JP2003064064A

JP2003064064A - アミドチアゾール誘導体エステル化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2003064064A
Application number: JP2001259430A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Hirota; 吉洋廣田; Fumiaki Iwasaki; 史哲岩崎
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-03-05

Abstract

(57)【要約】【課題】セファロスポリン系抗生物質の中間体として
有用なアミドチアゾール誘導体エステル化合物を簡便に
高純度で得る製造方法を提供する。【解決手段】縮合剤を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−L−アラニン等のＮ−保護アミノ酸化合物と２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ酢酸エチル等のアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合させて、２−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル等
のアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方
法において、縮合剤としてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート等のジカーボネート化合物とＮ−メチルモルフ
ォリン等の三級アミン化合物とを組み合わせて使用す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−保護アミノ酸
化合物とアミノチアゾール誘導体エステル化合物とから
アミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノチアゾール誘導体は、医薬品製造
の中間体として有用な化合物であり、セファロスポリン
系等の抗生物質の側鎖として用いられる重要な化合物で
ある。例えば、７−アミノセファロスポラン酸等のβ−
ラクタム系化合物にアミド化反応によってアミノチアゾ
ール誘導体が結合することによって抗生物質の基本骨格
が作られている。

【０００３】セファロスポリン系抗生物質は、一般的に
幅広い抗菌スペクトルを有し、副作用も少ないことか
ら、注目を集めている抗生物質である。しかしながら、
アミノチアゾール誘導体とβ−ラクタム系化合物から合
成されたセファロスポリン誘導体は一般的に消化管吸収
性が悪いという問題点があった。そこで、アミノチアゾ
ール誘導体のアミノ基をペプチダーゼのような生体内酵
素等で容易に切断されるアミノ酸の様な化合物で保護し
て得られる中間体とβ−ラクタム系化合物と反応させる
ことにより、消化管吸収性の高いセファロスポリン誘導
体（プロドラッグタイプセファロスポリン誘導体ともい
う。）を得る技術が開発されている。

【０００４】この様なプロドラッグタイプセファロスポ
リン誘導体としては、下記式（Ｖ）

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ｒ^７は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基又は１−アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基である。）で示されるプロドラッグタイプセファロ
スポリン誘導体が知られており、その消化管吸収性の良
さから該誘導体の需要は益々高まってきている。

【０００７】このため、上記プロドラッグタイプセファ
ロスポリン誘導体の重要中間体である下記式（ＩＩＩ）

【０００８】

【化６】

【０００９】｛式中、Ｒ^１はアミノ基の保護基であり、
Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、炭素
数２〜１０の不飽和炭化水素基であり、Ｒ^３は炭素数１
〜７のアルキル基、又は炭素数７〜１１のアラルキル基
であり、Ｙは下記式＝Ｎ−Ｒ^４、または＝ＣＨ−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ^５は水
素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
水素原子である。｝で示されるアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を高純度で収率良く製造することが重要
となっている。なお、該アミドチアゾール誘導体エステ
ル化合物については、その用途との関係から、光学純度
の高いものが望まれている。

【００１０】このアミドチアゾール誘導体エステル化合
物の合成方法としては、Ｎ−保護アミノ酸化合物を、
縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させてコハク
酸イミド体を合成した後、さらにアミノチアゾール誘導
体エステル化合物と反応させてアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を単離収率１１２．４％（文献記載の値
に基づく計算値。収率が１００％を越えていることか
ら、このとき単離されたものは不純物を含んでいるもの
と思われる。）で合成する方法（特開昭５８−１８０４
９１号公報）、及びＮ−保護アミノ酸化合物とアミノ
チアゾール誘導体エステル化合物とを４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に、縮合剤として水溶性カルボジイ
ミドである１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩と反応させて、アミドチア
ゾール誘導体エステル化合物を単離収率６７．５％で合
成する方法（特開平３−２０４８８３号公報）、Ｎ−
保護アミノ酸化合物とアミノチアゾール誘導体エステル
化合物とを縮合剤としてカルボニルジイミダゾールを用
いて反応させて、アミドチアゾール誘導体エステル化合
物を合成する方法（特開２０００−８１０８３号公報）
が知られている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記特
開昭５８−１８０４９１号公報に記載されている方法で
は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−アラニン
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとからジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いてコハク酸イミド体を合成させ
たときに難溶性ウレア体が副生するため、これを濾過し
てから２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸メチルエステルと反応させる必要が
あり、工程が煩雑であるという問題がある。また、単離
収率が１１２．４％（文献記載の値に基づく計算値）
と、収率が１００％を越えていることから、この時単離
された物は不純物を含んでいるものと思われ、さらに定
量的に進行する次工程後の単離収率が６９．３％である
ことから、真の縮合収率は、７０％程度の低い値であっ
たと予測される。

【００１２】また、上記特開平３−２０４８８３号公報
に記載されている方法では、目的物であるアミドチアゾ
ール誘導体エステル化合物の単離収率は約６７．５％と
低く、反応途中で除去する必要はないものの、最終的に
は除去しなければならない副生物として、水溶性ウレア
体が副生するという問題があった。

【００１３】さらに、上記特開２００１−８１０８３号
公報に記載されている方法では、反応収率は高いもの
の、縮合剤として使用するカルボニルジイミダゾールが
水と速やかに反応して二酸化炭素を発生させるため、使
用中及び保存中の取扱いには注意する必要があった。

【００１４】このため、取扱いが容易な縮合剤を用いて
高収率且つ高純度で前記（III）式で示されるアミドチ
アゾール誘導体エステル化合物を製造する方法の開発が
望まれていた。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、先ず上記従来方法の反応機構について検討を
行った。その結果、ジシクロヘキシルカルボジイミドや
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩等のカルボジイミド系縮合剤を用いた場
合には、反応経路の一つとしてＮ−保護アミノ酸化合物
の酸無水物を経由する反応経路があり、該酸無水物とア
ミノチアゾール誘導体エステル化合物との反応が極めて
遅いため収率が低くなっていることをつきとめた。

【００１６】そして、該知見に基づき、上記のような反
応性の低い酸無水物を経由せずに反応を進行させる取扱
いが容易な縮合剤について種々検討を行なったところ、
三級アミン化合物の存在下、縮合剤としてジカーボネー
ト化合物を用いることにより、高い収率で目的物が得ら
れることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１７】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中、Ｒ^１はアミノ基の保護基であり、
Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は
炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基である。）で示され
るＮ−保護アミノ酸化合物と、下記一般式（ＩＩ）

【００２０】

【化８】

【００２１】｛式中、Ｒ^３は炭素数１〜７のアルキル
基、又は炭素数７〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下
記式＝Ｎ−Ｒ^４、または＝ＣＨ−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ^５は水
素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
水素原子である。｝で示されるアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合剤を用いて縮合させて、下記一
般式（ＩＩＩ）

【００２２】

【化９】

【００２３】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ前記一
般式（Ｉ）におけるＲ¹及びＲ^２と同義であり、Ｒ^３及
びＹは、それぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³及び
Ｙと同義である。）で示されるアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を製造する方法において、縮合剤として
ジカーボネート化合物と三級アミン化合物とを組み合わ
せて使用することを特徴とする前記アミドチアゾール誘
導体エステル化合物の製造方法である。

【００２４】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、前記一般式
（Ｉ）で示されるＮ−保護アミノ酸化合物（以下、単に
「原料Ｎ−保護アミノ酸」ともいう。）と前記一般式
（ＩＩ）で示されるアミノチアゾール誘導体エステル化
合物（以下、単に「原料アミノチアゾール誘導体エステ
ル」ともいう。）とを縮合させて、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合物
を製造する際に、縮合剤として、ジカーボネート化合
物、特に、下記一般式（ＩＶ）

【００２５】

【化１０】

【００２６】（式中、Ｒ^６は、炭素数１〜１０の飽和炭
化水素基、又は炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基であ
る。）で示されるジカーボネート化合物を三級アミン化
合物と組み合わせて使用することを最大の特徴とする。

【００２７】本発明において縮合剤とは、縮合反応を促
進する作用を有する化合物をいい、該化合物自体が反応
試剤と反応して活性な中間体を形成する化合物は勿論、
直接反応試剤とは反応しなくても何らかの作用により結
果として縮合反応を有効に進行せしめる化合物をいう。

【００２８】本発明で使用するジカーボネート化合物
は、ジカーボネート構造を有する化合物であれば何ら制
限なく使用することができる。

【００２９】特に、ジカーボネート化合物としては前記
一般式（ＩＶ）で示されるジカーボネート化合物が使用
するのが好適である。なお、前記一般式（ＩＶ）中のＲ
^６は、炭素数１〜１０の飽和炭化水素基、又は炭素数２
〜１０の不飽和炭化水素基である。これらの基は、直鎖
状でも分岐を有していても良い。炭素数１〜１０の飽和
炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基等のア
ルキル基が例示される。

【００３０】また、炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基
としては、アリル基等のアルケニル基；フェニル基等の
アリール基；ベンジル基等のアラルキル基が例示され
る。

【００３１】本発明において好適に使用できるジカーボ
ネート化合物を具体的に例示すれば、ジメチルジカーボ
ネート、ジエチルジカーボネート、ジアリルジカーボネ
ート、ジイソプロピルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルジカーボ
ネート、ジフェニルジカーボネート、ジベンジルジカー
ボネート等を挙げることが出来る。

【００３２】これらの中でも特に、縮合転化率の高さお
よび取り扱いの容易さからジイソプロピルジカーボネー
ト、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒ
ｔ−アミルジカーボネート等が特に好適に用いることが
できる。

【００３３】なお、これらのジカーボネート化合物は、
試薬及び工業原料として入手したものをそのまま、或い
は必要に応じて再結晶、蒸留等の精製を行った後に使用
することが出来る。入手できないジカーボネート化合物
は次のようにして合成することが出来る。即ち、対応す
るアルカリ金属アルコキシドと二酸化炭素を反応させた
後、芳香族スルホニルクロライド化合物と反応させるこ
とで合成できる。また、合成したジカーボネート化合物
は合成したものをそのまま、或いは必要に応じて蒸留等
の精製を行った後に使用することが出来る。

【００３４】これらジカーボネート化合物の使用量は特
に制限されるものではないが、少なすぎると未反応原料
が残留し、多すぎると原料のアミノチアゾール誘導体エ
ステルとジカーボネート化合物が直接反応した副生物が
増加するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して、
０．５〜５モルの範囲で用いるのが好適である。さらに
は、高純度の目的物を得ることを考えると、原料Ｎ−保
護アミノ酸１モルに対して、０．８〜３モルの範囲で用
いることが特に好適である。

【００３５】本発明において、上記ジカーボネート化合
物と併用される三級アミン化合物としては、公知の三級
アミン化合物が使用できる。なお、この時一級もしくは
二級アミンを使用すれば、原料Ｎ−保護アミノ酸と一級
もしくは二級アミン化合物と反応した副生物が生成する
ため、使用できるアミンは三級アミン化合物に限定され
る。本発明で使用できる三級アミン化合物を具体的に例
示すると、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイ
ソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の好適には炭素数３〜２５の脂肪族三級アミン化合
物；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エ
チルモルフォリン等の好適には炭素数５〜１０の環状三
級アミン化合物；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン、Ｎ−メチルピロール等の好適には炭素数５〜１
０の環状不飽和炭化水素三級アミン化合物；Ｎ，Ｎ，
Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’,Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロピレンジアミ
ン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１，３−ブタ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１，
４−ブタンジアミン等の好適には炭素数６〜１０の脂肪
族三級ジアミン化合物等を挙げることができる。

【００３６】これらの中でも特に、縮合転化率の高さか
ら、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂
肪族三級アミン化合物；Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−
エチルモルフォリン等の環状三級アミン化合物；又は、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等
の脂肪族三級ジアミン化合物等がより好適に用いられ
る。なお、これらの三級アミン化合物はすべて試薬及び
工業原料として入手可能であり、入手したものをそのま
ま、或いは必要に応じて再結晶、蒸留等の精製を行った
後に使用することが出来る。

【００３７】上記三級アミン化合物の使用量は特に制限
されるものではないが、少なすぎると縮合反応の反応速
度が著しく減少する。また、多すぎるとアミン化合物の
除去操作を別途行う必要があるばかりか、ジカーボネー
ト化合物とアミノチアゾール誘導体エステル化合物の反
応物が副生するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対
して、０．０１〜５．０モルの範囲でさらには、０．１
〜１．５モルの範囲で用いることが特に好ましい。

【００３８】本発明で使用されるＮ−保護アミノ酸化合
物としては、アミノ酸のアミノ基が、アミノ基の保護基
で保護されている化合物であれば、何ら制限なく使用で
きる。

【００３９】即ち、Ｎ−保護アミノ酸化合物としては前
記一般式（Ｉ）で示される原料Ｎ−保護アミノ酸を使用
することができる。なお、前記一般式（Ｉ）中のＲ
^１は、アミノ基の保護基である。該Ｒ¹は、アミノ基を
保護する作用を有する有機残基であれば特に制限される
ものではなく、このような作用を有する基を具体的に例
示すれば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル
基、アセトアセチル基等のアシル型保護基；イソプロポ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等のアラル
キルオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメ
チル基等のアラルキル基等を挙げることができる。

【００４０】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制効果の点から、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；又はベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボ
ニル基を用いるのが好適である。さらに脱保護の容易さ
からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いるのが最も
好適である。

【００４１】また、前記一般式（Ｉ）中のＲ^２は、水素
原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭素数２〜
１０の不飽和炭化水素基である。これらの基は、直鎖状
でも分岐を有していても良い。好適な炭素数１〜６の飽
和炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基
等のアルキル基が例示される。

【００４２】また、炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基
としては、フェニル基、ナフチル基等のアリール基；ベ
ンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基等のア
ラルキル基が例示される。

【００４３】これらの中でもＲ^２としては、最終的にプ
ロドラッグタイプセファロスポリン誘導体にした場合の
吸収性及び生体内分解特性が良いことからメチル基であ
るのが特に好適である。

【００４４】本発明において使用できる原料Ｎ−保護ア
ミノ酸を具体的に例示すれば、Ｎ−アセチルグリシン、
Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセ
チルロイシン、Ｎ−アセチルフェニルグリシン、Ｎ−ア
セチルフェニルアラニン等のアシルアミノ酸化合物；ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルバリン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン等のアルコキ
シカルボニルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）グリシン、Ｎ−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニル）アラニン、Ｎ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）バリン、Ｎ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）ロイシン、Ｎ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）フェニルアラニン等のアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルグリ
シン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−ベンジルバリン、Ｎ
−ベンジルロイシン、Ｎ−ベンジルフェニルグリシン、
Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−トリフェニルメチ
ルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルアラニン、Ｎ−ト
リフェニルメチルバリン、Ｎ−トリフェニルメチルロイ
シン、Ｎ−トリフェニルメチルアラニン、Ｎ−トリフェ
ニルメチルフェニルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチル
フェニルアラニン等のアラルキルアミノ酸化合物等を挙
げることができる。

【００４５】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制能の高さから、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアラニン等のアルコキシカルボニルアミ
ノ酸化合物；又はＮ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）グリシン、Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）アラニン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）バリン、Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニル）ロイシン、Ｎ−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニル）フェニルアラニン等のアラルキルオ
キシカルボニルアミノ酸化合物を用いるのが好適であ
る。さらに、保護・脱保護反応の容易さから、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルバリン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシ
ン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン等のｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸化合物用いるのが
特に好適である。

【００４６】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸は、試薬あ
るいは工業原料としても入手可能であるが、入手できな
い場合は、合成することができる。即ち、対応するアミ
ノ酸に、塩基存在下、保護剤を反応させることで容易に
合成できる。

【００４７】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸の中には、
不斉炭素を持つ物もある。本発明においてはＬ体、Ｄ体
いずれのＮ−保護アミノ酸化合物も使用可能であるが、
最終生成物の薬理活性の点からＬ体が好適に用いられ
る。なお、光学純度が９５％ｅｅ以下のＮ−保護アミノ
酸を用いた場合でも、前記一般式（ＩＩＩ）で示される
アミドアミノチアゾール誘導体エステル化合物を得るこ
とができるが、この場合には、Ｌ体、Ｄ体の混合物であ
り、光学純度の高いアミドアミノチアゾール誘導体エス
テル化合物を得るためには、光学分割、キラルカラム等
の精製が必要となるため、操作の簡便さという点から、
光学純度が９５％ｅｅ以上のＮ−保護アミノ酸を用いる
のが好ましい。

【００４８】本発明で使用するもう一つの原料化合物で
あるアミノチアゾール誘導体エステル化合物としては、
前記一般式（ＩＩ）で示される原料アミノ体を使用する
事ができる。なお、前記一般式（ＩＩ）中のＲ^３は、炭
素数１〜７のアルキル基、又は炭素数７〜１１のアラル
キル基である。炭素数１〜７のアルキル基は直鎖状でも
分岐を有していてもよく、これらアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等が挙げられる。また、炭素数７〜１１のアラルキ
ル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げ
られる。

【００４９】これらの中でも、Ｒ^３としては、後の加水
分解に関わる操作が容易であることからメチル基又はエ
チル基であるのが特に好適である。

【００５０】また、前記一般式（ＩＩ）中のＹは、下記
式＝Ｎ−Ｒ^４、又は＝ＣＨＲ^５で示される２価の基、又は単結合でＹが結合する炭素原
子と結合する２つの水素原子である。

【００５１】なお、上記式中のＲ^４は、炭素数１〜７の
アルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオ
キシ基である。炭素数１〜７のアルキルオキシ基は直鎖
状でも分岐を有していてもよく、具体的には、メトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示される。また、炭素
数７〜１９のアラルキルオキシ基としてはベンジルオキ
シ基、トリフェニルメチルオキシ基等が例示される。

【００５２】また、上記式中のＲ^５は水素原子、炭素数
１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９のアラルキル基、
炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９
のアラルキルオキシ基である。炭素数１〜７のアルキル
基としてはＲ^３におけるものと同じものが挙げられる。
炭素数７〜１９の非置換のアラルキル基としては、ベン
ジル基、トリフェニルメチル基等が例示される。また、
炭素数１〜７のアルキルオキシ基及び炭素数７〜１９の
アラルキルオキシ基としては、それぞれＲ^４におけるも
のと同じものが挙げられる。

【００５３】また、Ｙが単結合で炭素原子と結合する２
つの水素原子である場合には、前記一般式（ＩＩ）にお
ける−Ｃ（＝Ｙ）−で示される基は、−ＣＨ₂−基とな
る。

【００５４】本発明において使用できる原料アミノチア
ゾール誘導体エステルを具体的に例示すると、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸メチル、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸メチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸ベンジル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオ
キシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−トリフェニルオキシイミノ酢酸エチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リフェニルオキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸
エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ペンテン酸エチル等を挙げることができる。

【００５５】これらの中でも、プロドラッグタイプセフ
ァロスポリン誘導体の効果の高さから、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メ
チルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル等が特に
好適に用いられる。

【００５６】これらの原料アミノチアゾール誘導体エス
テルは、試薬あるいは工業原料として入手可能である
が、入手できない場合は、次のようにして合成すること
ができる。即ち、アルコキシイミノ酢酸化合物類は、対
応する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸のエステル化合物とアルキルハラ
イド又はアラルキルハライドとを反応させることにより
合成でき、アルケン酸化合物類は、対応する４−クロロ
アセト酢酸のエステル化合物に対応するアルデヒドを反
応させ４−クロロ−２−アルキリデンアセト酢酸エステ
ル化合物を得た後、チオ尿素と反応させることにより容
易に合成できる。

【００５７】また、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルには、Ｅ体、Ｚ体の異性体が存在する場合があり、本
発明においては、Ｅ体、Ｚ体いずれも使用可能である
が、最終生成物の薬理活性の点からＺ体が好適に用いら
れる。

【００５８】上記原料アミノチアゾール誘導体エステル
の使用量は、特に制限されるものではないが、少なすぎ
ると未反応の原料Ｎ−保護アミノ酸が残留し、多すぎる
と原料アミノチアゾール誘導体エステルが未反応で残留
するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して０．５
〜５モルの範囲で用いるのが好適である。さらには、高
純度のアミドチアゾール誘導体エステル化合物が得られ
るという観点から原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して
０．８〜２モルの範囲で用いるのが特に好適である。

【００５９】本発明の製造方法においては、反応条件を
制御しやすく均一に短時間で反応を行なうために、反応
に際して溶媒を使用するのが好適である。本発明で使用
できる溶媒を具体的に例示すると、ｎ−ペンタン、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキ
サン等の飽和炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の不飽和炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；炭酸
ジメチル、炭酸ジエチル等のカーボネート類；アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類；ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシ
ド類；ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類等
を挙げることができる。

【００６０】これらの溶媒の中でも、縮合収率の高さか
ら、不飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類、エステル類、ケトン類、又はカーボネート類が好
適に用いられる。さらには、反応中にラセミ化が起こる
のを防止するという観点からトルエン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロイルエーテル、クロロホルム、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン等の比誘電率が２０以下の溶媒
を用いるのが特に好適である。

【００６１】これら溶媒の使用量は特に制限されるもの
ではないが、反応制御の容易さ及び経済性等の観点か
ら、原料Ｎ−保護アミノ酸１００重量部に対し、５０〜
１００００重量部、特に１００〜１０００重量部の範囲
で用いるのが好適である。

【００６２】本発明の製造方法における操作手順は、縮
合剤としてのジカーボネート化合物を三級アミン化合物
と組み合わせて使用するのであれば特に限定はされず、
各反応試剤の添加方法についても全成分を同時に添加し
ても、まず原料Ｎ−保護アミノ酸化合物と三級アミン化
合物及びジカーボネート化合物を添加して、ジカーボネ
ート化合物と原料Ｎ−保護アミノ酸化合物を反応させた
後、原料アミドチアゾール誘導体エステル化合物を添加
しても差し支えない。

【００６３】当該方法において、原料Ｎ−保護アミノ
酸、三級アミン化合物及びジカーボネート化合物、並び
に必要に応じて溶媒を混合する方法は、特に限定され
ず、反応系の凝固点〜１００℃で、適宜混合すればよ
い。次に、原料アミノチアゾール誘導体エステルを添加
して縮合反応を行なうときの反応温度としては、通常は
反応系の凝固点以上１００℃以下で行えばよいが、目的
物の収率と反応速度のバランスの観点から、−３０℃〜
８０℃以下で行うのが好適である。この時反応温度を均
一にするために攪拌を行なうのが好適である。

【００６４】また、上記方法における縮合反応の反応時
間は、反応温度、溶媒の種類等に応じて適宜決定すれば
よいが、通常、０．１〜４８時間もあれば十分である。

【００６５】上記方法における各反応は、何れも常圧
下、加圧下、又は減圧下で実施できる。更に、これら反
応は、大気開放下で実施可能であるが、大気中の水分に
よって分解反応が進行するのを防止するため、塩化カル
シウム等の乾燥管を備え付けた装置内、或いは窒素、ヘ
リウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施するこ
とが好ましい。

【００６６】この様にして反応を行なうことにより、使
用した原料Ｎ−保護アミノ酸及び原料アミノチアゾール
誘導体エステルの構造に応じた構造を有するアミドチア
ゾール誘導体エステル、即ち、前記一般式（ＩＩＩ）で
示されるアミドチアゾール誘導体エステルが得られる。

【００６７】得られたアミドチアゾール誘導体エステル
は、必要に応じて分離、精製して単離することができ
る。例えば、反応溶媒として水と相溶しない有機溶媒を
用いた場合には、反応終了後反応液を酸水溶液、水等で
洗浄した後、溶媒を乾燥し、再結晶或いはカラムクロマ
トグラフィ等によって分離精製することによって行うこ
とができる。

【００６８】また、得られた反応液を混合物のまま、或
いは適当な処理をした後、単離することなく、これを出
発原料として各種用途に応じた反応に用いてもよい。

【００６９】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもので
はない。

【００７０】実施例１攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン１．８９ｇ（１０ミリモル、１００％ｅｅ）
を塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた。この溶液に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチル２．２９ｇ（５ミリモル）、Ｎ
−メチルモルフォリン０．５１ｇ（５ミリモル）を加え
た後、２０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
２．１８ｇ（１０ミリモル）を１０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度で２４時間反応した。

【００７１】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、２−（２
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸エチル（以後ＢＡＡＥと略す。）の収率は８
５．６％であった。副生物である２−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エステル（以後、Ｂｏｃ
体と略す。）が０．７％生成していた。また光学分離カ
ラムを用いて分析を行ったところ、目的物の光学純度は
９９％ｅｅであった。この時用いたＮ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−L−アラニン中のＤ体は検出されなか
った。

【００７２】実施例２〜４ジカーボネート化合物として表１に示す化合物を用いた
以外、実施例１と同様に操作した。結果を表１に示す。
なお、表中の付加体とはジカーボネート化合物と２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチルとの反応物を表す。

【００７３】

【表１】

【００７４】実施例５〜６三級アミン化合物として表２に示す化合物を用いた以
外、実施例１と同様に操作した。結果を表１に示す。な
お、表中のＢｏｃ体とは副生物である２−（２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エステルを示す。

【００７５】

【表２】

【００７６】実施例７〜１２Ｎ−保護アミノ酸化合物として表３に示す物（何れも１
００％ｅｅ）を用いた以外、実施例１と同様に操作し
た。結果を表３に示す。

【００７７】

【表３】

【００７８】実施例１３〜１８アミノチアゾール誘導体エステル化合物として表４に示
す化合物を用いた以外、実施例１と同様に操作した。結
果を表４に示す。なお、表中のＢｏｃ体とはジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネートとアミノチアゾ−ル誘導体エ
ステル化合物との反応物を示す。

【００７９】

【表４】

【００８０】実施例１９攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン１．８９ｇ（１０ミリモル、１００％ｅｅ）
およびＮ−メチルモルフォリン０．５１ｇ（５ミリモ
ル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた。この溶液に
２０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．１
８ｇ（１０ミリモル）を１０分かけて滴下した後、同温
度で２４時間反応させた。その後この反応液に２０℃
で、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル２．２９ｇ（５ミリ
モル）、同温度で２３時間反応した。

【００８１】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、ＢＡＡＥ
の収率は８３．４％であった。副生物である２−（２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エステルが
０．５％生成していた。また光学分離カラムを用いて分
析を行ったところ、目的物の光学純度は９９％ｅｅであ
った。この時用いたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−L−アラニン中のＤ体は検出されなかった。

【００８２】実施例２０〜２３反応溶媒として、表５に示す化合物を用いた以外、実施
例１と同様に操作した。結果を表５に示す。

【００８３】

【表５】

【００８４】実施例２４〜２６三級アミン化合物の使用量を、表６に示す量用いた以
外、実施例１と同様に操作した。結果を表６に示す。

【００８５】

【表６】

【００８６】比較例１攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン９．４６ｇ（５０ミリモル、１００％ｅ
ｅ）、塩化メチレン５０ｍｌを入れて溶解させた後に５
℃まで冷却した。この溶液に２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチ
ル１１．４６ｇ（５０ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アミノピリジン０．６１ｇ（５ミリモル）を加え均一に
攪拌させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加
した。５℃で０．５時間反応させた後、２０分で２０℃
まで昇温し、同温度で２３時間反応した。

【００８７】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、ＢＡＡＥ
の収率は６７．０％であった。副生物のＮ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−L−アラニン無水物が３２．５％
生成していた。

【００８８】比較例２１００ｍｌナス型フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−L−アラニン無水物３．６０ｇ（１０ミリ
モル）を加え、塩化メチレン２０ｍｌに溶解させた。こ
の溶液に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル２．２９ｇ（１０
ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン０．１
２ｇ（１ミリモル）を加え、２５℃で４日間反応させ
た。

【００８９】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、ＢＡＡＥ
の収率は４．３％に過ぎず、Ｎ−保護アミノ酸化合物の
酸無水物とアミノチアゾ−ル誘導体エステル化合物との
反応性が低いことが確認された。

【００９０】比較例１および２の結果より、カルボジイ
ミド系縮合剤を用いた場合、反応経路の一つとしてＮ−
保護アミノ酸化合物の酸無水物を経由する反応経路があ
り、該酸無水物とアミノチアゾール誘導体エステル化合
物との反応が極めて遅いため収率が低くなっていること
が分かる。

【００９１】比較例３攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン９．４６ｇ（５０ミリモル、１００％ｅｅ）
を塩化メチレン５０ｍｌに溶解させた。この溶液にこの
溶液にピロリジン３．５６ｇ（５０ミリモル）、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチル１１．４６ｇ（５０ミリモル）を加えた
後、２０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１
０．９１ｇ（５０ミリモル）を１０分かけて滴下した。
滴下終了後、同温度で２４時間反応した。

【００９２】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、２−（２
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸エチル（以後ＢＡＡＥと略す。）の収率は１
２．６％に留まり、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−ピロリジンが６４．８％検出された。

【００９３】比較例３に示されるように、ジカーボネー
ト化合物を用いた場合でも、三級アミン化合物に換えて
一級または二級アミン化合物を使用すると、原料アミノ
酸と一級または二級アミン化合物が反応した副生物が副
生し、収率が低下する。

【００９４】比較例４攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L
−アラニン１．８９ｇ（１０ミリモル、１００％ｅｅ）
を塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた。この溶液に２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチル２．２９ｇ（５ミリモル）を加
えた後、２０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト２．１８ｇ（１０ミリモル）を１０分かけて滴下し
た。滴下終了後、同温度で２４時間反応した。

【００９５】この反応液を高速液体クロマトグラフィ
（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析したところ、２−（２
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸エチル（以後ＢＡＡＥと略す。）の収率は１．
５０％に留まった。

【００９６】比較例４に示されるように、三級アミン化
合物と組み合わせて使用しない場合には、上記原料アミ
ノチアゾール誘導体エステルの反応性が低いために殆ど
反応しない。従って、ジカーボネート化合物を縮合剤と
して使用する際には、三級アミン化合物の存在が不可欠
である。

【００９７】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料Ｎ−保
護アミノ酸及び原料アミノチアゾール誘導体エステルか
ら、プロドラッグタプイセファロスポリン誘導体の重要
中間体であるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を
高収率で得ることができる。また、本発明においては得
られるアミドチアゾール誘導体エステル化合物は原料と
して用いた原料アミノチアゾール誘導体エステルの高い
光学純度を保つことが可能であり、光学異性体の種類に
よって薬効が大きく異なる医薬中間体の製造方法として
優れた製法であると言える。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ^１はアミノ基の保護基であり、Ｒ^２は水素原
子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は２〜１０の不
飽和炭化水素基である。）で示されるＮ−保護アミノ酸
化合物と、下記一般式（ＩＩ）【化２】｛式中、Ｒ^３は炭素数１〜７のアルキル基、又は炭素数
７〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下記式＝Ｎ−Ｒ^４、または＝ＣＨ−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ^５は水
素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９の
アラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。）で示さ
れる２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの
水素原子である。｝で示されるアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合剤を用いて縮合させて、下記一
般式（ＩＩＩ）【化３】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ前記一般式（Ｉ）に
おけるＲ¹及びＲ^２と同義であり、Ｒ^３及びＹは、それ
ぞれ前記一般式（ＩＩ）におけるＲ³及びＹと同義であ
る。）で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合
物を製造する方法において、縮合剤としてジカーボネー
ト化合物と三級アミン化合物とを組み合わせて使用する
ことを特徴とする前記アミドチアゾール誘導体エステル
化合物の製造方法。
【請求項２】ジカーボネート化合物が、下記一般式
（ＩＶ）【化４】（式中、Ｒ^６は、炭素数１〜１０の飽和炭化水素基、又
は炭素数２〜１０の不飽和炭化水素基である。）で示さ
れる化合物である請求項１記載のアミドチアゾール誘導
体エステル化合物の製造方法。
【請求項３】前記一般式（Ｉ）および（ＩＩＩ）にお
けるＲ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求
項１または請求項２記載のアミドチアゾール誘導体エス
テル化合物の製造方法。
【請求項４】前記一般式（Ｉ）で示されるＮ−保護ア
ミノ酸化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上であり、前記
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミドアミドチアゾール誘
導体エステル化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上である
請求項１〜３の何れかに記載のアミドチアゾール誘導体
エステル化合物の製造方法。