JP2003160559A - 甲状腺受容体リガンドとしてのインドールカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れた甲状腺ホルモン模倣薬を提供する。 【解決手段】甲状腺受容体リガンドを有効成分とする甲
状腺ホルモン模倣薬。上記甲状腺受容体リガンドは、次
の一般式（Ｉ）で表される化合物である。化合物の一例
を具体的に挙げると次のものがある。 ５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な甲状腺受容
体リガンドに関し、更に好ましくは、肥満、過体重状
態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺
疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌および関連した障
害、ならびに糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、
冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血
症、うつ病、骨粗鬆症および毛髪減少のような疾患の治
療に有用であるインドールカルボン酸及びその誘導体に
関する。本発明は、また、このような疾患および障害を
治療するための方法、医薬組成物およびキットも提供す
る。

【０００２】

【従来の技術】甲状腺ホルモンは、正常な発育および代
謝性恒常性の維持に重要である。例えば、甲状腺ホルモ
ンは、コレステロールの胆汁酸への代謝を刺激し、他の
ホルモンに対し脂肪細胞の脂肪分解応答を増大させる。

【０００３】甲状腺ホルモンは、また、直接的および間
接的の両方で、例えば、代謝率を増加させることにより
心機能に影響する。例えば、瀕脈、増加した心拍出量、
増加した心係数、心肥大、減少した末梢血管抵抗および
増加した脈圧が、甲状腺機能亢進症の患者において観察
される。

【０００４】甲状腺の疾患は、一般に、天然に存在する
甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモンの作用を模倣する
類似体のいずれかを投与することにより治療する。この
ような類似体は、甲状腺ホルモン模倣薬または甲状腺受
容体リガンドと呼ばれる。

【０００５】２種の天然に存在する甲状腺ホルモン、即
ち、３，５，３´，５´−テトラヨード−Ｌ−チロニン
（゛Ｔ_４゛またはチロキシンとも呼ばれる）および３，
５，３´−トリヨード−Ｌ−チロニン（゛Ｔ_３゛とも呼ば
れる）を、下記に示す：

【化３】 。

【０００６】Ｔ_３は、Ｔ_４より生物学的に活性であり、
５´の沃素が無いことにより、Ｔ_４と異なる。Ｔ_３は、
甲状腺または末梢組織で、デヨージナーゼ（脱沃素酵
素）酵素によるＴ_４の５´の沃素の除去により直接産生
することができる。甲状腺受容体リガンドは、構造的に
Ｔ_３に類似するように設計することができる。更に、Ｔ
_３の天然に存在する代謝物が、知られている。

【０００７】上記で考察したように、甲状腺ホルモン
は、例えば、心拍数の増加、よって酸素消費の増加を引
き起こすことにより心機能に影響する。酸素消費の増加
は、特定の望ましい代謝作用に帰することもあるが、そ
れでも尚、心臓に余分な負担をかけ、ある状況では、損
傷を与える副作用を引き起こすかもしれない。それゆ
え、Ａ．Ｈ．アンダーウッド(A. H. Underwood)等, Nat
ure, 324: 425-429 (1986)に述べられているように、上
記で言及した不利な心臓の作用を引き起こすことなく、
脂質および血清コレステロールを低下させるよう機能す
る甲状腺ホルモン類似体を合成する努力が為されてき
た。

【０００８】米国特許第４，７６６，１２１号；第４，
８２６，８７６号；４，９１０，３０５号；および５，
０６１，７９８号は、甲状腺ホルモン模倣薬、即ち、
３，５−ジブロモ−３´−［６−オキソ−３（１Ｈ）−
ピリダジニルメチル］−チロニンを開示している。

【０００９】米国特許第５，２８４，９７１号は、甲状
腺ホルモン模倣コレステロール低下薬、即ち、４−（３
−シクロヘキシル−４−ヒドロキシまたは−メトキシフ
ェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フェニル酢酸
化合物を開示している。

【００１０】米国特許第５，４０１，７７２号（やはり
公開されたヨーロッパ特許出願０５８０ ５５０）；
５，６５４，４６８号および第５，５６９，６７４号
は、ラットの肝臓の核および細胞膜調製物を用いた結合
測定において放射性標識したＴ _３と競合する特定の脂質
低下薬、即ち、ヘテロ酢酸誘導体、更に詳しくはオキサ
ミン酸誘導体を開示している。

【００１１】特定のオキサミン酸及びその誘導体が、当
業界で公知であり、例えば、米国特許第４，０６９，３
４３号は、即時型過敏反応を予防する特定のオキサミン
酸の使用法を述べており；米国特許第４，５５４，２９
０号は、動物および植物に対する害虫を防除する特定の
オキサミン酸の使用法を述べており；そして米国特許第
５，２３２，９４７号は、脳の傷害脳機能を改善する特
定のオキサミン酸の使用法を述べている。

【００１２】加えて、甲状腺ホルモンの特定のオキサミ
ン酸誘導体が、当業界で公知である。例えば、ジャーナ
ルオブメディスナルケミストリー（Journal of Medicin
al Chemistry）, 38 (4), 695-707 (1995)に公表された
論文でＮ．ヨコヤマ等は、−ＨＮＣＯＣＯ_２Ｈに帰す
る、Ｔ_３の天然に存在する代謝物の−ＣＨ_２基の−ＮＨ
基での置換について述べている。同様に、インターナシ
ョナル コングレッショナル サービス(International C
ongressional Service)(Atherosclerosis X) 106: 321-
324 (1995)に公表された論文でＲ．Ｅ．スチール(R. E.
Steele)等およびAtherosclerosis, 126: 53-63 (1996)
に公表された論文でＺ．Ｆ．ステファン(Z. F. Stepha
n)等は、不利な心臓の活性を減少させる脂質低下甲状腺
ホルモン模倣薬として有用な特定のオキサミン酸誘導体
について述べている。

【００１３】２０００年９月８日に公開された普通に譲
渡された国際特許出願公開番号ＷＯ００／５１９７１お
よび２０００年９月６日に公開された普通に譲渡された
ヨーロッパ特許出願ＥＰ １ ０３３ ３６４は、甲状腺
受容体リガンドとしての特定のオキサミン酸及びその誘
導体を開示している。１９９９年９月２７日に出願され
た普通に譲渡された米国非仮特許出願番号０９／６７１
６６８（特開２００１−１１４７６８号）は、甲状腺受
容体リガンドとしての特定の６−アザウラシル誘導体を
開示している。２０００年１月２５日に出願された普通
に譲渡された米国仮特許出願番号６０／１７７９８７
（特開２００１−２２６３５９号）は、甲状腺受容体リ
ガンドとしての特定のテトラゾール化合物を開示してい
る。

【００１４】Ｄ．Ｍ．Ｔ．チャン(D. M. T. Chan)等, T
etrahedron Letters, 39: 2933-2936 (1998)は、フェニ
ルボロン酸および酢酸第二銅を用いた新規なＮ−および
Ｏ−アリール化を開示している。

【００１５】２０００年１０月５日に公開された国際特
許出願公開番号ＷＯ ００／５８２７９は、医薬として
のジアリール誘導体及びそれらの使用法を開示してい
る。

【００１６】２０００年２月１７日に公開された国際特
許出願番号ＷＯ ００／０７９７２は、代謝性疾患の治
療のためのグルココルチコイドおよび甲状腺ホルモン受
容体リガンドを開示している。

【００１７】２０００年７月６日に公開された国際特許
出願番号ＷＯ ００／３９０７７は、新規な甲状腺受容
体リガンドを開示している。

【００１８】Ａ．Ｈ．テイラー(A. H. Taylor)等“リポ
蛋白質代謝における新規な甲状腺ホルモン模倣薬の有益
な作用(Beneficial Effects of a Novel Thyromimietic
onLipoprotein Metabolism)”, Molecular Pharmacolo
gy, 52: 542-547 (1997)は、リポ蛋白質代謝における新
規な甲状腺ホルモン模倣薬の有益な作用を開示してい
る。

【００１９】Ｊ．Ｌ．スタントン(J. L. Stanton)等
“Ｌ−チロニンと関連したフェノキシフェニルオキサミ
ン酸誘導体の合成および生物学的活性(Synthesis and B
iological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid De
rivatives Related to L-Thyronine)”, Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 10: 1661-1663 (2000)
は、Ｌ−チロニンと関連したフェノキシフェニルオキサ
ミン酸誘導体の合成および生物学的活性を開示してい
る。

【００２０】

【非特許文献１】Ａ．Ｈ．アンダーウッド(A. H. Under
wood)等, Nature, 324: 425-429 (1986)

【００２１】

【非特許文献２】Ｎ．ヨコヤマ等、ジャーナルオブメデ
ィスナルケミストリー（Journal of Medicinal Chemist
ry）, 38 (4), 695-707 (1995)

【００２２】

【非特許文献３】Ｒ．Ｅ．スチール(R. E. Steele)等、
インターナショナル コングレッショナルサービス(Inte
rnational Congressional Service)(Atherosclerosis
X) 106: 321-324 (1995)

【００２３】

【非特許文献４】Ｚ．Ｆ．ステファン(Z. F. Stephan)
等、Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996)

【００２４】

【非特許文献５】Ｄ．Ｍ．Ｔ．チャン(D. M. T. Chan)
等, Tetrahedron Letters, 39: 2933-2936 (1998)

【００２５】

【非特許文献６】Ａ．Ｈ．テイラー(A. H. Taylor)等、
Molecular Pharmacology, 52: 542-547 (1997)

【００２６】

【非特許文献７】Ｊ．Ｌ．スタントン(J. L. Stanton)
等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10:
1661-1663 (2000)

【００２７】

【特許文献１】米国特許第４，７６６，１２１号；第
４，８２６，８７６号

【００２８】

【特許文献２】米国特許第４，９１０，３０５号；およ
び５，０６１，７９８号

【００２９】

【特許文献３】米国特許第５，２８４，９７１号

【００３０】

【特許文献４】米国特許第５，４０１，７７２号

【００３１】

【特許文献５】ヨーロッパ特許出願０ ５８０ ５５０号

【００３２】

【特許文献６】米国特許第５，６５４，４６８号

【００３３】

【特許文献７】米国特許第５，５６９，６７４号

【００３４】

【特許文献８】米国特許第４，０６９，３４３号

【００３５】

【特許文献９】米国特許第４，５５４，２９０号

【００３６】

【特許文献１０】米国特許第５，２３２，９４７号

【００３７】

【特許文献１１】国際公開第００／５１９７１号パンフ
レット

【００３８】

【特許文献１２】ヨーロッパ特許出願ＥＰ １ ０３３
３６４号

【００３９】

【特許文献１３】国際公開第００／５８２７９号パンフ
レット

【００４０】

【特許文献１４】国際公開第００／０７９７２号パンフ
レット

【００４１】

【特許文献１５】国際公開第００／３９０７７号パンフ
レット

【００４２】

【特許文献１６】国際公開第００／７２８１０号パンフ
レット

【００４３】

【特許文献１７】国際公開第００／７２８１１号パンフ
レット

【００４４】

【特許文献１８】国際公開第００／７２８１２号パンフ
レット

【００４５】

【特許文献１９】国際公開第００／７２８１３号パンフ
レット

【００４６】

【特許文献２０】国際公開第００／７２９２０号パンフ
レット

【００４７】

【特許文献２１】国際公開第００／７３２９２号パンフ
レット

【００４８】

【発明が解決しようとする課題】２０００年１２月７日
に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８１０
は、特定のスルホニル甲状腺ホルモン模倣化合物を用い
た毛髪減少の治療法を開示している。２０００年１２月
７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８
１１は、その中で述べられている特定の化合物を用いた
毛髪減少の治療法を開示している。２０００年１２月７
日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８１
２は、特定のジフェニルエーテル誘導体を用いた毛髪減
少の治療法を開示している。２０００年１２月７日に公
開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８１３は、
特定のジフェニルメタン誘導体を用いた毛髪減少の治療
法を開示している。２０００年１２月７日に公開された
国際特許出願番号ＷＯ ００／７２９２０は、毛髪減少
を治療するための特定の置換ビアリールエーテル化合物
および組成物を開示している。２０００年１２月７日に
公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７３２９２
は、毛髪減少を治療するための特定のビアリール化合物
および組成物を開示している。

【００４９】肥満は、２型糖尿病、高血圧、および異常
脂肪血症の増大した死亡率および発生率をもたらす主要
な健康障害リスクである。米国において、成人人口の５
０％超が過体重であり、人口のほぼ１／４が肥満である
と考えられる（３０以上のＢＭＩ）。肥満の発生率は、
米国において３パーセントの累加的年間増加率で増加し
ている。大多数の肥満は米国およびヨーロッパで発生し
ているが、肥満の有病率は日本でも増えつつある。西ヨ
ーロッパの大部分の国における成人の肥満の有病率は、
１０−２５％である。

【００５０】肥満は、悲惨な疾患である。肉体的健康を
害するのに加え、肥満は、最終的に他人と社会的に相互
作用する人としての能力に影響しかねない自尊心に影響
を及ぼすことから、肥満は、精神的健康をひどく損ない
かねない。不幸なことには、肥満は、充分理解されてお
らず、肥満に関する社会的定型および思い込みは、この
疾患の心理的影響をただ悪化させる傾向がある。個人個
人および社会に対する肥満の強い影響力故に、多大の努
力を払って肥満を治療する方法が探究されてきたが、肥
満の長期治療および／または防止にほとんど成功を収め
てこなかった。本発明は、肥満患者または肥満になる恐
れのある患者に治療上効果的な量の本発明の甲状腺ホル
モン模倣薬を投与することによる肥満の治療法を提供す
る。

【００５１】また、本発明の甲状腺ホルモン模倣薬は、
糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾
患、高コレステロール血症、高脂質血症、甲状腺疾患、
甲状腺癌、甲状腺機能低下症、うつ病、緑内障、心不整
脈、うっ血性心不全および骨粗鬆症を治療するのにも用
いることができる。

【００５２】インスリンの早い発見及び糖尿病の治療に
おける引き続き普及したその使用、ならびに経口血糖低
下薬としてのスルホニル尿素類、ビグアニド類およびト
ログリタゾン、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンの
ようなチアゾリデンジオン類の後の発見および使用にも
関わらず、糖尿病の治療は、決して満足とは言えないま
まである。

【００５３】現在、インスリンの使用は、通常、自分自
身での注射による毎日の複数回の投薬を必要とする。イ
ンスリンの適切な用量の決定は、しばしば、尿または血
中の糖の推定を必要とする。過剰量のインスリンの投与
は、低血糖を引き起こし、その影響の範囲は、血中グル
コースの軽い異常から昏睡、または死にさえ及ぶ。イン
スリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）の
治療は、通常、食事、運動、経口血糖低下薬、例えばチ
アゾリデンジオン類、更に重症の場合にはインスリンの
組み合わせから成る。しかしながら、臨床的に入手可能
な血糖低下薬は、その使用が制限される副作用がありか
ねないし、または、薬物が、特定の患者に有効ではない
かもしれない。インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）の場
合、インスリンは、通常、治療の主たる方針である。副
作用がより少ない、又はその他が失敗する場合に成功す
る血糖低下薬が必要とされる。

【００５４】米国および西ヨーロッパにおいて、動脈の
疾患であるアテローム動脈硬化症は、死の導入原因であ
ると認識されている。アテローム動脈硬化症および閉塞
性心疾患に導く病理学的筋道は、周知である。この筋道
の最も初期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈な
らびに大動脈における゛線状脂肪沈着物゛の形成である。
これらの疾患は、主に平滑筋細胞内ならびに、動脈およ
び大動脈の内膜層のマクロファージ内に見られる脂質堆
積物の存在のため、色が黄色い。更に、線状脂肪沈着物
内に見られる大部分のコレステロールが、順次、脂質を
貯留した、蓄積した内膜平滑筋細胞から成る、細胞外脂
質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカン類
により取り囲まれた゛繊維状プラーク゛の発生をもたらす
ことが想定される。細胞およびマトリックスは、細胞破
片及びより多くの細胞外脂質のより深い堆積物を覆う繊
維状キャップを形成する。脂質は、主として遊離および
エステル化コレステロールである。進行したアテローム
動脈硬化症を特徴付ける動脈閉塞および壁在血栓になり
やすい傾向および動脈筋痙攣の原因となる゛合併症゛に先
立ち、繊維状プラークが徐々にでき、やがて石灰化し壊
死すると考えられる。

【００５５】疫学的確証は、アテローム動脈硬化症によ
り心血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす主たる危険因子と
して高脂質血症を確固として決定した。近年、医業の先
導者たちは、ＣＶＤ予防の必須の方策として血漿コレス
テロール水準の低下、特に低濃度リポ蛋白質コレステロ
ールに新たに重きをおいてきた。現在では゛正常゛の上限
が、これまで考えられていたよりも著しく低いことが知
られている。結果として、欧米の人口の大部分が、今
や、特に高い危険にさらされていると考えられている。
このような独立した危険因子としては、非耐糖能、左心
室肥大、高血圧、および雄性であることが挙げられる。
心血管疾患は、少なくとも部分的にはその集団における
複数の独立した危険因子の存在ゆえに糖尿病患者の間で
特に広がっている。従って、一般的集団、特に糖尿病患
者における高脂質血症の成功する治療が、非常に医学的
に重要である。

【００５６】高血圧（即ち、高い血圧）は、腎動脈狭窄
症、クロム親和性細胞腫または内分泌腺疾患のような種
々の他の疾患の続発症としてヒト集団に起こる症状であ
る。しかしながら、高血圧は、原因物質または疾患が未
知である多くの患者においても実証されている。このよ
うな゛本態性゛高血圧は、しばしば、肥満、糖尿病および
高トリグリセリド血症のような疾患と関係しているが、
これらの疾患間の関係は、明確にされていない。更に、
疾患または障害の他の兆候が全くない多くの患者が、高
血圧の症状を示している。

【００５７】高血圧は、直接、心不全、腎不全および脳
卒中（脳出血）をもたらしかねないことが知られてい
る。これらの症状は、患者の死の原因になりかねない。
また、高血圧は、アテローム動脈硬化症および冠状動脈
疾患の発症に寄与することがある。これらの症状は、徐
々に患者を弱らせ、死をもたらしかねない。

【００５８】多数の要因が、その疾患の発症に寄与する
と考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は、分
かっていない。このような要因には、ストレス、未制御
の情動、未調節のホルモン放出（レニン、アンギオテン
シン、アルドステロン系）、腎機能不全による過剰の塩
分および水分、狭窄血管に帰する血管系の壁肥厚および
肥大ならびに遺伝要因がある。

【００５９】本態性高血圧の治療は、前述の要因に留意
して行われてきた。かくて、広範なベータ−遮断薬、血
管収縮薬、アンギオテンシン変換酵素阻害物質等が、抗
高血圧薬として開発され市販されてきた。これらの化合
物を用いた高血圧の治療は、心不全、腎不全および脳出
血のような短い間隔の死の予防に有益であることを証明
してきた。

【００６０】高血圧は、高インスリン血症として知られ
ている症状である高い血中インスリン水準と関係してき
た。主たる作用が、グルコースの利用、蛋白質合成なら
びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるペ
プチドホルモンであるインスリンは、特に、血管細胞の
成長を促し、腎臓のナトリウム保持を増加させるように
も作用する。これらの後者の機能は、グルコース水準に
影響することなく達成することができ、高血圧の公知の
原因である。末梢血管系の成長は、例えば、ナトリウム
保持が血液量を増加させている間に末梢毛細血管の狭窄
を引き起こしかねない。従って、高インスリン血症者に
おけるインスリン水準の低下は、異常な血管の成長およ
び高インスリン水準によりもたらされる腎臓のナトリウ
ム保持を阻止することができ、それにより高血圧を緩和
する。

【００６１】毛髪減少は、例えば、自然の成り行きを通
じて起こる通常の問題であるか、又はしばしば癌のよう
な症状を緩和するよう設計された特定の治療薬の使用を
通じて化学的に促進される。このような毛髪減少に、し
ばしば、毛髪の再成長の欠如が伴い、部分的または完全
な脱毛症を引き起こす。

【００６２】当業界で周知であるように、毛髪の成長
は、成長と休止の交互の期間を含む活性の周期により起
こる。この周期は、しばしば、成長期、退行期および休
止期として知られる３つの主要な段階に分けられる。成
長期は、周期の成長相であり、分化して毛髪を形成する
細胞の急速な増殖と共に毛包の真皮内への深い貫通によ
り特徴付けることができる。次の相は、細胞分裂の停止
により特徴付けられる移行段階である退行期であり、そ
の間、毛包は、真皮を通り抜けて退行し、毛髪の成長は
停止する。次の相、休止期は、しばしば、退行した毛包
が、真皮毛乳頭細胞がぎっしり詰まった毛髪原基を有す
る休止段階として特徴付けられる。休止期に、新たな成
長相の開始が、毛髪原基における急速な細胞増殖、真皮
毛乳糖の膨張、および基底膜成分の生成により引き起こ
される。毛髪の成長が停止する場合、ほとんどの毛包は
休止期にあり、成長期が約束されている訳ではなく、従
って、完全な又は部分的な脱毛症の発症を引き起こす。

【００６３】興味深いことには、チロキシン（゛Ｔ４゛）
として知られている甲状腺ホルモンが、セレン含有蛋白
質Ｉ型デヨージナーゼによりヒトの皮膚内でチロニン
（゛Ｔ３゛）に変換されることが公知である。セレン欠乏
は、Ｉ型デヨージナーゼ活性の減少によるＴ３水準の減
少を引き起こし；Ｔ３水準のこの減少が、毛髪減少と強
く関係している。この観察と一致して、毛髪成長は、Ｔ
４投与の報告された副作用である。更に、Ｔ３およびＴ
４は、例えば、２０００年１２月７日に公開された国際
特許出願番号ＷＯ ００／７２８１０；２０００年１２
月７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２
８１１；２０００年１２月７日に公開された国際特許出
願番号ＷＯ ００／７２８１２；２０００年１２月７日
に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８１
３；２０００年１２月７日に公開された国際特許出願番
号ＷＯ ００／７２９２０；２０００年１２月７日に公
開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７３２９２およ
びその中で引用された参考文献を含む毛髪減少の治療に
関するいくつかの特許公開物の主題であった。

【００６４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式の
化合物

【化４】 および薬学的に許容することのできるその塩に関する
［ここで、Ｗは、酸素、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＮＲ^１２、ｍ
が０、１または２であるＳ（Ｏ）_ｍであり；Ｒ^１、Ｒ^２
およびＲ^３は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルから成る群から選ばれ；Ｒ^４は、水
素、ハロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２
−Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、
（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シ
クロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−
Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ
_２−Ｃ_９）ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）
ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、−ＯＲ
^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ ^１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１０、−
ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０
Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０または、ｎが０、
１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０であり；Ｒ
^５は、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキ
シまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０であり；Ｒ^６は、水素、−
Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^８は、ＯＲ^１２またはＮＲ^９Ｒ^１２であり；各例のＲ^９
は、独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_３
−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロシク
ロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_２−
Ｃ_９）ヘテロアリールであり；各例のＲ^１０は、独立
に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−
Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、
（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シク
ロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）
アリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールまたはハロ
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり；各例のＲ^１１は、独
立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−
Ｃ_１０）シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロア
ルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；またはＲ^１０お
よびＲ^１１は、それらが結合している窒素と共に、酸
素、硫黄もしくはＮＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素ま
たは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである）から選ばれる第二
のヘテロ原子を有しても良い３から１０員の複素環式基
を形成することができ；各例のＲ^１２は、独立に、水素
または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^１３は、水
素、ハロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；または
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素と共に下
記一般式の化合物を形成することができる

【化５】 ｛ここで、ａは、０、１、２または３であり；Ａ、Ｄ、
ＥおよびＧは、それぞれ独立に、ＣＲ^１６Ｒ^１７、ＮＲ
^１８、酸素または硫黄から成る群から選ばれ；各例のＲ
^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれ；そしてＲ^１８は、水
素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０または
−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ^１０である（ここで、Ｒ^１０は、上記の
通りに定義される）｝］。

【００６５】゛アルキル゛とは、直鎖または分枝鎖の炭化
水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、ハ
ロ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロア
ルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロシクロアルキルまたは
（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリールから独立に選ばれる１個
から３個の基により任意に置換されても良い（Ｃ_１−Ｃ
_１２）アルキルである。

【００６６】゛アルコキシ゛とは、酸素原子に結合したア
ルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、
メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキ
シ、およびイソブトキシが挙げられる。好ましいアルコ
キシ基は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルコキシである。

【００６７】゛ハロゲン゛または゛ハロ゛とは、元素、塩
素、フッ素、臭素、または沃素から誘導される基を意味
する。

【００６８】゛シクロアルキル゛とは、環式炭化水素を意
味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルが挙げられる。好ましいシクロアル
キル基は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルである。シ
クロアルキル基が、一つ以上の二重結合もしくは三重結
合、または二重結合と三重結合の組み合わせを有するこ
とも可能であるが、芳香族ではない。二重または三重結
合を有するシクロアルキル基の例としては、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シ
クロブタジエニル等が挙げられる。また、シクロアルキ
ルという用語が、二環式または三環式化合物のような多
環式化合物を含むことを特記する。シクロアルキル基
は、１個から４個の置換基で置換されても良いし、また
は未置換であっても良い。

【００６９】゛アリール゛とは、環式の芳香族炭化水素を
意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチ
ルおよびビフェニルが挙げられる。アリール基は、ハ
ロ、シアノ、トリフルオロメトキシまたはペルフルオロ
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルにより任意に置換されても良
い。

【００７０】゛ヘテロ原子゛としては、酸素、窒素、硫
黄、および燐が挙げられる。

【００７１】゛ヘテロアリール゛とは、１個以上の炭素原
子が、ヘテロ原子で置換された環式芳香族炭化水素を意
味する。ヘテロアリール基が、１個より多いヘテロ原子
を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっても又は異な
っていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリ
ジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリ
ル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエ
ニルが挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、５お
よび６員環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選ばれ
る１個から３個のヘテロ原子を有する。各ヘテロ原子を
含むヘテロアリール基は、未置換であっても良いし、ま
たは化学的に実現可能である場合１個から４個の置換基
で置換されても良い。例えば、ヘテロ原子Ｓは、＝Ｏと
して示すことができる１個または２個のオキソ基で置換
することができる。

【００７２】゛ヘテロシクロアルキル゛とは、１個以上の
炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキル
基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が、１個より多
いヘテロ原子を有する場合、ヘテロ原子は、同じであっ
ても又は異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基
の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピ
ペラジニル、ピペリジル、およびピロリジニルが挙げら
れる。好ましいヘテロシクロアルキル基は、５および６
員環であり、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選ばれる１個か
ら３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基
が、一つ以上の二重結合もしくは三重結合または二重結
合と三重結合の組み合わせを有することも可能である
が、芳香族ではない。二重または三重結合を有するヘテ
ロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフラン等が
挙げられる。各ヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル
基は、未置換であっても良いし、または化学的に実現可
能である場合１個から４個の置換基で置換されても良
い。例えば、ヘテロ原子Ｓは、＝Ｏとして示すことがで
きる１個または２個のオキソ基で置換することができ
る。

【００７３】また、環式環基、即ち、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが、
一つより多い環を含むことができることを指摘する。例
えば、ナフチル基は、縮合した二環式環系である。ま
た、本発明が、架橋原子を有する環基、またはスピロ配
向を有する環基を含むことも意図する。例えば、゛スピ
ロシクロアルキル゛は、スピロ結合（それらの環の唯一
の共通の構成員であるただ１個の原子により形成される
結合）を有するシクロアルキル環を意味する。更に、特
に断らない限り、環式環基の全ての適切な異性体が、こ
こに含まれることは当然のことである。

【００７４】一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｗが
酸素であるものが挙げられる。

【００７５】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、ハロ、シアノまた
は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるものが挙げられる。

【００７６】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるもの
が挙げられる。

【００７７】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^４が、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ
（Ｏ） _２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ
^１０または−（ＣＨ_２）−（Ｃ _６−Ｃ_１０）アリールで
あるものが挙げられる。

【００７８】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ
_９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールま
たはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであるものが挙げら
れる。

【００７９】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^１１が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ
_９）シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキ
ル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるものが挙げられる。

【００８０】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^５がヒドロキシであるものが挙げられる。

【００８１】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるもの
が挙げられる。

【００８２】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるもの
が挙げられる。

【００８３】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^８が、ＯＲ^１２である｛ここで、Ｒ^１２は、水素また
は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝ものが挙げられる。

【００８４】一般式Ｉの別の好ましい化合物としては、
Ｒ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソ
プロピルであるものが挙げられる。

【００８５】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
がハロであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素
または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素ま
たは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２
であり｛ここで、Ｒ^{１ ２}は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルである｝；そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フ
ルオロ、メチルまたはイソプロピルであるものが挙げら
れる。

【００８６】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルであり；Ｒ^５がヒドロキシ
であり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
あり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであ
り；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素
または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３
が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピ
ルであるものが挙げられる。

【００８７】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；Ｒ^１０が、水素、
（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキ
ル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールであり；Ｒ^１１が、水素、（Ｃ _１−
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキルまたは
（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
であり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であ
り｛ここで、Ｒ^１２は、水素または（Ｃ _１−Ｃ_６）アル
キルである｝；そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオ
ロ、メチルまたはイソプロピルであるものが挙げられ
る。

【００８８】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^{１ １}であり；Ｒ^１０が、水
素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロア
ルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_{１ ０}）アリールまたはハロ（Ｃ_６
−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ^１１が、水素、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキルまたは
（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
であり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であ
り｛ここで、Ｒ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルである｝；そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオ
ロ、メチルまたはイソプロピルであるものが挙げられ
る。

【００８９】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０であり；Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１
−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル、
（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ ^６
が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８
が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３が、水
素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピルであ
るものが挙げられる。

【００９０】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり；Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１−
Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル、（Ｃ
_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）
アリールであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水
素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素
または（Ｃ_１−Ｃ _４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ
^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３が、水素、クロ
ロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピルであるものが
挙げられる。

【００９１】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１０であり；Ｒ^１０が、水素、（Ｃ
_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル、
（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ
_１０）アリールであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６
が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８
が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素または
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３が、水
素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピルであ
るものが挙げられる。

【００９２】一般式Ｉの更に好ましい化合物としては、
Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、
ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ
^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^４
が−（ＣＨ_２）−（Ｃ_６−Ｃ _１０）アリールであり；Ｒ
^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−
Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここ
で、Ｒ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
る｝；そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、メチ
ルまたはイソプロピルであるものが挙げられる。

【００９３】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、以下か
ら成る群から選ばれる：５−（４−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−
（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−（３−ｓｅｃ
−ブチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３
−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸；５−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）
−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸；５−［３−（２−シクロペンチル−１−ヒドロ
キシ−エチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，
６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５
−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸；５−［３−（シクロブチル−メチ
ル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸；５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−
（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−（４−ヒド
ロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３−（４
−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−
フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸；５−［３−（４−フルオロ−ベンゼン
スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，
４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸；４，６−ジクロロ−５−（３−シクロブチルスルフ
ァモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸；４−クロロ−５−（３−シク
ロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸；４，６−ジクロロ−５−［４−ヒドロキシ−３−
（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸；５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）
−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−１，４，６−トリメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−｛３−
［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］
−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，４，６−トリメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３−
（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノ
キシ］−３，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸；５−（３−シクロペンチルメタンスル
ホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジ
クロロ−５−（３−シクロプロピルスルファモイル−４
−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸；５−（３−シクロヘキシルメタンスルホニ
ル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−（３−シク
ロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸；５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フ
ェノキシ）−３，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸；５−（４−ヒドロキシ−３−イソ
プロピル−フェノキシ）−１，４，６−トリメチル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−
５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−［３−（４−フル
オロ−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸；５−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸；５−［４−ヒドロキシ−３−
（１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイ
ル）−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−｛３−
［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］
−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸；５−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメ
チル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−（４−
ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸；５−（７−ヒドロキシ−
インダン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５
−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−
５−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸；および５−（４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸。

【００９４】加えて、本発明は、哺乳類に治療上効果的
な量の一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もし
くは異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
を投与することを含む、この哺乳類における肥満、過体
重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲
状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテ
ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性
心不全、高コレステロール血症、うつ病、骨粗鬆症およ
び毛髪減少から成る群から選ばれる症状を治療する方法
を提供する。更に好ましくは、本発明は、症状が肥満で
あるこのような方法を提供する。更に好ましくは、本発
明は、症状がアテローム動脈硬化症（または高コレステ
ロール血症）であるこのような方法を提供する。

【００９５】加えて、本発明は、哺乳類に治療上効果的
な量の一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もし
くは異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
を投与することを含む、この哺乳類における体重減少を
誘導する方法を提供する。

【００９６】また、本発明は、哺乳類に治療上効果的な
量の一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もしく
は異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
投与することを含む、この哺乳類におけるエネルギー消
費を増加させる方法も提供する。

【００９７】加えて、本発明は、肥満、過体重状態、高
脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、
甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテローム動脈
硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性心不全、高
コレステロール血症、うつ病、骨粗鬆症および毛髪減少
から成る群から選ばれる症状を有する、または有する恐
れのある患者に、治療上効果的な量の １）請求項１で定義した通りの一般式Ｉの化合物、その
異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又
はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩；および ２）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
病、骨粗鬆症および毛髪減少から成る群から選ばれる症
状を治療するのに有用な更なる化合物を投与することを
含む、肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
病、骨粗鬆症および毛髪減少から成る群から選ばれる症
状を治療する方法を提供する。更に好ましくは、本発明
は、症状が肥満であるこのような方法を提供する。更に
好ましくは、本発明は、更なる化合物がリパーゼ阻害物
質であるこのような方法を提供する。最も好ましくは、
本発明は、リパーゼ阻害物質が、リプスタチン、テトラ
ヒドロリプスタチン（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、
ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラ
クトン、エステラスチン、エベラクトンＡ、エベラクト
ンＢおよびＲＨＣ８０２６７、その立体異性体、並びに
これらの化合物および立体異性体の薬学的に許容するこ
とのできる塩から成る群から選ばれるこのような方法を
提供する。また、更に好ましくは、本発明は、更なる化
合物が、食欲抑制薬であるこのような方法を提供する。
最も好ましくは、本発明は、食欲抑制薬が、フェンテル
ミン、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェン
フルラミンおよびブロモクリプチンから成る群から選ば
れるこのような方法を提供する。

【００９８】別の態様において、本発明は、一般式Ｉの
化合物、その異性体、この化合物もしくは異性体のプロ
ドラッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩を含む医薬組成物
を提供する。

【００９９】別の態様において、本発明は、肥満、過体
重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲
状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテ
ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性
心不全、高コレステロール血症、うつ病、骨粗鬆症およ
び毛髪減少から成る群から選ばれる症状を治療するため
のキットであって、 ａ）一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もしく
は異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体もし
くはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
含む第一医薬組成物； ｂ）肥満、過体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整
脈、皮膚疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺
癌、糖尿病、アテローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性
心疾患、うっ血性心不全、高コレステロール血症、うつ
病、骨粗鬆症および毛髪減少から成る群から選ばれる症
状を治療するのに有用な更なる化合物を含む第二医薬組
成物；および ｃ）容器を含むキットを提供する。

【０１００】別の態様において、本発明は、一般式Ｉの
化合物、その異性体、この化合物もしくは異性体のプロ
ドラッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩；および肥満、過
体重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、
甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、ア
テローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血
性心不全、高コレステロール血症、うつ病、骨粗鬆症お
よび毛髪減少から成る群から選ばれる症状を治療するの
に有用な更なる化合物を含む医薬組成物を提供する。更
に好ましくは、本発明は、症状が肥満であるこのような
組成物を提供する。更に好ましくは、本発明は、更なる
化合物がリパーゼ阻害物質であるこのような組成物を提
供する。最も好ましくは、本発明は、リパーゼ阻害物質
が、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリ
スタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａ
ｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラスチン、エ
ベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６
７、その立体異性体、並びにこれらの化合物および立体
異性体の薬学的に許容することのできる塩から成る群か
ら選ばれるこのような組成物を提供する。加えて、更に
好ましくは、本発明は、更なる化合物が、食欲抑制薬で
あるこのような組成物を提供する。最も好ましくは、本
発明は、食欲抑制薬が、フェンテルミン、シブトラミ
ン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミンおよび
ブロモクリプチンから成る群から選ばれるこのような組
成物を提供する。

【０１０１】やはり提供されるのは、糖尿病を治療する
方法であって、糖尿病を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その
異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又
はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与する方策を含む方法であ
る。

【０１０２】糖尿病を治療する方法の好ましい態様にお
いて、糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。

【０１０３】糖尿病を治療する方法の別の好ましい態様
において、糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。

【０１０４】やはり提供されるのは、アテローム動脈硬
化症を治療する方法であって、アテローム動脈硬化症を
有する、または有する恐れのある患者に、治療上効果的
な量の一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もし
くは異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
を投与することを含む方法である。

【０１０５】やはり提供されるのは、高血圧を治療する
方法であって、高血圧を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その
異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又
はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与することを含む方法であ
る。

【０１０６】やはり提供されるのは、冠動脈性心疾患を
治療する方法であって、冠動脈性心疾患を有する、また
は有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式
Ｉの化合物、その異性体、この化合物もしくは異性体の
プロドラッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロド
ラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与するこ
とを含む方法である。

【０１０７】やはり提供されるのは、高コレステロール
血症を治療する方法であって、高コレステロール血症を
有する、または有する恐れのある患者に、治療上効果的
な量の一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もし
くは異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
を投与することを含む方法である。

【０１０８】やはり提供されるのは、高脂質血症を治療
する方法であって、高脂質血症を有する、または有する
恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラ
ッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩を投与することを含む
方法である。

【０１０９】やはり提供されるのは、甲状腺疾患を治療
する方法であって、甲状腺疾患を有する、または有する
恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合
物、その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラ
ッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩を投与することを含む
方法である。

【０１１０】やはり提供されるのは、甲状腺機能低下症
を治療する方法であって、甲状腺機能低下症を有する、
または有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一
般式Ｉの化合物、その異性体、この化合物もしくは異性
体のプロドラッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプ
ロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与す
ることを含む方法である。

【０１１１】やはり提供されるのは、うつ病を治療する
方法であって、うつ病を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その
異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又
はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与することを含む方法であ
る。

【０１１２】やはり提供されるのは、肥満を治療する方
法であって、肥満患者、または肥満になる恐れのある患
者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その異性
体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又はこ
の化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容
することのできる塩を投与することを含む方法である。

【０１１３】やはり提供されるのは、骨粗鬆症を治療す
る方法であって、骨粗鬆症を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、
その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッ
グ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与することを含む方
法である。

【０１１４】やはり提供されるのは、甲状腺癌を治療す
る方法であって、甲状腺癌を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、
その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッ
グ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与することを含む方
法である。

【０１１５】やはり提供されるのは、緑内障を治療する
方法であって、緑内障を有する、または有する恐れのあ
る患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、その
異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッグ、又
はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬学的に
許容することのできる塩を投与することを含む方法であ
る。

【０１１６】やはり提供されるのは、心不整脈を治療す
る方法であって、心不整脈を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、
その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッ
グ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与することを含む方
法である。

【０１１７】やはり提供されるのは、うっ血性心不全を
治療する方法であって、うっ血性心不全を有する、また
は有する恐れのある患者に、治療上効果的な量の一般式
Ｉの化合物、その異性体、この化合物もしくは異性体の
プロドラッグ、又はこの化合物、異性体もしくはプロド
ラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与するこ
とを含む方法である。

【０１１８】やはり提供されるのは、毛髪減少を治療す
る方法であって、毛髪減少を有する、または有する恐れ
のある患者に、治療上効果的な量の一般式Ｉの化合物、
その異性体、この化合物もしくは異性体のプロドラッ
グ、又はこの化合物、異性体もしくはプロドラッグの薬
学的に許容することのできる塩を投与することを含む方
法である。

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【０１１９】一般式ＩＩの化合物は、J. Med. Chem., 3
8, 697-707 (1995)に述べられた手法により調製するこ
とができる。

【０１２０】模式図１の反応１において、一般式ＸＸＸ
ＸＶＩの化合物は、塩化メチレンまたはクロロホルムの
ような溶媒中で、ＸＸＸＸＶＩと三臭化硼素との反応に
より一般式ＩＩＩの相当する化合物に変換される。反応
混合物は、室温で約３０分から約２４時間、好ましくは
約１時間攪拌される。

【０１２１】模式図１の反応２において、一般式ＩＩＩ
のニトロ化合物は、炭担持１０％パラジウムのような触
媒およびメタノールもしくはエタノールのような極性プ
ロトン性溶媒または酢酸エチルとエタノールのような溶
媒混合物の存在下、水素でＩＩＩを還元することにより
一般式ＶＩの相当するアニリン化合物に変換される。反
応混合物は、約４０ｐｓｉの圧力下、室温で約１時間か
ら約２４時間攪拌される。

【０１２２】模式図１の反応３において、一般式ＶＩの
アニリン化合物は、塩酸の存在下、硝酸ナトリウムでの
ＶＩの処理、このように形成したジアゾニウム中間体と
アセト酢酸エチルとのエタノールのような極性プロトン
性溶媒の存在下での反応により一般式Ｖの相当するヒド
ラゾン化合物に変換される。反応混合物は、室温で約３
０分から約２４時間、好ましくは約１時間攪拌される。

【０１２３】模式図１の反応４において、一般式Ｖのヒ
ドラゾン化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸および非プ
ロトン性溶媒例えばトルエンの存在下、Ｖを加熱還流す
ることにより一般式ＶＩの相当するインドールエステル
化合物に変換される。反応混合物は、約１時間から約２
４時間、好ましくは約２時間攪拌される。

【０１２４】模式図１の反応５において、一般式ＶＩの
インドールエステル化合物は、メタノールと水のような
溶媒混合物の存在下、水酸化カリウムまたは水酸化ナト
リウムでＶＩを処理することにより一般式ＶＩＩの相当
するインドールカルボン酸化合物に変換される。反応混
合物は、室温で約１時間から約２４時間、好ましくは約
２時間攪拌される。

【０１２５】模式図２の反応１において、一般式ＶＩＩ
Ｉの化合物は、水素化ナトリウムのような塩基でのＶＩ
ＩＩの処理、このように形成した中間体とヨード（Ｃ_１
−Ｃ _６）アルカンのようなハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルとのジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下
での約０℃の温度での反応により一般式ＩＸの相当する
化合物に変換される。反応混合物は、室温に温められ、
約１６時間から約４８時間、好ましくは約１９時間攪拌
される。

【０１２６】模式図２の反応２において、一般式ＩＸの
化合物は、塩化メチレンのような溶媒の存在下、ＩＸと
三臭化硼素との反応により一般式Ｘの相当する化合物に
変換される。このように形成した中間体は、次いで、５
０％水性メタノールのような水性極性溶媒の存在下、水
酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で処
理されてＸが得られる。

【０１２７】模式図３の反応１において、一般式ＸＩの
４−メトキシ−フェノール化合物は、炭酸カリウムおよ
び溶媒例えばメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロ
リドンの存在下、一般式

【化２１】 の化合物でＸＩを処理することにより一般式ＸＩＩの相
当するジアリールエーテル化合物に変換される。反応物
は、約８０℃から約１４０℃、好ましくは約１２５℃の
温度で、約１５時間から約４８時間、好ましくは約２０
時間攪拌される。

【０１２８】模式図３の反応２において、一般式ＸＩＩ
の化合物は、トリフルオロ酢酸の存在下、ＸＩＩとヘキ
サメチレンテトラミンとの反応により一般式ＸＩＩＩの
相当するアルデヒド化合物に変換される。反応混合物
は、次いで、約６０℃から約８０℃、好ましくは約７５
℃の温度で、約４時間から約２４時間、好ましくは約８
時間攪拌される。

【０１２９】模式図３の反応３において、一般式ＸＩＩ
Ｉの化合物は、２−メチル−２−ブテン、ｔ−ブタノー
ルおよび燐酸二水素カリウムの存在下、テトラヒドロフ
ランのような溶媒の存在下、亜塩素酸ナトリウムでのＸ
ＩＩＩの酸化により一般式ＸＩＶの相当する化合物に変
換される。反応混合物は、室温で、約１２時間から約４
８時間、好ましくは約１６時間攪拌される。

【０１３０】模式図３の反応４において、一般式ＸＩＶ
のカルボン酸化合物は、トリエチルアミン、ジメチルア
ミノピリジンまたはピリジンのような塩基、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテルまたは２，２−ビス（４−クロロフェニル）
−１，１−ジクロロエチレンのような溶媒の存在下、Ｘ
ＩＶの相当する酸塩化物または混合無水物と一般式ＮＨ
_２Ｒ^１０の一級アミンとの反応により一般式ＸＶＩの相
当する化合物に変換される。反応物は、不活性雰囲気
下、約−１０℃から約２５℃、好ましくは約０℃の温度
で、約３０分から約１２時間、好ましくは約２時間攪拌
される。一般式ＸＩＶのカルボン酸化合物は、また、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび塩基例えばトリエチルアミンの存在下、
ＸＩＶと一般式ＮＨ_２Ｒ^１０の一級アミンとの反応によ
り一般式ＸＶＩの相当する化合物に変換される。

【０１３１】模式図３の反応５において、一般式ＸＩＶ
のカルボン酸化合物は、模式図３の反応４で上述した手
法により、ＸＩＶ、またはＸＩＶの相当する酸塩化物も
しくは混合無水物と一般式ＨＮＲ^１０Ｒ^１１の二級アミ
ンとの反応により一般式ＸＶの相当する化合物に変換さ
れる。

【０１３２】模式図３の反応６において、一般式ＸＶＩ
のアミド化合物は、水素化ナトリウムのような塩基およ
びテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の
存在下、一般式Ｒ^１１Ｘのアルキルハロゲン化物（ここ
で、Ｘは、ハロである）でＸＶＩをアルキル化すること
により、一般式ＸＶの相当する化合物に変換される。

【０１３３】模式図３の反応７において、一般式ＸＶの
化合物は、塩化メチレンのような溶媒の存在下、室温で
三臭化硼素でＸＶを処理することにより一般式ＸＶＩＩ
の相当する化合物に変換される。このように形成した化
合物は、炭担持１０％パラジウムのような触媒の存在下
で約４０ｐｓｉの圧力下、約３時間から約２４時間、好
ましくは約４時間水素化される。

【０１３４】模式図３の反応８において、一般式ＸＶＩ
Ｉの化合物は、模式図１の反応３、４および５で上述し
た手法により一般式ＸＶＩＩＩの相当する化合物に変換
される。

【０１３５】模式図４の反応１において、一般式ＸＩＩ
の化合物は、ＸＩＩとクロロスルホン酸との反応により
一般式ＸＸの相当する化合物に変換される。反応混合物
は、約−１０℃から約１０℃、好ましくは約０℃の温度
で、約５分間攪拌され、次いで、約１時間室温に温めら
れる。

【０１３６】模式図４の反応２において、一般式ＸＸの
塩化スルホニル化合物は、模式図３の反応４で上述した
手法により一般式ＸＸＩＩの相当する化合物に変換され
る。

【０１３７】模式図４の反応３において、一般式ＸＸの
塩化スルホニル化合物は、模式図３の反応５で述べた手
法により一般式ＸＸＩの相当する化合物に変換される。

【０１３８】模式図４の反応４において、一般式ＸＸＩ
Ｉの化合物は、模式図３の反応６で上述した手法により
一般式ＸＸＩの相当する化合物に変換される。

【０１３９】模式図４の反応５において、一般式ＸＸＩ
の化合物は、模式図３の反応７で上述した手法により一
般式ＸＸＩＩＩの相当する化合物に変換される。

【０１４０】模式図４の反応６において、一般式ＸＸＩ
ＩＩの化合物は、模式図１の反応３、４および５で上述
した手法により一般式ＸＸＩＶの相当するインドール化
合物に変換される。

【０１４１】模式図５の反応１において、一般式ＸＸの
塩化スルホニル化合物は、水および重炭酸ナトリウムま
たは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、ＸＸと亜
硫酸ナトリウムとの反応により一般式ＸＸＶＩの相当す
るスルフィン酸化合物に変換される。反応混合物は、約
５０℃から約１００℃、好ましくは約６５℃の温度で、
約１時間から約２４時間、好ましくは約６時間攪拌さ
れ、続いて室温で一晩攪拌を継続される。

【０１４２】模式図５の反応２において、一般式ＸＸＶ
Ｉのスルフィン酸化合物は、重炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド
またはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、
一般式Ｒ^１０Ｘのアルキルハロゲン化物（ここで、Ｘ
は、ハロである）でＸＸＶＩをアルキル化することによ
り、一般式ＸＸＶＩＩの相当するアルキルスルホン化合
物に変換される。

【０１４３】模式図５の反応３において、一般式ＸＸＶ
ＩＩの化合物は、模式図３の反応７で上述した手法によ
り一般式ＸＸＩＩＩの相当する化合物に変換される。

【０１４４】模式図５の反応４において、一般式ＸＸＶ
ＩＩＩの化合物は、模式図１の反応３および４で上述し
た手法により一般式ＸＸＩＸの相当するインドール化合
物に変換される。

【０１４５】模式図５の反応５において、一般式ＸＸＩ
Ｘの化合物は、模式図１の反応５で上述した手法により
一般式ＸＸＸの相当する化合物に変換される。

【０１４６】模式図６の反応１において、一般式ＸＸＸ
Ｉの塩化スルホニル化合物は、模式図５の反応１で上述
した手法により一般式ＸＸＸＩＩの相当するスルフィン
酸化合物に変換される。

【０１４７】模式図６の反応２において、一般式ＸＸＸ
ＩＩのスルフィン酸化合物は、エタノールおよび水のよ
うな極性プロトン性溶媒の存在下、ＸＸＸＩＩとベンゾ
キノンとの反応により一般式ＸＸＸＩＩＩの相当するジ
ヒドロキシベンゼン化合物に変換される。その結果でき
た反応混合物は、室温で約１時間から約２４時間好まし
くは約４時間攪拌される。

【０１４８】模式図６の反応３において、一般式ＸＸＸ
ＩＩＩのジヒドロキシベンゼン化合物は、１８−クラウ
ン−６の存在下Ｎ−メチルピロリジノン中のカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドでのＸＸＩＩＩの処理、
続いてこのように形成した中間体と４−ハロニトロベン
ゼンとの反応により、一般式ＸＸＸＩＶの相当する化合
物に変換される。反応物は、室温で不活性雰囲気下約１
時間から約２４時間好ましくは約６時間攪拌される。

【０１４９】模式図６の反応４において、一般式ＸＸＸ
ＩＶのニトロ化合物は、模式図１の反応２、３および４
で上述した手法により一般式ＸＸＸＶの相当するインド
ールエステル化合物に変換される。

【０１５０】模式図６の反応５において、一般式ＸＸＸ
Ｖのインドールエステル化合物は、模式図１の反応５で
上述した手法により一般式ＸＸＸＶＩの相当するインド
ールカルボン酸化合物に変換される。

【０１５１】模式図７の反応１において、一般式ＸＩＩ
の化合物は、四塩化チタンおよび、ジクロロメタンのよ
うな溶媒の存在下、ＸＩＩと一般式Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｃｌ
の酸塩化物化合物との反応により一般式ＸＸＸＶＩＩＩ
の相当するケトン化合物に変換される。

【０１５２】模式図７の反応２において、一般式ＸＸＸ
ＶＩＩＩの化合物は、模式図１の反応１および２で上述
した手法により一般式ＸＸＸＩＸの相当する化合物に変
換される。

【０１５３】模式図７の反応３において、一般式ＸＸＸ
ＩＸのアニリン化合物は、模式図１の反応３、４および
５で上述した手法により一般式ＸＸＸＸの相当するイン
ドール化合物に変換される。

【０１５４】模式図７の反応４において、一般式ＸＸＸ
Ｘの化合物は、模式図１の反応５で上述した手法により
一般式ＸＸＸＸＩの相当する化合物に変換される。

【０１５５】模式図８の反応１において、一般式ＸＸＸ
Ｘの化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中でトリエ
チルシランおよびトリフルオロ酢酸でＸＸＸＸを還元す
ることにより、一般式ＸＸＸＸＩＩの相当する化合物に
変換される。反応物は、室温で約１２時間から約２４時
間好ましくは約１８時間攪拌される。

【０１５６】模式図８の反応２において、一般式ＸＸＸ
Ｘの化合物は、エタノールのような極性プロトン性溶媒
の存在下、水素化硼素ナトリウムでＸＸＸＸを処理する
ことにより、一般式ＸＸＸＸＩＩＩの相当するヒドロキ
シ化合物に変換される。反応物は、室温で約３０分から
約２４時間好ましくは約４時間攪拌される。

【０１５７】模式図８の反応３において、一般式ＸＸＸ
ＸＩＩの化合物は、水および、メタノールのような極性
プロトン性溶媒の存在下、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような塩基でＸＸＸＸＩＩを処理すること
により、一般式ＸＸＸＸＩＶの相当する化合物に変換さ
れる。反応混合物は、室温で約１２時間から約２５時間
好ましくは約２０時間攪拌される。

【０１５８】模式図８の反応４において、一般式ＸＸＸ
ＸＩＩＩの化合物は、模式図８の反応３で上述した手法
により一般式ＸＸＸＸＶの相当する化合物に変換され
る。

【０１５９】上述の反応が、別の模式図の別の手法と関
係する場合、このような手法は、当然のことながら類似
の手法である。全ての略号は、特に断らない限り、一般
式Ｉの化合物のために定義した通りである。

【０１６０】本発明は、有効成分の組み合わせを用いた
本明細書で述べた疾患／症状の治療に関する態様を有す
る。多剤併用療法治療において、本発明の化合物および
他の薬物療法薬の両方が、上述のような従来の処方物お
よび方法により哺乳類（例えば、ヒト、雄性または雌
性）に投与される。当業者等により承知されているよう
に、多剤併用療法治療で患者に投与される本発明の化合
物および他の薬物療法薬の治療上効果的な量は、これら
に限定される訳ではないが、所望の生物学的活性、患者
の症状、および薬物耐性を含む多数の因子に依存する。
本発明に有用な他の薬物療法薬の投与の用量および様式
は、例えば、参照により本明細書にそれらの全体を含め
るものとする下記に述べる特許、特許出願物および公開
物に示されるように当業界で公知である。

【０１６１】例えば、アテローム動脈硬化症を有する恐
れのある患者の特徴は、当業者に周知であり、それとし
ては、高血圧およびアテローム動脈硬化症を含む心血管
疾患の家族歴を有する患者、肥満患者、あまり運動をし
ない患者、高コレステロール血症、高脂質血症および／
または高トリグリセリド血症の患者、高水準のＬＤＬま
たはＬＰ（ａ）を有する患者、低水準のＨＤＬ等を有す
る患者が挙げられる。

【０１６２】一つの態様において、本発明は、耐糖能障
害、インスリン抵抗、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型）
およびインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩ
Ｉ型）を含む糖尿病の治療に関する。糖尿病の治療にや
はり含まれるものは、ニューロパシー、腎症、網膜症ま
たは白内障等のような糖尿病性合併症である。

【０１６３】本発明の化合物により治療される糖尿病の
好ましい型は、ＩＩ型糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても
知られているインスリン非依存型糖尿病である。

【０１６４】糖尿病は、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ
型）、インスリン抵抗、耐糖能障害またはニューロパシ
ー、腎症、網膜症もしくは白内障のような糖尿病性合併
症のいずれかを有する患者に治療上効果的な量の本発明
の化合物を投与することにより治療することができる。
また、糖尿病を治療するのに用いることができる他の薬
物と共に本発明の化合物を投与することにより、糖尿病
を治療することが考えられる。

【０１６５】本発明の化合物と組み合わせて糖尿病を治
療するのに用いることのできる代表的薬物としては、イ
ンスリンおよびインスリン類似体（例えば、リスプロ
（ＬｙｓＰｒｏ）インスリン）；ＧＬＰ−１（７−３
７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３
６）−ＮＨ_２；スルホニル尿素類および類似体：クロロ
プロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザ
ミド、アセトヘキサミド、グリピジド（Ｇｌｙｐｉｚｉ
ｄｅ）（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メ
グリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホル
ミン、ブホルミン；α２−アンタゴニスト類およびイミ
ダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグ
リドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキ
サン；他のインスリン分泌促進薬：リノグリリド、Ａ−
４１６６；グリタゾン類：シグリタゾン、アクトス（Ａ
ｃｔｏｓ）（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリ
タゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、アバンジア
（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商標）（ＢＲＬ４９６５
３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシ
ル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリ
トール、エミグリタート、ボグリボース、ＭＤＬ−２
５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；
β−アゴニスト類：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４
４、ＲＯ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３
１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８
６，３９８；脂質低下薬：ベンフルオレックス；抗肥満
薬：フェンフルラミン；バナダートおよびバナジウム複
合体（例えば、ナグリバン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録
商標））ならびにパーオキソバナジウム複合体；アミリ
ン アンタゴニスト；グルカゴン アンタゴニスト；糖新
生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコ
チン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４が挙げられる。
やはり本発明の化合物と組み合わせて用いることが考え
られるものは、プラムリンチド（シムリン（ｓｙｍｌｉ
ｎ）（商標））、ＡＣ２９９３およびナテグリニドであ
る。いずれの薬物または薬物の組み合わせも、上述のよ
うに投与することができる。

【０１６６】更に、本発明の化合物は、１種以上のアル
ドースレダクターゼ阻害物質、グリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害物質、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物
質、ＮＨＥ−１阻害物質および／またはグルココルチコ
イド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることが
できる。

【０１６７】本発明の化合物は、アルドースレダクター
ゼ阻害物質と組み合わせて用いることができる。アルド
ースレダクターゼ阻害物質は、糖尿病性ニューロパシー
および腎症のような糖尿病の合併症に由来する症状の治
療におけるその有用性で広く知られるようになった化合
物の系を構成する。このような化合物は、当業者に周知
であり、標準生物学的検査により容易に同定される。例
えば、アルドースレダクターゼ阻害物質ゾポルレスタッ
ト、即ち１−フタラジン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベ
ンゾチアゾリル］メチル］−および関連化合物は、普通
に譲渡された米国特許第４，９３９，１４０号に述べら
れている。

【０１６８】アルドースレダクターゼ阻害物質は、哺乳
類の脂質水準を低下させる用途が教示されてきた。例え
ば、カライ−サンファコン(Kallai-sanfacon)の米国特
許第４，４９２，７０６号およびＥＰ ０ ３１０ ９３
１ Ａ２参照。

【０１６９】米国特許第５，０６４，８３０号は、血中
尿酸水準を低下させるためのゾポルレスタットを含む特
定のオキソフタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻
害物質の使用法を開示している。

【０１７０】普通に譲渡された米国特許第５，３９１，
５５１号は、ヒトにおける血中脂質水準を低下させるた
めのゾポルレスタットを含む特定のアルドースレダクタ
ーゼ阻害物質の使用法を開示している。この開示物は、
増加した水準の血中トリグリセリドにより引き起こされ
る疾患の治療から治療上の有用性が引き出されることを
教示している。このような疾患としては、血栓症、動脈
硬化症、心筋梗塞、および狭心症のような心血管疾患が
挙げられる。好ましいアルドースレダクターゼ阻害物質
は、ゾポルレスタットである。

【０１７１】アルドースレダクターゼ阻害物質という用
語は、酵素アルドースレダクターゼ阻害物質により触媒
されるグルコースのソルビトールへの生体内変換を阻害
する化合物を指す。いずれのアルドースレダクターゼ阻
害物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることが
できる。アルドースレダクターゼ阻害は、標準測定法
（Ｊ．マロン(J. Malone), Diabetes, 29:861-864 (198
0), ”赤血球ソルビトール、糖尿病の制御の指標”）に
より当業者等によって容易に測定される。種々のアルド
ースレダクターゼ阻害物質が、本明細書で説明されてい
るが、しかしながら、本発明の組成物および方法に有用
な他のアルドースレダクターゼ阻害物質は、当業者に公
知になる。

【０１７２】組織におけるアルドースレダクターゼ阻害
物質の活性は、組織のソルビトールを低下させる（即
ち、アルドースレダクターゼを遮断する結果ソルビトー
ルの更なる生成を阻害することにより）又は組織のフル
クトースを低下させる（アルドースレダクターゼを遮断
する結果ソルビトールの生成を阻害、従ってフルクトー
スの生成を阻害することにより）のに必要とするアルド
ースレダクターゼ阻害物質の量を調べることにより測定
することができる。

【０１７３】よって、本発明の組成物、多剤併用薬およ
び方法に有用なアルドースレダクターゼ阻害物質の更な
る例としては、以下のものが挙げられる： １． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸
（ポナルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８
号）； ２． Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキ
シ−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチル
グリシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７
２４号）； ３． ５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］
−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸
（エパルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２
号、第４，７９１，１２６号、および第４，８３１，０
４５号）； ４． ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７
−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１
（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許
第４，７３４，４１９号および第４，８８３，８００
号）； ５． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８
３，４１０号）； ６． ２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国
特許第４，８８３，４１０号）； ７． ３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−酢酸
（米国特許第４，７７１，０５０号）； ８． ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，
５，７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチ
ル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰ
Ｒ−２１０、米国特許第５，２５２，５７２号）； ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチ
ル）スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンア
セトアミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３
４２号および第５，４３０，０６０号）； １０． （Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４´−イミダゾリジン］−２，５´−ジオン（ソルビニ
ル、米国特許第４，１３０，７１４号）； １１． ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロ
マン−４´，４´−イミダゾリジン）−２´，５´−ジ
オン（米国特許第４，５４０，７０４号）； １２． ２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−
９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン（米国
特許第４，４３８，２７２号）； １３． ２，７−ジ−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオ
レン−９，４´−イミダゾリジン）２´，５´−ジオン
（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４
３８，２７２号）； １４． ２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ
（９Ｈ−フルオレン−９，４´−イミダゾリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号お
よび第４，４３８，２７２号）； １５． ７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノール
［１，２−ｂ］ピリジン−５，３´−ピロリジン）２
´，５´−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号お
よび第４，４３８，２７２号）； １６． ｄ−シス−６´−クロロ−２´，３´−ジヒド
ロ−２´−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４
´−４´−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン−２，５
−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）； １７． スピロ［イミダゾリジン−４，５´（６Ｈ）−
キノリン］２，５−ジオン−３´−クロロ−７，´８´
−ジヒドロ−７´−メチル−（５´−シス）（米国特許
第５，０６６，６５９号）； １８． （２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２´，５´−
ジオキソスピロ（クロマン−４，４´−イミダゾリジ
ン）−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９
４６号）；および １９． ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３´−ピロリジン］−１，２´，３，５´（２
Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９、米国特許第５，０３
７，８３１号）。

【０１７４】別のアルドースレダクターゼ阻害物質とし
ては、下記の一般式Ｉａを有する化合物：

【化２２】 ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプ
ロドラッグが挙げられる（ここで、Ｚは、ＯまたはＳで
あり；Ｒ^１は、ヒドロキシまたは、Ｒ^１がＯＨである一
般式Ｉの化合物を生成するためにインビボで除去される
ことのできる基であり；そしてＸおよびＹは、同じか又
は異なっており、水素、トリフルオロメチル、フルオロ
およびクロロから選ばれる）。

【０１７５】アルドースレダクターゼ阻害物質の上記の
群内の好ましいサブグループとしては、番号をつけた化
合物１、２、３、４、５、６、９、１０および１７なら
びに一般式Ｉａの以下の化合物が挙げられる：２０．
３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチアゾー
ル−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イ
ル−酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；２
１． ３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝
Ｆ］；２２． ３−（５−クロロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ
＝Ｈ］；２３． ３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾ
ール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソフタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝
Ｙ＝Ｃｌ］；２４． ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−（５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）フタラジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒド
ロキシ；Ｘ＝ＣＦ_３；Ｙ＝Ｈ］；２５． ３，４−ジヒ
ドロ−３−（５−フルオロベンゾオキサゾール−２−イ
ルメチル）−４−オキソフタラジン−１−イル−酢酸
［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｆ；Ｙ＝Ｈ］；２６． ３−
（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イルメ
チル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１
−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｆ］；２７．
３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ］；２
８． ３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾール−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝Ｙ＝Ｃ
ｌ］；および２９． ゾポルレスタット；１−フタラジ
ン酢酸，３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−
（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチ
ル］−［Ｒ^１＝ヒドロキシ；Ｘ＝トリフルオロメチル；
Ｙ＝Ｈ］。

【０１７６】化合物２０−２３、および２９において、
ＺはＳである。化合物２４−２８において、ＺはＯであ
る。

【０１７７】上記のサブグループの中で、化合物２０−
２９は更に好ましく、２９は特に好ましい。一般式Ｉａ
のアルドースレダクターゼ阻害物質の製法は、国際特許
出願番号ＷＯ ９９／２６６５９に見出すことができ
る。

【０１７８】また、本発明の化合物は、グルココルチコ
イド受容体モジュレーター、または更に好ましくはグル
ココルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて用
いることができる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）
は、アゴニストにより刺激されるまで不活性な状態で細
胞質ゾル中に存在するグルココルチコイド応答細胞に存
在する。刺激により、グルクコルチコイド受容体は、Ｄ
ＮＡおよび／または蛋白質と特異的に相互作用しグルコ
コルチコイド応答様式で転写を制御する細胞核に移動す
る。グルココルチコイド受容体と相互作用する蛋白質の
２つの例は、転写因子ＡＰＩおよびＮＦκ−Ｂである。
このような相互作用は、ＡＰＩ−およびＮＦκ−Ｂ−が
仲介する転写の阻害に帰し、内因的に投与されるグルコ
コルチコイドの抗炎症活性に関与すると考えられてい
る。更に、グルココルチコイドは、また、核転写と無関
係に生理的作用を及ぼすかもしれない。生物学的に適切
なグルココルチコイド受容体アゴニストとしては、コル
チゾールおよびコルチコステロンが挙げられる。デキサ
メサゾン、プレドニゾンおよびプレドニシロンを含む多
くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在す
る。定義により、グルココルチコイド受容体アンタゴニ
ストは、受容体に結合し、グルココルチコイド受容体ア
ゴニストが結合して転写を含むＧＲが仲介する事象を引
き出すのを妨げる。ＲＵ−４８６は、非選択的グルココ
ルチコイド受容体アンタゴニストの一例である。ＧＲア
ンタゴニストは、体内のグルココルチコイドの過剰また
は欠乏と関連する疾患の治療に用いることができる。そ
ういうものとして、以下のものを治療するのに用いるこ
とができる：肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、Ｘ症
候群、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、
神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソ
ン病）、認識増大、クッシング症候群、アジソン病、骨
粗鬆症、虚弱、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢
性関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎機能の検査、
ウィルス感染症、免役不全、免役制御、自己免役疾患、
アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精
神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、
術後骨折、医学的異化作用および筋肉衰弱の予防。本発
明の化合物と組み合わせて用いることのできるＧＲアン
タゴニストの例としては、参照により本明細書に含める
ものとする普通に譲渡された国際特許出願番号ＷＯ００
／６６５２２に開示された化合物が挙げられる。

【０１７９】本発明の化合物は、ソルビトールデヒドロ
ゲナーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもできる。
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質は、フルクトー
ス水準を低下させ、ニューロパシー、網膜症、腎症、心
筋症、微小血管障害、および大血管障害のような糖尿病
の合併症を治療または予防するのに用いられてきた。米
国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５
７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害す
ることにより糖尿病の合併症を治療または予防するため
の化合物および方法を開示する。

【０１８０】本発明の化合物は、ナトリウム−水素交換
１型（ＮＨＥ−１）阻害物質と組み合わせて用いること
もできる。ＮＨＥ−１阻害物質の例としては、参照によ
り本明細書に含めるものとする国際特許出願番号ＷＯ
９９／４３６６３に開示された化合物が挙げられる。

【０１８１】また、本発明の化合物は、グリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害物質と組み合わせて用いることもでき
る。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質の例は、参照
により本明細書に含めるものとする、２０００年９月２
７日に出願された普通に譲渡された米国非仮特許出願第
０９／６７０，７５９号；ならびに普通に譲渡された国
際特許出願番号ＷＯ ９６／３９３８４およびＷＯ ９６
／３９３８５に示されている。

【０１８２】いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質も、本発明の化合物と組み合わせて用いることがで
きる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害は、標準測定法
（例えば、ペッセ(Pesce)等, Clinical Chemistry 23:
1711-1717 (1977)）に従い当業者により容易に測定され
る。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質が上述
されているが、しかしながら、別のグリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害物質は、当業者等に公知である（例えば、
国際特許出願番号ＷＯ９５／２４３９１−Ａおよび米国
特許第５，９５２，３６３号に開示されている阻害物
質）。以下の書類も本発明に用いることのできるグリコ
ーゲンホスホリラーゼ阻害物質を開示している：米国特
許第５，９９８，４６３号；特に化合物３−イソプロピ
ル−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
１−エチル−２−メチルピリジンを開示しているオイカ
ノマコス(Oikanomakos)等, Protein Science, 1999 8
(10)1930-1945；国際特許出願番号ＷＯ９５／２４３９
１；ＷＯ９７／０９０４０；ＷＯ９８／４０３５３；Ｗ
Ｏ９８／５０３５９およびＷＯ９７／３１９０１；ＥＰ
８８４０５０；ならびにホオバー(Hoover)等, J. Med.
Chem., 1998, 41, 2934-2938。

【０１８３】更には、本発明の化合物は、他の医薬物
質、例えば、コレステロール生合成阻害物質またはコレ
ステロール吸収阻害物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害
物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼもしくはシン
ターゼ遺伝子発現阻害物質、ＣＥＴＰ阻害物質、胆汁酸
封鎖剤、フィブラート(fibrate)、ＡＣＡＴ阻害物質、
スクアレンシンテターゼ阻害物質、抗酸化剤またはナイ
アシンと組み合わせて投与することができる。また、本
発明の化合物は、血漿コレステロール水準を低下させる
ように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投
与することもできる。このような天然に存在する化合物
は、普通ニュートラシューティカル(nutraceuticals)と
呼ばれており、それとしては、例えば、ニンニク抽出物
およびナイアシン等が挙げられる。

【０１８４】更に、本発明の化合物は、アポリポ蛋白質
Ｂ分泌阻害物質および／またはミクロソームのトリグリ
セリド移送蛋白質（ＭＴＰ）阻害物質と組み合わせて用
いることができる。いくつかの好ましいアポリポ蛋白質
Ｂ分泌阻害物質および／またはＭＴＰ阻害物質は、普通
に譲渡された米国特許第５，９１９，７９５号に開示さ
れている。

【０１８５】種々のアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質が、当
業者に公知である。いずれのアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物
質も、本発明の方法および医薬組成物の実施に用いるこ
とができるが、通常、好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害
物質としては、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ
６４３０５７、ＥＰ ７１９７６３、ＥＰ ７５３５１
７、ＥＰ ７６４６４７、ＥＰ ７６５８７８、ＥＰ ７
７９２７６、ＥＰ ７７９２７９、ＥＰ ７９９８２８、
ＥＰ ７９９８２９、ＥＰ ８０２１８６、ＥＰ ８０２
１８８、ＥＰ ８０２１９２、およびＥＰ ８０２１９
７；国際特許出願番号ＷＯ ９６／１３４９９、ＷＯ ９
６／３３１９３、ＷＯ ９６／４０６４０、ＷＯ ９７／
２６２４０、ＷＯ ９７／４３２５５、ＷＯ ９７／４３
２５７、ＷＯ９８／１６５２６およびＷＯ ９８／２３
５９３；ならびに米国特許第５，５９５，８７２号；第
５，６４６，１６２号；第５，６８４，０１４号；第
５，７１２，２７９号；第５，７３９，１３５号および
第５，７８９，１９７号に開示されている化合物が挙げ
られる。

【０１８６】特に好ましいアポ−Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害物
質は、国際特許出願番号ＷＯ ９６／４０６４０および
ＷＯ ９８／２３５９３に開示されているビフェニル−
２−カルボン酸−テトラヒドロイソキノリン−６−イル
アミド誘導体である。国際特許出願番号ＷＯ ９６／４
０６４０およびＷＯ ９８／２３５９３に開示されてお
り本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好ましい
アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、４´−トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボン酸−［２−（１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキン−６−イル］−アミ
ドおよび４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−
カルボン酸−［２−（アセチルアミノエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−
アミドである。

【０１８７】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されている。

【０１８８】米国特許第５，５９５，８７２号；第５，
７２１，２７９号；第５，７３９，１３５号および第
５，７８９，１９７号に開示されており本発明の方法お
よび医薬組成物に有用な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害物質は、９−（４−｛４−［４´トリフルオロメ
チル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−ピペ
リジン−１−イル｝−ブチル−９Ｈ−フルオレン−９−
カルボン酸−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ア
ミドおよび９−｛４−［４−（２−ベンゾチアゾール−
２−イル−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−イ
ル］−ブチル｝−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミドである。

【０１８９】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の別の系は、国際特許出願番号ＷＯ９８／１６５２６に
開示されている。

【０１９０】国際特許出願番号ＷＯ ９８／１６５２６
に開示されており本発明の方法および医薬組成物に有用
な特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、［１１
ａ−Ｒ］−８−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−
２−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニル）−
２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ
［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンおよび［１
１ａ−Ｒ］−シクロペンチル−７−（プロペ−２−エニ
ル）−８−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−２，
３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラジノ
［１，２ｂ］イソキノリン−１，４−ジオンである。

【０１９１】アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質の別の特に好
ましい系は、米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れている。

【０１９２】米国特許第５，６８４，０１４号に開示さ
れており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好
ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペン
チル−２−［４−（２，４−ジメチル−ピリド［２，３
−ｂ］インドール−９−イルメチル）−フェニル］−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アセト
アミドである。

【０１９３】特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の更に別の系は、米国特許第５，６４６，１６２号に開
示されている。

【０１９４】米国特許第５，６４６，１６２号に開示さ
れており本発明の方法および医薬組成物に有用な特に好
ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質は、２−シクロペン
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−
２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル］−アセトアミドである。

【０１９５】本発明により同定される化合物と組み合わ
せて用いることのできる更なるアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害
物質は、２０００年１１月９日に出願された普通に譲渡
された米国非仮特許出願第０９／７１１２８１号に開示
されている。特に好ましいアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害物質
の例は、参照により本明細書に含めるものとするこの出
願物に開示されている。

【０１９６】特異的コレステロール吸収阻害物質および
コレステロール生合成阻害物質を、下記に詳細に説明す
る。更なるコレステロール吸収阻害物質は、当業者に公
知であり、例えば、国際特許出願番号ＷＯ ９４／００
４８０に述べられている。

【０１９７】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
物質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化
合物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
により触媒されるようなヒドロキシメチルグルタリル−
補酵素Ａのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物
を指す。このような阻害は、標準測定法（例えば、Meth
ods of Emzymology, 71: 455-509 (1981)；及びその中
で引用された参考文献）に従い当業者によって容易に測
定することができる。これらの種々の化合物は、下記に
述べられ参照にされている。米国特許第４，２３１，９
３８号は、ロバスタチンのようなアスペルギルス属に属
する微生物の培養後単離された特定の化合物を開示して
いる。また、米国特許第４，４４４，７８４号は、シム
バスタチンのような前述の化合物の合成誘導体を開示し
ている。加えて、米国特許第４，７３９，０７３号は、
フルバスタチンのような特定の置換インドール類を開示
している。更に、米国特許第４，３４６，２２７号は、
プラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示し
ている。加えて、ＥＰ４９１，２２６号は、リバスタチ
ンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を教
示している。また、米国特許第４，６４７，５７６号
は、アトルバスタチンのような特定の６−［２−（置換
−ピロール−１−イル）−アルキル］−ピラン−２−オ
ン類を開示している。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害物質は、当業者等に公知である。ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害物質を含有する市販品の例としては、ベ
イコール(Baycol)（登録商標）、レスコール(Lescol)
（登録商標）、リピトール(Lipitor)（登録商標）、メ
バコール(Mevacor)（登録商標）、プラバコール(Pravac
hol)（登録商標）およびゾコール(Zocor)（登録商標）
が挙げられる。

【０１９８】いずれのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害物
質も、本発明の多剤併用療法の態様における更なる化合
物として用いることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡシンター
ゼ阻害物質とは、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより
触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−
補酵素Ａからヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａへ
の生合成を阻害する化合物を指す。このような阻害は、
標準測定法（例えば、Methods of Emzymology, 35: 155
-160 (1975)；およびMethods of Enzymology,110: 19-2
6 (1985);並びにその中で引用された参考文献）に従い
当業者により容易に測定することができる。これらの種
々の化合物は、下記に述べられ参照にされている。米国
特許第５，１２０，７２９号は、特定のベータ−ラクタ
ム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５
６号は、微生物ＭＦ５２５３を培養することにより調製
される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。
米国特許第４，８４７，２７１号は、１１−（３−ヒド
ロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル）−３，
５，７−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸誘導体
のような特定のオキセタン化合物を開示している。本発
明の方法、組成物およびキットに有用な他のＨＭＧ−Ｃ
ｏＡシンターゼ阻害物質は、当業者等に公知である。

【０１９９】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を
減少させるいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の
態様における更なる化合物として用いることができる。
これらの物質は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ転写阻害物質、またはＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼをコードするｍＲＮＡの蛋白質への翻訳を阻
止する翻訳阻害物質であってもよい。このような阻害物
質は、転写もしくは翻訳のいずれかに直接影響しても良
いし、または、コレステロール生合成カスケードにおい
て１種以上の酵素により前述の特性を有する化合物に生
体内変換しても良いし、又は、前述の活性を有するイソ
プレン代謝物の蓄積をもたらしても良い。このような制
御は、標準測定法(Methods of Enzymology, 110: 9-19
(1985))に従い当業者等によって容易に測定される。こ
のような化合物のいくつかは、下記で述べられ、参照に
されているが、しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ遺伝子発現の別の阻害物質は、当業者等に公知であ
り、例えば、米国特許第５，０４１，４３２号は、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害物質である特
定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する他の酸
素化ステロール類は、Ｅ．Ｉ．マーサー(E.I. Mercer)
(Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993))により考察さ
れている。

【０２００】ＣＥＴＰ阻害物質としての活性を有するい
ずれの化合物も、本発明の多剤併用療法の態様における
第二の化合物として役立つことができる。ＣＥＴＰ阻害
物質とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの種々の
コレステロールエステルおよびトリグリセリドの輸送を
仲介するコレステロールエステル輸送蛋白質（ＣＥＴ
Ｐ）を阻害する化合物を指す。これらの種々の化合物
は、下記で述べられ、参照にされているが、しかしなが
ら、別のＣＥＴＰ阻害物質は、当業者等に公知である。
米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害物質
としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示
しており、一方、特定のＣＥＴＰを阻害するロセノノラ
クトン誘導体およびコレステロールエステルの燐酸含有
類似体は、それぞれ、J. Antibiot., 49 (8): 815-816
(1996)および Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-195
4 (1996)に開示されている。

【０２０１】本発明の化合物と組み合わせて用いること
のできる好ましいＣＥＴＰ阻害物質としては、参照によ
り本明細書に含めるものとする、普通に譲渡された国際
特許出願番号ＷＯ ００／１７１６４に記載のものが挙
げられる。

【０２０２】いずれのＡＣＡＴ阻害物質も、本発明の多
剤併用療法の態様における更なる化合物として役立つこ
とができる。ＡＣＡＴ阻害物質とは、酵素アシルＣｏ
Ａ：コレステロール アシルトランスフェラーゼによる
食餌性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化
合物を指す。このような阻害は、Journal of Lipid Res
earch, 24: 1127 (1983)に述べられたヘイダー(Heider)
等の方法のような標準測定法に従い当業者によって容易
に測定することができる。これらの種々の化合物は、下
記で述べられ、参照にされているが、しかしながら、他
のＡＣＡＴ阻害物質は、当業者等に公知である。米国特
許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスルホ
ナート類を開示しており、一方、国際特許出願番号ＷＯ
９６／２６９４８およびＷＯ ９６／１０５５９は、両
方とも、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示し
ている。

【０２０３】スクアレンシンテターゼ阻害物質としての
活性を有するいずれの化合物も、本発明の多剤併用療法
の態様における更なる化合物として役立つことができ
る。スクアレンシンテターゼ阻害物質とは、酵素スクア
レンシンテターゼにより触媒される反応であるスクアレ
ンを形成するための２分子のファルネシルピロ燐酸の縮
合を阻害する化合物を指す。このような阻害は、標準方
法論（Methods of Emzymology, 15: 393-454 (1969)；
およびMethods of Enzymology, 110: 359-373 (1985);
並びにその中で引用された参考文献）に従い当業者等に
よって容易に測定される。スクアレンシンテターゼ阻害
物質の概要は、Curr. Op. Ther. Patents, 861-4, (199
3)に編纂されている。ヨーロッパ特許出願番号０ ５６
７ ０２６ Ａ１は、スクアレンシンテターゼ阻害物質と
しての特定の４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体および
高コレステロール血症の治療における、および殺真菌剤
としてのその使用法を開示している。ヨーロッパ特許出
願番号０ ６４５ ３７８ Ａ１は、スクアレンシンテタ
ーゼ阻害物質としての特定の７−および８−員の複素環
ならびに高コレステロール血症および真菌感染症の治療
および予防におけるその使用法を開示している。ヨーロ
ッパ特許出願番号０ ６４５ ３７７ Ａ１は、高コレス
テロール血症または冠状動脈硬化症の治療に有用なスク
アレンシンテターゼ阻害物質としての特定のベンゾオキ
サゼピン誘導体を開示している。ヨーロッパ特許出願番
号０ ６１１ ７４９ Ａ１は、動脈硬化症の治療に有用
な特定の置換したアミド酸（ａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導
体を開示している。ヨーロッパ特許出願番号０ ７０５
６０７ Ａ２は、抗高トリグリセリド血症薬として有用
な特定の縮合した７−および８−員の複素環式化合物を
開示している。国際特許出願ＷＯ ９６／０９８２７
は、ベンゾオキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン
誘導体を含むコレステロール吸収阻害物質およびコレス
テロール生合成阻害物質の特定の多剤併用薬を開示して
いる。ヨーロッパ特許出願番号０ ７０１ ７２５Ａ１
は、血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下活性
を有するベンゾオキサゼピン誘導体を含む特定の光学的
に活性な化合物を調製する方法を開示している。

【０２０４】アテローム動脈硬化症を治療するよう意図
された高コレステロール血症を含む高脂質血症用に市販
されている他の化合物としては、コレスチド(Colestid)
（登録商標）、ロコレスト(LoCholest)（登録商標）お
よびクエストラン(Questran)（登録商標）のような胆汁
酸封鎖剤；ならびにアトロミド(Atromid)（登録商
標）、ロピド(Lopid)（登録商標）およびトリコール(Tr
icor)（登録商標）のようなフィブル酸（fibric acid）
誘導体が挙げられる。これらの化合物は、本発明の化合
物と組み合わせて用いることもできる。

【０２０５】本発明の化合物は、とりわけ、肥満、高脂
質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等を含む、過
剰のトリグリセリド、遊離の脂肪酸、コレステロール、
コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因
する症状の治療に典型的に用いられるリパーゼ阻害物質
および／またはグルコシダーゼ阻害物質と共に投与する
ことも考えられる。

【０２０６】いずれのリパーゼ阻害物質またはグルコシ
ダーゼ阻害物質も、本発明の化合物と組み合わせて用い
ることができる。好ましいリパーゼ阻害物質には、胃ま
たは膵リパーゼ阻害物質が含まれる。好ましいグルコシ
ダーゼ阻害物質には、アミラーゼ阻害物質が含まれる。

【０２０７】リパーゼ阻害物質は、食餌性トリグリセリ
ドの遊離の脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝性分解
を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、リ
パーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２段階
の過程を経て脂肪分解が起きる。これは、次に分解され
てジグリセリドを放出する、脂肪酸−リパーゼヘミアセ
タール中間体の生成をもたらす。更なる脱アシル化後、
リパーゼ−脂肪酸中間体は、分解され遊離のリパーゼ、
モノグリセリドおよび脂肪酸に帰する。その結果できた
遊離の脂肪酸およびモノグリセリドは、次に、小腸の刷
子縁の水準で吸収される胆汁酸−燐脂質ミセルに包含さ
れる。ミセルは、最後にはキロミクロンとして末梢循環
に入る。よって、摂取した脂肪前駆体の吸収を選択的に
制限または阻害するリパーゼ阻害物質を含む化合物は、
肥満、高脂質血症、高リポ蛋白質血症およびＸ症候群等
を含む症状の治療に有用である。

【０２０８】膵リパーゼは、トリグリセリドから１−お
よび３−の炭素の位置での脂肪酸の代謝分解を仲介す
る。上部小腸における脂肪の分解に必要な大過剰の量で
通常分泌される膵リパーゼによる摂取した脂肪の主要な
代謝部位は、十二指腸および近位空腸内である。膵リパ
ーゼが、食餌性トリグリセリドの吸収に必要とされる主
たる酵素であることから、阻害物質は、肥満および他の
関連症状の治療に有用である。

【０２０９】胃のリパーゼは、食餌性脂肪の約１０から
４０％の消化に関与する免役学的に異なるリパーゼであ
る。胃のリパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性
食事の存在に応答して又は交感神経薬により分泌され
る。摂取した脂肪の胃での脂肪分解は、腸での膵リパー
ゼ活性の引き金を引くのに必要とされる脂肪酸の供給の
ため生理学的に重要であり、種々の生理学的状態および
膵機能不全と関係した病的状態における脂肪の吸収のた
めにもやはり重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．アブラムス
(C. K. Abrams)等, Gastroenterology, 92, 125 (1987)
参照。

【０２１０】種々のリパーゼ阻害物質が、当業者に公知
である。しかしながら、本発明の方法、医薬組成物、お
よびキットの実施に当たり、一般的に好ましいリパーゼ
阻害物質は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン
（オルリスタト）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９
８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラス
チン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８
０２６７、その立体異性体、並びにこれらの化合物およ
び立体異性体の薬学的に許容することのできる塩から成
る群から選ばれる阻害物質である。化合物テトラヒドロ
リプスタチンが、特に好ましい。

【０２１１】膵リパーゼ阻害物質リプスタチン、即ち２
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−
ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘ
キシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラ
クトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタ
ト）、即ち２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホ
ルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキ
シル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトン、及び
さまざまに置換したＮ−ホルミルロイシン誘導体ならび
にその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号
に開示されている。

【０２１２】膵リパーゼ阻害物質ＦＬ−３８６、即ち１
−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２
−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、及び
それに関連したさまざまに置換したスルホナート誘導体
は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されてい
る。

【０２１３】膵リパーゼ阻害物質ＷＡＹ−１２１８９
８、即ち４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジ
ン−１−イル−カルボキシレートおよび種々のカルバミ
ン酸エステル類並びにそれに関連した薬学的に許容する
ことのできる塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；
第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号
に開示されている。

【０２１４】リパーゼ阻害物質Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、
即ちＮ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ´−３−
クロロ−４´−トリフルオロメチルフェニル尿素及びそ
れに関連した種々の尿素誘導体は、米国特許第４，４０
５，６４４に開示されている。

【０２１５】膵リパーゼ阻害物質バリラクトンおよび放
線菌菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその調
製法は、キタハラ等, J. Antibiotics, 40 (11), 1647-
1650(1987)に開示されている。

【０２１６】リパーゼ阻害物質エステラシンおよびスト
レプトマイセス属菌株ＡＴＣＣ３１３３６の微生物培養
によるその特定の調製法は、米国特許第４，１８９，４
３８号および４，２４２，４５３号に開示されている。

【０２１７】膵リパーゼ阻害物質エベラクトンＡおよび
エベラクトンＢならびに放線菌菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生
物培養によるその調製法は、ウメザワ等, J. Antibioti
cs,33, 1594-1596 (1980)に開示されている。モノグリ
セリド形成の抑制におけるエバラクトンＡおよびＢの使
用法は、１９９６年６月４日に公開された特開平０８−
１４３４５７に開示されている。

【０２１８】リパーゼ阻害物質ＲＨＣ８０２６７、即ち
シクロ−Ｏ，Ｏ´−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビ
ス−（イミノカルボニル）］ジオキシム及びそれに関連
した種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシム類は、
ぺターセン(Petersen)等, Liebig’s Annalen, 562, 20
5-229 (1949)に記載の通りに調製することができる。心
筋リポ蛋白質リパーゼの活性を阻害するＲＨＣ ８０２
６７の能力は、キャロル(Carroll)等, Lipids, 27, pp.
305-307 (1992)およびチュアング(Chuang)等,J. Mol.
Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990)に開示されてい
る。

【０２１９】いずれの適切な用量のリパーゼ阻害物質
も、このような阻害物質を含む本発明の態様に用いられ
る。リパーゼ阻害物質の用量は、通常、１回または分割
した量として投与して１日当たり約０．０１から約５０
ｍｇ／ｋｇ患者の体重の範囲であり、好ましくは１日当
たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重であ
る。例えば、リパーゼ阻害物質がテトラヒドロリプスタ
チンである場合、テトラヒドロリプスタチンの用量は、
好ましくは１日当たり約０．０５から２ｍｇ／ｋｇ患者
の体重である。実際には、医師が、個々の患者に最も適
しているリパーゼ阻害物質の実際の用量を決定するはず
であり、それは、例えば、年齢、体重および特定の患者
の応答と共に変化する。リパーゼ阻害物質の上記の用量
は、例示的であり、当然のことながら、このようなリパ
ーゼ阻害物質のより高い又はより低い用量範囲が価値が
ある個々の場合があってもよく、このような用量全て
が、本発明の範囲内に有る。

【０２２０】グルコシダーゼ阻害物質は、生体内で利用
可能な単純な糖、例えばグルコースへのグリコシドヒド
ロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複
合炭水化物の酵素的加水分解を阻害する。特に高水準の
炭水化物摂取後のグルコシダーゼの素早い代謝作用は、
脂肪過多または糖尿病患者において、インスリンの増強
した分泌、増大した脂肪合成および脂肪分解の減少をも
たらす食餌性高血糖の状態に帰着する。このような高血
糖後、増大した水準のインスリンが存在するために低血
糖がしばしば起こる。更に、低血糖および胃に残存する
びじゅくの両方が、胃炎または十二指腸潰瘍の発症を開
始する又は助ける胃液の産生を促すことが知られてい
る。よって、グルコシダーゼ阻害物質は、炭水化物が胃
を通過するのを促進し、グルコースの腸からの吸収を阻
害するのに有用であることが知られている。更には、炭
水化物の脂肪組織の脂質への変換および続いて起こる脂
肪組織貯蔵庫への食餌性脂肪の取り込みは、よって、減
少または遅れ、それに起因する有害な異常性を減少させ
る又は防ぐという付随する恩恵がある。

【０２２１】本発明の化合物と組み合わせて、いずれの
グルコシダーゼ阻害物質も用いることができるが、しか
しながら、通常、好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、
アミラーゼ阻害物質から成る。アミラーゼ阻害物質は、
デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素的分
解を阻害するグルコシダーゼ阻害物質である。このよう
な酵素的分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを
含む生体内で利用可能な糖の量、及びそれに起因する付
随する有害な症状を減少させるのに有益である。

【０２２２】種々のグルコシダーゼおよびアミラーゼ阻
害物質が、当業者に公知である。しかしながら、本発明
の方法、医薬組成物およびキットの実施に当たり、通常
好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボース、ア
ジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリター
ト、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース、テンダミス
タート、ＡＩ−３６８８、トレスタチン、プラジミシン
−Ｑおよびサルボスタチンから成る群から選ばれる阻害
物質である。

【０２２３】グルコシダーゼ阻害物質アカルボース、即
ちＯ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］アミ
ノ］−α−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｏ−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１---＞４）−Ｄ−グルコ
ース、それに関連した種々のアミノ糖誘導体およびアク
チノプラネス属菌株ＳＥ５０（ＣＢＳ９６１．７０）、
ＳＢ １８（ＣＢＳ ９５７．７０）、ＳＥ８２（ＣＢＳ
６１５．７１）、ＳＥ ５０／１３（６１４．７１）お
よびＳＥ５０／１１０（６７４．７３）の微生物培養に
よるその調製法は、それぞれ、米国特許第４，０６２，
９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されてい
る。

【０２２４】アジポシン１および２型から成るグルコシ
ダーゼ阻害物質アジポシンは、米国特許第４，２５４，
２５６に開示されている。更に、アジポシンの調製およ
び精製法は、ナミキ等, J. Antibiotics, 35, 1234-123
6 (1982)に開示されている。

【０２２５】グルコシダーゼ阻害物質ボグリボース、即
ち３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒ
ドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール及びそれに
関連した種々のＮ−置換プソイド−アミノ糖は、米国特
許第４，７０１，５５９号に開示されている。

【０２２６】グルコシダーゼ阻害物質ミグリトール、即
ち（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピ
ペリジントリオール及びそれに関連する種々の３，４，
５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３
９，４３６号に開示されている。

【０２２７】グルコシダーゼ阻害物質エミグリタート、
即ちｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，
４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピ
ペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連す
る種々の誘導体および薬学的に許容することのできるそ
の酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示
されている。

【０２２８】グルコシダーゼ阻害物質ＭＤＬ−２５６３
７、即ち２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコ
ピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グ
ルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類
および薬学的に許容することのできるその酸付加塩は、
米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。

【０２２９】グルコシダーゼ阻害物質カミグリボース、
即ちメチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキ
シメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド
セスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシ
ン誘導体、種々の薬学的に許容することのできるその塩
及びその調製のための合成法は、米国特許第５，１５
７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示され
ている。

【０２３０】アミラーゼ阻害物質テンダミスタト、それ
に関連する種々の環式ペプチドおよびストレプトマイセ
ス・テンダエ(Streptomyces tendae)菌株４１５８また
はＨＡＧ１２２６の微生物培養によるその調製法は、米
国特許第４，４５１，４５５に開示されている。

【０２３１】アミラーゼ阻害物質ＡＩ−３６８８、それ
に関連した種々の環式ポリペプチド、およびストレプト
マイセス・オーレオファシエンス(Streptomyces aureof
aciens)菌株ＦＨ１６５６の微生物培養によるその調製
法は、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されてい
る。

【０２３２】トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびト
レスタチンＣの混合物から成るアミラーゼ阻害物質トレ
スタチン、それに関連した種々のトレハロース含有アミ
ノ糖、ならびにストレプトマイセス・ジモルホゲネス(S
treptomyces dimorphogenes)菌株ＮＲ−３２０−ＯＭ７
ＨＢおよびＮＲ−３２０−ＯＭ７ＨＢＳの微生物培養に
よるその調製法は、米国特許第４，２７３，７６５号に
開示されている。

【０２３３】グルコシダーゼ阻害物質プラジミシン−Ｑ
およびアクチノマヅラ・ベルコスポラ(Actinomadura ve
rrucospora)菌株Ｒ１０３−３またはＡ１０１０２の微
生物培養によるその調製法は、それぞれ米国特許第５，
０９１，４１８号および第５，２１７，８７７号に開示
されている。

【０２３４】グルコシダーゼ阻害物質サルボスタチン、
それに関連した種々のプソイドサッカリド、種々の薬学
的に許容することのできるその塩およびストレプトマイ
セス・アルブス(Streptomyces albus)菌株ＡＴＣＣ２１
８３８の微生物培養によるその調製法は、米国特許第
５，０９１，５２４号に開示されている。

【０２３５】好ましいグルコシダーゼ阻害物質は、アカ
ルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、
エミグリタート、ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボー
ス、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから成る群
から選ばれる化合物から成る。特に好ましいグルコシダ
ーゼ阻害物質は、アカルボースである。特に好ましいグ
ルコシダーゼ阻害物質は、更に、テンダミスタート、Ａ
Ｉ−３６８８およびトレスタチンから成る群から選ばれ
るアミラーゼ阻害物質から成る。

【０２３６】本発明の別の態様において、一般式Ｉの化
合物は、更なる抗肥満薬と組み合わせて用いることがで
きる。更なる抗肥満薬は、好ましくは、フェニルプロパ
ノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、
フェンテルミン、神経ペプチドＹアンタゴニスト、β_３
−アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキニン−
Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害物質、交感神経作
用模倣薬、セロトニン作用擬似薬、ドーパミンアゴニス
ト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは
模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カン
ナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモ
ンアンタゴニスト、レプチン(leptin)、レプチン類似
体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニス
ト、リパーゼ阻害物質、ボンベシンアゴニスト、甲状腺
ホルモン模倣薬、デヒドロエピアンドロステロンまたは
その類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまた
はアンタゴニスト、オレキシン(orexin)受容体アンタゴ
ニスト、ウロコルチン(urocortin)結合蛋白質アンタゴ
ニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、
および毛様体神経栄養因子から成る群から選ばれる。

【０２３７】特に好ましい抗肥満薬は、シブトラミン、
フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、ブロモク
リプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、
フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、
｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
ニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
トキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６
−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、お
よび｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イ
ル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］
フェノキシ｝酢酸から成る群から選ばれる化合物から成
る。

【０２３８】本発明の組成物、方法およびキットに適し
た食欲抑制薬は、当業者等に公知の方法を用いて調製す
ることができる、例えば、フェンテルミンは、米国特許
第２，４０８，３４５号に記載の通りに調製することが
でき、シブトラミンは、米国特許第４，９２９，６２９
号に記載の通りに調製することができ、フェンフルラミ
ンおよびデキスフェンフルラミンは、米国特許第３，１
９８，８３４号に記載の通りに調製することができ、そ
してブロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１
４号および第３，７５２，８８８号に記載の通りに調製
することができる。

【０２３９】いずれの適切な用量の食欲抑制薬も、この
ような薬物を含む本発明の態様に用いられる。食欲抑制
薬の用量は、通常、１回または分割した量として投与し
て１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ患者の体
重の範囲であり、好ましくは１日当たり約０．１から約
１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重である。例えば、食欲抑制薬
がフェンテルミンである場合、フェンテルミンの用量
は、１日当たり約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ患者の体
重、好ましくは１日当たり約０．１から約１ｍｇ／ｋｇ
患者の体重である。加えて、食欲抑制薬がシブトラミン
である場合、用量範囲は、１日当たり約０．０１から約
５０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは１日当たり約
０．１から約１ｍｇ／ｋｇ患者の体重であり；食欲抑制
薬がデキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミンで
ある場合、用量範囲は、１日当たり約０．０１から約５
０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは１日当たり約０．
１から約１ｍｇ／ｋｇ患者の体重であり；そして食欲抑
制薬がブロモクリプチンである場合、用量範囲は、１日
当たり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好
ましくは１日当たり約０．１から約１ｍｇ／ｋｇ患者の
体重である。実際には、医師が、個々の患者に最も適し
ている食欲抑制薬の実際の用量を決定するはずであり、
それは、例えば、年齢、体重および特定の患者の応答と
共に変化する。食欲抑制薬の上記の用量は、例示的であ
り、当然のことながら、このような食欲抑制薬のより高
い又はより低い用量範囲が価値がある個々の場合があっ
てもよく、このような用量全てが、本発明の範囲内に有
る。

【０２４０】また、本発明の化合物は、抗高血圧薬と組
み合わせて用いることができる。抗高血圧薬を含有する
現在市販されている製品の例としては、カルジゼム(Car
dizem)（登録商標）、アダラト(Adalat)（登録商標）、
カラン(Calan)（登録商標）、カルデン(Cardene)（登録
商標）、コベラ(Covera)（登録商標）、ジラコル(Dilac
or)（登録商標）、ダイナシルク(DynaCirc)（登録商
標）、プロカルジア(Procardia)ＸＬ（登録商標）、ス
ラル(Sular)（登録商標）、チアザク(Tiazac)（登録商
標）、バスコル(Vascor)（登録商標）、ベレラン(Verel
an)（登録商標）、イソプチン(Isoptin)（登録商標）、
ニモトプ(Nimotop)（登録商標）、ノルバスク(Norvasc)
（登録商標）およびプレンジル(Plendil)（登録商標）
のようなカルシウムチャンネル遮断薬；ならびにアキュ
プリル(Accupril)（登録商標）、アルタス(Altace)（登
録商標）、カプトプリル(Captopril)（登録商標）、ロ
テンシン(Lotensin)（登録商標）、マビク(Mavik)（登
録商標）、モノプリル(Monopril)（登録商標）、プリニ
ビル(Prinivil)（登録商標）、ユニバスク(Univasc)
（登録商標）、バソテク(Vasotec)（登録商標）および
ゼストリル(Zestril)（登録商標）のようなアンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質が挙げられる。加え
て、利尿剤および上記の抗高血圧薬の多剤併用薬が採用
されており、本発明の化合物と組み合わせて用いること
が考えられる。

【０２４１】また、本発明の化合物は、抗うつ薬と組み
合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合
わせて用いることのできる市販されている抗うつ薬の例
としては、ナルジル(Nardil)（登録商標）およびパルナ
ート(Parnate)（登録商標）のようなモノアミンオキシ
ダーゼ阻害物質；パキシル(Paxil)（登録商標）、プロ
ザク(Prozac)（登録商標）、およびゾロフト(Zoloft)
（登録商標）のような選択的セロトニン再吸収阻害物
質；アセンジン(Asendin)（登録商標）、エラビル(Elav
il)（登録商標）、エトラホン(Etrafon)（登録商標）、
リムビトロール(Limbitrol)（登録商標）、ノルプラミ
ン(Norpramin)（登録商標）、パメロル(Pamelor)（登録
商標）、シネクアン(Sinequan)（登録商標）スルモンチ
ル(Surmontil)（登録商標）、トフラニル(Tofranil)
（登録商標）、トリアビル(Triavil)（登録商標）、お
よびビバクチル(Vivactil)（登録商標）のような三環系
抗うつ薬が挙げられる。うつ病を治療するために用いら
れ、本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる
更なる化合物としては、デシレル(Desyrel)（登録商
標）、エフェキソル(Effexor)（登録商標）、レメロン
(Remeron)（登録商標）、セルゾン(Serzone)（登録商
標）、およびウェルブトリン(Wellbutrin)（登録商標）
が挙げられる。

【０２４２】また、本発明の化合物は、骨粗鬆症の治療
に有用な化合物と組み合わせて用いることができる。本
発明の化合物と組み合わせて用いることのできる活性物
質を含有する市販されている製品の例としては、ホサマ
ックス(Fosamax)（登録商標）のようなビホスホネート
類ならびにカルシトニンおよびエストロゲン類のような
ホルモン物質が挙げられる。更に、エビスタ(Evista)
（登録商標）を、本発明の化合物と組み合わせて用いる
ことができる。

【０２４３】本発明の化合物は、また、毛髪を再成長さ
せるのに有用な化合物と組み合わせて用いることもでき
る。現在、男性型脱毛症の治療に米国食品医薬品局によ
り承認されている２種の薬物：局所薬モノキシジル（フ
ァルマシアによりロゲイン(Rogaine)（登録商標）とし
て市販されている）および経口薬フィナステリド（メル
ク社によりプロペシア(Propecia)（登録商標）として市
販されている）がある。

【０２４４】本発明の化合物は、患者に治療上効果的な
量で投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に
許容することのできる組成物の一部として投与すること
ができる。更に、本化合物または組成物は、例えばボー
ラス注射によるように全部一度に、一連の錠剤によるよ
うに複数回で投与することができるし、または例えば経
皮供給を用い一定の期間にわたって実質的に均一に供給
することができる。また、本化合物の量は、時間と共に
変えることができることも特記する。

【０２４５】更に、本発明の化合物は、単独で、本発明
の他の化合物、または他の薬学的に活性な化合物と組み
合わせて投与することができる。他の薬学的に活性な化
合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは症状または
異なる疾患もしくは症状を治療するように意図すること
ができる。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を受領
する予定または現在受領しているならば、これらの化合
物を、同時に又はいずれの順序でも連続して投与するこ
とができる。例えば、錠剤の場合、これらの化合物は、
１個の錠剤中に、または一度に若しくは連続して投与す
ることのできる別々の錠剤中にあってもよい。加えて、
本組成物は、異なる形態であってもよいことは認められ
る処である。例えば、１種以上の化合物を錠剤を通じて
供給することができるし、そして、もう一方は、注射を
通じて又はシロップ剤として経口的に投与される。全て
の多剤併用薬、送達方法および投与順序が、想定され
る。

【０２４６】連続投与には、本発明の化合物、プロドラ
ッグ、異性体または薬学的に許容することのできる塩お
よび他の活性化合物を、事情次第でいずれの順序でも投
与することができる。このような投与は経口的であるこ
とが、通常好ましい。投与は、経口的で同時であること
が尚更好ましい。しかしながら、例えば、治療される患
者が飲み込むことができない、または経口吸収が他の点
で害する若しくは望ましくないならば、非経口または経
皮投与が適切である。投与が連続である場合、本発明の
化合物、プロドラッグ、異性体または薬学的に許容する
ことのできる塩および他の活性化合物の投与は、事情次
第で同じ方法によっても又は異なる方法によっても良
い。

【０２４７】本発明の一つの態様は、別々に投与するこ
とのできる薬学的に活性な物質の多剤併用薬を用いた疾
患／症状の治療を想定していることから、本発明は、更
に、キット形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関す
る。本キットは、２種の別々の医薬組成物：本発明の化
合物、そのプロドラッグ、又はこのような化合物もしく
はプロドラッグの塩；および更なる薬学的に活性な化合
物を含む。本キットは、また、２個より多い別々の医薬
組成物、即ち、本発明の化合物、そのプロドラッグ、又
はこのような化合物もしくはプロドラッグの塩を含有す
る１個の組成物；および更なる薬学的に活性な化合物を
含有する別の複数の組成物を含むことができる。本キッ
トは、分かれた瓶または分かれた箔パッケージのような
別々の組成物を入れるための容器を含む。容器の更なる
例としては、注射器、箱、袋等が挙げられる。代表的に
は、本キットは、別々の成分の投与のための指示書を含
む。本キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例え
ば、経口および非経口）で好ましく投与されるか、異な
る用量間隔で投与される場合、または本多剤併用薬の個
々の成分のタイターが、処方する医師により所望される
場合、特に有利である。

【０２４８】このようなキットの一例は、いわゆるブリ
スタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周
知であり、医薬単位剤形（錠剤およびカプセル剤等）の
包装に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、
好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較
的固い材料のシートから成る。包装処理中、プラスチッ
ク箔に窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠
剤またはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠
剤またはカプセル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシ
ートを、窪みが形成された方向の反対側にある箔面でプ
ラスチック箔に対して密封する。結果として、錠剤また
はカプセル剤が、プラスチック箔とシートの間の窪みに
密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに掛け
られた手先の圧力によりシートの窪みの場所に開口が形
成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプ
セル剤を取り出すことができるほどのものである。錠剤
またはカプセル剤は、次いで、この開口を通じて取り出
すことができる。

【０２４９】例えば、そのように指定された錠剤または
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の
丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明
の化合物の毎日の用量は、１錠の錠剤またはカプセル剤
から成っても良いし、一方では、第二の化合物の毎日の
用量は、数錠の錠剤またはカプセル剤から成ってもよ
く、そして、その逆でも良い。記憶の手助けとなるもの
は、これを反映し、活性物質の正しい投与を支援すべき
である。

【０２５０】本発明の別の態様において、意図された使
用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設計され
た調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器は、養生
計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の手助けと
なるものを備えている。このような記憶の手助けとなる
ものの一例は、調合されている毎日の用量の数を示す機
械的計数器である。このような記憶の手助けとなるもの
の別の例は、例えば、最後に毎日の用量をとった日を読
み出す、および／または次の用量をいつとることになっ
ているか思い出させる、液晶読み出し又は聞き取れる思
い出させるシグナルと結び付けた電池を動力とするマイ
クロチップメモリーである。

【０２５１】本発明の一般式Ｉの化合物、その異性体、
プロドラッグおよび薬学的に許容することのできる塩に
とって適切ないずれの投与経路も、用いることができ
る。本発明の化合物および他の薬学的に活性な物質は、
所望であれば、経口的に、経直腸的に、非経口的に（例
えば、静脈、筋肉内、または皮下的に）、槽内、膣内、
腹腔内、膀胱内、表面的に、局所的に（例えば、散剤、
軟膏剤または点滴剤）またはバッカル剤もしくは鼻スプ
レー剤として患者に投与することができる。

【０２５２】非経口注射に好適な組成物は、生理学的に
許容することのできる滅菌水性もしくは非水性液剤、分
散液剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射用液剤もし
くは分散液剤への再構成用滅菌散剤を含んでも良い。適
切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形
剤の例としては、水、エタノール、ポリオール類（プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロ
ール等）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のよ
うな）およびオレイン酸エチルのような注射用有機酸エ
ステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシ
チンのような被覆剤の使用により、分散液剤の場合は必
要とされる粒子サイズの維持により、および表面活性剤
の使用により維持することができる。

【０２５３】これらの組成物は、保存料、湿潤剤(wetti
ng agent)、乳化剤および分散化剤のようなアジュバン
トを含有することもできる。本組成物の微生物汚染の防
止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン
類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用
いて達成することができる。また、等張化剤、例えば、
糖類、塩化ナトリウム等を含有することも望ましいかも
しれない。注射用医薬組成物の延長された吸収は、吸収
を遅らすことのできる物質、例えば、一ステアリン酸ア
ルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことが
できる。

【０２５４】経口投与用固形剤形としては、カプセル
剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このよう
な固形剤形では、クエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カ
ルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣習的医薬
品添加物（もしくは担体）または（ａ）例えば、デンプ
ン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸
のような賦形剤もしくは増量剤；（ｂ）例えば、カルボ
キシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムのような
結合剤；（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤剤(h
umectant)；（ｄ）例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウ
ム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン
酸、特定の複合珪酸塩、および炭酸ナトリウムのような
崩壊剤；（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤
(solution retarder)；（ｆ）例えば、四級アンモニウ
ム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば、セチルア
ルコールおよび一ステアリン酸グリセロールのような湿
潤剤(wetting agent)；（ｈ）例えば、カオリンおよび
ベントナイトのような吸着剤；および／または（ｉ）例
えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、又はその混合物のような滑沢剤と本
活性化合物を混合する。カプセル剤および錠剤の場合、
剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。

【０２５５】同様の型の固形組成物を、ラクトース即ち
乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類等のよ
うな医薬品添加物を用いる軟または硬ゼラチンカプセル
に充填する賦形剤として用いることもできる。

【０２５６】錠剤、糖衣錠、カプセル剤、および顆粒剤
のような固形剤形は、当業界で周知の腸溶被覆剤及びそ
の他のような被覆剤および外殻剤(shells)と共に調製す
ることができる。また、乳白剤を含有することもでき、
遅延した様式で本化合物を放出するような組成物であっ
てもよい。用いることのできる包埋組成物の例は、重合
物質およびワックス類である。また、本化合物は、適切
であれば、１種以上の上述の医薬品添加物と共にマイク
ロカプセル化形態であってもよい。

【０２５７】経口投与のための液体剤形としては、薬学
的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に
加え、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジル
アルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油類、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油、および／またはゴマの実
油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール類ならびにソルビタンの脂
肪酸エステル類、又はこれらの物質の混合物等のよう
な、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような
当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有するこ
とができる。

【０２５８】このような不活性な希釈剤の他に、本組成
物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香
剤、および香料のようなアジュバントを含有することも
できる。

【０２５９】懸濁剤は、本化合物に加え、例えば、エト
キシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチ
レンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、
寒天−寒天、およびトラガカント又はこれらの物質の混
合物等のような懸濁化剤を含有することができる。

【０２６０】直腸または膣投与のための組成物は、好ま
しくは、本発明の化合物と、普通の室温では固形である
が体温で液体であり、従って、直腸または膣腔で溶解
し、本化合物を放出するココアバター、ポリエチレング
リコールまたは坐剤ワックスのような適切な無刺激の医
薬品添加物または担体とを混合することにより調製する
ことのできる坐剤である。

【０２６１】本発明の化合物の局所投与用剤形として
は、軟膏、散剤、スプレー剤および吸入剤を挙げること
ができる。本化合物を、滅菌条件下、生理学的に許容す
ることのできる担体、および必要とされてもよい保存
料、緩衝化剤、または噴射剤と混合する。眼用処方物、
眼用軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲内にある
ものとする。

【０２６２】例えば、毛髪減少の治療には、本発明の化
合物は、好ましくは局所的組成物として投与される。局
所的組成物の担体は、好ましくは、毛包の環境に達する
よう皮膚内への本化合物の浸透を助ける。本発明の局所
的組成物は、例えば、液剤、油剤、クリーム剤、軟膏
剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー剤、リーブ−オ
ン(leave-on)およびリンス−アウト(rinse-out)ヘアコ
ンディショナー剤、乳剤、洗浄剤、湿潤化剤、スプレー
剤、皮膚パッチ剤等を含むいずれの形態であっても良
い。

【０２６３】本活性化合物を含有する局所的組成物を、
例えば、水、アルコール類、アロエベラゲル、アラント
イン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油剤、鉱油、プ
ロピレングリコール、ＰＰＧ−２、プロピオン酸ミリス
チル等のような当業界で周知の種々の担体物質と混合す
ることができる。局所的担体の用途に好適な他の物質と
しては、例えば、皮膚軟化剤、溶剤、湿潤剤、粘稠化剤
および散剤が挙げられる。単一で又は１種以上の物質の
混合物として用いることのできるこれらの型の物質の各
例は、例えば、２０００年１２月７日に公開された国際
特許出願番号ＷＯ ００／７２８１０；２０００年１２
月７日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２
８１１；２０００年１２月７日に公開された国際特許出
願番号ＷＯ ００／７２８１２；２０００年１２月７日
に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７２８１
３；２０００年１２月７日に公開された国際特許出願番
号ＷＯ ００／７２９２０；および２０００年１２月７
日に公開された国際特許出願番号ＷＯ ００／７３２９
２；並びにその中で引用された参考文献を含む毛髪減少
の治療に関するいくつかの特許公開物に示されている。
これらの特許公開物の全てを、参照により本明細書に含
めるものとする。

【０２６４】本発明の局所的組成物は、任意に活性増強
剤を含んでも良い。活性増強剤は、本発明の化合物の毛
髪成長作用を増強するのに異なるやり方で機能すること
のできる種々の分子から選択することができる。活性増
強剤の特定の系としては、他の毛髪成長刺激薬および浸
透増強剤が挙げられる。他の毛髪成長刺激薬および浸透
増強剤の例ならびにリポソーム供給システムおよびイオ
ン浸透療法のような毛髪減少治療のための他の投与方法
は、上述した特許公開物に述べられている。毛髪成長サ
イクルの休止期（゛休止期゛）のマウスを毛髪成長サイク
ルの成長期（゛成長期゛）に変える試験化合物の可能性を
測定する休止期変換測定も、上述した特許公開物に述べ
られている。

【０２６５】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、１日当たり約
０．７から約７，０００ｍｇの範囲の用量水準で患者に
投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する普通
のヒト成人には、体重キログラム当たり約０．００１か
ら約１００ｍｇの範囲の用量で、代表的には、充分であ
る。尚更好ましくは、用量は、体重キログラム当たり約
０．００１から約１０ｍｇの範囲であってもよい。用い
ることのできる特定の用量および用量範囲は、患者の要
件、治療しようとする症状または疾患の重篤度、および
投与する化合物の薬理学的活性を含む多数の因子に依存
する。特定の患者にとっての用量範囲および最適用量の
決定は、本開示物にかんがみて充分当業者の能力内にあ
る。また、本発明の化合物は、持続放出、制御放出およ
び遅延放出処方物に用いることができることを特記す
る。このような処方物及びそれらの調製は、本開示物に
かんがみて当業者の能力内にある。

【０２６６】本発明の化合物、プロドラッグ、異性体お
よび薬学的に許容することのできる塩は、ヒト以外の哺
乳類にも投与される。このような哺乳類に投与する投与
方法および用量は、例えば、動物種および治療する疾患
または障害に依存する。本発明の化合物、プロドラッ
グ、異性体および薬学的に許容することのできる塩は、
例えば、本発明の化合物、プロドラッグ、異性体または
薬学的に許容することのできる塩とカルボワックスまた
はカルナウバろうのような適切な希釈剤とを滑沢剤と共
に混合することにより調製した、例えば、カプセル剤、
大形丸剤、錠剤、ペレット剤、例えば、落花生油、ゴマ
油またはトウモロコシ油のような薬学的に許容すること
のできる油中に本発明の化合物、プロドラッグ、異性体
または薬学的に許容することのできる塩を分散させるこ
とにより調製した液体飲薬またはパスタ剤のようないず
れの適切な形態でも、いずれの適切な様式でも、例え
ば、経口的に、非経口的に、または経皮的に動物に投与
することができる。本発明の化合物、プロドラッグ、異
性体および薬学的に許容することのできる塩は、移植物
として動物に投与することもできる。このような処方物
は、標準獣医学的慣習により従来の様式で調製される。

【０２６７】あるいは、本発明の化合物、プロドラッ
グ、異性体および薬学的に許容することのできる塩は、
例えば、液体または水に可溶性の濃縮物の形態で、水供
給と共に投与することができる。加えて、動物飼料中の
本発明の化合物、プロドラッグ、異性体および薬学的に
許容することのできる塩を投与することができる、例え
ば、普通そのために適した担体と共に通常の動物飼料と
混合するための濃縮飼料添加物またはプレミックスを調
製することができる。担体は、例えば、プレミックスを
混合する最後の仕上げをした飼料における本発明の化合
物、プロドラッグ、異性体または薬学的に許容すること
のできる塩の均一な分布を容易にする。適切な担体とし
ては、液体、例えば、水、ダイズ、トウモロコシ、綿実
油のような油、または揮発性有機溶媒、および固形物、
例えば、アルファルファ、ダイズ、綿実油、亜麻仁油、
トウモロコシの穂軸、トウモロコシ、糖蜜、尿素および
骨粉、ならびにミネラルミックスを含む少量の飼料また
は種々の適切な粉餌が挙げられるが、これらに限定され
る訳ではない。

【０２６８】一般式Ｉの化合物、その異性体、この化合
物もしくは異性体のプロドラッグ、又はこの化合物、異
性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩の有用性は、下記に説明する一つ以上の測定にお
ける活性により示される。

【０２６９】測定１ 酸素消費量 当業者等により認められていることではあるが、増大し
たエネルギー消費の間、動物は、通常、より多くの酸素
を消費する。更に、例えば、グルコースおよび脂肪酸の
ような代謝燃料は、普通、当業界で熱産生と呼ばれる、
熱の同時発生と共にＣＯ_２およびＨ_２Ｏに酸化される。
従って、ヒトおよびコンパニオン動物を含む動物の酸素
消費量の測定は、熱産生の間接的測定である。間接的熱
量測定法は、このようなエネルギー消費量を測定するた
めに当業者によって、動物、例えばヒトに普通に用いら
れる。

【０２７０】熱の産生に帰する増大したエネルギー消費
および代謝燃料の付随する燃焼が、例えば、肥満の治療
に関して有効であり得ることを、当業者等は理解してい
る。当業者等には周知のことではあるが、甲状腺ホルモ
ンは、例えば、脈拍数の増加、よって、熱産生を伴う酸
素消費量の増加を引き起こすことにより心臓の機能に影
響する。

【０２７１】熱産生応答を生じさせる本発明の化合物の
能力は、以下のプロトコールによって示すことができ
る。

【０２７２】Ａ．実験 このインビボの測定は、組織選択的甲状腺ホルモンアゴ
ニストである化合物の効力および心臓への影響を評価す
るように設計されている。測定する効力の最終目的は、
体全体の酸素消費量および肝臓のミトコンドリアのアル
ファ−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（゛ｍＧＰＤＨ
゛）の活性である。測定する心臓の最終目的は、心臓の
重量および心臓のｍＧＰＤＨ活性である。プロトコール
は、（ａ）約６日間脂肪過多のズッカー(Zucker)ラット
に服用させ、（ｂ）酸素消費量を測定し、そして（ｃ）
ミトコンドリアの調製のため組織を回収し、次にそれに
より酵素活性を測定することを含む。

【０２７３】Ｂ．ラットの準備 約４００ｇから約５００ｇの範囲の体重を有する雄性の
脂肪過多のズッカーラットを、研究開始前に標準研究室
条件下で個々のケージで約３から約７日間飼育する。

【０２７４】一般式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容
することのできる塩、プロドラッグもしくは一般式Ｉの
化合物のプロドラッグの塩、賦形剤、またはＴ_３ナトリ
ウム塩を、約６日間午後約３時から午後約６時の間に１
日１回量として与える経口強制法により投与する。一般
式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容することのできる
塩もしくはプロドラッグもしくは一般式Ｉの化合物のプ
ロドラッグの塩、またはＴ_３ナトリウム塩を、適切に約
１Ｎの少量のＮａＯＨに溶解し、次に、約０．２５％の
メチルセルロースを含有する約０．０１ＮのＮａＯＨで
適切な容量にする（１０：１、０．０１ＮのＮａＯＨ／
ＭＣ：１ＮのＮａＯＨ）。服用する容量は、約１ｍｌで
ある。

【０２７５】Ｃ．酸素消費量 最後の量の化合物を投与した約１日後、酸素消費量を、
開回路の間接熱量計（オキシマックス(Oxymax)、コロン
バスインストリューメンツ(Columbus Instruments)、コ
ロンバス、ＯＨ ４３２０４）を用いて測定する。各実
験前にオキシマックスガスセンサーを、Ｎ_２ガスおよび
ガスの混合物（約０．５％のＣＯ_２、約２０．５％のＯ
_２、約７９％のＮ_２）で検定する。

【０２７６】被験ラットを、飼育しているケージから取
り出し、体重を記録する。ラットをオキシマックスの密
閉したチャンバー（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）に入れ、チ
ャンバーを活性モニターに入れ、そしてチャンバーに通
じる空気の流速を、次いで、約１．６Ｌ／分から約１．
７Ｌ／分にセットする。

【０２７７】オキシマックスソフトウェアが、次いで、
チャンバーを通る空気の流速ならびに入口および出口に
おける酸素含有量の差異に基づいてラットによる酸素消
費量（ｍＬ／ｋｇ／時）を算定する。活性モニターは、
各中心軸から約１インチ離して間隔をとった１５個の赤
外ライトビームを有し、２つの連続する光線が中断した
時に動き回る活性を記録し、結果をカウントとして記録
する。

【０２７８】酸素消費量および動き回る活性を、約１０
分毎に約５時間から約６．５時間測定する。安静時酸素
消費量は、初めの５個の値および、動き回る活性が約１
００カウントを超える間に得られた値を除外した値を平
均することにより個々のラットについて算定する。

【０２７９】測定２ 甲状腺ホルモン受容体への結合 甲状腺ホルモン受容体に結合する一般式Ｉの化合物、ま
たはその異性体、またはこのような化合物もしくは異性
体の薬学的に許容することのできる塩（゛試験甲状腺ホ
ルモン模倣化合物゛）の能力は、以下のプロトコールで
示すことができる。

【０２８０】Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製 ヒトＴＲαまたはＴＲβのいずれかを発現するバキュロ
ウィルス（ギブコ(Gibco)ＢＲＬ（登録商標）、ガイザ
ースバーグ(Gaitheresburg)、メリーランド）での感染
の約４８時間後に得られるハイファイブ(High Five)細
胞ペレット（ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４、カタログ番号
Ｂ８５５−０２、インビトローゲン(Invitrogen) （登
録商標）、カールスバッド(Carlsbad)、カリフォルニ
ア）を、氷冷サンプルバッファー（１０ｍＭトリス、ｐ
Ｈ８．０；１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．
０５％ツィーン２０；１ｍＭの４−（２−アミノエチ
ル）−ベンゼンスルホニルフルオライド；２５μｇ／ｍ
ｌのロイペプチン）に懸濁する。氷上で約１０分のイン
キュベーション後、懸濁液を、ダウンス(Dounce)ホモゲ
ナイザー（ＶＷＲ（登録商標）サイエンティフィックプ
ロダクツ(Scientific Products)、ウェストチェスター
(West Chester)、ペンシルバニア）で２０ストローク均
質化し、４℃で約１５分間８００ｘｇで遠心分離する。
ペレット（核）を、高張バッファー（０．４ＭのＫＣ
ｌ；１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０；１ｍＭのＭｇＣ
ｌ_２；１ｍＭのＤＴＴ；０．０５％ツィーン２０）に懸
濁し、氷上で約３０分間インキュベートする。懸濁液を
４℃で約３０分間１００，０００ｘｇで遠心分離する。
上澄（核抽出液）を、−８０℃で０．５ｍＬずつ貯蔵す
る。

【０２８１】Ｂ．結合測定 試験化合物と甲状腺ホルモン受容体α１およびβ１（Ｔ
ＲαおよびＴＲβ）の相互作用を測定するための競合結
合測定を、以下のプロトコールにより行う。

【０２８２】試験化合物の溶液（２０ｍＭの最終化合物
濃度）を、溶媒として１００％ＤＭＳＯを用いて調製す
る。各化合物を、０．４ｎＭ^１２５Ｉ−Ｔ_３（約２２０
０Ｃｉ／ミリモルの比活性）を含有する測定用バッファ
ー（５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；５０ｍＭのＮ
ａＣｌ；２ｍＭのＥＤＴＡ；１０％（ｖ／ｖ）グリセロ
ール；１ｍＭのＤＴＴ）に連続して希釈して化合物濃度
を約１０μＭから約０．１ｎＭまで変えている溶液を得
る。

【０２８３】ＴＲαまたはＴＲβのいずれかを含有する
ハイファイブ昆虫細胞核抽出物を、希釈液として測定用
バッファーを用いて０．００７５ｍｇ／ｍｌの総蛋白質
濃度に希釈する。

【０２８４】１容量（１００μｌ）の各化合物希釈物
（０．４ｎＭ^１２５Ｉ−Ｔ３を含有）を、等しい容量
（１００μｌ）のＴＲαまたはＴＲβ含有希釈核抽出物
と混合し、約９０分間室温でインキュベートする。結合
反応の１５０μｌの試料を取り出し、氷冷した測定用バ
ッファーで予め洗浄しておいた９６ウェルのフィルター
プレート（ミリポア(Millipore)（登録商標）、ベッド
フォード(Bedford)、マサチューセッツ）に入れる。プ
レートを、濾過マニホールド（ミリポア（登録商標））
を用いる真空濾過に供する。各ウェルを、２００μｌの
氷冷測定用バッファーの添加および次に真空濾過により
５回洗浄する。プレートを、真空濾過マニホールドから
取り出し、プレートの底を、ペーパータオルで簡単に乾
かし、次いで、２５μｌのワラク(Wallac)（登録商標）
（ＥＧ＆Ｇワラク、ガイザースバーグ、メリーランド）
オプチフェーズスーパーミックス(Optiphase Supermix)
シンチレーションカクテルを、各ウェルに加え、プレー
トの上部を、プラスチックの密封テープ（マイクロプレ
ートプレスオンアドヘシブシーリングフィルム(Micropl
ate Press-on Adhesive Sealing Film)、パッカード(Pa
ckard) （登録商標）インストリューメントCo., Inc.,
ダウナーズグローブ(Downers Grove)、イリノイ）で覆
い、放射能を、ワラク（登録商標）マイクロベータ(Mic
robeta)９６ウェルプレートシンチレーションカウンタ
ーを用いて定量する。結合活性を、次いで、試験化合物
非存在下の^１２５Ｉ−Ｔ３結合の量（対照の％として表
される）に相対する増加する量の試験化合物存在下の
^１２５Ｉ−Ｔ３結合の量を割ることにより算定し、次い
で、線形回帰分析を用いてＩＣ_５０を決定する。

【０２８５】

【実施例】実施例１ ５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸 工程Ａ：４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェ
ノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼンの調製 この生成物を、J. Med. Chem., 38, 695-707 (1991)に
記載の手法により、銅粉末およびトリエチルアミンの存
在下、２，６−ジメチル−４−ニトロフェノールとテト
ラフルオロ硼酸（３，３´−ジイソプロピル−４，４´
−ジメトキシジフェニル）ヨードニウムのカップリング
により調製した。

【０２８６】工程Ｂ：４−（４−アミノ−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−２−イソプロピル−フェノールの
調製 室温で塩化メチレン（１２ｍＬ）中の４−（３−イソプ
ロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチ
ル−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．６ミリモル）の
溶液に、三臭化硼素（塩化メチレン中の１Ｍ、３．２ｍ
Ｌ、３．２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した
後、水（１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で
反応を停止した。その結果できた混合液を室温で３０分
間攪拌し、溶液を塩化メチレン（３回、２０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出液を、食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して脱
メチル化ニトロ生成物を得た。ニトロ化合物を酢酸エチ
ル／エタノール（３：１、４０ｍＬ）に溶解し、炭担持
１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。混合物を、
５０ｐｓｉの水素ガス下、室温で２時間パー(Parr)のシ
ェーカーにかけ、次いで、セライト（Celite）（登録商
標）を介して濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を褐
色固形物（４５８ｍｇ）として得、更に精製することな
く次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ６．５１（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１
Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．１４−６．１２（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０−
３．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．０
１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：２７１．
２、測定値：２７０．２（Ｍ−１）．

【０２８７】工程Ｃ：２｛［４−（４−ヒドロキシ−３
−イソプロピル−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フ
ェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステル
の調製 ０℃でエタノール（２ｍＬ）と塩酸（１２Ｍ、０．１７
ｍＬ）の混合液中の４−（４−アミノ−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−２−イソプロピル−フェノール（１
３６ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、水（０．５ｍ
Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．６５ミリモ
ル）の溶液を徐々に加えた。０℃で３０分間攪拌した
後、ジアゾニウム溶液を、０℃でエタノール（１ｍＬ）
および１Ｎの水酸化ナトリウム（２．２６ｍＬ）中のア
セト酢酸エチル−２−メチル（８７ｍｇ、０．６０ミリ
モル）の溶液に滴下した。その結果できた混合液を、室
温に温め、１時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）およ
び１Ｍの塩酸（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｍの塩酸（１５ｍ
Ｌ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、濾過し、濃縮して標記化合物（１９３ｍｇ）を
得、更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（Ａ
ＰＣＩ⁻）理論値：３８４．２、測定値：３８３．３
（Ｍ−１）．

【０２８８】工程Ｄ：５−（４−ヒドロキシ−３−イソ
プロピル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製 トルエン（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１３
０ｍｇ、０．７５ミリモル）および２｛［４−（４−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−３，５−
ジメチル−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エ
チルエステル（１９３ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合
物を、２時間加熱還流し、次いで、室温に冷ました。飽
和した水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）および酢酸エチル
（２５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３（２回、２５ｍＬ）、１Ｍの塩酸（２５ｍＬ）、食
塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、
濾過し、濃縮した。残分を、調製用薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン中の３％メタノール）により精製し
て標記化合物（６０ｍｇ）を固形物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｓ，
１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１
Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），
６．２８−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３５
（ｑ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．
３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０
（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：３６７．２、測定値：３６６．３（Ｍ−
１）．

【０２８９】工程Ｅ：５−（４−ヒドロキシ−３−イソ
プロピル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸の調製 室温でメタノール／水（１：１、３．２ｍＬ）中の５−
（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液
に、３Ｎの水酸化カリウム（３２４μＬ）を加えた。室
温で２時間攪拌した後、混合液を水（１０ｍＬ）で希釈
し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液を１Ｍの塩酸で酸性
にし、次いで、酢酸エチル（３回、２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾
過し、濃縮して標記化合物（３０ｍｇ）を固形物として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１
１．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．６
２（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２５−
６．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１
Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
１．１２（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３
３９．１、測定値：３３８．２（Ｍ−１）．

【０２９０】適切な出発物質を用い、実施例１−１から
１−４を、実施例１で説明した反応列と同様の方法で調
製した。

【０２９１】実施例１−１ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，
１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．３２−６．２９
（ｄｄ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），
３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，３
Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ ⁻）理論
値：４０７．０、測定値：４０６．２（Ｍ−１）．

【０２９２】実施例１−２ ５−（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステル ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１２
（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，
１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．２３−６．２０
（ｄｄ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｑ，２Ｈ），
２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３
Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．３６
（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．０４（ｄ，
３Ｈ），０．７３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理
論値：３８１．２、測定値：３８０．３（Ｍ−１）．

【０２９３】実施例１−３ ５−（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１８
（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，
１Ｈ），６．３３−６．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．０４
−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．
２０（ｓ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），
１．１２（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ
（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３５３．２、測定値：３５２．
２（Ｍ−１）．

【０２９４】実施例１−４ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５３
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，
１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２９−６．２６
（ｄｄ，１Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，１Ｈ），
１．１２（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３
７９．０、測定値：３７８．１（Ｍ−１）．

【０２９５】実施例２ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 工程Ａ：４，６−ジクロロ−５−（３−イソプロピル−
４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステルの調製 ４，６−ジクロロ−５−（３−イソプロピル−４−メト
キシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステルを、実施例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃおよび
Ｄで説明した手法により４−（３−イソプロピル−４−
メトキシ−フェノキシ）−３，５−ジクロロ−ニトロベ
ンゼンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），
６．７０（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｄｄ，１
Ｈ），４．５０−４．４３（ｑ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．
４６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ
ＣＩ⁻）理論値：４２１．１、測定値：４２０．２（Ｍ
−１）．

【０２９６】工程Ｂ：４，６−ジクロロ−５−（３−イ
ソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの
調製 ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の
４，６−ジクロロ−５−（３−イソプロピル−４−メト
キシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶
液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４．
３ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、混合液を０℃で３
０分間攪拌した。０℃でヨードメタン（１５μＬ、０．
２４ミリモル）を加えた。溶液を室温に温め、１９時間
攪拌し、１Ｍの塩酸（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エ
チル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を、１Ｍの塩
酸（４回、２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残分を、
調製用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）により精製して標記化合物（４６ｍｇ）を
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８
５（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．４２−
６．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．
９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２７−
３．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）．

【０２９７】工程Ｃ：４，６−ジクロロ−５−（４−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
の調製 室温で乾燥塩化メチレン（１ｍＬ）中の４，６−ジクロ
ロ−５−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
メチルエステル（４６ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液
に、三臭化硼素（塩化メチレン中の１Ｍ、０．２２ｍ
Ｌ、０．２２ミリモル）を加えた。室温で１．５時間攪
拌した後、メタノール（０．５ｍＬ）で反応を停止し、
１５分間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、更
に１５分間攪拌した。溶液を、塩化メチレン（３回、５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、乾燥し（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残分を、調製用薄層
クロマトグラフィー（塩化メチレン中の３％メタノー
ル）により精製して標記化合物（３２ｍｇ）を得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．３９−６．３６
（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９２
（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．
２１（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４０
７．１、測定値：４０６．２（Ｍ−１）．

【０２９８】工程Ｄ：４，６−ジクロロ−５−（４−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製 ５０％水性ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−
５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
シ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
メチルエステル（３２ｍｇ、０．０７８ミリモル）の溶
液に、水酸化カリウム（３Ｎ、１５４μＬ）を加えた。
その結果できた溶液を室温で１９時間攪拌し、水酸化カ
リウム（０．１Ｎ、１６ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯ
Ａｃ（３回、１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を濃塩酸で
酸性にし、次いで、酢酸エチル（３回、１５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して標記化合物（２３
ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｏ
Ｄ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），
６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．２
９−６．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），
３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，６
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９３．０、測定
値：３９２．２（Ｍ−１）．

【０２９９】適切な出発物質を用い、実施例２−１を、
実施例２のために説明した反応列と同様の方法で調製し
た。

【０３００】実施例２−１ ５−（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−１，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２３
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，
１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．２７−６．２４
（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９８−
２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），
１．０６（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ
（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３６７．２、測定値：３６６．
３（Ｍ−１）．

【０３０１】実施例３ ５−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−
４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸 工程Ａ：４−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，５−
ジメチル−ニトロベンゼンの調製 室温でＮ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）中の４−メ
トキシフェノール（６．７０ｇ、５３．９ミリモル）お
よび４−クロロ−３，５−ジメチルニトロベンゼン（１
０ｇ、５３．９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム
（８．１９ｇ、５９．３ミリモル）を加えた。反応混合
物を１２５℃に加熱し、２０時間攪拌した。溶液を室温
に冷まし、水（５００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン
（３回、３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液
を、水酸化カリウム（０．１Ｎ、３回、５００ｍＬ）、
水（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残分を、エ
ーテル（２０ｍＬ）と石油エーテル（３０ｍＬ）の混合
液に溶解し、標記化合物を褐色固形物（６．８４ｇ）と
して結晶化した。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中の２０％塩化メチレンからヘキサン中
の２７．５％塩化メチレン）により精製して更なる生成
物（０．８８ｇ）および未反応の出発物質（３．４ｇ）
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．９７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．６
４（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．１８
（ｓ，６Ｈ）．

【０３０２】工程Ｂ：５−（２，６−ジメチル−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド
の調製 室温でトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）中の４−（４−メ
トキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−ニトロベン
ゼン（７．０ｇ、２５．６ミリモル）の溶液に、ヘキサ
メチレンテトラミン（５．７５ｇ、４１．０ミリモル）
を加えた。その結果できた混合物を７５℃で６時間攪拌
し、次いで濃縮した。残分に水（１５０ｍＬ）を加え、
室温で１９時間攪拌し、塩化メチレン中の１０％メタノ
ール（４回、５０ｍＬ）および酢酸エチル（７５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。生成物（６．５６ｇ）を、最
小量のＥｔ_２Ｏに溶解して結晶化した。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４０（ｓ，１
Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｓ
＋ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理
論値：３０１．０、測定値：３００．０（Ｍ−１）．

【０３０３】工程Ｃ：５−（２，６−ジメチル−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸の調製 室温でテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）とｔ−ブチルア
ルコール（２１０ｍＬ）の混合液中の５−（２，６−ジ
メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベ
ンズアルデヒド（６．６ｇ、２１．８ミリモル）および
２−メチル−２−ブテン（２３．０ｇ、３２７ミリモ
ル）の溶液に、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．６Ｍ、２５４ｍＬ）
中の亜塩素酸ナトリウム（１７．７ｇ、１９６ミリモ
ル）の溶液を滴下した。その結果できた混合物を室温で
１６時間攪拌し、次いで、飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１
００ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、酢
酸エチル（３回、３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して標記化合
物（７．７グラム）を粗生成物として得た。生成物を精
製することなく次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．
４９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），４．０６
（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：３１７．３、測定値：３１６．３（Ｍ−
１）．

【０３０４】工程Ｄ：Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−ベンズアミドの調製 窒素下０℃でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−
（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−
メトキシ−安息香酸（２．０ｇ、６．３ミリモル）の溶
液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．４ｍＬ）およびクロ
ロ蟻酸イソブチル（１．３ｇ、９．５ミリモル）を加え
た。その結果できた混合物を０℃で２５分間攪拌し、シ
クロブチルアミン（０．９ｇ、１３ミリモル）を０℃で
一度に加えた。反応溶液を０℃で更に３０分間攪拌し、
１時間にわたって室温に温めた。溶液を、次いで粘稠な
油状固形物に濃縮し、水（２５ｍＬ）および塩化メチレ
ン（２５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水層を塩
化メチレン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、１Ｎの塩酸および食塩水で
洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
残分を、カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ_２Ｏ／塩化メ
チレン／ヘキサン＝１／７／１２）により精製して標記
化合物（１．６７グラム）を粗生成物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０４（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，
１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１
Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９４
（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．
１７（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）
理論値：３７０．４、測定値：３７１．２（Ｍ＋１）．

【０３０５】工程Ｅ：Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 窒素下０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍ
Ｌ）中のＮ−シクロブチル−５−（２，６−ジメチル−
４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンズアミ
ド（１．６７グラム、４．５１ミリモル）の溶液に、Ｎ
ａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．２７グラム、１１ミ
リモル）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、ヨード
メタン（３．２ｇ、２３ミリモル）を０℃で加えた。反
応混合物を室温に温め、室温で１６時間攪拌し、水（４
５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回、７５ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５回、２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
の２０％酢酸エチルからヘキサン中の４０％酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物（１．６５グラム）をオ
フホワイトの泡状物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９６（ｓ，２Ｈ），６．
８０−６．５２（ｍ，３Ｈ，２個の回転異性体が観察さ
れた），５．０４，４．０２−３．９８（ｍ，ｍ，１
Ｈ，２個の回転異性体が観察された），３．７４，３．
６７（ｓｓ，３Ｈ，２個の回転異性体が観察された），
３．０２，２．７５（ｓｓ，３Ｈ，２個の回転異性体が
観察された），２．２５−１．９４（ｍ，９Ｈ，２個の
回転異性体が観察された），１．７５−１．４１（ｍ，
３Ｈ，２個の回転異性体が観察された）．ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ^＋）理論値：３８４．０、測定値：３８５．２（Ｍ＋
１）．

【０３０６】工程Ｆ：５−（４−アミノ−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製 室温で塩化メチレン（３５ｍＬ）中のＮ−シクロブチル
−５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）
−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．６５
グラム、４．３ミリモル）の溶液に、三臭化硼素（塩化
メチレン中の１Ｍ、８．６ｍＬ、８．６ミリモル）を徐
々に加えた。その結果できた混合液を室温で４時間攪拌
し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れることにより反応停
止し、室温で１時間攪拌し、次いで、塩化メチレン（３
回、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和
水性ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥し、濾過し、濃縮して２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
ベンズアミドを褐色固形物として得、更に精製すること
なく水素化に直接供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．００
（ｓ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｄ＋ｄｄ，２
Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），
２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１
９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，
４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３７０．２、測定
値：３７１．２（Ｍ＋１）．

【０３０７】エタノール／酢酸エチル（３０ｍＬ／１０
ｍＬ）の混合液中の２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミドに、炭担持１０％パラジウム（０．１６グラム）
を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下、室
温で４時間パーのシェーカーにかけた。溶液を、セライ
ト（登録商標）を介して濾過し、濃縮して標記化合物
（１．３３グラム）を黄褐色固形物として得た。生成物
を、精製することなく次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３７（ｓ，１
Ｈ），６．９６−６．８９（ｄｄ＋ｄ，２Ｈ），６．４
２−６．３９（ｄ＋ｓ，３Ｈ），４．４７−４．４２
（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９４
（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．
０１（ｓ，６Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），
１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４４
（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３４０．
２、測定値：３４１．３（Ｍ＋１）．

【０３０８】工程Ｇ：２−（｛４−［３−（シクロブチ
ル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノ
キシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ヒドラゾノ）
−プロピオン酸エチルエステルの調製 ０℃でエタノール（２ｍＬ）と塩酸（１２Ｍ、０．２０
ｍＬ）の混合液中の５−（４−アミノ−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキシ
−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５９ミ
リモル）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリ
ウム（５３ｍｇ、０．７６ミリモル）の溶液を徐々に加
えた。その結果できた混合液を０℃で３０分間攪拌して
ジアゾニウム溶液を得、０℃でエタノール／１ＮのＮａ
ＯＨ（２ｍＬ／２．６ｍＬ）中のアセト酢酸エチル−２
−メチル（１０２ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液に滴
下した。反応混合液を室温に温め、１時間攪拌し、次い
で、水（１０ｍＬ）および１Ｍの塩酸（１ｍＬ）で希釈
した。溶液を、酢酸エチル（３回、１５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物（２５９
ｍｇ）を赤っぽいガラス状物質として得、精製すること
なく次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４
５３．２、測定値：４５４．３（Ｍ＋１）．

【０３０９】工程Ｈ：５−［３−（シクロブチル−メチ
ル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステルの調製 トルエン（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（１６
３ｍｇ、０．８６ミリモル）および２−（｛４−［３−
（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−
ヒドラゾノ）−プロピオン酸エチルエステル（２５９ｍ
ｇ、０．５７ミリモル）の混合物を、加熱還流した。１
時間還流で激しく攪拌した後、反応混合物を、次いで、
室温に冷ました。これに飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍ
Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡ
ｃ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２回、２５ｍＬ）、
食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用ＴＬＣ（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の４％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物
（１３６ｍｇ）を黄色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．４５（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１
Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），
４．４６−４．３８（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３
Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．２２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４
（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），１．３６−１．
２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４３
６．２、測定値：４３７．３（Ｍ＋１）．

【０３１０】工程Ｉ：５−［３−（シクロブチル−メチ
ル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
の調製 室温でメタノール（２ｍＬ）中の５−［３−（シクロブ
チル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．２３ミリ
モル）の溶液に、３Ｎの水酸化カリウム（０．４４ｍ
Ｌ）を加え、混合液を室温で７時間攪拌した。反応混合
液を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ
（１／１、３回、５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を塩酸で
酸性にし、次いで、酢酸エチル（３回、５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出液を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
し、濾過し、濃縮して標記化合物（８１ｍｇ）を黄色固
形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３
ＯＤ）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１４
（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｓ＋ｍ，２Ｈ），６．３３
（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２
２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），
１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４８
（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４０８．
２、測定値：４０９．２（Ｍ＋１）．

【０３１１】適切な出発物質を用い、実施例３−１から
実施例３−１６を、実施例３のために説明した反応列と
同様の方法で調製した。

【０３１２】実施例３−１ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メチル
カルバモイル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６２
−８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８
５−６．８１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：３９４．０、測定値：３９
５．１（Ｍ＋１）．

【０３１３】実施例３−２ ５−（３−ブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６８
−８．６２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８
５−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，
２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３９−
１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ
（ＥＳ^＋）理論値：４３６．１、測定値：４３６．９
（Ｍ＋１）．

【０３１４】実施例３−３ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルカルバモイル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４９
−８．４４（ｂｒｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８
３−６．６．７８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１１
（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）
理論値：４２２．０、測定値：４２２．９（Ｍ＋１）．

【０３１５】実施例３−４ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−ノニル
カルバモイル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６８
−８．６２（ｂｒｔ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８
６−６．８０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，
２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９−
１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１２
Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論
値：５０６．１、測定値：５０７．４（Ｍ＋１）．

【０３１６】実施例３−５ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロペンチルカルバモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５８
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７７
（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．
０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４７
（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４４８．
１、測定値：４４９．０（Ｍ＋１）．

【０３１７】実施例３−６ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロヘキシルカルバモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５３
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．７８
（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．
９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０
（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．
４２−１．１９（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論
値：４６２．１、測定値：４６３．２（Ｍ＋１）．

【０３１８】実施例３−７ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロヘプチルカルバモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５９
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７３
（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ），１．
９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４８
（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４７６．
１、測定値：４７７．１（Ｍ＋１）．

【０３１９】実施例３−８ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロオクチルカルバモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６０
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．７７
（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，１Ｈ），１．
９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５０
（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４９０．
１、測定値：４９１．０（Ｍ＋１）．

【０３２０】実施例３−９ ４，６−ジクロロ−５−［４−ヒドロキシ−３−（１−
イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−
フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４１
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７８
（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，１Ｈ），１．９７−
１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１２
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４７８．１、測定
値：４７９．４（Ｍ＋１）．

【０３２１】実施例３−１０ ４，６−ジクロロ−５−［３−（シクロヘキシルメチル
−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７３
−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．
３０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７−
６．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２
Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３８−
１．１２（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４
７６．１、測定値：４７７．２（Ｍ＋１）．

【０３２２】実施例３−１１ ４，６−ジクロロ−５−［３−（１−シクロヘキシル−
（Ｒ）−エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４９
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７５
（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．
８２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．００
（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ⁻）
理論値：４９０．１、測定値：４８８．９（Ｍ−１）．

【０３２３】実施例３−１２ ４，６−ジクロロ−５−［３−（１−シクロヘキシル−
（Ｓ）−エチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェ
ノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４９
（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７５
（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），１．
８２−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．００
（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ⁻）
理論値：４９０．１、測定値：４８８．９（Ｍ−１）．

【０３２４】実施例３−１３ ４，６−ジクロロ−５−｛３−［（１−シクロヘキシル
−（Ｒ）−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７
（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１
Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７７
（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．
４０−１．００（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）理論値：５０４．１、測定値：５０４．
９（Ｍ＋１）．

【０３２５】実施例３−１４ ４，６−ジクロロ−５−｛３−［（１−シクロヘキシル
−（Ｓ）−エチル）−メチル−カルバモイル］−４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ｝−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７
（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１
Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７７
（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．
４０−１．００（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ^＋）理論値：５０４．１、測定値：５０４．
９（Ｍ＋１）．

【０３２６】実施例３−１５ ４，６−ジクロロ−５−［３−（シクロヘキシル−メチ
ル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６
（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．
７５（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．３１（ｍ，１Ｈ），
３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，
３Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．１７−
１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ
（ＥＳ^＋）理論値：４７６．１、測定値：４７６．９
（Ｍ＋１）．

【０３２７】実施例３−１６ ４，６−ジクロロ−５−［３−（シクロヘキシルメチル
−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６
（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．
８７（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），
６．３５−６．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９
（ｍ，２Ｈ），２．９４（幅広ｓ，３Ｈ），１．８０−
１．００（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ^＋）理論値：４９
０．１、測定値：４９０．９（Ｍ＋１）．

【０３２８】実施例４ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロブチルスルファモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 工程Ａ：塩化５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フ
ェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルの調製 ０℃でニートの２´，６´−ジクロロ−４´−ニトロジ
フェニルエーテル（５００ｍｇ、１．６ミリモル）の溶
液を、クロロスルホン酸（０．８８ｍＬ、７．５ミリモ
ル）で処理した。混合液を０℃で５分間攪拌し、室温に
温めた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合液を氷水
（１００ｍＬ）に攪拌しながら徐々に滴下した。水溶液
を酢酸エチル（３回、７５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出液を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１
００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物を褐
色固形物として得た。粗生成物を、精製することなく次
の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ８．３２（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１
Ｈ），７．２０−７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０９
（ｄ、１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４１０．９、測定値：３９２．１［５−
（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−
メトキシ−ベンゼンスルホン酸ではＭ−１］。

【０３２９】工程Ｂ：Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−ベンゼンスルホンアミドの調製 ０℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）中の塩化５−（２，６
−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ
−ベンゼンスルホニル（１．３グラム、３．２ミリモ
ル）の溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．
１ミリモル）続いてシクロブチルアミン（０．２７ｍ
Ｌ、３．２ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した
後、反応混合液を、１Ｎの塩酸（２５ｍＬ）でクエンチ
し、塩化メチレン（３回、１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和水性
ＮａＨＣＯ_３（２回、２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、カラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によ
り精製して標記化合物（５３１ｍｇ）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｓ，２
Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｄ
ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１
Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６９
（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．
７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８
（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４４６．
１、測定値：４４５．２（Ｍ−１）．

【０３３０】工程Ｃ：Ｎ−シクロブチル−５−（２，６
−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−ヒドロキ
シ−ベンゼンスルホンアミドの調製 ０℃で塩化メチレン（９ｍＬ）中のＮ−シクロブチル−
５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−
２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（４５１ｍｇ、
１．０ミリモル）の溶液に、三臭化硼素（塩化メチレン
中の１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を加え、混合
液を室温で２時間攪拌した。反応液を、水（２５ｍＬ）
でクエンチし、室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸エチ
ル（３回、４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液
を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
し、濾過し、濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％酢酸エチル）により精製し
て標記化合物（４０３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），
８．２８（ｓ，２Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３
Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），３．７７−３．７１
（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．
７５−１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：４３２．１、測定値：４３１．２（Ｍ−１）．

【０３３１】工程Ｄ：５−（４−アミノ−２，６−ジク
ロロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル−２−ヒドロキ
シ−ベンゼンスルホンアミドの調製 室温でエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−シクロブチル−
５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−
２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（４０３ｍ
ｇ、０．７３ミリモル）の溶液に、炭担持１０％パラジ
ウム（６０ｍｇ）を加え、その結果できた混合物を、５
０ｐｓｉの水素ガス下、室温で３時間パーのシェーカー
にかけた。反応溶液を、セライト（登録商標）を介して
濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（３７９ｍｇ）を
得、更に精製することなく次の工程に用いた。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｓ，１
Ｈ），７．０７−７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９５
（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，
１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．１６−
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５８（ｍ，４
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４０２．１、測定
値：４０１．３（Ｍ−１）．

【０３３２】工程Ｅ：２−｛［３，５−ジクロロ−４−
（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−
フェノキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン
酸エチルエステルの調製 ２−｛［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルス
ルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニ
ル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステルを、
実施例１の工程Ｃで述べた手法により５−（４−アミノ
−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−シクロブチル
−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドから調製し
た。ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：５１５．１、測定値：
５１４．２（Ｍ−１）．

【０３３３】工程Ｆ：４，６−ジクロロ−５−（３−シ
クロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステ
ルの調製 標記化合物（２８ｍｇ）を、２−｛［３，５−ジクロロ
−４−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロ
ピオン酸エチルエステル（８９ｍｇ）から実施例１の工
程Ｄで述べた手法により調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．
３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２
２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｄｄ，１Ｈ），
６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．０
７（ｄ，１Ｈ），４．４４−４．３９（ｑ，２Ｈ），
３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７
（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．
４２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４９
８．０、測定値：４９７．１（Ｍ−１）．

【０３３４】工程Ｇ：４，６−ジクロロ−５−（３−シ
クロブチルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製 ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロブチルスルファモ
イル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸（１９ｍｇ）を、４，６−ジクロロ
−５−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（２６ｍｇ）から実施例１の工程Ｅで
述べた手法により調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ _３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１９
（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．
９０（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），
１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６
（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ
（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４７０．０、測定値：４６９．
１（Ｍ−１）．

【０３３５】適切な出発物質を用い、実施例４−１から
４−７を、適切である限り、実施例４のために説明した
反応列と同様の方法で調製した。

【０３３６】実施例４−１ ４−クロロ−５−（３−シクロプロピルスルファモイル
−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−６−メチル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４６４．０、測定値：４６
３．２（Ｍ−１）．

【０３３７】実施例４−２ ４−クロロ−５−（３−シクロプロピルスルファモイル
−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−６−メチル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸 ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４３６．０、測定値：４３
５．１（Ｍ−１）．

【０３３８】実施例４−３ ５−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１８
（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，
１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１
Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
１．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５６
（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４３０．
１、測定値：４２９．０（Ｍ−１）．

【０３３９】実施例４−４ ５−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１
９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９６
（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｓ，
１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｄｄ，４
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１６．１、測定
値：４１５．１（Ｍ−１）．

【０３４０】実施例４−５ ５−（３−シクロペンチルスルファモイル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１
９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９６
（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｓ，
１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３
Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５６
（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．
３１−１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：４４４．１、測定値：４４３．１（Ｍ−１）．

【０３４１】実施例４−６ ５−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１
９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９９−
６．８９（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６
１（ｄ，４Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ），１．１２
（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５８．
１、測定値：４５７．１（Ｍ−１）．

【０３４２】実施例４−７ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロプロピルスルファ
モイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５９
（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．
０２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），２．１５
（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４５６．０、測定値：４５４．９（Ｍ−
１）．

【０３４３】実施例５ ４，６−ジクロロ−５−（３−エタンスルホニル−４−
ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 工程Ａ：塩化５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フ
ェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルの調製 塩化５−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキ
シ）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルを、実施例４
工程Ａで述べた手法により２´，６´−ジクロロ−４´
−ニトロジフェニルエーテルから調製した。

【０３４４】工程Ｂ：５−（２，６−ジクロロ−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−メトキシ−エタンスルホニル
−ベンゼンの調製 室温で水（８ｍＬ）中の塩化５−（２，６−ジクロロ−
４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−ベンゼンス
ルホニル（５．２グラム、１２．６ミリモル）の溶液
に、亜硫酸ナトリウム（４．０グラム、３２ミリモル）
および、溶液が塩基性（ｐＨ約９）になるまで水酸化ナ
トリウム（３２％、ｗ／ｖ）を加えた。その結果できた
混合液を、６５℃で２時間および室温で一晩攪拌した。
混合液を２Ｎの塩酸（２０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチ
ル（３回、８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液
を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮してスルフ
ィン酸中間体を得た。室温で水（８ｍＬ）とメタノール
（１１ｍＬ）の混合液中のスルフィン酸に、沃化エチル
（１３グラム、８３ミリモル）および、溶液が塩基性
（ｐＨ約９）になるまで水酸化ナトリウム（３２％、ｗ
／ｖ）を加えた。混合液を、加熱還流し、１６時間攪拌
した。反応溶液を室温に冷まし、酢酸エチル（４回、１
００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水
（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中の１％酢酸エチル）により精製して
標記化合物（２．０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３
８（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｄｄ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３
９−３．３４（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４０５．０、測定値：４０
４．１（Ｍ−１）．

【０３４５】工程Ｃ：４−（２，６−ジクロロ−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−エタンスルホニル−フェノー
ルの調製 ０℃で塩化メチレン（４ｍＬ）中の５−（２，６−ジク
ロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−エタ
ンスルホニル−ベンゼン（２００ｍｇ、０．４９ミリモ
ル）の溶液に、三臭化硼素（塩化メチレン中の１Ｍ、１
ｍＬ、１ミリモル）を加えた。混合液を、０℃で５分
間、次いで室温で２時間攪拌した。反応液を、水（１５
ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間攪拌し、次いで、
酢酸エチル（３回、１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出液を重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（１
９９ｍｇ）を、精製することなく次の工程に用いた。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２８
（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｄｄ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．１
８−３．１２（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３９１．０、測定値：３９
０．０（Ｍ−１）．

【０３４６】工程Ｄ：４−（４−アミノ−２，６−ジク
ロロ−フェノキシ）−２−エタンスルホニル−フェノー
ルの調製 ４−（４−アミノ−２，６−ジクロロ−フェノキシ）−
２−エタンスルホニル−フェノールを、実施例４工程Ｄ
で述べた手法により４−（２，６−ジクロロ−４−ニト
ロ−フェノキシ）−２−エタンスルホニル−フェノール
から調製した。 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
_３）δ７．１１−７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．９８−
６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），３．１
７−３．１２（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）．Ｍ
Ｓ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３６１．０、測定値：３６
０．０（Ｍ−１）．

【０３４７】工程Ｅ：２−｛［３，５−ジクロロ−４−
（３−エタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プロピオン酸エチル
エステルの調製 ２−｛［３，５−ジクロロ−４−（３−エタンスルホニ
ル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−ヒド
ラゾノ｝−プロピオン酸エチルエステルを、実施例１の
工程Ｃで述べた手法により４−（４−アミノ−２，６−
ジクロロ−フェノキシ）−２−エタンスルホニル−フェ
ノールから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１
Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），
６．９６（ｄ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｑ，２
Ｈ），３．４５−３．３８（ｑ，２Ｈ），２．１２
（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｔ，
３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４７４．０、測定
値：４７２．７（Ｍ−１）．

【０３４８】工程Ｆ：４，６−ジクロロ−５−（３−エ
タンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製 トルエン（２．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸
（１６９ｍｇ、０．９８ミリモル）および２−｛［３，
５−ジクロロ−４−（３−エタンスルホニル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−フェニル］−ヒドラゾノ｝−プ
ロピオン酸エチルエステル（３１０ｍｇ、０．６５ミリ
モル）の混合物を、１６時間加熱還流し、次いで、室温
に冷ました。反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回、１０ｍＬ）、食塩水
（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン中の４％メタノール）により精製して標
記化合物（１００ｍｇ）を黄褐色固形物として得た。^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．７
（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，
１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８８
（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｑ，２Ｈ），３．
２０−３．０５（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），
１．１８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４
５７．０、測定値：４５６．１（Ｍ−１）．

【０３４９】工程Ｇ：４，６−ジクロロ−５−（３−エ
タンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸の調製 ４，６−ジクロロ−５−（３−エタンスルホニル−４−
ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸を、４，６−ジクロロ−５−（３−エタンスル
ホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステルから実施例１の工
程Ｅで述べた手法により調製した。^１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１
７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４
（ｄ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｑ，２Ｈ），１．
１３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４２
９．０、測定値：４２８．４（Ｍ−１）．

【０３５０】適切な出発物質を用い、実施例５−１から
実施例５−１４を、適切である限り、実施例５のために
説明した反応列と同様の方法で調製した。

【０３５１】実施例５−１ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メタン
スルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４２
（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，
１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１
Ｈ），４．３６−４．３０（ｑ，２Ｈ），３．１０
（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４４３．０、測定値：４４２．１（Ｍ−
１）．

【０３５２】実施例５−２ ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メタン
スルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６
（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，
１Ｈ），７．０４−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３
（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４１５．０、測定値：４１４．１（Ｍ−
１）．

【０３５３】実施例５−３ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２６
（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１３
（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８−
６．９１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，１Ｈ），３．２
０（ｄ，２Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，１Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０
４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，
１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４１
（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ^＋）理論値：４５７．
２、測定値：４５８．２（Ｍ＋１）．

【０３５４】実施例５−４ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１
４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１６
（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．
９１（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄ，２Ｈ），２．５７−
２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１
６（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，３Ｈ），
１．７８−１．６８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）
理論値：４２９．１、測定値：４２８．３（Ｍ−１）．

【０３５５】実施例５−５ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロブチルメタンスル
ホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１
Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ），
２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６２
（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４６９．
０、測定値：４６８．２（Ｍ−１）．

【０３５６】実施例５−６ ５−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８４
（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．３５
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．
０３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），２．３２
（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，
１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒｄ，２
Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．０１−１．２６
（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５７．
２、測定値：４５６．１（Ｍ−１）．

【０３５７】実施例５−７ ５−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１
９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０２
（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，
２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３
Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７１−
１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２
Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１３−
１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４
４３．２、測定値：４４２．１（Ｍ−１）．

【０３５８】実施例５−８ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロプロピルメタンス
ルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５９
（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，
２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，２
Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，２Ｈ），
０．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４
５５．０、測定値：４５３．９（Ｍ−１）．

【０３５９】実施例５−９ ４，６−ジクロロ−５−（３−シクロペンチルメタンス
ルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５８
（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，
２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｄ，２
Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），
１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２
１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４８３．
０、測定値：４８１．９（Ｍ−１）．

【０３６０】実施例５−１０ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−１−イソプロピル−４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ８．８９（ｂｓ，＜１Ｈ：部分的Ｄ交換，
フェノール），７．３５（ｂｓ，２Ｈ），７．１４（ｂ
ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６
５−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），
２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６５（ｍ
６Ｈ），１．４０（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理
論値：４７１．２、測定値：４７０．３（Ｍ−１）．

【０３６１】実施例５−１１ １−ベンジル−５−（３−シクロブチルメタンスルホニ
ル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．
０６（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，４Ｈ），
６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２
Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．
５５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：５１
９．２、測定値：５１８．１（Ｍ−１）．

【０３６２】実施例５−１２ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−１，４，６−トリメチル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），
３．２８（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），
１．９８−１．６２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）
理論値：４４３．１、測定値：４４２．３（Ｍ−１）．

【０３６３】実施例５−１３ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−１−エチル−４，６−ジメチル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１
Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１
Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ），
３．２８（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，１
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），
１．９９−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｔ，３
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５７．２、測定
値：４５６．４（Ｍ−１）．

【０３６４】実施例５−１４ ５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１−プロピル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１
Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１
Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，２
Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ），２．７１−２．５９
（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，
３Ｈ），２．００−１．６４（ｍ，８Ｈ），０．９０
（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４７１．
２、測定値：４７０．３（Ｍ−１）．

【０３６５】実施例６ ５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸 工程Ａ：４−フルオロ−ベンゼンスルフィン酸 水中の塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（５０．０
グラム、２５７ミリモル）、亜硫酸ナトリウム（４８．
６グラム、３８６ミリモル）および重炭酸ナトリウム
（１０８グラム、１．２８モル）の混合物を、１００℃
に加熱した。その結果できた溶液を、１００℃で１．５
時間攪拌し、次いで、室温に冷まし、濃塩酸の慎重な添
加により酸性にし、酢酸エチル（３回、２５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程Ａ
の標記化合物を固形物（３５．８ｇ）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．７８
（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．
２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論
値：１６０．０、測定値：１９５．１（Ｍ＋３５、Ｃｌ
⁻アダクツ）．

【０３６６】工程Ｂ：２−（４−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−ベンゼン−１，４−ジオール エタノール（５００ｍＬ）中のベンゾキノン（２３．５
グラム、２１７ミリモル）の溶液を、エタノール（３０
０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の混合液中の４−フルオロ
−ベンゼンスルフィン酸（３４．８グラム、２１７ミリ
モル）の溶液に室温で３０分にわたって加えた。その結
果できた溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、温水で
４Ｌに希釈した。溶液を４℃で６２時間維持した処、結
晶を形成した。結晶固形物を濾過により集め、水（３
回、５００ｍｌ）およびヘキサン類（２回、５００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥して工程Ｂの標記化合物（４０．８
グラム）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ８．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２
（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．
０８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：２６８．
０、測定値：２６７．１（Ｍ−１）．

【０３６７】工程Ｃ：４−（２，６−ジメチル−４−ニ
トロ−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−フェノール ３オングストロームの分子ふるい（３．０グラム）を含
有する乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（１００ｍ
Ｌ）中の２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
ベンゼン−１，４−ジオール（１０．０グラム、３７ミ
リモル）の溶液に、室温で１５分間乾燥窒素を吹き込ん
だ。溶液を０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（１８．６グラム、９３．２ミリモル）を
一度に加えて深紅の懸濁液を得た。懸濁液を、吹き込み
を続けながら室温に温めた。１８−クラウン−６（１
０．８グラム、４１．０ミリモル）を一度に加え、その
結果できた溶液を０℃に冷却した。冷却した懸濁液に、
２−クロロ−１，３−ジメチル−５−ニトロ−ベンゼン
（８．３０グラム、４４．７ミリモル）を加えて褐色溶
液を得、吹き込みを止めた。溶液を室温に温め、乾燥窒
素下で３時間攪拌した。反応混合液を、０℃で１Ｍの塩
酸（１Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回、３００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、１Ｍの塩酸
（４回、１Ｌ）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を活性炭で処理
し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１５０
グラム）上のクロマトグラフィー（メタノール：ヘキサ
ン類：塩化メチレン＝１：９：１０、１．５Ｌ）により
精製して標記化合物を黄褐色固形物（１１．４グラム）
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｏ
Ｄ）δ８．０５）ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５
（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．
２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．８２
（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４１７．１、測定値：４１６．０（Ｍ−
１）．

【０３６８】工程Ｄ：４−（４−アミノ−２，６−ジメ
チル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−フェノール エタノール（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）
の混合液中の４−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フ
ェノキシ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−フェノール（１１．４グラム、２７．４ミリモ
ル）の溶液に、触媒（炭担持１０％パラジウム２．３グ
ラム）を加えた。混合物を、４５ｐｓｉ下、室温で４時
間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）を介し
て濾過し、濃縮して工程Ｄの標記化合物（１０．５グラ
ム）を黄褐色固形物として得た。生成物を、更に精製す
ることなく次の工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９２（ｍ，２
Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．７８
（ｄ，１Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：３８７．１、測定値：３８６．２（Ｍ−
１）．

【０３６９】工程Ｅ：５−［３−（４−フルオロ−ベン
ゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 標記化合物を、実施例１の工程Ｃ、ＤおよびＥで述べた
手法のようなフィッシャーのインドール合成および塩基
性加水分解を通じ、４−（４−アミノ−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−フェノールから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），
７．９８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１７
（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７９
（ｄ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，
３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４５５．１、測定
値：４５４．２（Ｍ−１）．

【０３７０】適切な出発物質を用い、次の実施例６−１
の標記化合物を、実施例６のために説明した反応列と同
様の方法で調製した。

【０３７１】実施例６−１ ５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４
−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，４，６−トリメチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１０．６
２（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ），
７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１
Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１
Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），
２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４
６９．１、測定値：４６８．０（Ｍ−１）．

【０３７２】実施例７ ５−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 工程Ａ：［５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェ
ノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−（４−フルオロ
−フェニル）−メタノンの調製 ［５−（２，６−ジメチル−４−ニトロ−フェノキシ）
−２−メトキシ−フェニル］−（４−フルオロ−フェニ
ル）−メタノンを、J. Med. Chem., 1995, 695-707に記
載された手法に従い、４−（４−メトキシ−フェノキ
シ）−３，５−ジメチル−ニトロベンゼンと塩化ｐ−フ
ルオロベンゾイルとの四塩化チタンが触媒するフリーデ
ル−クラフツのアシル化により調製した。

【０３７３】工程Ｂ：［５−（４−アミノ−２，６−ジ
メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−
（４−フルオロ−フェニル）−メタノンの調製 ［５−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ−フェニル］−（４−フルオロ−フェ
ニル）−メタノンを、［５−（２，６−ジメチル−４−
ニトロ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−
（４−フルオロ−フェニル）−メタノンから実施例１工
程Ｂで述べた手法により脱メチル化および水素化を経て
調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ１１．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５
（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．
９６（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），２．０１
（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：３５１．
１、測定値：３５０．２（Ｍ−１）．

【０３７４】工程Ｃ：５−［３−（４−フルオロ−ベン
ゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製 ５−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロ
キシ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸を、実施例１の工程Ｃ、Ｄおよび
Ｅで述べた手法によりフィッシャーのインドール合成お
よび塩基性加水分解を経て、［５−（４−アミノ−２，
６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−フェニ
ル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンから調製
した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１
１．１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２
Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０２
（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｓ，
１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４１９．１、測定
値：４１８．２（Ｍ−１）．

【０３７５】適切な出発物質を用い、実施例７−１を、
適切である限り、実施例７のために説明した反応列と同
様の方法で調製した。

【０３７６】実施例７−１ ５−（３−シクロペンチルアセチル−４−ヒドロキシ−
フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ
１０：１）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１
２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，２Ｈ），
２．７９（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），
１．６０−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０１
（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４０７．
２、測定値：４０６．４（Ｍ−１）．

【０３７７】実施例８ ５−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ
−メチル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−４，６−
ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 工程Ａ：５−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒ
ドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステルの調製 室温でエタノール（１ｍＬ）中の５−［３−（４−フル
オロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル（２０ｍｇ、０．０４５ミリモル）の溶
液に、水素化硼素ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０８９
ミリモル）を加え、その結果できた溶液を室温で１時間
攪拌した。反応液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエン
チし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル
層を分離し、１ＭのＨＣｌ（２回、１０ｍＬ）、食塩水
（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過
し、濃縮した。残分を、調製用薄層クロマトグラフィー
（塩化メチレン中の４％メタノール）により精製して標
記化合物（１７．５ｍｇ）を固形物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，
１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７
（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，
２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１
Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），
４．４０−４．３４（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３
Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４４９．２、測定値：４４
８．３（Ｍ−１）．

【０３７８】工程Ｂ：５−｛３−［（４−フルオロ−フ
ェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−フ
ェノキシ｝−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸の調製 室温でメタノール（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の
混合液中の５−｛３−［（４−フルオロ−フェニル）−
ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝
−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（１７．５ｍｇ、０．０３９ミリモ
ル）の溶液に、水酸化カリウム（３Ｍ、０．０７８ｍ
Ｌ）を加え、その結果できた溶液を室温で２０時間攪拌
した。反応溶液を０．１Ｍの水酸化カリウム（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３回、５ｍＬ）で洗浄し
た。水溶液を塩酸で酸性にし、次いで、酢酸エチル（３
回、１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩
水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て標記化合物（１３ｍｇ）を固形物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．０（ｓ，
１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２
（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｄ，
１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），６．４３−６．４０
（ｄｄ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），２．２３
（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ
⁻）理論値：４２１．１、測定値：４２０．１（Ｍ−
１）．

【０３７９】適切な出発物質を用い、実施例８−１を、
適切である限り、実施例７のために説明した反応列と同
様の方法で調製した。

【０３８０】実施例８−１ ５−［３−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−エ
チル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２１
−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，２
Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．４３
（ｍ，９Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ
（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４０９．２、測定値：４０８．
４（Ｍ−１）．

【０３８１】実施例９ ５−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸 工程Ａ：５−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−
ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製 室温でトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）と塩化メチレン
（０．２５ｍＬ）の混合液中の５−［３−（４−フルオ
ロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル（２５ｍｇ、０．０５６ミリモル）の溶
液に、トリエチルシラン（０．０９ｍＬ、０．５６ミリ
モル）を加え、その結果できた溶液を室温で１８時間攪
拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エ
チル（１５ｍＬ）を加えた。有機相を飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ_３（２回、１０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ
_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残分を、調製用薄層
クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）
により精製して標記化合物（１７．８ｍｇ）を白色固形
物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
_３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），
７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，２
Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），
６．４５−６．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．４３−４．３
７（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．３１
（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，
３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ⁻）理論値：４３３．２、測定
値：４３２．１（Ｍ−１）．

【０３８２】工程Ｂ：５−［３−（４−フルオロ−ベン
ジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジメ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製 ５−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキ
シ−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸を、５−［３−（４−フルオロ−ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−ジ
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テルから実施例８工程Ｂで述べた手法により調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．０
（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．
８７（ｔ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．３９−
６．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．２
０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣ
Ｉ⁻）理論値：４０５．１、測定値：４０４．２（Ｍ−
１）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 17/00 17/00 17/14 17/14 19/10 19/10 25/24 25/24 27/06 27/06 35/00 35/00 (72)発明者 ユアン−チン フィービー チャン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC13 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA36 ZA42 ZA45 ZA70 ZA89 ZA92 ZA97 ZB26 ZC06 ZC33 ZC35 4C204 CB03 DB25 EB02 FB01 GB25

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式の化合物 【化１】 または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、
   Ｗは、酸素、ＣＨ_２、ＣＦ_２、ＮＲ^１２、ｍが０、１ま
   たは２であるＳ（Ｏ）_ｍであり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３
   は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルキルから成る群から選ばれ；Ｒ^４は、水素、ハロ、
   シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）
   アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ
   _１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキ
   ル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリー
   ル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロアリール、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘ
   テロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）
   ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロシクロア
   ルキル（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、−ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）
   _２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ ^１１、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^１０、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−
   ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０または、ｎが０、１もしくは
   ２である−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０であり；Ｒ^５は、ヒドロキ
   シ、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシまたは−ＯＣ
   （Ｏ）Ｒ^１０であり；Ｒ^６は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３
   または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７は、水素ま
   たは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^８は、ＯＲ^１２
   またはＮＲ^９Ｒ^１２であり；各例のＲ^９は、独立に、水
   素、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シク
   ロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロシクロアルキル、
   （Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたは（Ｃ_２−Ｃ_９）ヘテロ
   アリールであり；各例のＲ^１０は、独立に、水素、（Ｃ
   _１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、
   （Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロ
   アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_２−
   Ｃ_９）ヘテロアリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリ
   ールであり；各例のＲ^１１は、独立に、水素、（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルまた
   は（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ルであり；またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合
   している窒素と共に、酸素、硫黄もしくはＮＲ^１４（こ
   こで、Ｒ^１４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
   ある）から選ばれる第二のヘテロ原子を有しても良い３
   から１０員の複素環式基を形成することができ；各例の
   Ｒ^１２は、独立に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
   であり；Ｒ^１３は、水素、ハロまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
   ルキルであり；またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合
   している炭素と共に下記一般式の化合物を形成すること
   ができる 【化２】 ｛ここで、ａは、０、１、２または３であり；Ａ、Ｄ、
   ＥおよびＧは、それぞれ独立に、ＣＲ^１６Ｒ^１７、ＮＲ
   ^１８、酸素または硫黄から成る群から選ばれ；各例のＲ
   ^１６およびＲ^１７は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ
   _１−Ｃ_６）アルキルから選ばれ；そしてＲ^１８は、水
   素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０または
   −Ｓ（Ｏ） _２Ｒ^１０である（ここで、Ｒ^１０は、上記の
   通りに定義される）｝］。
2. 【請求項２】 Ｗが酸素である、請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立に、ハ
   ロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求
   項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
   キルである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^４が、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキ
   ル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０
   Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１０、−Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）Ｒ^１０または−（ＣＨ_２）−（Ｃ_６−
   Ｃ_１０）アリールである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキ
   ル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シ
   クロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ _６−
   Ｃ_１０）アリールまたはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
   である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１１が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキルまたは（Ｃ_３−
   Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、
   請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^５がヒドロキシである、請求項１に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルである、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
    ルキルである、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^８が、ＯＲ^１２である｛ここで、Ｒ
    ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝、
    請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、
    メチルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４がハロであり；Ｒ^５がヒドロキシであ
    り；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
    り；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであ
    り；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素
    または（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３
    が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピ
    ルである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルであり；
    Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ
    _４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここ
    で、Ｒ^{１ ２}は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであ
    る｝；そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、メチ
    ルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
    Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ
    _９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールま
    たはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ^１１が、
    水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロ
    アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−
    Ｃ _６）アルキルであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６
    が、水素または（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキルであり；Ｒ
    ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８
    が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素または
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３が、水
    素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１であ
    り；Ｒ^１０が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３
    −Ｃ_９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキ
    ル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール
    またはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ
    ^１１が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−
    Ｃ_９）シクロアルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアル
    キル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^５がヒドロキシ
    であり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
    あり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであ
    り；Ｒ ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素
    または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３
    が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピ
    ルである、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０であり；Ｒ^１０
    が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シ
    クロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールまたはハロ
    （Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ^５がヒドロキシで
    あり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキルであ
    り；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであ
    り；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素
    または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；そしてＲ^１３
    が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはイソプロピ
    ルである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり；Ｒ
    ^１０が、水素、（Ｃ _１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−
    Ｃ_９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールま
    たはハロ（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ^５がヒド
    ロキシであり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    キルであり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
    ルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ
    ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；
    そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまた
    はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１０であり；Ｒ
    ^１０が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−
    Ｃ_９）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_９）シクロアルキル
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリールま
    たはハロ（Ｃ _６−Ｃ_１０）アリールであり；Ｒ^５がヒド
    ロキシであり；Ｒ^６が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    キルであり；Ｒ^７が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキ
    ルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２であり｛ここで、Ｒ
    ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである｝；
    そしてＲ^１３が、水素、クロロ、フルオロ、メチルまた
    はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｗが酸素であり；Ｒ^１およびＲ^２が、
    それぞれ独立に、ハロ、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキルであり；Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
    キルであり；Ｒ^４が−（ＣＨ_２）−（Ｃ_６−Ｃ_１０）ア
    リールであり；Ｒ^５がヒドロキシであり；Ｒ^６が、水素
    または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ^７が、水素ま
    たは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^８が、ＯＲ^１２
    であり｛ここで、Ｒ^１２は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキルである｝；そしてＲ^{１ ３}が、水素、クロロ、フ
    ルオロ、メチルまたはイソプロピルである、請求項１に
    記載の化合物。
21. 【請求項２１】 以下から成る群から選ばれる、請求項
    １に記載の化合物：５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
    ロピル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−（４
    −ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−１Ｈ
    −インドール−２−カルボン酸；５−（３−ｓｅｃ−ブ
    チル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチ
    ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３−
    （４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノ
    キシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボン酸；５−｛３−（［４−フルオロ−フェニル）−
    ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−フェノキシ｝
    −４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；５−［３−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ
    −エチル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−４，６−
    ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−
    ［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ
    −フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸；５−［３−（シクロブチル−メチル
    −カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−
    ４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；５−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒ
    ドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イ
    ンドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−
    （３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ
    −フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
    ４，６−ジクロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−イソプ
    ロピル−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−（４−ヒド
    ロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−３−メチル
    −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３−（４
    −フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−
    フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；５−［３−（４−フルオロ−ベンゼン
    スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，
    ４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；４，６−ジクロロ−５−（３−シクロブチルスルフ
    ァモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸；４−クロロ−５−（３−シク
    ロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；４，６−ジクロロ−５−［４−ヒドロキシ−３−
    （１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ］−１，４，６−トリメ
    チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−｛３−
    ［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，４，６−トリメ
    チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−［３−
    （４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノ
    キシ］−３，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；５−（３−シクロペンチルメタンスル
    ホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメ
    チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジ
    クロロ−５−（３−シクロプロピルスルファモイル−４
    −ヒドロキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸；５−（３−シクロヘキシルメタンスルホニ
    ル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル
    −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；５−（３−シク
    ロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキ
    シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
    ボン酸；５−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フ
    ェノキシ）−３，４，６−トリメチル−１Ｈ−インドー
    ル−２−カルボン酸；５−（４−ヒドロキシ−３−イソ
    プロピル−フェノキシ）−１，４，６−トリメチル−１
    Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−
    ５−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４
    −ヒドロキシ−フェノキシ］−１Ｈ−インドール−２−
    カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−［３−（４−フル
    オロ−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキ
    シ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
    酸；５−（３−シクロブチルスルファモイル−４−ヒド
    ロキシ−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸；５−［４−ヒドロキシ−３−
    （１−イソプロピル−２−メチル−プロピルカルバモイ
    ル）−フェノキシ］−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−｛３−
    ［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］
    −４−ヒドロキシ−フェノキシ｝−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；５−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメ
    チル−フェノキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５−（４−
    ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェノキシ）−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸；５−（７−ヒドロキシ−
    インダン−４−イルオキシ）−４，６−ジメチル−１Ｈ
    −インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−５
    −（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−１
    Ｈ−インドール−２−カルボン酸；４，６−ジクロロ−
    ５−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
    −ナフタレン−１−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；および５−（４−ヒドロキシ−５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキ
    シ）−４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カル
    ボン酸。
22. 【請求項２２】 ヒトを含む哺乳類における肥満、過体
    重状態、高脂質血症、緑内障、心不整脈、皮膚疾患、甲
    状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌、糖尿病、アテ
    ローム動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、うっ血性
    心不全、高コレステロール血症、うつ病、骨粗鬆症およ
    び毛髪減少から成る群から選ばれる症状を治療する方法
    であって、当該哺乳類にこのような症状を治療するのに
    効果的な量の請求項１の化合物または薬学的に許容する
    ことのできるその塩を投与することを含む前記方法。