactone from themarin
e sponge DiscodermIa dissoluta.[出版されたJ. Org.
Chem. 1991；56:1346には誤りがある]. J. Org. Chem.
1990；55:4912-15)。ジスコデルモライドはパクリタキ
セルとの明白な構造類似性を欠くが、微小管を安定化さ
せる能力はパクリタキセル(医薬タキソールにおける活
性物質)と共有する。機構をベースにしたアッセイにお
いて、ジスコデルモライドはパクリタキセルよりも有効
である。実際、精製チューブリンの重合化を誘導するこ
とが知られている少数の化合物の中で、ジスコデルモラ
イドが最も強力である。しかし、細胞における主要な構
造成分である微小管はチューブリンの単純な均衡ポリマ
ーではない。それらはαおよびβチューブリンのヘテロ
ダイマーの制御された、GTP駆動力学的集合として存在
する。力学は間期細胞において相対的に遅いが、細胞分
裂に入ると、増殖および短縮の速度は、20から100倍増
加する − 平均微小管は10秒毎にチューブリンサブユ
ニットの半分をターンオーバーさせる。この速度の変化
は、細胞骨格微小管ネットワークが消滅することを助
け、微小管の双極性紡錘状アレイを凝集させる。紡錘は
染色体に結合し、それらを離す。細胞中の微小管力学の
完全な抑制のための応答は死ぬ。しかし、細胞分裂して
いる細胞はより感受性であり、耐容性域値は細胞タイプ
特異的であるように見える。高い親和性で微小管と結合
するパクリタキセルのような分子は、チューブリンへの
医薬の結合の速度が非常に遅いときでさえ、腫瘍細胞に
おける力学的工程を妨害し、致死をもたらす。ジスコデ
ルモライドはパクリタキセルと競合的にチューブリンに
結合する。パクリタキセルがある癌の処置に有用である
ことが証明されているため、同じ機構のクラスの他の化
合物は過増殖性疾患に対して有用性を有し得る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ジスコデルモライドま
たは構造的に類似のアナログの開発が、化合物の信頼で
きる天然源または実行できる合成経路の欠如により妨げ
られている。天然に存在するジスコデルモライドは珍し
く、製造生物の回収は理論的な問題が存在する。マルチ
グラム(multi-gram)量のジスコデルモライドおよび構造
的に関連するアナログの製造を可能にする改善された合
成のますます増加している必要性がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、種々の癌細胞
に対して有効な新規抗腫瘍剤を提供する。より具体的
に、本発明は、癌細胞を殺すのに高い程度の選択性を示
す、ある置換ポリケチド類に関する。加えて、本発明は
治療的有効量のある置換ポリケチド類を含む、腫瘍の処
置に有用な医薬組成物を提供する。更に、本発明は、腫
瘍に罹患している哺乳類に治療的有効量のある置換ポリ
ケチドを投与することを含む、腫瘍の処置法を提供す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の本質は、ある置換ポリケ
チド類が腫瘍の処置に有効であるという発見である。一
つの実施態様において、本発明は式I
【化１７】 〔式中、Aは-CH＝C(R1)CH2-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(R
2)CH2-、-CH2N(R2)C(O)-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-CH2
N(COR2)CH2-；Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)R1、-
CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR 2、-CH(R1)CH＝C
HC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；CはH、-C(O)N
(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NHCH
2(CH2)n-4-モルホリノ；R1はHまたは(C1-6)アルキル；R
2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アル
キニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；R3は(C1-6)アル
キル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；Arは
【化１８】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
環；R4およびR5は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
またはCF3；およびnは1または2；但し、Aが-CH＝C(CH3)
CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：Bは-CH(CH3)CH＝CH
CH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
u、
【化１９】 ではない；またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕で
示される、または、可能な場合、その酸または塩基付加
塩である新規抗腫瘍剤を提供する。
【０００９】好ましい化合物は、式Ia
【化２０】 〔式中、A'は-CH＝C(R1')CH2-、-CH2N(R2')C(O)-、-C
(O)N(R2')CH2-、-CH2N(CO2R3')CH2-または-CH2N(COR2')
CH2-；B'は-CH(R1')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2')R1'、-CH
(R1')CH＝CHR2'、-CH(R1')CH2OR 2'またはAr'；C'はH、-
C(O)N(R1')R2'、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C
(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1'はHまたは(C1-6)ア
ルキル；R2'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、
(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；R3'
は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；Ar'
は
【化２１】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
環；R4'およびR5'は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
またはCF3；およびnは1または2；但し、A'が-CH＝C(C
H3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B'は-CH(CH3)CH
＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n
-Bu、
【化２２】 ではない；またはC'は-C(O)N(R1')R2'またはHではな
い〕で示される化合物、または、可能な場合、その酸ま
たは塩基付加塩である。
【００１０】より好ましい化合物は、式Ib
【化２３】 〔式中、A"は-CH＝C(R1")CH2-、-CH2N(R2")C(O)-または
-C(O)N(R2")CH2-；B"は-CH(R1")CH＝CHCH＝CH2、-CH
(R2")R1"、-CH(R1")CH＝CHR2"、-CH(R1")CH2OR 2"または
Ar"；C"はH、-C(O)N(R1")R2"、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)
2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1"はHまたは
-CH3；R2"はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C
2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"またはAr"；Ar"は
【化２４】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
環；R4"およびR5"は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
またはCF3；およびnは1または2；但し、A"が-CH＝C(C
H3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B"は-CH(CH3)CH
＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n
-Bu、
【化２５】 ではない；またはC"は-C(O)N(R1")R2"またはHではな
い〕で示される化合物、または、可能な場合、その酸ま
たは塩基付加塩である。
【００１１】より更に好ましい化合物は、式Ic
【化２６】 〔式中、A"'は-CH＝C(R1"')CH2-、-CH2N(R2"')C(O)-ま
たは-C(O)N(R2"')CH2-；B"'は-CH(R1"')CH＝CHCH＝C
H2、-CH(R2"')R1"'、-CH(R1"')CH＝CHR2"、-CH(R1"')CH
2OR2"'またはAr"'；C"'はHまたは-C(O)N(R1"')R2"'；
R1"'はHまたはCH3；R2"'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)
アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"'
またはAr"'；Ar"'は
【化２７】 を有するものから選択する芳香族環；およびR4"'および
R5"'は、独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)ア
ルキル、F、Cl、BrまたはCF3；但し、A"'が-CH＝C(CH3)
CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B"'は-CH(CH3)CH＝
CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
u、
【化２８】 ではない；またはC"'は-C(O)N(R1"')R2"'またはHではな
い〕で示される化合物または、可能な場合、その酸また
は塩基付加塩である。
【００１２】他の実施態様において、本発明は、薬学的
に許容される担体または希釈剤と、治療的有効量の上記
式Iで示される化合物、または、可能な場合、それらの
薬学的に許容される酸または塩基付加塩、好ましくは、
上記式Iaで示される化合物、または、可能な場合、それ
らの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より好ま
しくは、上記式Ibで示される化合物、または、可能な場
合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、
より更に好ましくは、上記式Icで示される化合物、また
は、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または
塩基付加塩を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】更に別の実施態様において、本発明は、処
置を必要とする哺乳類に、治療的有効量の上記式Iで示
される化合物、または、可能な場合、それらの薬学的に
許容される酸または塩基付加塩、好ましくは、上記式Ia
で示される化合物、または、可能な場合、それらの薬学
的に許容される酸または塩基付加塩、より好ましくは、
上記式Ibで示される化合物、または、可能な場合、それ
らの薬学的に許容される酸または塩基付加塩、より更に
好ましくは、上記式Icで示される化合物、または、可能
な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基付加
塩を投与することを含む、腫瘍の処置法を提供する。
【００１４】上記の定義において：1)1個から6個の炭素
原子を含むアルキル基は直鎖または分枝鎖またはシクロ
アルカンであり、その例はイソプロピル、イソブチル、
t-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ
ル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメ
チルブチル、1,1,2,2-テトラメチルエチル、シクロペン
チルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１５】薬学的に許容される酸または塩基付加塩が
好ましいが、式Iで示される化合物の全ての酸または塩
基付加塩を本発明の範囲内に含むと意図されていること
は理解すべきである。
【００１６】式Iの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容
される有機または無機酸のものであり得る。好ましい酸
付加塩は塩酸およびメタンスルホン酸のものであるが、
硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸お
よび酢酸の塩も使用し得る。
【００１７】同様に、式Iの化合物の塩基付加塩は薬学
的に許容される有機または無機塩基のものであり得る。
好ましい塩基付加塩は、薬学的に許容される塩基、より
好ましくは水酸化アンモニウムまたはアルカリまたはア
ルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
水酸化マグネシウムおよび水酸化マンガンに由来するも
のである。
【００１８】式Iの置換ポリケチド類は下記のように製
造し得る。基A-Fが遊離ヒドロキシ基を含む場合、アス
タリスク記号(例えば、A*)は、これらの基が酸不安定保
護基保護基(例えば、TBS)で保護されていることを示
す、アスタリスクでカバーされる全ての酸不安定保護基
保護基が最終段階で除去される(HCl)。
【００１９】
【化２９】
【００２０】スキーム1の個々の段階において、段階A
は、式2のケトンの式1のアルデヒドへの付加を含み、式
3のヒドロキシケトンを得る。この付加は、アルデヒド1
に対して1および20当量の間の2、好ましくはアルデヒド
1に対して5および15当量の間の2を必要とする。結合
は：1)ジアルキルボロンハライドまたはトリフラート、
好ましくはキラルボロンクロライドまたはトリフラー
ト、より好ましくはB-クロロジイソピノカンフェイルボ
ラン；2)塩基、好ましくはアミン、より好ましくはトリ
エチルアミン；および3)極性有機溶媒、好ましくはエー
テル、より好ましくはジエチルエーテルの存在下、-100
℃および20℃の間、好ましくは-78℃および-20℃の間の
温度で、2および72時間の間、好ましくは16時間、行な
う。
【００２１】段階Bは式3のヒドロキシケトンの還元に関
し、式4の1,3-ジオール化合物を得る。還元は：1)ケト
ン還元剤、好ましくはテトラメチルアンモニウムトリア
セトキシボロハイドライドのようなホウ化水素；2)極性
有機溶媒、好ましくはアセトニトリル；および3)プロト
ン性溶媒、好ましくは酢酸のようなカルボン酸の存在
下、-78℃および20℃の間、好ましくは-40℃および-10
℃の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時
間、行なう。
【００２２】段階Cは1,3-ジオール化合物4の加水分解お
よび環化に関し、式5の置換ポリケチドを得る。加水分
解反応は：1)プロトン性酸、好ましくは水性プロトン性
酸溶液、好ましくは、水性塩化水素のような水性水素化
ハライド溶液；および2)極性有機溶媒、好ましくは極性
有機溶媒の混合物、好ましくは、メタノールおよびテト
ラヒドロフランのような脂肪族アルコールおよびエーテ
ルの混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましく
は20℃および25℃の間の温度で、8時間および7日間の
間、好ましくは16および72時間の間、より好ましくは24
および48時間の間、行なう。
【００２３】
【化３０】
【００２４】スキーム2の個々の段階において、段階Aは
式1のパラ-メトキシベンジルエーテルの式2のジオール
への酸化的加水分解に関する。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化短か水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００２５】段階Bは、式2のアルコールの酸化に関し、
式3のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好まし
くは塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三
酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミ
ン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキ
シフリーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの
組合せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存
在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃
の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、
行なう。
【００２６】段階Cは、式3のアルデヒドの、オレフィン
化試薬、好ましくは(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3でのオレ
フィン化に関し、式4のオレフィンを得る。オレフィン
化は：1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシ
ラジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；
および2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような
炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテル
の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度
で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【００２７】段階Dは、式4のオレフィンと式C*NCOまた
はCl3C(O)NCOとのカルバモイル化に関し、式5のカルバ
メートを得る。C*NCOを使用する場合、カルバモイル化
はBu2Sn(OAc)2のようなルイス酸またはトリエチルアミ
ンのような弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、好
ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20
℃および100℃の間、好ましくは0℃および50℃の間の温
度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間および24
時間の間行なう。式中C＝Hである式Iの置換ポリケチド
類を生成する、Cl3C(O)NCOを使用する場合、カルバモイ
ル化は極性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン
のようなハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好
ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好まし
くは1時間および8時間の間、行なう；この段階のウォー
ク−アップはプロトン性有機溶媒、好ましくはメタノー
ルのようなアルコールの存在下、塩基、例えば、炭酸カ
リウムのようなカーボネートの存在下、0℃および100℃
の間、好ましくは25℃の温度で、5分および72時間の
間、好ましくは1時間および8時間の間、行なう。
【００２８】段階Eは式5の還元に関し、式6のアルコー
ルを得る。還元は：1)還元試薬、好ましくはジイソブチ
ルアルミニウムハイドライドのような水素化アルミニウ
ム試薬；および2)不活性有機溶媒、好ましくは塩化メチ
レンのような極性有機溶媒の存在下、-100℃および0℃
の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時間の
間、好ましくは2時間、行なう。
【００２９】段階Fは、式6のアルコールの酸化に関し、
式7のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好まし
くはデス−マーチン(Dess-Martin)ペルヨウジナン試
薬；または塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミ
ンの組合せ；三酸化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびト
リエチルアミン；および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペ
リジニルオキシフリーラジカルおよびジアセトキシヨウ
ドベンゼンのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有
機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒
の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から
25℃の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは
1および3時間の間、行なう。
【００３０】
【化３１】
【００３１】スキーム3の個々の段階において、段階Aは
式1の環状パラ-メトキシフェニルアセタールの還元に関
し、式2のアルコールを得る。還元は：1)金属水素化
物、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライド
のようなアルミニウムハイドライド；および2)非プロト
ン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような
エーテルの存在下、-100℃および10℃の間、好ましくは
-78℃から0℃の間の温度で、10分および8時間の間、好
ましくは2時間、行なう。
【００３２】段階Bは式2のアルコールのエーテル化を含
み、式3のエーテルを得る。エーテル化は：1)式R2*OH
(式中、R2*は上記の通り)のアルコール；2)アゾジカル
ボン酸ジエチルのような結合試薬；3)トリフェニルホス
フィンのようなホスフィン；および4)テトラヒドロフラ
ンのような極性有機溶媒の存在下、-78℃および60℃の
間、好ましくは-20℃および40℃の温度で、2および72時
間の間、好ましくは16時間、行なう。別法として、R2*O
HをR2*ハライドまたはR2*スルホネートと置き換え得
る。この場合、エーテル化を：1)塩基、好ましくは水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基；2)N,N-ジメチ
ルホルムアミドのような極性有機溶媒；および3)所望に
より触媒量のヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩の存在
下、-78℃および60℃の間、好ましくは-20℃および40℃
の間の温度で、2および72時間の間、好ましくは16時
間、行なう。
【００３３】段階Cは式3のエーテルの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃、好ましくは25℃の温度
で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行な
う。
【００３４】
【化３２】
【００３５】スキーム4の個々の段階において、段階Aは
式1のヨウ化アルキルおよび式2のヨウ化ビニルのパラジ
ウム仲介結合に関し、式3のアルケンを得る。パラジウ
ム仲介結合は：1)妨げられた有機金属試薬、好ましくは
t-ブチルリチウムのような妨げられた有機リチウム試
薬；2)塩化亜鉛のような亜鉛ハライドまたは9-メトキシ
-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのような妨げられたボロ
ン試薬；3)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(0)または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェ
ロセン]-ジクロロパラジウム(II)のようなパラジウム試
薬；および4)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテ
ルのようなエーテルの存在下、-78℃および25℃の間の
温度で、1時間および72時間の間、行なう。
【００３６】段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００３７】
【化３３】
【００３８】スキーム5の個々の段階において、段階Aは
式2のアルデヒドの式1のホスホニウム塩によるオレフィ
ン化に関し、式3のアルケンを得る。オレフィン化は：
1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラジド
またはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；および
2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水
素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在
下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度で、10
分および48時間の間、好ましくは3時間、行なう。
【００３９】段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００４０】
【化３４】
【００４１】スキーム6の個々の段階において、段階Aは
式1のアルデヒドの還元的アミノ化に関し、式2のアミン
を得る。還元的アミノ化は：1)式R5NH2(式中、R5は上記
で定義の通り)のアミン；2)還元剤、好ましくは水素化
物、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなホ
ウ化水素塩；および3)極性有機溶媒、好ましくはエタノ
ールのようなプロトン性有機溶媒の存在下、0℃および4
0℃、好ましくは5℃から25℃の間の温度で、10分および
48時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００４２】段階Bは式2のアミンのアシル化に関し、式
4のアミドを得る。アシル化は：1)式3のカルボン酸；2)
カルボン酸結合試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイ
ミド、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのような
ジイミド結合反応に一般的な適当な活性剤；および3)極
性有機溶媒、好ましくはDMFのような低分子量アミドの
存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度
で、1および24時間の間、行なう。
【００４３】段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関
し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化
剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾ
キノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の
存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度
で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行な
う。
【００４４】
【化３５】
【００４５】スキーム7の個々の段階において、段階Aは
式1のアルデヒドの酸化に関し、式2のカルボン酸を得
る。酸化は：1)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤；2)
リン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウム；3)プロ
トン性有機溶媒、好ましくはt-ブタノールのようなアル
コール；および4)アルケン、好ましくは2-メチルプロペ
ンの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温
度で、10分および8時間の間、好ましくは1時間、行な
う。
【００４６】段階Bは式3のアミンのアシル化に関し、式
4のアミドを得る。アシル化は：1)式2のカルボン酸；2)
カルボン酸結合試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のようなジイ
ミド、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのような
ジイミド結合反応に一般的な適当な活性剤；および3)極
性有機溶媒、好ましくはDMFのような低分子量アミドの
存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度
で、1および24時間の間、行なう。
【００４７】段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関
し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化
剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾ
キノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の
存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度
で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行な
う。
【００４８】
【化３６】
【００４９】スキーム8の個々の段階において、段階Aは
式1のアルデヒの還元的アミノ化に関し、式3のアミンを
得る。還元的アミノ化は：1)式2のアミン；2)還元剤、
好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素ナト
リウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶媒、
好ましくはエタノールのような低級アルカノールの存在
下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃の間の
温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行
なう。
【００５０】段階Bは式3のアミンのアシル化に関し、式
4のアミドを得る。アシル化は：1)式R2*CO2H(式中、R2*
は上記で定義の通り)のカルボン酸；2)カルボン酸結合
試薬、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩のようなジイミド、および1-
ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなジイミド結合反
応に一般的な適当な活性剤；および3)極性有機溶媒、好
ましくはDMFのような低分子量アミドの存在下、0℃およ
び40℃の間、好ましくは25℃の温度で、1および24時間
の間、行なう。
【００５１】段階Cは式4のアミドの酸化的加水分解に関
し、式5のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸化
剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾ
キノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の
存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の間の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００５２】
【化３７】
【００５３】スキーム9の個々の段階において、段階Aは
式1のアミンのアシル化に関し、式2のカルバメートを得
る。アシル化は：1)式ClCO2R3*(式中、R3*は上記で定義
の通り)のクロロホルメート；2)弱塩基、好ましくはト
リエチルアミンのようなアミン；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-78℃および40℃の間、好ましくは5℃の温
度で、1および24時間の間、行なう。
【００５４】段階Bは式2のカルバメートの酸化的加水分
解に関し、式3のジオールを得る。酸化的加水分解は：
1)酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-
ベンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機
溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化
水素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃
の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、
行なう。
【００５５】
【化３８】
【００５６】スキーム10の個々の段階において、段階A
は式1のアルデヒドの式2のホスホニウム塩によるオレフ
ィン化に関し、式3のアルケンを得る。オレフィン化
は：1)強塩基、好ましくはカリウムヘキサメチルジシラ
ジドまたはブチルリチウムのようなアルカリ金属塩；お
よび2)不活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭
化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルの
存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温度
で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【００５７】段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００５８】
【化３９】
【００５９】スキーム11の個々の段階において、段階A
は式1のアルデヒドの式2のホスホネートによるオレフィ
ン化に関し式3のオレフィンを得る。オレフィン化は：
1)強塩基、好ましくカリウムヘキサメチルジシラジドの
ようなカリウム塩；2)18-クラウン-6のようなクラウン
エーテル；および3)不活性有機溶媒、好ましくはトルエ
ンのような炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、
好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ま
しくは3時間、行なう。
【００６０】段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００６１】
【化４０】
【００６２】スキーム12の個々の段階において、段階A
は式1のアルデヒドの式2のホスホネートでのオレフィン
化に関し、式3のオレフィンを得る。オレフィン化は：
1)強塩基、好ましくカリウムヘキサメチルジシラジドの
ようなカリウム塩；2)18-クラウン-6のようなクラウン
エーテル；および3)不活性有機溶媒、好ましくはトルエ
ンのような炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、
好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好ま
しくは3時間、行なう。
【００６３】段階Bは式3のアルケンの酸化的加水分解に
関し、式4のジオールを得る。酸化的加水分解は：1)酸
化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００６４】
【化４１】
【００６５】スキーム13に記載の合成は、B*が-CH(R1)C
H＝CHCH＝CH2または-CH(R1)CH＝CH2でない場合、適用し
得る。スキーム13の個々の段階において、段階Aは式1の
アルデヒドへのブテン基の付加に関し、式2のアルコー
ルを得る。付加は：1)クロチルボロン試薬、好ましくは
キラルクロチルボロン試薬、より好ましくは酒石酸ジイ
ソプロピル由来のZ-クロチルボロネート；2)所望によ
り、モレキュラーシーブのような乾燥試薬；および3)不
活性有機溶媒、好ましくはトルエンのような炭化水素の
存在下、-100℃および5℃の間、好ましくは-78℃の温度
で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【００６６】段階Bは式2のアルコールのアルキル化に関
し、式3のアルコールを得る。アルキル化は：1)反応性
ベンジル化試薬、好ましくはp-メトキシベンジル-2,2-
トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ-メト
キシベンジル化試薬；2)プロトン源、好ましくはp-トル
エンスルホン酸ピリジニウムのようなスルホン酸；およ
び3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハ
ロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および25℃の間、好
ましくは0℃の温度で、10分および48時間の間、好まし
くは3時間、行なう。
【００６７】段階Cは式3のアルコールの2段階酸化的開
裂に関し、式4のアルデヒドを得る。酸化的開裂の第1段
階は：1)ジヒドロキシル化試薬、好ましくはオスミウム
テトラオキシドのようなオスミウム試薬；2)N-モルホリ
ン-N-オキサイドのような共酸化剤；および3)アセト
ン、水、およびt-ブタノールの混合物のような非プロト
ン性極性およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20
℃および40℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分およ
び48時間の間、好ましくは3時間、行なう。酸化的開裂
の第2段階は：1)過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ
素酸塩；および2)テトラヒドロフランおよび水の混合物
のような非プロトン性極性およびプロトン性溶媒の混合
物の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行
なう。
【００６８】段階Dは式4のアルデヒドへのブテン基の付
加に関し、式5のアルコールを得る。付加は：1)クロチ
ル付加試薬、好ましくはクロチルトリブチルスズのよう
なクロチルスズ試薬；2)ボロントリフルオリドエーテラ
ートのようなルイス酸；および3)不活性有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在
下、-100℃および5℃の間、好ましくは-78℃の温度で、
10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００６９】段階Eは式5のアルコールのシリル化に関
し、式6のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリ
ル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラ
ートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、
好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジン
のようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在
下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、
10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７０】
【化４２】
【００７１】スキーム14に記載の合成は、B*が-CH(R1)C
H＝CH-CH＝CH2または-CH(R1)CH＝CH 2ではないときに適
用し得る。スキーム14の個々の段階において、段階Aは
式1のアルケンの2段階酸化的開裂に関し、式2のアルデ
ヒドを得る。酸化的開裂の第1段階は：1)ジヒドロキシ
ル化試薬、好ましくはオスミウムテトラオキシドのよう
なオスミウム試薬；2)N-モルホリン-N-オキサイドのよ
うな共酸化剤；および3)アセトン、水、およびt-ブタノ
ールの混合物のような非プロトン性極性およびプロトン
性溶媒の混合物の存在下、-20℃および40℃の間、好ま
しくは25℃の温度で、10分および48時間の間、好ましく
は3時間、行なう。酸化的開裂の第2段階は：1)ナトリウ
ム過ヨウ素酸のような過ヨウ素酸塩；および2)テトラヒ
ドロフランおよび水の混合物のような非プロトン性極性
およびプロトン性溶媒の混合物の存在下、-20℃および4
0℃、好ましくは25℃、10分および48時間の間、好まし
くは3時間、行なう。
【００７２】段階Bは式2のアルデヒドの還元に関し、式
3のアルコールを得る。還元は：1)水素化物還元剤、好
ましくはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウ
ムハイドライド、または水素化ホウ素ナトリウムのよう
なホウ化水素；および2)極性有機溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃およ
び40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、1
0分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００７３】段階Cは式3のアルコールのヨウ素化に関
し、式4のヨウ化物を得る。ヨウ素化は：1)I2のような
ヨウ素化試薬；2)トリフェニルホスフィンのようなリン
含有化合物；3)弱塩基、好ましくはイミダゾールのよう
な弱窒素含有塩基；および4)極性有機溶媒、好ましくは
酢酸エチルのようなエステルの存在下、-10℃および40
℃の間、好ましくは25℃で、10分および48時間の間、好
ましくは2時間、行なう。
【００７４】段階Dは式1のアルケンの2段階ヒドロキシ
ル化に関し、式5のアルコールをれ得。ヒドロキシル化
の第1段階は：1)9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのような
ボラン；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフランのようなエーテルの存在下、-10℃および40℃
の間、好ましくは0℃の温度で、1時間および48時間の
間、好ましくは24時間、行なう。ヒドロキシル化の第2
段階は：1)酸化剤、好ましくは過酸化水素のような過酸
化物；2)強アルカリ塩基、好ましくは水酸化ナトリウム
のような水酸化物塩基；および3)極性有機溶媒、好まし
くはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-1
0℃および40℃の間、好ましくは0℃の温度で、10分およ
び8時間の間、好ましくは1時間、行なう。
【００７５】段階Eは式5のアルコールのヨウ素化を含
み、式6のヨウ化物を得る。ヨウ素化は：1)I2のような
ヨウ素化試薬；2)トリフェニルホスフィンのようなリン
含有化合物；3)弱塩基、好ましくはイミダゾールのよう
な弱窒素含有塩基；および4)極性有機溶媒、好ましくは
酢酸エチルのようなエステルの存在下、-10℃および40
℃の間、好ましくは25℃の温度で、10分および48時間の
間、好ましくは2時間、行なう。
【００７６】段階Fは式1のアルケンの2段階ヨウ素化に
関し、式6のヨウ化物を得る。ヨウ素化の第1段階は：1)
9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのようなボラン；および
2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのよう
なエーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましく
は0℃の温度で、1時間および48時間の間、好ましくは24
時間、行なう。ヨウ素化はの第2段階はI2；および2)極
性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエ
ーテルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは0℃
の温度で、10分および8時間の間、行なう。
【００７７】段階Gは式6のヨウ化物へのホスフィン付加
反応に関し、式7のヨウ化ホスホニウムを得る。ホスフ
ィン付加反応は：1)トリフェニルホスフィンのようなリ
ン試薬；2)塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミ
ンのようなアミン塩基；および3)有機溶媒、好ましくは
アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒の存在
下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の温度で、1
時間および72時間の間、好ましくは18時間、行なう。
【００７８】
【化４３】
【００７９】スキーム15の個々の段階において、段階A
は式1のアルコールのアルキル化に関し、式2のエーテル
を得る。アルキル化は：1)反応性ベンジル化試薬、好ま
しくはp-メトキシベンジル-2,2,2-トリクロロアセトイ
ミデートのような反応性パラ-メトキシベンジル化試
薬；2)プロトン源、好ましくはp-トルエンスルホン酸ピ
リジニウムのようなスルホン酸；および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-78℃および25℃の間、好ましくは0℃の温
度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【００８０】段階Bは式2のエーテルの還元に関し、式3
のアルコールを得る。還元は：1)金属水素化物、好まし
くはリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブ
チルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハ
イドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および
10℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間の温度で、10分
および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００８１】段階Cは式3のアルコールのアルキル化に関
し、式4のエーテルを得る。アルキル化は：1)式A*OH(式
中、A*は上記の通り)のアルコール；2)アゾジカルボン
酸ジエチルのような結合試薬；3)トリフェニルホスフィ
ンのようなホスフィン；および4)テトラヒドロフランの
ような極性有機溶媒の存在下、-78℃および60℃の間、
好ましくは-20℃および40℃の間の温度で、2および72時
間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００８２】段階Dは式4のエーテルの酸化的加水分解に
関し、式5のアルコールを得る。酸化的加水分解は：1)
酸化剤、好ましくは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベ
ンゾキノンのようなキノン；2)水、および3)極性有機溶
媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水
素の存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25℃の
温度で、1時間および72時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００８３】段階Eは式5のアルコールの酸化に関し、式
6のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましく
は塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸
化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；
および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフ
リーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合
せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在
下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の
温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行
なう。
【００８４】
【化４４】
【００８５】スキーム16の個々の段階において、段階A
は式1のアルキル亜鉛ブロミドおよび式2のヨウ化ビニル
のパラジウム-仲介結合に関し、式3のアルケンを得る。
パラジウム-仲介結合は：1)テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)のようなパラジウム試薬；およ
び2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのよう
なエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-78℃
および25℃の間の温度で、1時間および72時間の間、行
なう。
【００８６】段階Bは式3のアルケンのアミド化に関し、
式4のアミドを得る。アミド化は：1)N,N-ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩のような0,N-ジアルキル化ヒドロ
キシルアミン；2)有機金属試薬、好ましくはアルキルマ
グネシウムハライドまたはトリメチルアルミニウムのよ
うなトリアルキルアルミニウム試薬；および3)有機溶
媒、好ましくはトルエンのような炭化水素またはヘキサ
ン、またはこの二つの混合物の存在下、-20℃および40
℃の間、好ましくは25℃の温度で、1時間および72時間
の間、好ましくは1時間、行なう。
【００８７】段階Cは式4のアミドとメタロアルカン、好
ましくはエチルマグネシウムブロミドのようなアルキル
リチウムまたはアルキルマグネシウムハライド試薬の付
加反応に関し、式5のケトンを得る。付加反応はテトラ
ヒドロフランのような極性有機溶媒の存在下、-100℃お
よび0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および7
2時間の間、好ましくは4時間、行なう。
【００８８】段階Dは式5のケトンと式B*CHO(式中、Bは
上記の通り)のアルデヒドの付加反応に関し、式6のヒド
ロキシケトンを得る。付加反応は：1)ルイス酸、好まし
くは塩化トリソプロポキシチタニウムのようなボロンま
たはチタニウム試薬；および2)極性有機溶媒、好ましく
はジエチルエーテルのようなエーテルまたはテトラヒド
ロフランの存在下、-100℃および0℃の間、好ましくは-
78℃の温度で、1時間および72時間の間、好ましくは16
時間、行なう。
【００８９】段階Eは式6のヒドロキシケトンのアルキル
化に関し、式7のエーテルを得る。アルキル化は：1)反
応性ベンジル化試薬、好ましくはp-メトキシベンジル-
2,2,2-トリクロロアセトイミデートのような反応性パラ
-メトキシベンジル化試薬；2)プロトン源、好ましくはp
-トルエンスルホン酸ピリジニウムのようなスルホン
酸；および3)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチレンの
ようなハロゲン化炭化水素の存在下、-78℃および25℃
の間、好ましくは0℃の温度で、10分および48時間の
間、好ましくは3時間、行なう。
【００９０】段階Fは式7のエーテルの還元に関し、式8
のアルコールを得る。還元は：1)還元剤、好ましくはト
リ-t-ブトキシアルミニウムリチウムハイドライドのよ
うなアルミニウムハイドライドまたはホウ化水素；2)極
性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルのようなエー
テルまたはテトラヒドロフランの存在下、-100℃および
0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間および72時
間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００９１】段階Gは式8のアルコールのシリル化に関
し、式9のエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試
薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートの
ようなt-ブチルジメチルシリル化試薬；2)弱塩基、好ま
しくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのよ
うなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましく
は塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、
-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分
および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００９２】
【化４５】
【００９３】スキーム17の個々の段階において、段階A
は式1のオレフィンの式C*NCOまたはCl3C(O)NCOのイソシ
アネートでのカルバモイル化に関し、式2のカルバメー
トを得る。C*NCOを使用する場合、カルバモイル化はBu2
Sn(OAc)2のようなルイス酸またはトリエチルアミンのよ
うな弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒、好ましく
は塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中、-20℃およ
び100℃の間、好ましくは0℃および50℃の間の温度で、
5分および72時間の間、好ましくは1時間および24時間の
間、行なう。C＝Hである式Iの置換ポリケチド類を生成
するCl3C(O)NCOを使用する場合、カルバモイル化は、極
性非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレンのような
ハロゲン化溶媒中、-20℃および100℃の間、好ましくは
25℃の温度で、5分および72時間の間、好ましくは1時間
および8時間の間、行なう；この段階のウォーク−アッ
プはプロトン性有機溶媒、好ましくはメタノールのよう
なアルコールの存在下、塩基、例えば、炭酸カリウムの
ようなカーボネートの存在下、0℃および100℃の間、好
ましくは25℃の温度で、5分および72時間の間、好まし
くは1時間および8時間の間、行なう。
【００９４】段階Bは式2のカルバメートの還元に関し、
式3のアルコールを得る。還元は：1)還元剤、好ましく
はトリ-t-ブトキシアルミニウムリチウムハイドライド
のようなアルミニウムハイドライドまたはホウ化水素；
および2)極性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルの
ようなエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、-1
00℃および0℃の間、好ましくは-78℃の温度で、1時間
および72時間の間、好ましくは16時間、行なう。
【００９５】段階Cは式3のアルコールのシリル化に関
し、式4のエーテルを得る。シリル化は：1)シリル化試
薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラートの
ようなt-ブチルジメチルシリル化試薬；2)弱塩基、好ま
しくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジンのよ
うなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ましく
は塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、
-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分
および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【００９６】
【化４６】
【００９７】スキーム18の個々の段階において、段階A
は式1のアルデヒドの酸化に関し、式2のカルボン酸を得
る。酸化は：1)亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤；2)
リン酸塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウム；3)プロ
トン性有機溶媒、好ましくはt-ブタノールのようなアル
コール；および4)アルケン、好ましくは2-メチルプロペ
ンの存在下、0℃および40℃の間、好ましくは25℃の間
の温度で、10分および8時間の間、好ましくは1時間、行
なう。
【００９８】段階Bは式1のアルデヒドの還元的アミノ化
に関し、式3のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式R
5NH2(式中、R5は上記で定義の通り)のアミン；2)還元
剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素
ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶
媒、好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒
の存在下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃
の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時
間、行なう。
【００９９】段階Cは式4のヨウ化物のアジド化に関し、
式5のアジドを得る。アジド化は：1)アジ化ナトリウム
のようなアジド；および2)DMFのような極性有機溶媒の
存在下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の温度
で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行な
う。
【０１００】段階Dは式5のアジドの還元に関し、式6の
アミンを得る。還元は：1)水の存在下の還元剤、好まし
くはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、およ
び2)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存在
下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃から60℃の間
の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、
行なう。
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】スキーム19の個々の段階において、段階A
は式1のアルデヒドの還元に関し、式2のアルコールを得
る。還元は：1)水素化物還元剤試薬、好ましくはリチウ
ムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのようなアルミニウムハイドライ
ド、または水素化ホウ素ナトリウムのようなホウ化水
素；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ランのようなエーテルの存在下、-100℃および40℃の
間、好ましくは-20℃から25℃の間の温度で、10分およ
び48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１０３】段階Bは式2のアルコールのシリル化に関
し、式3のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリ
ル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラ
ートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、
好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジン
のようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在
下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、
10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１０４】段階Cは3のシリルエーテルの還元的加水分
解に関し、式4のアルコールを得る。還元的加水分解
は：1)ルイス酸性ハイドライド、好ましくはジイソブチ
ルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイ
ドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくは塩化メチ
レンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-100℃およ
び5℃の間、好ましくは-78℃の温度で、10分および48時
間の間、好ましくは1時間、行なう。
【０１０５】段階Dは式4のアルコールの酸化に関し、式
5のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましく
は塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸
化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；
および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフ
リーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合
せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在
下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の
間、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【０１０６】段階Eは式5のアルデヒドのオレフィン化に
関し、式6のジエンを得る。オレフィン化は：1)1-ブロ
モ-1-トリメチルシリル-2-プロペンのようなハロゲン化
シリルプロペン；2)クロム(II)クロライドのようなクロ
ム(II)試薬；および3)極性有機溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および
40℃の間、好ましくは20℃の温度で、10分および48時間
の間、好ましくは3時間、行なう。
【０１０７】段階Fは式6のジエンの加水分解に関し、式
7のアルコールを得る。加水分解は：1)プロトン性酸、
好ましくは塩酸のような水素化ハライド；および2)極性
有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエー
テルの存在下、-10℃および40℃の間、好ましくは20℃
の温度で、10分および48時間の間、好ましくは1時間、
行なう。
【０１０８】段階Gは式7のアルコールの酸化に関し、式
8のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましく
は塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸
化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；
および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフ
リーラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合
せのような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、
好ましくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在
下、-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の
間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは3時
間、行なう。
【０１０９】段階Hは式8のアルデヒドのプロピオネート
付加反応に関し、式10のイミドを得る。プロピオネート
付加反応は：1)式9のプロパンイミド；2)ルイス酸、好
ましくはブチルボロントリフラートのようなボロン含有
ルイス酸；3)弱塩基、好ましくはトリエチルアミンのよ
うなアミン塩基；および4)不活性有機溶媒、好ましくは
塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-100℃お
よび20℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間の温度で、
10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１０】段階Iは式10のアルコールのシリル化に関
し、式11のシリルエーテルを得る。シリル化は：1)シリ
ル化試薬、好ましくはt-ブチルジメチルシリルトリフラ
ートのようなt-ブチルジメチルシリル化剤；2)弱塩基、
好ましくは窒素含有塩基、より好ましくは2,6-ルチジン
のようなピリジン塩基；および3)不活性有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在
下、-100℃および5℃の間、好ましくは-20℃の温度で、
10分および48時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１１】
【化４８】
【０１１２】スキーム20の個々の段階において、段階A
は式1のイミドの加水分解に関し、式2のカルボン酸を得
る。加水分解は：1)強塩基、好ましくは水酸化リチウム
のような水酸化物塩；2)酸化剤、好ましくは過酸化水素
のような過酸化物；および3)極性有機溶媒、好ましくは
テトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、-20℃
および40℃の間、好ましくは-10℃から25℃の間の温度
で、10分および48時間の間、好ましくは18時間、行な
う。
【０１１３】段階Bは式1のイミドの還元に関し、式3の
アルコールを得る。還元は：1)水素化ホウ素リチウムの
ような水素化物還元剤；2)プロトン性有機溶媒、好まし
くはエタノールのような低級アルカノール；および3)極
性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエ
ーテルの存在下、-20℃および40℃の間、好ましくは25
℃の温度で、10分および48時間の間、好ましくは18時
間、行なう。
【０１１４】段階Cは式1のイミドのアシル化に関し、式
4のアミドを得る。アシル化は：1)N,O-ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩；2)トリメチルアルミニウムのよう
な有機アルミニウム試薬；および3)極性有機溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフランのようなエーテルの存在下、
-78℃および40℃の間、好ましくは-20℃の温度で、10分
および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１５】段階Dは式3のアルコールの酸化に関し、式
5のアルデヒドを得る。酸化は：1)酸化試薬、好ましく
は塩化オキサリル、DMSOおよびトリエチルアミン；三酸
化硫黄-ピリジン錯体、DMSOおよびトリエチルアミン；
および2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシフリー
ラジカルおよびジアセトキシヨウドベンゼンの組合せの
ような緩和な酸化試薬；および2)不活性有機溶媒、好ま
しくは塩化メチレンのような極性有機溶媒の存在下、-7
8℃および40℃の間、好ましくは-20℃から25℃の間の温
度で、10分および48時間の間、好ましくは3時間、行な
う。
【０１１６】段階Eは式4のアミドの還元に関し、式5の
アルデヒドを得る。還元は：1)金属水素化物、好ましく
はリチウムアルミニウムハイドライドまたはジイソブチ
ルアルミニウムハイドライドのようなアルミニウムハイ
ドライド；および2)極性有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフランのようなエーテルの存在下、-100℃および10
℃の間、好ましくは-78℃から0℃の間、10分および8時
間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１７】段階Fは式5のアルデヒドの還元的アミノ化
に関し、式6のアミンを得る。還元的アミノ化は：1)式R
5NH2(式中、R5は上記で定義の通り)のアミン；2)還元
剤、好ましくは水素化物、より好ましくは水素化ホウ素
ナトリウムのようなホウ化水素塩；および3)極性有機溶
媒；好ましくはエタノールのようなプロトン性有機溶媒
の存在下、0℃および40℃の間、好ましくは5℃から25℃
の間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時
間、行なう。
【０１１８】段階Gは式3のアルコールのメシル化に関
し、式7のメシレートを得る。メシル化は：1)塩化メタ
ンスルホニル；2)塩基、好ましくはトリエチルアミンの
ようなアミン塩基；および3)極性有機溶媒、好ましくは
塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、-2
0℃および40℃の間、好ましくは0℃から5℃の間、10分
および8時間の間、好ましくは2時間、行なう。
【０１１９】段階Hは式7はのメシレートのアジド化に関
し、式8のアジドを得る。アジド化は：1)アジ化ナトリ
ウムのようなアジド；および2)DMFのような極性有機溶
媒の存在下、25℃および150℃の間、好ましくは90℃の
温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時間、行
なう。
【０１２０】段階Iは式8のアジドの還元に関し、式9の
アミンを得る。アジド化は：1)水の存在下の還元剤、好
ましくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、
および2)テトラヒドロフランのような極性有機溶媒の存
在下、0℃および100℃の間、好ましくは25℃から60℃の
間の温度で、10分および48時間の間、好ましくは16時
間、行なう。
【０１２１】上記の各反応の生成物は、所望により、ク
ロマトグラフィーまたは再結晶(固体の場合)のような慣
用技術により精製し得るが、一つの反応の粗生成物を精
製することなく次反応員用いることが有利である。
【０１２２】当業者には明らかなように、式Iの化合物
は不斉炭素原子を含む。したがって、個々の立体異性体
を本発明の範囲内に含むと意図されていることは理解す
べきである。
【０１２３】特に、本発明は、式I
【化４９】 〔式中、Aは-CH＝C(R1)CH2-、-CH2N(R2)CH2-、-CH2N
(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-
CH2N(COR2)CH2-；Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)
R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR 2、-CH(R1)
CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；CはH、-C
(O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NH
CH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1はHまたは(C1-6)アルキ
ル；R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、
(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；R3は
(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；Arは
【化５０】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
環；R4およびR5は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
またはCF3；およびnは1または2；但し、Aが-CH＝C(CH3)
CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：Bは-CH(CH3)CH＝CH
CH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
u、
【化５１】 ではない；またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕で
示される化合物の製造法であり、式II
【化５２】 〔式中、A*、B*およびC*は、これらの基が遊離ヒドロキ
シ基を含む場合、アスタリスク記号(例えば、A*)はこれ
らの基が酸不安定保護基(例えば、TBS)で保護されてい
ることを示す以外、各々式Iの化合物で定義したA、Bお
よびCに対応し、PGは保護基、例えば、TBSを意味する〕
で示される化合物を、極性有機溶媒、好ましくは、極性
有機溶媒、好ましくは、メタノールとテトラヒドロフラ
ンのような脂肪族アルコールとエーテルの混合物中での
プロトン性酸、好ましくは水性プロトン性酸溶液、好ま
しくは、水性塩酸のような水性水素化ハライド溶液と
の、-20℃および40℃の間、好ましくは、20℃および25
℃の間の温度で、8時間および7日の間、好ましくは、16
時間および72時間の間、より好ましくは、24時間および
48時間の間、反応により加水分解(hydrolised)および環
化する；および式Iの化合物の保護誘導体における任意
の保護基を続いて除去する、方法に関する。
【０１２４】上記のように、式Iの全ての化合物は抗腫
瘍剤であり、したがって、種々のリンパ腫、肉腫、癌
種、骨髄腫および白血病細胞系の増殖の阻害に有用であ
る。式Iの化合物の抗腫瘍活性は、付着細胞単層の増殖
における試験化合物の増殖阻害効果を測定する、Anchor
age Dependent Growth Monolayer Assay(ADGMA)を用い
て証明し得る。このアッセイは以下の修飾を伴い、Nati
onal Cancer Institute(NCI)で使用されてる60細胞系ア
ッセイを適合させた：
【０１２５】1)重要な腫瘍タイプを代表する4つの細胞
系、すなわち、MIP 101大腸癌腫、HCT116大腸癌腫、1A9
卵巣癌腫および1A9PTX22卵巣癌腫を使用した；および2)
テトラゾリウム誘導体、すなわち、MTTを細胞密度の測
定に使用した。
【０１２６】ADGMAは、3日間の試験化合物への暴露後の
生存可能細胞の数を、試験化合物を添加した時に存在し
た細胞数と比較する。細胞生存能は、電子結合剤(PMS；
フェナジンメトスルファート)の存在下に、製造可能細
胞により代謝的に還元されて水溶ホルマザン誘導体とな
るテトラゾリウム誘導体、すなわち、3-[4,5-ジメチル
チアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブ
ロミド(MTT)を使用して測定する。ホルマザン誘導体の5
40nmでの吸光度(A540)は、生存可能細胞の数と比例す
る。試験化合物のIC50は、最終コントロール細胞数の50
%まで採集細胞数を減少するのに必要な化合物の濃度で
ある。細胞増殖が阻害された場合、本アッセイは更に化
合物を細胞増殖抑制性(3日化合物インキュベーション後
の細胞数＞化合物添加時の細胞数)または細胞毒性(3日
化合物インキュベーション後の細胞数＜化合物添加時の
細胞数)として定義する。
【０１２７】HCT 116大腸癌腫細胞系をAmerican Type C
ulture Collection(ATCC、Rockville、MD)から得た。MI
P 101大腸癌腫細胞系はDr. Robert Kramer(Bristol Mey
ersSquIbb)から得、先に記載されている(Niles RM、Wil
helm SA、Steele GD JR、Burke B、Christensen T、Dex
ter D、O'Brien MJ、Thomas P、Zamcheck N. Isolation
and characterization of an undifferentIated human
colon carcinoma cell line(MIP-101). Cancer Inves
t. 1987；5(6):545-52.)。1A9および1A9PTX22卵巣腫瘍
細胞系はDr. Tito Fojo、MedIcine Branch、Division o
f Clinical Sciences、National Cancer Institute、Na
tional Institutes of Health、Bethesda、MD 20892か
ら得た。1A9は卵巣癌腫細胞系A2780(Giannakakou P、Sa
ckett、DL、Kang Y-K、Zhan Z、Buters JTM、Fojo T、P
oruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarIan
cancer cells have mutant δ-tubulins that impaired
paclitaxel-driven polymerization. J. Biol. Chem.
1997、272(4):17118-17125)のクローンである。1A9PTX2
2サブラインは、5 ng/mLパクリタキセルへの5μg/mLの
ベラパミル存在下での暴露による1段階選択で、1A9細胞
系からの個々のクローンとして単離された。全細胞系
は、融解後の4-20継代中に使用した。MIP-101大腸癌
腫、HCT 116大腸癌腫、1A9卵巣癌腫および1A9PTX22卵巣
癌腫細胞系を維持し、10%ウシ胎児血清含有RPMI 1640培
地に平板培養した。
【０１２８】細胞をトリプシン処理し、血球計を使用し
て計数し、細胞濃度を測定するついで、細胞を96ウェル
プレート中の各維持培地(200μL/ウェル)に以下の濃度
で平板培養する：MIP-101、2000細胞/ウェル；HCT 11
6、2000細胞/ウェル；1A9、10000細胞/ウェル；および1
A9PTX22、10000細胞/ウェル。細胞/ウェルの数を予備実
験で決定し、平板培養4日後に75-90%のコンフルエンシ
ーとする。最初の細胞密度は、平板培養後1日目に測定
して、培地ブランクよりもおおまかに0.10-0.20 A540吸
光度単位大きい。96ウェルプレートに0日目に蒔き、1日
目に試験化合物を添加する。行Aに培地のみを、行B-Eに
1細胞系/行を投与された“0時”プレートを作った。“0
時”プレートを平板培養24時間後(実験プレートに薬剤
を添加したとき)、下記のように処理した：5マイクロリ
ットルのMTTストック溶液(0.5mg/mL、PBS中)を各ウェル
に添加し、ついで3時間、37℃、5% CO2で湿潤環境下、
インキュベートした。培地をついで注意深く完全に除去
した。プレートを暗所で乾燥させた。DMSO(ジメチスル
スルフオキシド)を各ウェル(100μL/ウェル)に添加し、
プレートをオービタル・シェーカー上に2時間置いた。
プレートを96-ウェルプレートリーダーで、540nmで吸光
モード−エンドポインドL-1でSoftmax Version2.35を使
用してMolecular Devicesプレートリーダーで、DMSOを
ブランクとして使用して読んだ。平板培養1日後、試験
化合物を(最終1:10希釈で)試験プレートに添加し、続い
て10回連続希釈した。コントロールプレートは1:10希釈
の溶媒(10% DMSO/90% RPMI 1640)のみ投与された。試験
化合物の添加3日後、全実験プレートおよびコントロー
ルプレートを、上記“0時”プレートに関して記載のよ
うに処理した。IC50値を、化合物濃度の関数としての正
味の増殖のパーセントとして決定する。パーセント正味
増殖は(細胞＋薬剤A540−最初の540/細胞＋薬剤媒体540
−最初の540)として計算する。
【０１２９】以下のμMでのIC50値(1個以上の別の試験
の平均)を得た：
【表１】
【０１３０】腫瘍の阻害に用いる式Iの化合物の厳密な
投与量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投
与の形態および用いる特定の化合物を含む、数個の因子
に依存する。しかし、一般に、1-300mg/kg体重/サイク
ル(サイクル＝3-6週)の1回量で、または、大型霊長類に
関して、50-5000mg/処置サイクルで式Iの化合物を非経
腸、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、
または、直腸内、または、経腸、例えば、経口、好まし
くは、静脈内または経口で、より好ましくは静脈内に投
与したとき、十分な腫瘍の阻害が達成される。3-6週処
置サイクル当たりの好ましい静脈内1回投与量は1-75mg/
kg体重、または、ほとんどの大型霊長類に関して、50-1
500mgの一日量である。典型的な静脈内投与は45mg/kg、
毎週1回である。
【０１３１】通常、少量を最初に投与し、処置下の宿主
のための最適量が決定されるまで、徐々に増加させる。
投与量の上限は副作用により課せられ、処置している宿
主に関する試験により決定できる。
【０１３２】式Iの化合物は、1個以上の薬学的に許容さ
れる担体、および、所望により、1個以上の慣用の薬学
的にアジュバントと組合せ得、経腸、例えば、経口で、
錠剤、カプセル、キャプレット等の形で、または非経
腸、例えば、腹腔内または静脈内で、滅菌注射用溶液ま
たは懸濁液の形で投与し得る。経腸および非経腸組成物
は慣用の手段で製造し得る。
【０１３３】式Iの化合物は、腫瘍の阻害に有効である
一定量の活性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物、
単位投与形のこのような組成物、および薬学的に許容さ
れるこのような医薬組成物に調剤され得る。
【０１３４】本発明の組成物は、単独でまたは他の治療
剤と組み合わせて投与し得、可能性のある組合せ治療
は、固定化組合せまたは本発明の化合物と1個以上の他
の治療剤の交互の、または互いに独立した投与の、また
は、固定化組合せの組合せ投与と1個以上の他の治療剤
の形を取り得る。特に、本発明の化合物は、例えば、腫
瘍治療の場合、化学療法剤、放射線療法、免疫療法、外
科的介入またはこれらの組合せと組み合わせて投与でき
る。長期治療は、上記のように、他の処置ストラテギー
の内容においてアジュバント治療であるため、同程度に
可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍退行後の患
者の状態の維持、または、例えば、危険性のある患者の
予防的化学療法(chemopreventive therapy)でさえあ
る。
【０１３５】可能性のある組み合わせのため治療剤は、
本質的に1個以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細
胞毒性化合物、例えば、化学療法剤、または、ポリアミ
ン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にプロテイ
ンキナーゼCのようなセリン/スレオニンプロテインキナ
ーゼの、またはEGFレセプターチロシンキナーゼのよう
なチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、例えば、PKI1
66、VEGFレセプターチロシンキナーゼ、例えば、PTK78
7、またはPDGFレセプターチロシンキナーゼ、例えば、S
TI571、サイトカイン、TGF-βまたはIFN-βのような陰
性増殖レギュレーター、アロマターゼ阻害剤、例えば、
レトロゾールまたはアナストロゾール、SH2ドメインと
リン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲ
ン、イリノテカンのようなトポイソメラーゼI阻害剤、
トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えば、
パクリタキセル、(＋)-ジスコデルモライドまたはエポ
チロンBのようなエポチロン、アルキル化剤、ゲムシタ
ビンまたはカペシタビンのような抗新生物抗代謝剤、カ
ルボプラチンまたはシスプラチンのようなプラチン化合
物、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗ア
ンドロゲン、ビスホスホネート、例えば、AREDIA(登録
商標)またはZOMETA(登録商標)、およびトラスツズマブ
を含むが、これらに限定されない群から選択される数個
の薬剤である。コードナンバー、一般名または商品名に
より同定されている活性剤の構造は、標準概要“The Me
rck Index”またはデータベース、例えば、Patents Int
ernational(例えば、IMS World PublIcations)から引き
出し得る。それらの対応する内容は、出典明示により本
明細書に包含させる。
【０１３６】更に、本発明は、動物または人体の処置に
おける、腫瘍疾患の処置のための医薬の製造における、
式I、Ia、IbまたはIcの化合物の使用に関する。
【０１３７】以下の実施例は本発明に包含される代表的
化合物およびその合成法を示す。しかし、これは説明の
目的のみであることは明確に理解されるべきである。
【０１３８】
【実施例】実施例1：(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,
13Z,16S,17R,18S,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オ
キシ]-3,5,7,11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,
16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘ
ンエイコサジエン酸δ−ラクトンの合成。 a)(5R,6S,7Z,10S,11R)-11-[(1R,2S,3S)-2-[(4-メトキシ
フェニル)メトキシ]-1,3-ジメチル-4-(フェニルメトキ
シ)ブチル]-5-[(1S)-2-[(4-メトキシフェニル)メトキ
シ]-1-メチルエチル]-2,2,3,3,6,8,10,13,13,14,14-ウ
ンデカメチル-4,12-ジオキサ-3,13-ジシラペンタデカ-7
-エンの製造。 NaH(12mg、0.49mmol、2当量)を(2S,3S,4R,5R,6S,8Z,10
S,11R,12S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]-3,13-ビス[(4-メトキシフェニル)メト
キシ]-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-8-トリデセン-1-オ
ール(200mg、0.245mmol、1当量)のDMF(3mL)溶液に、-78
℃で添加する。反応をゆっくり23℃に温め、1時間撹拌
する。臭化ベンジル(84mg、0.49mmol、2当量)およびヨ
ウ化カリウム(cat. 1mg)を添加し、18時間撹拌する。溶
媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサ
ンから10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物
を無色油状物として得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.38-7.16(m、9H)、6.88-
6.79(d、J= 10、4H)、5.01-4.97(d、J＝8、1H)、4.46-
4.34(m、6H)、3.76(s、6H)、3.52-3.14(m、8H)、32.52-
2.44(m、1H)、2.29-2.21(m、1H)、2.08-1.86(m、4H)、
1.64-1.53(m、5H)、1.03-1.01(d、J＝4、3H). 0.90-0.8
6(m、25H)、0.70-0.68(d、J＝4、3H)、0.03から-0.01
(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m/z 905、922(m＋N
H3)。
【０１３９】b)(2S,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-
ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-
2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5
-トリデセン-1,11-ジオールの製造。 水(3mL)を(5R,6S,7Z,10S,11R)-11-[(1R,2S,3S)-2-[(4-
メトキシフェニル)メトキシ]-1,3-ジメチル-4-(フェニ
ルメトキシ)ブチル]-5-[(1S)-2-[(4-メトキシフェニル)
メトキシ]-1-メチルエチル]-2,2,3,3,6,8,10,13,13,14,
14-ウンデカメチル-4,12-ジオキサ-3,13-ジシラペンタ
デカ-7-エン(1.0g、1.19mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に23
℃で添加し、5分撹拌する。DDQ(1.62g、7.14mmol、6当
量)を1度に添加し、15分撹拌する。生成混合物を濃縮す
る。残渣をセライトを通して濾過し、ヘキサンで洗浄す
る。ヘキサン層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロ
マトグラフィー(ヘキサンから10% EtOAcのヘキサン溶
液)に付し、所望の化合物を無色油状物として得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.23-7.16(m、5H)、4.94-
4.91(d、J＝6、1H)、4.43(s、2H)、3.57-3.30(m、8H)、
2.54-2.10(m、2H)、1.89-1.56(m、8H)、1.12-1.10(d、J
＝4、2H)、0.90-0.65(m、32H)、0.03から-0.01(m、12
H)；マススペクトル(ESI)、m/z 665、682(m＋NH3)。
【０１４０】c)(2R,3R,4S,5Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-
ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-1
1-ヒドロキシ-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-(フェニ
ルメトキシ)-5-トリデセナールの製造。 TEMPO(21mg、0.136mmol、0.2当量)を(2S,3R,4S,5Z,8S,9
R,10R,-11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]-2,4,6,8,10,12-ヘキサメチル-13-
(フェニルメトキシ)-5-トリデセン-1,11-ジオール(450m
g、0.68mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に添加し、5分、23℃で
撹拌する。BAIB(263mg、0.816mmol、1.2当量)を反応混
合物に添加し、2時間撹拌する。CH2Cl2(7mL)および飽和
Na2S2O3を混合物に添加する。有機層を分離し、食塩水
で洗浄し、乾燥させる。溶媒を除去し、所望の生成物を
得る。粗生成物を次段階に使用する。マススペクトル(E
SI)、m/z 663、680(m＋NH3)。
【０１４１】d)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)
-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)-ジメチルシリル]オ
キシ]-13-ヒドロキシ-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15
-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチルエ
ステルの製造。 18-クラウン-6(349mg、1.32mmol、2当量)をビス(2,2,2-
トリフルオロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホス
ホネート(355mg、1.78mmol、2.7当量)のトルエン(7mL)
溶液に23℃で添加し、5分撹拌する。混合物を-20℃に冷
却する。KHMDS(1.78mmol、2.7当量、トルエン中0.5M)を
滴加し、30分撹拌する。混合物を0℃に温め、30分撹拌
する。ついで、混合物を-20℃に冷却し、粗(2R,3R,4S,5
Z,8S,9R,10R,11S,12S)-3,9-ビス[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-11-ヒドロキシ-2,4,6,8,1
0,12-ヘキサメチル-13-(フェニルメトキシ)-5-トリデセ
ナールのトルエン(3mL)溶液を混合物に添加し、5分撹拌
する。混合物を0℃に温め、4時間撹拌する。飽和NH4Cl
(15mL)を添加し、得られた混合物を食塩水で洗浄、乾燥
させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(10% E
tOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を無色油状
物として得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.26-7.19(m、5H)、6.33-
6.26(t、J＝6、1H)、5.64-5.60(d、J＝8、1H)、4.86-4.
83(d、J＝7、1H)、4.44(s、2H)、3.59-3.24(m、11H)、
2.27-2.06(m、2H)、1.88-1.48(m、8H)、0.94-0.60(m、3
2H)、0.02から-0.01(m、12H)；マススペクトル(ESI)、m
/z 719、736(m＋NH3)。
【０１４２】e)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)
-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14
-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカ
ジエン酸メチルエステルの製造。イソシアン酸トリクロ
ロアセチル(106mg、0.56mmol、1.5当量)を(2Z,4S,5S,6
S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス[[(1,1-ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]-13-ヒドロキシ-4,6,8,
10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-ペ
ンタデカジエン酸メチルエステル(266mg、0.37mmol)のC
H2Cl2(5mL)溶液に23℃で添加する。混合物を30分撹拌す
る。溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィー(10% E
tOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物を白色泡状
物として得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.24-7.19(m、5H)、6.33-
6.26(t、J＝6、1H)、5.64-5.61(d、J＝8、1H)、4.84-4.
81(d、J＝7、1H)、4.66-4.63(m、1H)、4.48-4.40(m、4
H)、3.59-3.16(m、8H)、2.30-1.82(m、4H)、1.56-1.51
(m、6H)、0.94-0.57(m、32H)、0.04から-0.01(m、12
H)；マススペクトル(ESI)、m/z 762、779(m＋NH3)。
【０１４３】f)(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)
-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメト
キシ)-2,7-ペンタデカジエン-1,13-ジオール-13-カルバ
メートの製造。 (2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカ
ルボニル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-1
5-(フェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエン酸メチル
エステル(208mg、0.27mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液をDIBAL-
H(1.08mmol、4当量、1Nのヘキサン溶液)で-78℃で処理
する。混合物を2時間撹拌する。飽和ロシェル塩溶液を
混合物に添加する。混合物をエーテルで抽出し、食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。残渣
をクロマトグラフィー(10%から20% EtOAcのヘキサン溶
液)に付し、所望の化合物をわずかに黄色の油状物とし
て得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.28-7.20(m、5H)、5.53-
5.45(m、1H)、4.94-4.90(d、J＝8、1H)、4.71-4.42(m、
4H)、4.08-4.03(m、2H)、3.48-3.18(m、4H)、2.61-1.57
(m、12H)、0.94-0.63(m、32H)、0.02-0.0(m、12H)；マ
ススペクトル(ESI)、m/z 734、751(m＋NH3)。
【０１４４】g)不飽和(2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13
S,14S)-13-[(アミノカルボニル)オキシ]-5,11-ビス
[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,
8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-
ペンタデカジエナールの製造。 (2Z,4S,5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-5,11-ビス
[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6,
8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フェニルメトキシ)-2,7-
ペンタデカジエン-1,13-ジオール-13-カルバメート(198
mg、0.37mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、デス−マーチン試
薬(138mg、0.324mmol、1.2当量)のCH2Cl2(2mL)溶液に23
℃で添加する。混合物を1時間撹拌する。飽和Na2S2O3を
混合物に添加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去する。残渣をクロマト
グラフィー(10% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の
化合物を無色油状物として得る。このアルデヒドを直ぐ
に使用する。マススペクトル(ESI)、m/z 732、751(m＋N
H3)。
【０１４５】h)(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,
17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,1
1,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オ
キシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,1
8,20-ノナメチル-5-オキソ-21-(フェニルメトキシ)-8,1
3-ヘンエイコサジエンアミドの製造。 (＋)-DIP-Cl(963mg、3.0mmol、11当量)のエーテル(2mL)
溶液を、新たに蒸留したEt3N(320mg、3.16mmol、11.7当
量)で-5℃で処理し、30分撹拌する。(2R,3S,4R)-3-
[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-N-メ
トキシ-N-メチル-2,4-トリメチル-5-オキソ-ヘキサンア
ミド(895mg、2.7mmol、10当量)のエーテル(2mL)溶液を
カニューレを通して添加する。混合物を2時間、-5℃で
撹拌する。ついで、混合物を-78℃に冷却する。(2Z,4S,
5S,6S,7Z,10S,11R,12R,13S,14S)-13-[(アミノカルボニ
ル)オキシ]-5,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]-4,6,8,10,12,14-ヘキサメチル-15-(フ
ェニルメトキシ)-2,7-ペンタデカジエナール(190mg、0.
26mmol)のエーテル(2mL)溶液を混合物に滴加し、3時間
撹拌する。混合物を-20℃に温め、MeOH(4mL)、リン酸緩
衝液(pH＝7.4、4mL)およびH2O2(30%、4mL)を添加し、反
応をクエンチし、得られた混合物を2時間、-20℃で撹拌
する。有機層をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥させる。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグ
ラフィー(20% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化
合物を無色油状物として得る。1 H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ7.25-7.18(m、5H)、5.46-
5.38(m、1H)、5.29-5.22(t、J＝7、1H)、5.00-4.97(d、
J＝6、1H)、4.74-4.44(m、4H)、4.35-4.27(m、2H)、4.2
5-4.22(m、1H)、3.66(s、3H)、3.66-2.73(m、7H)、2.73
-2.38(m、6H)、2.21-1.56(m、9H)、1.12-0.63(m、48
H)、0.04から-0.04(m、18H)；マススペクトル(ESI)、m/
z 1063。
【０１４６】i)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,1
6S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-
3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,1
2,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,1
3-ヘンエイコサジエンアミドの製造。
【化５３】 テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドラ
イド(263mg、1mmol、10当量)のMeCN/HOAc(1:1、1.1mL)
溶液を、1時間、23℃で撹拌し、-30℃に冷却する。(2R,
3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-1
9-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-
ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ
-N-メトキシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-5-
オキソ-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエ
ンアミド(103mg、0.1mmol)のMeCN(1mL)溶液を滴加す
る。混合物を14時間、-30℃で撹拌する。飽和ロシェル
塩溶液を添加し、得られたものを30分撹拌する。つい
で、混合物を23℃に温める。CH2Cl2(5mL)を混合物に添
加する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥させる。溶媒を除去する。粗生成物をクロマトグラフ
ィー(20% EtOAcのヘキサン溶液)に付し、所望の化合物
を無色油状物として得る。1H NMR(200 MHz、CDCl3)、δ
7.26-7.21(m、5H)、5.42-5.29(m、2H)、4.96-4.92(d、J
＝8、1H)、4.67-4.41(m、6H)、4.12-4.07(m、1H)、3.67
(s、3H)、3.46-3.05(m、8H)、2.64-1.87(m、6H)、2.21-
1.53(m、10H)、1.26-0.62(m、48H)、0.06から-0.06(m、
18H)；マススペクトル(ESI)、m/z 1065。
【０１４７】j)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,1
6S,17R,18S,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-
3,5,7,11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,16,18,
20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイ
コサジエン酸δ−ラクトンの製造。
【化５４】 4N HCl(0.5mL)を、撹拌している(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10
S,11S,12S,13Z,16S,17R,18R,19S,20S)-19-[(アミノカル
ボニル)オキシ]-3,11,17-トリス[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メト
キシ-N,2,4,10,12,14,16,18,20-ノナメチル-21-(フェニ
ルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジエンアミド(80mg、0.
075mmol)のイソプロパノール(0.5mL)溶液に0℃で滴加す
る。23℃に温めた後、混合物を40時間撹拌する。混合物
を、ついで、0℃に冷却し、飽和NaHCO3を添加して、混
合物をpH＝7に中和する。溶媒を除去する。粗生成物をH
PLCで精製し、5mgの所望の化合物(15%)を白色粉末とし
て得る。
【０１４８】1H NMR(500 MHz、CDCl3)、δ7.34-7.24
(m、5H)、5.56-5.48(m、1H)、5.45-5.38(t、J＝6、1
H)、5.23-5.14(d、J＝7、1H)、4.84-4.70(m、3H)、4.69
-4.62(m、1H)、4.52-4.44(m、2H)、3.72(b、1H)、3.51-
3.5.47(m、1H)、3.37-3.28(m、2H)、3.25-3.20(m、1
H)、2.90-2.79(m、1H)、2.75-2.60(m、2H)、2.60-2.20
(m、2H)、2.17-2.12(m、1H)、2.08-1.90(m、5H)、1.89-
1.82(m、1H)、1.75-1.54(m、7H)、1.37-1.32(m、3H)、
1.12-0.91(m、15H)、0.88-0.82(m、3H)；C37H60NO9(M＋
H)+のHRMSの計算値662.4268、実測値662.4284。
【０１４９】実施例2：(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,
3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒ
ドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニ
ル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,
12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ−ラクトンの合成。 a)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-
ジメチル-1-(メチルアミノ)-L-アラビニトールの製造。 2,4-ジデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチ
ル-L-アラビノース(2.8g、7.37mmol)のTHF(10mL)溶液
を、ゆっくり、メチルアミン(14.7mL、29.5mmol)のTHF
溶液に室温で添加する。室温で20分撹拌した後、トリア
セトキシボロハイドライドナトリウム(2.3g、11.05mmo
l)、続いて酢酸(10 drops)を室温で添加する。室温で一
晩撹拌後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和Na
HCO3(2×30mL)、H2O(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na
2SO4で乾燥させる。溶媒の真空での除去後、残渣をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにMeOH/CH2Cl2(1/99)で
付し、所望の化合物を青白い粘性油状物として得る。1 H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ7.25(d、J＝8.24 Hz、2
H)、6.87(d、J＝8.70 Hz、2H)、4.42(dd、J＝18.76、1
1.60 Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.62(dd、J＝6.11、2.45
Hz、1H)、3.51(dd、J＝9.16、5.04 Hz,1H)、3.24(dd、J
＝9.00、7.47 Hz,1H)、2.53(dd、J＝11.59、6.86 Hz、1
H)、2.40(m、1H)、2.63(s、3H)、1.96(m、1H)、1.80(m,
1H)、0.98(d、J＝7.02Hz、1H)、0.95(d、J＝6.86 Hz、3
H)、0.88(s、9H)、0.87(d、J＝6.80、3H)、0.04(s、3
H)、0.03(s、3H)。
【０１５０】b)2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフ
ェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製
造。 LiAlH4(5.33g、37.95mmol)のTHF(250mL)中の懸濁液を-7
4℃に冷却する。2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフ
ェニル)メチレン]-2,4-ジメチル-L-アラビノース(23.2
g、87.88mmol)の50mLのTHF溶液を、30分にわたり、-70
℃から-74℃で滴加する。得られた溶液をその温度範囲
で1.5時間撹拌し、ついで、0℃に温める。反応を90mLの
THF中の6mLの水、6mLの15% NaOH、および30mLの水で0℃
から10℃でクエンチする。有機相を分離し、水性相を酢
酸エチル(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2
×300mL)、食塩水(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、濃縮する。所望の生成物を透明油状物として得る。1 H NMR(300 MHz、CDCL3)、δ7.38(d、J＝8.7 Hz、2H)、
6.88(d、J＝8.7 Hz、2H)、5.48(s、1H)、4.11(m,1H)、
3.8-3.65(m、3H)、3.80(s、3H)、3.52(明白なt、J＝11.
3 Hz、1H)、2.17-1.92(m、3H)、1.05(d、J＝7.16 Hz、3
H)、0.77(d、J＝6.8 Hz、3H)。
【０１５１】c)2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メ
チレン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。 2,4-ジデオキシ-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレ
ン]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(24.5g、92.48mmo
l)、2,6-ルチジン(17.84g、166.46mmol)および塩化メチ
レン(400mL)の溶液を-20℃に冷却する。TBSOTf(36.67
g、138.72mmol)を30分にわたり添加する。更に2時間、0
℃で撹拌後、混合物をエーテル(400mL)で希釈し、水性N
aHSO4、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィーにより所望の生成物(30g、86%)が白色固体
として得られる。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.37 d、J＝8.7 Hz、2H)、
6.85(d、J＝8.7 Hz、2H)、5.38(s、1H)、4.10(dd、J＝1
1.3、4.9、1H)、3.77(s、3H)、3.66-3.60(m、2H)、3.51
-3.44(m、2H)、2.07-1.88(m、2H)、0.90(d、J＝7.54 H
z、3H)、0.87(s、9H)、0.72(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.004
(s、6H)。
【０１５２】d)2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチ
ル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製造。 2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]-3,5-O-[(4-メトキシフェニル)メチレン]-2,4-ジ
メチル-L-アラビニトール(29g、76.3mmol)および塩化メ
チレン(500mL)の溶液を-73℃に冷却し、DIBAL(1.0Mのヘ
キサン溶液、763mL、763mmol)を1.5時間にわたり添加す
る。更に1時間、-78℃の後、反応混合物を0℃に温め
る。反応を非常にゆっくり飽和ロシェル塩でクエンチす
る。溶液を分離する。水性相を酢酸エチル(2×200mL)で
抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×200mL)で洗浄
し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所
望の生成物が透明油状物として得られる。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.22(d、J＝7.9 Hz、2H)、
6.82(d、J＝8.7 Hz、2H)、4.50(dd、J＝26.4、10.9、2
H)、3.74(s、3H)、3.59-3.44(m、5H)、2.75(明白なt、J
＝5.80、1H)、1.92-1.76(m、1H)、0.87-0.84(m、3H)、
0.85(s、9H)、0.825(d、J＝1.9 Hz、3H)、0.00(s、6
H)。
【０１５３】e)2,4-ジデオキシ-5-O-[(1,1-ジメチルエ
チル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチ
ル]-2,4-ジメチル-L-リキソースの製造。 2,4-ジデオキシ-1-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]-3-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジメチ
ル-L-アラビニトール(10.77g、28.19mmol)、DMSO(30m
L)、NEt3(11.39g、112.76mmol)および塩化メチレンの溶
液を-10℃に冷却し、SO3-Pyr(13.45g、84.58mmol)のDMS
O(60mL)溶液で40分にわたり処理する。更に2時間、0℃
の後、混合物をエーテル(300mL)で希釈し、1M水性NaHSO
4(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィー(5% 酢酸エチルのヘキサン溶
液)により所望の化合物を無色油状物として得る。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ9.70((d、J＝2.26 Hz、1
H)、7.17 (d、J＝8.3 Hz、2H)、6.81(d、J＝8.3 Hz、2
H)、4.45(dd、J＝20.7、10.9 Hz、2H)、3.79(dd、J＝7.
91、3.76、1H)、3.74(s、3H)、3.56-3.44(m、2H)、2.71
-2.59(m、1H)、1.89-1.76(m、1H)、0.98(d、J＝7.16 H
z、3H)、0.86(d、J＝8 Hz、3H)、0.85(s、9H)、0.002
(s、6H)。
【０１５４】f)(1,1-ジメチルエチル)[[(2S,3S,4S,5Z)-
3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-
オクタジエニル]オキシ]ジメチル-シランの製造。 CrCl2(12.93g、105.38mmol)および700mL無水THFからな
る懸濁液を0℃に冷却する。2,4-ジデオキシ-5-O-[(1,1-
ジメチルエチル)ジメチルシリル]-3-O-[(4-メトキシ-フ
ェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-リキソース(8.9g、23.
42mmol)の40mL THF溶液を滴加する。(1-ブロモアリル)
トリメチルシラン(22.61、117.1mmol)を手際よく添加す
る。3時間、室温の後、反応混合物を10℃に冷却する。
メタノール(270mL)および6N水性KOH(550mL)を連続して
添加し、添加中、反応温度を20℃以下に保つ。混合物を
一晩、室温で撹拌する。有機層を分離する。水性層をエ
ーテル(3×400mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水
で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィーにより所望の化合物を透明油状物とし
て得る。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.20(d、J＝8.7 Hz、2H)、
6.81(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.61(dt、J＝16.96、10.92 H
z、1H)、5.97(t、J＝10.92 Hz,1H)、5.46(t、J＝10.55
Hz、1H)、5.09(dd、J＝33.5、17.0 Hz、2H)、4.45(dd、
J＝27.5、9.4 Hz、2H)、3.76(s、3H)、3.51-3.32(m、3
H)、2.97-2.82(m、1H)、1.85-1.76(m、1H)、0.97(d、J
＝7.16 Hz、3H)、0.88(d、J＝7.9 Hz、3H)、0.87(s、9
H)、0.001(s、6H)。
【０１５５】g)(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニ
ル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエン-1-オー
ルの製造。 (1,1-ジメチルエチル)[[(2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシ
フェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエニ
ル]オキシ]ジメチルシラン(6.74g、16.68mmol)およびTH
F(70mL)の溶液を0℃に冷却する。4N水性HCl(70mL)を、
溶液に滴加し、反応温度を5℃以下に保つ。混合物を0℃
で1時間撹拌する。混合物を飽和水性NaCO3の添加により
クエンチする。有機相を分離する。水性相を酢酸エチル
(5×100mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄
し、NaSO4で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマト
グラフィーにより所望の化合物を透明油状物として得
る。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.25(d、J＝8.7 Hz、2H)、
6.86(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.67(dt、J＝21.5、11.3 H
z、1H)、6.04(t、J＝11.31 Hz,1H)、5.55(t、J＝10.55
Hz、1H)、5.16(dd、J＝34.3、16.95 Hz、2H)、4.53(d
d、J＝36.6、10.9、2H)、3.80(s、3H)、3.65-3.49(m、2
H)、3.40(dd、J＝5.7、3.8 Hz、1H)、3.05-2.95(m、1
H)、2.03-1.90(m、1H)、1.83(t、J＝5.7 Hz、1H)、1.02
(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.95(d、J＝6.8 Hz、3H)。
【０１５６】h)(2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニ
ル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエナールの製
造。 (2S,3S,4S,5Z)-3-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4
-ジメチル-5,7-オクタジエン-1-オール(2.0g、6.9mmo
l)、DMSO(2.1mL)、NEt3(2.79g、27.59mmol)および塩化
メチレン(20mL)の溶液を0℃に冷却し、SO3-Pyr(3.29g、
20.69mmol)およびDMSO(8mL)で10分にわたり処理する。
更に2時間、0℃の後、混合物をエーテル(200mL)で希釈
し、1M水性NaHSO4(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、濃
縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1%から10% 酢
酸エチルのヘキサン溶液)により、所望の化合物を無色
油状物として得る。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ9.69(d、J＝1.1 Hz、1H)、
7.22 (d、J＝8.7 Hz、2H)、6.86(d、J＝8.7 Hz、2H)、
6.55(dt、J＝17.0、10.2 Hz、1H)、6.05(t、J＝10.9 H
z,1H)、5.45(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.16(dd、J＝30.
9、16.95 Hz、2H)、4.475(dd、J＝18.5、10.9、2H)、3.
80(s、3H)、3.71(t、J＝4.9 Hz、1H)、3.03-2.90(m、1
H)、2.64-2.55(m、1H)、1.16(d、J＝7.2 Hz、3H)、1.06
(d、J＝6.9 Hz、3H)。
【０１５７】i)(4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-ヒドロ
キシ-5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメ
チル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)
-2-オキサゾリジノンの製造。 (R)-4-ベンジル-3-プロピオニル-2-オキサゾリジノン
(2.18g、9.34mmol)および塩化メチレン(15mL)の溶液を-
20℃に冷却する。(n-Bu)2BOTf(DCM中1.0M、8.7mL、8.7m
mol)を滴加して入れる。反応を0℃に温める。NEt3(1.15
g、11.34mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌し、
ついで、-78℃に冷却する。(2R,3S,4S,5Z)-3-[(4-メト
キシフェニル)メトキシ]-2,4-ジメチル-5,7-オクタジエ
ナール(1.95g、6.77mmol)のDCM(10mL)溶液を-70℃で10
分滴加する。1時間、-74℃の後、混合物を0℃に温め
る。反応をpH 7緩衝液(15mL)でクエンチする。混合物を
ゆっくり30% H2O2のMeOH(1:2、15mL)溶液で0℃で処理
し、40分、室温で撹拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチル
(3×100mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和水性NaHC
O3、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュクロマトグ
ラフィーにより所望の化合物を透明油状物として得る。
【０１５８】1H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.38-7.16
(m、7H)、6.82(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.69(dt、J＝17.
0、10.2 Hz、1H)、6.06(t、J＝11.3 Hz,1H)、5.50(t、J
＝10.55 Hz、1H)、5.17(dd、J＝30.1、16.95、Hz、2
H)、4.53(dd、J＝98.7、10.9、2H)、4.63-4.56(m、1
H)、4.23-4.10(m、2H)、4.02-3.96(m、1H)、3.83(t、J
＝6.4 Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.38-3.33(m、1H)、3.25
-3.15(m、2H)、3.07-2.95(m、1H)、2.74(dd、J＝13.6、
9.8 Hz、1H)、1.84-1.73(m、1H)、1.29(d、J＝7.2 Hz、
3H)、1.02(d、J＝6.8 Hz、3H)、0.98(d、J＝6.8 Hz、3
H)；13C NMR(CDCl3、75 MHz)、δ176.8、159.0、152.
7、135.6、135.1、132.5、130.7、129.5、129.4、129.
3、128.9、127.4、117.7、113.6、86.3、74.3、73.8、6
6.0、55.3、55.0、40.6、37.8、37.7、35.8、18.14、1
3.28。
【０１５９】j)((4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,
1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メト
キシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-
7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリ
ジノンの製造。 (4R)-3-[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-3-ヒドロキシ-5-[(4-メ
トキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ
-7,9-デカジエニル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリ
ジノン(3.4g、6.53mmol)、2,6-ルチジン(3.5g、32.65mm
ol)および塩化メチレン(100mL)の溶液を0℃に冷却す
る。TBSOTf(7.12g、26.94mmol)を30分にわたり添加し、
得られた混合物を一晩0℃で反応させる。混合物をエー
テル(300mL)で希釈し、水性NaHSO4、食塩水で洗浄し、
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより所望の
化合物を油状物として得る。1 H NMR(300 MHz、CDCl3)、δ7.25-7.05(m、7H)、6.74
(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.58(dt、J＝16.5、10.2 Hz、1
H)、5.86(t、J＝11.3 Hz,1H)、5.49(t、J＝10.55 Hz、1
H)、5.10-5.01(m、3H)、4.44-4.38(m、1H)、4.41(s、2
H)、4.00-3.87(m、4H)、3.69(s、3H)、3.26(dd、J＝7.
5、3 Hz、1H)、2.96-2.84(m、1H)、2.59(dd、J＝13.6、
9.8 Hz、1H)、1.56-1.46(m、1H)、1.13(d、J＝6.4 Hz、
3H)、1.01(d、J＝7.2 Hz、3H)、0.92(d、J＝7.2 Hz、3
H)、0.86(s、9H)、0.035(d、J＝6.4 Hz、6H)。
【０１６０】k)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェ
ニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-7,9-デカジエン酸の
製造。 (4R)-3-[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)
メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニ
ル]-4-(フェニルメチル)-2-オキサゾリジノン)、THF(15
mL)および水(5mL)の溶液を10℃に冷却する。過酸化水素
(50%、20mL)を滴加し、続いてLiOH(0.575g)を添加す
る。混合物を10℃で一晩貯蔵する。反応を飽和水性Na2S
O3の添加によりクエンチする。混合物を水性HCl(12M)の
添加によりpH 1に酸性化し、ついで、エーテルで抽出す
る。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥さ
せ、および濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーに
より所望の化合物を白色固体として得る。 δ7.26(d、J＝8.7、2H)、6.85(d、J＝8.7 Hz、2H)、6.6
9(dt、J＝17.0、10.9 Hz、1H)、6.02(t、J＝11.3 Hz,1
H)、5.50(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.21(d、J＝16.5Hz、1
H)、5.12(d、J＝10.2 Hz、1H)、4.50(dd、J＝29.4、10.
2 Hz、2H)、4.07(t、J＝4.5 Hz、1H)、3.79(s、3H)、3.
25(t、J＝5.3 Hz、1H)、3.05-2.94(m、1H)、2.74-2.65
(m、1H)、1.90-1.79(m、1H)、1.11(d、J＝7.2 Hz、3
H)、1.06(d、J＝6.8 Hz、3H)、1.00(d、J＝6.8 Hz、3
H)、0.93(s、9H)、 0.10(d、J＝7.9 Hz、6H)。
【０１６１】l)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3
-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-
[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-
オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-O-[(4-メト
キシフェニル)メチル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール
の製造。 1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチ
ルシリル]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジ
メチル-1-(メチルアミノ)-L-アラビニトール(1.23g、3.
1mmol)and(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェニル)
メトキシ]-2,4,6-トリメチル-7,9-デカジエン酸(1.14
g、2.4mmol)のDMF(20mL)溶液に、室温で、ベンゾトリア
ゾール-1-イル-オキシル-トリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(2.12g、4.8
mmol)およびDIEA(1.86g、14.4mmol)を添加する。室温で
一晩撹拌後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで、ヘキサン/EtOAc(90/10)で精製し、所望の
生成物を青白い粘性油状物として得る。1 H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ7.22-7.17(m、4H)、6.83-
6.76(m、4H)、6.70-6.59(m、1H)、5.96(t、J＝10.20 H
z、1H)、5.58-5.45(m、1H)、5.16-5.05(m、2H)、4.57-
4.46(m、1H)、4.35-4.34(m、2H)、4.16(dd、J＝9.04、
4.90 Hz、1H)、3.75(s、3H)、3.74(s、3H)、3.54(t、J
＝5.65 Hz、1H)、3.47-3.39(m、3H)、3.25-3.17(m、2
H)、3.14-3.03(m、1H)、3.00-2.90(m、2H)、2.55(s、3
H)、1.94-1.81(m、2H)、1.78-1.73(m、1H)、1.06(t、J
＝6.03 Hz、3H)、0.99(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.95-0.88
(m、12H)、0.85-0.81(m、12H)、0.72(d、J＝6.78 Hz、3
H)、0.11(s、3H)、0.06(s、3H)、0.00(s、3H)、-0.04
(s、3H)。
【０１６２】m)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3
-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒ
ドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニ
ル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製
造。 1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチ
ルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-[(4-メトキシフェ
ニル)メトキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカ
ジエニル]メチルアミノ]-5-O-[(4-メトキシフェニル)メ
チル]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(1.9g、2.2mmo
l)、CH2Cl2(40mL)、およびH2O(1mL)からなる溶液に、室
温で、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(D
DQ)(2.53g、11.1mmol)を添加する。室温で10分撹拌後、
反応混合物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、
ヘキサン/EtOAc(90/10)で精製し、所望の生成物を白色
固体として得る。1 H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.57-6.45(m、1H)、6.03
(t、J＝11.24 Hz、1H)、5.20(d、J＝10.93 Hz、1H)、5.
13(d、J＝16.95 Hz、1H)、5.03(d、J＝9.78 Hz、1H)、
4.04-3.91(m、1H)、3.54-3.45(m、4H)、3.22-3.16(m、1
H)、3.07(t、J＝7.16Hz、1H)、2.93(s、3H)、2.67-2.59
(m、1H)、2.45(s、1H)、2.10-1.96(m、1H)、1.80-1.72
(m、1H)、1.52(s、1H)、0.98(d、J＝7.16 Hz 3H)、0.96
(d、J＝7.16 Hz、3H)、0.84(d、J＝6.77 Hz、3H)、0.83
-0.77(m、21H)、0.01(s、3H)、0.00(s、3H)、0.00(s、3
H)、-0.01(s、3H)。
【０１６３】n)1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3
-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒ
ドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニ
ル]メチルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトールの製
造。 1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチ
ルシリル]-1-[[(2R,3S,-4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメチ
ルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,4,6
-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミ
ノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(1.8g、2.94mmo
l)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMP
O)(86mg、0.57mmol)、およびCH2Cl2(10mL)からなる溶液
に、室温で、ヨードベンゼンジアセタート(BAIB)(1.13
g、3.51mmol)を添加する。混合物を室温で 、TLC(ヘキ
サン-EtOAc 95:5)が出発物質の完全な消費を示すまで撹
拌する。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、連続して飽和
Na2S2O3(20mL)、1M NaHCO3(20mL)、ついで、食塩水(20m
L)で洗浄する。溶液を乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮す
る。所望の生成物を油状物として得、更に精製すること
なく次段階に使用する。1 H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ9.62(d、J＝2.62 Hz、1
H)、6.52(td、J＝10.93、16.95 Hz、1H)、6.03(t、J＝1
0.92 Hz、1H)、5.25-5.02(m、3H)、4.03(q、J＝3.76H
z、1H)、3.72(q、J＝5.65 Hz、1H)、3.46(d、J＝7.91 H
z、1H)、3.19-3.03(m、2H)、2.92(s、3H)、2.63(q、J＝
7.53 Hz、1H)、2.46(td、J＝2.63、5.27 Hz、1H)、2.01
-1.90(m、1H)、1.79-1.75(m、1H)、1.48(s、1H)、1.19-
1.47(m、4H)、1.02-0.96(m、6H)、0.83-0.73(m、24H)、
0.00-0.05(m、12H)。
【０１６４】o)(2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-
3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-
ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエ
ニル]メチルアミノ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチル
エステルの製造。
【化５５】 ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,2,5-(メトキシカル
ボニルメチル)ホスホネート(715mg、2.25mmol)、18-ク
ラウン-6(453mg、1.7mmol)、およびトルエン(5mL)から
なる溶液に、-20℃で、カリウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(トルエン中0.5M、4.5mL、2.25mmol)の溶液を
ゆっくり添加する。0℃で20分撹拌後、混合物を-20℃に
冷却し、1,2,4-トリデオキシ-3-O-[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]-1-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-3-[[(1,
1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキ
シ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカ-ジエニル]メ
チルアミノ]-2,4-ジメチル-L-アラビニトール(711mg、
0.85mmol)のトルエン(3mL)溶液をゆっくり添加する。混
合物を0℃で3時間撹拌し、その後混合物を飽和NH4Cl(10
mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出する。合わせ
た有機層をついで、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、シリカ
ゲルカラムクトマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(90/1
0)で溶出して、所望の化合物を濃厚無色油状物として得
る。
【０１６５】1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.60-6.47
(m、1H)、6.31(t、J＝12.06 Hz、1H)、6.04(t、J＝10.9
2 Hz、1H)、5.69(dd、J＝11.30、3.01 Hz、1H)、5.24
(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.13(d、J＝7.32 Hz、1H)、5.0
4(d、J＝10.17 Hz,1H)、2H)、4.05(dd、J＝8.29、4.52
Hz、1H)、3.93(dd、J＝8.24、4.14 Hz、1H)、3.60(s、3
H)、3.52(d、J＝7.91 Hz、1H)、3.45-3.39(m、3H)、3.0
9-3.02(m、1H)、2.88(s、3H)、2.71-2.61(m、2H)、1.89
-1.76(m、2H)、1.60(dd、J＝14.32、3.77 Hz、1H)、1.1
7(d、J＝3.01 Hz、1H)、0.99(d、J＝7.06 Hz、3H)、0.9
6(d、J＝4.14 Hz、3H)、0.94(d、J＝4.03 Hz、3H)、0.8
3(s、18H)、0.79-0.74(m、6H)、0.03-0.00(m、12H)。
【０１６６】p)(2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7
Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-
オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-[[(1,1-ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6-ジメチル-2
-ヘプテン酸メチルエステルの製造。 (2Z,4S,5S,6S)-5-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]-7-[[(2R,3S,4R-,5S,6S,7Z)-3-[[(1,1-ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5-ヒドロキシ-2,
4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルア
ミノ]-4,6-ジメチル-2-ヘプテン酸メチルエステル(1.8
g、2.7mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、室温で、イソシア
ン酸トリクロロアセチル(763mg、4.05mmol)を一度に入
れる。混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮する。
残渣をMeOH(10mL)に溶解し、ついで、K 2CO3(0.4g)を添
加する。室温で2時間撹拌後、混合物を真空で濃縮し、
ついで、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン/EtO
Ac(70/30)で溶出して、所望の化合物(1.77g、92.4%)を
無色ガラス状固体として得る。
【０１６７】1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.65(td、J＝
10.87、16.71 Hz、1H)、6.46-6.36(m、1H)、6.01(t、J
＝10.87 Hz、1H)、5.80(dd、J＝11.67、8.04 Hz、1H)、
5.42(q、J＝11.11 Hz、1H)、5.21-5.51(m、2H)、4.94
(t、J＝5.51 Hz、1H)、4.83(dd、J＝8.51、3.46 Hz、1
H)、4.60(s、1H)、4.52(s、1H)、4.08(dd、J＝7.88、3.
15Hz、1H)、3.97(dd、J＝7.56、1.42 Hz、1H)、3.71
(s、3H)、3.58-3.57(m、1H)、3.54(t、J＝3.63 Hz、1
H)、3.42-3.31(m、2H)、3.16-3.09(m、1H)、3.01-2.96
(m、1H)、2.93(s、1H)、2.87(t、J＝7.10 Hz、1H)、2.7
9-2.75(m、1H)、2.71(s、1H)、1.95-1.87(m、1H)、1.09
(d、J＝3.62 Hz、3H)、1.08(d、J＝3.74 Hz、3H)、1.05
(d、J＝8.36 Hz、3H)、1.10(d、J＝6.94 Hz、3H)、0.94
(s、18H)、0.86(d、J＝7.25 Hz、3H)、0.83(d、J＝6.94
Hz、3H)、0.12(s、3H)、0.12(s、3H)、0.11(s、3H)、
0.11(s、3H)。
【０１６８】q)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボ
ニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-2,4-ジメチ
ル-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエ
ンアミドの製造。 -78℃に冷却した(2Z,4S,5S,6S)-7-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7
Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-
オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-5-[[(1,1-ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-4,6-ジメチル-2
-ヘプテン酸メチルエステル(1.77g、2.5mmol)およびCH2
Cl2(15mL)の溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド(1.0Mのヘキサン溶液、7.5mL、7.5mmol)を添加す
る。-40℃で4時間撹拌後、混合物を飽和酒石酸カリウム
ナトリウム(10mL)の添加によりクエンチする。混合物
を、ついで、CH2Cl2(3×20mL)で抽出する。合わせた有
機層をついで、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮し、シリ
カゲルを使用し、ヘキサン/EtOAc(70/30)で溶出するク
ロマトグラフィーに付し、所望の化合物を無色ガラス状
固体として得る。1 H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.68-6.60(m、1H)、6.06-
6.01(m、1H)、5.67-5.60(m、2H)、5.42(t、J＝9.77 H
z、1H)、5.22(d、J＝6.86 Hz、1H)、5.13(d、J＝5.83 H
z、1H)、4.94(t、J＝5.83 Hz、1H)、4.47(s、1H)、4.41
-4.36(m、2H)、4.06(dd、J＝7.41、3.47 Hz、1H)、4.01
-3.96(m、1H)、3.69(dd、J＝13.24、11.83 Hz、1H)、3.
53(dd、J＝8.82、4.25 Hz、1H)、3.48(dd、J＝5.36、2.
36 Hz、1H)、3.07(dd、J＝13.04、4.25 Hz、1H)、3.00-
2.97(m、1H)、2.95(s、3H)、2.89-2.81(m、2H)、2.06-
2.01(m、1H)、1.94-1.91(m、1H)、1.07(d、J＝6.94 H
z、3H)、1.01(d、J＝6.78 Hz、3H)、0.99(d、J＝6.94 H
z、3H)、0.94(s、18H)、0.86(d、J＝7.25 Hz、3H)、0.8
5(d、J＝7.05 Hz、3H)、0.13(s、3H)、0.11(s、3H)、0.
09(s、6H)。
【０１６９】r)(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボ
ニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4-ジメチル-7-オキソ-5-
ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエンア
ミドの製造。 デス−マーチンペルヨウジナン(199mg、0.47mmol)およ
びCH2Cl2(4mL)の溶液に室温で、(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5
-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,
1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキ
シ-2,4-ジメチル-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル
-7,9-デカジエンアミド(200mg、0.29mmol)およびCH2Cl2
(1mL)の溶液を添加する。室温で1時間撹拌後、混合物を
飽和NaHCO3(1mL)、続いて飽和Na2S 2O3(1mL)の添加によ
りクエンチする。この混合物を、ついで、室温で30分撹
拌し、ついで、CH2Cl2(4×10mL)で抽出する。合わせた
有機層をついで、乾燥させ(Na 2SO4)、真空で濃縮し、つ
いで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 90/10で溶
出するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガラス
状固体として得る。1 H NMR(CDCl3、300 MHz)、δ6.61-6.47(m、2H)、5.94-
5.83(m、1H)、5.30(t、J＝9.80 Hz、1H)、5.11-5.00
(m、2H)、4.81(t、J＝5.66 Hz、1H)、4.49(s、1H)、3.9
5(dd、J＝7.54、3.02 Hz、1H)、3.44(t、J＝3.76 Hz、1
H)、3.16-3.11(m、1H)、2.88(m、1H)、2.86(s、3H)、2.
77(t、2.77 Hz、1H)、2.64(s、1H)、1.94-1.72(m、2
H)、1.20-1.13(m、2H)、1.05-0.97(m、6H)、0.89(d、J
＝6.78 Hz、3H)、0.83(s、9H)、0.81(s、9H)、0.78-0.7
4(m、6H)、0.03(s、3H)、0.01(s、3H)、0.00(s、3H)、-
0.04(s、3H)。
【０１７０】s)(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2
R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-
[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6
-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミ
ノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタ
メチル-5-オキソ-8-トリデセンアミドの製造。
【化５６】 -6℃に冷却した(＋)-β-クロロジイソピノカンフェイル
ボラン(502mg、1.52mmol)およびエーテル(1.3mL)の溶液
に、Et3N(0.23mL、1.67mmol)を添加する。この混合物
に、(2R,3S,4R)-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシ
リル]オキシ]-N-メトキシ-N-メチル-2,4-トリメチル-5-
オキソ-ヘキサンアミドおよびエーテル(1.5mL)の溶液を
添加する。0℃で2時間撹拌後、混合物を-78℃に冷却す
る。この混合物に、(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカ
ルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]-N-[(2S,3S,4S,5Z)-3-[[(1,1-ジメチル
エチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4-ジメチル-7-オキ
ソ-5-ヘプテニル]-N,2,4,6-テトラメチル-7,9-デカジエ
ンアミド(103mg、0.152mmol)およびエーテルの溶液を添
加する。混合物を-78℃で3時間、ついで、-30℃で一晩
撹拌する。反応混合物をMeOH(4mL)、リン酸緩衝液(pH＝
7、1.5mL)、ついで、H2O2(30%、1.0mL)の-78℃での連続
的添加によりクエンチする。混合物を室温に温め、2時
間撹拌する。混合物をCH2Cl2(4×10mL)で抽出する。合
わせた有機層をついで乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮
し、ついで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 80/2
0で溶出するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガ
ラス状固体として得る。1 H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.69-6.61(m、1H)、6.03
(t、J＝11.42 Hz、1H)、5.58(t、J＝10.55 Hz、1H)、5.
44-5.40(m、2H)、5.22-5.19(m、1H)、5.17-5.13(m、1
H)、4.95(t、J＝6.06 Hz 1H)、4.84-4.80(m、1H)、4.66
-4.45(m、2H)、4.35(dd、J＝8.24、4.12 Hz、1H)、4.09
(dd、J＝7.62、3.20 Hz、1H)、3.74(s、3H)、3.49-3.38
(m、3H)、3.11(s、3H)、3.07-3.02(m、1H)、3.00-2.94
(m、3H)、2.89-2.76(m、4H)、2.69-2.56(m、1H)、2.02-
1.97(M、1H)、1.91-1.88(m、1H)、1.72-1.66(m、1H)、
1.27(s、3H)、1.15-1.11(m、6H)、1.10-1.08(m、6H)、
1.03-1.00(m、6H)、0.95(s、9H)、0.93(s、9H)、0.92
(s、9H)、0.14(s、3H)、0.13(s、3H)、0.12(s、3H)、0.
12(s、3H)、0.12(s、3H)、0.11(s、3H)。
【０１７１】t)(2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-
[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]
-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,
4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルア
ミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリ
ル]オキシ]-5,7-ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12
-ペンタメチル-8-トリデセンアミドの製造。 テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドラ
イド(182mg、0.69mmol)を最初にTHF/AcOH(1:1、0.5mL)
の混合物の溶液に溶解する。室温で1時間撹拌後、混合
物を-30℃に冷却し、ついで、(2R,3S,4R,7S,8Z,10S,11
S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニ
ル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]
オキシ]-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニ
ル]メチルアミノ]-3,11-ビス[[(1,1-ジメチルエチル)ジ
メチルシリル]オキシ]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,
4,10,12-ペンタメチル-5-オキソ-8-トリデセンアミド(5
0mg、0.049mmol)のTHF/AcOH(1:1、0.5mL)溶液をゆっく
り添加する。反応混合物を-30℃で3時間、0℃で一晩撹
拌する。反応混合物を、飽和酒石酸カリウムナトリウム
(0.5mL)の添加によりクエンチする。混合物をCH2Cl2(3
×10mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3の添
加により中和し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮し、つ
いで、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95/5で溶出
するシリカゲル)に付し、所望の化合物を無色ガラス状
固体として得る。
【０１７２】1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.58-6.49
(m、1H)、5.93-5.88(m、1H)、5.40-5.30(m、3H)、5.10-
5.01(m、2H)、4.81(t、J＝5.52 Hz 1H)、4.71(dd、J＝
8.51、2.84Hz、1H)、4.59(s、1H)、4.55-4.41(m、3H)、
4.10(d、J＝9.45、1H)、3.96(dd、J＝7.56、2.99 Hz、1
H)、3.86(s、1H)、3.83(d、J＝7.72 Hz、1H)、3.63(s、
3H)、3.33(s、1H)、3.30-3.23(m、4H)、3.08(s、3H)、
3.03-2.94(m、2H)、2.86(s、3H)、2.77-2.69(m、2H)、
2.63-2.58(m、2H)、1.86-1.81(m、2H)、1.80-1.76(m、2
H)、1.68-1.62(m、2H)、1.57-1.48(m、2H)、1.43-1.39
(m、1H)、1.07(dd、J＝6.94、2.21 Hz、3H)、0.98(t、J
＝7.56 Hz、3H)、0.93-0.88(m、6H)、0.83-0.80(m、18
H)、0.75-0.69(m、9H)、0.06から-0.05(m、18H)。
【０１７３】u)(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-13-[[(2R,3S,4S,5
S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-ヒドロキシ
-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチル
アミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ-2,4,10,12-テトラ
メチル-8-トリデセン酸δ−ラクトンの製造
【化５７】 (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S)-13-[[(2R,3S,4R,5S,
6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキシ]-3-[[(1,1-ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-2,4,6-トリメチル
-1-オキソ-7,9-デカジエニル]メチルアミノ]-3,11-ビス
[[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]-5,7-
ジヒドロキシ-N-メトキシ-N,2,4,10,12-ペンタメチル-8
-トリデセンアミド(115mg、0.114mmol)をイソプロパノ
ール(15mL)およびHCl(4N、12mL)からなる溶液に室温で
溶解する。室温で60時間撹拌後、混合物を-15℃に冷却
し、EtOAc(50mL)で希釈する。溶液を、非常に少量のNaH
CO3の-15℃での添加により中和し、ついで、EtOAc(6×3
0mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、
真空で濃縮し、ついで、逆相カラム(Nova-Pak C18、Wat
ers)のHPLCで、CH3CN/H2O(32:68)で溶出して精製し、所
望の化合物を無色ガラス状固体として得る。
【０１７４】1H NMR(CDCl3、500 MHz)、δ6.64(dd、J＝
16.86、10.40 Hz、1H)、6.05(t、J＝10.72 Hz、1H)、5.
52(dd、J＝11.03、7.56 Hz、1H)、5.31-5.22(m、2H)、
5.15(d、J＝10.14 Hz、1H)、4.90(s、1H)、4.76(s、1
H)、4.66-4.62(m、1H)、4.60(d、J＝9.62 Hz、1H)、4.5
2(m、1H)、4.03-3.96(m、2H)、3.75(s、1H)、3.63(d、J
＝8.83 Hz、1H)、3.28(d、J＝7.09 Hz、1H)、3.07(s、3
H)、3.02(d、J＝6.62 Hz、1H)、2.91(d、J＝4.26 Hz、1
H)、2.83-2.78(m、1H)、2.69-2.61(m、4H)、2.35(s、1
H)、1.99-1.91(m、3H)、1.89-1.85(m、2H)、1.35(d、J
＝7.26 Hz、3H)、1.16(d、J＝7.10 Hz、3H)、1.13(d、J
＝6.77 Hz、3H)、1.10(d、J＝6.94 Hz、3H)、1.01(d、J
＝6.78 Hz、3H)、0.94(dd、J＝10.87、6.62 Hz、2H)、
0.90(d、J＝6.47Hz、3H)、0.87(d、J＝6.78 Hz、3H)；
13C NMR(CDCl3、500 MHz)、δ180.0、174.5、157.3、13
5.8、134.4、132.7、130.7、118.3、73.5、73.2、72.
7、72.3、65.5、51.6、43.5、41.5、36.6、36.3、35.
6、35.1,35.0、33.5、32.7、30.1、18.0,17.3、15.8、1
2.8、10.9、10.5、9.7。
フロントページの続き (72)発明者 フレドリック・レイ・カインダー・ジュニ ア アメリカ合衆国07960ニュージャージー州 モリスタウン、オリファント・ドライブ37 番 (72)発明者 ティモシー・マイケル・ラムジー アメリカ合衆国07871ニュージャージー州 スパータ、ウエスト・ショアー・トレイル 699番 (72)発明者 マイケル・ロイド・サビオ アメリカ合衆国07869ニュージャージー州 ランドルフ、アパートメント・ユー−414、 センター・グローブ・ロード46番 Ｆターム(参考） 4C062 BB60 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 MA01 MA04 NA14 ZB26

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I 【化１】 〔式中、Aは-CH＝C(R1)CH2-、-CH2N(R2)CH2-、-CH2N
    (R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-
    CH2N(COR2)CH2-；Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)
    R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR 2、-CH(R1)
    CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；CはH、-C
    (O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NH
    CH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1はHまたは(C1-6)アルキ
    ル；R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、
    (C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；R3は
    (C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；Arは 【化２】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
    環；R4およびR5は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
    H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
    2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
    またはCF3；およびnは1または2；但し、Aが-CH＝C(CH3)
    CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：Bは-CH(CH3)CH＝CH
    CH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
    u、 【化３】 ではない；またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕で
    示される化合物、または、可能な場合、その酸または塩
    基付加塩。
  2. 【請求項２】 式Ia 【化４】 〔式中、A'は-CH＝C(R1')CH2-、-CH2N(R2')C(O)-、-C
    (O)N(R2')CH2-、-CH2N(CO2R3')CH2-または-CH2N(COR2')
    CH2-；B'は-CH(R1')CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2')R1'、-CH
    (R1')CH＝CHR2'、-CH(R1')CH2OR 2'またはAr'；C'はH、-
    C(O)N(R1')R2'、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C
    (O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1'はHまたは(C1-6)ア
    ルキル；R2'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、
    (C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；R3'
    は(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-Ar'またはAr'；Ar'
    は 【化５】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
    環；R4'およびR5'は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
    H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
    2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
    またはCF3；およびnは1または2；但し、A'が-CH＝C(C
    H3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B'は-CH(CH3)CH
    ＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n
    -Bu、 【化６】 ではない；またはC'は-C(O)N(R1')R2'またはHではな
    い〕で示される請求項1に記載の化合物、または、可能
    な場合、その酸または塩基付加塩。
  3. 【請求項３】 式Ib 【化７】 〔式中、A"は-CH＝C(R1")CH2-、-CH2N(R2")C(O)-または
    -C(O)N(R2")CH2-；B"は-CH(R1")CH＝CHCH＝CH2、-CH
    (R2")R1"、-CH(R1")CH＝CHR2"、-CH(R1")CH2OR 2"または
    Ar"；C"はH、-C(O)N(R1")R2"、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)
    2または-C(O)NHCH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1"はHまたは
    -CH3；R2"はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C
    2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"またはAr"；Ar"は 【化８】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
    環；R4"およびR5"は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
    H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
    2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
    またはCF3；およびnは1または2；但し、A"が-CH＝C(C
    H3)CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B"は-CH(CH3)CH
    ＝CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n
    -Bu、 【化９】 ではない；またはC"は-C(O)N(R1")R2"またはHではな
    い〕で示される請求項2に記載の化合物、または、可能
    な場合、その酸または塩基付加塩。
  4. 【請求項４】 式Ic 【化１０】 〔式中、A"'は-CH＝C(R1"')CH2-、-CH2N(R2"')C(O)-ま
    たは-C(O)N(R2"')CH2-；B"'は-CH(R1"')CH＝CHCH＝C
    H2、-CH(R2"')R1"'、-CH(R1"')CH＝CHR2"、-CH(R1"')CH
    2OR2"'またはAr"'；C"'はHまたは-C(O)N(R1"')R2"'；
    R1"'はHまたはCH3；R2"'はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)
    アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-Ar"'
    またはAr"'；Ar"'は 【化１１】 を有するものから選択する芳香族環；およびR4"'および
    R5"'は、独立して、H、(C1-6)アルキル、OH、O(C1-6)ア
    ルキル、F、Cl、BrまたはCF3；但し、A"'が-CH＝C(CH3)
    CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：B"'は-CH(CH3)CH＝
    CHCH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
    u、 【化１２】 ではない；またはC"'は-C(O)N(R1"')R2"'またはHではな
    い〕で示される請求項3に記載の化合物または、可能な
    場合、その酸または塩基付加塩。
  5. 【請求項５】 19-[(アミノカルボニル)オキシ]-3,5,7,
    11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,16,18,20-ノ
    ナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイコサジ
    エン酸δ-ラクトンおよび13-[[5-[(アミノカルボニル)
    オキシ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9
    -デカジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロ
    キシ-2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ-ラク
    トンから選択される化合物、またはそれらの薬学的に許
    容される酸または塩基付加塩。
  6. 【請求項６】 (2R,3S,4S,5S,7S,8Z,10S,11S,12S,13Z,1
    6S,17R,18S,19S,20S)-19-[(アミノカルボニル)オキシ]-
    3,5,7,11,17-ペンタヒドロキシ-2,3,4,10,12,14,16,18,
    20-ノナメチル-21-(フェニルメトキシ)-8,13-ヘンエイ
    コサジエン酸δ-ラクトンおよび(2R,3S,4R,5S,7S,8Z)-1
    3-[[(2R,3S,4S,5S,6S,7Z)-5-[(アミノカルボニル)オキ
    シ]-3-ヒドロキシ-2,4,6-トリメチル-1-オキソ-7,9-デ
    カジエニル]メチルアミノ]-3,5,7,11-テトラヒドロキシ
    -2,4,10,12-テトラメチル-8-トリデセン酸δ-ラクトン
    から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容さ
    れる酸または塩基付加塩。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容される担体または希釈剤
    と、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、または、
    可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または塩基
    付加塩を含む、医薬組成物。
  8. 【請求項８】 動物または人体の処置のための、請求項
    1から6のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 腫瘍疾患の処置のための医薬製剤の製造
    のための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物の使
    用。
  10. 【請求項１０】 処置を必要とする哺乳類に、治療的有
    効量の請求項1から6のいずれかに記載の化合物、また
    は、可能な場合、それらの薬学的に許容される酸または
    塩基付加塩を投与することを含む、腫瘍の処置法。
  11. 【請求項１１】 式I 【化１３】 〔式中、Aは-CH＝C(R1)CH2-、-CH2N(R2)CH2-、-CH2N
    (R2)C(O)-、-C(O)N(R2)CH2-、-CH2N(CO2R3)CH2-または-
    CH2N(COR2)CH2-；Bは-CH(R1)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R2)
    R1、-CH(R1)CH＝CHR2、-CH(R1)CH＝CHC(O)OR 2、-CH(R1)
    CH＝CHC(O)N(R1)R2、-CH(R1)CH2OR2またはAr；CはH、-C
    (O)N(R1)R2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2、または-C(O)NH
    CH2(CH2)n-4-モルホリノ；R1はHまたは(C1-6)アルキ
    ル；R2はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、
    (C2-6)アルキニル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；R3は
    (C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル-ArまたはAr；Arは 【化１４】 からなる群から選択される芳香族またはヘテロ芳香族
    環；R4およびR5は、独立して、H、(C1-6)アルキル、O
    H、O(C1-6)アルキル、OCH2(CH2)nOH、O(CH2)nCO2H、OCH
    2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-モルホリノ、F、Cl、Br
    またはCF3；およびnは1または2；但し、Aが-CH＝C(CH3)
    CH2-または-CH＝CHCH2-である場合：Bは-CH(CH3)CH＝CH
    CH＝CH2、-CH(CH3)CH2Ph、-CH(CH3)Ph、-CH(CH3)-n-B
    u、 【化１５】 ではない；またはCは-C(O)N(R1)R2またはHではない〕で
    示される化合物の製造法であり、式II 【化１６】 〔式中、A*、B*およびC*は、これらの基が遊離ヒドロキ
    シ基を含む場合、アスタリスク記号(例えば、A*)はこれ
    らの基が酸不安定保護基で保護されていることを示す以
    外、各々式Iの化合物で定義したA、BおよびCに対応し、
    PGは保護基を意味する〕で示される化合物を、極性有機
    溶媒中でのプロトン性酸との反応により加水分解(hydro
    lised)および環化する；および式Iの化合物の保護誘導
    体における任意の保護基を続いて除去する、方法。
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