JP2003000270A - 腫瘍抗原 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒト肺癌由来の細胞株から、細胞傷害性Ｔ細
胞により認識される分子（腫瘍抗原）を見い出すこと。 【解決手段】 ヒト肺癌患者から、ＨＬＡ−Ａ２４と腫
瘍抗原ペプチドとを認識して活性化されるＨＬＡ−Ａ２
４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＧＫ−ＣＴＬ）
を樹立し、この腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞に認識され
得る腫瘍抗原をコードする遺伝子を、遺伝子発現クロー
ニング法を用いて、ヒト肺癌由来細胞株１１−１８のｃ
ＤＮＡライブラリーから単離・同定し、さらに、得られ
た遺伝子にコードされる腫瘍抗原に基づいて、該腫瘍抗
原のエピトープを有するペプチドを見い出した。
胞により認識される分子（腫瘍抗原）を見い出すこと。 【解決手段】 ヒト肺癌患者から、ＨＬＡ−Ａ２４と腫
瘍抗原ペプチドとを認識して活性化されるＨＬＡ−Ａ２
４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＧＫ−ＣＴＬ）
を樹立し、この腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞に認識され
得る腫瘍抗原をコードする遺伝子を、遺伝子発現クロー
ニング法を用いて、ヒト肺癌由来細胞株１１−１８のｃ
ＤＮＡライブラリーから単離・同定し、さらに、得られ
た遺伝子にコードされる腫瘍抗原に基づいて、該腫瘍抗
原のエピトープを有するペプチドを見い出した。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な腫瘍抗原に関
し、さらに詳しくは腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞により
認識されるペプチド、該ペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖、該ポリヌクレオチドまたは
その相補鎖を含有する組換えベクター、該組換えベクタ
ーを含む形質転換体、該ペプチドに対する抗体、該ペプ
チドあるいは該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖と相
互作用を有する化合物、該ペプチドからなる細胞傷害性
Ｔ細胞の誘導剤、これらの１種以上を含む医薬組成物、
該ペプチドの製造方法、該ペプチドまたは該ポリヌクレ
オチド若しくはその相補鎖と相互作用を有する化合物の
同定方法、該ペプチドを用いる細胞傷害性Ｔ細胞の誘導
方法、該ペプチドまたは該ペプチドをコードしているポ
リヌクレオチドの測定方法、並びに該同定方法若しくは
該測定方法に使用する試薬キットに関する。
し、さらに詳しくは腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞により
認識されるペプチド、該ペプチドをコードするポリヌク
レオチドまたはその相補鎖、該ポリヌクレオチドまたは
その相補鎖を含有する組換えベクター、該組換えベクタ
ーを含む形質転換体、該ペプチドに対する抗体、該ペプ
チドあるいは該ポリヌクレオチドまたはその相補鎖と相
互作用を有する化合物、該ペプチドからなる細胞傷害性
Ｔ細胞の誘導剤、これらの１種以上を含む医薬組成物、
該ペプチドの製造方法、該ペプチドまたは該ポリヌクレ
オチド若しくはその相補鎖と相互作用を有する化合物の
同定方法、該ペプチドを用いる細胞傷害性Ｔ細胞の誘導
方法、該ペプチドまたは該ペプチドをコードしているポ
リヌクレオチドの測定方法、並びに該同定方法若しくは
該測定方法に使用する試薬キットに関する。
【０００２】
【従来の技術】生体における癌の排除には免疫系、特に
細胞傷害性Ｔ細胞（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ Ｌｙｍｐ
ｈｏｃｙｔｅ）が重要な役割を果たしている。癌患者の
腫瘍局所には腫瘍細胞に対して傷害活性を示す細胞傷害
性Ｔ細胞の浸潤が認められている（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒ
ｇ．，１２６：２００〜２０５，１９９０）。この腫瘍
特異的な細胞傷害性Ｔ細胞の標的分子（腫瘍抗原）は、
メラノーマにおいて初めて発見された。腫瘍細胞内で生
成された腫瘍抗原は、細胞内で分解されて８乃至１１個
のアミノ酸からなるペプチド（腫瘍抗原ペプチド）にな
り、主要組織適合性抗原であるヒト白血球抗原（ＨＬ
Ａ）分子と結合して腫瘍細胞表面上に提示される。細胞
傷害性Ｔ細胞はＨＬＡと腫瘍抗原ペプチドとからなる複
合体を認識して腫瘍細胞を傷害する。すなわち、細胞傷
害性Ｔ細胞はＨＬＡ拘束性に腫瘍細胞を認識する。
細胞傷害性Ｔ細胞（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ Ｌｙｍｐ
ｈｏｃｙｔｅ）が重要な役割を果たしている。癌患者の
腫瘍局所には腫瘍細胞に対して傷害活性を示す細胞傷害
性Ｔ細胞の浸潤が認められている（Ａｒｃｈ．Ｓｕｒ
ｇ．，１２６：２００〜２０５，１９９０）。この腫瘍
特異的な細胞傷害性Ｔ細胞の標的分子（腫瘍抗原）は、
メラノーマにおいて初めて発見された。腫瘍細胞内で生
成された腫瘍抗原は、細胞内で分解されて８乃至１１個
のアミノ酸からなるペプチド（腫瘍抗原ペプチド）にな
り、主要組織適合性抗原であるヒト白血球抗原（ＨＬ
Ａ）分子と結合して腫瘍細胞表面上に提示される。細胞
傷害性Ｔ細胞はＨＬＡと腫瘍抗原ペプチドとからなる複
合体を認識して腫瘍細胞を傷害する。すなわち、細胞傷
害性Ｔ細胞はＨＬＡ拘束性に腫瘍細胞を認識する。
【０００３】ＨＬＡは細胞膜抗原であり、ほとんど全て
の有核細胞上に発現している。ＨＬＡはクラスＩ抗原と
クラスＩＩ抗原に大別されるが、細胞傷害性Ｔ細胞によ
り抗原ペプチドと共に認識されるＨＬＡはクラスＩ抗原
である。ＨＬＡクラスＩ抗原はさらにＨＬＡ−Ａ、ＨＬ
Ａ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ等に分類され、ヒトでは有核細胞が
それぞれ異なった量のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、または
ＨＬＡ−Ｃを有している。また、その遺伝子は多型性に
富むことが報告されている。例えば、ＨＬＡ−ＡにはＡ
１、Ａ２、Ａ２４、およびＡ２６等の、ＨＬＡ−Ｂには
Ｂ８、Ｂ２７、およびＢ４６等の、ＨＬＡ−ＣにはＣｗ
３やＣｗ６等の多型が存在する。そのため、それぞれの
ヒトが有するＨＬＡの型は必ずしも同一ではない。ま
た、細胞傷害性Ｔ細胞はＨＬＡクラスＩ抗原と腫瘍抗原
ペプチドとの複合体を認識するとき、ＨＬＡの型をも認
識する。その上、ＨＬＡに結合可能な抗原ペプチドに
は、ＨＬＡの型（ｔｙｐｅ）ごとにその配列にモチーフ
（規則的配列）があることが知られている。
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クラスＩＩ抗原に大別されるが、細胞傷害性Ｔ細胞によ
り抗原ペプチドと共に認識されるＨＬＡはクラスＩ抗原
である。ＨＬＡクラスＩ抗原はさらにＨＬＡ−Ａ、ＨＬ
Ａ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ等に分類され、ヒトでは有核細胞が
それぞれ異なった量のＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、または
ＨＬＡ−Ｃを有している。また、その遺伝子は多型性に
富むことが報告されている。例えば、ＨＬＡ−ＡにはＡ
１、Ａ２、Ａ２４、およびＡ２６等の、ＨＬＡ−Ｂには
Ｂ８、Ｂ２７、およびＢ４６等の、ＨＬＡ−ＣにはＣｗ
３やＣｗ６等の多型が存在する。そのため、それぞれの
ヒトが有するＨＬＡの型は必ずしも同一ではない。ま
た、細胞傷害性Ｔ細胞はＨＬＡクラスＩ抗原と腫瘍抗原
ペプチドとの複合体を認識するとき、ＨＬＡの型をも認
識する。その上、ＨＬＡに結合可能な抗原ペプチドに
は、ＨＬＡの型（ｔｙｐｅ）ごとにその配列にモチーフ
（規則的配列）があることが知られている。
【０００４】近年、細胞傷害性Ｔ細胞により認識される
腫瘍抗原をコードする多くの遺伝子が、ヒトの癌細胞の
ｃＤＮＡから同定されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５
４：１６４３〜１６４７，１９９１）（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．，１８３：１１８５〜１１９２，１９９６）
（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３：４９９４〜５００
４，１９９９）。例えば、ＨＥＲ／ｎｅｕ（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：４３２〜
４３６，１９９５）、変異ｃｄｋ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
６９：１２８１〜１２８４，１９９５）、そして変異Ｃ
ＡＳＰ−８（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：７８５〜
７９３，１９９７）等がその例としてあげられるが、こ
れらは増殖性細胞および悪性形質転換体中に含まれる。
腫瘍抗原をコードする多くの遺伝子が、ヒトの癌細胞の
ｃＤＮＡから同定されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５
４：１６４３〜１６４７，１９９１）（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．，１８３：１１８５〜１１９２，１９９６）
（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３：４９９４〜５００
４，１９９９）。例えば、ＨＥＲ／ｎｅｕ（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：４３２〜
４３６，１９９５）、変異ｃｄｋ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２
６９：１２８１〜１２８４，１９９５）、そして変異Ｃ
ＡＳＰ−８（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：７８５〜
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れらは増殖性細胞および悪性形質転換体中に含まれる。
【０００５】また、腫瘍拒絶抗原遺伝子、およびＴ細胞
抗原レセプター（ＴＣＲ）を含む特異免疫に関与する分
子が、過去１０年において、メラノーマ、食道癌、およ
びその他の癌で同定されてきており、進行癌または転移
性癌においてペプチドによる特異的免疫療法が検討され
てきている。
抗原レセプター（ＴＣＲ）を含む特異免疫に関与する分
子が、過去１０年において、メラノーマ、食道癌、およ
びその他の癌で同定されてきており、進行癌または転移
性癌においてペプチドによる特異的免疫療法が検討され
てきている。
【０００６】現在欧米では、腫瘍抗原ペプチド投与する
ことにより癌患者の体内の細胞傷害性Ｔ細胞を活性化さ
せる癌ワクチン療法の開発がなされており、メラノーマ
特異的腫瘍抗原については臨床試験における成果が報告
されている。例えば、メラノーマ抗原ｇｐ１００ペプチ
ドをメラノーマ患者に皮下投与し、インターロイキン−
２（ＩＬ−２）を静脈注射投与することにより、４２％
の患者で腫瘍の縮小が認められている（Ｎａｔｕｒｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：３２１，１９９８）。このよう
に腫瘍抗原は、ワクチンとして利用することにより、有
効な癌治療効果を期待できる。
ことにより癌患者の体内の細胞傷害性Ｔ細胞を活性化さ
せる癌ワクチン療法の開発がなされており、メラノーマ
特異的腫瘍抗原については臨床試験における成果が報告
されている。例えば、メラノーマ抗原ｇｐ１００ペプチ
ドをメラノーマ患者に皮下投与し、インターロイキン−
２（ＩＬ−２）を静脈注射投与することにより、４２％
の患者で腫瘍の縮小が認められている（Ｎａｔｕｒｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：３２１，１９９８）。このよう
に腫瘍抗原は、ワクチンとして利用することにより、有
効な癌治療効果を期待できる。
【０００７】しかしながら、同定されている腫瘍抗原は
メラノーマ由来のものが多く、発病頻度の高い上皮性の
癌や腺癌由来の腫瘍抗原についての報告は少ない。ま
た、癌の多様性を考えると、全ての癌細胞において同一
の腫瘍抗原が同程度発現されているとは考えられない。
もちろん、単一の腫瘍抗原を用いて細胞傷害性Ｔ細胞を
活性化させる癌ワクチン療法によっても、該腫瘍抗原を
有する癌の治療効果は得られる。しかし、癌の治療にお
いて特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を惹起し、かつ癌の多様
性に対応して高い治療効果を得るためには、癌の多様性
に応じた数多くの新たな腫瘍抗原を発見し利用すること
が重要である。
メラノーマ由来のものが多く、発病頻度の高い上皮性の
癌や腺癌由来の腫瘍抗原についての報告は少ない。ま
た、癌の多様性を考えると、全ての癌細胞において同一
の腫瘍抗原が同程度発現されているとは考えられない。
もちろん、単一の腫瘍抗原を用いて細胞傷害性Ｔ細胞を
活性化させる癌ワクチン療法によっても、該腫瘍抗原を
有する癌の治療効果は得られる。しかし、癌の治療にお
いて特異的な細胞傷害性Ｔ細胞を惹起し、かつ癌の多様
性に対応して高い治療効果を得るためには、癌の多様性
に応じた数多くの新たな腫瘍抗原を発見し利用すること
が重要である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、腺癌、および上皮性の癌、例えば大腸癌や
肺癌の患者の特異的免疫療法に有用な、細胞傷害性Ｔ細
胞に認識される新規な腫瘍抗原を見い出して提供するこ
とである。
する課題は、腺癌、および上皮性の癌、例えば大腸癌や
肺癌の患者の特異的免疫療法に有用な、細胞傷害性Ｔ細
胞に認識される新規な腫瘍抗原を見い出して提供するこ
とである。
【０００９】具体的には少なくともＨＬＡ−Ａ２４拘束
性細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるペプチドを提供す
ることである。さらに詳しくは、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性
細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるペプチド、該ペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドまたはその相補鎖、該
ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含有する組換えベ
クター、該組換えベクターを含む形質転換体、該ペプチ
ドに対する抗体、該ペプチドあるいは該ポリヌクレオチ
ドまたはその相補鎖と相互作用を有する化合物、該ペプ
チドからなる細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤、これらの１種
以上を含む医薬組成物、該ペプチドの製造方法、該ペプ
チドまたは該ポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相
互作用を有する化合物の同定方法、該ペプチドを用いる
細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方法、該ペプチドまたは該ペプ
チドをコードしているポリヌクレオチドの測定方法、並
びに該同定方法若しくは該測定方法に使用する試薬キッ
トを提供することである。
性細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるペプチドを提供す
ることである。さらに詳しくは、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性
細胞傷害性Ｔ細胞により認識されるペプチド、該ペプチ
ドをコードするポリヌクレオチドまたはその相補鎖、該
ポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含有する組換えベ
クター、該組換えベクターを含む形質転換体、該ペプチ
ドに対する抗体、該ペプチドあるいは該ポリヌクレオチ
ドまたはその相補鎖と相互作用を有する化合物、該ペプ
チドからなる細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤、これらの１種
以上を含む医薬組成物、該ペプチドの製造方法、該ペプ
チドまたは該ポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相
互作用を有する化合物の同定方法、該ペプチドを用いる
細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方法、該ペプチドまたは該ペプ
チドをコードしているポリヌクレオチドの測定方法、並
びに該同定方法若しくは該測定方法に使用する試薬キッ
トを提供することである。
【００１０】
【課題解決のための手段】本発明者らは、ＨＬＡ−Ａ２
４と腫瘍抗原ペプチドとを認識して活性化されるＨＬＡ
−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＧＫ−Ｃ
ＴＬ）を、肺癌患者由来の腫瘍浸潤リンパ球（Ｔｕｍｏ
ｕｒ−Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ
ｅ）（ＴＩＬ）から樹立し、この腫瘍特異的細胞傷害性
Ｔ細胞に認識され得る腫瘍抗原をコードする遺伝子を、
遺伝子発現クローニング法を用いて、ヒト肺腺癌細胞株
１１−１８（ＨＬＡ−Ａ２４０２／０２０１）のｃＤＮ
Ａライブラリーから単離・同定し、さらに、得られた遺
伝子にコードされる腫瘍抗原に基づいて、該腫瘍抗原の
エピトープを有するペプチドを見い出して、本発明を完
成した。
４と腫瘍抗原ペプチドとを認識して活性化されるＨＬＡ
−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞（ＧＫ−Ｃ
ＴＬ）を、肺癌患者由来の腫瘍浸潤リンパ球（Ｔｕｍｏ
ｕｒ−Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔ
ｅ）（ＴＩＬ）から樹立し、この腫瘍特異的細胞傷害性
Ｔ細胞に認識され得る腫瘍抗原をコードする遺伝子を、
遺伝子発現クローニング法を用いて、ヒト肺腺癌細胞株
１１−１８（ＨＬＡ−Ａ２４０２／０２０１）のｃＤＮ
Ａライブラリーから単離・同定し、さらに、得られた遺
伝子にコードされる腫瘍抗原に基づいて、該腫瘍抗原の
エピトープを有するペプチドを見い出して、本発明を完
成した。
【００１１】すなわち本発明は、（１）配列表の配列番
号１から配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸
配列からなるペプチド、（２）配列表の配列番号１から
配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列から
なるペプチドからなる医薬、（３）配列表の配列番号１
から配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドを含有する癌ワクチン、（４）肺癌ま
たは腎癌の治療に用いる前記（２）または（３）の医薬
または癌ワクチン、（５）配列表の配列番号１から配列
番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドを含有する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤、（６）
配列表の配列番号１から配列番号７６６のいずれか１に
記載のアミノ酸配列からなるペプチドを使用することを
特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方法、（７）配列表
の配列番号１から配列番号７６６のいずれか１に記載の
アミノ酸配列からなるペプチドをコードするポリヌクレ
オチドまたはその相補鎖、（８）配列表の配列番号１か
ら配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなるペプチドをコードするポリヌクレオチドであっ
て、配列表の配列番号７６７から配列番号７７４のいず
れか１に記載のポリヌクレオチドまたはその相補鎖、
（９）配列番号７６７から配列番号７７４のいずれか１
に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチ
ドがコードするポリペプチドが細胞傷害性Ｔ細胞を誘導
するおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞により認識され
る、ポリヌクレオチドまたはその相補鎖、（１０）前記
（７）から（９）のいずれかのポリヌクレオチドまたは
その相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイ
ゼーションするポリヌクレオチド、（１１）前記（７）
から（１０）のいずれかのポリヌクレオチドまたはその
相補鎖を含有する組換えベクター、（１２）組換えベク
ターが発現組換えベクターである前記（１１）の組換え
ベクター、（１３）前記（１１）または（１２）の組換
えベクターを導入されてなる形質転換体、（１４）前記
（１２）の組換えベクターを導入されてなる形質転換体
を培養する工程を含む、前記（１）のペプチドの製造方
法、（１５）前記（１）のペプチドを免疫学的に認識す
る抗体、（１６）前記（１）のペプチドおよび／または
ＨＬＡ−Ａ２４と相互作用して少なくともＨＬＡ−Ａ２
４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞による該ペプチドの認識を増
強する化合物、および／または前記（７）から（１０）
のいずれかのポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相
互作用してその発現を増強する化合物の同定方法であっ
て、前記（１）のペプチド、前記（７）から（１０）の
いずれかのポリヌクレオチドまたはその相補鎖、前記
（１１）若しくは（１２）の組換えベクター、前記（１
３）の形質転換体、または前記（１５）の抗体のうちの
少なくとも１つを用いることを特徴とする方法、（１
７）前記（１６）の方法により得られる化合物、（１
８）前記（１）のペプチドの少なくとも１つに対するＨ
ＬＡ−Ａ２４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞による認識を増強
する化合物、または前記（７）から（１０）のいずれか
のポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相互作用して
その発現を増強する化合物、（１９）前記（１）のペプ
チド、前記（７）から（１０）のいずれかのポリヌクレ
オチドまたはその相補鎖、前記（１１）または（１２）
の組換えベクター、前記（１３）の形質転換体、前記
（１５）の抗体、および前記（１７）または（１８）の
化合物のうちの少なくとも１つを含有することを特徴と
する癌治療に用いる医薬組成物、（２０）前記（１）の
ペプチドまたは前記（７）から（１０）のいずれかのポ
リヌクレオチドを定量的あるいは定性的に測定する方
法、（２１）前記（１６）または（２０）の方法に使用
する試薬キットであって、前記（１）のペプチド、前記
（７）から（１０）のいずれかのポリヌクレオチド、前
記（１１）若しくは（１２）の組換えベクター、前記
（１３）の形質転換体、または前記（１５）の抗体を少
なくとも１つ以上含んでなる試薬キット、からなる。
号１から配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸
配列からなるペプチド、（２）配列表の配列番号１から
配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列から
なるペプチドからなる医薬、（３）配列表の配列番号１
から配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドを含有する癌ワクチン、（４）肺癌ま
たは腎癌の治療に用いる前記（２）または（３）の医薬
または癌ワクチン、（５）配列表の配列番号１から配列
番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドを含有する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤、（６）
配列表の配列番号１から配列番号７６６のいずれか１に
記載のアミノ酸配列からなるペプチドを使用することを
特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方法、（７）配列表
の配列番号１から配列番号７６６のいずれか１に記載の
アミノ酸配列からなるペプチドをコードするポリヌクレ
オチドまたはその相補鎖、（８）配列表の配列番号１か
ら配列番号７６６のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなるペプチドをコードするポリヌクレオチドであっ
て、配列表の配列番号７６７から配列番号７７４のいず
れか１に記載のポリヌクレオチドまたはその相補鎖、
（９）配列番号７６７から配列番号７７４のいずれか１
に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチ
ドがコードするポリペプチドが細胞傷害性Ｔ細胞を誘導
するおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞により認識され
る、ポリヌクレオチドまたはその相補鎖、（１０）前記
（７）から（９）のいずれかのポリヌクレオチドまたは
その相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイ
ゼーションするポリヌクレオチド、（１１）前記（７）
から（１０）のいずれかのポリヌクレオチドまたはその
相補鎖を含有する組換えベクター、（１２）組換えベク
ターが発現組換えベクターである前記（１１）の組換え
ベクター、（１３）前記（１１）または（１２）の組換
えベクターを導入されてなる形質転換体、（１４）前記
（１２）の組換えベクターを導入されてなる形質転換体
を培養する工程を含む、前記（１）のペプチドの製造方
法、（１５）前記（１）のペプチドを免疫学的に認識す
る抗体、（１６）前記（１）のペプチドおよび／または
ＨＬＡ−Ａ２４と相互作用して少なくともＨＬＡ−Ａ２
４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞による該ペプチドの認識を増
強する化合物、および／または前記（７）から（１０）
のいずれかのポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相
互作用してその発現を増強する化合物の同定方法であっ
て、前記（１）のペプチド、前記（７）から（１０）の
いずれかのポリヌクレオチドまたはその相補鎖、前記
（１１）若しくは（１２）の組換えベクター、前記（１
３）の形質転換体、または前記（１５）の抗体のうちの
少なくとも１つを用いることを特徴とする方法、（１
７）前記（１６）の方法により得られる化合物、（１
８）前記（１）のペプチドの少なくとも１つに対するＨ
ＬＡ−Ａ２４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞による認識を増強
する化合物、または前記（７）から（１０）のいずれか
のポリヌクレオチド若しくはその相補鎖と相互作用して
その発現を増強する化合物、（１９）前記（１）のペプ
チド、前記（７）から（１０）のいずれかのポリヌクレ
オチドまたはその相補鎖、前記（１１）または（１２）
の組換えベクター、前記（１３）の形質転換体、前記
（１５）の抗体、および前記（１７）または（１８）の
化合物のうちの少なくとも１つを含有することを特徴と
する癌治療に用いる医薬組成物、（２０）前記（１）の
ペプチドまたは前記（７）から（１０）のいずれかのポ
リヌクレオチドを定量的あるいは定性的に測定する方
法、（２１）前記（１６）または（２０）の方法に使用
する試薬キットであって、前記（１）のペプチド、前記
（７）から（１０）のいずれかのポリヌクレオチド、前
記（１１）若しくは（１２）の組換えベクター、前記
（１３）の形質転換体、または前記（１５）の抗体を少
なくとも１つ以上含んでなる試薬キット、からなる。
【００１２】
【発明の実施の形態】（腫瘍抗原遺伝子の同定）本発明
者らは、日本人の多数においてみられるＨＬＡ−Ａ分子
の型であるＨＬＡ−Ａ２４と腫瘍抗原ペプチドとを認識
して活性化されるＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞
傷害性Ｔ細胞を、既報（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９４〜５００４，１９９９）に記載の方法で、
肺癌患者由来の腫瘍浸潤リンパ球（Ｔｕｍｏｕｒ−Ｉｎ
ｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）（ＴＩ
Ｌ）から樹立した。以下、この細胞をＧＫ−ＣＴＬと呼
ぶ。このＧＫ−ＣＴＬに認識され得る腫瘍抗原をコード
する遺伝子を、遺伝子発現クローニング法を用いて、ヒ
ト肺癌細胞株である１１−１８細胞（ＨＬＡ−Ａ２４０
２／０２０１）のｃＤＮＡライブラリーから単離・同定
した。さらに、得られた遺伝子にコードされる腫瘍抗原
に基づいて、該腫瘍抗原のエピトープを有するペプチド
を見い出した。
者らは、日本人の多数においてみられるＨＬＡ−Ａ分子
の型であるＨＬＡ−Ａ２４と腫瘍抗原ペプチドとを認識
して活性化されるＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞
傷害性Ｔ細胞を、既報（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９４〜５００４，１９９９）に記載の方法で、
肺癌患者由来の腫瘍浸潤リンパ球（Ｔｕｍｏｕｒ−Ｉｎ
ｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）（ＴＩ
Ｌ）から樹立した。以下、この細胞をＧＫ−ＣＴＬと呼
ぶ。このＧＫ−ＣＴＬに認識され得る腫瘍抗原をコード
する遺伝子を、遺伝子発現クローニング法を用いて、ヒ
ト肺癌細胞株である１１−１８細胞（ＨＬＡ−Ａ２４０
２／０２０１）のｃＤＮＡライブラリーから単離・同定
した。さらに、得られた遺伝子にコードされる腫瘍抗原
に基づいて、該腫瘍抗原のエピトープを有するペプチド
を見い出した。
【００１３】本明細書においてペプチドとは、ペプチド
結合または修飾されたペプチド結合により互いに結合し
ている２個またはそれ以上のアミノ酸を含む物質を意味
し、蛋白質、ポリペプチド、オリゴペプチド等を包含す
る。以降、アミノ酸配列を表記する場合、１文字にて表
記する場合と３文字にて表記する場合がある。
結合または修飾されたペプチド結合により互いに結合し
ている２個またはそれ以上のアミノ酸を含む物質を意味
し、蛋白質、ポリペプチド、オリゴペプチド等を包含す
る。以降、アミノ酸配列を表記する場合、１文字にて表
記する場合と３文字にて表記する場合がある。
【００１４】また、腫瘍抗原とは腫瘍特異的な細胞傷害
性Ｔ細胞に認識されるおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞
を誘導し得る、腫瘍細胞が有する蛋白質、ポリペプチ
ド、またはペプチドを意味する。また腫瘍抗原ペプチド
とは、該腫瘍抗原が腫瘍細胞内で分解されて生じるペプ
チドであり、ＨＬＡ分子と結合して細胞表面上に提示さ
れることにより細胞傷害性Ｔ細胞に認識されるおよび／
または細胞傷害性Ｔ細胞を誘導し得るペプチドを意味す
る。さらに、腫瘍抗原が有する腫瘍特異的な細胞傷害性
Ｔ細胞に認識されるおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞を
誘導し得るアミノ酸配列の部位を腫瘍抗原エピトープ
（腫瘍抗原決定基）という。
性Ｔ細胞に認識されるおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞
を誘導し得る、腫瘍細胞が有する蛋白質、ポリペプチ
ド、またはペプチドを意味する。また腫瘍抗原ペプチド
とは、該腫瘍抗原が腫瘍細胞内で分解されて生じるペプ
チドであり、ＨＬＡ分子と結合して細胞表面上に提示さ
れることにより細胞傷害性Ｔ細胞に認識されるおよび／
または細胞傷害性Ｔ細胞を誘導し得るペプチドを意味す
る。さらに、腫瘍抗原が有する腫瘍特異的な細胞傷害性
Ｔ細胞に認識されるおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞を
誘導し得るアミノ酸配列の部位を腫瘍抗原エピトープ
（腫瘍抗原決定基）という。
【００１５】ここで、「認識する（ｒｅｃｏｇｎｉｚ
ｅ）」とは、認識するものが、認識される対象を他のも
のと見分けて認知し、例えば認知した対象に結合するこ
とを意味する。特に、本明細書において、細胞傷害性Ｔ
細胞（以下、ＣＴＬと略称することもある）が腫瘍細胞
あるいは腫瘍抗原ペプチドを認識するとは、ＣＴＬがＨ
ＬＡにより提示された腫瘍抗原ペプチドにＴ細胞受容体
を介して結合することを意味する。「活性化する」と
は、ある活性若しくは作用を有するものまたは状態を、
さらに増強するまたは作動させることを意味する。特
に、本明細書において、ＣＴＬが活性化するとは、ＣＴ
ＬがＨＬＡにより提示された抗原を認識することによ
り、例えばＩＦＮ−γを産生すること、あるいはＣＴＬ
が認識した標的細胞に対し細胞傷害性を示すことを意味
する。「誘導する」とは、ある活性若しくは作用をほと
んど持たないものまたは状態から、該活性若しくは該作
用を発生させることを意味する。特に、本明細書におい
て、抗原特異的なＣＴＬを誘導するとは、インビトロあ
るいはインビボにおいて、ある抗原を特異的に認識する
ＣＴＬを分化および／または増殖させることを意味す
る。また、本明細書において細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤
とは、ある抗原を特異的に認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が
存在しないあるいは非常に低い割合でしか存在しない状
態から、該抗原を認識する細胞傷害性Ｔ細胞が非常に多
い割合で存在するような状態へと変化させる作用を示す
薬剤を意味する。
ｅ）」とは、認識するものが、認識される対象を他のも
のと見分けて認知し、例えば認知した対象に結合するこ
とを意味する。特に、本明細書において、細胞傷害性Ｔ
細胞（以下、ＣＴＬと略称することもある）が腫瘍細胞
あるいは腫瘍抗原ペプチドを認識するとは、ＣＴＬがＨ
ＬＡにより提示された腫瘍抗原ペプチドにＴ細胞受容体
を介して結合することを意味する。「活性化する」と
は、ある活性若しくは作用を有するものまたは状態を、
さらに増強するまたは作動させることを意味する。特
に、本明細書において、ＣＴＬが活性化するとは、ＣＴ
ＬがＨＬＡにより提示された抗原を認識することによ
り、例えばＩＦＮ−γを産生すること、あるいはＣＴＬ
が認識した標的細胞に対し細胞傷害性を示すことを意味
する。「誘導する」とは、ある活性若しくは作用をほと
んど持たないものまたは状態から、該活性若しくは該作
用を発生させることを意味する。特に、本明細書におい
て、抗原特異的なＣＴＬを誘導するとは、インビトロあ
るいはインビボにおいて、ある抗原を特異的に認識する
ＣＴＬを分化および／または増殖させることを意味す
る。また、本明細書において細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤
とは、ある抗原を特異的に認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が
存在しないあるいは非常に低い割合でしか存在しない状
態から、該抗原を認識する細胞傷害性Ｔ細胞が非常に多
い割合で存在するような状態へと変化させる作用を示す
薬剤を意味する。
【００１６】（腫瘍抗原遺伝子の単離・同定）本発明に
係る腫瘍抗原をコードする遺伝子の単離・同定は、後述
する実施例に詳細に示したように、１１−１８細胞のｃ
ＤＮＡとＨＬＡ−Ａ２４０２ｃＤＮＡとをＣＯＳ−７細
胞に共遺伝子導入し、該導入遺伝子が発現された細胞の
うち、ＧＫ−ＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生を促進するも
のを選択することにより行った。その結果、ＧＫ−ＣＴ
ＬによりＨＬＡ−Ａ２４拘束性に認識される遺伝子産物
をコードする７種類のｃＤＮＡクローン、すなわちクロ
ーン５、クローン１１４、クローン５０、クローン８
３、クローン１１１、クローン９６、およびクローン１
２２が得られた。
係る腫瘍抗原をコードする遺伝子の単離・同定は、後述
する実施例に詳細に示したように、１１−１８細胞のｃ
ＤＮＡとＨＬＡ−Ａ２４０２ｃＤＮＡとをＣＯＳ−７細
胞に共遺伝子導入し、該導入遺伝子が発現された細胞の
うち、ＧＫ−ＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生を促進するも
のを選択することにより行った。その結果、ＧＫ−ＣＴ
ＬによりＨＬＡ−Ａ２４拘束性に認識される遺伝子産物
をコードする７種類のｃＤＮＡクローン、すなわちクロ
ーン５、クローン１１４、クローン５０、クローン８
３、クローン１１１、クローン９６、およびクローン１
２２が得られた。
【００１７】得られたｃＤＮＡクローンの塩基配列をダ
イデオキシヌクレオチドシークエンシング法により決定
した。また、クローン１１４については、その塩基配列
と部分的に相同性を有するクローン１９−５−１１４が
得られた。これらの塩基配列を配列表の配列番号７６７
〜７７４に記載した（下記の表１を参照）。これらの塩
基配列について、ＧｅｎＢａｎｋ等の既存のデータベー
スに対して相同性検索を行ったところ、下記に示すよう
な遺伝子と相同性はあるものの、これらは新規な塩基配
列を有するｃＤＮＡであった。見い出された相同性の高
いヒト由来遺伝子の塩基配列および推定アミノ酸配列は
開示されているものの、これらが腫瘍抗原をコードして
いるという報告はない。
イデオキシヌクレオチドシークエンシング法により決定
した。また、クローン１１４については、その塩基配列
と部分的に相同性を有するクローン１９−５−１１４が
得られた。これらの塩基配列を配列表の配列番号７６７
〜７７４に記載した（下記の表１を参照）。これらの塩
基配列について、ＧｅｎＢａｎｋ等の既存のデータベー
スに対して相同性検索を行ったところ、下記に示すよう
な遺伝子と相同性はあるものの、これらは新規な塩基配
列を有するｃＤＮＡであった。見い出された相同性の高
いヒト由来遺伝子の塩基配列および推定アミノ酸配列は
開示されているものの、これらが腫瘍抗原をコードして
いるという報告はない。
【００１８】クローン５の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ
（アクセッション番号：Ｙ１７１５１、ＡＦ１０４９４
３、ＡＦ０８５６９２、ＡＦ０８５６９０、ＡＦ００９
６７０、ＮＭ＿００３７８６）に登録されたＭＲＰ３遺
伝子（ＭｕｌｔｉｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ ３）のものと高い
相同性が認められた。ＭＲＰ３遺伝子は、ＡＢＣ（ＡＴ
Ｐ−ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅ）トランスポータ
ーに属し、その機能として多剤耐性への関与が報告され
ている。
（アクセッション番号：Ｙ１７１５１、ＡＦ１０４９４
３、ＡＦ０８５６９２、ＡＦ０８５６９０、ＡＦ００９
６７０、ＮＭ＿００３７８６）に登録されたＭＲＰ３遺
伝子（ＭｕｌｔｉｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ ３）のものと高い
相同性が認められた。ＭＲＰ３遺伝子は、ＡＢＣ（ＡＴ
Ｐ−ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅ）トランスポータ
ーに属し、その機能として多剤耐性への関与が報告され
ている。
【００１９】クローン１１４の塩基配列は、ＧｅｎＢａ
ｎｋにアクセッション番号：ＡＦ１３１８４６として登
録されている機能未知の遺伝子であるクローン２５０２
８と部分的に相同性が認められた。クローン１１４は３
６４８ｂｐの塩基からなり、その３′側の塩基配列はＡ
Ｆ１３１８４６の塩基配列の第１９７番目〜１６７６番
目と相同であるが、その他の塩基配列には相同性はな
い。また、クローン１９−５−１１４の塩基配列第１８
５番目以降は、クローン１１４の塩基配列第２８６１番
目以降と、またＡＦ１３１８４６の塩基配列第９０７番
目〜１６７６番目と相同であるが、第１〜第１８４番目
はこれらと相同性は認められない。したがって、クロー
ン１１４とクローン１９−５−１１４とは選択的スプラ
イシング変異体（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃ
ｉｎｇ ｖａｒｉａｎｔ）または同一ファミリーの別遺
伝子であると考えられる。
ｎｋにアクセッション番号：ＡＦ１３１８４６として登
録されている機能未知の遺伝子であるクローン２５０２
８と部分的に相同性が認められた。クローン１１４は３
６４８ｂｐの塩基からなり、その３′側の塩基配列はＡ
Ｆ１３１８４６の塩基配列の第１９７番目〜１６７６番
目と相同であるが、その他の塩基配列には相同性はな
い。また、クローン１９−５−１１４の塩基配列第１８
５番目以降は、クローン１１４の塩基配列第２８６１番
目以降と、またＡＦ１３１８４６の塩基配列第９０７番
目〜１６７６番目と相同であるが、第１〜第１８４番目
はこれらと相同性は認められない。したがって、クロー
ン１１４とクローン１９−５−１１４とは選択的スプラ
イシング変異体（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃ
ｉｎｇ ｖａｒｉａｎｔ）または同一ファミリーの別遺
伝子であると考えられる。
【００２０】クローン５０の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎ
ｋ（アクセッション番号：ＡＫ０００３９３）に登録さ
れている機能未知の遺伝子であるＫＩＡＡ４１８４（ヒ
トｃＤＮＡ ＦＬＪ２０３８６ｆｉｓ）のものと高い相
同性が認められた。しかしクローン５０には多型や変異
のある可能性がある。
ｋ（アクセッション番号：ＡＫ０００３９３）に登録さ
れている機能未知の遺伝子であるＫＩＡＡ４１８４（ヒ
トｃＤＮＡ ＦＬＪ２０３８６ｆｉｓ）のものと高い相
同性が認められた。しかしクローン５０には多型や変異
のある可能性がある。
【００２１】クローン８３の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎ
ｋにアクセッション番号：ＡＢ０２４７４５として登録
されている機能未知の遺伝子であるＦｅ６５Ｌ２と相同
性が認められた。クローン８３は４２００ｂｐの塩基よ
りなり、塩基配列第１５８番目〜第５６６番目が、ＡＢ
０２４７４５の塩基配列第１番目〜第４０９番目と相同
であるが他の塩基配列には相同性は認められなかった。
ｋにアクセッション番号：ＡＢ０２４７４５として登録
されている機能未知の遺伝子であるＦｅ６５Ｌ２と相同
性が認められた。クローン８３は４２００ｂｐの塩基よ
りなり、塩基配列第１５８番目〜第５６６番目が、ＡＢ
０２４７４５の塩基配列第１番目〜第４０９番目と相同
であるが他の塩基配列には相同性は認められなかった。
【００２２】クローン１１１の塩基配列は、ＧｅｎＢａ
ｎｋにアクセッション番号：ＡＦ０９３２５０、ＡＪ１
３０８９４として登録されている機能未知の遺伝子であ
るｐ３８ＩＰ（ｐ３８ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ）のものと相同性が認められた。クローン１
１１は２９５２ｂｐの塩基よりなり、塩基配列第８番目
〜第５７９番目が、ＡＪ１３０８９４の塩基配列第３８
番目〜第８５４番目と相同であるが他の塩基配列には相
同性は認められなかった。
ｎｋにアクセッション番号：ＡＦ０９３２５０、ＡＪ１
３０８９４として登録されている機能未知の遺伝子であ
るｐ３８ＩＰ（ｐ３８ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ）のものと相同性が認められた。クローン１
１１は２９５２ｂｐの塩基よりなり、塩基配列第８番目
〜第５７９番目が、ＡＪ１３０８９４の塩基配列第３８
番目〜第８５４番目と相同であるが他の塩基配列には相
同性は認められなかった。
【００２３】クローン９６の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎ
ｋ（アクセッション番号：ＮＭ＿００６５２７、Ｚ７１
１８８）に登録されたＨＢＰ遺伝子（Ｈａｉｒｐｉｎ−
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｉｓｔｏｎｅ）の
ものと相同であった。ＨＢＰ遺伝子は、ＲＮＡ結合蛋白
質としてヒストンｍＲＮＡ前駆体のプロセシングへの関
与が報告されているが、腫瘍抗原としての報告はなされ
ていない。
ｋ（アクセッション番号：ＮＭ＿００６５２７、Ｚ７１
１８８）に登録されたＨＢＰ遺伝子（Ｈａｉｒｐｉｎ−
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｉｓｔｏｎｅ）の
ものと相同であった。ＨＢＰ遺伝子は、ＲＮＡ結合蛋白
質としてヒストンｍＲＮＡ前駆体のプロセシングへの関
与が報告されているが、腫瘍抗原としての報告はなされ
ていない。
【００２４】クローン１２２は、ＧｅｎＢａｎｋ（アク
セッション番号：ＮＭ＿００６００７、ＡＦ０６２３４
７、ＡＦ０６２３４６）に登録された機能未知のＺＦＮ
２１６遺伝子（Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ ２１６）の新規選択的スプライシング変異体（ａｌ
ｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｖａｒｉａｎ
ｔ）である。クローン１２２は２００４ｂｐの塩基より
なり、塩基配列第２３２番目〜第２００４番目は、ＮＭ
＿００６００７の塩基配列第６５３番目〜２４２５番目
と同一であるが、５′末端側の塩基配列が異なる。
セッション番号：ＮＭ＿００６００７、ＡＦ０６２３４
７、ＡＦ０６２３４６）に登録された機能未知のＺＦＮ
２１６遺伝子（Ｚｉｎｃ Ｆｉｎｇｅｒ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ ２１６）の新規選択的スプライシング変異体（ａｌ
ｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｖａｒｉａｎ
ｔ）である。クローン１２２は２００４ｂｐの塩基より
なり、塩基配列第２３２番目〜第２００４番目は、ＮＭ
＿００６００７の塩基配列第６５３番目〜２４２５番目
と同一であるが、５′末端側の塩基配列が異なる。
【００２５】以下、クローン５、クローン１１４、クロ
ーン１９−５−１１４、クローン５０、クローン８３、
クローン１１１、クローン９６、およびクローン１２２
を、それぞれ遺伝子１、遺伝子２、遺伝子３、遺伝子
４、遺伝子５、遺伝子６、遺伝子７、および遺伝子８と
称することもある。また遺伝子１〜８の遺伝子産物をそ
れぞれ遺伝子産物１〜８と呼ぶ。
ーン１９−５−１１４、クローン５０、クローン８３、
クローン１１１、クローン９６、およびクローン１２２
を、それぞれ遺伝子１、遺伝子２、遺伝子３、遺伝子
４、遺伝子５、遺伝子６、遺伝子７、および遺伝子８と
称することもある。また遺伝子１〜８の遺伝子産物をそ
れぞれ遺伝子産物１〜８と呼ぶ。
【００２６】これら８つの遺伝子は腫瘍抗原をコードす
る遺伝子であり、上記のように細胞で発現させると、Ｈ
ＬＡ−Ａ２４拘束性のＣＴＬにより認識され、該ＣＴＬ
を活性化できる。これら各遺伝子がコードするアミノ酸
配列を、各遺伝子毎にフレーム１（ＦＬ１）、フレーム
２（ＦＬ２）、およびフレーム３（ＦＬ３）の全読み取
り枠について推定した。その結果得られた５個以上のア
ミノ酸からなるペプチドを、ＦＬ１、ＦＬ２、およびＦ
Ｌ３についてそれぞれ、クローン５は配列表の配列番号
１８〜２４、配列番号２５〜７９、および配列番号８０
〜１１７；クローン１１４は配列表の配列番号１１８〜
１７５、配列番号１７６〜２３２、および配列番号２３
３〜２８９；クローン１９−５−１１４は配列表の配列
番号２９０〜３０４、配列番号３０５〜３２１、および
配列番号３２２〜３３２；クローン５０は配列表の配列
番号３３３〜３４４、配列番号３４５〜３５０、および
配列番号３５１〜３６５；クローン８３は配列表の配列
番号３６６〜４０６、配列番号４０７〜４３７、および
配列番号４３８〜４７９；クローン１１１は配列表の配
列番号４８０〜５２９、配列番号５３０〜５７２、およ
び配列番号５７３〜６１１；クローン９６は配列表の配
列番号６１２〜６３１、配列番号６３２〜６６３、およ
び配列番号６６４〜６７５；並びにクローン１２２は配
列表の配列番号６７６〜７０２、配列番号７０３〜７３
２、および配列番号７３３〜７６６；に記載した。
る遺伝子であり、上記のように細胞で発現させると、Ｈ
ＬＡ−Ａ２４拘束性のＣＴＬにより認識され、該ＣＴＬ
を活性化できる。これら各遺伝子がコードするアミノ酸
配列を、各遺伝子毎にフレーム１（ＦＬ１）、フレーム
２（ＦＬ２）、およびフレーム３（ＦＬ３）の全読み取
り枠について推定した。その結果得られた５個以上のア
ミノ酸からなるペプチドを、ＦＬ１、ＦＬ２、およびＦ
Ｌ３についてそれぞれ、クローン５は配列表の配列番号
１８〜２４、配列番号２５〜７９、および配列番号８０
〜１１７；クローン１１４は配列表の配列番号１１８〜
１７５、配列番号１７６〜２３２、および配列番号２３
３〜２８９；クローン１９−５−１１４は配列表の配列
番号２９０〜３０４、配列番号３０５〜３２１、および
配列番号３２２〜３３２；クローン５０は配列表の配列
番号３３３〜３４４、配列番号３４５〜３５０、および
配列番号３５１〜３６５；クローン８３は配列表の配列
番号３６６〜４０６、配列番号４０７〜４３７、および
配列番号４３８〜４７９；クローン１１１は配列表の配
列番号４８０〜５２９、配列番号５３０〜５７２、およ
び配列番号５７３〜６１１；クローン９６は配列表の配
列番号６１２〜６３１、配列番号６３２〜６６３、およ
び配列番号６６４〜６７５；並びにクローン１２２は配
列表の配列番号６７６〜７０２、配列番号７０３〜７３
２、および配列番号７３３〜７６６；に記載した。
【００２７】（腫瘍抗原ペプチドの同定）腫瘍抗原をコ
ードする上記遺伝子から腫瘍抗原ペプチドを得るため
に、上記遺伝子１〜８がコードするアミノ酸配列、並び
に上記遺伝子と高い相同性を有するＭＲＰ３、ＨＢＰ、
およびＺＦＮの遺伝子産物のアミノ酸配列に基づいてペ
プチドを合成した。ＨＬＡに結合可能な腫瘍抗原ペプチ
ドには、ＨＬＡの各型に応じて、そのアミノ酸配列にモ
チーフ（規則的配列）があることが知られている。そこ
で、ＨＬＡ−Ａ２４に結合し得るペプチドについて、既
報〔Ｋａｗａｎｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．６０：３５５０−３５５８（２０００）〕〔Ｉ
ｂｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃ
ｓ ４４：２３３−２４１（１９９６）〕に記載の方法
により、９ｍｅｒまたは１０ｍｅｒのペプチドを設計し
合成した。
ードする上記遺伝子から腫瘍抗原ペプチドを得るため
に、上記遺伝子１〜８がコードするアミノ酸配列、並び
に上記遺伝子と高い相同性を有するＭＲＰ３、ＨＢＰ、
およびＺＦＮの遺伝子産物のアミノ酸配列に基づいてペ
プチドを合成した。ＨＬＡに結合可能な腫瘍抗原ペプチ
ドには、ＨＬＡの各型に応じて、そのアミノ酸配列にモ
チーフ（規則的配列）があることが知られている。そこ
で、ＨＬＡ−Ａ２４に結合し得るペプチドについて、既
報〔Ｋａｗａｎｏ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．６０：３５５０−３５５８（２０００）〕〔Ｉ
ｂｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃ
ｓ ４４：２３３−２４１（１９９６）〕に記載の方法
により、９ｍｅｒまたは１０ｍｅｒのペプチドを設計し
合成した。
【００２８】合成した各ペプチドを、ＨＬＡ−Ａ２４０
２を遺伝子導入したＣ１Ｒ細胞にパルスし、この細胞と
ＧＫ−ＣＴＬとを共に培養して該ＧＫ−ＣＴＬから産生
されるＩＦＮ−γを測定し、これを指標にしてＧＫ−Ｃ
ＴＬにより認識されるペプチドの選択を行った。合成し
たペプチドのうち、１７種類のペプチド（配列表の配列
番号１〜１７）（表１）が、ＧＫ−ＣＴＬにより認識さ
れ、ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ−γ産生を促進した。ＧＫ−
ＣＴＬによって認識される上記１７種類のペプチドのう
ち、ＭＲＰ３由来の４種類、クローン１１４由来の１種
類、クローン１９−５−１１４由来の１種類、クローン
５０由来の２種類のペプチドについて、ＣＴＬ活性化作
用の用量依存性を検討したところ、いずれも用量依存的
にＧＫ−ＣＴＬにより認識され、該ＧＫ−ＣＴＬのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進した。また、ＭＲＰ３由来の４種類、
クローン１１４由来の２種類、クローン５０由来の２種
類、クローン８３由来の２種類、クローン１１１由来の
１種類、クローン９６由来の１種類のペプチドについ
て、癌患者から得た末梢血単核細胞からＣＴＬを誘導し
得るかを検討したところ、これらのペプチドはいずれも
癌患者から得た末梢血単核細胞から、標的細胞を認識し
てＩＦＮ−γの産生を促進し且つ該標的細胞を傷害する
ことが可能なＣＴＬをインビトロで誘導した。すなわ
ち、本発明において、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性にＣＴＬを
誘導および／または活性化することのできる１７種類の
腫瘍抗原ペプチドを得ることができた。さらに、ＭＲＰ
３由来のペプチドで誘導された上記ＣＴＬによる標的細
胞の認識が、該標的細胞のＭＲＰ３発現に関連すること
を見い出し、上記ＣＴＬは該ＣＴＬの誘導に用いたペプ
チドを特異的に認識することにより、該ペプチドを発現
する腫瘍細胞を傷害することを確認した。
２を遺伝子導入したＣ１Ｒ細胞にパルスし、この細胞と
ＧＫ−ＣＴＬとを共に培養して該ＧＫ−ＣＴＬから産生
されるＩＦＮ−γを測定し、これを指標にしてＧＫ−Ｃ
ＴＬにより認識されるペプチドの選択を行った。合成し
たペプチドのうち、１７種類のペプチド（配列表の配列
番号１〜１７）（表１）が、ＧＫ−ＣＴＬにより認識さ
れ、ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ−γ産生を促進した。ＧＫ−
ＣＴＬによって認識される上記１７種類のペプチドのう
ち、ＭＲＰ３由来の４種類、クローン１１４由来の１種
類、クローン１９−５−１１４由来の１種類、クローン
５０由来の２種類のペプチドについて、ＣＴＬ活性化作
用の用量依存性を検討したところ、いずれも用量依存的
にＧＫ−ＣＴＬにより認識され、該ＧＫ−ＣＴＬのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進した。また、ＭＲＰ３由来の４種類、
クローン１１４由来の２種類、クローン５０由来の２種
類、クローン８３由来の２種類、クローン１１１由来の
１種類、クローン９６由来の１種類のペプチドについ
て、癌患者から得た末梢血単核細胞からＣＴＬを誘導し
得るかを検討したところ、これらのペプチドはいずれも
癌患者から得た末梢血単核細胞から、標的細胞を認識し
てＩＦＮ−γの産生を促進し且つ該標的細胞を傷害する
ことが可能なＣＴＬをインビトロで誘導した。すなわ
ち、本発明において、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性にＣＴＬを
誘導および／または活性化することのできる１７種類の
腫瘍抗原ペプチドを得ることができた。さらに、ＭＲＰ
３由来のペプチドで誘導された上記ＣＴＬによる標的細
胞の認識が、該標的細胞のＭＲＰ３発現に関連すること
を見い出し、上記ＣＴＬは該ＣＴＬの誘導に用いたペプ
チドを特異的に認識することにより、該ペプチドを発現
する腫瘍細胞を傷害することを確認した。
【００２９】
【表１】
【００３０】（ペプチド）本発明に係るペプチドは、ヒ
ト肺癌細胞株１１−１８から得られた上記遺伝子１〜８
のいずれか１がコードするペプチドであり、好ましくは
配列表の配列番号１〜７６６、さらに好ましくは配列表
の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドである。これらのペプチドは、ＨＬＡ
−Ａ２４拘束性の抗原特異的なＣＴＬに認識されるの
で、該ＣＴＬを誘導および／または活性化する腫瘍抗原
として使用できる。また、これらのペプチドは、腫瘍抗
原エピトープを特定して腫瘍抗原ペプチドを得るための
材料として使用できる。例えば、これらのペプチドのア
ミノ酸配列に基づいて、例えばＨＬＡ−Ａ２４結合モチ
ーフに適合するものを設計し、該設計されたペプチドか
らＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬに認識されるものを選択
することにより得られる。当該ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ
２４と結合して抗原提示細胞表面上に提示され、かつＣ
ＴＬにより認識される腫瘍抗原エピトープとしての性質
を有するものであればよく、少なくとも約５個以上、好
ましくは約７個以上、さらに好ましくは９個乃至１０個
のアミノ酸残基からなるペプチドである。特に好ましく
は、配列表の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のア
ミノ酸配列からなるペプチドである。
ト肺癌細胞株１１−１８から得られた上記遺伝子１〜８
のいずれか１がコードするペプチドであり、好ましくは
配列表の配列番号１〜７６６、さらに好ましくは配列表
の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドである。これらのペプチドは、ＨＬＡ
−Ａ２４拘束性の抗原特異的なＣＴＬに認識されるの
で、該ＣＴＬを誘導および／または活性化する腫瘍抗原
として使用できる。また、これらのペプチドは、腫瘍抗
原エピトープを特定して腫瘍抗原ペプチドを得るための
材料として使用できる。例えば、これらのペプチドのア
ミノ酸配列に基づいて、例えばＨＬＡ−Ａ２４結合モチ
ーフに適合するものを設計し、該設計されたペプチドか
らＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬに認識されるものを選択
することにより得られる。当該ペプチドは、ＨＬＡ−Ａ
２４と結合して抗原提示細胞表面上に提示され、かつＣ
ＴＬにより認識される腫瘍抗原エピトープとしての性質
を有するものであればよく、少なくとも約５個以上、好
ましくは約７個以上、さらに好ましくは９個乃至１０個
のアミノ酸残基からなるペプチドである。特に好ましく
は、配列表の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のア
ミノ酸配列からなるペプチドである。
【００３１】配列表の配列番号１、配列番号２、配列番
号３、または配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドは、クローン５のＦＬ１にコードされるペプチ
ドであり、配列表の配列番号１８に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号５
に記載のアミノ酸配列からなるペプチドは、クローン１
１４のＦＬ２にコードされるペプチドであり、配列表の
配列番号２３０に記載のアミノ酸配列からなるペプチド
に含まれている。配列表の配列番号６に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドは、クローン１９−５−１１４の
ＦＬ３にコードされるペプチドであり、配列表の配列番
号３２２に記載のアミノ酸配列からなるペプチドに含ま
れている。配列表の配列番号７または配列番号８に記載
のアミノ酸配列からなるペプチドはそれぞれ、クローン
５０のＦＬ１またはＦＬ２にコードされるペプチドであ
り、配列表の配列番号３４４または配列番号３４７に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配
列表の配列番号９または配列番号１０に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドはクローン８３のＦＬ２にコード
されるペプチドであり、配列表の配列番号４２７に記載
のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配列
表の配列番号１１または配列番号１２に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドは、クローン８３のＦＬ３にコー
ドされるペプチドであり、配列表の配列番号４４７に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配
列表の配列番号１３に記載のアミノ酸配列からなるペプ
チドはクローン１１１のＦＬ３にコードされるペプチド
であり、配列表の配列番号６０６に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号１
４または配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるペ
プチドは、クローン９６のＦＬ３にコードされるペプチ
ドであり、配列表の配列番号６６８に記載のアミノ酸配
列からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号
１７に記載のアミノ酸配列からなるペプチドはクローン
１２２のＦＬ３にコードされるペプチドであり、配列表
の配列番号７３７に記載のアミノ酸配列からなるペプチ
ドに含まれている。したがって、配列表の配列番号１
８、配列番号２３０、配列番号３２２、配列番号３４
４、配列番号３４７、配列番号４２７、配列番号４４
７、配列番号６０６、配列番号６６８、または配列番号
７３７に記載のアミノ酸配列からなるペプチドも、腫瘍
抗原としてＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬにより認識され
るので、該ＣＴＬの誘導および／または活性化のために
好ましく使用できる。また、配列表の配列番号１６に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドは、公知遺伝子ＺＦ
Ｎ２１６の遺伝子産物由来のペプチドであるが、このペ
プチドがＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬに認識される腫瘍
抗原ペプチドであるという報告はない。
号３、または配列番号４に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドは、クローン５のＦＬ１にコードされるペプチ
ドであり、配列表の配列番号１８に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号５
に記載のアミノ酸配列からなるペプチドは、クローン１
１４のＦＬ２にコードされるペプチドであり、配列表の
配列番号２３０に記載のアミノ酸配列からなるペプチド
に含まれている。配列表の配列番号６に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドは、クローン１９−５−１１４の
ＦＬ３にコードされるペプチドであり、配列表の配列番
号３２２に記載のアミノ酸配列からなるペプチドに含ま
れている。配列表の配列番号７または配列番号８に記載
のアミノ酸配列からなるペプチドはそれぞれ、クローン
５０のＦＬ１またはＦＬ２にコードされるペプチドであ
り、配列表の配列番号３４４または配列番号３４７に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配
列表の配列番号９または配列番号１０に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドはクローン８３のＦＬ２にコード
されるペプチドであり、配列表の配列番号４２７に記載
のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配列
表の配列番号１１または配列番号１２に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドは、クローン８３のＦＬ３にコー
ドされるペプチドであり、配列表の配列番号４４７に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドに含まれている。配
列表の配列番号１３に記載のアミノ酸配列からなるペプ
チドはクローン１１１のＦＬ３にコードされるペプチド
であり、配列表の配列番号６０６に記載のアミノ酸配列
からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号１
４または配列番号１５に記載のアミノ酸配列からなるペ
プチドは、クローン９６のＦＬ３にコードされるペプチ
ドであり、配列表の配列番号６６８に記載のアミノ酸配
列からなるペプチドに含まれている。配列表の配列番号
１７に記載のアミノ酸配列からなるペプチドはクローン
１２２のＦＬ３にコードされるペプチドであり、配列表
の配列番号７３７に記載のアミノ酸配列からなるペプチ
ドに含まれている。したがって、配列表の配列番号１
８、配列番号２３０、配列番号３２２、配列番号３４
４、配列番号３４７、配列番号４２７、配列番号４４
７、配列番号６０６、配列番号６６８、または配列番号
７３７に記載のアミノ酸配列からなるペプチドも、腫瘍
抗原としてＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬにより認識され
るので、該ＣＴＬの誘導および／または活性化のために
好ましく使用できる。また、配列表の配列番号１６に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドは、公知遺伝子ＺＦ
Ｎ２１６の遺伝子産物由来のペプチドであるが、このペ
プチドがＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬに認識される腫瘍
抗原ペプチドであるという報告はない。
【００３２】上記ペプチドは、ＣＴＬを誘導および／ま
たは活性化するために、単独で使用してもよいし、２つ
以上を組み合わせて使用してもよい。腫瘍抗原を認識し
て活性化されるＣＴＬは、複数の腫瘍抗原を認識する細
胞の集団であると考えられる。例えば、上記ＧＫ−ＣＴ
Ｌから限界希釈法によって得られた複数のＧＫ−ＣＴＬ
サブラインは、上記７種類のｃＤＮＡクローンをそれぞ
れ発現させたＣＯＳ−７細胞を認識する程度が異なって
いた（実施例３および表２を参照）。このように、ＣＴ
Ｌは種々の抗原を認識する複数の細胞集団であることか
ら、好ましくは上記ペプチドを２つ以上組み合わせて用
いることが推奨される。
たは活性化するために、単独で使用してもよいし、２つ
以上を組み合わせて使用してもよい。腫瘍抗原を認識し
て活性化されるＣＴＬは、複数の腫瘍抗原を認識する細
胞の集団であると考えられる。例えば、上記ＧＫ−ＣＴ
Ｌから限界希釈法によって得られた複数のＧＫ−ＣＴＬ
サブラインは、上記７種類のｃＤＮＡクローンをそれぞ
れ発現させたＣＯＳ−７細胞を認識する程度が異なって
いた（実施例３および表２を参照）。このように、ＣＴ
Ｌは種々の抗原を認識する複数の細胞集団であることか
ら、好ましくは上記ペプチドを２つ以上組み合わせて用
いることが推奨される。
【００３３】また、このように特定されたペプチドに１
個乃至数個のアミノ酸の欠失、置換、付加、または挿入
等の変異を導入したものであって、少なくともＨＬＡ−
Ａ２４拘束性ＣＴＬにより認識されるペプチドも本発明
の範囲に包含される。欠失、置換、付加、または挿入等
の変異を導入する手段は自体公知であり、例えばウルマ
ーの技術（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１９：６６６，１９８
３）を利用できる。このような変異の導入において、当
該ペプチドの基本的な性質（物性、活性、または免疫学
的活性等）を変化させないという観点から、例えば、同
族アミノ酸（極性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎水性ア
ミノ酸、親水性アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰性荷電
アミノ酸、芳香族アミノ酸等）の間での相互置換は容易
に想定される。さらに、これら利用できるペプチドは、
その構成アミノ基若しくはカルボキシル基等を修飾する
等、機能の著しい変更を伴わない程度に改変が可能であ
る。
個乃至数個のアミノ酸の欠失、置換、付加、または挿入
等の変異を導入したものであって、少なくともＨＬＡ−
Ａ２４拘束性ＣＴＬにより認識されるペプチドも本発明
の範囲に包含される。欠失、置換、付加、または挿入等
の変異を導入する手段は自体公知であり、例えばウルマ
ーの技術（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１９：６６６，１９８
３）を利用できる。このような変異の導入において、当
該ペプチドの基本的な性質（物性、活性、または免疫学
的活性等）を変化させないという観点から、例えば、同
族アミノ酸（極性アミノ酸、非極性アミノ酸、疎水性ア
ミノ酸、親水性アミノ酸、陽性荷電アミノ酸、陰性荷電
アミノ酸、芳香族アミノ酸等）の間での相互置換は容易
に想定される。さらに、これら利用できるペプチドは、
その構成アミノ基若しくはカルボキシル基等を修飾する
等、機能の著しい変更を伴わない程度に改変が可能であ
る。
【００３４】（ポリヌクレオチド）本発明に係るポリヌ
クレオチドは、ヒト肺癌細胞株１１−１８より得られた
上記遺伝子１〜８であって、配列表の配列番号７６７〜
７７４のいずれか１に記載の塩基配列からなるポリヌク
レオチドまたはその相補鎖である。配列表の配列番号７
６７に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドは配列
表の配列番号１８〜２４（ＦＬ１）、配列番号２５〜７
９（ＦＬ２）、および配列番号８０〜１１７（ＦＬ３）
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
コードしている。配列表の配列番号７６８に記載の塩基
配列からなるポリヌクレオチドは配列表の配列番号１１
８〜１７５（ＦＬ１）、配列番号１７６〜２３２（ＦＬ
２）、および配列番号２３３〜２８９（ＦＬ３）のいず
れか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドをコード
している。配列表の配列番号７６９に記載の塩基配列か
らなるポリヌクレオチドは配列表の配列番号２９０〜３
０４（ＦＬ１）、配列番号３０５〜３２１（ＦＬ２）、
および配列番号３２２〜３３２（ＦＬ３）のいずれか１
に記載のアミノ酸配列からなるペプチドをコードしてい
る。配列表の配列番号７７０に記載の塩基配列からなる
ポリヌクレオチドは配列表の配列番号３３３〜３４４
（ＦＬ１）、配列番号３４５〜３５０（ＦＬ２）、およ
び配列番号３５１〜３６５（ＦＬ３）のいずれか１に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドをコードしている。
配列表の配列番号７７１に記載の塩基配列からなるポリ
ヌクレオチドは配列表の配列番号３６６〜４０６（ＦＬ
１）、配列番号４０７〜４３７（ＦＬ２）、および配列
番号４３８〜４７９（ＦＬ３）のいずれか１に記載のア
ミノ酸配列からなるペプチドをコードしている。配列表
の配列番号７７２に記載の塩基配列からなるポリヌクレ
オチドは配列表の配列番号４８０〜５２９（ＦＬ１）、
配列番号５３０〜５７２（ＦＬ２）、および配列番号５
７３〜６１１（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドをコードしている。配列表の配列
番号７７３に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
は配列表の配列番号６１２〜６３１（ＦＬ１）、配列番
号６３２〜６６３（ＦＬ２）、および配列番号６６４〜
６７５（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなるペプチドをコードしている。配列表の配列番号７
７４に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドは配列
表の配列番号６７６〜７０２（ＦＬ１）、配列番号７０
３〜７３２（ＦＬ２）、および配列番号７３３〜７６６
（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドをコードしている。
クレオチドは、ヒト肺癌細胞株１１−１８より得られた
上記遺伝子１〜８であって、配列表の配列番号７６７〜
７７４のいずれか１に記載の塩基配列からなるポリヌク
レオチドまたはその相補鎖である。配列表の配列番号７
６７に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドは配列
表の配列番号１８〜２４（ＦＬ１）、配列番号２５〜７
９（ＦＬ２）、および配列番号８０〜１１７（ＦＬ３）
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
コードしている。配列表の配列番号７６８に記載の塩基
配列からなるポリヌクレオチドは配列表の配列番号１１
８〜１７５（ＦＬ１）、配列番号１７６〜２３２（ＦＬ
２）、および配列番号２３３〜２８９（ＦＬ３）のいず
れか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドをコード
している。配列表の配列番号７６９に記載の塩基配列か
らなるポリヌクレオチドは配列表の配列番号２９０〜３
０４（ＦＬ１）、配列番号３０５〜３２１（ＦＬ２）、
および配列番号３２２〜３３２（ＦＬ３）のいずれか１
に記載のアミノ酸配列からなるペプチドをコードしてい
る。配列表の配列番号７７０に記載の塩基配列からなる
ポリヌクレオチドは配列表の配列番号３３３〜３４４
（ＦＬ１）、配列番号３４５〜３５０（ＦＬ２）、およ
び配列番号３５１〜３６５（ＦＬ３）のいずれか１に記
載のアミノ酸配列からなるペプチドをコードしている。
配列表の配列番号７７１に記載の塩基配列からなるポリ
ヌクレオチドは配列表の配列番号３６６〜４０６（ＦＬ
１）、配列番号４０７〜４３７（ＦＬ２）、および配列
番号４３８〜４７９（ＦＬ３）のいずれか１に記載のア
ミノ酸配列からなるペプチドをコードしている。配列表
の配列番号７７２に記載の塩基配列からなるポリヌクレ
オチドは配列表の配列番号４８０〜５２９（ＦＬ１）、
配列番号５３０〜５７２（ＦＬ２）、および配列番号５
７３〜６１１（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸
配列からなるペプチドをコードしている。配列表の配列
番号７７３に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチド
は配列表の配列番号６１２〜６３１（ＦＬ１）、配列番
号６３２〜６６３（ＦＬ２）、および配列番号６６４〜
６７５（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸配列か
らなるペプチドをコードしている。配列表の配列番号７
７４に記載の塩基配列からなるポリヌクレオチドは配列
表の配列番号６７６〜７０２（ＦＬ１）、配列番号７０
３〜７３２（ＦＬ２）、および配列番号７３３〜７６６
（ＦＬ３）のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる
ペプチドをコードしている。
【００３５】また、本発明に係るポリヌクレオチドは、
配列表の配列番号１〜７６６のいずれか１に記載のアミ
ノ酸配列からなるペプチド、好ましくは配列番号１〜１
７のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる腫瘍抗原
ペプチドをコードするものおよびその相補鎖であっても
よい。さらに、本発明に係るポリヌクレオチドは、本発
明に係るペプチドの腫瘍抗原エピトープをコードする領
域に対応する少なくとも約１５個以上、好ましくは約２
１〜３０個以上の塩基配列からなるポリヌクレオチドお
よびその相補鎖であってもよい。この有用なポリヌクレ
オチドの選択および塩基配列の決定は、例えば公知の蛋
白質発現系を利用して、発現させたペプチドのＣＴＬに
よる認識および／またはＣＴＬ誘導能の確認を行うこと
により可能である。
配列表の配列番号１〜７６６のいずれか１に記載のアミ
ノ酸配列からなるペプチド、好ましくは配列番号１〜１
７のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなる腫瘍抗原
ペプチドをコードするものおよびその相補鎖であっても
よい。さらに、本発明に係るポリヌクレオチドは、本発
明に係るペプチドの腫瘍抗原エピトープをコードする領
域に対応する少なくとも約１５個以上、好ましくは約２
１〜３０個以上の塩基配列からなるポリヌクレオチドお
よびその相補鎖であってもよい。この有用なポリヌクレ
オチドの選択および塩基配列の決定は、例えば公知の蛋
白質発現系を利用して、発現させたペプチドのＣＴＬに
よる認識および／またはＣＴＬ誘導能の確認を行うこと
により可能である。
【００３６】さらに、上記ポリヌクレオチドにストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチ
ドも本発明の範囲に包含される。ポリヌクレオチド分子
としてＤＮＡ分子を代表例にとると、「ＤＮＡ分子にス
トリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡ分
子」は、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒ
ｏｏｋら編、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク、１９８９年）等に記載の方法によって得る
ことができる。ここで、「ストリンジェントな条件下で
ハイブリタイズする」とは、例えば、６×ＳＳＣ、０．
５％ＳＤＳおよび５０％ホルムアミドの溶液中で４２℃
にて加温した後、０．１×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳの溶
液中で６８℃にて洗浄する条件でも依然として陽性のハ
イブリタイズのシグナルが観察されることを表す。
ジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチ
ドも本発明の範囲に包含される。ポリヌクレオチド分子
としてＤＮＡ分子を代表例にとると、「ＤＮＡ分子にス
トリンジェントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡ分
子」は、例えばＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：
Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒ
ｏｏｋら編、コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク、１９８９年）等に記載の方法によって得る
ことができる。ここで、「ストリンジェントな条件下で
ハイブリタイズする」とは、例えば、６×ＳＳＣ、０．
５％ＳＤＳおよび５０％ホルムアミドの溶液中で４２℃
にて加温した後、０．１×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳの溶
液中で６８℃にて洗浄する条件でも依然として陽性のハ
イブリタイズのシグナルが観察されることを表す。
【００３７】上記ポリヌクレオチドは、ＨＬＡ−Ａ２４
を有する細胞で発現させたときに、ＨＬＡ−Ａ２４拘束
性の抗原特異的なＣＴＬを誘導することおよび／または
該ＣＴＬにより認識されることができる。また、該ポリ
ヌクレオチドは、その３′末端にポリ（Ａ）構造を有し
ているが、ポリ（Ａ）の数は腫瘍抗原として作用するア
ミノ酸のコード部位に影響するものではなく、該ポリヌ
クレオチドの有するポリ（Ａ）の数は特に限定されるも
のではない。
を有する細胞で発現させたときに、ＨＬＡ−Ａ２４拘束
性の抗原特異的なＣＴＬを誘導することおよび／または
該ＣＴＬにより認識されることができる。また、該ポリ
ヌクレオチドは、その３′末端にポリ（Ａ）構造を有し
ているが、ポリ（Ａ）の数は腫瘍抗原として作用するア
ミノ酸のコード部位に影響するものではなく、該ポリヌ
クレオチドの有するポリ（Ａ）の数は特に限定されるも
のではない。
【００３８】本発明に係るポリヌクレオチドは、いずれ
も本発明に係るペプチドの製造に有用な遺伝子情報を提
供するものであり、あるいは核酸としての試薬・標準品
としても利用できる。
も本発明に係るペプチドの製造に有用な遺伝子情報を提
供するものであり、あるいは核酸としての試薬・標準品
としても利用できる。
【００３９】（組換えベクター）上記ポリヌクレオチド
を適当なベクターＤＮＡに組み込むことにより、組換え
ベクターが得られる。用いるベクターＤＮＡは、宿主の
種類および使用目的により適宜選択される。ベクターＤ
ＮＡは、天然に存在するものを抽出したもののほか、増
殖に必要な部分以外のＤＮＡの部分が一部欠落している
ものでもよい。例えば、染色体、エピソームおよびウイ
ルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バク
テリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソ
ーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント
由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、ＳＶ
４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイ
ルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウ
イルス由来のベクター、並びにそれらを組み合わせたベ
クター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージの
遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミドお
よびファージミド等をあげることができる。また、目的
により発現ベクターやクローニングベクター等を用いる
ことができる。
を適当なベクターＤＮＡに組み込むことにより、組換え
ベクターが得られる。用いるベクターＤＮＡは、宿主の
種類および使用目的により適宜選択される。ベクターＤ
ＮＡは、天然に存在するものを抽出したもののほか、増
殖に必要な部分以外のＤＮＡの部分が一部欠落している
ものでもよい。例えば、染色体、エピソームおよびウイ
ルス由来のベクター、例えば細菌プラスミド由来、バク
テリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソ
ーム由来、挿入エレメント由来、酵母染色体エレメント
由来、例えばバキュロウイルス、パポバウイルス、ＳＶ
４０、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイ
ルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウ
イルス由来のベクター、並びにそれらを組み合わせたベ
クター、例えばプラスミドおよびバクテリオファージの
遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコスミドお
よびファージミド等をあげることができる。また、目的
により発現ベクターやクローニングベクター等を用いる
ことができる。
【００４０】組換えベクターは、目的の遺伝子配列と複
製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列、例え
ばプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネータ
ー、シグナル配列、エンハンサー等、とを構成要素と
し、これらを自体公知の方法により組み合わせて作製さ
れる。前記ベクターＤＮＡに本発明に係るポリヌクレオ
チドを組み込む方法は、自体公知の方法を適用し得る。
例えば、適当な制限酵素を選択、処理してＤＮＡを特定
部位で切断し、次いで同様に処理したベクターとして用
いるＤＮＡと混合し、リガーゼによって再結合する方法
が用いられる。あるいは、目的のポリヌクレオチドに適
当なリンカーをライゲーションし、これを目的に適した
ベクターのマルチクローニングサイトへ挿入することに
よっても、所望の組換えベクターを得ることができる。
製そして制御に関する情報を担持した遺伝子配列、例え
ばプロモーター、リボソーム結合部位、ターミネータ
ー、シグナル配列、エンハンサー等、とを構成要素と
し、これらを自体公知の方法により組み合わせて作製さ
れる。前記ベクターＤＮＡに本発明に係るポリヌクレオ
チドを組み込む方法は、自体公知の方法を適用し得る。
例えば、適当な制限酵素を選択、処理してＤＮＡを特定
部位で切断し、次いで同様に処理したベクターとして用
いるＤＮＡと混合し、リガーゼによって再結合する方法
が用いられる。あるいは、目的のポリヌクレオチドに適
当なリンカーをライゲーションし、これを目的に適した
ベクターのマルチクローニングサイトへ挿入することに
よっても、所望の組換えベクターを得ることができる。
【００４１】（形質転換体）上記ポリヌクレオチドが組
み込まれたベクターＤＮＡを、自体公知の宿主、例えば
大腸菌、酵母、枯草菌、昆虫細胞、または動物細胞等に
自体公知の方法で導入することにより形質転換体が得ら
れる。遺伝子の導入を行う場合、より好ましい系として
は遺伝子の安定性を考慮するならば染色体内へのインテ
グレート法があげられるが、簡便には核外遺伝子を利用
した自律複製系を用いることができる。ベクターＤＮＡ
の宿主細胞への導入は、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕ
ａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら編、コールド・スプリング・
ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプリン
グ・ハーバー、ニューヨーク、１９８９）等に記載され
ている標準的な方法により行うことができる。具体的に
は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ
−デキストラン媒介トランスフェクション、マイクロイ
ンジェクション、陽イオン脂質媒介トランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、形質導入、スクレープ負
荷（ｓｃｒａｐｅ ｌｏａｄｉｎｇ）、バリスティック
導入（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ）および感染等を例示できる。
み込まれたベクターＤＮＡを、自体公知の宿主、例えば
大腸菌、酵母、枯草菌、昆虫細胞、または動物細胞等に
自体公知の方法で導入することにより形質転換体が得ら
れる。遺伝子の導入を行う場合、より好ましい系として
は遺伝子の安定性を考慮するならば染色体内へのインテ
グレート法があげられるが、簡便には核外遺伝子を利用
した自律複製系を用いることができる。ベクターＤＮＡ
の宿主細胞への導入は、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕ
ａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋら編、コールド・スプリング・
ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・スプリン
グ・ハーバー、ニューヨーク、１９８９）等に記載され
ている標準的な方法により行うことができる。具体的に
は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ
−デキストラン媒介トランスフェクション、マイクロイ
ンジェクション、陽イオン脂質媒介トランスフェクショ
ン、エレクトロポレーション、形質導入、スクレープ負
荷（ｓｃｒａｐｅ ｌｏａｄｉｎｇ）、バリスティック
導入（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏ
ｎ）および感染等を例示できる。
【００４２】（ペプチドの製造）上記形質転換体に導入
するベクターＤＮＡとして発現ベクターを使用すれば、
本発明に係るペプチドを提供可能である。上記ポリヌク
レオチドが組み込まれた発現ベクターＤＮＡを導入した
形質転換体は、各々の宿主に最適な自体公知の培養条件
で培養される。培養は、形質転換体により発現される本
発明に係るペプチドの作用、特に少なくともＣＴＬを誘
導および／または活性化する作用あるいは宿主中または
宿主外に産生された該ペプチドまたはペプチド量を指標
にして行ってもよいし、培地中の形質転換体量を指標に
して継代培養若しくはバッチ培養を行ってもよい。
するベクターＤＮＡとして発現ベクターを使用すれば、
本発明に係るペプチドを提供可能である。上記ポリヌク
レオチドが組み込まれた発現ベクターＤＮＡを導入した
形質転換体は、各々の宿主に最適な自体公知の培養条件
で培養される。培養は、形質転換体により発現される本
発明に係るペプチドの作用、特に少なくともＣＴＬを誘
導および／または活性化する作用あるいは宿主中または
宿主外に産生された該ペプチドまたはペプチド量を指標
にして行ってもよいし、培地中の形質転換体量を指標に
して継代培養若しくはバッチ培養を行ってもよい。
【００４３】本発明に係るペプチドは、通常のペプチド
化学において知られる方法でも製造できる。例えば、ペ
プチド合成（丸善）１９７５年、“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９６”が例示されるが、無論既知の方
法が広く利用可能である。
化学において知られる方法でも製造できる。例えば、ペ
プチド合成（丸善）１９７５年、“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９９６”が例示されるが、無論既知の方
法が広く利用可能である。
【００４４】本発明に係るペプチドの回収は、該ペプチ
ドのＣＴＬによる認識を指標にして、例えば該ＣＴＬか
らのＩＦＮ−γ産生量を指標にして、分子篩、イオンカ
ラムクロマトグラフィー、若しくはアフィニティクロマ
トグラフィー等の方法を組み合わせて、または硫安やア
ルコール等を用いて溶解度差に基づく分画手段によって
精製回収できる。より好ましくは、本発明に係るペプチ
ドのアミノ酸配列の情報に基づいて該アミノ酸配列に特
異的な抗体を作製し、得られたポリクローナル抗体また
はモノクロ−ナル抗体によって、特異的に吸着回収する
方法を用いる。
ドのＣＴＬによる認識を指標にして、例えば該ＣＴＬか
らのＩＦＮ−γ産生量を指標にして、分子篩、イオンカ
ラムクロマトグラフィー、若しくはアフィニティクロマ
トグラフィー等の方法を組み合わせて、または硫安やア
ルコール等を用いて溶解度差に基づく分画手段によって
精製回収できる。より好ましくは、本発明に係るペプチ
ドのアミノ酸配列の情報に基づいて該アミノ酸配列に特
異的な抗体を作製し、得られたポリクローナル抗体また
はモノクロ−ナル抗体によって、特異的に吸着回収する
方法を用いる。
【００４５】（抗体）本発明に係る抗体は、上記ペプチ
ドを抗原として用いて作製する。抗原は上記ペプチド自
体でもまたはその断片でもよく、少なくとも５個、より
好ましくは少なくとも８個乃至１０個のアミノ酸で構成
される。上記ペプチドに特異的な抗体を作製するために
は、該ペプチドに固有なアミノ酸配列からなる領域を用
いることが好ましい。このアミノ酸配列は、必ずしも該
ペプチドのアミノ酸配列と相同である必要はなく、該ペ
プチドの立体構造上の外部への露出部位が好ましく、露
出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続であって
も、該露出部位について連続的なアミノ酸配列であれば
よい。抗体は、免疫学的に該ペプチドを結合または認識
する限り特に限定されない。この結合または認識の有無
は、公知の抗原抗体結合反応によって決定される。
ドを抗原として用いて作製する。抗原は上記ペプチド自
体でもまたはその断片でもよく、少なくとも５個、より
好ましくは少なくとも８個乃至１０個のアミノ酸で構成
される。上記ペプチドに特異的な抗体を作製するために
は、該ペプチドに固有なアミノ酸配列からなる領域を用
いることが好ましい。このアミノ酸配列は、必ずしも該
ペプチドのアミノ酸配列と相同である必要はなく、該ペ
プチドの立体構造上の外部への露出部位が好ましく、露
出部位のアミノ酸配列が一次構造上で不連続であって
も、該露出部位について連続的なアミノ酸配列であれば
よい。抗体は、免疫学的に該ペプチドを結合または認識
する限り特に限定されない。この結合または認識の有無
は、公知の抗原抗体結合反応によって決定される。
【００４６】抗体を産生するためには、自体公知の抗体
作製法を利用できる。例えば、本発明に係るペプチド
を、アジュバントの存在または非存在下で単独または担
体に結合して動物に投与し、体液性応答および／または
細胞性応答等の免疫誘導を行うことにより得られる。担
体は、それ自体が宿主に対して有害作用をおこさなけれ
ば特に限定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、
アルブミン等が例示される。免疫される動物は、マウ
ス、ラット、ウサギ、ヤギ、ウマ等が好適に用いられ
る。
作製法を利用できる。例えば、本発明に係るペプチド
を、アジュバントの存在または非存在下で単独または担
体に結合して動物に投与し、体液性応答および／または
細胞性応答等の免疫誘導を行うことにより得られる。担
体は、それ自体が宿主に対して有害作用をおこさなけれ
ば特に限定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、
アルブミン等が例示される。免疫される動物は、マウ
ス、ラット、ウサギ、ヤギ、ウマ等が好適に用いられ
る。
【００４７】ポリクローナル抗体は、上記免疫手段を施
された動物の血清から自体公知の抗体回収法によって取
得される。好ましい手段として免疫アフィニティクロマ
トグラフィー法が挙げられる。
された動物の血清から自体公知の抗体回収法によって取
得される。好ましい手段として免疫アフィニティクロマ
トグラフィー法が挙げられる。
【００４８】モノクロ−ナル抗体を生産するためには、
上記の免疫手段が施された動物から抗体産生細胞（例え
ば、脾臓またはリンパ節由来のリンパ球）を回収し、自
体公知の永久増殖性細胞（例えば、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ
８株等のミエローマ株）への形質転換手段を導入するこ
とによって行われる。例えば、抗体産生細胞と永久増殖
性細胞とを自体公知の方法で融合させてハイブリドーマ
を作成してこれをクローン化し、上記ペプチドを特異的
に認識する抗体を産生するハイブリドーマを選別し、該
ハイブリドーマの培養液から抗体を回収する。
上記の免疫手段が施された動物から抗体産生細胞（例え
ば、脾臓またはリンパ節由来のリンパ球）を回収し、自
体公知の永久増殖性細胞（例えば、Ｐ３−Ｘ６３−Ａｇ
８株等のミエローマ株）への形質転換手段を導入するこ
とによって行われる。例えば、抗体産生細胞と永久増殖
性細胞とを自体公知の方法で融合させてハイブリドーマ
を作成してこれをクローン化し、上記ペプチドを特異的
に認識する抗体を産生するハイブリドーマを選別し、該
ハイブリドーマの培養液から抗体を回収する。
【００４９】かくして得られた、上記ペプチドを認識し
結合し得るポリクローナル抗体またはモノクローナル抗
体は、該ペプチドの精製用抗体、試薬、または標識マー
カー等として利用できる。
結合し得るポリクローナル抗体またはモノクローナル抗
体は、該ペプチドの精製用抗体、試薬、または標識マー
カー等として利用できる。
【００５０】（スクリーニング）上記ペプチド、これら
をコードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、上記
組換えベクター、該組換えベクターを導入されてなる形
質転換体、またはこれらを免疫学的に認識する抗体は、
単独または複数を組み合わせることにより、ＣＴＬによ
る該ペプチドの認識を増強し得る物質の同定に有効な手
段を提供する。同定方法は、自体公知の医薬品スクリー
ニングシステムを利用して構築できる。例えば、実施例
に示したように、腫瘍抗原ペプチドをパルスした抗原提
示細胞によるＣＴＬの誘導および／または該抗原提示細
胞のＣＴＬによる認識を、ＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生
量を指標にして測定する実験系を用い、ここに被検物質
を加えることにより、ＣＴＬによる本発明に係るペプチ
ドの認識を増強する物質を選別できる。この実験系は同
定方法の１つを説明するものであり、本発明に係る同定
方法はこれに限定されない。
をコードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、上記
組換えベクター、該組換えベクターを導入されてなる形
質転換体、またはこれらを免疫学的に認識する抗体は、
単独または複数を組み合わせることにより、ＣＴＬによ
る該ペプチドの認識を増強し得る物質の同定に有効な手
段を提供する。同定方法は、自体公知の医薬品スクリー
ニングシステムを利用して構築できる。例えば、実施例
に示したように、腫瘍抗原ペプチドをパルスした抗原提
示細胞によるＣＴＬの誘導および／または該抗原提示細
胞のＣＴＬによる認識を、ＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生
量を指標にして測定する実験系を用い、ここに被検物質
を加えることにより、ＣＴＬによる本発明に係るペプチ
ドの認識を増強する物質を選別できる。この実験系は同
定方法の１つを説明するものであり、本発明に係る同定
方法はこれに限定されない。
【００５１】本発明は、上記同定方法によって得られた
化合物も対象とする。該化合物は、本発明に係るペプチ
ド、例えば配列表の配列番号１〜７６６のいずれか１に
記載のアミノ酸配列からなるペプチド、好ましくは配列
表の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のアミノ酸配
列からなるペプチド、および／またはＨＬＡ−Ａ２４と
相互作用してＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬによる該ペプ
チドの認識を増強する化合物であり得る。また、本発明
に係るポリヌクレオチドと相互作用してその発現を増強
する化合物等も本発明の範囲に包含される。かくして選
別された化合物は、生物学的有用性と毒性のバランスを
考慮して選別することにより、医薬組成物として調製可
能である。
化合物も対象とする。該化合物は、本発明に係るペプチ
ド、例えば配列表の配列番号１〜７６６のいずれか１に
記載のアミノ酸配列からなるペプチド、好ましくは配列
表の配列番号１〜１７のいずれか１に記載のアミノ酸配
列からなるペプチド、および／またはＨＬＡ−Ａ２４と
相互作用してＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬによる該ペプ
チドの認識を増強する化合物であり得る。また、本発明
に係るポリヌクレオチドと相互作用してその発現を増強
する化合物等も本発明の範囲に包含される。かくして選
別された化合物は、生物学的有用性と毒性のバランスを
考慮して選別することにより、医薬組成物として調製可
能である。
【００５２】（医薬組成物）本発明に係るペプチドは、
腫瘍抗原として、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に抗原特異的な
ＣＴＬを誘導および／または活性化するために使用でき
る。すなわち、上記ペプチドを使用することを特徴とす
るＣＴＬの誘導方法並びに上記ペプチドを含有するＣＴ
Ｌの誘導剤も、本発明の範囲に包含される。
腫瘍抗原として、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に抗原特異的な
ＣＴＬを誘導および／または活性化するために使用でき
る。すなわち、上記ペプチドを使用することを特徴とす
るＣＴＬの誘導方法並びに上記ペプチドを含有するＣＴ
Ｌの誘導剤も、本発明の範囲に包含される。
【００５３】また、本発明に係るペプチド、該ペプチド
をコードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、本発
明に係る組換えベクター、該組換えベクターを導入した
細胞、該ペプチドを免疫学的に認識する抗体、該ペプチ
ドおよび／またはＨＬＡ−Ａ２４と相互作用してＣＴＬ
による該ペプチドの認識を増強する化合物、または該ポ
リヌクレオチドと相互作用してその発現を増強する化合
物を、単独または複数組み合わせて利用することによ
り、これらのうち少なくとも１つを含有する医薬組成物
を提供できる。ＨＬＡ−Ａ亜領域の多型の１つであるＨ
ＬＡ−Ａ２４対立遺伝子（ａｌｌｅｌｅ）は、日本人の
人口の約６０％（多くは、その９５％の遺伝型がＡ２４
０２である）、コーカサス人の２０％、アフリカ人の１
２％でみられることから、本発明に係る医薬組成物は、
多数の患者においてその効果を期待できる。
をコードするポリヌクレオチドおよびその相補鎖、本発
明に係る組換えベクター、該組換えベクターを導入した
細胞、該ペプチドを免疫学的に認識する抗体、該ペプチ
ドおよび／またはＨＬＡ−Ａ２４と相互作用してＣＴＬ
による該ペプチドの認識を増強する化合物、または該ポ
リヌクレオチドと相互作用してその発現を増強する化合
物を、単独または複数組み合わせて利用することによ
り、これらのうち少なくとも１つを含有する医薬組成物
を提供できる。ＨＬＡ−Ａ亜領域の多型の１つであるＨ
ＬＡ−Ａ２４対立遺伝子（ａｌｌｅｌｅ）は、日本人の
人口の約６０％（多くは、その９５％の遺伝型がＡ２４
０２である）、コーカサス人の２０％、アフリカ人の１
２％でみられることから、本発明に係る医薬組成物は、
多数の患者においてその効果を期待できる。
【００５４】さらに、本発明に係るペプチド、例えばＭ
ＲＰ３のｍＲＮＡは、肺癌細胞株、卵巣癌細胞株、およ
び腎癌細胞株（肺癌細胞株：１１−１８、ＱＧ５６、Ｓ
Ｑ−１、ＲＥＲＦ−ＬＣＭ、ＳＬＣ１−Ｓｑ、ＬＣ６５
Ａ、ＲＥＲＦ−ＬＣＡ１、ＬＫ７９、ＰＣ−９、および
１−８７；卵巣癌細胞株：ＫＯＣ−３Ｓ、ＫＯＣ−５
Ｃ、ＫＯＣ−７Ｃ、ＴＹＫ−ｎｕ、ＲＭＵＧ−Ｓ、ＲＭ
Ｇ−１、ＴＯＣ−２、ＭＣＡＳ、ＲＴＳＧ、およびＲＫ
Ｎ；腎癌細胞株：ＰＣ９３、ＲＣ３０−１４、ＰＣ３、
ＶＭＲＣ−ＲＣＷ、ＴＵＨＲ−４ＴＫＢ、ＴＵＨＲ−１
０ＴＫＢ、ＲＣＣ−１０ＲＧＢ、およびＬＮＣａｐ）等
で発現している。また、肺癌、腎癌、大腸癌、胃癌、卵
巣癌、食道癌、および口腔癌の各患者由来の種々組織に
おいてもＭＲＰ３の発現が認められた。従って、上記医
薬組成物は癌の治療、例えば肺癌、腎癌、大腸癌、胃
癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の治療において有
用である。
ＲＰ３のｍＲＮＡは、肺癌細胞株、卵巣癌細胞株、およ
び腎癌細胞株（肺癌細胞株：１１−１８、ＱＧ５６、Ｓ
Ｑ−１、ＲＥＲＦ−ＬＣＭ、ＳＬＣ１−Ｓｑ、ＬＣ６５
Ａ、ＲＥＲＦ−ＬＣＡ１、ＬＫ７９、ＰＣ−９、および
１−８７；卵巣癌細胞株：ＫＯＣ−３Ｓ、ＫＯＣ−５
Ｃ、ＫＯＣ−７Ｃ、ＴＹＫ−ｎｕ、ＲＭＵＧ−Ｓ、ＲＭ
Ｇ−１、ＴＯＣ−２、ＭＣＡＳ、ＲＴＳＧ、およびＲＫ
Ｎ；腎癌細胞株：ＰＣ９３、ＲＣ３０−１４、ＰＣ３、
ＶＭＲＣ−ＲＣＷ、ＴＵＨＲ−４ＴＫＢ、ＴＵＨＲ−１
０ＴＫＢ、ＲＣＣ−１０ＲＧＢ、およびＬＮＣａｐ）等
で発現している。また、肺癌、腎癌、大腸癌、胃癌、卵
巣癌、食道癌、および口腔癌の各患者由来の種々組織に
おいてもＭＲＰ３の発現が認められた。従って、上記医
薬組成物は癌の治療、例えば肺癌、腎癌、大腸癌、胃
癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の治療において有
用である。
【００５５】具体的には、例えば本発明に係るペプチド
からなる医薬、さらに本発明に係るペプチドを含有する
医薬組成物は、いわゆる癌ワクチンとして使用できる。
このとき、細胞性免疫の賦活のために、本発明に係るペ
プチドは適当なアジュバントの存在または非存在下で、
単独で用いるかまたは担体に結合して用いる。担体は、
それ自体が人体に対して有害作用をおこさなければ特に
限定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、アルブ
ミン等が例示される。剤形は、自体公知のペプチドを製
剤化する手段を応用して適宜選択できる。その投与量
は、ＣＴＬによる当該ペプチドの認識の程度により変化
するが、一般的には活性本体として０．０１ｍｇ〜１０
０ｍｇ／日／成人ヒト、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍ
ｇ／日／成人ヒトである。これを数日乃至数ヶ月に１回
投与する。
からなる医薬、さらに本発明に係るペプチドを含有する
医薬組成物は、いわゆる癌ワクチンとして使用できる。
このとき、細胞性免疫の賦活のために、本発明に係るペ
プチドは適当なアジュバントの存在または非存在下で、
単独で用いるかまたは担体に結合して用いる。担体は、
それ自体が人体に対して有害作用をおこさなければ特に
限定されず、例えばセルロース、重合アミノ酸、アルブ
ミン等が例示される。剤形は、自体公知のペプチドを製
剤化する手段を応用して適宜選択できる。その投与量
は、ＣＴＬによる当該ペプチドの認識の程度により変化
するが、一般的には活性本体として０．０１ｍｇ〜１０
０ｍｇ／日／成人ヒト、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍ
ｇ／日／成人ヒトである。これを数日乃至数ヶ月に１回
投与する。
【００５６】または、患者の末梢血より単核細胞画分を
採取し、本発明に係るペプチドと共に培養し、ＣＴＬが
誘導および／または活性化された該単核細胞画分を患者
の血液中に戻すことによっても、有効な癌ワクチン効果
を得られる。培養するときの単核細胞濃度、本発明に係
るペプチドの濃度等の培養条件は、簡単な実験により決
定できる。また、培養時、インターロイキン−２等のリ
ンパ球増殖能を有する物質を添加してもよい。
採取し、本発明に係るペプチドと共に培養し、ＣＴＬが
誘導および／または活性化された該単核細胞画分を患者
の血液中に戻すことによっても、有効な癌ワクチン効果
を得られる。培養するときの単核細胞濃度、本発明に係
るペプチドの濃度等の培養条件は、簡単な実験により決
定できる。また、培養時、インターロイキン−２等のリ
ンパ球増殖能を有する物質を添加してもよい。
【００５７】癌ワクチンとして本発明に係るペプチドを
使用する場合、１つのペプチドのみでも癌ワクチンとし
て有効であるが、複数の種類の上記ペプチドを組み合わ
せて使用することもできる。癌患者のＣＴＬは複数の腫
瘍抗原を認識する細胞の集団であるため、１種類のペプ
チドを癌ワクチンとして使用するより複数を組み合わせ
て癌ワクチンとして使用する方が、より高い効果が得ら
れるときがある。さらに、本発明に係るペプチド、例え
ばＭＲＰ３の腫瘍細胞株における発現が、一般的に知ら
れている抗癌剤、例えばドキソルビシンやシスプラチン
等によって増加することが報告されていることから（Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３２：９４−６５７，１９９
６）（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉ
ｎＣａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ：９８−１０７，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，１９９
６）〔Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ），９２：１２９５−１３０２，２００
０〕、本発明に係るペプチド、医薬組成物、または癌ワ
クチンを、これら抗癌剤と共に用いたときに、癌に対す
る高い防止および／または治療効果が得られることがあ
ることは容易に想到できる。
使用する場合、１つのペプチドのみでも癌ワクチンとし
て有効であるが、複数の種類の上記ペプチドを組み合わ
せて使用することもできる。癌患者のＣＴＬは複数の腫
瘍抗原を認識する細胞の集団であるため、１種類のペプ
チドを癌ワクチンとして使用するより複数を組み合わせ
て癌ワクチンとして使用する方が、より高い効果が得ら
れるときがある。さらに、本発明に係るペプチド、例え
ばＭＲＰ３の腫瘍細胞株における発現が、一般的に知ら
れている抗癌剤、例えばドキソルビシンやシスプラチン
等によって増加することが報告されていることから（Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３２：９４−６５７，１９９
６）（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉ
ｎＣａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ：９８−１０７，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，１９９
６）〔Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ），９２：１２９５−１３０２，２００
０〕、本発明に係るペプチド、医薬組成物、または癌ワ
クチンを、これら抗癌剤と共に用いたときに、癌に対す
る高い防止および／または治療効果が得られることがあ
ることは容易に想到できる。
【００５８】本発明に係るペプチドをコードするポリヌ
クレオチドおよびその相補鎖は、癌の、例えば肺癌、腎
癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の
遺伝子治療のために有用である。これらポリヌクレオチ
ドをベクターに担持させ、直接体内に導入する方法また
はヒトから細胞を採取したのち体外で導入する方法があ
るが、いずれも利用できる。ベクターとしては、レトロ
ウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス等が知
られているが、レトロウイルス系が推奨される。無論こ
れらウイルスは複製欠陥性である。その投与量は、ＣＴ
Ｌによる該ポリヌクレオチドがコードするペプチドの認
識の程度により変化するが、一般的には本発明に係る腫
瘍抗原ペプチドをコードするＤＮＡ含量として０．１μ
ｇ〜１００ｍｇ／日／成人ヒト、好ましくは１μｇ〜５
０ｍｇ／日／成人ヒトである。これを数日乃至数ヶ月に
１回投与する。
クレオチドおよびその相補鎖は、癌の、例えば肺癌、腎
癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の
遺伝子治療のために有用である。これらポリヌクレオチ
ドをベクターに担持させ、直接体内に導入する方法また
はヒトから細胞を採取したのち体外で導入する方法があ
るが、いずれも利用できる。ベクターとしては、レトロ
ウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス等が知
られているが、レトロウイルス系が推奨される。無論こ
れらウイルスは複製欠陥性である。その投与量は、ＣＴ
Ｌによる該ポリヌクレオチドがコードするペプチドの認
識の程度により変化するが、一般的には本発明に係る腫
瘍抗原ペプチドをコードするＤＮＡ含量として０．１μ
ｇ〜１００ｍｇ／日／成人ヒト、好ましくは１μｇ〜５
０ｍｇ／日／成人ヒトである。これを数日乃至数ヶ月に
１回投与する。
【００５９】（診断のための測定方法および試薬）本発
明に係るペプチド、該ペプチドをコードするポリヌクレ
オチドおよびその相補鎖、並びに該ペプチドを免疫学的
に認識する抗体は、それ自体を単独で、診断マーカーや
試薬等として使用可能である。また本発明は、これらの
うちの１種またはそれ以上を充填した、１個またはそれ
以上の容器を含んでなる試薬キットも提供する。なお、
製剤化にあたっては、自体公知のペプチド、ポリヌクレ
オチド、または抗体等それぞれに応じた製剤化手段を導
入すればよい。
明に係るペプチド、該ペプチドをコードするポリヌクレ
オチドおよびその相補鎖、並びに該ペプチドを免疫学的
に認識する抗体は、それ自体を単独で、診断マーカーや
試薬等として使用可能である。また本発明は、これらの
うちの１種またはそれ以上を充填した、１個またはそれ
以上の容器を含んでなる試薬キットも提供する。なお、
製剤化にあたっては、自体公知のペプチド、ポリヌクレ
オチド、または抗体等それぞれに応じた製剤化手段を導
入すればよい。
【００６０】本発明に係るペプチドの発現または活性に
関連した疾患の診断手段は、例えば当該ペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチドとの相互作用や反応性を利
用して、相応する核酸の存在量を決定すること、および
／または当該ペプチドについて個体中の生体内分布を決
定すること、および／または当該ペプチドの存在、個体
由来の試料中の存在量を決定することによって行われ
る。すなわち、本発明に係るペプチドまたはこれらをコ
ードしている核酸を診断マーカーとして定性的にあるい
は定量的に測定する。試料中の当該ペプチドまたはこれ
らをコードしている核酸の定量的または定性的な測定法
は当業者に周知の方法を利用できる。このような測定法
には、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェ
スタンブロット分析および酵素免疫固相法（ＥＬＩＳ
Ａ）等がある。また、核酸は、例えば増幅、ＰＣＲ、Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティング
およびその他のハイブリダイゼーション法を用いてＲＮ
Ａレベルでの検出および定量ができる。
関連した疾患の診断手段は、例えば当該ペプチドをコー
ドしているポリヌクレオチドとの相互作用や反応性を利
用して、相応する核酸の存在量を決定すること、および
／または当該ペプチドについて個体中の生体内分布を決
定すること、および／または当該ペプチドの存在、個体
由来の試料中の存在量を決定することによって行われ
る。すなわち、本発明に係るペプチドまたはこれらをコ
ードしている核酸を診断マーカーとして定性的にあるい
は定量的に測定する。試料中の当該ペプチドまたはこれ
らをコードしている核酸の定量的または定性的な測定法
は当業者に周知の方法を利用できる。このような測定法
には、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェ
スタンブロット分析および酵素免疫固相法（ＥＬＩＳ
Ａ）等がある。また、核酸は、例えば増幅、ＰＣＲ、Ｒ
Ｔ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティング
およびその他のハイブリダイゼーション法を用いてＲＮ
Ａレベルでの検出および定量ができる。
【００６１】測定される試料として、個体由来の細胞、
例えば血液、尿、唾液、髄液、組織生検または剖検材料
等を例示できる。また、測定される核酸は、上記各試料
から自体公知の核酸調製法により得られる。核酸は、ゲ
ノムＤＮＡを検出に直接使用してもよく、あるいは分析
前にＰＣＲ若しくはその他の増幅法を用いることにより
酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様
に用いてもよい。また、正常遺伝子型との比較におい
て、増幅生成物のサイズ変化により欠失および挿入を検
出できる。増幅ＤＮＡを標識した上記ペプチドをコード
するＤＮＡにハイブリダイゼーションさせることにより
点突然変異を同定できる。
例えば血液、尿、唾液、髄液、組織生検または剖検材料
等を例示できる。また、測定される核酸は、上記各試料
から自体公知の核酸調製法により得られる。核酸は、ゲ
ノムＤＮＡを検出に直接使用してもよく、あるいは分析
前にＰＣＲ若しくはその他の増幅法を用いることにより
酵素的に増幅してもよい。ＲＮＡまたはｃＤＮＡを同様
に用いてもよい。また、正常遺伝子型との比較におい
て、増幅生成物のサイズ変化により欠失および挿入を検
出できる。増幅ＤＮＡを標識した上記ペプチドをコード
するＤＮＡにハイブリダイゼーションさせることにより
点突然変異を同定できる。
【００６２】上記測定により本発明に係るペプチドおよ
び該ペプチドをコードするＤＮＡの変異、減少、増加を
検出することにより、当該ペプチドが関連する疾患、例
えば、肺癌、腎癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、お
よび口腔癌等の診断が可能になる。
び該ペプチドをコードするＤＮＡの変異、減少、増加を
検出することにより、当該ペプチドが関連する疾患、例
えば、肺癌、腎癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、お
よび口腔癌等の診断が可能になる。
【００６３】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【実施例１】（ＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬの樹立）Ｈ
ＬＡ−Ａ２４拘束性の腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球
株（ＣＴＬ）は、肺癌患者（ＨＬＡ−Ａ２４０２／Ａ０
２０６）の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から、文献に記
載の方法に準じて樹立した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，８１：４５９〜４６６，１９９９、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．，１６３：４９９７〜５００４，１９９９）。ま
ず、肺癌患者から得たＴＩＬを１００Ｕ／ｍｌの組換え
ヒト・インターロイキン−２（ＩＬ−２）を添加して５
０日以上長期培養した。培養７日毎にこれらＩＬ−２活
性化ＴＩＬの一部を採取し、種々の腫瘍細胞または正常
細胞と共に培養して、ＩＦＮ‐γ産生の測定により、そ
のＣＴＬ活性を検定した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９７〜５００４，１９９９）。ＩＦＮ‐γの測
定は、酵素免疫固相法（ＥＬＩＳＡ）により行った。
ＬＡ−Ａ２４拘束性の腫瘍特異的細胞傷害性Ｔリンパ球
株（ＣＴＬ）は、肺癌患者（ＨＬＡ−Ａ２４０２／Ａ０
２０６）の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から、文献に記
載の方法に準じて樹立した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，８１：４５９〜４６６，１９９９、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．，１６３：４９９７〜５００４，１９９９）。ま
ず、肺癌患者から得たＴＩＬを１００Ｕ／ｍｌの組換え
ヒト・インターロイキン−２（ＩＬ−２）を添加して５
０日以上長期培養した。培養７日毎にこれらＩＬ−２活
性化ＴＩＬの一部を採取し、種々の腫瘍細胞または正常
細胞と共に培養して、ＩＦＮ‐γ産生の測定により、そ
のＣＴＬ活性を検定した（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９７〜５００４，１９９９）。ＩＦＮ‐γの測
定は、酵素免疫固相法（ＥＬＩＳＡ）により行った。
【００６４】得られたＣＴＬ（以下、ＧＫ−ＣＴＬと呼
ぶ）は図１に示すように、ＨＬＡ−Ａ２４０２＋１１−
１８肺癌細胞株、Ｓｑ−１肺癌細胞、およびＰＣ９肺癌
細胞を認識して、ＩＦＮ−γを産生した。しかし、ＨＬ
Ａ−Ａ２４−腫瘍細胞、ＣＯＳ−７細胞、およびＶＡ−
１３細胞を認識しなかった。このことから、ＧＫ−ＣＴ
Ｌが、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬであることが確認さ
れた。
ぶ）は図１に示すように、ＨＬＡ−Ａ２４０２＋１１−
１８肺癌細胞株、Ｓｑ−１肺癌細胞、およびＰＣ９肺癌
細胞を認識して、ＩＦＮ−γを産生した。しかし、ＨＬ
Ａ−Ａ２４−腫瘍細胞、ＣＯＳ−７細胞、およびＶＡ−
１３細胞を認識しなかった。このことから、ＧＫ−ＣＴ
Ｌが、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬであることが確認さ
れた。
【００６５】なお、上記腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩ対立
遺伝子の遺伝子型は、既報（Ｃａｎｃ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，４８：１４７〜１５２，
１９９９）に記載されている。また上記患者のＨＬＡク
ラスＩの抗原型は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用い
て従来の血清学的方法で決定した。さらに、ＨＬＡ−Ａ
２／Ａ２４サブタイプは、配列特異的オリゴヌクレオチ
ドプローブ法とＤＮＡ配列決定法（ダイデオキシヌクレ
オチドシークエンシング法）によって決定した。
遺伝子の遺伝子型は、既報（Ｃａｎｃ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，４８：１４７〜１５２，
１９９９）に記載されている。また上記患者のＨＬＡク
ラスＩの抗原型は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用い
て従来の血清学的方法で決定した。さらに、ＨＬＡ−Ａ
２／Ａ２４サブタイプは、配列特異的オリゴヌクレオチ
ドプローブ法とＤＮＡ配列決定法（ダイデオキシヌクレ
オチドシークエンシング法）によって決定した。
【００６６】
【実施例２】（腫瘍抗原をコードするｃＤＮＡクローン
の単離・同定）実施例１で得たＧＫ−ＣＴＬにより認識
されるヒト肺癌細胞株１１−１８の腫瘍抗原をコードす
る遺伝子は、既知の方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９７〜５００４，１９９９）に準拠して単離・
同定した。まず、１１−１８細胞のｐｏｌｙ（Ａ）＋Ｒ
ＮＡをｃＤＮＡに転換してＳａｌＩアダプターにライゲ
ーションし、発現ベクターｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ−２
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に挿入した。また、ＨＬ
Ａ−Ａ２４０２のｃＤＮＡを、逆転写ポリメラーゼ連鎖
反応（ＰＣＲ）によって得、真核細胞発現ベクターｐＣ
Ｒ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にクローン化した。
の単離・同定）実施例１で得たＧＫ−ＣＴＬにより認識
されるヒト肺癌細胞株１１−１８の腫瘍抗原をコードす
る遺伝子は、既知の方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６
３：４９９７〜５００４，１９９９）に準拠して単離・
同定した。まず、１１−１８細胞のｐｏｌｙ（Ａ）＋Ｒ
ＮＡをｃＤＮＡに転換してＳａｌＩアダプターにライゲ
ーションし、発現ベクターｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ−２
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に挿入した。また、ＨＬ
Ａ−Ａ２４０２のｃＤＮＡを、逆転写ポリメラーゼ連鎖
反応（ＰＣＲ）によって得、真核細胞発現ベクターｐＣ
Ｒ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）にクローン化した。
【００６７】１１−１８細胞から得られた上記ｃＤＮＡ
クローンは１００クローンずつプールし、各ウエル毎に
プールしたｃＤＮＡの２００ｎｇと、ＨＬＡ−Ａ２４０
２のｃＤＮＡの２００ｎｇとを、１００μｌのｌｉｐｏ
ｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）／
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）１：２
００混液中で３０分間混合した。この混合物の５０μｌ
をＣＯＳ−７細胞（１×１０５）に加え、６時間インキ
ュベーションして共遺伝子導入した。次いで１０％ＦＣ
Ｓを含むＲＰＭＩ−１６４０培地を加えて２日間培養
し、ＧＫ−ＣＴＬ（２×１０４）を各ウエルに添加し
た。さらに１８時間インキュベーションした後に、上清
の１００μｌを採り、産生されたＩＦＮ−γをＥＬＩＳ
Ａで測定し、ｃＤＮＡライブラリーのプールをスクリー
ニングした。このとき、ネガティブコントロールとして
遺伝子を導入していないＣＯＳ−７細胞を標的細胞とし
てＧＫ−ＣＴＬによるＩＦＮ−γ産生を検討し、産生さ
れたＩＦＮ−γの値をバックグランドとして各測定値か
ら減算した。
クローンは１００クローンずつプールし、各ウエル毎に
プールしたｃＤＮＡの２００ｎｇと、ＨＬＡ−Ａ２４０
２のｃＤＮＡの２００ｎｇとを、１００μｌのｌｉｐｏ
ｆｅｃｔｏａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）／
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）１：２
００混液中で３０分間混合した。この混合物の５０μｌ
をＣＯＳ−７細胞（１×１０５）に加え、６時間インキ
ュベーションして共遺伝子導入した。次いで１０％ＦＣ
Ｓを含むＲＰＭＩ−１６４０培地を加えて２日間培養
し、ＧＫ−ＣＴＬ（２×１０４）を各ウエルに添加し
た。さらに１８時間インキュベーションした後に、上清
の１００μｌを採り、産生されたＩＦＮ−γをＥＬＩＳ
Ａで測定し、ｃＤＮＡライブラリーのプールをスクリー
ニングした。このとき、ネガティブコントロールとして
遺伝子を導入していないＣＯＳ−７細胞を標的細胞とし
てＧＫ−ＣＴＬによるＩＦＮ−γ産生を検討し、産生さ
れたＩＦＮ−γの値をバックグランドとして各測定値か
ら減算した。
【００６８】その結果、ＣＴＬからのＩＦＮ−γ産生を
促進した上記１１−１８細胞ｃＤＮＡライブラリーのプ
ールについて再現性を確認し、次いで当該再現性が確認
されたｃＤＮＡプールから個別にクローンを取り出し、
上記同様にスクリーニングを行って、ＣＴＬに認識され
る独立プール由来のクローンを選別した。さらに、得ら
れたクローンの用量依存性を上記同様の方法で確認し、
最終的に８種類のクローン、すなわちクローン５、クロ
ーン１１４、クローン５０、クローン８３、クローン１
１１、クローン９６、クローン１２２、クローン１９−
５−１１４を得た。これら８種類のｃＤＮＡクローン
は、それぞれＨＬＡ−Ａ２４０２ｃＤＮＡと共にＣＯＳ
−７細胞に共遺伝子導入したときは、用量依存的にＧＫ
−ＣＴＬにより認識されてＩＦＮ−γ産生を促進した。
しかし、これらのｃＤＮＡクローンをＨＬＡ−Ａ２６０
２ｃＤＮＡと共に共遺伝子導入したときには、ＧＫ−Ｃ
ＴＬからのＩＦＮ−γ産生の促進は観察されなかった。
クローン５、クローン１１４、クローン５０、クローン
８３、クローン１１１、クローン９６、およびクローン
１２２について、それぞれ図２〜図８に示す。このこと
から、得られたｃＤＮＡクローンがＨＬＡ−Ａ２４拘束
性にＧＫ−ＣＴＬにより認識され得る腫瘍抗原をコード
していることが確認された。一方、発現ベクターｐＣＭ
Ｖ−ＳＰＯＲＴ−２のみを各型のＨＬＡと共に共遺伝子
導入したＣＯＳ−７細胞では、ＧＫ−ＣＴＬからのＩＦ
Ｎ−γ産生は促進されなかった（図示せず）。
促進した上記１１−１８細胞ｃＤＮＡライブラリーのプ
ールについて再現性を確認し、次いで当該再現性が確認
されたｃＤＮＡプールから個別にクローンを取り出し、
上記同様にスクリーニングを行って、ＣＴＬに認識され
る独立プール由来のクローンを選別した。さらに、得ら
れたクローンの用量依存性を上記同様の方法で確認し、
最終的に８種類のクローン、すなわちクローン５、クロ
ーン１１４、クローン５０、クローン８３、クローン１
１１、クローン９６、クローン１２２、クローン１９−
５−１１４を得た。これら８種類のｃＤＮＡクローン
は、それぞれＨＬＡ−Ａ２４０２ｃＤＮＡと共にＣＯＳ
−７細胞に共遺伝子導入したときは、用量依存的にＧＫ
−ＣＴＬにより認識されてＩＦＮ−γ産生を促進した。
しかし、これらのｃＤＮＡクローンをＨＬＡ−Ａ２６０
２ｃＤＮＡと共に共遺伝子導入したときには、ＧＫ−Ｃ
ＴＬからのＩＦＮ−γ産生の促進は観察されなかった。
クローン５、クローン１１４、クローン５０、クローン
８３、クローン１１１、クローン９６、およびクローン
１２２について、それぞれ図２〜図８に示す。このこと
から、得られたｃＤＮＡクローンがＨＬＡ−Ａ２４拘束
性にＧＫ−ＣＴＬにより認識され得る腫瘍抗原をコード
していることが確認された。一方、発現ベクターｐＣＭ
Ｖ−ＳＰＯＲＴ−２のみを各型のＨＬＡと共に共遺伝子
導入したＣＯＳ−７細胞では、ＧＫ−ＣＴＬからのＩＦ
Ｎ−γ産生は促進されなかった（図示せず）。
【００６９】得られたｃＤＮＡクローンの塩基配列の決
定は、ＤＮＡシークエンシングキット（Ｐｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ社製）を用い、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭＴＭ３７
７ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ
ｅｒ社製）を使用して、ダイデオキシヌクレオチドシー
クエンシング法により行った。さらに、得られた各塩基
配列（配列表の配列番号７６７〜７７４）から、各遺伝
子がコードするアミノ酸配列をフレーム１、フレーム
２、フレーム３の読み取り枠について推定した。また、
クローン１９−５−１１４は、シークエンシングの結
果、クローン１１４の選択的スプライシング変異体であ
ることが判明した。
定は、ＤＮＡシークエンシングキット（Ｐｅｒｋｉｎ−
Ｅｌｍｅｒ社製）を用い、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭＴＭ３７
７ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ
ｅｒ社製）を使用して、ダイデオキシヌクレオチドシー
クエンシング法により行った。さらに、得られた各塩基
配列（配列表の配列番号７６７〜７７４）から、各遺伝
子がコードするアミノ酸配列をフレーム１、フレーム
２、フレーム３の読み取り枠について推定した。また、
クローン１９−５−１１４は、シークエンシングの結
果、クローン１１４の選択的スプライシング変異体であ
ることが判明した。
【００７０】
【実施例３】（ＧＫ−ＣＴＬサブラインの樹立）ＧＫ−
ＣＴＬサブラインは、ＧＫ−ＣＴＬ親株から、限界希釈
培養（０．３、０．５、１、２および４細胞／ウエル）
によって樹立した〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，４
９９７〜５００４、１９９９〕。これらのサブライン
は、上記遺伝子の各１００ｎｇ／ウエルとＨＬＡ−Ａ２
４０２ｃＤＮＡの１００ｎｇ／ウエルとを共遺伝子導入
したＣＯＳ−７細胞または腫瘍細胞と細胞比１：１で培
養し、そのＩＦＮ−γ産生量を指標にして選択したもの
である。これらサブラインのうち、４種類のＣＴＬサブ
ラインがクローン５（ＭＲＰ３）、３種類のＣＴＬサブ
ラインがクローン５０、５種類のＣＴＬサブラインがク
ローン８３、３種類のＣＴＬサブラインがクローン９６
（ＨＢＰ）、３種類のＣＴＬサブラインがクローン１１
１、１種類のＣＴＬサブラインがクローン１１４、およ
び２種類のＣＴＬサブラインがクローン１２２（ＺＦ
Ｎ）を発現したＣＯＳ−７細胞に対して反応性を示した
（表２）。すなわち、ＣＴＬサブラインにより、認識す
る腫瘍抗原ペプチドが異なることが判明した。このこと
から、ＧＫ−ＣＴＬ、すなわち癌患者のＣＴＬは複数の
腫瘍抗原を認識する細胞の集団であることが示唆され
た。
ＣＴＬサブラインは、ＧＫ−ＣＴＬ親株から、限界希釈
培養（０．３、０．５、１、２および４細胞／ウエル）
によって樹立した〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，４
９９７〜５００４、１９９９〕。これらのサブライン
は、上記遺伝子の各１００ｎｇ／ウエルとＨＬＡ−Ａ２
４０２ｃＤＮＡの１００ｎｇ／ウエルとを共遺伝子導入
したＣＯＳ−７細胞または腫瘍細胞と細胞比１：１で培
養し、そのＩＦＮ−γ産生量を指標にして選択したもの
である。これらサブラインのうち、４種類のＣＴＬサブ
ラインがクローン５（ＭＲＰ３）、３種類のＣＴＬサブ
ラインがクローン５０、５種類のＣＴＬサブラインがク
ローン８３、３種類のＣＴＬサブラインがクローン９６
（ＨＢＰ）、３種類のＣＴＬサブラインがクローン１１
１、１種類のＣＴＬサブラインがクローン１１４、およ
び２種類のＣＴＬサブラインがクローン１２２（ＺＦ
Ｎ）を発現したＣＯＳ−７細胞に対して反応性を示した
（表２）。すなわち、ＣＴＬサブラインにより、認識す
る腫瘍抗原ペプチドが異なることが判明した。このこと
から、ＧＫ−ＣＴＬ、すなわち癌患者のＣＴＬは複数の
腫瘍抗原を認識する細胞の集団であることが示唆され
た。
【００７１】
【表２】
【００７２】
【実施例４】（腫瘍抗原ペプチドの調製およびそのＣＴ
Ｌ誘導活性）実施例２で単離・同定した腫瘍抗原をコー
ドする８種類の遺伝子から腫瘍抗原ペプチドを得るため
に、まずＨＬＡ−Ａ２４に結合し得るモチーフ（規則的
配列）に基づいて、既報〔Ｋａｗａｎｏ Ｋ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：３５５０−３５５
８（２０００）〕〔Ｉｂｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍ
ｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４４：２３３−２４１（１９
９６）〕に記載の方法により、上記遺伝子１〜８がコー
ドするアミノ酸配列、並びに当該遺伝子と高い相同性を
有するＭＲＰ３、ＨＢＰ、およびＺＦＮの遺伝子産物の
アミノ酸配列から、それぞれ異なる９ｍｅｒまたは１０
ｍｅｒのペプチドを設計し、合計７２種類のペプチド
（７０％以上の純度）を自体公知の方法で合成した。３
１種類はクローン５（表３）、１０種類はクローン１１
４（表４）、１種類はクローン１９−５−１１４（表４
のペプチド１１４−３−５４）、６種類はクローン５０
（表５）、１１種類はクローン８３（表６）、２種類は
クローン１１１（表７）、７種類はクローン９６（表
８）、３種類はクローン１２２（表９）、１種類はＺＦ
Ｎ遺伝子（表９のペプチド１２２−２０）がコードする
アミノ酸配列から設計したペプチドである。
Ｌ誘導活性）実施例２で単離・同定した腫瘍抗原をコー
ドする８種類の遺伝子から腫瘍抗原ペプチドを得るため
に、まずＨＬＡ−Ａ２４に結合し得るモチーフ（規則的
配列）に基づいて、既報〔Ｋａｗａｎｏ Ｋ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：３５５０−３５５
８（２０００）〕〔Ｉｂｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍ
ｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４４：２３３−２４１（１９
９６）〕に記載の方法により、上記遺伝子１〜８がコー
ドするアミノ酸配列、並びに当該遺伝子と高い相同性を
有するＭＲＰ３、ＨＢＰ、およびＺＦＮの遺伝子産物の
アミノ酸配列から、それぞれ異なる９ｍｅｒまたは１０
ｍｅｒのペプチドを設計し、合計７２種類のペプチド
（７０％以上の純度）を自体公知の方法で合成した。３
１種類はクローン５（表３）、１０種類はクローン１１
４（表４）、１種類はクローン１９−５−１１４（表４
のペプチド１１４−３−５４）、６種類はクローン５０
（表５）、１１種類はクローン８３（表６）、２種類は
クローン１１１（表７）、７種類はクローン９６（表
８）、３種類はクローン１２２（表９）、１種類はＺＦ
Ｎ遺伝子（表９のペプチド１２２−２０）がコードする
アミノ酸配列から設計したペプチドである。
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】
【表５】
【００７６】
【表６】
【００７７】
【表７】
【００７８】
【表８】
【００７９】
【表９】
【００８０】上記合成した各ペプチド（終濃度１０μ
Ｍ）を、ＨＬＡ−Ａ２４０２を遺伝子導入したＣ１Ｒ細
胞（以下、Ｃ１Ｒ／Ａ２４０２細胞と呼ぶ）と、５％Ｃ
Ｏ２−９５％Ａｉｒにて３７℃で２時間インキュベーシ
ョンし、当該各ペプチドを細胞表面上に発現したＨＬＡ
−Ａ２４０２に結合させた。このように各ペプチドをパ
ルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を標的細胞（Ｔ）とし
て用いた。また、ＧＫ−ＣＴＬをエフェクター細胞
（Ｅ）として用いた。標的細胞１×１０４個とエフェク
ター細胞２×１０４個とを混合し（Ｅ／Ｔ比＝２）、１
８時間インキュべーションした。インキュベーション後
の上清の１００μｌを回収してＥＬＩＳＡによりＩＦＮ
−γを測定した。ペプチドをパルスしていないＣ１Ｒ／
Ａ２４０２細胞に対するＣＴＬのＩＦＮ−γ産生をバッ
クグランドとして、各測定値から減算した。その結果、
上記表１に示す１７種類のペプチドがそれぞれＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ‐γ産生を促進
した。結果を図９〜図１５に示した。
Ｍ）を、ＨＬＡ−Ａ２４０２を遺伝子導入したＣ１Ｒ細
胞（以下、Ｃ１Ｒ／Ａ２４０２細胞と呼ぶ）と、５％Ｃ
Ｏ２−９５％Ａｉｒにて３７℃で２時間インキュベーシ
ョンし、当該各ペプチドを細胞表面上に発現したＨＬＡ
−Ａ２４０２に結合させた。このように各ペプチドをパ
ルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を標的細胞（Ｔ）とし
て用いた。また、ＧＫ−ＣＴＬをエフェクター細胞
（Ｅ）として用いた。標的細胞１×１０４個とエフェク
ター細胞２×１０４個とを混合し（Ｅ／Ｔ比＝２）、１
８時間インキュべーションした。インキュベーション後
の上清の１００μｌを回収してＥＬＩＳＡによりＩＦＮ
−γを測定した。ペプチドをパルスしていないＣ１Ｒ／
Ａ２４０２細胞に対するＣＴＬのＩＦＮ−γ産生をバッ
クグランドとして、各測定値から減算した。その結果、
上記表１に示す１７種類のペプチドがそれぞれＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ‐γ産生を促進
した。結果を図９〜図１５に示した。
【００８１】さらに、ＧＫ−ＣＴＬによって認識される
上記１７種類のペプチドのうち、クローン５由来の４種
類（ペプチド５−５０３、５−６９２、５−７６５、お
よび５−１２９３）、クローン１１４由来の１種類（ペ
プチド１１４−１−２７５）、クローン１９−５−１１
４由来の１種類（ペプチド１１４−３−５４）、クロー
ン５０由来の２種類（ペプチド５０−１−７６７および
５０−２−３８３）について、用量依存性を検討したと
ころ、いずれも用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、
ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ−γ産生を促進した（図１６〜２
３）。
上記１７種類のペプチドのうち、クローン５由来の４種
類（ペプチド５−５０３、５−６９２、５−７６５、お
よび５−１２９３）、クローン１１４由来の１種類（ペ
プチド１１４−１−２７５）、クローン１９−５−１１
４由来の１種類（ペプチド１１４−３−５４）、クロー
ン５０由来の２種類（ペプチド５０−１−７６７および
５０−２−３８３）について、用量依存性を検討したと
ころ、いずれも用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、
ＧＫ−ＣＴＬのＩＦＮ−γ産生を促進した（図１６〜２
３）。
【００８２】
【実施例５】（ペプチドによる癌患者末梢血単核細胞か
らのＣＴＬ誘導）実施例４で得た腫瘍抗原ペプチドのう
ち、クローン５０由来の２種類（ペプチド５０−１−７
６７および５０−２−３８３）、クローン８３由来の２
種類（ペプチド８３−３−２９７および８３−３−３０
１）、クローン９６由来の１種類（ペプチド９６−３−
３８０）、クローン１１１由来の１種類（ペプチド１１
１−３−８１５）、クローン１１４由来の１種類（ペプ
チド１１４−１−２７５）、並びにクローン１９−５−
１１４由来の１種類（ペプチド１１４−３−５４）につ
いて、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのインビト
ロでのＣＴＬ誘導能を、ＩＦＮ−γ産生を指標にして検
討した。ＰＢＭＣは、６人のＨＬＡ−Ａ２４陽性の肺癌
患者並びに６人の健常人の末梢血からそれぞれ常法通り
調製した。まず、ＰＢＭＣの１×１０５個を９６ウエル
Ｕ底型マイクロカルチャープレート（Ｎｕｎｃ社製）の
各ウエルに加え、１０μｇ／ｍｌの上記各ペプチドと共
に２００μｌの培養培地中でインキュベーションした。
培地は４５％ＲＰＭＩ−１６４０、４５％ＡＩＭ−Ｖ
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１０％牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）、１００Ｕ／ｍｌのヒト・インターロイキン−２、
および０．１μＭ ＭＥＭノンエッセンシャル・アミノ
酸溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）からなるものを用い
た。培養３日目毎に半量の培地を除き、対応する各ペプ
チドを含む上記組成の培地と交換した。このように培地
交換によるペプチド刺激を５回行い、最終刺激を行った
翌日に細胞を回収して洗浄した後に標的細胞と反応さ
せ、上清に産生されるＩＦＮ−γ量を実施例４と同様に
測定した。標的細胞としては、１１−１８肺癌細胞（Ｈ
ＬＡ−Ａ２４＋）または対応する各ペプチドをパルスし
たＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた。このとき、ＱＧ５
６細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）またはＨＩＶペプチドをパ
ルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞に対するＣＴＬのＩＦ
Ｎ−γ産生をバックグランドとして、１１−１８肺癌細
胞または各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細
胞を標的細胞として用いたときに得られた測定値から減
算した。また、エプスタイン・バ−・ウイルス（ＥＢ
Ｖ）由来のＨＬＡ−Ａ２４結合モチーフに適合するペプ
チドを陽性コントロールとして使用した。
らのＣＴＬ誘導）実施例４で得た腫瘍抗原ペプチドのう
ち、クローン５０由来の２種類（ペプチド５０−１−７
６７および５０−２−３８３）、クローン８３由来の２
種類（ペプチド８３−３−２９７および８３−３−３０
１）、クローン９６由来の１種類（ペプチド９６−３−
３８０）、クローン１１１由来の１種類（ペプチド１１
１−３−８１５）、クローン１１４由来の１種類（ペプ
チド１１４−１−２７５）、並びにクローン１９−５−
１１４由来の１種類（ペプチド１１４−３−５４）につ
いて、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からのインビト
ロでのＣＴＬ誘導能を、ＩＦＮ−γ産生を指標にして検
討した。ＰＢＭＣは、６人のＨＬＡ−Ａ２４陽性の肺癌
患者並びに６人の健常人の末梢血からそれぞれ常法通り
調製した。まず、ＰＢＭＣの１×１０５個を９６ウエル
Ｕ底型マイクロカルチャープレート（Ｎｕｎｃ社製）の
各ウエルに加え、１０μｇ／ｍｌの上記各ペプチドと共
に２００μｌの培養培地中でインキュベーションした。
培地は４５％ＲＰＭＩ−１６４０、４５％ＡＩＭ−Ｖ
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１０％牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）、１００Ｕ／ｍｌのヒト・インターロイキン−２、
および０．１μＭ ＭＥＭノンエッセンシャル・アミノ
酸溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）からなるものを用い
た。培養３日目毎に半量の培地を除き、対応する各ペプ
チドを含む上記組成の培地と交換した。このように培地
交換によるペプチド刺激を５回行い、最終刺激を行った
翌日に細胞を回収して洗浄した後に標的細胞と反応さ
せ、上清に産生されるＩＦＮ−γ量を実施例４と同様に
測定した。標的細胞としては、１１−１８肺癌細胞（Ｈ
ＬＡ−Ａ２４＋）または対応する各ペプチドをパルスし
たＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた。このとき、ＱＧ５
６細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）またはＨＩＶペプチドをパ
ルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞に対するＣＴＬのＩＦ
Ｎ−γ産生をバックグランドとして、１１−１８肺癌細
胞または各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細
胞を標的細胞として用いたときに得られた測定値から減
算した。また、エプスタイン・バ−・ウイルス（ＥＢ
Ｖ）由来のＨＬＡ−Ａ２４結合モチーフに適合するペプ
チドを陽性コントロールとして使用した。
【００８３】その結果を図２４から図２６に示した。図
２４は、エフェクター細胞としてペプチド刺激した肺癌
患者由来のＰＢＭＣを用い、標的細胞として対応する各
ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた
結果を示す。図２５は、エフェクター細胞としてペプチ
ド刺激した肺癌患者由来のＰＢＭＣを用い、標的細胞と
して１１−１８肺癌細胞を用いた結果を示す。図２６
は、エフェクター細胞としてペプチド刺激した健常人由
来のＰＢＭＣを用い、標的細胞として対応する各ペプチ
ドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた結果を
示す。図中、各バーは６人の肺癌患者または健常人から
得たＰＢＭＣについての結果にそれぞれ対応する。
２４は、エフェクター細胞としてペプチド刺激した肺癌
患者由来のＰＢＭＣを用い、標的細胞として対応する各
ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた
結果を示す。図２５は、エフェクター細胞としてペプチ
ド刺激した肺癌患者由来のＰＢＭＣを用い、標的細胞と
して１１−１８肺癌細胞を用いた結果を示す。図２６
は、エフェクター細胞としてペプチド刺激した健常人由
来のＰＢＭＣを用い、標的細胞として対応する各ペプチ
ドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を用いた結果を
示す。図中、各バーは６人の肺癌患者または健常人から
得たＰＢＭＣについての結果にそれぞれ対応する。
【００８４】図２４および図２５に示したように、上記
８種類のペプチドとそれぞれインキュベーションした肺
癌患者由来のＰＢＭＣは、刺激に用いた各ペプチドと同
じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞、また
は１１−１８肺癌細胞を認識して、ＩＦＮ−γの産生を
促進した。すなわち、上記８種類のペプチドは、肺癌患
者のＰＢＭＣから、これらペプチドを認識してＩＦＮ−
γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬをインビ
トロで誘導できた。一方、図２６に示したように、健常
人から得たＰＢＭＣにおいては、ペプチド１１４−１−
２７５を例外として、刺激に用いた各ペプチドと同じペ
プチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞と反応させ
ても、ＩＦＮ−γ産生の促進はみられないか、またはそ
の程度が低かった。なお、癌患者によって、各ペプチド
によるＣＴＬ誘導の程度に個体差があるのは、ＣＴＬが
既に前駆体の段階で、複数の抗原を認識する細胞の集団
であるためと考えられる。
８種類のペプチドとそれぞれインキュベーションした肺
癌患者由来のＰＢＭＣは、刺激に用いた各ペプチドと同
じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞、また
は１１−１８肺癌細胞を認識して、ＩＦＮ−γの産生を
促進した。すなわち、上記８種類のペプチドは、肺癌患
者のＰＢＭＣから、これらペプチドを認識してＩＦＮ−
γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬをインビ
トロで誘導できた。一方、図２６に示したように、健常
人から得たＰＢＭＣにおいては、ペプチド１１４−１−
２７５を例外として、刺激に用いた各ペプチドと同じペ
プチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞と反応させ
ても、ＩＦＮ−γ産生の促進はみられないか、またはそ
の程度が低かった。なお、癌患者によって、各ペプチド
によるＣＴＬ誘導の程度に個体差があるのは、ＣＴＬが
既に前駆体の段階で、複数の抗原を認識する細胞の集団
であるためと考えられる。
【００８５】また、ペプチドで５回刺激した肺癌患者由
来の上記ＰＢＭＣを、さらにペプチド非存在下且つＩＬ
−２（１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）存在下で１ヶ月間培養
した後、得られた細胞の１１−１８肺癌細胞に対する細
胞傷害性を、Ｅ／Ｔ比２．５：１〜２０：１における標
準的な６時間の５１Ｃｒ遊離試験で測定し、得られた結
果を％特異的溶解で表した（図２７）。同時にＨＬＡ−
Ａ２４−腫瘍細胞であるＱＧ５６肺癌細胞に対する細胞
傷害性を測定した。
来の上記ＰＢＭＣを、さらにペプチド非存在下且つＩＬ
−２（１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ）存在下で１ヶ月間培養
した後、得られた細胞の１１−１８肺癌細胞に対する細
胞傷害性を、Ｅ／Ｔ比２．５：１〜２０：１における標
準的な６時間の５１Ｃｒ遊離試験で測定し、得られた結
果を％特異的溶解で表した（図２７）。同時にＨＬＡ−
Ａ２４−腫瘍細胞であるＱＧ５６肺癌細胞に対する細胞
傷害性を測定した。
【００８６】その結果、上記でペプチド刺激された肺癌
患者由来のＰＢＭＣは、Ｅ／Ｔ比に依存してＨＬＡ−Ａ
２４＋腫瘍細胞である１１−１８肺癌細胞を認識し、細
胞傷害性を示した。しかし、ＨＬＡ−Ａ２４−腫瘍細胞
であるＱＧ５６細胞に対しては細胞傷害性は示さなかっ
た。代表的な例を図２７に示す。すなわち、上記８種類
のペプチドは、肺癌患者のＰＢＭＣから、ＨＬＡ−Ａ２
４拘束性に腫瘍細胞を認識して細胞傷害性を示すＣＴＬ
を誘導した。
患者由来のＰＢＭＣは、Ｅ／Ｔ比に依存してＨＬＡ−Ａ
２４＋腫瘍細胞である１１−１８肺癌細胞を認識し、細
胞傷害性を示した。しかし、ＨＬＡ−Ａ２４−腫瘍細胞
であるＱＧ５６細胞に対しては細胞傷害性は示さなかっ
た。代表的な例を図２７に示す。すなわち、上記８種類
のペプチドは、肺癌患者のＰＢＭＣから、ＨＬＡ−Ａ２
４拘束性に腫瘍細胞を認識して細胞傷害性を示すＣＴＬ
を誘導した。
【００８７】
【実施例６】実施例４で得た腫瘍抗原ペプチドのうち、
ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド（ＭＲＰ３−５０３、
ＭＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５およびＭＲＰ３−
１２９３）について、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
からのインビトロでのＣＴＬ誘導能を、ＩＦＮ−γ産生
を指標にして検討した。ＰＢＭＣは、いずれもＨＬＡ−
Ａ２４陽性の、肺癌患者３人、腎癌患者４人、および大
腸癌患者２人、並びに健常人３人の末梢血からそれぞれ
常法通り調製した。得られたＰＢＭＣと上記ペプチド各
１０μＭとを実施例５と同様に培養し、ペプチド刺激を
４回行った。最終刺激を行った翌日に細胞を回収して洗
浄した後に標的細胞と反応させ、上清に産生されるＩＦ
Ｎ−γ量を実施例４と同様に測定した。標的細胞として
は、Ｓｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）または対応
する各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を
用いた。このとき、ＱＧ５６細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）
またはペプチドをパルスしていないＣ１Ｒ／Ａ２４０２
細胞に対するＣＴＬのＩＦＮ−γ産生をバックグランド
として、Ｓｑ−１肺癌細胞または各ペプチドをパルスし
たＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を標的細胞として用いたとき
に得られた測定値から減算した。また、エプスタイン・
バ−・ウイルス（ＥＢＶ）由来のＨＬＡ−Ａ２４結合モ
チーフに適合するペプチドを陽性コントロールとして、
ＨＩＶ由来のペプチドを陰性コントロールとして使用し
た。その結果を図２８および図２９に示した。
ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド（ＭＲＰ３−５０３、
ＭＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５およびＭＲＰ３−
１２９３）について、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
からのインビトロでのＣＴＬ誘導能を、ＩＦＮ−γ産生
を指標にして検討した。ＰＢＭＣは、いずれもＨＬＡ−
Ａ２４陽性の、肺癌患者３人、腎癌患者４人、および大
腸癌患者２人、並びに健常人３人の末梢血からそれぞれ
常法通り調製した。得られたＰＢＭＣと上記ペプチド各
１０μＭとを実施例５と同様に培養し、ペプチド刺激を
４回行った。最終刺激を行った翌日に細胞を回収して洗
浄した後に標的細胞と反応させ、上清に産生されるＩＦ
Ｎ−γ量を実施例４と同様に測定した。標的細胞として
は、Ｓｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）または対応
する各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を
用いた。このとき、ＱＧ５６細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）
またはペプチドをパルスしていないＣ１Ｒ／Ａ２４０２
細胞に対するＣＴＬのＩＦＮ−γ産生をバックグランド
として、Ｓｑ−１肺癌細胞または各ペプチドをパルスし
たＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を標的細胞として用いたとき
に得られた測定値から減算した。また、エプスタイン・
バ−・ウイルス（ＥＢＶ）由来のＨＬＡ−Ａ２４結合モ
チーフに適合するペプチドを陽性コントロールとして、
ＨＩＶ由来のペプチドを陰性コントロールとして使用し
た。その結果を図２８および図２９に示した。
【００８８】図２８は、肺癌患者由来のＰＢＭＣについ
ての結果を代表例として示したものである。図２８のＡ
から明らかなように、ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド
とそれぞれインキュベーションした該ＰＢＭＣは、Ｓｑ
−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）または刺激に用いた
各ペプチドと同じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４
０２細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を促進した。すなわ
ち、上記４種類のペプチドは、これらペプチドを認識し
てＩＦＮ−γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴ
Ｌを、肺癌患者のＰＢＭＣからインビトロで誘導でき
た。さらに、該誘導されたＣＴＬについて、ペプチド認
識の特異性を検討した結果、図２８のＢに示したよう
に、各ペプチドにより誘導されたＣＴＬは、刺激に用い
た各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を認
識してＩＦＮ−γ産生を促進したが、他のペプチドをパ
ルスした細胞の認識およびＩＦＮ−γ産生量は低かっ
た。すなわち、各ペプチドにより誘導されたＣＴＬは、
該誘導に用いたペプチドを特異的に認識することが判明
した。
ての結果を代表例として示したものである。図２８のＡ
から明らかなように、ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド
とそれぞれインキュベーションした該ＰＢＭＣは、Ｓｑ
−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）または刺激に用いた
各ペプチドと同じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４
０２細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を促進した。すなわ
ち、上記４種類のペプチドは、これらペプチドを認識し
てＩＦＮ−γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴ
Ｌを、肺癌患者のＰＢＭＣからインビトロで誘導でき
た。さらに、該誘導されたＣＴＬについて、ペプチド認
識の特異性を検討した結果、図２８のＢに示したよう
に、各ペプチドにより誘導されたＣＴＬは、刺激に用い
た各ペプチドをパルスしたＣ１Ｒ／Ａ２４０２細胞を認
識してＩＦＮ−γ産生を促進したが、他のペプチドをパ
ルスした細胞の認識およびＩＦＮ−γ産生量は低かっ
た。すなわち、各ペプチドにより誘導されたＣＴＬは、
該誘導に用いたペプチドを特異的に認識することが判明
した。
【００８９】また、図２９に示したように、上記４種類
の各ペプチドにより刺激された肺癌患者３人、腎癌患者
４人、および大腸癌患者２人から得たＰＢＭＣは、刺激
に用いた各ペプチドと同じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ
／Ａ２４０２細胞および／またはＳｑ−１肺癌細胞（Ｈ
ＬＡ−Ａ２４＋）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進した
（図２９のＡおよびＢ）。一方、健常人から得たＰＢＭ
Ｃにおいては、これらのペプチドで刺激しても、上記標
的細胞に対するＩＦＮ−γ産生量は低かった。すなわ
ち、上記４種類のペプチドはこれらペプチドを認識して
ＩＦＮ−γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬ
を、肺癌患者、腎癌患者、および大腸癌患者のＰＢＭＣ
からインビトロで誘導できた。
の各ペプチドにより刺激された肺癌患者３人、腎癌患者
４人、および大腸癌患者２人から得たＰＢＭＣは、刺激
に用いた各ペプチドと同じペプチドをパルスしたＣ１Ｒ
／Ａ２４０２細胞および／またはＳｑ−１肺癌細胞（Ｈ
ＬＡ−Ａ２４＋）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進した
（図２９のＡおよびＢ）。一方、健常人から得たＰＢＭ
Ｃにおいては、これらのペプチドで刺激しても、上記標
的細胞に対するＩＦＮ−γ産生量は低かった。すなわ
ち、上記４種類のペプチドはこれらペプチドを認識して
ＩＦＮ−γ産生を促進するＨＬＡ−Ａ２４拘束性ＣＴＬ
を、肺癌患者、腎癌患者、および大腸癌患者のＰＢＭＣ
からインビトロで誘導できた。
【００９０】また、ペプチドで４回刺激した癌患者由来
の上記ＰＢＭＣを、放射線照射した後に対応するペプチ
ドをパルスした自己ＰＢＭＣを抗原提示細胞として用い
てさらに培養した。該培養の３日目および７日目に、抗
原提示細胞非存在下でペプチドにより刺激し、さらにＩ
Ｌ−２のみで培養した。細胞を培養２８〜４２日目に回
収してエフェクター細胞として用い、標的細胞としてＨ
ＬＡ−Ａ２４＋腫瘍細胞であるＳｑ−１肺癌細胞若しく
は１１−８肺癌細胞または刺激に用いたペプチドと同じ
ペプチドをパルスしたＨＬＡ−Ａ２４＋ＥＢＶ−形質転
換Ｂ細胞を使用して、標的細胞に対する細胞傷害性を、
実施例５と同様に測定し、得られた結果を％特異的溶解
で表した（図３０）。同時にＨＬＡ−Ａ２４−腫瘍細胞
であるＱＧ５６肺癌細胞に対する細胞傷害性を測定し
た。
の上記ＰＢＭＣを、放射線照射した後に対応するペプチ
ドをパルスした自己ＰＢＭＣを抗原提示細胞として用い
てさらに培養した。該培養の３日目および７日目に、抗
原提示細胞非存在下でペプチドにより刺激し、さらにＩ
Ｌ−２のみで培養した。細胞を培養２８〜４２日目に回
収してエフェクター細胞として用い、標的細胞としてＨ
ＬＡ−Ａ２４＋腫瘍細胞であるＳｑ−１肺癌細胞若しく
は１１−８肺癌細胞または刺激に用いたペプチドと同じ
ペプチドをパルスしたＨＬＡ−Ａ２４＋ＥＢＶ−形質転
換Ｂ細胞を使用して、標的細胞に対する細胞傷害性を、
実施例５と同様に測定し、得られた結果を％特異的溶解
で表した（図３０）。同時にＨＬＡ−Ａ２４−腫瘍細胞
であるＱＧ５６肺癌細胞に対する細胞傷害性を測定し
た。
【００９１】その結果、上記ペプチドで刺激された癌患
者由来のＰＢＭＣは、Ｅ／Ｔ比に依存して上記各標的細
胞を認識し、細胞傷害性を示した。しかし、ＨＬＡ−Ａ
２４ −腫瘍細胞であるＱＧ５６細胞に対しては細胞傷害
性は示さなかった。代表的な例を図３０のＡおよびＢに
示す。すなわち、上記ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド
は、肺癌患者、腎癌患者、または大腸癌患者のＰＢＭＣ
から、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に腫瘍細胞を認識して細胞
傷害性を示すＣＴＬを誘導した。また、図３０のＢから
分かるように、ＭＲＰ３−５０３で誘導したＣＴＬは、
ＭＲＰ３−５０３をパルスした細胞を認識するが、ＭＲ
Ｐ３−７６５をパルスした細胞は認識せず、逆にＭＲＰ
３−７６５で誘導したＣＴＬは、ＭＲＰ３−７６５をパ
ルスした細胞を認識するが、ＭＲＰ３−５０３をパルス
した細胞は認識しないことから、上記ペプチドにより誘
導されたＣＴＬは、該誘導に用いたペプチド特異的を特
異的に認識することが確認された。
者由来のＰＢＭＣは、Ｅ／Ｔ比に依存して上記各標的細
胞を認識し、細胞傷害性を示した。しかし、ＨＬＡ−Ａ
２４ −腫瘍細胞であるＱＧ５６細胞に対しては細胞傷害
性は示さなかった。代表的な例を図３０のＡおよびＢに
示す。すなわち、上記ＭＲＰ３由来の４種類のペプチド
は、肺癌患者、腎癌患者、または大腸癌患者のＰＢＭＣ
から、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に腫瘍細胞を認識して細胞
傷害性を示すＣＴＬを誘導した。また、図３０のＢから
分かるように、ＭＲＰ３−５０３で誘導したＣＴＬは、
ＭＲＰ３−５０３をパルスした細胞を認識するが、ＭＲ
Ｐ３−７６５をパルスした細胞は認識せず、逆にＭＲＰ
３−７６５で誘導したＣＴＬは、ＭＲＰ３−７６５をパ
ルスした細胞を認識するが、ＭＲＰ３−５０３をパルス
した細胞は認識しないことから、上記ペプチドにより誘
導されたＣＴＬは、該誘導に用いたペプチド特異的を特
異的に認識することが確認された。
【００９２】さらに、上記ＣＴＬによる腫瘍細胞の認識
は、該腫瘍細胞のＭＲＰ３発現に関連していることを確
認した。すなわち、上記ＣＴＬは、ＨＬＡ−Ａ２４＋で
あってＭＲＰ３を発現しているＳｑ−１肺癌細胞とＴＵ
ＨＲ−１０ＴＫＢ腎癌細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を
促進したが、ＨＬＡ−Ａ２４＋であってＭＲＰ３の発現
が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞、ＨＬＡ−Ａ２４−であっ
てＭＲＰ３の発現が低いＫＵＲ−１１腎癌細胞、および
ＨＬＡ−Ａ２４−であってＭＲＰ３を発現しているＱＧ
５６肺癌細胞に対する認識の程度およびＩＦＮ−γ産生
量が低かった。その結果を、肺癌患者由来のＰＢＭＣか
らＭＲＰ３由来のペプチドにより誘導されたＣＴＬを例
として図３１のＡに示した。さらに、本来ＭＲＰ３の発
現が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞にＭＲＰ３−６９２をパ
ルスすると、図３１のＢに示したように、ＭＲＰ３−６
９２の刺激で誘導されたＣＴＬに認識されることを見い
出した。一方、ＨＩＶペプチドでパルスしたＣａｋｉ−
１腎癌細胞は、ＭＲＰ３−６９２の刺激で誘導されたＣ
ＴＬに認識されなかった。
は、該腫瘍細胞のＭＲＰ３発現に関連していることを確
認した。すなわち、上記ＣＴＬは、ＨＬＡ−Ａ２４＋で
あってＭＲＰ３を発現しているＳｑ−１肺癌細胞とＴＵ
ＨＲ−１０ＴＫＢ腎癌細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を
促進したが、ＨＬＡ−Ａ２４＋であってＭＲＰ３の発現
が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞、ＨＬＡ−Ａ２４−であっ
てＭＲＰ３の発現が低いＫＵＲ−１１腎癌細胞、および
ＨＬＡ−Ａ２４−であってＭＲＰ３を発現しているＱＧ
５６肺癌細胞に対する認識の程度およびＩＦＮ−γ産生
量が低かった。その結果を、肺癌患者由来のＰＢＭＣか
らＭＲＰ３由来のペプチドにより誘導されたＣＴＬを例
として図３１のＡに示した。さらに、本来ＭＲＰ３の発
現が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞にＭＲＰ３−６９２をパ
ルスすると、図３１のＢに示したように、ＭＲＰ３−６
９２の刺激で誘導されたＣＴＬに認識されることを見い
出した。一方、ＨＩＶペプチドでパルスしたＣａｋｉ−
１腎癌細胞は、ＭＲＰ３−６９２の刺激で誘導されたＣ
ＴＬに認識されなかった。
【００９３】また、各種腫瘍細胞株を用いてそのＭＲＰ
３ ｍＲＮＡの発現をノザンブロッティングにより検討
したところ、検討した肺癌細胞株、卵巣癌細胞株、およ
び腎癌細胞株各１０種類のうち、腎癌細胞株２種類を除
く全てで、ＭＲＰ３の発現が確認された（肺癌細胞株：
１１−１８、ＱＧ５６、ＳＱ−１、ＲＥＲＦ−ＬＣＭ、
ＳＬＣ１−Ｓｑ、ＬＣ６５Ａ、ＲＥＲＦ−ＬＣＡ１、Ｌ
Ｋ７９、ＰＣ−９、および１−８７；卵巣癌細胞株：Ｋ
ＯＣ−３Ｓ、ＫＯＣ−５Ｃ、ＫＯＣ−７Ｃ、ＴＹＫ−ｎ
ｕ、ＲＭＵＧ−Ｓ、ＲＭＧ−１、ＴＯＣ−２、ＭＣＡ
Ｓ、ＲＴＳＧ、およびＲＫＮ；腎癌細胞株：ＰＣ９３、
ＲＣ３０−１４、ＰＣ３、ＶＭＲＣ−ＲＣＷ、ＴＵＨＲ
−４ＴＫＢ、ＴＵＨＲ−１０ＴＫＢ、ＲＣＣ−１０ＲＧ
Ｂ、およびＬＮＣａｐ）。一方、非腫瘍性細胞株である
ＣＯＳ−７細胞、ＶＡ１３細胞、および２９３Ｔ細胞
や、ＥＢＶ形質転換細胞であるＳＳ−ＥＢＢ細胞では、
ＭＲＰ３の発現は低かった。また、肺癌、腎癌、大腸
癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌の各患者由来
の種々組織においてもＭＲＰ３の発現が認められた。こ
のことから、上記ＭＲＰ３由来のペプチドは、上記検討
において用いた１１−１８肺癌細胞やＳｑ−１肺癌細胞
だけでなく、ＭＲＰ３を発現している様々な腫瘍細胞に
対してＨＬＡ−Ａ２４拘束性に細胞傷害性を示すＣＴＬ
を誘導できると考えられる。すなわち、ＭＲＰ３由来の
ペプチドは、種々の癌、例えば肺癌、腎癌、大腸癌、胃
癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の防止および／ま
たは治療に有用である。
３ ｍＲＮＡの発現をノザンブロッティングにより検討
したところ、検討した肺癌細胞株、卵巣癌細胞株、およ
び腎癌細胞株各１０種類のうち、腎癌細胞株２種類を除
く全てで、ＭＲＰ３の発現が確認された（肺癌細胞株：
１１−１８、ＱＧ５６、ＳＱ−１、ＲＥＲＦ−ＬＣＭ、
ＳＬＣ１−Ｓｑ、ＬＣ６５Ａ、ＲＥＲＦ−ＬＣＡ１、Ｌ
Ｋ７９、ＰＣ−９、および１−８７；卵巣癌細胞株：Ｋ
ＯＣ−３Ｓ、ＫＯＣ−５Ｃ、ＫＯＣ−７Ｃ、ＴＹＫ−ｎ
ｕ、ＲＭＵＧ−Ｓ、ＲＭＧ−１、ＴＯＣ−２、ＭＣＡ
Ｓ、ＲＴＳＧ、およびＲＫＮ；腎癌細胞株：ＰＣ９３、
ＲＣ３０−１４、ＰＣ３、ＶＭＲＣ−ＲＣＷ、ＴＵＨＲ
−４ＴＫＢ、ＴＵＨＲ−１０ＴＫＢ、ＲＣＣ−１０ＲＧ
Ｂ、およびＬＮＣａｐ）。一方、非腫瘍性細胞株である
ＣＯＳ−７細胞、ＶＡ１３細胞、および２９３Ｔ細胞
や、ＥＢＶ形質転換細胞であるＳＳ−ＥＢＢ細胞では、
ＭＲＰ３の発現は低かった。また、肺癌、腎癌、大腸
癌、胃癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌の各患者由来
の種々組織においてもＭＲＰ３の発現が認められた。こ
のことから、上記ＭＲＰ３由来のペプチドは、上記検討
において用いた１１−１８肺癌細胞やＳｑ−１肺癌細胞
だけでなく、ＭＲＰ３を発現している様々な腫瘍細胞に
対してＨＬＡ−Ａ２４拘束性に細胞傷害性を示すＣＴＬ
を誘導できると考えられる。すなわち、ＭＲＰ３由来の
ペプチドは、種々の癌、例えば肺癌、腎癌、大腸癌、胃
癌、卵巣癌、食道癌、および口腔癌等の防止および／ま
たは治療に有用である。
【００９４】
【発明の効果】本発明により、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性の
細胞傷害性Ｔ細胞を誘導および／または活性化せしめる
ことができ、上皮性癌および腺癌等の、例えば肺癌等の
特異的免疫療法が可能になる。ＨＬＡ−Ａ２４対立遺伝
子（ａｌｌｅｌｅ）は、日本人の人口の約６０％（多く
は、その９５％の遺伝型がＡ２４０２である）、コーカ
サス人の２０％、アフリカ人の１２％でみられる。従っ
て、本発明は、癌治療において多大な貢献を期待し得
る。また、本発明は、上皮性癌および腺癌等の、Ｔ細胞
による認識に関する分子の基礎的研究にも多大に寄与す
るものである。
細胞傷害性Ｔ細胞を誘導および／または活性化せしめる
ことができ、上皮性癌および腺癌等の、例えば肺癌等の
特異的免疫療法が可能になる。ＨＬＡ−Ａ２４対立遺伝
子（ａｌｌｅｌｅ）は、日本人の人口の約６０％（多く
は、その９５％の遺伝型がＡ２４０２である）、コーカ
サス人の２０％、アフリカ人の１２％でみられる。従っ
て、本発明は、癌治療において多大な貢献を期待し得
る。また、本発明は、上皮性癌および腺癌等の、Ｔ細胞
による認識に関する分子の基礎的研究にも多大に寄与す
るものである。
【００９５】
【配列表フリーテキスト】配列表の配列番号 １：腫瘍
抗原として作用する設計されたペプチド。 配列表の配列番号 ２：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ３：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ４：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ５：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ６：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ７：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ８：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ９：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１０：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１１：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１２：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１３：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１４：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１５：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１６：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１７：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。
抗原として作用する設計されたペプチド。 配列表の配列番号 ２：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ３：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ４：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ５：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ６：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ７：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ８：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号 ９：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１０：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１１：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１２：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１３：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１４：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１５：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１６：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。 配列表の配列番号１７：腫瘍抗原として作用する設計さ
れたペプチド。
【００９６】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> ITOH, Kyogo
<120> Tumor Antigen
<130> NP01-1093
<140>
<141>
<150> JP P2000-304155
<151> 2000-10-03
<150> JP P2001-121452
<151> 2001-04-19
<160> 774
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence:Designed
peptide acting as a tumor antigen
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Val Tyr Ser Asp Ala Asp Ile Phe Leu
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Asn Tyr Ser Val Arg Tyr Arg Pro Gly Leu
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Ile Tyr Gly Gly Phe Trp Phe Phe Pro Ile
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Ile Phe Gln Thr Asn Met Asp Ser Leu
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Val Phe Leu Pro Cys Asp Ser Trp Asn Leu
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Met Phe Lys Glu Pro Val Glu Val Leu
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Leu Tyr Thr Phe Gly Val Leu Leu Asn Leu
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Phe Phe Leu Ala Thr Leu Leu Ile Gly Leu
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Ser Phe Lys His Ser Phe Ala Tyr Thr Leu
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Ser Phe Ala Tyr Thr Leu Asn Phe Ile Leu
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Lys Tyr Cys Val Leu Val Trp Ala Ile
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Lys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser Ser Glu Leu
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Ile Phe Ser Tyr Cys Leu Ser Gly Gly Leu
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Phe Tyr Gly Asn Pro Arg Thr Asn Gly Met
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Asp Tyr Lys Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ile
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Val Arg Pro Arg Ser Pro Ser Leu Gln Pro Arg Pro Gly Pro Met Asp
1 5 10 15
Ala Leu Cys Gly Ser Gly Glu Leu Gly Ser Lys Phe Trp Asp Ser Asn
20 25 30
Leu Ser Val His Thr Glu Asn Pro Asp Leu Thr Pro Cys Phe Gln Asn
35 40 45
Ser Leu Leu Ala Trp Val Pro Arg Ile Tyr Leu Trp Val Ala Leu Pro
50 55 60
Cys Tyr Leu Leu Tyr Leu Arg His His Cys Arg Gly Tyr Ile Ile Leu
65 70 75 80
Ser His Leu Ser Lys Leu Lys Met Val Leu Gly Val Leu Leu Trp Cys
85 90 95
Val Ser Trp Ala Asp Leu Phe Tyr Ser Phe His Gly Leu Val His Gly
100 105 110
Arg Ala Pro Ala Pro Val Phe Phe Val Thr Pro Leu Val Val Gly Val
115 120 125
Thr Met Leu Leu Ala Thr Leu Leu Ile Gln Tyr Glu Arg Leu Gln Gly
130 135 140
Val Gln Ser Ser Gly Val Leu Ile Ile Phe Trp Phe Leu Cys Val Val
145 150 155 160
Cys Ala Ile Val Pro Phe Arg Ser Lys Ile Leu Leu Ala Lys Ala Glu
165 170 175
Gly Glu Ile Ser Asp Pro Phe Arg Phe Thr Thr Phe Tyr Ile His Phe
180 185 190
Ala Leu Val Leu Ser Ala Leu Ile Leu Ala Cys Phe Arg Glu Lys Pro
195 200 205
Pro Phe Phe Ser Ala Lys Asn Val Asp Pro Asn Pro Tyr Pro Glu Thr
210 215 220
Ser Ala Gly Phe Leu Ser Arg Leu Phe Phe Trp Trp Phe Thr Lys Met
225 230 235 240
Ala Ile Tyr Gly Tyr Arg His Pro Leu Glu Glu Lys Asp Leu Trp Ser
245 250 255
Leu Lys Glu Glu Asp Arg Ser Gln Met Val Val Gln Gln Leu Leu Glu
260 265 270
Ala Trp Arg Lys Gln Glu Lys Gln Thr Ala Arg His Lys Ala Ser Ala
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Asn Ala Ser Gly Glu Asp Glu Val Leu Leu Gly Ala
290 295 300
Arg Pro Arg Pro Arg Lys Pro Ser Phe Leu Lys Ala Leu Leu Ala Thr
305 310 315 320
Phe Gly Ser Ser Phe Leu Ile Ser Ala Cys Phe Lys Leu Ile Gln Asp
325 330 335
Leu Leu Ser Phe Ile Asn Pro Gln Leu Leu Ser Ile Leu Ile Arg Phe
340 345 350
Ile Ser Asn Pro Met Ala Pro Ser Trp Trp Gly Phe Leu Val Ala Gly
355 360 365
Leu Met Phe Leu Cys Ser Met Met Gln Ser Leu Ile Leu Gln His Tyr
370 375 380
Tyr His Tyr Ile Phe Val Thr Gly Val Lys Phe Arg Thr Gly Ile Met
385 390 395 400
Gly Val Ile Tyr Arg Lys Ala Leu Val Ile Thr Asn Ser Val Lys Arg
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Ala Ser Thr Val Gly Glu Ile Val Asn Leu Met Ser Val Asp Ala Gln
420 425 430
Arg Phe Met Asp Leu Ala Pro Phe Leu Asn Leu Leu Trp Ser Ala Pro
435 440 445
Leu Gln Ile Ile Leu Ala Ile Tyr Phe Leu Trp Gln Asn Leu Gly Pro
450 455 460
Ser Val Leu Ala Gly Val Ala Phe Met Val Leu Leu Ile Pro Leu Asn
465 470 475 480
Gly Ala Val Ala Val Lys Met Arg Ala Phe Gln Val Lys Gln Met Lys
485 490 495
Leu Lys Asp Ser Arg Ile Lys Leu Met Ser Glu Ile Leu Asn Gly Ile
500 505 510
Lys Val Leu Lys Leu Tyr Ala Trp Glu Pro Ser Phe Leu Lys Gln Val
515 520 525
Glu Gly Ile Arg Gln Gly Glu Leu Gln Leu Leu Arg Thr Ala Ala Tyr
530 535 540
Leu His Thr Thr Thr Thr Phe Thr Trp Met Cys Ser Pro Phe Leu Val
545 550 555 560
Thr Leu Ile Thr Leu Trp Val Tyr Val Tyr Val Asp Pro Asn Asn Val
565 570 575
Leu Asp Ala Glu Lys Ala Phe Val Ser Val Ser Leu Phe Asn Ile Leu
580 585 590
Arg Leu Pro Leu Asn Met Leu Pro Gln Leu Ile Ser Asn Leu Thr Gln
595 600 605
Ala Ser Val Ser Leu Lys Arg Ile Gln Gln Phe Leu Ser Gln Glu Glu
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Leu Asp Pro Gln Ser Val Glu Arg Lys Thr Ile Ser Pro Gly Tyr Ala
625 630 635 640
Ile Thr Ile His Ser Gly Thr Phe Thr Trp Ala Gln Asp Leu Pro Pro
645 650 655
Thr Leu His Ser Leu Asp Ile Gln Val Pro Lys Gly Ala Leu Val Ala
660 665 670
Val Val Gly Pro Val Gly Cys Gly Lys Ser Ser Leu Val Ser Ala Leu
675 680 685
Leu Gly Glu Met Glu Lys Leu Glu Gly Lys Val His Met Lys Gly Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Val Pro Gln Gln Ala Trp Ile Gln Asn Cys Thr Leu Gln
705 710 715 720
Glu Asn Val Leu Phe Gly Lys Ala Leu Asn Pro Lys Arg Tyr Gln Gln
725 730 735
Thr Leu Glu Ala Cys Ala Leu Leu Ala Asp Leu Glu Met Leu Pro Gly
740 745 750
Gly Asp Gln Thr Glu Ile Gly Glu Lys Gly Ile Asn Leu Ser Gly Gly
755 760 765
Gln Arg Gln Arg Val Ser Leu Ala Arg Ala Val Tyr Ser Asp Ala Asp
770 775 780
Ile Phe Leu Leu Asp Asp Pro Leu Ser Ala Val Asp Ser His Val Ala
785 790 795 800
Lys His Ile Phe Asp His Val Ile Gly Pro Glu Gly Val Leu Ala Gly
805 810 815
Lys Thr Arg Val Leu Val Thr His Gly Ile Ser Phe Leu Pro Gln Thr
820 825 830
Asp Phe Ile Ile Val Leu Ala Asp Gly Gln Val Ser Glu Met Gly Pro
835 840 845
Tyr Pro Ala Leu Leu Gln Arg Asn Gly Ser Phe Ala Asn Phe Leu Cys
850 855 860
Asn Tyr Ala Pro Asp Glu Asp Gln Gly His Leu Glu Asp Ser Trp Thr
865 870 875 880
Ala Leu Glu Gly Ala Glu Asp Lys Glu Ala Leu Leu Ile Glu Asp Thr
885 890 895
Leu Ser Asn His Thr Asp Leu Thr Asp Asn Asp Pro Val Thr Tyr Val
900 905 910
Val Gln Lys Gln Phe Met Arg Gln Leu Ser Ala Leu Ser Ser Asp Gly
915 920 925
Glu Gly Gln Gly Arg Pro Val Pro Arg Arg His Leu Gly Pro Ser Glu
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Lys Val Gln Val Thr Glu Ala Lys Ala Asp Gly Ala Leu Thr Gln Glu
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Glu Lys Ala Ala Ile Gly Thr Val Glu Leu Ser Val Phe Trp Asp Tyr
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Ala Lys Ala Val Gly Leu Cys Thr Thr Leu Ala Ile Cys Leu Leu Tyr
980 985 990
Val Gly Gln Ser Ala Ala Ala Ile Gly Ala Asn Val Trp Leu Ser Ala
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Trp Thr Asn Asp Ala Met Ala Asp Ser Arg Gln Asn Asn Thr Ser Leu
1010 1015 1020
Arg Leu Gly Val Tyr Ala Ala Leu Gly Ile Leu Gln Gly Phe Leu Val
1025 1030 1035 1040
Met Leu Ala Ala Met Ala Met Ala Ala Gly Gly Ile Gln Ala Ala Arg
1045 1050 1055
Val Leu His Gln Ala Leu Leu His Asn Lys Ile Arg Ser Pro Gln Ser
1060 1065 1070
Phe Phe Asp Thr Thr Pro Ser Gly Arg Ile Leu Asn Cys Phe Ser Lys
1075 1080 1085
Asp Ile Tyr Val Val Asp Glu Val Leu Ala Pro Val Ile Leu Met Leu
1090 1095 1100
Leu Asn Ser Phe Phe Asn Ala Ile Ser Thr Leu Val Val Ile Met Ala
1105 1110 1115 1120
Ser Thr Pro Leu Phe Thr Val Val Ile Leu Pro Leu Ala Val Leu Tyr
1125 1130 1135
Thr Leu Val Gln Arg Phe Tyr Ala Ala Thr Ser Arg Gln Leu Lys Arg
1140 1145 1150
Leu Glu Ser Val Ser Arg Ser Pro Ile Tyr Ser His Phe Ser Glu Thr
1155 1160 1165
Val Thr Gly Ala Ser Val Ile Arg Ala Tyr Asn Arg Ser Arg Asp Phe
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Glu Ile Ile Ser Asp Thr Lys Val Asp Ala Asn Gln Arg Ser Cys Tyr
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Pro Tyr Ile Ile Ser Asn Arg Trp Leu Ser Ile Gly Val Glu Phe Val
1205 1210 1215
Gly Asn Cys Val Val Leu Phe Ala Ala Leu Phe Ala Val Ile Gly Arg
1220 1225 1230
Ser Ser Leu Asn Pro Gly Leu Val Gly Leu Ser Val Ser Tyr Ser Leu
1235 1240 1245
Gln Val Thr Phe Ala Leu Asn Trp Met Ile Arg Met Met Ser Asp Leu
1250 1255 1260
Glu Ser Asn Ile Val Ala Val Glu Arg Val Lys Glu Tyr Ser Lys Thr
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Glu Thr Glu Ala Pro Trp Val Val Glu Gly Ser Arg Pro Pro Glu Gly
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Trp Pro Pro Arg Gly Glu Val Glu Phe Arg Asn Tyr Ser Val Arg Tyr
1300 1305 1310
Arg Pro Gly Leu Asp Leu Val Leu Arg Asp Leu Ser Leu His Val His
1315 1320 1325
Gly Gly Glu Lys Val Gly Ile Val Gly Arg Thr Gly Ala Gly Lys Ser
1330 1335 1340
Ser Met Thr Leu Cys Leu Phe Arg Ile Leu Glu Ala Ala Lys Gly Glu
1345 1350 1355 1360
Ile Arg Ile Asp Gly Leu Asn Val Ala Asp Ile Gly Leu His Asp Leu
1365 1370 1375
Arg Ser Gln Leu Thr Ile Ile Pro Gln Asp Pro Ile Leu Phe Ser Gly
1380 1385 1390
Thr Leu Arg Met Asn Leu Asp Pro Phe Gly Ser Tyr Ser Glu Glu Asp
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Ile Trp Trp Ala Leu Glu Leu Ser His Leu His Thr Phe Val Ser Ser
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Gln Pro Ala Gly Leu Asp Phe Gln Cys Ser Glu Gly Gly Glu Asn Leu
1425 1430 1435 1440
Ser Val Gly Gln Arg Gln Leu Val Cys Leu Ala Arg Ala Leu Leu Arg
1445 1450 1455
Lys Ser Arg Ile Leu Val Leu Asp Glu Ala Thr Ala Ala Ile Asp Leu
1460 1465 1470
Glu Thr Asp Asn Leu Ile Gln Ala Thr Ile Arg Thr Gln Phe Asp Thr
1475 1480 1485
Cys Thr Val Leu Thr Ile Ala His Arg Leu Asn Thr Ile Met Asp Tyr
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Thr Arg Val Leu Val Leu Asp Lys Gly Val Val Ala Glu Phe Asp Ser
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Pro Ala Asn Leu Ile Ala Ala Arg Gly Ile Phe Tyr Gly Met Ala Arg
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Asp Ala Gly Leu Ala
1540
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<213> Homo sapiens
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Asn Ile Phe Leu Arg Phe Pro Pro Gly Leu Ser Trp Phe Ser Ser Gly
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Arg Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
His Gln Ile Cys Pro Gln Asn Gly Leu Asp Ser Lys His Trp Gly His
1 5 10 15
Leu Lys Ile Leu His Leu
20
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Leu Gln Gly Asn Cys Ala Glu Cys Phe Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gly Asn Asp Pro Gln Val Val Asn Asp Thr Pro Lys Val Thr Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ser Gln Leu Asp
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ser Pro Val Ser Arg Phe Pro Thr Glu Cys Tyr Leu His Thr Ala Leu
1 5 10 15
Phe Ser Asn Asn Asp Phe Met Lys
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Lys Lys Lys Lys Lys
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<213> Homo sapiens
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Ser Asp Arg Ala Arg Leu Pro Cys Ser Arg Ala Pro Ala Pro Trp Thr
1 5 10 15
Pro Cys Ala Val Pro Gly Ser Ser Ala Pro Ser Ser Gly Thr Pro Thr
20 25 30
Cys Leu Cys Thr Gln Lys Thr Arg Thr Ser Leu Pro Ala Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Cys Trp Pro Gly Cys Pro Ala Ser Thr Cys Gly Ser Pro Cys Pro
50 55 60
Ala Thr Cys Ser Thr Cys Gly Thr Ile Val Val Ala Thr Ser Ser Ser
65 70 75 80
Pro Thr Cys Pro Ser Ser Arg Trp Ser Trp Val Ser Cys Cys Gly Ala
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Ser Pro Gly Arg Thr Phe Phe Thr Pro Ser Met Ala Trp Ser Met Ala
100 105 110
Gly Pro Leu Pro Leu Phe Ser Leu Ser Pro Pro Trp Trp Trp Gly Ser
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Pro Cys Cys Trp Pro Pro Cys
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<213> Homo sapiens
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Tyr Ser Met Ser Gly Cys Arg Ala Tyr Ser Leu Arg Gly Ser Ser Leu
1 5 10 15
Ser Ser Gly Ser Cys Val Trp Ser Ala Pro Ser Ser His Ser Ala Pro
20 25 30
Arg Ser Phe
35
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<213> Homo sapiens
<400> 27
Pro Arg Gln Arg Val Arg Ser Gln Thr Pro Ser Ala Ser Pro Pro Ser
1 5 10 15
Thr Ser Thr Leu Pro Trp Tyr Ser Leu Pro Ser Ser Trp Pro Ala Ser
20 25 30
Gly Arg Asn Leu His Phe Ser Pro Gln Arg Met Ser Thr Leu Thr Pro
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Thr Leu Arg Pro Ala Leu Ala Phe Ser Pro Ala Cys Phe Ser Gly Gly
50 55 60
Ser Gln Arg Trp Pro Ser Met Ala Thr Gly Ile Pro Trp Arg Arg Arg
65 70 75 80
Thr Ser Gly Pro
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<213> Homo sapiens
<400> 28
Arg Lys Arg Thr Asp Pro Arg Trp Trp Cys Ser Ser Cys Trp Arg His
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Gly Gly Ser Arg Lys Ser Arg Arg His Asp Thr Arg Leu Gln Gln His
20 25 30
Leu Gly Lys Met Pro Pro Ala Arg Thr Arg Cys Cys Trp Val Pro Gly
35 40 45
Pro Gly Pro Gly Ser Pro Pro Ser
50 55
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<211> 34
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<213> Homo sapiens
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Arg Pro Cys Trp Pro Pro Ser Ala Pro Ala Ser Ser Ser Val Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Leu Ser Arg Thr Cys Ser Pro Ser Ser Ile His Ser Cys Ser
20 25 30
Ala Ser
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<213> Homo sapiens
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Ser Gly Leu Ser Pro Thr Pro Trp Pro Pro Pro Gly Gly Ala Ser Trp
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Trp Leu Gly
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<213> Homo sapiens
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Cys Ser Cys Ala Pro
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<213> Homo sapiens
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Ser Tyr Asn Thr Ile Thr Thr Thr Ser Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 33
Ser Phe Val Leu Gly Ser Trp Val Ser Ser Thr Gly Arg Leu Trp Leu
1 5 10 15
Ser Pro Thr Gln Ser Asn Val Arg Pro Leu Trp Gly Lys Leu Ser Thr
20 25 30
Ser Cys Gln Trp Met Pro Ser Ala Ser Trp Thr Leu Pro Pro Ser Ser
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Ile Cys Cys Gly Gln His Pro Cys Arg Ser Ser Trp Arg Ser Thr Ser
50 55 60
Ser Gly Arg Thr
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<210> 34
<211> 13
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<213> Homo sapiens
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Val Pro Leu Ser Trp Leu Glu Ser Leu Ser Trp Ser Cys
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<210> 35
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Phe His Ser Thr Glu Leu Trp Pro
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<211> 6
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Arg Cys Ala Pro Ser Arg
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<213> Homo sapiens
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Arg Thr Arg Ala Ser Ser
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<212> PRT
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Thr Ala Ser Arg Cys
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<213> Homo sapiens
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Ser Cys Thr Pro Gly Ser Pro Ala Ser
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<213> Homo sapiens
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Ser Arg Trp Arg Ala Ser Gly Arg Val Ser Ser Ser Cys Cys Ala Arg
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Arg Pro Thr Ser Thr Pro Gln Pro Pro Ser Pro Gly Cys Ala Ala Pro
20 25 30
Ser Trp
<210> 41
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<213> Homo sapiens
<400> 41
Ser Pro Ser Gly Cys Thr Cys Thr Trp Thr Gln Thr Met Cys Trp Thr
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Pro Arg Arg Pro Leu Cys Leu Cys Pro Cys Leu Ile Ser
20 25
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<211> 9
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<213> Homo sapiens
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Asp Phe Pro Ser Thr Cys Cys Pro Ser
1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 43
Leu Arg Pro Val Cys Leu
1 5
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<213> Homo sapiens
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Asn Gly Ser Ser Asn Ser
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<213> Homo sapiens
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Ala Lys Arg Asn Leu Thr Pro Arg Val Trp Lys Glu Arg Pro Ser Pro
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Gln Ala Met Pro Ser Pro Tyr Thr Val Ala Pro Ser Pro Gly Pro Arg
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Thr Cys Pro Pro Leu Cys Thr Ala
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<213> Homo sapiens
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Thr Ser Arg Ser Arg Lys Gly His Trp Trp Pro Trp Trp Gly Leu Trp
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Ala Val Gly Ser Pro Pro Trp Cys Leu Pro Cys Trp Glu Arg Trp Arg
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Ser
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Lys Ala Lys Cys Thr
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<213> Homo sapiens
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Arg Ala Pro Trp Pro Met Cys Pro Ser Arg His Gly Ser Arg Thr Ala
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Leu Phe Arg Lys Thr Cys Phe Ser Ala Lys Pro
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<213> Homo sapiens
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Thr Pro Ser Ala Thr Ser Arg Leu Trp Arg Pro Val Pro Cys
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<213> Homo sapiens
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Leu Thr Trp Arg Cys Cys Leu Val Gly Ile Arg Gln Arg Leu Glu Arg
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20 25 30
Glu Leu Phe Thr Val Met Pro Ile Phe Ser Cys Trp Met Thr His Cys
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<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Arg Thr Ala Leu Ala Ser Cys Pro Arg Gln Thr Ser Ser Leu Cys
1 5 10 15
<210> 52
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Leu Met Asp Arg Cys Leu Arg Trp Ala Arg Thr Gln Pro Cys Cys Ser
1 5 10 15
Ala Thr Ala Pro Leu Pro Thr Phe Ser Ala Thr Met Pro Pro Met Arg
20 25 30
Thr Lys Gly Thr Trp Arg Thr Ala Gly Pro Arg Trp Lys Val Gln Arg
35 40 45
Ile Arg Arg His Cys
50
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Leu Lys Thr His Ser Ala Thr Thr Arg Ile
1 5 10
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Gln Thr Met Ile Gln Ser Pro Met Trp Ser Arg Ser Ser Leu
1 5 10
<210> 55
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Val Pro Cys Pro Gln Met Gly Arg Asp Arg Val Gly Leu Tyr Pro Gly
1 5 10 15
Gly Thr Trp Val His Gln Arg Arg Cys Arg
20 25
<210> 56
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Gln Arg Arg Arg Gln Met Gly His
1 5
<210> 57
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Pro Arg Arg Arg Lys Gln Pro Leu Ala Leu Trp Ser Ser Val Cys Ser
1 5 10 15
Gly Ile Met Pro Arg Pro Trp Gly Ser Val Pro Arg Trp Pro Ser Val
20 25 30
Ser Cys Met Trp Val Lys Val Arg Leu Pro Leu Glu Pro Met Cys Gly
35 40 45
Ser Val Pro Gly Gln Met Met Pro Trp Gln Thr Val Asp Arg Thr Thr
50 55 60
Leu Pro
65
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Gly Trp Ala Ser Met Leu Leu
1 5
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Glu Phe Cys Lys Gly Ser Trp
1 5
<210> 60
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Cys Trp Gln Pro Trp Pro Trp Gln Arg Val Ala Ser Arg Leu Pro Val
1 5 10 15
Cys Cys Thr Arg His Cys Cys Thr Thr Arg Tyr Ala Arg His Ser Pro
20 25 30
Ser Leu Thr Pro His His Gln Ala Ala Ser
35 40
<210> 61
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Thr Ala Ser Pro Arg Thr Ser Met Ser Leu Met Arg Phe Trp Pro Leu
1 5 10 15
Ser Ser Ser Cys Cys Ser Ile Pro Ser Ser Thr Pro Ser Pro Leu Leu
20 25 30
Trp Ser Ser Trp Pro Ala Arg Arg Ser Ser Leu Trp Ser Ser Cys Pro
35 40 45
Trp Leu Cys Ser Thr Pro
50
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Cys Ser Ala Ser Met Gln Pro His His Gly Asn
1 5 10
<210> 63
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Ser Gly Trp Asn Gln Ser Ala Ala His Leu Ser Thr Pro Thr Phe Arg
1 5 10 15
Arg Gln
<210> 64
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Leu Val Pro Val Ser Ser Gly Pro Thr Thr Ala Ala Gly Ile Leu Arg
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Leu Arg Trp Met Pro Thr Arg Glu Ala Ala Thr Pro
20 25 30
Thr Ser Ser Pro Thr Gly Gly
35
<210> 65
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Ala Ser Glu Trp Ser Ser Trp Gly Thr Ala Trp Cys Ser Leu Leu His
1 5 10 15
Tyr Leu Pro Ser Ser Gly Gly Ala Ala
20 25
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Thr Arg Gly Trp Trp Ala Phe Leu Cys Pro Thr Pro Cys Arg
1 5 10
<210> 67
<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Cys Gln Ile Trp Asn Leu Thr Ser Trp Leu Trp Arg Gly Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Pro Arg Gln Arg Gln Arg Arg Pro Gly Trp Trp Lys Ala Ala Ala
20 25 30
Leu Pro Lys Val Gly Pro His Val Gly Arg Trp Ser Ser Gly Ile Ile
35 40 45
Leu Cys Ala Thr Gly Arg Ala
50 55
<210> 68
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Val Cys Met Cys Thr Val Ala Arg Arg Trp Gly Ser Trp Ala Ala Leu
1 5 10 15
Gly Leu Ala Ser Leu Pro
20
<210> 69
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Pro Phe Ala Cys Ser Ala Ser Trp Arg Arg Gln Arg Val Lys Ser Ala
1 5 10 15
Leu Met Ala Ser Met Trp Gln Thr Ser Ala Ser Met Thr Cys Ala Leu
20 25 30
Ser
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Pro Ser Ser Arg Arg Thr Pro Ser Cys Ser Arg Gly Pro Cys Ala
1 5 10 15
<210> 71
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Thr Trp Thr Pro Ser Ala Ala Thr Gln Arg Arg Thr Phe Gly Gly Leu
1 5 10 15
Trp Ser Cys Pro Thr Cys Thr Arg Leu
20 25
<210> 72
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ala Pro Ser Arg Gln Ala Trp Thr Ser Ser Ala Gln Arg Ala Gly Arg
1 5 10 15
Ile Ser Ala Trp Ala Arg Gly Ser Ser Cys Ala Trp Pro Glu Pro Cys
20 25 30
Ser Ala Arg Ala Ala Ser Trp Phe
35 40
<210> 73
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Thr Arg Pro Gln Leu Pro Ser Thr Trp Arg Leu Thr Thr Ser Ser Arg
1 5 10 15
Leu Pro Ser Ala Pro Ser Leu Ile Pro Ala Leu Ser
20 25
<210> 74
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Pro Ser His Thr Gly Leu Thr Leu Ser Trp Thr Thr Pro Gly Ser Trp
1 5 10 15
Ser Trp Thr Lys Glu
20
<210> 75
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Leu Asn Leu Ile Leu Gln Pro Thr Ser Leu Gln Leu Glu Ala Ser Ser
1 5 10 15
Thr Gly Trp Pro Glu Met Leu Asp Leu Pro Lys Ile Tyr Ser
20 25 30
<210> 76
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Asp Phe Leu Leu Ala Phe Pro Gly Phe His Gln Glu Gly Asn Asp Thr
1 5 10 15
Lys Tyr Val Arg Arg Met Asp Leu Ile Ala Asn Thr Gly Gly Thr Leu
20 25 30
Arg Phe Cys Thr Cys Lys Val Pro Tyr Arg Val Thr Val Leu Asn Ala
35 40 45
Leu Asp Glu Glu Met Ile Pro Lys Trp
50 55
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Met Thr Arg Leu Arg Ser Gln Leu Val
1 5
<210> 78
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Thr Ser Pro Arg Ser Pro Asp Ser Gln Leu Ser Val Ile Cys Thr Leu
1 5 10 15
His Cys Phe Gln Ile Thr Ile Leu
20
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Asn Glu Lys Lys Lys Lys Lys
1 5
<210> 80
<211> 138
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Pro Thr Ala Leu Ala Phe Leu Ala Ala Ala Pro Arg Pro His Gly Arg
1 5 10 15
Pro Val Arg Phe Arg Gly Ala Arg Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Pro
20 25 30
Val Cys Ala His Arg Lys Pro Gly Pro His Ser Leu Leu Pro Glu Leu
35 40 45
Pro Ala Gly Leu Gly Ala Pro His Leu Pro Val Gly Arg Pro Ala Leu
50 55 60
Leu Leu Ala Leu Pro Ala Ala Pro Leu Ser Trp Leu His His Pro Leu
65 70 75 80
Pro Pro Val Gln Ala Gln Asp Gly Pro Gly Cys Pro Ala Val Val Arg
85 90 95
Leu Leu Gly Gly Pro Phe Leu Leu Leu Pro Trp Pro Gly Pro Trp Pro
100 105 110
Gly Pro Cys Pro Cys Phe Leu Cys His Pro Leu Gly Gly Gly Gly His
115 120 125
His Ala Ala Gly His Pro Ala Asp Thr Val
130 135
<210> 81
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Ala Ala Gly Arg Thr Val Phe Gly Gly Pro His Tyr Leu Leu Val
1 5 10 15
Pro Val Cys Gly Leu Arg His Arg Pro Ile Pro Leu Gln Asp Pro Phe
20 25 30
Ser Gln Gly Arg Gly
35
<210> 82
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Asp Leu Arg Pro Leu Pro Leu His His Leu Leu His Pro Leu Cys Pro
1 5 10 15
Gly Thr Leu Cys Pro His Leu Gly Leu Leu Gln Gly Glu Thr Ser Ile
20 25 30
Phe Leu Arg Lys Glu Cys Arg Pro
35 40
<210> 83
<211> 283
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Asp Gln Arg Trp Leu Ser Leu Pro Pro Val Phe Leu Val Val His Lys
1 5 10 15
Asp Gly His Leu Trp Leu Pro Ala Ser Pro Gly Gly Glu Gly Pro Leu
20 25 30
Val Pro Lys Gly Arg Gly Gln Ile Pro Asp Gly Gly Ala Ala Ala Ala
35 40 45
Gly Gly Met Glu Glu Ala Gly Lys Ala Asp Gly Thr Thr Gln Gly Phe
50 55 60
Ser Ser Thr Trp Glu Lys Cys Leu Arg Arg Gly Arg Gly Ala Ala Gly
65 70 75 80
Cys Pro Ala Gln Ala Pro Glu Ala Leu Leu Pro Glu Gly Pro Ala Gly
85 90 95
His Leu Arg Leu Gln Leu Pro His Gln Cys Leu Leu Gln Ala Tyr Pro
100 105 110
Gly Pro Ala Leu Leu His Gln Ser Thr Ala Ala Gln His Pro Asp Gln
115 120 125
Val Tyr Leu Gln Pro His Gly Pro Leu Leu Val Gly Leu Pro Gly Gly
130 135 140
Trp Ala Asp Val Pro Val Leu His Asp Ala Val Ala Asp Leu Thr Thr
145 150 155 160
Leu Leu Pro Leu His Leu Cys Asp Trp Gly Glu Val Ser Tyr Trp Asp
165 170 175
His Gly Cys His Leu Gln Glu Gly Ser Gly Tyr His Gln Leu Ser Gln
180 185 190
Thr Cys Val His Cys Gly Gly Asn Cys Gln Pro His Val Ser Gly Cys
195 200 205
Pro Ala Leu His Gly Pro Cys Pro Leu Pro Gln Ser Ala Val Val Ser
210 215 220
Thr Pro Ala Asp His Pro Gly Asp Leu Leu Pro Leu Ala Glu Pro Arg
225 230 235 240
Ser Leu Cys Pro Gly Trp Ser Arg Phe His Gly Leu Ala Asp Ser Thr
245 250 255
Gln Arg Ser Cys Gly Arg Glu Asp Ala Arg Leu Pro Gly Lys Ala Asn
260 265 270
Glu Ile Glu Gly Leu Ala His Gln Ala Asp Glu
275 280
<210> 84
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Asp Pro Glu Arg His Gln Gly Ala Glu Ala Val Arg Leu Gly Ala Gln
1 5 10 15
Leu Pro Glu Ala Gly Gly Gly His Gln Ala Gly
20 25
<210> 85
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Ala Pro Ala Ala Ala His Gly Gly Leu Pro Pro His His Asn His Leu
1 5 10 15
His Leu Asp Val Gln Pro Leu Pro Gly Asp Pro Asp His Pro Leu Gly
20 25 30
Val Arg Val Arg Gly Pro Lys Gln Cys Ala Gly Arg Arg Glu Gly Leu
35 40 45
Cys Val Cys Val Leu Val
50
<210> 86
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Tyr Leu Lys Thr Ser Pro Gln His Ala Ala Pro Val Asn Gln Gln Pro
1 5 10 15
Asp Ser Gly Gln Cys Val Ser Glu Thr Asp Pro Ala Ile Pro Glu Pro
20 25 30
Arg Gly Thr
35
<210> 87
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Pro Pro Glu Cys Gly Lys Lys Asp His Leu Pro Arg Leu Cys His His
1 5 10 15
His Thr Gln Trp His Leu His Leu Gly Pro Gly Pro Ala Pro His Ser
20 25 30
Ala Gln Pro Arg His Pro Gly Pro Glu Arg Gly Thr Gly Gly Arg Gly
35 40 45
Gly Ala Cys Gly Leu Trp Glu Val Leu Pro Gly Val Cys Pro Ala Gly
50 55 60
Arg Asp Gly Glu Ala Arg Arg Gln Ser Ala His Glu Gly Leu Arg Gly
65 70 75 80
Leu Cys Ala Pro Ala Gly Met Asp Pro Glu Leu His Ser Ser Gly Lys
85 90 95
Arg Ala Phe Arg Gln Ser Pro Glu Pro Gln Ala Leu Pro Ala Asp Ser
100 105 110
Gly Gly Leu Cys Leu Ala Ser
115
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Pro Gly Asp Ala Ala Trp Trp Gly Ser Asp Arg Asp Trp Arg Glu Gly
1 5 10 15
His
<210> 89
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Pro Val Trp Gly Pro Ala Ala Ala Gly Gln Ser Gly Ser Ser Cys Leu
1 5 10 15
Gln
<210> 90
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Cys Arg Tyr Phe Leu Ala Gly
1 5
<210> 91
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Pro Thr Val Arg Gly Gly Leu Ser Cys Gly Gln Ala His Leu
1 5 10
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Pro Arg His Arg Ala Arg Arg Arg Ala Gly Arg Gln Asp Ala Ser Ala
1 5 10 15
Gly Asp Ala Arg His
20
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Leu Pro Ala Pro Asp Arg Leu His His Cys Ala Ser
1 5 10
<210> 94
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Asp Gly Pro Val Pro Ser Pro Ala Ala Ala Gln Arg Leu Leu Cys Gln
1 5 10 15
Leu Ser Leu Gln Leu Cys Pro Arg
20
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Gly Pro Arg Ala Pro Gly Gly Gln Leu Asp Arg Val Gly Arg Cys Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 96
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Gly Gly Thr Ala Asp
1 5
<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Arg His Thr Gln Gln Pro His Gly Ser Asp Arg Gln
1 5 10
<210> 98
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Ser Ser His Leu Cys Gly Pro Glu Ala Val Tyr Glu Thr Ala Glu Cys
1 5 10 15
Pro Val Leu Arg Trp Gly Gly Thr Gly Ser Ala Cys Thr Pro Glu Ala
20 25 30
Pro Gly Ser Ile Arg Glu Gly Ala Gly Asp Arg Gly Glu Gly Arg Trp
35 40 45
Gly Thr Asp Pro Gly Gly Glu Ser Ser His Trp His Cys Gly Ala Gln
50 55 60
Cys Val Leu Gly Leu Cys Gln Gly Arg Gly Ala Leu Tyr His Ala Gly
65 70 75 80
His Leu Ser Pro Val Cys Gly Ser Lys Cys Gly Cys His Trp Ser Gln
85 90 95
Cys Val Ala Gln Cys Leu Asp Lys
100
<210> 99
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Cys His Gly Arg Gln
1 5
<210> 100
<211> 56
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Thr Glu Gln His Phe Pro Glu Ala Gly Arg Leu Cys Cys Phe Arg Asn
1 5 10 15
Ser Ala Arg Val Leu Gly Asp Ala Gly Ser His Gly His Gly Ser Gly
20 25 30
Trp His Pro Gly Cys Pro Cys Val Ala Pro Gly Thr Ala Ala Gln Gln
35 40 45
Asp Thr Leu Ala Thr Val Leu Leu
50 55
<210> 101
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
His His Thr Ile Arg Pro His Pro Glu Leu Leu Leu Gln Gly His Leu
1 5 10 15
Cys Arg
<210> 102
<211> 89
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Gly Ser Gly Pro Cys His Pro His Ala Ala Gln Phe Leu Leu Gln Arg
1 5 10 15
His Leu His Ser Cys Gly His His Gly Gln His Ala Ala Leu His Cys
20 25 30
Gly His Pro Ala Pro Gly Cys Ala Leu His Leu Ser Ala Ala Leu Leu
35 40 45
Cys Ser His Ile Thr Ala Thr Glu Ala Ala Gly Ile Ser Gln Pro Leu
50 55 60
Thr Tyr Leu Leu Pro Leu Phe Gly Asp Ser Asp Trp Cys Gln Cys His
65 70 75 80
Pro Gly Leu Gln Pro Gln Pro Gly Phe
85
<210> 103
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Gly Gly Cys Gln Pro Glu Lys Leu Leu Pro Leu His His Leu Gln Pro
1 5 10 15
Val Ala Glu His Arg Ser Gly Val Arg Gly Glu Leu Arg Gly Ala Leu
20 25 30
Cys Cys Thr Ile Cys Arg His Arg Glu Glu Gln Pro Glu Pro Gly Ala
35 40 45
Gly Gly Pro Phe Cys Val Leu Leu Leu Ala Gly Asp Ile Cys Ser Glu
50 55 60
Leu Asp Asp Thr Asn Asp Val Arg Phe Gly Ile
65 70 75
<210> 104
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
His Arg Gly Cys Gly Glu Gly Gln Gly Val Leu Gln Asp Arg Asp Arg
1 5 10 15
Gly Ala Leu Gly Gly Gly Arg Gln Pro Pro Ser Arg Arg Leu Ala Pro
20 25 30
Thr Trp Gly Gly Gly Val Pro Glu Leu Phe Cys Ala Leu Pro Ala Gly
35 40 45
Pro Arg Pro Gly Ala Glu Arg Pro Glu Ser Ala Cys Ala Arg Trp Arg
50 55 60
Glu Gly Gly Asp Arg Gly Pro His Trp Gly Trp Gln Val Phe His Asp
65 70 75 80
Pro Leu Pro Val Pro His Pro Gly Gly Gly Lys Gly
85 90
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Trp Pro Gln Cys Gly Arg His Arg Pro Pro
1 5 10
<210> 106
<211> 99
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Pro Ala Leu Ser Ala Asp His His Pro Ala Gly Pro His Pro Val Leu
1 5 10 15
Gly Asp Pro Ala His Glu Pro Gly Pro Leu Arg Gln Leu Leu Arg Gly
20 25 30
Gly His Leu Val Gly Phe Gly Ala Val Pro Pro Ala His Val Cys Glu
35 40 45
Leu Pro Ala Gly Arg Pro Gly Leu Pro Val Leu Arg Gly Arg Gly Glu
50 55 60
Ser Gln Arg Gly Pro Glu Ala Ala Arg Val Pro Gly Pro Ser Pro Ala
65 70 75 80
Pro Gln Glu Pro His Pro Gly Phe Arg Arg Gly His Ser Cys His Arg
85 90 95
Pro Gly Asp
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Gln Pro His Pro Gly Tyr His Pro His Pro Val
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Tyr Leu His Cys Pro Asp His Arg Thr Pro Ala
1 5 10
<210> 109
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
His Tyr His Gly Leu His Gln Gly Pro Gly Pro Gly Gln Arg Ser Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Phe Ser Ser Gln Pro His Cys Ser
1 5
<210> 111
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Arg His Leu Leu Arg Asp Gly Gln Arg Cys Trp Thr Cys Leu Lys Tyr
1 5 10 15
Ile Pro Glu Ile Ser Ser Trp Pro Phe Leu Val Phe Ile Arg Lys Glu
20 25 30
Met Thr Pro Asn Met Ser Ala Glu Trp Thr
35 40
<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Gln Thr Leu Gly Ala Pro
1 5
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Asp Phe Ala Pro Val Lys Cys Leu Thr Gly
1 5 10
<210> 114
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Ser Pro Ser Gly Glu
1 5
<210> 115
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Phe Glu Pro Val Arg Leu Val Pro Gly Leu Pro Ile Pro Asn
1 5 10
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Val Leu Phe Ala His Cys Thr Val Phe Lys
1 5 10
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Arg Phe Tyr Glu Met Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 118
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Lys Arg Asp Ile Val Met Arg His Thr Thr Lys Val Ser Met Pro Asn
1 5 10 15
<210> 119
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Asn Gln Cys Asn Ile Gly
1 5
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Glu Asn Leu Ile Phe Gln Lys Arg Tyr Ser Thr
1 5 10
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Arg Ile Leu His Ile Lys Ser Ser Phe Leu
1 5 10
<210> 122
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Ser Phe Asn Ser Leu Met Tyr Asn
1 5
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Ala Leu Phe Arg Gln Gly Gly Met Ser Val Ile
1 5 10
<210> 124
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Val Ile Ile Thr Leu Glu Ser Val Phe Gln Ser Phe Lys Ile Asn Ser
1 5 10 15
Met Pro
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Lys Ile Lys Ser Lys Ile Asn Val Asn Tyr Phe
1 5 10
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Leu Ile Ile Thr Met Ser Thr Ser Val Tyr
1 5 10
<210> 127
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Tyr Leu Leu Trp Glu Ser His Cys Gly Trp His
1 5 10
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Lys Leu His His Leu
1 5
<210> 129
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Ser Ser Ile Cys Pro Gln Met Asp Ser Ser Leu Ala Lys Thr Arg Phe
1 5 10 15
Ile Gly Arg His Arg Val Arg Glu Trp Glu Asp Gly Val Glu Ala Gly
20 25 30
Cys
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Ser Ala Val Ser Glu
1 5
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Phe Cys Leu Leu Glu
1 5
<210> 132
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Trp Ser Met Phe Gly Gly Ile Leu Cys Phe Ile Arg Ser Glu Arg Tyr
1 5 10 15
Leu Gln Ser Lys Leu Gln Met Thr His Lys Ser Val Asn Asn Ser Pro
20 25 30
<210> 133
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Tyr Ala Lys Met Lys Thr Lys His Tyr Cys Tyr Pro Lys Gly Thr Gly
1 5 10 15
Ala Trp
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Cys Ala Asp Gly Ala Val Gly
1 5
<210> 135
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Glu Ser Tyr Tyr Arg Phe Ser Leu Leu Gly Phe Ile Gly Gly Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Asp Glu Ile Val Leu Ser Phe
1 5
<210> 137
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Ile Gln Ile Ser Cys Leu Glu Leu Val Leu Arg Met Gly Val Ile Lys
1 5 10 15
Glu Phe Phe Val Phe Leu Phe Val Cys Leu Phe Trp Leu Leu Ser Asn
20 25 30
Thr Pro Leu Thr Phe Ile Ser Ile Ile Leu Gln Arg Lys Glu Thr Asn
35 40 45
<210> 138
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Asn Val Cys Phe Asn Lys His Phe Asn Lys Phe Ser Gly Phe Phe Phe
1 5 10 15
Pro Leu Leu Lys Lys Leu Ala Tyr Thr Ile Ala Ile Lys Glu Leu Met
20 25 30
Leu Thr Ile Val Cys Tyr Asn Leu Ser Asp Phe Ser Lys Glu Ala Gln
35 40 45
Cys His
50
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Ile Cys Glu Gly Gln Arg Asn
1 5
<210> 140
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Tyr Phe His Phe Met Ile Phe Thr Leu Val Asn Phe Val Tyr Lys Asn
1 5 10 15
Thr Arg Gln Ser Val Leu Pro Met Glu Thr Gly Phe Arg Leu Leu Cys
20 25 30
Phe Tyr Cys
35
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Ser Leu Lys Phe Arg Asn Ala Asn Thr
1 5
<210> 142
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Ile Ser Phe Phe Leu Thr Ile Leu Glu Asp Cys
1 5 10
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Tyr Phe Asp Ile Phe Leu Ala
1 5
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Thr Tyr Leu Gln Ile Cys Asp Ser Asp Ser Gln
1 5 10
<210> 145
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Leu Gln Thr Asn Asn Ile Gln Gly
1 5
<210> 146
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Asn Lys Asn His Ser Glu Ser Thr Ile Val Lys Leu Cys Tyr Ile Asn
1 5 10 15
Phe
<210> 147
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Val Cys Asn Asn Leu Thr Ser Lys Cys Tyr Val Ile Thr Ile Asn Asn
1 5 10 15
Gly
<210> 148
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Arg Glu His Leu Trp Lys Phe Ser Asn Tyr Leu Ser Tyr Tyr Thr Val
1 5 10 15
Cys Arg Met Asn Val Glu Met Ile Leu Leu Ala Phe
20 25
<210> 149
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
Met Phe Cys Gly Leu Asn Val Phe Leu Leu Lys
1 5 10
<210> 150
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Ser Phe Trp Tyr Leu Phe Lys Leu His Phe Leu Arg Ser Gly Asn Phe
1 5 10 15
Arg Ile Ile Phe Ala Leu Phe Gln Phe Cys Asp Phe
20 25
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Asn Glu Cys Leu Val Tyr
1 5
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Ala Ser Trp Ser Phe Leu Pro His Val Val Lys Ser Ser Glu
1 5 10
<210> 153
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Thr Val Asn Lys Leu Pro Lys Thr Cys Leu Glu Phe His Phe Glu Ala
1 5 10 15
Ile Cys
<210> 154
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Tyr Leu Lys Cys Ile His Ile Cys Ser Tyr Val Lys Asn Cys Ile Val
1 5 10 15
Leu Arg Met
<210> 155
<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Ser Met Ser Thr Leu Val Val Asn Ile Ser Asp Val Lys Thr Leu Phe
1 5 10 15
Ile Thr Val Asp Phe Lys Asn Lys Lys Ser Leu Pro Lys Tyr Tyr Gln
20 25 30
Lys Pro Leu Ser Leu Pro Glu Leu Pro Ser Leu Gly Lys Asn Arg
35 40 45
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
Ile Lys Gln Arg Leu Cys Pro Phe
1 5
<210> 157
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Tyr Gln Thr Pro Gln Ile Leu Ser His Ile Phe
1 5 10
<210> 158
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
His Ile Val Tyr Arg Lys Phe Thr Gly Tyr Ala Met Ile Lys Thr Phe
1 5 10 15
Lys
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Ile Asp Ser Cys Lys Arg Lys Asp Asn Ile
1 5 10
<210> 160
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Val Ala Arg Gln Ser Lys Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Leu Leu Ile
1 5 10 15
Ile Glu Gln Ser Phe Pro Tyr Arg Ile Leu Leu
20 25
<210> 161
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Ser Leu Ser Leu Val Val Ile Ala Pro Ala Ala Phe Phe Arg Arg Gln
1 5 10 15
Leu Gly Gln Gly Asp Leu Asn Gly
20
<210> 162
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Met Cys Cys Phe Ala Cys Leu
1 5
<210> 163
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Asn Ser Ala Gln Ser Leu Val Ser Leu Ser Leu Ser Leu Leu His Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Leu Leu His Gln Ser Leu Arg Leu Arg His Gln Asp
20 25 30
Ala Ser Phe Phe Pro Glu Ala Ser Phe Phe Phe Phe Leu Arg Trp Ser
35 40 45
Phe Ala Leu Leu Pro Arg Leu Ala Cys Ser Ala Ala Ile Leu Ala Asp
50 55 60
Cys Asn Phe His Leu Pro Cys Ser His Glu Ser Phe Ala Ser Ala Ser
65 70 75 80
Gly Leu Ala Gly Ile Thr Gly Thr Cys His His Ala
85 90
<210> 164
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Leu Ile Phe Val Phe Leu Val Glu Thr Gly Phe His His Val Gly Gln
1 5 10 15
Ala Ser Leu Lys Leu Leu Thr Leu Ser Asp Leu Pro Ala Leu Ala Ser
20 25 30
Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly Met Ser His Arg Val Leu Pro Arg His
35 40 45
Ile Lys Phe Asp Arg Tyr Cys Ile Pro Phe Gly Ser Leu Gly Ile Asn
50 55 60
Phe Cys Leu Cys His Ser Ala Leu Tyr Ile Leu Lys Trp Arg
65 70 75
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Gly Gly Leu Gly Arg Lys Ile Ala Arg Ile Pro Lys Pro Cys Asn Thr
1 5 10 15
His
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Glu Phe Gln Ile His Tyr Ile
1 5
<210> 167
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Arg Ala Ser Glu Gly Asn Ser Ile Val Asn Trp Val
1 5 10
<210> 168
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Ser Val Arg Pro Lys Gly
1 5
<210> 169
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Asp Cys Thr Val Leu
1 5
<210> 170
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Thr Ser Ala Lys Val
1 5
<210> 171
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Met Leu Ser Val Ser Leu Val Phe Ile Ser Ala Ser Ser Ser Leu Leu
1 5 10 15
Gly Tyr Ile Val Val Leu Phe Pro Val Trp His Leu Ser Leu Val Phe
20 25 30
His Tyr Gly Lys Phe Ile Lys Lys Leu Ala Pro Leu Leu Ser Ser Ser
35 40 45
Asn Ala His Lys Glu Met Glu Asp Ile
50 55
<210> 172
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Ala Arg Glu Ile Thr Leu His
1 5
<210> 173
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Ile Ser Ser Phe Phe Leu Leu Asp Leu Asn Val Ser Ser His Ser Asn
1 5 10 15
Leu Trp Gly Leu Leu Val Phe Ser Tyr Cys Thr Leu Tyr Val Glu Leu
20 25 30
Phe
<210> 174
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Asn Ile Lys His Ile Tyr Phe Glu Phe Glu Leu Phe Leu Asn Phe Val
1 5 10 15
Phe Ile Leu
<210> 175
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Ile Lys Cys Lys Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 176
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Gly Thr Pro Leu Lys
1 5
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Ala Cys Pro Ile Lys Thr Ser Val Ile
1 5
<210> 178
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Phe Phe Lys Lys Asp Thr Leu His Lys Glu Ser Phe Ile
1 5 10
<210> 179
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Lys Val Leu Ser Cys Ser Thr Phe Lys Val Leu Ile His Ser Cys Ile
1 5 10 15
Thr Glu Ser Ser Phe Glu Pro Phe Leu Gly Arg Glu Ala Cys Leu Ser
20 25 30
Ser Ser Val Trp Pro Ser Lys
35
<210> 180
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Leu Leu His Trp Asn Gln Phe Phe Ser Leu Leu Lys
1 5 10
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Ile Leu Cys His Lys Asn Lys Arg
1 5
<210> 182
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Arg Ala Lys Leu Met Leu Thr Ile Phe Ser Leu Leu
1 5 10
<210> 183
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Leu Cys Gln Gln Val Phe Ile Asn Thr Tyr Tyr Gly Lys Val Thr Val
1 5 10 15
Val Gly Ile Glu Asn Tyr Ile Ile Phe Lys Ala Val Phe Val Pro Arg
20 25 30
Trp Thr His His
35
<210> 184
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Gln Arg Leu Gly Ser Leu Glu Gly Ile Gly
1 5 10
<210> 185
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Glu Asn Gly Lys Met Glu Try Arg Arg Val Val Lys Val Leu Ser Val
1 5 10 15
Ser Asp Phe Val Tyr Leu Asn Asn Gly Pro Cys Leu Gly Ala Tyr Cys
20 25 30
Val Ser
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Glu Val Lys Gly Ile Cys Lys Val Ser Tyr Lys
1 5 10
<210> 187
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Pro Ile Asn Leu Leu Thr Thr Val Leu Asn Met Gln Arg
1 5 10
<210> 188
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Lys Pro Ser Ile Thr Ala Thr Gln Arg Glu Leu Val Leu Gly Asp Val
1 5 10 15
Gln Met Gly Leu Leu Val Lys Arg Ala Ile Thr Gly Phe Leu Ser
20 25 30
<210> 189
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Glu Val Val Thr Glu Met Arg Leu Phe Tyr Leu Phe Glu Tyr Arg Ser
1 5 10 15
Leu Val Leu Ser
20
<210> 190
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Arg Ser Phe Leu Phe Phe Cys Leu Phe Val Cys Phe Gly Ser Leu Val
1 5 10 15
Ile Leu Leu
<210> 191
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
His Leu Phe Leu Leu Phe Phe Lys Glu Arg Lys Pro Thr Glu Met Phe
1 5 10 15
Ala Leu Thr Asn Ile Leu Ile Ser Ser Leu Gly Phe Phe Phe Pro Phe
20 25 30
<210> 192
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Leu Leu Tyr Ala Thr Thr
1 5
<210> 193
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Val Ile Phe Leu Lys Lys His Asn Val Ile Glu Ser Ile Ile Glu Lys
1 5 10 15
Asp His Ser His Ile Glu Phe Val Lys Ala Lys Glu Ile Glu Gly Ser
20 25 30
Asp Ile Phe Ile Leu
35
<210> 194
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Ile Leu Cys Thr Arg Ile Pro Gly Arg Val Phe Tyr Pro Trp Lys Gln
1 5 10 15
Val Ser Asp Tyr Phe Val Phe Thr Val Arg Val Ser Ser Leu Glu Met
20 25 30
Leu Thr Leu Lys Ser Val Phe Phe Ser Leu Tyr Leu Lys Ile Val Asn
35 40 45
Ile Leu Ile Ser Ser
50
<210> 195
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Leu Asp Glu Phe Lys His Ile Phe Arg Ser Val Thr Val Thr Ala Asn
1 5 10 15
Arg Thr Asp Asn Ile Ser Phe Lys Pro Ile Ile Ser Arg Val Lys Ile
20 25 30
Lys Ile Ile Val Lys Val Arg Leu
35 40
<210> 196
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Asn Tyr Ala Ile Leu Thr Phe Lys Ser Val Ile Thr
1 5 10
<210> 197
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
His Gln Asn Val Met
1 5
<210> 198
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Ile Met Ala Ser Glu Asn Ile Phe Gly Asn Ser Gln Ile Thr Phe Leu
1 5 10 15
Thr Thr Leu Phe Ala Glu
20
<210> 199
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Leu Ser Glu Cys Ser Val Gly
1 5
<210> 200
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Met Cys Phe Cys Leu Asn Lys Ala Phe Gly Ile Cys Leu Asn Tyr Thr
1 5 10 15
Ser
<210> 201
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Glu Val Glu Ile Leu Gly Ser Ser Leu Leu Cys Phe Ser Phe Val Ile
1 5 10 15
Phe Glu Met Asn Val
20
<210> 202
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Phe Thr Glu Pro Val Gly His Phe Phe Leu Met Ser Leu Ser Pro Val
1 5 10 15
Ser Lys Pro Glu Leu
20
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Ile Asn Tyr Gln Lys Leu Ala
1 5
<210> 204
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Asn Phe Ile Leu Lys Gln Phe Ala Asn Ile
1 5 10
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Ser Val Tyr Thr Phe Val Val Met Leu Lys Ile Val Leu Tyr
1 5 10
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Glu Cys Asn Gln Cys Leu Leu
1 5
<210> 207
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Thr Phe Leu Met Ser Lys Leu Tyr Ser Leu Leu Leu Ile Leu Arg Ile
1 5 10 15
Arg Asn His Cys Leu Asn Ile Thr Lys Ser His Cys Leu Tyr Pro Asn
20 25 30
Phe Pro Val Trp Glu Arg Ile Val Arg
35 40
<210> 208
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Asn Lys Gly Ser Ala Leu Ser Asp Thr Lys Leu His Arg Tyr Phe Leu
1 5 10 15
Thr Ser Phe Lys Thr Phe Cys Asn Asn Ile Leu Phe Ile Gly Ser Leu
20 25 30
Gln Gly Met Gln
35
<210> 209
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Leu Lys Leu Leu Ser Glu Leu Ile Val Ala Lys Glu Arg Ile Ile Phe
1 5 10 15
Lys Val Ser Glu
20
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Gln Asp Asn Leu Lys Phe Leu
1 5
<210> 211
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Tyr Leu Ala Leu Cys
1 5
<210> 212
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Ser Lys Val Ser Leu Thr Glu Ser Phe Tyr Glu Gln Gln Ala Arg Val
1 5 10 15
Tyr Pro
<210> 213
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
His Leu Leu Arg Phe Ser Gly Asp Ser
1 5
<210> 214
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 214
Met Asp Arg Cys Ala Val Leu Pro Ala Cys Arg Ile Gln Pro Ser Leu
1 5 10 15
Trp Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ser Ser Thr Ser Pro Ser Leu Phe Phe
20 25 30
Cys Thr Arg Ala
35
<210> 215
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Gly Cys Ala Thr Lys Met Arg His Phe Phe Gln Arg Leu Leu Phe Phe
1 5 10 15
Phe Phe
<210> 216
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Asp Gly Val Leu Leu Cys Cys Pro Gly Trp His Ala Val Leu Gln Ser
1 5 10 15
Trp Leu Thr Ala Thr Ser Thr Ser Arg Val His Thr Ser Leu Leu Pro
20 25 30
Gln Pro Leu Asp
35
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 217
Leu Gly Leu Gln Ala Arg Ala Thr Met Pro Ser
1 5 10
<210> 218
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Arg Arg Gly Phe Thr Met Leu Ala Arg Leu Val Ser Asn Ser
1 5 10
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 219
Val Ile Cys Pro Pro Trp Pro Pro Lys Val Leu Gly Leu Gln Ala
1 5 10 15
<210> 220
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 220
Val Thr Val Ser Cys Pro Asp Ile Ser Asn Leu Thr Gly Ile Val Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Asp Leu
20
<210> 221
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Glu Leu Ile Phe Ala Ser Val Thr Gln Leu Cys Ile Phe
1 5 10
<210> 222
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222
Asn Gly Asp Lys Tyr Arg Glu Val Leu Glu Gly Lys Leu Pro Glu Phe
1 5 10 15
Pro Asn His Val Thr Leu Ile Glu Asn Ser Arg Ser Ile Ile Ser Lys
20 25 30
Gly Gln Val Lys Glu Thr Val Leu
35 40
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Thr Gly Tyr Asn Ser Leu Val Leu Asn
1 5
<210> 224
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Tyr Ile Leu Asn Leu
1 5
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Asp Pro Lys Val Asp Lys Gln
1 5
<210> 226
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Phe Lys Ile Val Gln Tyr Ser Lys Arg Leu Gln Arg Ser Arg Cys Tyr
1 5 10 15
Gln Tyr His
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 227
Phe Leu Phe Leu Pro Val Ala Pro Phe
1 5
<210> 228
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 228
Val Thr Leu Leu Ser Ser Phe Gln Cys Gly Ile Cys His Trp Phe Phe
1 5 10 15
Thr Met Ala Ser Ser Leu Lys Ser Leu Leu His Cys Tyr Leu Gln Val
20 25 30
Met Pro Ile Arg Arg Trp Lys Ile Ser Glu Thr Ile Lys Ala Leu Ala
35 40 45
Ser Arg Gln Glu Lys
50
<210> 229
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Arg Cys Ile Lys Phe Gln Val Ser Phe Cys
1 5 10
<210> 230
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Met Cys Leu Ala Thr Leu Ile Tyr Gly Gly Phe Trp Phe Phe Pro Ile
1 5 10 15
Val Leu Cys Met
20
<210> 231
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Asn Cys Phe Glu Ile Ser Ser Ile Phe Thr Leu Asn Leu Asn Ser Phe
1 5 10 15
Leu Ile Leu Tyr Leu Ser Phe Glu
20
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Asn Val Asn Pro Lys Lys Lys Lys Lys
1 5
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Lys Arg His Cys Asn Glu Ala His His
1 5
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Ser Glu His Ala Gln Leu Lys Pro Val
1 5
<210> 235
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Tyr Arg Ile Arg Lys Ser Asp Phe Ser Lys Lys Ile Leu Tyr Ile Lys
1 5 10 15
Asn Pro Ser Tyr Lys Lys Phe Phe Leu Val Val His Leu Lys Phe
20 25 30
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Leu Arg Val Pro Leu Ser Pro Phe
1 5
<210> 237
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
Ala Gly Arg His Val Cys His Leu Ala Cys Gly Pro Val Ser Asp Tyr
1 5 10 15
Tyr Ile Gly Ile Ser Phe Ser Val Phe
20 25
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 238
Asn Lys Phe Tyr Ala Ile Arg Ile Lys Asp Lys Glu Gln Asn
1 5 10
<210> 239
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Leu Phe Leu Ala Tyr Tyr Asn Tyr Val Asn Lys Cys Leu Leu Ile Pro
1 5 10 15
Ile Met Gly Lys Ser Leu Trp Leu Ala Leu Lys Ile Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Lys Gln Tyr Leu Ser Pro Asp Gly Leu Ile Thr Ser Lys Asp
35 40 45
<210> 240
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 240
Val His Trp Lys Ala
1 5
<210> 241
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Gly Glu Arg Met Gly Arg Trp Ser Gly Gly Gly Leu Leu Lys Cys Cys
1 5 10 15
Gln
<210> 242
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Val Ile Leu Ser Thr
1 5
<210> 243
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Ile Met Val His Val Trp Gly His Ile Val Phe His Lys Lys
1 5 10
<210> 244
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Lys Val Phe Ala Lys
1 5
<210> 245
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 245
Ala Thr Asn Asp Pro
1 5
<210> 246
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Gln Gln Ser Leu Ile Cys Lys Asp Glu Asn Gln Ala Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Lys Gly Asn Trp Cys Leu Val Met Cys Arg Trp Gly Cys Trp Leu Arg
20 25 30
Glu Leu Leu Gln Val Phe Ser Leu Arg Phe His Arg Arg
35 40 45
<210> 247
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 247
Asp Cys Phe Ile Phe Leu Asn Thr Asp Leu Leu Ser
1 5 10
<210> 248
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
Val Ser Ser Glu Asp Gly Ser Asn Lys Gly Val Phe Cys Phe Phe Val
1 5 10 15
Cys Leu Phe Val Leu Ala Pro
20
<210> 249
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 249
Tyr Ser Ser Asp Ile Tyr Phe Tyr Tyr Ser Ser Lys Lys Gly Asn Gln
1 5 10 15
Leu Lys Cys Leu Leu
20
<210> 250
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Val Leu Trp Val Phe Phe Ser Pro Phe Lys Lys Ile Ser Ile Tyr His
1 5 10 15
Ser Asn Lys Arg Thr Asn Val Asn Tyr Cys Met Leu Gln Leu Lys
20 25 30
<210> 251
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Arg Ser Thr Met Ser Leu Lys Val Leu Leu Lys Arg Ile Ile Val Thr
1 5 10 15
Leu Asn Leu
<210> 252
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Arg Pro Lys Lys Leu Lys Gly Val Ile Phe Ser Phe Tyr Asp Ile His
1 5 10 15
Ile Ser Lys Phe Cys Val Gln Glu Tyr Gln Ala Glu Cys Phe Thr His
20 25 30
Gly Asn Arg Phe Gln Ile Thr Leu Phe Leu Leu Leu Glu Ser Gln Val
35 40 45
<210> 253
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
His Leu Asn Gln Phe Phe Ser His Tyr Thr
1 5 10
<210> 254
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Arg Leu Leu Ile Phe
1 5
<210> 255
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
Tyr Leu Pro Ser Leu Met Asn Leu Asn Ile Ser Ser Asp Leu
1 5 10
<210> 256
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Gln Pro Ile Gly Leu Ile Ile Leu Ala Ser Asn Gln
1 5 10
<210> 257
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 257
Tyr Pro Gly Leu Lys
1 5
<210> 258
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Leu Tyr
1 5
<210> 259
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Leu Asp Ile Lys Met Leu Cys Asn Tyr His Lys
1 5 10
<210> 260
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 260
Trp Leu Ala Arg Thr Ser Leu Glu Ile Leu Lys Leu Pro Phe Leu Leu
1 5 10 15
His Cys Leu Gln Asn Glu Cys Arg Asn Asp Pro Val Ser Phe Leu Asn
20 25 30
Val Leu Trp Val Glu Cys Val Phe Ala
35 40
<210> 261
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Ile Lys Leu Leu Val Phe Val
1 5
<210> 262
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Ile Thr Leu Leu Glu Lys Trp Lys Phe
1 5
<210> 263
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Asp His Leu Cys Phe Val Ser Val Leu
1 5
<210> 264
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 264
Met Phe Ser Leu Leu Ser Gln Leu Val Ile Ser Ser Ser Cys Arg
1 5 10 15
<210> 265
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 265
Val Ser Leu Asn Cys Glu
1 5
<210> 266
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
Ile Thr Lys Asn Leu Leu Arg Ile Ser Phe
1 5 10
<210> 267
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 267
Ser Asn Leu Leu Ile Phe Glu Val Tyr Thr His Leu
1 5 10
<210> 268
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 268
Lys Leu Tyr Cys Thr Lys Asn Val Ile Asn Val Tyr Phe Ser Cys Lys
1 5 10 15
His Phe
<210> 269
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
Cys Gln Asn Phe Ile His Tyr Cys
1 5
<210> 270
<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 270
Ile Leu Pro Lys Ala Thr Val Ser Thr Arg Thr Ser Gln Phe Gly Lys
1 5 10 15
Glu Ser Leu Asp Lys Thr Lys Ala Leu Pro Phe Leu Ile Pro Asn Ser
20 25 30
Thr Asp Thr Phe Ser His Leu Leu Lys His Phe Ala Ile Thr Tyr Cys
35 40 45
Leu
<210> 271
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 271
Glu Val Tyr Arg Val Cys Asn Asp
1 5
<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 272
Leu Gln Lys Lys Gly
1 5
<210> 273
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 273
Tyr Leu Arg Ser Val Ser Ser Lys Thr Ile
1 5 10
<210> 274
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Ser Phe Cys Asn Ile Trp Leu Ser Val Asn Tyr Arg Ala Lys Phe Pro
1 5 10 15
Leu Gln Asn Pro Phe Met Asn Ser Lys Leu Glu Ser Ile Pro Ser Gly
20 25 30
Tyr Ser Thr Cys Cys Val Phe Gln Glu Thr Val Arg Pro Gly
35 40 45
<210> 275
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Phe Glu Trp Ile Asp Val Leu Phe Cys Leu Leu Val Glu Phe Ser Pro
1 5 10 15
Val Phe Gly Leu Ser Leu Ser Leu Pro Pro Pro Pro Leu Pro Leu Ser
20 25 30
Ser Ser Ala Pro Glu Pro Lys Ala Ala Pro Pro Arg Cys Val Ile Phe
35 40 45
Ser Arg Gly Phe Phe Phe Phe Phe Phe Glu Met Glu Phe Cys Ser Val
50 55 60
Ala Gln Ala Gly Met Gln Cys Cys Asn Leu Gly
65 70 75
<210> 276
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 276
Leu Gln Leu Pro Pro Pro Val Phe Thr Arg Val Phe Cys Leu Ser Leu
1 5 10 15
Trp Ile Ser Trp Asp Tyr Arg His Val Pro Pro Cys Leu Ala Asn Phe
20 25 30
Cys Val Phe Ser Arg Asp Gly Val Ser Pro Cys Trp Pro Gly
35 40 45
<210> 277
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 277
Ser Gln Thr Pro Asp Leu Lys
1 5
<210> 278
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 278
Ser Ala Arg Leu Gly Leu Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg His Glu Ser
1 5 10 15
Pro Cys Pro Ala Gln Thr Tyr Gln Ile
20 25
<210> 279
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 279
Gln Val Leu Tyr Thr Leu Trp Ile Phe Arg Asn
1 5 10
<210> 280
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 280
Phe Leu Pro Leu Ser Leu Ser Phe Val Tyr Phe Glu Met Glu Ile Ser
1 5 10 15
Ile Gly Arg Ser Trp Lys Glu Asn Cys Gln Asn Ser Gln Thr Met
20 25 30
<210> 281
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 281
His Ser Leu Arg Ile Pro Asp Pro Leu Tyr Leu Lys Gly Lys
1 5 10
<210> 282
<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
Arg Lys Gln Tyr Cys Glu Leu Gly Ile Thr Pro Trp Phe Leu Thr Ser
1 5 10 15
Thr Phe Leu Ile Cys Glu Thr Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Leu Arg
20 25 30
Leu Tyr Ser Thr Leu Asn Val Cys Lys Gly Leu Asp Val Ile Ser Ile
35 40 45
Thr Ser Phe Tyr Phe Cys Gln
50 55
<210> 283
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Leu Pro Phe Arg Leu His Cys Cys Pro Leu Ser Ser Val Ala Ser Val
1 5 10 15
Ile Gly Phe Ser Leu Trp Gln Val His
20 25
<210> 284
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Lys Ala Cys Ser Ile Val Ile Phe Lys
1 5
<210> 285
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Gly Asp Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Leu Arg Leu
1 5 10
<210> 286
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Leu Leu Gly Lys Arg Asn Asn Val Ala Leu Asn Phe Lys Phe Leu Ser
1 5 10 15
Ala Arg Leu Glu Cys Val
20
<210> 287
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Phe Met Gly Ala Phe Gly Phe Phe Leu Leu Tyr Phe Val Cys Arg Ile
1 5 10 15
Val Leu Lys Tyr Gln Ala Tyr Leu Leu
20 25
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Phe Cys Ile Tyr Pro Leu Asn Lys Met
1 5
<210> 289
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289
Ile Gln Lys Lys Lys Lys Lys
1 5
<210> 290
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Leu Ile Cys Glu Val Ser His
1 5
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Ser Leu Ser Pro Ser Val Cys Val Phe Leu
1 5 10
<210> 292
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Ser Thr Cys Val His Thr His Thr Gln Ile Tyr
1 5 10
<210> 293
<211> 67
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Ile Ser Lys Thr Lys Ile Lys Asn Lys Glu Val Ile Phe Ser Lys Gln
1 5 10 15
Thr Trp Ile Pro Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly Met Ser His Arg
20 25 30
Val Leu Pro Arg His Ile Lys Phe Asp Arg Tyr Cys Ile Pro Phe Gly
35 40 45
Ser Leu Gly Ile Asn Phe Cys Leu Cys His Ser Ala Leu Tyr Ile Leu
50 55 60
Lys Trp Arg
65
<210> 294
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 294
Gly Gly Leu Gly Arg Lys Ile Ala Arg Ile Pro Lys Pro Cys Asn Thr
1 5 10 15
His
<210> 295
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 295
Glu Phe Gln Ile His Tyr Ile
1 5
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 296
Arg Ala Ser Glu Gly Asn Ser Ile Val Asn Trp Val
1 5 10
<210> 297
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Ser Val Arg Pro Lys Gly
1 5
<210> 298
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Asp Cys Gln Tyr Ser Lys Arg Leu Gln Arg Ser Arg Cys Tyr Gln Tyr
1 5 10 15
His
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Phe Leu Phe Leu Pro Val Ala Pro Phe
1 5
<210> 300
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 300
Val Thr Leu Leu Ser Ser Phe Gln Cys Gly Ile Cys His Trp Phe Phe
1 5 10 15
Thr Met Ala Ser Ser Leu Lys Ser Leu Leu His Cys Tyr Leu Gln Val
20 25 30
Met Pro Ile Arg Arg Trp Lys Ile Ser Glu Thr Ile Lys Ala Leu Ala
35 40 45
Ser Arg Gln Glu Lys
50
<210> 301
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 301
Arg Cys Ile Lys Phe Gln Val Ser Phe Cys
1 5 10
<210> 302
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302
Met Cys Leu Ala Thr Leu Ile Tyr Gly Gly Phe Trp Phe Phe Pro Ile
1 5 10 15
Val Leu Cys Met
20
<210> 303
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 303
Asn Cys Phe Glu Ile Ser Ser Ile Phe Thr Leu Asn Leu Asn Ser Phe
1 5 10 15
Leu Ile Leu Tyr Leu Ser Phe Glu
20
<210> 304
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 304
Asn Val Asn Pro Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 305
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Tyr Val Lys Ser Val Ile Ser Leu His Asn Leu Cys Leu Pro Leu Cys
1 5 10 15
Val Ser Phe Tyr Lys Ala His Val Tyr Thr His Thr His Lys Tyr Thr
20 25 30
Glu Ser
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 306
Thr Glu Tyr Gln Lys Pro Lys Ser Arg Thr Lys Lys
1 5 10
<210> 307
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Tyr Phe Pro Asn Lys His Gly Phe Pro Pro Lys Val Leu Gly Leu Gln
1 5 10 15
Ala
<210> 308
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Val Thr Val Ser Cys Pro Asp Ile Ser Asn Leu Thr Gly Ile Val Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Asp Leu
20
<210> 309
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Glu Leu Ile Phe Ala Ser Val Thr Gln Leu Cys Ile Phe
1 5 10
<210> 310
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 310
Asn Gly Asp Lys Tyr Arg Glu Val Leu Glu Gly Lys Leu Pro Glu Phe
1 5 10 15
Pro Asn His Val Thr Leu Ile Glu Asn Ser Arg Ser Ile Ile Ser Lys
20 25 30
Gly Gln Val Lys Glu Thr Val Leu
35 40
<210> 311
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 311
Thr Gly Tyr Asn Ser Leu Val Leu Asn
1 5
<210> 312
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
Tyr Ile Leu Asn Leu
1 5
<210> 313
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Asp Pro Lys Val Asp Lys Gln
1 5
<210> 314
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Phe Lys Ile Val Ser Thr Leu Asn Val Cys Lys Gly Leu Asp Val Ile
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ser Phe Tyr Phe Cys Gln
20 25
<210> 315
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
Leu Pro Phe Arg Leu His Cys Cys Pro Leu Ser Ser Val Ala Ser Val
1 5 10 15
Ile Gly Phe Ser Leu Trp Gln Val His
20 25
<210> 316
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 316
Lys Ala Cys Ser Ile Val Ile Phe Lys
1 5
<210> 317
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 317
Gly Asp Gly Arg Tyr Leu Arg Gln Leu Arg Leu
1 5 10
<210> 318
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 318
Leu Leu Gly Lys Arg Asn Asn Val Ala Leu Asn Phe Lys Phe Leu Ser
1 5 10 15
Ala Arg Leu Glu Cys Val
20
<210> 319
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 319
Phe Met Gly Ala Phe Gly Phe Phe Leu Leu Tyr Phe Val Cys Arg Ile
1 5 10 15
Val Leu Lys Tyr Gln Ala Tyr Leu Leu
20 25
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 320
Phe Cys Ile Tyr Pro Leu Asn Lys Met
1 5
<210> 321
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 321
Ile Gln Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5
<210> 322
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 322
Ser Gln Ser Leu Val Cys Ile Ile Ser Val Ser Leu Cys Val Cys Leu
1 5 10 15
Ser Ile Lys His Met Cys Thr His Thr His Thr Asn Ile Leu Lys Ala
20 25 30
Arg Val Ser Ser Lys Leu Asn Ile Lys Asn Gln Asn Gln Glu Gln Arg
35 40 45
Ser Asp Ile Phe Gln Thr Asn Met Asp Ser Leu Pro Lys Cys Trp Asp
50 55 60
Tyr Arg His Glu Ser Pro Cys Pro Ala Gln Thr Tyr Gln Ile
65 70 75
<210> 323
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 323
Gln Val Leu Tyr Thr Leu Trp Ile Phe Arg Asn
1 5 10
<210> 324
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 324
Phe Leu Pro Leu Ser Leu Ser Phe Val Tyr Phe Glu Met Glu Ile Ser
1 5 10 15
Ile Gly Arg Ser Trp Lys Glu Asn Cys Gln Asn Ser Gln Thr Met
20 25 30
<210> 325
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 325
His Ser Leu Arg Ile Pro Asp Pro Leu Tyr Leu Lys Gly Lys
1 5 10
<210> 326
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326
Arg Lys Gln Tyr Cys Glu Leu Gly Ile Thr Pro Trp Phe Leu Thr Ser
1 5 10 15
Thr Phe Leu Ile Cys Glu Thr Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn Leu Arg
20 25 30
Leu Ser Val Leu
35
<210> 327
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 327
Thr Ser Ala Lys Val
1 5
<210> 328
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 328
Met Leu Ser Val Ser Leu Val Phe Ile Ser Ala Ser Ser Ser Leu Leu
1 5 10 15
Gly Tyr Ile Val Val Leu Phe Pro Val Trp His Leu Ser Leu Val Phe
20 25 30
His Tyr Gly Lys Phe Ile Lys Lys Leu Ala Pro Leu Leu Ser Ser Ser
35 40 45
Asn Ala His Lys Glu Met Glu Asp Ile
50 55
<210> 329
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 329
Ala Arg Glu Ile Thr Leu His
1 5
<210> 330
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 330
Ile Ser Ser Phe Phe Leu Leu Asp Leu Asn Val Ser Ser His Ser Asn
1 5 10 15
Leu Trp Gly Leu Leu Val Phe Ser Tyr Cys Thr Leu Tyr Val Glu Leu
20 25 30
Phe
<210> 331
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 331
Asn Ile Lys His Ile Tyr Phe Glu Phe Glu Leu Phe Leu Asn Phe Val
1 5 10 15
Phe Ile Leu
<210> 332
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 332
Ile Lys Cys Lys Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 333
<211> 63
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 333
Lys Lys Ser Cys Leu Leu Phe Val Leu Gly Trp Ser Cys Arg Gly His
1 5 10 15
Gly Pro Ser His His Lys Trp Pro Arg Ala Cys Cys Gly Arg Glu Ala
20 25 30
Ser Pro Val Gly Pro Gly His Leu Thr Ser Ala Cys His Ser Gly Ser
35 40 45
Trp Ala Leu Leu Pro Pro Glu Cys Ser Cys Asn Ala Pro Phe Ala
50 55 60
<210> 334
<211> 49
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 334
Ser Ser Arg Pro Cys Arg Gln Gly Pro Glu His Leu Phe Leu Pro Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ser Glu Val Leu Arg Gly Asn Ser Pro Thr Leu Pro Pro Gln
20 25 30
Ser Ala Val Thr Gly Glu Ser Leu Gly Pro Gln Gln Gly Arg Pro Gly
35 40 45
Gly
<210> 335
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 335
Asp Leu Gly Gly Ser Trp Pro Arg Ser Gly Arg Pro Val Trp Ser Gly
1 5 10 15
Leu His Leu Asn Arg Pro Arg Thr Gly Asp Leu Pro Arg Ala Gly Cys
20 25 30
<210> 336
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 336
Cys Pro His Arg Ala Pro Arg Arg Cys Leu Leu Pro Gly Ala Thr Leu
1 5 10 15
Arg
<210> 337
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 337
Thr Ala Ala Gly Gln Pro Val Pro Gly Glu His Arg Gln Lys His Cys
1 5 10 15
Arg Arg His His Arg Gly Gly Leu His Arg His
20 25
<210> 338
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 338
Pro Gly His Ala Gly Gly Cys Pro Gly Ala Arg His Thr Gly His Pro
1 5 10 15
<210> 339
<211> 81
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Gly Ala Ala Val Gln Cys Arg Cys Pro Leu Val Arg Gly Arg Val Ser
1 5 10 15
Ala Ala Ala Ala Ala Gly Asp Ala Arg Glu Gln Ala Glu Gly Ser Gly
20 25 30
Gln Gly Pro Gly Pro His Ser Leu Pro Ala His Asp His Arg Gly Val
35 40 45
Arg Cys Arg Ser Arg Thr Val Gly His Pro Gly Gly Pro Arg Gly Gly
50 55 60
Gln Pro Leu Pro Ala Leu His Arg Gln Pro Gln Ala Thr Ser Gly Val
65 70 75 80
His
<210> 340
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Pro Ala Pro Leu Leu Pro Ala Trp Glu Gly Val Gln His Gln Pro Leu
1 5 10 15
Pro Ala Gly Gly Glu Ser Leu Gly Leu Gln Arg Asp Gln
20 25
<210> 341
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 341
Pro His Gln Val Leu Ser Gln Gln Ala His Leu Arg Gly Gly Ile Trp
1 5 10 15
Ala Val Trp Ile His Pro Arg Ala His Arg Leu Pro Ser Glu His Pro
20 25 30
Asp Tyr Ser His Arg
35
<210> 342
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
Gln His Arg Leu Gly Pro Glu Arg His Gly Leu Gln Leu Arg Arg Leu
1 5 10 15
Ser Gln His Leu Pro Arg His Val Gln Gly Ala Gly Gly Gly Ala Ala
20 25 30
Gln Arg Gln Leu His Gly Leu Cys His Ala Gln Gly Pro Arg Leu Pro
35 40 45
Leu Arg His Gln Arg Pro Ala Gln Gly Asp Thr Arg Val Ala His His
50 55 60
Gly Arg Gln Asp Leu Leu His Leu Leu Leu Arg Gly Arg Glu Gln Gln
65 70 75 80
Trp His Ile Arg Gly Gly Arg Pro Asp Pro Arg Gly His Leu Leu His
85 90 95
Leu Gly Cys Pro Thr Pro Thr Pro Pro Ser Leu Arg Gly Asp Ser Arg
100 105 110
Ala Pro Gly His His Leu Leu Leu Gly Pro Pro His His Ala Val Pro
115 120 125
Gly Pro Val Ser Pro Arg Pro Ser Val His Ser Met Pro Pro Phe Ser
130 135 140
Ala Ser Gly Arg Gly Cys Pro Val Phe Thr Thr Ser Val Ala Ala Gly
145 150 155 160
Ser Gly Gln Pro Gly Arg Trp Pro Gly Gln Trp Pro Gly Pro Val Glu
165 170 175
Thr Ile Pro Gln Asp
180
<210> 343
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 343
Gly Gln Gly Cys Ala Gly Leu Gly Gln Gly Pro Arg Thr Arg Ser Ser
1 5 10 15
Gly Arg Leu Pro Thr Ser Ser Ala Gly Gly Ala Pro Arg Ala Ser Leu
20 25 30
Ala Ser Leu His Cys Thr Leu Gln Cys Ile Cys Asp Ser His Phe Ser
35 40 45
Ala Arg Ser Gln Pro Gly Trp Arg Cys Ser Gln Ser Arg Gly Ser Gln
50 55 60
Thr Leu Arg Ser Phe Cys Ser Cys Pro Phe Ile Arg Thr Arg Ala Pro
65 70 75 80
Pro Val Thr Cys Pro Arg Pro Pro Lys Pro Ser Leu Arg Gly Val Pro
85 90 95
Thr Ala Trp Met Pro Ala
100
<210> 344
<211> 165
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 344
Val Leu Arg Thr Gln Asp Ser Val Trp Gly Arg Pro Leu Pro Asp Arg
1 5 10 15
Pro Ser Pro Gly Pro Gly Gly Glu Arg Phe Ala Val Ser Val Leu Ile
20 25 30
His Leu Met Gly Pro Asp Lys Gly Pro Arg Cys Pro Ala Ser Leu Asp
35 40 45
Gly Pro Arg Gly Pro Cys Ser Pro Arg Trp Asp Ser Asp Pro Val Pro
50 55 60
Gln Ser Ser Pro Ala Ala Glu Trp Gly Pro Ser Arg Pro Arg Pro Gly
65 70 75 80
Pro Gly Ala Leu Leu Ala Cys Thr Tyr Cys Cys Pro Ser Pro Pro Gly
85 90 95
Ala Val Gly Ala Thr Pro Arg Cys Trp Gly His Lys Pro Leu Pro Thr
100 105 110
Pro Gly His Gly Pro His Pro Pro Arg Val Phe Leu Pro Cys Asp Ser
115 120 125
Trp Asn Leu Arg Pro Pro Gln Ser His Gly Arg Gly Val Leu Leu Arg
130 135 140
Pro Cys Pro Gln Met Ile Phe Leu Asn Lys Glu Thr Asn Ala Pro Ala
145 150 155 160
Lys Lys Lys Lys Lys
165
<210> 345
<211> 85
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 345
Arg Ser His Val Cys Cys Leu Ser Trp Asp Gly Ala Ala Gly Asp Thr
1 5 10 15
Ala Pro Pro Thr Thr Ser Gly Gln Gly His Val Val Val Gly Lys Leu
20 25 30
His Arg Ser Ala Pro Ala Thr Ser Pro Leu Pro Ala Thr Arg Gly Pro
35 40 45
Gly Pro Cys Cys Pro Pro Ser Ala Ala Ala Thr Pro Leu Leu Pro Lys
50 55 60
Ala Ala Gly Pro Ala Asp Arg Asp Leu Ser Ile Phe Phe Phe Leu Pro
65 70 75 80
Trp Pro Leu Arg Ser
85
<210> 346
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 346
Glu Gly Thr Pro Gln Leu Ser Arg Pro Ser Gln Arg Ser Gln Gly Ser
1 5 10 15
Leu Trp Ala His Asn Arg Ala Gly Leu Val Ala Glu Thr Leu Val Ala
20 25 30
Pro Gly His Ala Gln Glu Gly Pro Cys Gly Gln Gly Cys Ile
35 40 45
<210> 347
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 347
Thr Gly Pro Ala Leu Gly Ile Cys Arg Gly Leu Gly Ala Asp Val Pro
1 5 10 15
Thr Ala Pro Pro Val Asp Val Ser Cys Gln Ala Arg Leu Phe Asp Glu
20 25 30
Pro Gln Leu Ala Ser Leu Cys Leu Glu Asn Ile Asp Lys Asn Thr Ala
35 40 45
Asp Ala Ile Thr Ala Glu Gly Phe Thr Asp Ile Asp Leu Asp Thr Leu
50 55 60
Val Ala Val Leu Glu Arg Asp Thr Leu Gly Ile Arg Glu Val Arg Leu
65 70 75 80
Phe Asn Ala Val Val Arg Trp Ser Glu Ala Glu Cys Gln Arg Gln Gln
85 90 95
Leu Gln Val Thr Pro Glu Asn Arg Arg Lys Val Leu Gly Lys Ala Leu
100 105 110
Gly Leu Ile Arg Phe Pro Leu Met Thr Ile Glu Glu Phe Ala Ala Gly
115 120 125
Pro Ala Gln Ser Gly Ile Leu Val Asp Arg Glu Val Val Ser Leu Phe
130 135 140
Leu His Phe Thr Val Asn Pro Lys Pro Arg Val Glu Phe Ile Asp Arg
145 150 155 160
Pro Arg Cys Cys Leu Arg Gly Lys Glu Cys Ser Ile Asn Arg Phe Gln
165 170 175
Gln Val Glu Ser Arg Trp Gly Tyr Ser Gly Thr Ser Asp Arg Ile Arg
180 185 190
Phe Ser Val Asn Lys Arg Ile Phe Val Val Gly Phe Gly Leu Tyr Gly
195 200 205
Ser Ile His Gly Pro Thr Asp Tyr Gln Val Asn Ile Gln Ile Ile His
210 215 220
Thr Asp Ser Asn Thr Val Leu Gly Gln Asn Asp Thr Gly Phe Ser Cys
225 230 235 240
Asp Gly Ser Ala Ser Thr Phe Arg Val Met Phe Lys Glu Pro Val Glu
245 250 255
Val Leu Pro Asn Val Asn Tyr Thr Ala Cys Ala Thr Leu Lys Gly Pro
260 265 270
Asp Ser His Tyr Gly Thr Lys Gly Leu Arg Lys Val Thr His Glu Ser
275 280 285
Pro Thr Thr Gly Ala Lys Thr Cys Phe Thr Phe Cys Tyr Ala Ala Gly
290 295 300
Asn Asn Asn Gly Thr Ser Val Glu Asp Gly Gln Ile Pro Glu Val Ile
305 310 315 320
Phe Tyr Thr
<210> 348
<211> 221
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 348
Ala Ala Arg His Arg His Arg Pro Pro Ser Val Gly Ile Ala Glu Pro
1 5 10 15
Gln Ala Ile Ile Cys Cys Trp Gly Pro Pro Thr Thr Arg Cys Gln Ala
20 25 30
Gln Cys Pro Pro Gly Arg Leu Ser Thr Pro Cys His Leu Ser Gln His
35 40 45
Gln Asp Gly Val Ala Leu Cys Ser Pro Arg Val Trp Leu Leu Asp Gln
50 55 60
Gly Ser Arg Gly Gly Gly Gln Ala Ser Gly Gln Ala Leu Trp Arg Gln
65 70 75 80
Ser Leu Arg Thr Arg Asp Arg Ala Val Pro Ala Trp Ala Arg Ala His
85 90 95
Gly Pro Ala Ala Gln Gly Ala Cys Pro Arg Arg Leu Pro Ala Val Arg
100 105 110
Arg Gly Arg Pro Ser Arg Leu Phe Thr Ala His Cys Asn Ala Phe Ala
115 120 125
Ile Pro Ile Ser Leu Leu Gly Ala Ser Leu Gly Gly Ala Ala Pro Arg
130 135 140
Ala Val Gly Pro Arg Pro Cys Val Pro Phe Val Pro Val Arg Leu Ser
145 150 155 160
Gly His Gly Pro His Leu Ser Arg Ala Arg Gly His Pro Ser Pro Ala
165 170 175
Cys Gly Ala Phe Pro Leu Pro Gly Cys Arg Leu Glu Phe Cys Ala Arg
180 185 190
Arg Ile Gln Cys Gly Asp Gly Pro Cys Arg Ile Gly Leu Ala Leu Ala
195 200 205
Gln Val Val Ser Gly Leu Gln Cys Pro Phe Ser Ser Thr
210 215 220
<210> 349
<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 349
Trp Ala Gln Ile Lys Ala Pro Ala Val Gln Pro Pro Trp Thr Ala Leu
1 5 10 15
Ala Val Pro Ala Ala Gln Asp Gly Thr Gln Thr Leu Cys Pro Arg Ala
20 25 30
Pro Leu Pro Gln Asn Gly Ala Pro Ala Gly Pro Asp Arg Val Gln Glu
35 40 45
His Cys Ser Pro Val His Thr Val Ala Leu Ala His Leu Val Pro Trp
50 55 60
Glu Pro Pro Pro Gly Ala Gly Gly Thr Ser Pro Ser Pro Leu Arg Ala
65 70 75 80
Thr Ala Pro Thr His Pro Ala Cys Phe Cys Pro Val Thr Pro Gly Thr
85 90 95
Cys Val Leu Pro Lys Ala Met Gly Gly Val Ser Ser Ser Asp His Ala
100 105 110
Pro Arg
<210> 350
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 350
Ile Lys Lys Gln Met His Leu Gln Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 351
<211> 72
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 351
Glu Val Met Ser Ala Val Cys Leu Gly Met Glu Leu Pro Gly Thr Arg
1 5 10 15
Pro Leu Pro Pro Gln Val Ala Lys Gly Met Leu Trp Ser Gly Ser Phe
20 25 30
Thr Gly Arg Pro Arg Pro Pro His Leu Cys Leu Pro Leu Gly Val Leu
35 40 45
Gly Pro Ala Ala Pro Arg Val Gln Leu Gln Arg Pro Phe Cys Leu Lys
50 55 60
Gln Gln Ala Leu Pro Thr Gly Thr
65 70
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 352
Ala Ser Phe Ser Ser Phe Leu Gly Leu
1 5
<210> 353
<211> 148
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 353
Gly Pro Glu Arg Glu Leu Pro Asn Ser Pro Ala Pro Val Ser Gly His
1 5 10 15
Arg Gly Val Ser Gly Pro Thr Thr Gly Pro Ala Trp Trp Leu Arg Pro
20 25 30
Trp Trp Leu Leu Ala Thr Leu Arg Lys Ala Arg Val Val Arg Ala Ala
35 40 45
Phe Glu Pro Ala Pro His Trp Gly Ser Ala Glu Gly Trp Val Leu Met
50 55 60
Ser Pro Pro Arg Pro Pro Ser Met Ser Leu Ala Arg Arg Asp Ser Ser
65 70 75 80
Met Asn Arg Ser Trp Pro Ala Cys Ala Trp Arg Thr Ser Thr Lys Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Ser Pro Arg Arg Ala Ser Pro Thr Leu Thr Trp Thr
100 105 110
Arg Trp Trp Leu Ser Trp Ser Ala Thr His Trp Ala Ser Val Arg Cys
115 120 125
Gly Cys Ser Met Pro Leu Ser Ala Gly Pro Arg Pro Ser Val Ser Gly
130 135 140
Ser Ser Cys Arg
145
<210> 354
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 354
Arg Gln Arg Thr Gly Gly Arg Phe Trp Ala Arg Pro Trp Ala Ser Phe
1 5 10 15
Ala Ser Arg Ser
20
<210> 355
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 355
Pro Ser Arg Ser Ser Leu Gln Val Pro His Ser Arg Ala Ser Trp Trp
1 5 10 15
Thr Ala Arg Trp Ser Ala Ser Ser Cys Thr Ser Pro Ser Thr Pro Ser
20 25 30
His Glu Trp Ser Ser Leu Thr Gly Pro Ala Ala Ala Cys Val Gly Arg
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Thr Ala Ser Ser Arg Trp Arg Val Ala Gly Ala Thr
50 55 60
Ala Gly Pro Val Thr Ala Ser Gly Ser Gln Ser Thr Ser Ala Ser Ser
65 70 75 80
Trp Trp Asp Leu Gly Cys Met Asp Pro Ser Thr Gly Pro Pro Thr Thr
85 90 95
Lys
<210> 356
<211> 65
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 356
Thr Ser Arg Leu Phe Thr Pro Ile Ala Thr Pro Ser Trp Ala Arg Thr
1 5 10 15
Thr Arg Ala Ser Ala Ala Thr Ala Gln Pro Ala Pro Ser Ala Ser Cys
20 25 30
Ser Arg Ser Arg Trp Arg Cys Cys Pro Thr Ser Thr Thr Arg Pro Val
35 40 45
Pro Arg Ser Arg Ala Gln Thr Pro Thr Thr Ala Pro Lys Ala Cys Ala
50 55 60
Arg
65
<210> 357
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 357
His Thr Ser Arg Pro Pro Arg Ala Pro Arg Pro Ala Ser Pro Phe Ala
1 5 10 15
Thr Arg Pro Gly Thr Thr Met Ala His Pro Trp Arg Thr Ala Arg Ser
20 25 30
Pro Arg Ser Ser Ser Thr Pro Arg Leu Pro Asp Thr Asp Thr Ala Leu
35 40 45
Pro Pro Trp Gly
50
<210> 358
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 358
Pro Ser Pro Arg Pro Ser Ser Ala Ala Gly Ala Pro Pro Pro Arg Gly
1 5 10 15
Ala Arg Pro Ser Val Pro Gln Ala Val Cys Pro Leu His Ala Thr Phe
20 25 30
Leu Ser Ile Arg Thr Gly Leu Pro Cys Val His His Glu Cys Gly Cys
35 40 45
Trp Ile Arg Ala Ala Gly Glu Val Ala Arg Pro Val Ala Arg Pro Cys
50 55 60
Gly Asp Asn Pro Ser Gly Leu Gly Thr Gly Leu Cys Arg Pro Gly Pro
65 70 75 80
Gly Pro Thr Asp Pro Gln Leu Arg Ala Pro Ala His Val Val Cys Arg
85 90 95
Arg Cys Ala Ala Gly Val Pro Arg Val Ser Ser Leu His Ile Ala Met
100 105 110
His Leu Arg Phe Pro Phe Leu Cys
115 120
<210> 359
<211> 68
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 359
Glu Pro Ala Trp Val Ala Leu Leu Pro Glu Pro Trp Val Pro Asp Leu
1 5 10 15
Ala Phe Leu Leu Phe Leu Ser Val Tyr Gln Asp Thr Gly Pro Thr Cys
20 25 30
His Val Pro Glu Ala Thr Gln Ala Gln Pro Ala Gly Arg Ser His Cys
35 40 45
Leu Asp Ala Gly Leu Ser Ser Ala His Ala Gly Phe Ser Val Gly Thr
50 55 60
Ala Pro Ala Gly
65
<210> 360
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 360
Pro Trp Pro Arg Trp
1 5
<210> 361
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 361
Ala Val Cys Ser Val Arg Ser His Pro Pro Asp Gly Pro Arg
1 5 10
<210> 362
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 362
Arg Pro Pro Leu Ser Ser Leu Pro Gly Arg Pro Ser Arg Ser Leu Gln
1 5 10 15
Pro Lys Met Gly Leu Arg Pro Cys Ala Pro Glu Leu Pro Cys Arg Arg
20 25 30
Met Gly Pro Gln Pro Ala Pro Thr Gly Ser Arg Ser Thr Ala Arg Leu
35 40 45
Tyr Ile Leu Leu Pro
50
<210> 363
<211> 33
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 363
Pro Thr Trp Cys Arg Gly Ser His Pro Gln Val Leu Gly Ala Gln Ala
1 5 10 15
Pro Pro His Ser Gly Pro Arg Pro Pro Pro Thr Pro Arg Val Ser Ala
20 25 30
Leu
<210> 364
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 364
Leu Leu Glu Pro Ala Ser Ser Pro Lys Pro Trp Glu Gly Cys Pro Pro
1 5 10 15
Gln Thr Met Pro Pro Asp Asp Phe Phe Lys
20 25
<210> 365
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 365
Arg Asn Lys Cys Thr Cys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 366
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 366
Ile Leu Phe Asn Thr Ser Phe
1 5
<210> 367
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 367
Lys Asn Val Trp Lys Thr Asn Asp
1 5
<210> 368
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 368
Ala Ser Arg Pro Met Val Ser Asn Gly Pro Arg Gln Phe Pro Gly Gln
1 5 10 15
Phe Tyr Cys Leu Gly Ser Trp Met Gly Phe Thr Ser Phe Phe Pro Arg
20 25 30
Thr Ser Gln Thr Glu Cys Glu
35
<210> 369
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 369
Leu Asp Val Thr Glu Asn Asp Lys Lys Asp Cys Arg Gln Val Cys Lys
1 5 10 15
<210> 370
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 370
Val Ile Leu Ile Ala Tyr Lys Tyr Glu Ile Gln Ser Val Cys Lys Gly
1 5 10 15
Val Phe Glu
<210> 371
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 371
Gly Trp Cys Glu Cys Pro Cys Asp Trp Lys His Arg Val Thr Gly Lys
1 5 10 15
Lys Ile Ser Gly Ala Arg Glu Trp Gly Lys Val Arg Ser Val
20 25 30
<210> 372
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 372
Met Phe Leu Ser Leu Cys
1 5
<210> 373
<211> 47
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 373
Arg Val Arg Asp Gly Ser Gln Glu Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Ala
1 5 10 15
Pro Pro Ala Ser Pro Asn Ala Leu Pro Thr Pro Leu His Thr Val Glu
20 25 30
Ala Val Asp Arg Ser Arg Arg Arg Asn Lys Gly His Pro His Ser
35 40 45
<210> 374
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 374
Ala Ala Pro Trp Ser Ser Leu Ser Leu Thr Phe Leu Val Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Asp Ser Gly Ala Ala Gln Glu
20
<210> 375
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 375
Gly Cys Pro Leu Phe Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Ala Ser Thr Val
1 5 10 15
Trp Ser Gly Val Gly Arg Ala Phe Gly Glu Ala Gly Gly Ala Val Asp
20 25 30
Pro Pro Asp Val Pro Ser Trp Glu Pro Ser Arg Thr Arg Tyr
35 40 45
<210> 376
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 376
His Arg Leu Lys Asn Ile His Pro
1 5
<210> 377
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 377
Thr Leu Leu Thr Leu Pro His Ser Leu Ala Pro Glu Ile Phe Phe Pro
1 5 10 15
Val Thr Arg Cys Phe Gln Ser His Gly His Ser His His Pro His Ser
20 25 30
Asn Thr Pro Leu His Thr Leu
35
<210> 378
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 378
Ile Ser Tyr Leu Tyr Ala Ile Lys Ile Thr Gln Ser Ile Tyr Leu His
1 5 10 15
Thr Cys Arg Gln Ser Phe Leu Ser Phe Ser Val Thr Ser Ser His Ser
20 25 30
His Ser Val Trp Asp Val Leu Gly Lys Lys Glu Val Lys Pro Ile Gln
35 40 45
Glu Pro Arg Gln
50
<210> 379
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 379
Asn Cys Pro Gly Asn Cys Leu Gly Pro Leu Leu Thr Ile Gly Leu Glu
1 5 10 15
Ala Gln His Tyr Pro His Ile Tyr
20
<210> 380
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 380
Met Ser Gly Thr Arg Thr
1 5
<210> 381
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 381
Pro Arg Gln Thr Gly His Asp Phe Gln Gly Ala His Asn Gly Val Ser
1 5 10 15
Ser Gly Phe Leu Met Asp Leu Ile Lys Gly Pro
20 25
<210> 382
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 382
Leu Ser Leu Leu Pro Phe Leu His Thr Ala Cys Tyr Ile Lys Phe Leu
1 5 10 15
Ser Arg Leu Met
20
<210> 383
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 383
Val Thr Gly Ser Asp Pro Ile Cys Gln Ser Leu Pro Gly Pro His Leu
1 5 10 15
Asn Ser Val Leu Phe Asn Ala Phe Leu Ser Leu Pro Leu Pro Ser Gln
20 25 30
Glu Ala Phe Ile Gly Lys Gly Leu Ser Gly Ser Pro His Pro Leu Pro
35 40 45
Ile Pro Ser Phe
50
<210> 384
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 384
Ala Arg Gly Gly Ala
1 5
<210> 385
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 384
Ser Asp Cys Trp Ser Gln Pro Leu Ala Cys Pro Arg Ile Leu Cys Leu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Thr Trp His Phe Ser Arg Thr Ser Trp Lys Ala Cys Ser
20 25 30
Gly Val
<210> 386
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 386
Lys Thr Lys Ser Thr Val Glu Trp Ala Arg Met Ala Arg Cys Cys Pro
1 5 10 15
Pro Arg Ser Ser Arg Asp Ser Trp Leu Ala Met Trp Trp Pro Asn
20 25 30
<210> 387
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 387
Gly His Gln Gln Tyr Trp Ala Leu Leu Trp Ala Pro Ala Leu Ala Ser
1 5 10 15
Met Arg Leu Arg His Met Leu Cys Pro Thr Trp Arg Arg His
20 25 30
<210> 388
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 388
Gly Thr Ile Cys Ser Cys Tyr Ala Arg Gly Pro Thr Ser Ser Arg Cys
1 5 10 15
His Gly Arg Gly Arg Met Ser Ser Ser Ala Phe Arg Trp Arg His Phe
20 25 30
Ile Trp Ile Pro Gln Leu Ser Ser Ile Cys Tyr Leu Gln Leu Ser Cys
35 40 45
His Leu His Pro Cys Leu Pro Ser Cys Arg Leu Trp Thr Val Val Pro
50 55 60
Gln Pro Ala Pro Trp Ile Pro Ser Ser Pro Ser
65 70 75
<210> 389
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 389
Leu His Gly Thr Arg Pro Lys Thr Val Ala Ser Arg Thr Thr Ser Pro
1 5 10 15
Leu Leu Phe Lys Pro
20
<210> 390
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 390
Met Pro Leu Ile Leu Ser Ile Leu Ser Gly Asn Val Pro Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ser Trp Leu His Asn Leu Ile Phe Pro Lys Arg Val Ala
20 25 30
Ile Pro Ala Ala Pro
35
<210> 391
<211> 64
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 391
Pro Pro Arg Val Leu Cys Gly Tyr Glu Cys Arg Gly Trp Gly Tyr Ala
1 5 10 15
Arg Pro Gly Pro Ser Gln Ala Gly Pro Leu Asp Pro Asp Ala Thr Pro
20 25 30
Ile His Cys His Val Arg Cys Pro Cys Pro Ile Ala Gly Thr Val Pro
35 40 45
Cys Gly Arg Pro Ser Ala Leu Pro Ala Leu Leu Ser Arg Ala Ala Asp
50 55 60
<210> 392
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 392
Ala Asp Gln Ala Thr Val Met Arg Leu Leu Pro Ser Gly Arg Leu Ala
1 5 10 15
Ser Met Ala Pro Gly Ala Pro Thr Leu Ala Pro Gly Cys Ser Leu Arg
20 25 30
Thr Ile Ser Pro Ala Leu Trp Arg
35 40
<210> 393
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 393
Gln Gln Pro Gly Asp Leu Ser Ser Ala Leu His Gly Pro Gln His Leu
1 5 10 15
Pro Gly Ala Glu
20
<210> 394
<211> 238
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 394
Ser Gln Asp Trp Lys His Ser Cys Ala Leu Leu Pro Leu Pro Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Leu Cys Ala Ser Gly Val Ser Ala Ala Ala Ala Asp Gly Cys
20 25 30
Gly Ser Leu Leu Cys Ser Arg Gly Pro Ser Ser Ser Arg Glu His Pro
35 40 45
Ser Gln Ser Pro Ser Ser Ser Cys Cys Gln Pro His Ala Pro Ala Tyr
50 55 60
His Ser Ala Arg Pro Ala Ala Pro His Ser Val Leu Pro His Leu Arg
65 70 75 80
Leu Val Val Ser Val His Arg Ala Ala His Glu Ala Thr Ala Ala Ala
85 90 95
Pro Gly Thr Ser Glu Pro Leu Pro Leu His Phe Trp Cys Ala Ser Glu
100 105 110
Ser Arg Ser Ala Cys Trp Arg Arg Leu Trp Pro Arg Pro Pro Gly Arg
115 120 125
Phe Leu Arg Met Gly Ser Thr Arg Gly Ala Glu Pro Gly Thr Lys Trp
130 135 140
Thr Ala His Val Cys Cys His Glu Ala Trp Gln Gln His His Thr Pro
145 150 155 160
Leu Cys Gly Val Leu Leu Ala Gly Gly Gln Arg Arg Ala Leu Ser Ser
165 170 175
Pro Ala Thr Ala Ala Ala His Ser Arg Leu Leu Pro Gly His Ile Ala
180 185 190
His Trp Pro Gly His Ala Pro Val Leu Trp Gln Pro Leu Val Pro Asp
195 200 205
Asn Phe His Pro Asp Ser Gly Pro Cys Arg Leu Gly Ala Thr Thr Arg
210 215 220
Ser Pro Ser Gln Ala Phe Leu Pro Leu Pro Ser Ala Ala Leu
225 230 235
<210> 395
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 395
Gln Val Pro Cys Glu Lys Ser Trp Arg Ser Glu Gly Ser Gln Val Ile
1 5 10 15
Leu Trp Arg Leu Val Asp Glu Gly Val Pro Leu Gly Asp Val Lys Cys
20 25 30
Gly Phe Gly
35
<210> 396
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 396
Gly Asn Ala Tyr His Pro Pro Pro Pro Thr Lys Phe Phe Gln Thr Lys
1 5 10 15
Glu Leu Arg
<210> 397
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 397
His Gln Tyr Leu Gly Leu Arg Asn Asn Pro Ile Leu Val Gly Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ala Leu Ser Cys Met Asn Arg Val Asp Glu Ser Gly Val Trp Ala
20 25 30
Thr Ser Gly Phe Pro Cys Leu Leu
35 40
<210> 398
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 398
Ser Pro Ser Arg Ala Thr Gly Ala Gly
1 5
<210> 399
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
Ser Ser Pro Ala Met Val His Asp Ser Ser Ile Arg Asp Pro His Pro
1 5 10 15
Ser Thr Phe Met Gln Glu Gly Pro Val Ala Thr Asp Tyr Thr Thr Ile
20 25 30
Thr Gln Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ser Ser Ser Asn Ala
35 40 45
<210> 400
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 400
Arg His Ala Pro Cys Pro Leu His Ser Ala Ala Pro His Thr
1 5 10
<210> 401
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 401
Pro Leu Phe Trp Lys Pro Gln Arg Gly Leu Gly Leu Thr His Leu Arg
1 5 10 15
Glu Cys Ser Pro Trp Ala Leu Ala
20
<210> 402
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 402
Ala Asp Thr Pro Asp Leu Ser Val His Pro Glu Gly Cys Leu Glu Ala
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu
20
<210> 403
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 403
Glu Val Pro Cys Phe Pro Leu Trp Gly Leu Pro Leu Pro Ser Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ala Pro Asn Ser Leu Gly Lys Leu Cys Thr Glu
20 25
<210> 404
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 404
Pro Glu Thr Arg Tyr Arg Lys Pro Val Ala Gln Ser Val Ser Leu
1 5 10 15
<210> 405
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 405
Asp Leu Asn Lys Val Phe
1 5
<210> 406
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 406
Ala Val Gly Trp Phe Leu Gln Pro Gln Pro Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 407
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 407
Phe Tyr Ser Thr His His Ser Glu Arg Thr Cys Gly Lys Leu Met Thr
1 5 10 15
Glu Leu Leu Asp Gln Trp
20
<210> 408
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 408
Val Met Asp Arg Gly Ser Phe Leu Asp Asn Phe Ile Val Leu Val Pro
1 5 10 15
Gly Trp Ala Leu Pro Leu Ser Ser Gln Gly His Pro Lys Leu Asn Val
20 25 30
Ser Asp Trp Met
35
<210> 409
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 409
Leu Arg Met Thr Lys Lys Thr Val Gly Lys Cys Val Ser Lys Trp Thr
1 5 10 15
Glu
<210> 410
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 410
Ser His Ile Ser Met Lys Phe Arg Val Tyr Ala Lys Glu Cys Leu Asn
1 5 10 15
Glu Gly Gly Val Ser Val Arg Val Ile Gly Asn Ile Val Ser Leu Gly
20 25 30
Arg Lys Phe Arg Glu Leu Gly Asn Gly Val Lys
35 40
<210> 411
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 411
Gly Val Phe Lys Gly Glu Cys Phe
1 5
<210> 412
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 412
Val Cys Ala Ser Asn Gly Phe Val Met Val Pro Arg Arg Gly His Leu
1 5 10 15
Gly Asp Pro Arg Leu Leu Pro Pro Arg Arg Met Leu Ser Pro His His
20 25 30
Ser Thr Leu Leu Arg Gln Leu Thr Gly Ala Ala Glu Glu Thr Arg Asp
35 40 45
Ile Leu Thr Pro Glu Pro Leu Arg Gly Leu His Ser Pro
50 55 60
<210> 413
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 413
Phe Arg Gly Glu Ala Thr Leu Glu Arg Leu Arg Ser Glu Asp Val Pro
1 5 10 15
Cys Phe Phe Cys Gly Ser Cys Gln Leu Pro Gln Gln Cys Gly Val Val
20 25 30
Trp Gly Glu His Ser Ala Arg Arg Glu Glu Pro Trp Ile Pro Gln Met
35 40 45
Ser Pro Pro Gly Asn His His Glu Pro Val Thr Ser Thr Asp Ser Lys
50 55 60
Thr Phe Thr Leu Lys His Ser Ser Leu Tyr Pro Ile Pro
65 70 75
<210> 414
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
Leu Pro Lys Phe Ser Ser Gln
1 5
<210> 415
<211> 66
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
His Asp Val Ser Asn His Thr Asp Thr His Thr Thr Leu Ile Gln Thr
1 5 10 15
Leu Leu Cys Ile His Ser Glu Phe His Thr Tyr Met Arg Ser Lys Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Phe Thr Tyr Thr Leu Ala Asp Ser Leu Phe Cys His Ser
35 40 45
Gln Ser His Pro Val Thr His Ile Gln Phe Gly Met Ser Leu Gly Arg
50 55 60
Lys Arg
65
<210> 416
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 416
Ser Pro Ser Arg Asn Gln Asp Asn Lys Ile Val Gln Glu Thr Ala Ser
1 5 10 15
Val His Tyr Ser Pro Leu Val
20
<210> 417
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 417
Lys Leu Ser Ile Thr His Thr Phe Thr Lys Cys Gln Ala Leu Glu His
1 5 10 15
Ser Ser Gln Asp Arg Leu Val Thr Thr Phe Lys Glu Leu Ile Met Glu
20 25 30
Ser Val Val Val Ser
35
<210> 418
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 418
Leu Lys Val Pro Ser Cys Pro Ser Cys Leu Ser Tyr Ile Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ile
<210> 419
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 419
Asn Ser Cys Gln Gly
1 5
<210> 420
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 420
Cys Lys Leu Leu Val Gln Ile Pro Ser Val Ser Pro Phe Leu Ala Leu
1 5 10 15
Ile
<210> 421
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 421
Ile Leu Cys Phe Ser Met Leu Phe Phe Leu Cys His Cys His Leu Arg
1 5 10 15
Lys Leu Leu
<210> 422
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 422
Glu Lys Val Phe Leu Ala His Pro Ile Pro Ser Gln Phe Pro Ala Ser
1 5 10 15
Asp Gly Ile Glu Gln Gly Val Gly Leu Ser Gln Thr Ala Gly Ala Ser
20 25 30
Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Ser Ala
35 40
<210> 423
<211> 101
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 423
Gly Pro Gly Ile Ser Gln Glu Pro Ala Gly Lys Pro Ala Ala Ala Cys
1 5 10 15
Arg Arg Arg Ser Gln Gln Trp Ser Gly Pro Gly Trp Leu Ala Val Val
20 25 30
Leu Pro Val Pro Gln Gly Ile Pro Gly Trp Leu Cys Gly Gly Gln Thr
35 40 45
Glu Gly Ile Ser Ser Ile Gly Leu Cys Cys Gly His Leu His Trp His
50 55 60
Leu Cys Gly Ser Gly Ile Cys Cys Ala Gln Arg Gly Glu Asp Ile Lys
65 70 75 80
Gly Leu Phe Ala Val Ala Thr Gln Gly Ala Arg Leu Ala Leu Gly Ala
85 90 95
Met Glu Glu Ala Gly
100
<210> 424
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 424
Ala Ala Gln Pro Ser Gly Gly Asp Thr Leu Ser Gly Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
His Pro Phe Ala Ile Ser Asn Phe Pro Ala Thr Phe Ile Leu Ala Ser
20 25 30
Leu Pro Ala Asp Cys Gly Gln
35
<210> 425
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 425
Phe Leu Ser Leu His Pro Gly Phe Leu Leu Pro Leu Pro Ser Ser Met
1 5 10 15
Gly Leu Ala Pro Arg Leu Trp Leu Gln Gly Pro Pro Ala Pro Tyr Ser
20 25 30
Ser Ser Pro Asp Cys Gly Val Gly Arg Cys Leu
35 40
<210> 426
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 426
Ser Ser Val Phe Ser Leu Ala Met Phe His Gly Phe Ser Phe Leu Gly
1 5 10 15
Ala Gly Ser Ile Thr
20
<210> 427
<211> 344
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 427
Phe Ser Pro Asn Val Leu Gln Ser Leu Leu Pro Leu Ser His Pro Gly
1 5 10 15
Ser Cys Val Gly Met Ser Val Glu Asp Gly Gly Met Pro Gly Leu Gly
20 25 30
Arg Pro Arg Gln Ala Arg Trp Thr Leu Met Leu Leu Leu Ser Thr Ala
35 40 45
Met Tyr Gly Ala His Ala Pro Leu Leu Ala Leu Cys His Val Asp Gly
50 55 60
Arg Val Pro Phe Arg Pro Ser Ser Ala Val Leu Leu Thr Glu Leu Thr
65 70 75 80
Lys Leu Leu Leu Cys Ala Phe Ser Leu Leu Val Gly Trp Gln Ala Trp
85 90 95
Pro Gln Gly Pro Pro Pro Trp Arg Gln Ala Ala Pro Phe Ala Leu Ser
100 105 110
Ala Leu Leu Tyr Gly Ala Asn Asn Asn Leu Val Ile Tyr Leu Gln Arg
115 120 125
Tyr Met Asp Pro Ser Thr Tyr Gln Val Leu Ser Asn Leu Lys Ile Gly
130 135 140
Ser Thr Ala Val Leu Tyr Cys Leu Cys Leu Arg His Arg Leu Ser Val
145 150 155 160
Arg Gln Gly Leu Ala Leu Leu Leu Leu Met Ala Ala Gly Ala Cys Tyr
165 170 175
Ala Ala Gly Gly Leu Gln Val Pro Gly Asn Thr Leu Pro Ser Pro Pro
180 185 190
Pro Ala Ala Ala Ala Ser Pro Met Pro Leu His Ile Thr Pro Leu Gly
195 200 205
Leu Leu Leu Leu Ile Leu Tyr Cys Leu Ile Ser Gly Leu Ser Ser Val
210 215 220
Tyr Thr Glu Leu Leu Met Lys Arg Gln Arg Leu Pro Leu Ala Leu Gln
225 230 235 240
Asn Leu Phe Leu Tyr Thr Phe Gly Val Leu Leu Asn Leu Gly Leu His
245 250 255
Ala Gly Gly Gly Ser Gly Pro Gly Leu Leu Glu Gly Phe Ser Gly Trp
260 265 270
Ala Ala Leu Val Val Leu Ser Gln Ala Leu Asn Gly Leu Leu Met Ser
275 280 285
Ala Val Met Lys His Gly Ser Ser Ile Thr Arg Leu Phe Val Val Ser
290 295 300
Cys Ser Leu Val Val Asn Ala Val Leu Ser Ala Val Leu Leu Arg Leu
305 310 315 320
Gln Leu Thr Ala Ala Phe Phe Leu Ala Thr Leu Leu Ile Gly Leu Ala
325 330 335
Met Arg Leu Tyr Tyr Gly Ser Arg
340
<210> 428
<211> 60
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 428
Ser Leu Thr Thr Ser Thr Leu Ile Pro Asp Pro Val Asp Trp Ala Pro
1 5 10 15
Pro Pro Asp Pro Pro Pro Arg Pro Ser Ser Leu Ser His Gln Gln Pro
20 25 30
Cys Asn Lys Cys Leu Val Arg Lys Ala Gly Glu Val Arg Ala Ala Arg
35 40 45
Leu Phe Ser Gly Gly Trp Trp Met Lys Gly Tyr Pro
50 55 60
<210> 429
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 429
Ser Val Gly Leu Val Lys Glu Met Leu Thr Ile Pro His Pro Gln Pro
1 5 10 15
Ser Ser Ser Arg Leu Lys Asn
20
<210> 430
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 430
Gly Asn Ile Asn Thr
1 5
<210> 431
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 431
Glu Ile Thr Pro Ser Leu Leu Gly Ser Ser Leu Leu Cys Pro Ala
1 5 10 15
<210> 432
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 432
Thr Glu Leu Met Lys Val Gly Cys Gly Gln Gln Val Ala Phe Leu Ala
1 5 10 15
Tyr Phe Ser His Pro Ala Glu Pro Leu Glu Leu Ala Ser Pro Ala Gln
20 25 30
Pro Trp Cys Met Thr Leu Pro
35
<210> 433
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 433
Gly Ile Leu Thr Leu Pro Leu Ser Cys Lys Lys Ala Gln Leu Pro Gln
1 5 10 15
Ile Ile Gln Pro Leu Pro Lys Pro Leu
20 25
<210> 434
<211> 36
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 434
Gln Ser Pro Pro Val Pro Ala Met Pro Arg Asp Met Leu Pro Ala Leu
1 5 10 15
Ser Thr Val Leu Leu Pro Thr Pro Ser Leu Cys Ser Gly Asn Pro Arg
20 25 30
Glu Gly Trp Ala
35
<210> 435
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 435
Leu Ile Ser Gly Asn Val Ala Pro Gly Pro Trp Leu Lys Pro Thr Leu
1 5 10 15
Leu Thr Ser Leu Phe Thr Leu Arg Ala Val Leu Lys Pro Ala Thr His
20 25 30
Ser Glu Ala Pro Arg Arg Tyr His Ala Ser His Ser Gly Ala Cys Pro
35 40 45
Cys Leu Ala Val Ser Gln Leu Pro Thr Ala Trp Gly Ser Ser Ala Gln
50 55 60
Ser Asp Leu Arg Pro Gly Thr Gly Asn Leu
65 70
<210> 436
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 436
Leu Asn Gln Cys Leu Phe Asn Cys Ile Ser Asn Lys Ile Leu Ile Lys
1 5 10 15
Ser Ser Arg Leu
20
<210> 437
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 437
Gly Gly Ser Tyr Asn His Ser Gln Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 438
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 438
Phe Ile Gln His Ile Ile Leu Lys Glu Arg Val Glu Asn
1 5 10
<210> 439
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 439
Trp Thr Glu Ala Val Ser Trp Thr Ile Leu Leu Ser Trp Phe Leu Asp
1 5 10 15
Gly Leu Tyr Leu Phe Leu Pro Lys Asp Ile Pro Asn
20 25
<210> 440
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 440
Val Thr Gly Cys Asp
1 5
<210> 441
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 441
Gln Lys Arg Leu Ser Ala Ser Val
1 5
<210> 442
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 442
Val Asn Gly Leu Ser Asp Phe Asp Arg Ile
1 5 10
<210> 443
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 443
Asn Ser Glu Cys Met Gln Arg Ser Val
1 5
<210> 444
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 444
Leu Glu Thr Ser Cys His Trp Glu Glu Asn Phe Gly Ser
1 5 10
<210> 445
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 445
Ser Glu Glu Cys Leu Arg Val Asn Val Phe Glu Ser Val Leu Val Thr
1 5 10 15
Gly Ser
<210> 446
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 446
Trp Phe Pro Gly Gly Asp Ile Trp Gly Ile His Gly Ser Ser Arg Leu
1 5 10 15
Ala Glu Cys Ser Pro His Thr Thr Pro His Cys
20 25
<210> 447
<211> 216
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 447
Gln Glu Pro Gln Lys Lys Gln Gly Thr Ser Ser Leu Leu Ser Arg Ser
1 5 10 15
Val Val Phe Thr Leu Leu Asp Leu Phe Ser Ser Gly Glu Lys Arg Leu
20 25 30
Trp Ser Gly Ser Gly Val Arg Met Ser Leu Val Ser Ser Ala Ala Pro
35 40 45
Val Asn Cys Leu Asn Ser Val Glu Trp Cys Gly Glu Ser Ile Arg Arg
50 55 60
Gly Gly Arg Ser Arg Gly Ser Pro Arg Cys Pro Leu Leu Gly Thr Ile
65 70 75 80
Thr Asn Pro Leu Leu Ala Gln Thr Gln Lys His Ser Pro Leu Asn Thr
85 90 95
Pro His Phe Thr Pro Phe Pro Ser Ser Arg Asn Phe Leu Pro Ser Asp
100 105 110
Thr Met Phe Pro Ile Thr Arg Thr Leu Thr Pro Pro Ser Phe Lys His
115 120 125
Ser Phe Ala Tyr Thr Leu Asn Phe Ile Leu Ile Cys Asp Gln Asn His
130 135 140
Ser Val His Leu Leu Thr His Leu Pro Thr Val Phe Phe Val Ile Leu
145 150 155 160
Ser His Ile Gln Ser Leu Thr Phe Ser Leu Gly Cys Pro Trp Glu Glu
165 170 175
Arg Gly Lys Ala His Pro Gly Thr Lys Thr Ile Lys Leu Ser Arg Lys
180 185 190
Leu Pro Arg Ser Ile Thr His His Trp Ser Arg Ser Ser Ala Leu Pro
195 200 205
Thr His Leu Leu Asn Val Arg His
210 215
<210> 448
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 448
Asn Ile Val Ala Lys Thr Asp Trp Ser Arg Leu Ser Arg Ser Ser
1 5 10 15
<210> 449
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 449
Trp Phe Pro Asp Gly Pro Asn
1 5
<210> 450
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 450
Arg Ser Leu Ala Val Pro Pro Ala Phe Pro Thr Tyr Cys Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Lys Ile Leu Val Lys Val Asp Val Ser Tyr Trp Phe Arg Ser His Leu
20 25 30
Ser Val Pro Ser Trp Pro Ser Phe Glu Phe Cys Ala Phe Gln Cys Phe
35 40 45
Ser Phe Phe Ala Thr Ala Ile Ser Gly Ser Phe Tyr Arg Lys Arg Ser
50 55 60
Phe Trp Leu Thr Pro Ser Pro Pro Asn Ser Gln Leu Leu Met Glu Leu
65 70 75 80
Ser Lys Gly Trp Gly Leu Val Arg Leu Leu Glu Pro Ala Ser Arg Leu
85 90 95
Ser
<210> 451
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 451
Asp Ser Leu Pro Lys Leu Lys Asp Leu Ala Phe Leu Lys Asn Gln Leu
1 5 10 15
Glu Ser Leu Gln Arg Arg Val Glu Asp Glu Val Asn Ser Gly Val Gly
20 25 30
Gln Asp Gly Ser Leu Leu Ser Ser Pro Phe Leu Lys Gly Phe Leu Ala
35 40 45
Gly Tyr Val Val Ala Lys Leu Arg Ala Ser Ala Val Leu Gly Phe Ala
50 55 60
Val Gly Thr Cys Thr Gly Ile Tyr Ala Ala Gln Ala Tyr Ala Val Pro
65 70 75 80
Asn Val Glu Lys Thr Leu Arg Asp Tyr Leu Gln Leu Leu Arg Lys Gly
85 90 95
Pro Asp
<210> 452
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 452
Val Pro Trp Lys Arg Gln Asp Glu Gln Leu Ser Leu Gln Val Glu Thr
1 5 10 15
Leu Tyr Leu Asp Ser Pro Ala Val Ile His Leu Leu Ser Pro Thr Phe
20 25 30
Leu Pro Pro Ser Ser Leu Pro Pro Phe Leu Gln Ile Val Asp Ser Ser
35 40 45
Ser Ser Ala Cys Thr Leu Asp Ser Phe Phe Pro Phe Leu Ala Pro Trp
50 55 60
Asp Ser Pro Gln Asp Cys Gly Phe Lys Asp His Gln Pro Leu Thr Leu
65 70 75 80
Gln Ala Leu Thr Val Glu Leu Val Asp Ala Ser Asp Pro Gln Tyr Ser
85 90 95
Leu Trp Gln Cys Ser Thr Ala Ser Pro Ser Trp Glu Leu Ala Pro
100 105 110
<210> 453
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 453
Leu Asp Phe Pro Gln Thr Cys Cys Asn Pro Cys Cys Pro Leu Ala Thr
1 5 10 15
Gln Gly Leu Val Trp Val
20
<210> 454
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 454
Arg Met Gly Val Cys Gln Ala Trp Ala Val Pro Gly Arg Pro Ala Gly
1 5 10 15
Pro
<210> 455
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 455
Cys Tyr Ser Tyr Pro Leu Pro Cys Thr Val Pro Met Pro His Cys Trp
1 5 10 15
His Cys Ala Met Trp Thr Ala Glu Cys Pro Ser Gly Pro Pro Gln Pro
20 25 30
Cys Cys
<210> 456
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 456
Pro Ser Tyr Cys Tyr Ala Pro Ser Pro Phe Trp
1 5 10
<210> 457
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 457
Ala Gly Lys His Gly Pro Arg Gly Pro His Pro Gly Ala Arg Leu Leu
1 5 10 15
Pro Ser His Tyr Gln Pro Cys Ser Met Ala Leu Thr Thr Thr Trp
20 25 30
<210> 458
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 458
Ser Ile Phe Ser Val Thr Trp Thr Pro Ala Pro Thr Arg Cys
1 5 10
<210> 459
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 459
Val Ile Ser Arg Leu Glu Ala Gln Leu Cys Ser Thr Ala Ser Ala Ser
1 5 10 15
Gly Thr Ala Ser Leu Cys Val Arg Gly
20 25
<210> 460
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 460
Trp Leu Arg Glu Pro Ala Met Gln Gln Gly Ala Phe Lys Phe Pro Gly
1 5 10 15
Thr Pro Phe Pro Val Pro Leu Gln Gln Leu Leu Pro Ala Pro Cys Pro
20 25 30
Cys Ile Ser Leu Arg
35
<210> 461
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 461
Ala Cys Cys Ser Ser Phe Cys Thr Ala Ser Ser Gln Ala Cys Arg Gln
1 5 10 15
Cys Thr Gln Ser Cys Ser
20
<210> 462
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 462
Ser Asp Ser Gly Cys Pro Trp His Phe Arg Thr Ser Ser Ser Thr Leu
1 5 10 15
Leu Val Cys Phe
20
<210> 463
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 463
Val Cys Met Leu Ala Ala Ala Leu Ala Gln Ala Ser Trp Lys Val Ser
1 5 10 15
Gln Asp Gly Gln His Ser Trp Cys
20
<210> 464
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 464
Met Asp Cys Ser Cys Leu Leu Ser
1 5
<210> 465
<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 465
Ser Met Ala Ala Ala Ser His Ala Ser Leu Trp Cys Pro Ala Arg Trp
1 5 10 15
Trp Ser Thr Pro Cys Ser Gln Gln Ser Cys Tyr Gly Cys Ser Ser Gln
20 25 30
Pro Pro Ser Ser Trp Pro His Cys Ser Leu Ala Trp Pro Cys Ala Cys
35 40 45
Thr Met Ala Ala Ala Ser Pro
50 55
<210> 466
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 466
Ile Gly Arg His His Gln Ile Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ser Pro
1 5 10 15
Ile Ser Ser Pro Val Thr Ser Ala Leu
20 25
<210> 467
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 467
Glu Lys Leu Glu Lys
1 5
<210> 468
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 468
Gly Gln Pro Gly Tyr Ser Leu Glu Val Gly Gly
1 5 10
<210> 469
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 469
Arg Gly Thr Pro Arg Arg Cys Glu Val Trp Val Trp Leu Arg Lys Cys
1 5 10 15
Leu Pro Ser Pro Thr Pro Asn Gln Val Leu Pro Asp
20 25
<210> 470
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 470
Arg Ile Lys Val Thr Ser Ile Pro Arg Pro Glu Lys
1 5 10
<210> 471
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 471
Pro His Pro Cys Trp Ala Ala Pro Cys Phe Val Leu His Glu Gln Ser
1 5 10 15
<210> 472
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 472
Lys Trp Gly Val Gly Asn Lys Trp Leu Ser Leu Pro Thr Leu Val Thr
1 5 10 15
Gln Gln Ser His Trp Ser Trp Leu Val Gln Pro Ser His Gly Ala
20 25 30
<210> 473
<211> 72
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 473
Leu Phe His Lys Gly Ser Ser Pro Phe His Phe His Ala Arg Arg Pro
1 5 10 15
Ser Cys His Arg Leu Tyr Asn His Tyr Pro Asn His Ser Asp Ser Leu
20 25 30
Leu Gln Phe Gln Gln Cys Leu Glu Thr Cys Ser Leu Pro Ser Pro Gln
35 40 45
Cys Cys Ser Pro His Leu Ala Phe Val Leu Glu Thr Pro Glu Arg Ala
50 55 60
Gly Leu Asp Ser Ser Gln Gly Met
65 70
<210> 474
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 474
Pro Leu Gly Pro Gly Leu Ser Arg His Ser
1 5 10
<210> 475
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 475
Pro Leu Cys Ser Pro
1 5
<210> 476
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 476
Ser Pro Leu Pro Thr Leu Arg Leu Leu Gly Gly Thr Met Leu Pro Thr
1 5 10 15
Leu Gly Pro Ala Pro Ala
20
<210> 477
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 477
Gln Ser Pro Ser Ser Gln Gln Pro Gly Glu Ala Leu His Arg Val Thr
1 5 10 15
<210> 478
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 478
Asp Gln Val Gln Glu Thr Cys Ser Ser Ile Ser Val Ser Leu Thr Ala
1 5 10 15
<210> 479
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 479
Ser Leu Leu Gly Cys Arg Val Val Pro Thr Thr Thr Ala Lys Lys Lys
1 5 10 15
Lys Lys Lys
<210> 480
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 480
Glu Pro Ser Thr Gly Arg Val Gly Phe Ala Ala Glu Gln Ala Ala Pro
1 5 10 15
Ser Trp Gly Leu Ala Ala Arg Arg Pro Ala Gln Tyr Cys Lys Ile Asp
20 25 30
Val Lys Gly Met Val Phe Thr Pro Leu His Gln Arg Thr
35 40 45
<210> 481
<211> 85
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 481
Val Ile Ser Ser Phe Gly Pro Leu Phe Tyr Ala Ile Met Tyr Val Ile
1 5 10 15
Glu Ser Ala Arg Gln Arg Pro Pro Lys Arg Lys Tyr Leu Ser Ser Gly
20 25 30
Arg Lys Ser Val Phe Gln Lys Leu Tyr Asp Leu Tyr Ile Glu Glu Cys
35 40 45
Glu Lys Glu Pro Glu Val Lys Ile Pro Arg Pro Phe Asp Cys Pro Met
50 55 60
Lys Lys Glu Ser Cys Leu Asn Ile Trp Met Gln Lys Asn Tyr Leu Leu
65 70 75 80
Phe Trp Leu Ile Ser
85
<210> 482
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 482
Lys Asn Leu Arg Leu Ile Phe Phe Ile Ala Asp Val Ser
1 5 10
<210> 483
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 483
Gln Lys Tyr Val Thr Thr Gly Ser Pro Val Thr
1 5 10
<210> 484
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 484
Asn Leu Leu Val Thr Lys Val Gly Thr Phe Ser Tyr Val Gln Gln Cys
1 5 10 15
Arg Leu
<210> 485
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 485
Phe Val Met Tyr Ile Gln
1 5
<210> 486
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 486
Gln Val Ile Thr Thr Asn Gly Pro Arg Leu Val Val Leu Phe Phe Asn
1 5 10 15
Leu Lys Gln Ala Lys Tyr Arg Met Lys Lys Asn Tyr His
20 25
<210> 487
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 487
Ala Lys Val Ile Phe Cys Leu Phe Leu Phe Asn Asn
1 5 10
<210> 488
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 488
Lys Ala Gly Ile Pro Leu
1 5
<210> 489
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 489
Asp Leu Glu Val Lys Gly Leu Phe Ile Cys Val Val Ile Pro Gln Val
1 5 10 15
Ala
<210> 490
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 490
Asp His Phe Lys Val Lys Leu Ala
1 5
<210> 491
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 491
Phe Phe Ile Ser Ser Gln Thr Glu Glu Lys Cys Phe Val Phe Thr Met
1 5 10 15
Val Thr Asn Arg Tyr Trp Phe Phe Phe Phe Gln Ile Ile Gln Val Ser
20 25 30
Lys Pro
<210> 492
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 492
Pro Ser Leu Ser Phe Phe Ala Ile Tyr Thr Gly Cys Leu Glu Met Arg
1 5 10 15
Gly Thr Leu Leu Pro Leu Arg Ile Thr Ser
20 25
<210> 493
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 493
Pro Leu Gln Phe Trp Leu Ser Val Ile
1 5
<210> 494
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 494
Gly Asp Phe Arg Lys Phe Val Glu Asn Trp Asn
1 5 10
<210> 495
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 495
Lys Ile Ile Ile Lys Asn Ile Asn Phe Ser Ser Gln Tyr Lys Leu His
1 5 10 15
Gln Val Gln Asp Ala Cys Lys
20
<210> 496
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 496
Tyr Gln Pro Phe Ile
1 5
<210> 497
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 497
Ser Thr Pro Glu Glu Leu Arg Val Leu Gly Thr Glu Pro Tyr Gln Cys
1 5 10 15
Asn Leu Phe Tyr Ile Ile Asn
20
<210> 498
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 498
Arg Lys Met Gly Thr Phe
1 5
<210> 499
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 499
Glu Thr Lys Arg Ser Gln Lys Glu Pro Asn Leu Asp Cys Lys Val His
1 5 10 15
Thr
<210> 500
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 500
Trp Phe Pro Ile Lys Thr Leu Thr Lys Phe Leu Phe Phe Asp Glu Arg
1 5 10 15
Asn Glu
<210> 501
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 501
Arg His Cys Gly Ala Glu Val Ser Ser Glu Ala Phe Pro Gly Ile Phe
1 5 10 15
Leu Pro Lys Leu Trp Leu Thr Phe Ser Lys His Ser
20 25
<210> 502
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Ala Arg Tyr His Ser Leu Phe Leu Gln Lys Val Asn Lys Gln Asn Val
1 5 10 15
Leu Ser Ile Pro Glu Asn Cys Phe His Asp Leu Cys Ser Ser Ser Val
20 25 30
Cys Phe Cys Phe Asp
35
<210> 503
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 503
Ile Thr Ser Ala Ser Trp Trp Pro Leu Pro
1 5 10
<210> 504
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 504
Leu Cys Phe Thr Ile Phe Arg Ile Ile Leu Glu Arg Met Leu
1 5 10
<210> 505
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 505
Tyr Leu Gly Pro Thr Cys
1 5
<210> 506
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 506
Lys Phe Leu Leu Lys Ala Leu Leu Leu Gln Leu Ile Gly Met Gln Trp
1 5 10 15
Phe Trp Tyr Pro Ser Ser Gly Lys Phe Thr Gln Leu
20 25
<210> 507
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 507
Phe Phe Ser Gln Asn Cys Ser Gly
1 5
<210> 508
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 508
Glu Ala Tyr Ser Val Gly Asn Cys Phe Cys Cys
1 5 10
<210> 509
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 509
Ser Leu Val Leu Phe Ser
1 5
<210> 510
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Val Thr Asn Lys Met Asn Phe Phe Pro Arg Lys Leu Met Trp Lys Ile
1 5 10 15
Cys Cys Cys Arg Leu Arg Leu Gln His Ser Leu Val Pro Ser
20 25 30
<210> 511
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
Asn Lys Leu Pro Ile Cys Lys Leu Leu Leu Ser Leu Arg His Ser Ser
1 5 10 15
His Lys Leu Phe Lys Lys His Gln
20
<210> 512
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Phe His Asn Ser Ser Thr Gln Ala Ser Pro Ser Ile
1 5 10
<210> 513
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Cys Leu Phe Leu Leu Gln Phe
1 5
<210> 514
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
Gln Asn Ser Cys Cys Ser Gly Lys Gly Cys Phe Gln Thr Asp Val Leu
1 5 10 15
Ser Phe Leu Val Phe Gln Thr Arg Phe Cys Ser Asp Met Leu
20 25 30
<210> 515
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 515
Gln Leu Ser Thr Cys Leu Phe Trp Cys Lys Lys Phe
1 5 10
<210> 516
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 516
Asn Leu Cys Ile Val Phe Ser
1 5
<210> 517
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 517
Tyr Ser Phe Phe Ile Asn Phe Leu Lys Thr Pro Cys Ile
1 5 10
<210> 518
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 518
Asp Val His Phe Thr Lys Val Phe Ser Cys Leu Thr Ile Val Arg Asn
1 5 10 15
Asn Tyr
<210> 519
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 519
Val Lys Arg Lys Tyr Gln
1 5
<210> 520
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
His Val Ile Ile Asn
1 5
<210> 521
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 521
Ala Ser Val His Gln
1 5
<210> 522
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 522
Leu Pro Ser Ile Val Phe Trp Phe Gly Leu
1 5 10
<210> 523
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 523
Cys Cys His Leu Gln Lys Asp
1 5
<210> 524
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 524
Lys Leu Leu Lys Glu Tyr Trp Lys Thr Glu Lys Leu Ile Gly Tyr His
1 5 10 15
Gln Ser Leu Leu Gly His Gln Ile Leu Thr Leu Lys Ile Asp Lys Gly
20 25 30
Glu Asn Ile Ile Phe Ile Leu Pro Phe Leu Leu
35 40
<210> 525
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
Leu Arg Glu Asn Ser
1 5
<210> 526
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 526
Glu Asn Phe Gln Leu Ile Gly Ala Lys Glu Met Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 527
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 527
Ser Ser Glu Ser Arg Gln Gln Tyr Phe Leu Asp Val Lys Thr Ile Arg
1 5 10 15
<210> 528
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 528
Val Asn Gly Lys Phe Tyr Asn Val Glu Ile
1 5 10
<210> 529
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 529
Ser Asn Pro Leu Ile Glu Asp Glu Thr Val Asn Tyr Cys Val Pro Pro
1 5 10 15
Gly Leu Met Gln Glu Thr Val His Asn Ser Ser Asn Ser Thr Asn Lys
20 25 30
Glu Leu Leu Ser Lys Lys Lys Lys Lys
35 40
<210> 530
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
Ser Leu Arg Arg Gly Gly Trp Ala Leu Leu Pro Ser Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
Leu Gly Ala
<210> 531
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Arg Arg Gly Asp Pro His Ser Thr Val Arg Leu Met Leu Lys Ala Trp
1 5 10 15
Cys Ser Pro His Phe Ile Ser Val His Lys Leu Ser Leu Leu Leu Asp
20 25 30
Pro Tyr Phe Met Pro
35
<210> 532
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 532
Cys Met Ser Leu Lys Val Pro Asp Arg Asp Leu Leu Lys Gly Asn Thr
1 5 10 15
Tyr Gln Val Glu Glu Asn Leu Tyr Phe Lys Asn Phe Met Thr Cys Ile
20 25 30
Leu Lys Asn Val Lys Lys Asn Leu Lys Leu Arg Phe Arg Asp His Ser
35 40 45
Thr Ala Leu
50
<210> 533
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
Arg Arg Arg Val Ala
1 5
<210> 534
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 534
Ile Phe Gly Cys Arg Arg Ile Thr Ser Tyr Phe Gly
1 5 10
<210> 535
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 535
Ser Pro Arg Lys Ile Ser Gly
1 5
<210> 536
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 536
Tyr Phe Ser Leu Arg Met Cys His Ser Arg Asn Thr
1 5 10
<210> 537
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 537
Leu Gln Ala Val Gln
1 5
<210> 538
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 538
His Glu Ile Ser Trp Leu Pro Lys Ser Ala His Ser Leu Thr Ser Asn
1 5 10 15
Asn Ala Asp Phe Asn Leu
20
<210> 539
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 539
Cys Thr Phe Asn Asn Lys
1 5
<210> 540
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 540
Pro Gln Met Asp Pro Gly
1 5
<210> 541
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 541
Leu Phe Cys Phe Leu Ile Ser Asn Arg Gln Asn Ile Gly
1 5 10
<210> 542
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 542
Lys Lys Ile Ile Ile Lys Gln Lys
1 5
<210> 543
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 543
Phe Ser Ala Tyr Phe Tyr Ser Ile Ile Lys Phe Asp Ala Leu Cys Glu
1 5 10 15
Lys Leu Val Phe Leu Tyr Lys Ile
20
<210> 544
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 544
Lys Leu Arg Val Ser Leu Tyr Val
1 5
<210> 545
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 545
Ser Leu Lys Leu Pro Lys Ile Ile Leu Arg Ser Ser Trp Pro Asn Ile
1 5 10 15
Phe Asn Glu Ile Lys Leu Ser Ser Leu Ser Pro Leu Lys Gln Lys Lys
20 25 30
Asn Val Leu Phe Leu Pro Trp Leu Gln Ile Asp Thr Gly Phe Phe Phe
35 40 45
Phe Lys
50
<210> 546
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 546
Phe Lys Phe Leu Asn Pro Ser Leu Ala Tyr Leu Ser Leu Pro Phe Ile
1 5 10 15
Leu Val Ala Leu Lys
20
<210> 547
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547
Gly Glu Leu Ser Tyr Pro
1 5
<210> 548
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 548
Pro Val Asn Pro Ser Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Glu Gly Thr Ser
1 5 10 15
Glu Ser Leu Trp Lys Thr Gly Ile Lys Arg
20 25
<210> 549
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 549
Thr Phe Leu Leu Asn Ile Ser Ser Ile Lys Phe Lys Met Leu Val Asn
1 5 10 15
Asp Ile Asn His Leu Phe Ser Pro Pro Leu Lys Asn
20 25
<210> 550
<211> 90
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 550
Gly Ser Trp Glu Leu Asn His Ile Asn Ala Ile Phe Ser Thr Leu Leu
1 5 10 15
Thr Glu Glu Lys Trp Val Leu Phe Lys Leu Phe Phe Phe Lys Ile Arg
20 25 30
Lys Gln Lys Glu Val Arg Arg Ser Gln Ile Trp Thr Val Arg Cys Ile
35 40 45
Pro Asn Gly Phe Pro Ser Lys Leu Leu Gln Asn Phe Ser Phe Leu Met
50 55 60
Arg Gly Met Ser Arg Gly Ile Val Val Gln Lys Ser Leu Val Lys Leu
65 70 75 80
Ser Gln Ala Phe Phe Cys Arg Ser Phe Gly
85 90
<210> 551
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 551
Leu Ser Gln Asn Thr His Asn Lys His Val Ile Ile Leu Cys Ser Phe
1 5 10 15
Arg Lys Ser Thr Ser Lys Met Ser
20
<210> 552
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 552
Ala Ser Gln Lys Thr Val Ser Met Ile Phe Ala Leu His Leu Ser Ala
1 5 10 15
Phe Ala Leu Thr Glu Ser Leu Leu Pro Leu Gly Gly His Cys Leu Asn
20 25 30
Cys Ala Leu Leu Ser Ser Gly Leu Tyr Trp Lys Glu Cys Phe Ser Ile
35 40 45
Leu Val Leu Leu Val Glu Asn Phe Tyr
50 55
<210> 553
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 553
Lys Leu Cys Phe Cys Ser
1 5
<210> 554
<211> 53
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 554
Ser Gly Cys Ser Gly Phe Gly Thr His Arg Val Glu Ser Leu Leu Asn
1 5 10 15
Phe Asn Phe Ser Val Lys Ile Val Gln Ala Glu Pro Val Glu Arg Pro
20 25 30
Ile Val Leu Ala Ile Val Ser Ala Val Asn His Trp Ser Ser Ser Val
35 40 45
Arg Leu Gln Thr Lys
50
<210> 555
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 555
Ile Phe Phe Leu Val Asn
1 5
<210> 556
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 556
Cys Gly Arg Ser Ala Ala Ala Gly Phe Val Phe Asn Ile Val Leu Ser
1 5 10 15
Leu Leu Lys Thr Ser Tyr Pro Phe Val Asn Cys Cys Phe Leu
20 25 30
<210> 557
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 557
Gly Ile Leu Leu Ile Asn Phe Ser Lys Ser Ile Ser Asp Phe Thr Ile
1 5 10 15
Leu Pro Leu Lys Leu His His Gln Phe Asp Val Cys Ser Cys Phe Ser
20 25 30
Phe Ser Arg Ile Pro Val Ala Leu Val Lys Ala Val Phe Lys Leu Met
35 40 45
Ser Tyr Pro Ser
50
<210> 558
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 558
Cys Phe Lys Leu Gly Ser Val Gln Thr Cys Tyr Asn Ser Leu Val His
1 5 10 15
Val Tyr Phe Gly Ala Lys Ser Phe Glu Thr Tyr Val
20 25
<210> 559
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 559
Phe Phe Leu Asn Thr His Phe Ser
1 5
<210> 560
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 560
Arg Pro Leu Val Tyr Glu Met Ser Thr Ser Gln Lys Cys Ser Val Ala
1 5 10 15
<210> 561
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 561
Gly Ile Ile Thr Lys Ser Lys Glu Asn Ile Ser Asn Gly Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Phe Cys Asp Met
20
<210> 562
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 562
Thr Lys Leu Gln Phe Ile Ser Asn Tyr Gln Val Leu Cys Phe Gly Leu
1 5 10 15
Gly Tyr Asn Val Val Ile Tyr Lys Lys Ile Lys Ser Tyr
20 25
<210> 563
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 563
Lys Asn Ile Gly Lys Gln Lys Asn Ser Leu Val Thr Ile Arg Val Cys
1 5 10 15
<210> 564
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 564
Gly Ile Arg Phe Leu Leu
1 5
<210> 565
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 565
Arg Leu Ile Lys Glu Arg Ile
1 5
<210> 566
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 566
Tyr Leu Ser Cys Pro Ser Cys Tyr Glu Leu Tyr Phe Arg Gln Pro Ser
1 5 10 15
Asn
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 567
Gly Lys Ile Leu Arg Lys Ile Ser Ser
1 5
<210> 568
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 568
Lys Phe Glu Ser Leu Asn Glu Val Val Asn Leu Asp Ser Ser Ile Ser
1 5 10 15
Trp Met
<210> 569
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 569
Lys Pro Leu Asp Asp Arg Leu Met Gly Asn Phe Ile Met
1 5 10
<210> 570
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 570
Lys Ser Asp Gln Thr His
1 5
<210> 571
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 571
Leu Lys Met Arg Gln Ser Ile Ile Val Tyr Leu Leu Val
1 5 10
<210> 572
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 572
Cys Lys Arg Gln Tyr Thr Thr Val Val Ile Ala Pro Ile Lys Asn Ser
1 5 10 15
Cys Pro Lys Lys Lys Lys
20
<210> 573
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 573
Ala Phe Asp Gly Ala Gly Gly Leu Cys Cys Arg Ala Gly Gly Ala Val
1 5 10 15
Leu Gly Pro Ser Gly Glu Ala Thr Arg Thr Val Leu
20 25
<210> 574
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 574
Arg His Gly Val His Pro Thr Ser Ser Ala Tyr Ile Ser Tyr Leu Phe
1 5 10 15
Phe Trp Thr Leu Ile Leu Cys His Asn Val Cys His
20 25
<210> 575
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 575
Lys Cys Pro Thr Glu Thr Ser
1 5
<210> 576
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 576
Lys Glu Ile Pro Ile Lys Trp Lys Lys Ile Cys Ile Ser Lys Thr Leu
1 5 10 15
<210> 577
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 577
Asp Ser Glu Thr Ile Arg Leu Pro Tyr Glu Glu Gly Glu Leu Leu Glu
1 5 10 15
Tyr Leu Asp Ala Glu Glu Leu Pro Pro Ile Leu Val Asp Leu Leu Glu
20 25 30
Lys Ser Gln Val Asn Ile Phe His Cys Gly Cys Val Ile Ala Glu Ile
35 40 45
Arg Asp Tyr Arg Gln Ser Ser Asn Met Lys Ser Pro Gly Tyr Gln Ser
50 55 60
Arg His Ile Leu Leu Arg Pro Thr Met Gln Thr Leu Ile Cys Asp Val
65 70 75 80
His Ser Ile Thr Ser Asp Asn His Lys Trp Thr Gln Val Ser Cys Phe
85 90 95
Val Phe
<210> 578
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 578
Ser Gln Thr Gly Lys Ile
1 5
<210> 579
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 579
Asp Glu Lys Lys Leu Ser Leu Ser Lys Ser Asp Phe Leu Leu Ile Phe
1 5 10 15
Ile Gln
<210> 580
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 580
Leu Ser Leu Met Leu Tyr Val Lys Ser Trp Tyr Ser Phe Ile Arg Ser
1 5 10 15
Arg Ser
<210> 581
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 581
Gly Ser Leu Tyr Met Cys Ser Asn Pro Ser Ser Cys Leu Arg Ser Phe
1 5 10 15
<210> 582
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 582
Gly Gln Ala Gly Leu Ile Tyr Ser Met Arg
1 5 10
<210> 583
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 583
Asn Leu Val Leu Tyr Leu Leu Ser Asn Arg Arg Lys Met Phe Cys Phe
1 5 10 15
Tyr His Gly Tyr Lys
20
<210> 584
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 584
Ile Leu Val Phe Phe Phe Ser Asn Asn Ser Ser Phe
1 5 10
<210> 585
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 585
Pro Ile Phe Leu Cys His Leu Tyr Trp Leu Pro
1 5 10
<210> 586
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 586
Asn Glu Gly Asn Ser Leu Thr Pro Glu Asn Asn Gln Leu Thr Pro Pro
1 5 10 15
Val Leu Ala Gln Cys Tyr Met Arg Gly Leu Gln Lys Val Cys Gly Lys
20 25 30
Leu Glu Leu Lys Asp Asn Asn Lys Lys Tyr Lys Leu Phe Phe Ser Ile
35 40 45
<210> 587
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 587
Ala Pro Ser Ser Ser Arg Cys Leu
1 5
<210> 588
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 588
Met Ile Ser Thr Ile Tyr Leu Val His Pro
1 5 10
<210> 589
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 589
Arg Thr Glu Gly Pro Gly Asn
1 5
<210> 590
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 590
Thr Ile Ser Met Gln Ser Phe Leu His Tyr
1 5 10
<210> 591
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Leu Lys Lys Asn Gly Tyr Phe Leu Asn Phe Phe Phe Leu Arg Leu Gly
1 5 10 15
Asn Lys Lys Lys Ser Glu Gly Ala Lys Ser Gly Leu
20 25
<210> 592
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Gly Ala Tyr Leu Met Val Ser His Gln Asn Ser Tyr Lys Ile Ser Leu
1 5 10 15
Phe
<210> 593
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 593
Val Glu Ala Leu Trp Cys Arg Ser Leu
1 5
<210> 594
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 594
Ser Phe Pro Arg His Phe Ser Ala Glu Ala Leu Ala Asn Phe Leu Lys
1 5 10 15
Thr Leu Ile Ile Ser Thr Leu Ser Phe Phe Val Pro Ser Glu Ser Gln
20 25 30
Gln Ala Lys Cys Leu Glu His Pro Arg Lys Leu Phe Pro
35 40 45
<210> 595
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 595
Ser Leu Leu Phe Ile Cys Leu Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 596
<211> 78
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 596
Leu Asn His Phe Cys Leu Leu Val Ala Ile Ala Leu Ile Val Leu Tyr
1 5 10 15
Tyr Leu Gln Asp Tyr Thr Gly Lys Asn Ala Leu Val Ser Trp Ser Tyr
20 25 30
Leu Leu Lys Ile Ser Ile Glu Ser Ser Ala Phe Ala Ala Asp Arg Asp
35 40 45
Ala Val Val Leu Val Pro Ile Glu Trp Lys Val Tyr Ser Thr Leu Ile
50 55 60
Phe Gln Ser Lys Leu Phe Arg Leu Asn Gln Leu Arg Gly Leu
65 70 75
<210> 597
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 597
Cys Trp Gln Leu Phe Leu Leu Leu Ile Ile Gly Pro Leu Gln Leu Gly
1 5 10 15
Tyr Lys Gln Asn Glu Phe Phe Ser Ser
20 25
<210> 598
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 598
Ile Asp Val Glu Asp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Ser Ser Thr
1 5 10
<210> 599
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 599
Ser Cys Pro Phe Leu Lys Gln Val Thr His Leu
1 5 10
<210> 600
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 600
Thr Ala Ala Phe Phe Glu Ala Phe Phe Ser
1 5 10
<210> 601
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 601
Thr Phe Gln Lys Ala Ser Val Ile Ser Gln Phe Phe His Ser Ser Phe
1 5 10 15
Thr Ile Asn Leu Met Phe Val Leu Ala Ser Val Leu Ala Glu Phe Leu
20 25 30
Leu Leu Trp
35
<210> 602
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 602
Arg Leu Phe Ser Asn
1 5
<210> 603
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 603
Cys Leu Ile Leu Leu Ser Val Ser Asn
1 5
<210> 604
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 604
Val Leu Phe Arg His Val Ile Thr Ala
1 5
<210> 605
<211> 48
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 605
Tyr Met Phe Ile Leu Val Gln Lys Val Leu Lys Pro Met Tyr Ser Phe
1 5 10 15
Phe Leu Ile Leu Ile Phe His Lys Leu Phe Lys Asp Pro Leu Tyr Met
20 25 30
Arg Cys Pro Leu His Lys Ser Val Gln Leu Pro Asp Tyr Ser Glu Glu
35 40 45
<210> 606
<211> 76
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 606
Leu Leu Ser Gln Lys Lys Ile Ser Val Met Val Val Ile Leu Ser Val
1 5 10 15
Thr Cys Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Ser Ser Ser Val Thr Thr Lys Tyr
20 25 30
Cys Val Leu Val Trp Ala Ile Met Leu Ser Ser Thr Lys Arg Leu Lys
35 40 45
Ala Ile Lys Arg Ile Leu Glu Asn Arg Lys Thr His Trp Leu Pro Ser
50 55 60
Glu Phe Ala Arg Ala Ser Asp Ser Tyr Ser Glu Asp
65 70 75
<210> 607
<211> 52
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 607
Arg Arg Glu Tyr Asn Ile Tyr Pro Ala Leu Leu Val Met Asn Cys Ile
1 5 10 15
Leu Gly Ser Gln Val Thr Glu Gly Lys Phe Leu Gly Lys Phe Pro Ala
20 25 30
Asn Arg Cys Lys Arg Asn Asp Arg Leu Leu Lys Asn Lys Ser Leu Lys
35 40 45
Val Leu Met Lys
50
<210> 608
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 608
Thr Ala Val Phe Leu Gly Cys Glu Asn His
1 5 10
<210> 609
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 609
Cys Arg Asn Leu Ile Lys Pro Thr Asp
1 5
<210> 610
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 610
Asp Ser Gln Leu Leu Cys Thr Ser Trp Phe Asp Ala Arg Asp Ser Thr
1 5 10 15
Gln Gln
<210> 611
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 611
Arg Thr Leu Val Gln Lys Lys Lys Lys
1 5
<210> 612
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 612
Ala Gly Phe Cys Leu Arg Pro Cys Pro Ala Leu Leu Cys Ala Leu Cys
1 5 10 15
Pro Arg Arg Arg Arg Leu Ser Leu Gly Pro Ala Leu Arg Ala Arg Pro
20 25 30
Val Leu Pro Trp Pro Ala Ala Arg Glu Ala Arg Arg Gly Ile Arg Ala
35 40 45
Ala Ala Thr Val Thr Pro Ala Arg Arg Pro Pro Arg Asp Gly Ala Trp
50 55 60
Asp Gly Ser Ala Glu Pro Thr Ala Gly Ala Gly Gly Pro Lys Thr Pro
65 70 75 80
Arg Arg Gln Ser Thr Ala Ala Pro Ser Ala Asp Pro Arg Ala Leu Pro
85 90 95
Leu Leu Lys Ala Leu Asn Pro Val Pro Asp Ala Leu Thr Gly Gln Val
100 105 110
Gln Leu Lys Lys Met Lys
115
<210> 613
<211> 50
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 613
Gly Pro Glu Leu Thr Lys Lys Trp Gln Asp Ile Lys Gly Asn Ser Ser
1 5 10 15
Ser Met Thr Leu Glu Glu Arg Glu Asn His His Gln Glu Val Leu Ile
20 25 30
Gln Arg Ser Leu Cys Leu Leu Cys Arg Leu Thr Leu Arg Gln Met Lys
35 40 45
Val Ser
50
<210> 614
<211> 76
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 614
Gly Asp Arg Ser Arg Ser Thr Met Gly Arg Thr Gln Leu Pro Thr Ile
1 5 10 15
Val Ile Leu Lys Lys Ser Gln Asp Thr Phe Asp Asn Leu Ala Phe Ile
20 25 30
Pro Arg Pro Leu Ile Asn Leu Arg Ser Ile Val Asp Val His Gly Thr
35 40 45
Ser Lys Ser Asn Ser Gly Arg Trp Leu Cys Ile Phe Gly Ile Leu Gln
50 55 60
Arg Lys Lys Asp Val Ile Cys Lys Lys Tyr Thr Leu
65 70 75
<210> 615
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 615
Thr Leu Asn Leu Gln Lys Ala Ala Pro Ser Pro Arg Pro Ala Leu Arg
1 5 10 15
Met Thr Leu Met Cys Thr Leu Ala His Pro Pro Arg
20 25
<210> 616
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 616
Asp Thr Trp Thr Val Lys Trp Arg Met Ser Leu Ile Trp Lys Leu Val
1 5 10 15
<210> 617
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 617
Glu Thr Ser Gln Pro
1 5
<210> 618
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 618
Ala Asn Cys Pro Leu Ala Ala Arg Lys Arg Asn Ser Ser Ser Pro Thr
1 5 10 15
Arg Trp Lys Ala Gly Gln Ala Pro Ser Met Cys Val His Leu Tyr Leu
20 25 30
Val Val Ser Leu Leu Ala Val His
35 40
<210> 619
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 619
Leu Met Leu Asn Tyr Phe Cys Leu Thr Phe Leu Arg Asn Ile Asn Phe
1 5 10 15
Met Tyr Ser Glu Tyr Ile Leu His Val Leu Asn Cys Lys Trp Ser
20 25 30
<210> 620
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 620
Val Gln Glu Ser Thr
1 5
<210> 621
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 621
Ser Ser Leu Pro Ala Ser Leu Ile Ala
1 5
<210> 622
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 622
Ser Leu Leu Ser Ser Arg Val Ser
1 5
<210> 623
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623
His Val Tyr Ile Thr Gly Phe Pro Gln Ala Ser Ser Val Ile Ala Cys
1 5 10 15
Gln Val Asp Cys Phe Gly Phe Asn His Val Ile His Gly Thr Asn
20 25 30
<210> 624
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Glu Ser Ala Thr Phe Ile Gly Ile Lys Val Phe Ser Asp Thr Phe Asn
1 5 10 15
Ile Phe Met Glu Thr
20
<210> 625
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 625
Phe Leu Ala Phe Tyr Gln Tyr Val Ile Thr Ala Phe
1 5 10
<210> 626
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626
Ser Gln Thr Leu Leu Asn
1 5
<210> 627
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 627
Ala Ile Lys Leu Met Ser Phe Met
1 5
<210> 628
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 628
Phe Gly Thr Cys Lys
1 5
<210> 629
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 629
Leu Asp Ser Leu Glu Tyr Ser Lys Ser
1 5
<210> 630
<211> 57
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 630
Gly Ser Arg Val Glu Arg Phe Arg Lys Asn Ile Leu Lys Gln Ser Val
1 5 10 15
Asn Leu Pro Cys Lys Ile Ala Val Asn Asp Asn Val Tyr Arg Phe Ser
20 25 30
Val Gln Ile Phe Asn Cys Lys Leu Leu Val Lys Thr Val Thr Phe Leu
35 40 45
Leu Leu Leu Tyr Gly Ile Leu Gln Lys
50 55
<210> 631
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 631
Lys Gly Lys Asn Pro Leu
1 5
<210> 632
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 632
Arg Val Ser Ala Ser Gly Pro Ala Leu Leu Tyr Ser Ala Leu Ser Ala
1 5 10 15
Arg Ala Ala Ala Ala Ser Ala Ser Ala Leu Arg Cys Ala Pro Gly Pro
20 25 30
Cys Cys His Gly Leu Pro Pro Ala Lys Pro Ala Glu Ala Ser Glu Pro
35 40 45
Leu Arg Arg
50
<210> 633
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 633
Arg Gln Pro Ala Val Pro Arg Ala Met Glu Pro Gly Thr Glu Ala Gln
1 5 10 15
Ser Arg Arg Gln Ala Leu Glu Ala Arg Arg Arg Arg Gly Gly Arg Ala
20 25 30
Pro Arg Arg Arg Ala Gln Thr Arg Glu Leu Tyr His Ser
35 40 45
<210> 634
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 634
Thr Pro Phe Gln Met Leu
1 5
<210> 635
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 635
Leu Gly Lys Cys Ser
1 5
<210> 636
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 636
Asn Glu Asp Gln Ser
1 5
<210> 637
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 637
Gln Arg Asn Gly Lys Ile
1 5
<210> 638
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 638
Lys Glu Thr Pro His Gln
1 5
<210> 639
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 639
Leu Trp Lys Arg Glu Lys Ile Ile Ile Arg Lys Phe
1 5 10
<210> 640
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 640
Phe Lys Gly Val Tyr Val Tyr Cys Ala Gly
1 5 10
<210> 641
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 641
Lys Cys Pro Asn Glu Glu Thr Glu Ala Asp Gln Leu Trp Glu Glu His
1 5 10 15
Asn Cys Leu Arg Ser Leu Tyr
20
<210> 642
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 642
Arg Ser Pro Lys Thr Pro Ser Thr Thr Trp His Ser Ser Gln Asp Pro
1 5 10 15
<210> 643
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 643
Ser Thr Phe Met Gly Pro Ala Asn Gln Thr Leu Glu Gly Gly Ser Ala
1 5 10 15
Phe Leu Gly Ser Ser Ser Gly Arg Arg Met
20 25
<210> 644
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 644
Phe Ala Arg Asn Thr Pro Cys Arg Pro
1 5
<210> 645
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 645
Ile Cys Arg Lys Gln Leu Arg Ala Pro Asp Gln Leu Ser Gly
1 5 10
<210> 646
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 646
Cys Val Leu Trp His Thr His Gln Gly Glu Thr His Gly Gln Ser Ser
1 5 10 15
Gly Gly
<210> 647
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 647
Phe Gly Ser Leu Phe Asn
1 5
<210> 648
<211> 45
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 648
Thr Leu Glu Arg Leu Leu Ser His Glu Leu Thr Ala Pro Trp Arg Pro
1 5 10 15
Gly Arg Glu Thr Ala Pro Pro Arg Leu Gly Gly Arg Leu Ala Arg His
20 25 30
Gln Ala Cys Val Cys Thr Cys Thr Trp Trp Phe Leu Cys
35 40 45
<210> 649
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 649
Gln Ser Ile Ser Ser Cys
1 5
<210> 650
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 650
Ile Ile Phe Ala Leu Leu Ser
1 5
<210> 651
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 651
Glu Thr Leu Ile Leu Cys Ile Val Ser Ile Phe Cys Met Phe
1 5 10
<210> 652
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 652
Ile Val Asn Gly Ala Lys Ser Lys Lys Val Leu Glu Ala Leu Phe Gln
1 5 10 15
Arg Ala
<210> 653
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 653
Leu Arg Asn Pro Cys Cys Pro Pro Gly
1 5
<210> 654
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 654
Ala Asp Thr Ser Thr
1 5
<210> 655
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 655
Leu Val Phe His Arg His Leu Gln Leu Leu Leu Val Arg Trp Thr Val
1 5 10 15
Leu Asp Leu Thr Met
20
<210> 656
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 656
Ser Met Gly Pro Ile Glu Ser Gln Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 657
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 657
Ala Ser Lys Tyr Ser Gln Thr Pro Leu Ile Ser Leu Trp Lys Leu Asn
1 5 10 15
Phe Trp Pro Phe Ile Asn Met Ser
20
<210> 658
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 658
Gln His Ser Glu Val Arg His Cys
1 5
<210> 659
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 659
Ile Glu Leu Leu Asn
1 5
<210> 660
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 660
Val Leu Cys Lys Leu Tyr Gly Leu Asn Leu Val Leu Val Asn Ser Thr
1 5 10 15
Ser
<210> 661
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 661
Asn Thr Pro Arg Val Arg Ala Ala Glu Trp Ser Asp Leu Glu Arg Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 662
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 662
Asn Asn Gln Leu Ile Tyr His Val Lys Leu Leu
1 5 10
<210> 663
<211> 39
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 663
Met Ile Met Cys Thr Asp Phe Leu Phe Lys Tyr Ser Ile Val Asn Phe
1 5 10 15
Leu Leu Arg Leu Leu Arg Phe Tyr Cys Phe Cys Met Gly Tyr Cys Lys
20 25 30
Asn Lys Lys Glu Arg Thr Leu
35
<210> 664
<211> 304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 664
Gly Phe Leu Pro Gln Ala Leu Pro Cys Ser Thr Leu Arg Ser Leu Pro
1 5 10 15
Ala Pro Pro Pro Pro Gln Pro Arg Pro Cys Ala Ala Arg Pro Ala Arg
20 25 30
Ala Ala Met Ala Cys Arg Pro Arg Ser Pro Pro Arg His Gln Ser Arg
35 40 45
Cys Asp Gly Asp Ala Ser Pro Pro Ser Pro Ala Arg Trp Ser Leu Gly
50 55 60
Arg Lys Arg Arg Ala Asp Gly Arg Arg Trp Arg Pro Glu Asp Ala Glu
65 70 75 80
Glu Ala Glu His Arg Gly Ala Glu Arg Arg Pro Glu Ser Phe Thr Thr
85 90 95
Pro Glu Gly Pro Lys Pro Arg Ser Arg Cys Ser Asp Trp Ala Ser Ala
100 105 110
Val Glu Glu Asp Glu Met Arg Thr Arg Val Asn Lys Glu Met Ala Arg
115 120 125
Tyr Lys Arg Lys Leu Leu Ile Asn Asp Phe Gly Arg Glu Arg Lys Ser
130 135 140
Ser Ser Gly Ser Ser Asp Ser Lys Glu Ser Met Ser Thr Val Pro Ala
145 150 155 160
Asp Phe Glu Thr Asp Glu Ser Val Leu Met Arg Arg Gln Lys Gln Ile
165 170 175
Asn Tyr Gly Lys Asn Thr Ile Ala Tyr Asp Arg Tyr Ile Lys Glu Val
180 185 190
Pro Arg His Leu Arg Gln Pro Gly Ile His Pro Lys Thr Pro Asn Lys
195 200 205
Phe Lys Lys Tyr Ser Arg Arg Ser Trp Asp Gln Gln Ile Lys Leu Trp
210 215 220
Lys Val Ala Leu His Phe Trp Asp Pro Pro Ala Glu Glu Gly Cys Asp
225 230 235 240
Leu Gln Glu Ile His Pro Val Asp Leu Glu Ser Ala Glu Ser Ser Ser
245 250 255
Glu Pro Gln Thr Ser Ser Gln Asp Asp Phe Asp Val Tyr Ser Gly Thr
260 265 270
Pro Thr Lys Val Arg His Met Asp Ser Gln Val Glu Asp Glu Phe Asp
275 280 285
Leu Glu Ala Cys Leu Thr Glu Pro Leu Arg Asp Phe Ser Ala Met Ser
290 295 300
<210> 665
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 665
Leu Pro Pro Gly Gly Gln Glu Glu Lys Gln Leu Leu Pro Asp
1 5 10
<210> 666
<211> 38
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 666
Val Glu Gly Trp Pro Gly Thr Lys His Val Cys Ala Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Gly Phe Ser Val Ser Ser Pro Leu Ala His Ala Glu Leu Phe Leu Pro
20 25 30
Tyr Phe Leu Lys Lys His
35
<210> 667
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 667
Val Tyr Phe Ala Cys Phe Lys Leu
1 5
<210> 668
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 668
Met Glu Leu Ser Pro Arg Lys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser Ser Glu Leu
1 5 10 15
Asn Cys Val Ile Pro Val Val Leu Gln Gly Lys Leu Thr Arg Leu His
20 25 30
Asn Trp Phe Ser Thr Gly Ile Phe Ser Tyr Cys Leu Ser Gly Gly Leu
35 40 45
Phe Trp Ile
50
<210> 669
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 669
Pro Cys Asn Pro Trp Asp Gln Leu Arg Val Ser Tyr Phe Tyr Arg His
1 5 10 15
Gln Ser Ile Leu Arg His Leu
20
<210> 670
<211> 28
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 670
Tyr Leu Tyr Gly Asn Leu Ile Phe Gly Leu Leu Ser Ile Cys His Asn
1 5 10 15
Ser Ile Leu Lys Ser Asp Ile Val Lys Leu Ser Tyr
20 25
<210> 671
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 671
Thr Asn Glu Phe Tyr Val Ser Tyr Met Val Leu Ile Trp Tyr Leu
1 5 10 15
<210> 672
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 672
Ile Ala Leu Val Arg Leu Phe Arg Ile Leu Gln Glu Leu Gly Gln Gln
1 5 10 15
Ser Gly Ala Ile
20
<210> 673
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 673
Lys Glu His Phe Lys Thr Ile Ser
1 5
<210> 674
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 674
Cys Val Gln Ile Phe Cys Ser Asn Ile Gln Leu
1 5 10
<210> 675
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 675
Asp Cys Tyr Val Ser Ile Ala Phe Val Trp Asp Ile Ala Lys Ile Lys
1 5 10 15
Arg Lys Glu Pro Ser
20
<210> 676
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 676
Arg Ser Phe Tyr Lys Ile Arg Glu Ala Ser Ser Met Val Ile Gly Arg
1 5 10 15
Asn Phe Ser Asp Leu Asn Gln Val Leu Met Leu Lys Trp Lys Ile Leu
20 25 30
Phe Lys Ala Cys Ile Phe Lys Glu Tyr Leu
35 40
<210> 677
<211> 143
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 677
Thr Phe Leu Ser Gly Ile Phe Leu Phe Leu Leu Asn Thr Ser Phe Phe
1 5 10 15
Asp Leu Lys Met Leu Ala Ser Glu Cys Leu Thr Asn Leu Cys Phe Cys
20 25 30
Pro Phe Gln Leu Ser Leu Ser Pro Val His Gln Phe Leu Ser Pro Val
35 40 45
Leu Leu Arg Val Lys Lys Lys Leu Leu Asn Cys Pro Asn Gln Arg Lys
50 55 60
Thr Asp Val Ser Cys Ala Glu Arg Lys Leu Val Leu Gln Gly Leu Thr
65 70 75 80
Ala Asp Val Glu Ile Cys Phe Val Asp Phe Thr Val Thr Leu Thr Ser
85 90 95
Thr Thr Val Arg Met Ile Thr Lys Gln Lys Leu Gln Gln Lys Ser Glu
100 105 110
Lys Arg Ile Gln Leu Leu Trp Leu Lys Lys Phe Arg Glu Tyr Lys Leu
115 120 125
Leu Leu Val Lys Arg Leu Lys Leu Cys Phe Tyr Phe Asn Ile Ser
130 135 140
<210> 678
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 678
Glu Asn Ile Lys Glu Gln Met His Gly His Phe Ser Leu Met Phe Ser
1 5 10 15
Arg Val Leu His Tyr Thr Cys Leu Ser Tyr Asn
20 25
<210> 679
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 679
Tyr Phe Arg Met Phe Gly Cys Leu Leu Gln Ala Glu Leu Asp Arg Tyr
1 5 10 15
Ser Pro Thr Asn Val Tyr Ala Leu Pro
20 25
<210> 680
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 680
Lys Lys Leu Asp Glu Asn Leu His Ser Lys Val Lys His Thr Asp Asn
1 5 10 15
Arg Asn Lys Met
20
<210> 681
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 681
Phe Pro Cys Ala Lys Gln Asn Lys
1 5
<210> 682
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 682
Asn Leu Cys Met Phe Ala Ala Tyr Leu Pro Phe Gly Asn Val Ile Lys
1 5 10 15
Val
<210> 683
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 683
Ser Leu Ala Ser Val Met Cys Leu Tyr Phe Phe Lys Met Val His Gln
1 5 10 15
Lys Arg Thr Gly Ser Leu Leu Leu Pro
20 25
<210> 684
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 684
Leu Asn Phe Thr Leu Phe Asn Phe Thr Thr Tyr Ser Leu Glu Ala Gly
1 5 10 15
Arg Asn Ala His Lys Glu Asp Gln Thr Phe Phe Pro Val Lys Pro Val
20 25 30
Phe Gly Ala Ile Tyr Lys Pro Gly
35 40
<210> 685
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 685
Ile Gly His Leu Lys Leu Ser Asn Lys Thr Phe Cys Glu Arg
1 5 10
<210> 686
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 686
Thr Ser Lys Leu Val Ile Ser Lys Thr Ile Lys Pro Thr Thr Gly Ser
1 5 10 15
<210> 687
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 687
Ser Leu Leu Tyr Trp Pro Ala Pro Glu Asp Val Cys Ile Thr His Cys
1 5 10 15
<210> 688
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 688
Lys Cys Val Ala Gln Asn Cys Thr Arg Ile Asn Leu Phe Thr Arg Arg
1 5 10 15
Asn Leu Asn Ser Thr Phe Gly Phe His Ile Gln Gln Leu Tyr
20 25 30
<210> 689
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 689
Ile Leu Ser Cys Lys Gly Ile
1 5
<210> 690
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 690
Ile Ile Phe His Val His Leu Leu Ser Asn Val Leu Val Gln Glu Arg
1 5 10 15
Met Phe Lys Ala Phe
20
<210> 691
<211> 43
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 691
Lys Thr Ser Val Leu Asn Val Thr Val Pro Phe Cys Met Glu Asn His
1 5 10 15
Asn Gln His Gly Cys Ser Arg Leu Leu Ser Gly Ile Gln Arg His Leu
20 25 30
Gln Arg Ala Ala Leu Ser Tyr Cys Thr Trp Val
35 40
<210> 692
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 692
Asp Ser Ser Val Leu Gly Cys Ile Ala Trp Ala Ala Leu Ser Thr Ala
1 5 10 15
Leu Tyr Asn Asn Asn
20
<210> 693
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 693
Lys Arg Gln Tyr Thr Ser Leu Met Leu Val Trp
1 5 10
<210> 694
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 694
Ser Leu Leu Cys Tyr Asn Gly Arg Phe Phe Val Met Tyr Glu Thr Cys
1 5 10 15
Val Phe Tyr Ile
20
<210> 695
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 695
Met Ser Ile Val Ser Val Val Val Met Pro Val Phe Ile Cys Lys
1 5 10 15
<210> 696
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 696
Leu Ser Met Tyr Thr Arg His Tyr Phe
1 5
<210> 697
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 697
Phe Ile Ala Met Phe Ser Pro Ser Phe Tyr Phe Tyr Ser
1 5 10
<210> 698
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 698
Ser Ile Gln Phe Cys Phe Gln Phe Tyr Val Pro
1 5 10
<210> 699
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 699
Val Arg Pro Ala Asp Val Tyr Arg
1 5
<210> 700
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 700
Phe Ile Phe Met Tyr Cys Thr
1 5
<210> 701
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 701
Ser Cys Tyr Ser Ala Leu Met Leu Tyr Cys Ile Met
1 5 10
<210> 702
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 702
Ile Ile Lys Ala Met Tyr Arg Gly Lys
1 5
<210> 703
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 703
Asp Leu Phe Thr Lys Leu Glu Lys Gln Val Val Trp
1 5 10
<210> 704
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 704
Leu Ala Gly Ile Ser Gln Ile
1 5
<210> 705
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 705
Asn Gly Arg Phe Cys Leu Lys Leu Val Phe Ser Arg Asn Thr Tyr Lys
1 5 10 15
His Phe Tyr Gln Ala Ser Ser Cys Phe Ser
20 25
<210> 706
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 706
Ile Leu Pro Phe Leu Thr
1 5
<210> 707
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 707
Gln Ile Cys Val Phe Val Leu Phe Ser Cys His Ser Ala Gln Ser Ile
1 5 10 15
Ser Phe Ser Ala Gln Tyr Phe Ser Glu
20 25
<210> 708
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 708
Ile Ala Gln Thr Lys Glu Lys Gln Met Phe His Val Gln Lys Glu Ser
1 5 10 15
Trp Ser Tyr Arg Val
20
<210> 709
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 709
Leu Pro Met Trp Lys Phe Val Leu Trp Thr Ser Pro Leu Leu
1 5 10
<210> 710
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 710
Gln Ala Gln Leu Ser Val
1 5
<210> 711
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 711
Leu Gln Ser Arg Ser Cys Ser Lys Asn Gln Lys Arg Glu Ser Ser Cys
1 5 10 15
Cys Gly
<210> 712
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 712
Lys Asn Ser Glu Asn Ile Asn Tyr Phe Leu
1 5 10
<210> 713
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 713
Asn Phe Val Phe Ile Leu Ile Tyr Arg Arg Lys Thr Leu Lys Ser Arg
1 5 10 15
Cys Met Ala Ile Phe Leu
20
<210> 714
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 714
Cys Ser Pro Glu Phe Tyr Ile Thr Leu Val Cys Leu Ile Ile Asp Ile
1 5 10 15
Leu Gly Cys Leu Gly Val Cys Tyr Arg Gln Asn Trp Ile Asp Thr Ala
20 25 30
Leu Gln Met Tyr Met Pro Ser Pro Glu Lys Asn Trp Met Lys Ile Cys
35 40 45
Thr Ala Lys
50
<210> 715
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 715
Asn Thr Gln Ile Ile Gly Thr Lys Cys Ser Ser His Val Pro Asn Lys
1 5 10 15
Ile Asn Glu Ile Ser Ala Cys Leu Gln His Ile Cys Leu Leu Gly Met
20 25 30
<210> 716
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 716
Ser Arg Tyr Asn Leu Trp Leu Val Leu Cys Ala Cys Ile Phe Leu Lys
1 5 10 15
Trp Tyr Thr Arg Lys Gly Leu Ala Val Tyr Phe Tyr His Ser
20 25 30
<210> 717
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 717
Thr Ser Pro Ser Leu Ile Ser Gln His Ile Leu Trp Lys Gln Glu Glu
1 5 10 15
Met Leu Ile Lys Arg Ile Arg Pro Ser Phe Pro
20 25
<210> 718
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 718
Asn Gln Tyr Leu Ala Pro Tyr Ile Ser Leu Val Lys Leu Val Ile
1 5 10 15
<210> 719
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 719
Ser Cys Gln Ile Arg His Ser Val Lys Gly Lys His Arg Asn Trp Leu
1 5 10 15
<210> 720
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 720
Val Lys Pro Ser Ser Gln Gln Gln Gly Leu Glu Ile Thr Phe Glu Ala
1 5 10 15
Tyr Cys Thr Gly Leu His Gln Lys Met Ser Ala Leu Leu Ile Ala Lys
20 25 30
Asn Val
<210> 721
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 721
His Arg Thr Ala Leu Gly Leu Ile Cys Leu Gln Glu Glu Ile
1 5 10
<210> 722
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 722
Thr Leu Arg Leu Val Phe Thr Tyr Ser Ser Ser Ile Glu
1 5 10
<210> 723
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 723
His Ala Ser Glu Phe
1 5
<210> 724
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 724
Val Ala Lys Val Ser Glu
1 5
<210> 725
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 725
Phe Phe Met Cys Ile Phe Cys Arg Met Phe Trp Phe Lys Lys Glu Cys
1 5 10 15
Leu Lys Leu Phe Lys Arg Leu Gln Phe Leu Met
20 25
<210> 726
<211> 65
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 726
Leu Tyr Pro Ser Ala Trp Lys Ile Ile Thr Asn Met Ala Ala Val Asp
1 5 10 15
Phe Leu Val Val Ser Ser Ala Thr Cys Arg Gly Leu Leu Tyr His Ile
20 25 30
Val Leu Gly Cys Arg Thr Leu Val Phe Leu Gly Val Leu His Gly Leu
35 40 45
His Tyr Leu Gln His Cys Thr Ile Thr Thr Arg Lys Gly Ser Ile Leu
50 55 60
His
65
<210> 727
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 727
Cys Leu Ser Gly Asn Asn His Phe Cys Val Ile Met Glu Gly Phe Leu
1 5 10 15
<210> 728
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 728
Cys Met Lys Leu Val Phe Phe Ile Tyr Lys
1 5 10
<210> 729
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 729
Cys Leu Phe Ser Ser Val Asn Ser
1 5
<210> 730
<211> 59
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 730
Val Cys Thr Arg Gly Thr Thr Ser Asp Leu Leu Gln Cys Ser Val Leu
1 5 10 15
Val Phe Thr Phe Ile Leu Lys Ala Phe Ser Phe Ala Phe Asn Phe Met
20 25 30
Tyr Leu Ser Ser Glu Leu Asp Leu Gln Met Cys Thr Asp Ser Ser Tyr
35 40 45
Leu Cys Ile Ala His Asn His Ala Ile Gln His
50 55
<210> 731
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 731
Cys Tyr Ile Val Leu Cys Lys
1 5
<210> 732
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 732
Lys Pro Cys Thr Glu Gly
1 5
<210> 733
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 733
Ile Phe Leu Gln Asn
1 5
<210> 734
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 734
Tyr Gly Asp Trp Gln Glu Phe Leu Arg Phe Glu Ser Ser Ser Asp Val
1 5 10 15
Lys Met Glu Asp Ser Val
20
<210> 735
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 735
Ser Leu Tyr Phe Gln Gly Ile Leu Ile Asn Ile Phe Ile Arg His Leu
1 5 10 15
Pro Val Ser Leu Lys Tyr Phe Leu Phe
20 25
<210> 736
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 736
Leu Lys Asn Val Ser Gln
1 5
<210> 737
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 737
Met Leu Asp Lys Phe Val Phe Leu Ser Phe Ser Val Val Thr Gln Pro
1 5 10 15
Ser Pro Ser Val Ser Gln Pro Ser Thr Ser Gln Ser Glu Glu Lys Ala
20 25 30
Pro Glu Leu Pro Lys Pro Lys Lys Asn Arg Cys Phe Met Cys Arg Lys
35 40 45
Lys Val Gly Leu Thr Gly Phe Asp Cys Arg Cys Gly Asn Leu Phe Cys
50 55 60
Gly Leu His Arg Tyr Ser Asp Lys His Asn Cys Pro Tyr Asp Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ile Arg Lys Glu Asn Pro Val Val Val Ala
85 90 95
Glu Lys Ile Gln Arg Ile
100
<210> 738
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 738
Ile Thr Ser Cys Glu Glu Thr Glu Thr Leu Phe Leu Phe
1 5 10
<210> 739
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 739
Tyr Ile Val Gly Lys His
1 5
<210> 740
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 740
Arg Ala Asp Ala Trp Pro Phe Phe Phe Asp Val Leu Gln Ser Phe Thr
1 5 10 15
Leu His Leu Ser Val Leu
20
<210> 741
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 741
Asp Val Trp Val Phe Val Thr Gly Arg Ile Gly
1 5 10
<210> 742
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 742
Ile Gln Pro Tyr Lys Cys Ile Cys Pro Pro Leu Lys Lys Ile Gly
1 5 10 15
<210> 743
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 743
Lys Ser Ala Gln Gln Ser Glu Thr His Arg
1 5 10
<210> 744
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 744
Glu Gln Asn Val Val Pro Met Cys Gln Thr Lys
1 5 10
<210> 745
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 745
Met Lys Ser Leu His Val Cys Ser Ile Ser Ala Phe Trp Glu Cys Asn
1 5 10 15
Gln Gly Ile Ile Phe Gly
20
<210> 746
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 746
Cys Tyr Val Pro Val Phe Phe
1 5
<210> 747
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 747
Asn Gly Thr Pro Glu Lys Asp Trp Gln Ser Thr Ser Thr Ile Val Lys
1 5 10 15
Leu His Pro Leu
20
<210> 748
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 748
Phe His Asn Ile Phe Phe Gly Ser Arg Lys Lys Cys Ser
1 5 10
<210> 749
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 749
Arg Gly Ser Asp Leu Leu Ser Arg Glu Thr Ser Ile Trp Arg His Ile
1 5 10 15
<210> 750
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 750
Ala Trp Leu Asn Trp Ser Ser Lys Ala Val Lys
1 5 10
<210> 751
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 751
Lys Val Asn Ile Glu Thr Gly Tyr Lys
1 5
<210> 752
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 752
Asn His Gln Ala Asn Asn Arg Val Leu Arg
1 5 10
<210> 753
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 753
Pro Leu Lys Leu Ile Val Leu Ala Cys Thr Arg Arg Cys Leu His Tyr
1 5 10 15
Ser Leu Leu Lys Met Cys Ser Thr Glu Leu His
20 25
<210> 754
<211> 51
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 754
Phe Val Tyr Lys Lys Lys Phe Lys Leu Tyr Val Trp Phe Ser His Thr
1 5 10 15
Ala Ala Leu Leu Asn Asn Met His Leu Asn Phe Lys Leu Gln Arg Tyr
20 25 30
Leu Asn Asn Phe Ser Cys Ala Ser Phe Val Glu Cys Phe Gly Ser Arg
35 40 45
Lys Asn Val
50
<210> 755
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 755
Ser Phe Leu Lys Asp Phe Ser Ser
1 5
<210> 756
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 756
Cys Asn Cys Thr Leu Leu His Gly Lys Ser
1 5 10
<210> 757
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 757
Pro Thr Trp Leu Gln
1 5
<210> 758
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 758
Trp Tyr Pro Ala Pro Leu Ala Glu Gly Cys Phe Ile Ile Leu Tyr Leu
1 5 10 15
Gly Val Gly Leu
20
<210> 759
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 759
Cys Ser Trp Val Tyr Cys Met Gly Cys Ile Ile Tyr Ser Ile Val Gln
1 5 10 15
<210> 760
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 760
Gln Leu Glu Lys Ala Val Tyr Phe Thr Asp Ala Cys Leu Val Ile Ile
1 5 10 15
Thr Ser Val Leu
20
<210> 761
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 761
Trp Lys Val Phe Cys Asp Val
1 5
<210> 762
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 762
Asn Leu Cys Phe Leu Tyr Ile Asn Glu Tyr Ser
1 5 10
<210> 763
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 763
Cys Cys Gly Asn Ala Cys Phe His Leu
1 5
<210> 764
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 764
Ile Val Lys Tyr Val His Glu Ala Leu Leu Leu Ile Tyr Cys Asn Val
1 5 10 15
Gln Ser
<210> 765
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 765
Phe Leu Leu Leu Phe Leu Lys His Ser Val Leu Leu Ser Ile Leu Cys
1 5 10 15
Thr Leu Val Leu Ser
20
<210> 766
<211> 37
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 766
Thr Cys Arg Cys Val Gln Ile Val His Ile Tyr Val Leu His Ile Ile
1 5 10 15
Met Leu Phe Ser Ile Asp Ala Ile Leu Tyr Tyr Val Asn Asn Lys Ser
20 25 30
His Val Gln Arg Glu
35
<210> 767
<211> 4948
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 767
gtccgaccgc gctcgccttc cttgcagccg cgccccggcc ccatggacgc cctgtgcggt 60
tccggggagc tcggctccaa gttctgggac tccaacctgt ctgtgcacac agaaaacccg 120
gacctcactc cctgcttcca gaactccctg ctggcctggg tgccccgcat ctacctgtgg 180
gtcgccctgc cctgctactt gctctacctg cggcaccatt gtcgtggcta catcatcctc 240
tcccacctgt ccaagctcaa gatggtcctg ggtgtcctgc tgtggtgcgt ctcctgggcg 300
gacctttttt actccttcca tggcctggtc catggccggg cccctgcccc tgttttcttt 360
gtcaccccct tggtggtggg ggtcaccatg ctgctggcca ccctgctgat acagtatgag 420
cggctgcagg gcgtacagtc ttcgggggtc ctcattatct tctggttcct gtgtgtggtc 480
tgcgccatcg tcccattccg ctccaagatc cttttagcca aggcagaggg tgagatctca 540
gaccccttcc gcttcaccac cttctacatc cactttgccc tggtactctc tgccctcatc 600
ttggcctgct tcagggagaa acctccattt ttctccgcaa agaatgtcga ccctaacccc 660
taccctgaga ccagcgctgg ctttctctcc cgcctgtttt tctggtggtt cacaaagatg 720
gccatctatg gctaccggca tcccctggag gagaaggacc tctggtccct aaaggaagag 780
gacagatccc agatggtggt gcagcagctg ctggaggcat ggaggaagca ggaaaagcag 840
acggcacgac acaaggcttc agcagcacct gggaaaaatg cctccggcga ggacgaggtg 900
ctgctgggtg cccggcccag gccccggaag ccctccttcc tgaaggccct gctggccacc 960
ttcggctcca gcttcctcat cagtgcctgc ttcaagctta tccaggacct gctctccttc 1020
atcaatccac agctgctcag catcctgatc aggtttatct ccaaccccat ggccccctcc 1080
tggtggggct tcctggtggc tgggctgatg ttcctgtgct ccatgatgca gtcgctgatc 1140
ttacaacact attaccacta catctttgtg actggggtga agtttcgtac tgggatcatg 1200
ggtgtcatct acaggaaggc tctggttatc accaactcag tcaaacgtgc gtccactgtg 1260
ggggaaattg tcaacctcat gtcagtggat gcccagcgct tcatggacct tgcccccttc 1320
ctcaatctgc tgtggtcagc acccctgcag atcatcctgg cgatctactt cctctggcag 1380
aacctaggtc cctctgtcct ggctggagtc gctttcatgg tcttgctgat tccactcaac 1440
ggagctgtgg ccgtgaagat gcgcgccttc caggtaaagc aaatgaaatt gaaggactcg 1500
cgcatcaagc tgatgagtga gatcctgaac ggcatcaagg tgctgaagct gtacgcctgg 1560
gagcccagct tcctgaagca ggtggagggc atcaggcagg gtgagctcca gctgctgcgc 1620
acggcggcct acctccacac cacaaccacc ttcacctgga tgtgcagccc cttcctggtg 1680
accctgatca ccctctgggt gtacgtgtac gtggacccaa acaatgtgct ggacgccgag 1740
aaggcctttg tgtctgtgtc cttgtttaat atcttaagac ttcccctcaa catgctgccc 1800
cagttaatca gcaacctgac tcaggccagt gtgtctctga aacggatcca gcaattcctg 1860
agccaagagg aacttgaccc ccagagtgtg gaaagaaaga ccatctcccc aggctatgcc 1920
atcaccatac acagtggcac cttcacctgg gcccaggacc tgccccccac tctgcacagc 1980
ctagacatcc aggtcccgaa aggggcactg gtggccgtgg tggggcctgt gggctgtggg 2040
aagtcctccc tggtgtctgc cctgctggga gagatggaga agctagaagg caaagtgcac 2100
atgaagggct ccgtggccta tgtgccccag caggcatgga tccagaactg cactcttcag 2160
gaaaacgtgc ttttcggcaa agccctgaac cccaagcgct accagcagac tctggaggcc 2220
tgtgccttgc tagctgacct ggagatgctg cctggtgggg atcagacaga gattggagag 2280
aagggcatta acctgtctgg gggccagcgg cagcgggtca gtctggctcg agctgtttac 2340
agtgatgccg atattttctt gctggatgac ccactgtccg cggtggactc tcatgtggcc 2400
aagcacatct ttgaccacgt catcgggcca gaaggcgtgc tggcaggcaa gacgcgagtg 2460
ctggtgacgc acggcattag cttcctgccc cagacagact tcatcattgt gctagctgat 2520
ggacaggtgt ctgagatggg cccgtaccca gccctgctgc agcgcaacgg ctcctttgcc 2580
aactttctct gcaactatgc ccccgatgag gaccaagggc acctggagga cagctggacc 2640
gcgttggaag gtgcagagga taaggaggca ctgctgattg aagacacact cagcaaccac 2700
acggatctga cagacaatga tccagtcacc tatgtggtcc agaagcagtt tatgagacag 2760
ctgagtgccc tgtcctcaga tggggaggga cagggtcggc ctgtaccccg gaggcacctg 2820
ggtccatcag agaaggtgca ggtgacagag gcgaaggcag atggggcact gacccaggag 2880
gagaaagcag ccattggcac tgtggagctc agtgtgttct gggattatgc caaggccgtg 2940
gggctctgta ccacgctggc catctgtctc ctgtatgtgg gtcaaagtgc ggctgccatt 3000
ggagccaatg tgtggctcag tgcctggaca aatgatgcca tggcagacag tagacagaac 3060
aacacttccc tgaggctggg cgtctatgct gctttaggaa ttctgcaagg gttcttggtg 3120
atgctggcag ccatggccat ggcagcgggt ggcatccagg ctgcccgtgt gttgcaccag 3180
gcactgctgc acaacaagat acgctcgcca cagtccttct ttgacaccac accatcaggc 3240
cgcatcctga actgcttctc caaggacatc tatgtcgttg atgaggttct ggcccctgtc 3300
atcctcatgc tgctcaattc cttcttcaac gccatctcca ctcttgtggt catcatggcc 3360
agcacgccgc tcttcactgt ggtcatcctg cccctggctg tgctctacac cttagtgcag 3420
cgcttctatg cagccacatc acggcaactg aagcggctgg aatcagtcag ccgctcacct 3480
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gaaccatatc aatgcaatct tttctacatt attaactgaa gaaaaatggg tactttttaa 1260
actttttttt tttaagatta ggaaacaaaa agaagtcaga aggagccaaa tctggactgt 1320
aaggtgcata cctaatggtt tcccatcaaa actcttacaa aatttctctt ttttgatgag 1380
aggaatgagt agaggcattg tggtgcagaa gtctctagtg aagctttccc aggcattttt 1440
ctgccgaagc tttggctaac tttctcaaaa cactcataat aagcacgtta tcattctttg 1500
ttccttcaga aagtcaacaa gcaaaatgtc ttgagcatcc cagaaaactg tttccatgat 1560
ctttgctctt catctgtctg cttttgcttt gactgaatca cttctgcctc ttggtggcca 1620
ttgccttaat tgtgctttac tatcttcagg attatactgg aaagaatgct ttagtatctt 1680
ggtcctactt gttgaaaatt tctattgaaa gctctgcttt tgcagctgat cgggatgcag 1740
tggttttggt acccatcgag tggaaagttt actcaacttt aatttttcag tcaaaattgt 1800
tcaggctgaa ccagttgaga ggcctatagt gttggcaatt gtttctgctg ttaatcattg 1860
gtcctcttca gttaggttac aaacaaaatg aatttttttc ctcgtaaatt gatgtggaag 1920
atctgctgct gcaggcttcg tcttcaacat agtcttgtcc cttcttaaaa caagttaccc 1980
atttgtaaac tgctgctttc tttgaggcat tcttctcata aacttttcaa aaagcatcag 2040
tgatttcaca attcttccac tcaagcttca ccatcaattt gatgtttgtt cttgcttcag 2100
ttttagcaga attcctgttg ctctggtaaa ggctgttttc aaactgatgt cttatccttc 2160
ttagtgtttc aaactaggtt ctgttcagac atgttataac agcttagtac atgtttattt 2220
tggtgcaaaa agttttgaaa cctatgtata gttttttctt aatactcatt tttcataaac 2280
tttttaaaga ccccttgtat atgagatgtc cacttcacaa aagtgttcag ttgcctgact 2340
atagtgagga ataattacta agtcaaaaga aaatatcagt aatggtagtt atcctttctg 2400
tgacatgtga ttataaacta agcttcagtt catcagtaac taccaagtat tgtgttttgg 2460
tttgggctat aatgttgtca tctacaaaaa gattaaaagc tattaaaaga atattggaaa 2520
acagaaaaac tcattggtta ccatcagagt ttgctagggc atcagattct tactctgaag 2580
attgataaag gagagaatat aatatttatc ctgcccttct tgttatgaac tgtattttag 2640
gcagccaagt aactgaggga aaattcttag gaaaatttcc agctaatagg tgcaaaagaa 2700
atgatagact tttaaaaaat aaaagtttga aagtcttaat gaagtagtga atctagacag 2760
cagtatttct tggatgtgaa aaccattaga tgataggtta atgggaaatt ttataatgta 2820
gaaatctgat caaacccact gattgaagat gagacagtca attattgtgt acctcctggt 2880
ttgatgcaag agacagtaca caacagtagt aatagcacca ataaagaact cttgtccaaa 2940
aaaaaaaaaa aa 2952
<210> 773
<211> 1716
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 773
gcgggtttct gcctcaggcc ctgccctgct ctactctgcg ctctctgccc gcgccgccgc 60
cgcctcagcc tcggccctgc gctgcgcgcc cggcccgtgc tgccatggcc tgccgcccgc 120
gaagcccgcc gaggcatcag agccgctgcg acggtgacgc cagcccgccg tcccccgcgc 180
gatggagcct gggacggaag cgcagagccg acggcaggcg ctggaggccc gaagacgccg 240
aggaggcaga gcaccgcggc gccgagcgca gacccgagag ctttaccact cctgaaggcc 300
ctaaaccccg ttccagatgc tctgactggg caagtgcagt tgaagaagat gaaatgagga 360
ccagagttaa caaagaaatg gcaagatata aaaggaaact cctcatcaat gactttggaa 420
gagagagaaa atcatcatca ggaagttctg attcaaagga gtctatgtct actgtgccgg 480
ctgactttga gacagatgaa agtgtcctaa tgaggagaca gaagcagatc aactatggga 540
agaacacaat tgcctacgat cgttatatta aagaagtccc aagacacctt cgacaacctg 600
gcattcatcc caagacccct aataaattta agaagtatag tcgacgttca tgggaccagc 660
aaatcaaact ctggaaggtg gctctgcatt tttgggatcc tccagcggaa gaaggatgtg 720
atttgcaaga aatacaccct gtagaccttg aatctgcaga aagcagctcc gagccccaga 780
ccagctctca ggatgacttt gatgtgtact ctggcacacc caccaaggtg agacacatgg 840
acagtcaagt ggaggatgag tttgatttgg aagcttgttt aactgaaccc ttgagagact 900
tctcagccat gagctaactg ccccctggcg gccaggaaga gaaacagctc ctccccgact 960
aggtggaagg ctggccaggc accaagcatg tgtgtgcact tgtacctggt ggtttctctg 1020
ttagcagtcc attagctcat gctgaattat ttttgcctta ctttcttaag aaacattaat 1080
tttatgtata gtgagtatat tttgcatgtt ttaaattgta aatggagcta agtccaagaa 1140
agtacttgaa gctctcttcc agcgagctta attgcgtaat ccctgttgtc ctccagggta 1200
agctgacacg tctacataac tggttttcca caggcatctt cagttattgc ttgtcaggtg 1260
gactgttttg gatttaacca tgtaatccat gggaccaatt gagagtcagc tacttttata 1320
ggcatcaaag tattctcaga cacctttaat atctttatgg aaacttaatt tttggccttt 1380
tatcaatatg tcataacagc attctgaagt cagacattgt taaattgagc tattaaacta 1440
atgagtttta tgtaagttat atggtcttaa tttggtactt gtaaatagca ctagttagac 1500
tctttagaat actccaagag ttagggcagc agagtggagc gatttagaaa gaacatttta 1560
aaacaatcag ttaatttacc atgtaaaatt gctgtaaatg ataatgtgta cagattttct 1620
gttcaaatat tcaattgtaa acttcttgtt aagactgtta cgtttctatt gcttttgtat 1680
gggatattgc aaaaataaaa aggaaagaac cctctt 1716
<210> 774
<211> 2004
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 774
cgatcttttt acaaaattag agaagcaagt agtatggtga ttggcaggaa tttctcagat 60
ttgaatcaag ttctgatgtt aaaatggaag attctgttta aagcttgtat tttcaaggaa 120
tacttataaa catttttatc aggcatcttc ctgtttctct taaatacttc cttttttgac 180
ttaaaaatgt tagccagtga atgcttgaca aatttgtgtt tttgtccttt tcagttgtca 240
ctcagcccag tccatcagtt tctcagccca gtacttctca gagtgaagaa aaagctcctg 300
aattgcccaa accaaagaaa aacagatgtt tcatgtgcag aaagaaagtt ggtcttacag 360
ggtttgactg ccgatgtgga aatttgtttt gtggacttca ccgttactct gacaagcaca 420
actgtccgta tgattacaaa gcagaagctg cagcaaaaat cagaaaagag aatccagttg 480
ttgtggctga aaaaattcag agaatataaa ttacttcttg tgaagagact gaaactttgt 540
ttttatttta atatatcgta ggaaaacatt aaagagcaga tgcatggcca tttttctttg 600
atgttctcca gagttttaca ttacacttgt ctgtcttata attgatattt taggatgttt 660
gggtgtttgt tacaggcaga attggataga tacagcccta caaatgtata tgccctcccc 720
tgaaaaaaat tggatgaaaa tctgcacagc aaagtgaaac acacagataa taggaacaaa 780
atgtagttcc catgtgccaa acaaaataaa tgaaatctct gcatgtttgc agcatatctg 840
ccttttggga atgtaatcaa ggtataatct ttggctagtg ttatgtgcct gtattttttt 900
aaaatggtac accagaaaag gactggcagt ctacttctac catagttaaa cttcaccctc 960
tttaatttca caacatattc tttggaagca ggaagaaatg ctcataaaga ggatcagacc 1020
ttctttcccg tgaaaccagt atttggcgcc atatataagc ctggttaaat tggtcatcta 1080
aagctgtcaa ataagacatt ctgtgaaagg taaacatcga aactggttat aagtaaaacc 1140
atcaagccaa caacagggtc ttgagataac ctttgaagct tattgtactg gcctgcacca 1200
gaagatgtct gcattactca ttgctaaaaa tgtgtagcac agaactgcac taggattaat 1260
ttgtttacaa gaagaaattt aaactctacg tttggttttc acatacagca gctctattga 1320
ataacatgca tctgaatttt aagttgcaaa ggtatctgaa taatttttca tgtgcatctt 1380
ttgtcgaatg ttttggttca agaaagaatg tttaaagctt tttaaaagac ttcagttctt 1440
aatgtaactg tacccttctg catggaaaat cataaccaac atggctgcag tagacttctt 1500
agtggtatcc agcgccactt gcagagggct gctttatcat attgtacttg ggtgtaggac 1560
tctagtgttc ttgggtgtat tgcatgggct gcattatcta cagcattgta caataacaac 1620
tagaaaaggc agtatacttc actgatgctt gtctggtaat aatcacttct gtgttataat 1680
ggaaggtttt ttgtgatgta tgaaacttgt gttttttata tataaatgag tatagttagt 1740
gttgtggtaa tgcctgtttt catctgtaaa tagttaagta tgtacacgag gcactacttc 1800
tgatttattg caatgttcag tcctagtttt tacttttatt cttaaagcat tcagttttgc 1860
tttcaatttt atgtacctta gttctgagtt agacctgcag atgtgtacag atagttcata 1920
tttatgtatt gcacataatc atgctattca gcattgatgc tatattgtat tatgtaaata 1980
ataaaagcca tgtacagagg gaaa 2004
【００９７】
【図１】 ＧＫ−ＣＴＬ（ＨＬＡ−Ａ２４０２／Ａ０２
０６）が、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に腫瘍細胞を認識して
ＩＦＮ−γを産生することを示す図である。
０６）が、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性に腫瘍細胞を認識して
ＩＦＮ−γを産生することを示す図である。
【図２】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン５（ＭＲＰ３）がコードする腫瘍
抗原が、ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ
用量依存的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進する
ことを示す図である。
遺伝子であるクローン５（ＭＲＰ３）がコードする腫瘍
抗原が、ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ
用量依存的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進する
ことを示す図である。
【図３】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン１１４がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
遺伝子であるクローン１１４がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
【図４】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン５０がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
遺伝子であるクローン５０がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
【図５】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン８３がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
遺伝子であるクローン８３がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
【図６】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン１１１がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
遺伝子であるクローン１１１がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
【図７】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン９６がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
遺伝子であるクローン９６がコードする腫瘍抗原が、Ｇ
Ｋ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存的
に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す
図である。
【図８】 ヒト肺癌細胞株１１−１８から得た腫瘍抗原
遺伝子であるクローン１２２がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
遺伝子であるクローン１２２がコードする腫瘍抗原が、
ＧＫ−ＣＴＬにＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性かつ用量依存
的に認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示
す図である。
【図９】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン５（ＭＲＰ
３）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを
示す図である。
３）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを
示す図である。
【図１０】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン１１４また
はクローン１９−５−１１４の遺伝子産物由来の腫瘍抗
原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦＮ−
γ産生を促進することを示す図である。
はクローン１９−５−１１４の遺伝子産物由来の腫瘍抗
原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦＮ−
γ産生を促進することを示す図である。
【図１１】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン５０の遺伝
子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
【図１２】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン８３の遺伝
子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
【図１３】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン１１１の遺
伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認
識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図で
ある。
伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−ＣＴＬに認
識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図で
ある。
【図１４】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン９６（ＨＢ
Ｐ）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを
示す図である。
Ｐ）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−Ｃ
ＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを
示す図である。
【図１５】 腫瘍抗原遺伝子であるクローン１２２（Ｚ
ＦＮ）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−
ＣＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進すること
を示す図である。
ＦＮ）の遺伝子産物由来の腫瘍抗原ペプチドが、ＧＫ−
ＣＴＬに認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進すること
を示す図である。
【図１６】 腫瘍抗原ペプチド５−５０３（ＭＲＰ３−
５０３）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
５０３）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
【図１７】 腫瘍抗原ペプチド５−６９２（ＭＲＰ３−
６９２）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
６９２）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
【図１８】 腫瘍抗原ペプチド５−７６５（ＭＲＰ３−
７６５）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
７６５）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識
され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図であ
る。
【図１９】 腫瘍抗原ペプチド５−１２９３（ＭＲＰ３
−１２９３）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに
認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図
である。
−１２９３）が、ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに
認識され、そのＩＦＮ−γ産生を促進することを示す図
である。
【図２０】 腫瘍抗原ペプチド１１４−１−２７５が、
ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩ
ＦＮ−γ産生を促進することを示す図である。
ペプチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩ
ＦＮ−γ産生を促進することを示す図である。
【図２１】 腫瘍抗原ペプチド１１４−３−５４が、ペ
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
【図２２】 腫瘍抗原ペプチド５０−１−７６７が、ペ
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
【図２３】 腫瘍抗原ペプチド５０−２−３８３が、ペ
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
プチド用量依存的にＧＫ−ＣＴＬに認識され、そのＩＦ
Ｎ−γ産生を促進することを示す図である。
【図２４】 腫瘍抗原ペプチドとインキュベーションし
た肺癌患者由来のＰＢＭＣが、対応する各ペプチドをパ
ルスした細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を促進すること
を示した図である。
た肺癌患者由来のＰＢＭＣが、対応する各ペプチドをパ
ルスした細胞を認識してＩＦＮ−γ産生を促進すること
を示した図である。
【図２５】 腫瘍抗原ペプチドとインキュベーション
した肺癌患者由来のＰＢＭＣが、１１−１８肺癌細胞
（ＨＬＡ−Ａ２４＋）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進
することを示した図である。
した肺癌患者由来のＰＢＭＣが、１１−１８肺癌細胞
（ＨＬＡ−Ａ２４＋）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進
することを示した図である。
【図２６】 腫瘍抗原ペプチドとインキュベーションし
た健常人由来のＰＢＭＣをエフェクター細胞とし、対応
する各ペプチドをパルスした細胞を標的細胞として反応
させたときのＩＦＮ−γ産生量を示した図である。
た健常人由来のＰＢＭＣをエフェクター細胞とし、対応
する各ペプチドをパルスした細胞を標的細胞として反応
させたときのＩＦＮ−γ産生量を示した図である。
【図２７】 腫瘍抗原ペプチドが、肺癌患者由来のＰＢ
ＭＣから、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性
Ｔ細胞を誘導し得ることを示す図である。図中、実線は
１１−１８肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）に対する細胞
傷害性を、破線はＱＧ５６肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２
４−）に対する細胞傷害性を示した。
ＭＣから、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性
Ｔ細胞を誘導し得ることを示す図である。図中、実線は
１１−１８肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）に対する細胞
傷害性を、破線はＱＧ５６肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２
４−）に対する細胞傷害性を示した。
【図２８】 腫瘍抗原ペプチド（ＭＲＰ３−５０３、Ｍ
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）とインキュベーションした肺癌患者由来のＰ
ＢＭＣが、Ｓｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）また
は対応する各ペプチドをパルスした細胞を認識してＩＦ
Ｎ−γ産生を促進すること（Ａ図）、および該ペプチド
とインキュベーションしたＰＢＭＣが、該ペプチドを特
異的に認識してＩＦＮ−γ産生を促進すること（Ｂ図）
を示す図である。
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）とインキュベーションした肺癌患者由来のＰ
ＢＭＣが、Ｓｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４＋）また
は対応する各ペプチドをパルスした細胞を認識してＩＦ
Ｎ−γ産生を促進すること（Ａ図）、および該ペプチド
とインキュベーションしたＰＢＭＣが、該ペプチドを特
異的に認識してＩＦＮ−γ産生を促進すること（Ｂ図）
を示す図である。
【図２９】 腫瘍抗原ペプチド（ＭＲＰ３−５０３、Ｍ
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）により刺激された、肺癌患者３人、腎癌患者
４人、および大腸癌患者２人から得たＰＢＭＣが、刺激
に用いた各ペプチドと同じペプチドをパルスした細胞
（Ａ図）および／またはＳｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ
２４＋）（Ｂ図）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進する
ことを示す図である。
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）により刺激された、肺癌患者３人、腎癌患者
４人、および大腸癌患者２人から得たＰＢＭＣが、刺激
に用いた各ペプチドと同じペプチドをパルスした細胞
（Ａ図）および／またはＳｑ−１肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ
２４＋）（Ｂ図）を認識してＩＦＮ−γ産生を促進する
ことを示す図である。
【図３０】 腫瘍抗原ペプチド（ＭＲＰ３−５０３、Ｍ
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）が、肺癌患者または腎癌患者のＰＢＭＣか
ら、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞
を誘導し得ることを、Ｓｑ−１肺癌細胞および／または
１１−１８肺癌細胞（Ａ図）、あるいはＭＲＰ３−５０
３若しくはＭＲＰ３−７６５をパルスした細胞（Ｂ図）
に対する細胞傷害性を例として示す図である。Ａ図にお
いて、ＱＧ５６肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）は陰性対
照である。Ｂ図において、ＨＩＶは陰性対照であるペプ
チドを、７６５および５０３はそれぞれのペプチドをパ
ルスした細胞を意味し、ペプチドなしは、ペプチドをパ
ルスしていない細胞を意味する。
ＲＰ３−６９２、ＭＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−
１２９３）が、肺癌患者または腎癌患者のＰＢＭＣか
ら、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性腫瘍特異的細胞傷害性Ｔ細胞
を誘導し得ることを、Ｓｑ−１肺癌細胞および／または
１１−１８肺癌細胞（Ａ図）、あるいはＭＲＰ３−５０
３若しくはＭＲＰ３−７６５をパルスした細胞（Ｂ図）
に対する細胞傷害性を例として示す図である。Ａ図にお
いて、ＱＧ５６肺癌細胞（ＨＬＡ−Ａ２４−）は陰性対
照である。Ｂ図において、ＨＩＶは陰性対照であるペプ
チドを、７６５および５０３はそれぞれのペプチドをパ
ルスした細胞を意味し、ペプチドなしは、ペプチドをパ
ルスしていない細胞を意味する。
【図３１】 腫瘍抗原ペプチド（ＭＲＰ３−６９２、Ｍ
ＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−１２９３）の刺激で
肺癌患者由来のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬによる腫
瘍細胞の認識が、該腫瘍細胞のＭＲＰ３発現に関連して
いることを示す図である（Ａ図）。Ｂ図は、本来ＭＲＰ
３の発現が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞にＭＲＰ３−６９
２をパルスすると、ＭＲＰ３−６９２の刺激で誘導され
たＣＴＬにより認識されることを示す図である。
ＲＰ３−７６５、またはＭＲＰ３−１２９３）の刺激で
肺癌患者由来のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬによる腫
瘍細胞の認識が、該腫瘍細胞のＭＲＰ３発現に関連して
いることを示す図である（Ａ図）。Ｂ図は、本来ＭＲＰ
３の発現が低いＣａｋｉ−１腎癌細胞にＭＲＰ３−６９
２をパルスすると、ＭＲＰ３−６９２の刺激で誘導され
たＣＴＬにより認識されることを示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 ４Ｃ０８４
Ｃ０７Ｋ 14/47 16/30 ４Ｃ０８５
16/30 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｃ０８７
Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 ４Ｈ０４５
1/19 1/21
1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ
5/10 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ
Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
Ｃ１２Ｑ 1/68 33/50 Ｚ
Ｇ０１Ｎ 33/15 33/53 Ｄ
33/50 Ｍ
33/53 33/566
33/574
33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
33/574 5/00 Ａ
Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA40 BA11 BB50 DA12
DA13 DA14 DA36 FB02 FB03
4B024 AA01 AA11 BA36 CA04 CA09
CA20 DA02 DA03 EA04 GA13
HA11 HA13 HA14 HA17
4B063 QA01 QA05 QQ21 QQ41 QQ43
QQ53 QQ79 QQ89 QR08 QR32
QR35 QR40 QR42 QR56 QR62
QR77 QR80 QS16 QS25 QS31
QS34 QX02 QX10
4B064 AG31 CA01 CA10 CA19 CC01
CC24 DA05 DA14
4B065 AA01X AA58X AA72X AA90X
AA93Y AA94X AB01 AC14
BA02 BA05 BA30 BD50 CA24
CA45 CA46
4C084 AA13 NA14 ZB262
4C085 AA03 BB31 CC03 CC22 DD62
4C087 BC83 CA12 NA14 ZB26
4H045 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40
DA75 DA86 EA28 EA51 FA20
FA71 FA74
Claims (21)
- 【請求項１】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチド。 - 【請求項２】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドか
らなる医薬。 - 【請求項３】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
含有する癌ワクチン。 - 【請求項４】 肺癌または腎癌の治療に用いる請求項２
または３に記載の医薬または癌ワクチン。 - 【請求項５】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
含有する細胞傷害性Ｔ細胞の誘導剤。 - 【請求項６】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
使用することを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞の誘導方
法。 - 【請求項７】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
コードするポリヌクレオチドまたはその相補鎖。 - 【請求項８】 配列表の配列番号１から配列番号７６６
のいずれか１に記載のアミノ酸配列からなるペプチドを
コードするポリヌクレオチドであって、配列表の配列番
号７６７から配列番号７７４のいずれか１に記載のポリ
ヌクレオチドまたはその相補鎖。 - 【請求項９】 配列番号７６７から配列番号７７４のい
ずれか１に記載のポリヌクレオチドであって、該ポリヌ
クレオチドがコードするポリペプチドが細胞傷害性Ｔ細
胞を誘導するおよび／または細胞傷害性Ｔ細胞により認
識される、ポリヌクレオチドまたはその相補鎖。 - 【請求項１０】 請求項７から９のいずれか１項に記載
のポリヌクレオチドまたはその相補鎖とストリンジェン
トな条件下でハイブリダイゼーションするポリヌクレオ
チド。 - 【請求項１１】 請求項７から１０のいずれか１項に記
載のポリヌクレオチドまたはその相補鎖を含有する組換
えベクター。 - 【請求項１２】 組換えベクターが発現組換えベクター
である請求項１１に記載の組換えベクター。 - 【請求項１３】 請求項１１または１２に記載の組換え
ベクターを導入されてなる形質転換体。 - 【請求項１４】 請求項１２に記載の組換えベクターを
導入されてなる形質転換体を培養する工程を含む、請求
項１に記載のペプチドの製造方法。 - 【請求項１５】 請求項１に記載のペプチドを免疫学的
に認識する抗体。 - 【請求項１６】 請求項１に記載のペプチドおよび／ま
たはＨＬＡ−Ａ２４と相互作用して少なくともＨＬＡ−
Ａ２４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞による該ペプチドの認識
を増強する化合物、および／または請求項７から１０の
いずれか１項に記載のポリヌクレオチド若しくはその相
補鎖と相互作用してその発現を増強する化合物の同定方
法であって、請求項１に記載のペプチド、請求項７から
１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまたはそ
の相補鎖、請求項１１若しくは１２に記載の組換えベク
ター、請求項１３に記載の形質転換体、または請求項１
５に記載の抗体のうちの少なくとも１つを用いることを
特徴とする方法。 - 【請求項１７】 請求項１６に記載の方法により得られ
る化合物。 - 【請求項１８】 請求項１に記載のペプチドの少なくと
も１つに対するＨＬＡ−Ａ２４拘束性細胞傷害性Ｔ細胞
による認識を増強する化合物、または請求項７から１０
のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド若しくはその
相補鎖と相互作用してその発現を増強する化合物。 - 【請求項１９】 請求項１に記載のペプチド、請求項７
から１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドまた
はその相補鎖、請求項１１または１２に記載の組換えベ
クター、請求項１３に記載の形質転換体、請求項１５に
記載の抗体、および請求項１７または１８に記載の化合
物のうちの少なくとも１つを含有することを特徴とする
癌治療に用いる医薬組成物。 - 【請求項２０】 請求項１に記載のペプチドまたは請求
項７から１０のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド
を定量的あるいは定性的に測定する方法。 - 【請求項２１】 請求項１６または２０に記載の方法に
使用する試薬キットであって、請求項１に記載のペプチ
ド、請求項７から１０のいずれか１項に記載のポリヌク
レオチド、請求項１１若しくは１２に記載の組換えベク
ター、請求項１３に記載の形質転換体、または請求項１
５に記載の抗体を少なくとも１つ以上含んでなる試薬キ
ット。
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