JP2003055377A

JP2003055377A - ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９ｈ−プリンの製造法

Info

Publication number: JP2003055377A
Application number: JP2001247064A
Authority: JP
Inventors: Hidetake Umetani; 豪毅梅谷; Tomoyuki Ando; 知行安藤; Junya Fujiwara; 純也藤原
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2001-08-16
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2003-02-26

Abstract

(57)【要約】【課題】２−アミノ−６−クロロプリンとシクロプロピ
ルアミンの反応混合物から２−アミノ−６−シクロプロ
ピルアミノ−９Ｈ−プリンを簡便かつ高収率で得る方法
を提供する。【解決手段】２−アミノ−６−クロロプリンとシクロプ
ロピルアミンの反応混合物に、酸を添加することにより
２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン
の難溶性塩を形成させ、当該難溶性塩を特異的に晶析さ
せる。【効果】従来法に比べて反応生成物の単離収率が向上
し、反応後の精製の負荷が著しく軽減されるため、工業
的製造法として適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、２−アミノ−６−
シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンの製造及び塩の交
換に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗ウィルス作用を有するＡｂａｃａｖｉ
ｒ等に挙げられるように、２−アミノ−６−シクロプロ
ピルアミノ−９Ｈ−プリンは、核酸誘導体の塩基部分と
して重要である。しかしながら、その製造例は少ない。

【０００３】従来の技術は、２−アミノ−６−クロロプ
リンとシクロプロピルアミンを反応させて２−アミノ−
６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンを生成させる
が、その単離法が異なる。それらを例示すると、（１）
未反応の原料を除去した後に、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行い、再結晶を３回行う方法（米国特許
第５４２０１１５号公報）、（２）炭酸カリウムで中和
した後に、析出物を濾過し、濾液を６４時間減圧乾燥
し、その後、再結晶を行う方法（ＷＯ９９２４４３
１）、等が挙げられる。しかしながら、いずれの方法も
単離収率が１１〜２３％と低く、実用的な方法ではな
い。

【０００４】単離収率が低い原因として、反応後に生成
するシクロプロピルアミンの塩酸塩を除去することが困
難であることが挙げられる。通常、シクロプロピルアミ
ンの塩酸塩のような低級アミンの塩酸塩は、反応液を水
で洗浄することによって、容易に除去できる。しかしな
がら、この場合２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ
−９Ｈ−プリンも水に易溶であるために、反応液の水洗
浄では反応生成物の大幅な損失を招くため、その方法は
採用できないと考えられる。以上のような理由から、上
記（１）（２）の方法においては実際に水が使用されて
おらず、有機溶媒のみでの煩雑な精製が行われている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、過剰
のシクロプロピルアミンを除去し、２−アミノ−６−シ
クロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン及びその塩酸塩を、
簡便かつ高収率で得る製造法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決する手段】この課題を克服すべく鋭意検討
した結果、２−アミノ−６−クロロプリンとシクロプロ
ピルアミンの反応混合物に水を加えた後に、メタンスル
ホン酸や塩酸のような酸を加えると、２−アミノ−６−
シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンの難水溶性塩が形
成して、該難水溶性塩のみが特異的に晶析できることを
見出した。さらに、メタンスルホン酸を使用した場合に
は、シクロプロピルアミン以外にも、２−アミノ−６−
クロロプリン（原料）も水に容易に溶ける塩になる。そ
のために、原料が残存してしまうような場合でも、容易
に精製できる。こうした方法は操作が簡便であり、単離
収率高いため、工業的製造法として適している。

【０００７】すなわち、本発明は以下のとおりである。［１］２−アミノ−６−クロロプリンとシクロプロピル
アミンを反応させて２−アミノ−６−シクロプロピルア
ミノ−９Ｈ−プリンを生成させた反応混合物に、酸を添
加することにより２−アミノ−６−シクロプロピルアミ
ノ−９Ｈ−プリンの難溶性塩を溶媒中で形成させ、該難
溶性塩を特異的に晶析させる方法。［２］酸が塩酸、リン酸またはメタンスルホン酸である
［１］に記載の方法。［３］酸がメタンスルホン酸である［２］に記載の方
法。［４］晶析する際の溶媒が水もしくは水を含有する均一
溶媒である［１］〜［３］の何れか一項に記載の方法。［５］２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの難水溶性塩。［６］２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの１メタンスルホン酸塩またはその溶媒和物。［７］２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの２塩酸塩またはその溶媒和物。［８］２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの塩を、酸を添加した溶媒中で他の塩に交換する
方法。［９］２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの１メタンスルホン酸塩またはその溶媒和物を塩
酸を添加した溶媒中で塩を交換し、２−アミノ−６−シ
クロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンの２塩酸塩またはそ
の溶媒和物を得る［８］記載の方法。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳細に説明
する。２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−
プリンの反応は、米国特許第５４２０１１５号公報やＷ
Ｏ９９２４４３１に例示されているように、２−アミノ
−６−クロロプリンとシクロプロピルアミンをメタノー
ル等のアルコール中、還流下で行うことができる。反応
式（１）［化１］

【０００９】

【化１】

【００１０】反応終了後、反応溶媒を留去しなくてもよ
いが、容積効率等の観点から留去することが望ましい。

【００１１】晶析する際の溶媒は、２−アミノ−６−シ
クロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンとシクロプロピルア
ミンの各塩に溶解度差があれば、特に限定されることは
ないが、水もしくは水を含有する均一溶媒が好ましい。

【００１２】水を含有する均一溶媒とは、１〜２種から
なる溶媒と水の混合溶媒であり、分離することがないも
のをさす。具体例としては、メタノールと水、エタノー
ルと水、イソプロパノールと水、アセトニトリルと水、
テトラヒドロフランと水、ジメチルホルムアミドと水、
ジメチルスルホキシドと水等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。溶媒和物とは、使用される溶
媒、もしくは空気中や溶媒中に含有される水分が、２−
アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンの塩
と溶媒和を形成する場合を示す。その溶媒の数は１〜２
である。

【００１３】晶析に使用される酸は、無機酸と有機酸の
何れでももよく、特に限定されることはない。無機酸の
具体例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等で
あり、好ましくは、塩酸、リン酸である。有機酸の具体
例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、
フタル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等であり、メタ
ンスルホン酸が好ましい。

【００１４】晶析に使用される酸の当量は、１当量以上
あれば特に限定されることはない。晶析する温度に関し
ては、−１０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは、０
℃から５０℃である。

【００１５】塩交換は、２−アミノ−６−シクロプロピ
ルアミノ−９Ｈ−プリン塩を溶媒に懸濁または均一の状
態で、所望の酸を過剰に加えて行うことができる。

【００１６】塩交換に使用される溶媒は特に限定されな
いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール系溶媒や、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒を使
用することができる。

【００１７】塩交換の温度は特に限定されないが、−１
０℃から溶媒の沸点であり、好ましくは、０℃から５０
℃である。

【００１８】塩の交換に使用される酸は上記の晶析に使
用される酸と同じものが例示でき、塩酸が好ましい。使
用される酸の当量は、１当量以上あれば特に限定される
ことはない。２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの各塩は、再結晶を行うことができるが必
ずしも必要ではない。

【００１９】

【実施例】以下に実施例により、本発明を更に詳細に示
すが、本発明はこれらに限定されるものではない。［実施例１］２−アミノ−６−シクロプロピル−９Ｈ−プリンの１メ
タンスルホン酸塩の合成メタノール１５ｍｌに２−アミノ−６−クロロプリン
５．１２ｇ（以下（Ｉ）と称する）、シクロプロピルア
ミン１２．５５ｍｌ（以下（ＩＩ）と称する）を加え
て、還流下で１４時間反応した。室温まで冷却し、減圧
下で濃縮を行った。これに水５０ｍｌを加えて氷冷し、
メタンスルホン酸３．９２ｍｌを加えた。同温で１時間
攪拌した後に、析出物を濾取した。５０℃で乾燥すると
表題の化合物が８．３２ｇ（収率９６％）で得られた。元素分析計算値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₆・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）Ｃ：３７．７６％Ｈ：４．９３％Ｎ：２９．３５％Ｓ：１１．２０％実測値Ｃ：３７．７３％Ｈ：４．９５％Ｎ：２９．５１％Ｓ：１０．８％

【００２０】［実施例２］２−アミノ−６−シクロプロピル−９Ｈ−プリンの２塩
酸塩０．７水和物の合成メタノール１５ｍｌに（Ｉ）５．１４ｇ、（ＩＩ）１
２．６０ｍｌを加えて、還流下で１４時間反応した。室
温まで冷却し、減圧下で濃縮を行った。氷冷下で２規定
の塩酸水６０ｇを加え、３０分間攪拌した後に、析出物
を濾取した。５０℃で乾燥すると表題の化合物が５．１
３ｇ（収率６１％）で得られた。元素分析計算値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₆・２ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ）Ｃ：３４．８５％Ｈ：４．９０％Ｎ：３０．４８％Ｃｌ：２５．７１％実測値Ｃ：３４．９７％Ｈ：４．９７％Ｎ：３０．３３％Ｃｌ：２５．７１％

【００２１】［実施例３］塩交換による２−アミノ−６−シクロプロピル−９Ｈ−
プリンの２塩酸塩０．５水和物の合成（その１）メタノール１５ｍｌに（Ｉ）５．１２ｇ、（ＩＩ）１
２．５５ｍｌを加えて、還流下で１３時間反応した。室
温まで冷却し、減圧下で濃縮を行った。これに水５０ｍ
ｌを加えて、氷冷下でメタンスルホン酸３．９２ｍｌを
加えた。同温で１時間攪拌した後に濾取し、濾取した固
体をメタノール１５ｍｌで洗浄した。この固体をメタノ
ール１０ｍｌに懸濁し、１０％塩酸メタノール５０ｍｌ
を室温で加えた。室温で２時間攪拌し、さらに氷冷で１
時間攪拌した。析出物を濾過し乾燥すると、表題の化合
物が７．７０ｇ（９４％）得られた。元素分析計算値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₆・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ：３５．３１％Ｈ：４．８２％Ｎ：３０．８８％Ｃｌ：２６．０６％実測値Ｃ：３５．１１％Ｈ：４．８５％Ｎ：３０．５３％Ｃｌ：２５．７％

【００２２】［実施例４］塩交換による２−アミノ−６−シクロプロピル−９Ｈ−
プリンの２塩酸塩０．５水和物の合成（その２）メタノール１５０ｍｌに（Ｉ）４９．６８ｇ、（ＩＩ）
１００．５２ｇを用いて実施例３と同様に行った。表題
の化合物が７１．６４ｇ（９０％）得られた。元素分析計算値（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₆・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ：３５．３１％Ｈ：４．８２％Ｎ：３０．８８％Ｃｌ：２６．０６％実測値Ｃ：３５．３６％Ｈ：４．８４％Ｎ：３０．８８％Ｃｌ：２５．３％

【００２３】

【発明の効果】本発明によると、２−アミノ−６−シク
ロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンを簡便かつ高収率で得
ることができる。本発明の方法は、工業的製造法に適し
ている。

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【手続補正書】

【提出日】平成１３年９月１７日（２００１．９．１
７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００９】

【化１】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−アミノ−６−クロロプリンとシクロプ
ロピルアミンを反応させて２−アミノ−６−シクロプロ
ピルアミノ−９Ｈ−プリンを生成させた反応混合物に、
酸を添加することにより２−アミノ−６−シクロプロピ
ルアミノ−９Ｈ−プリンの難溶性塩を溶媒中で形成さ
せ、該難溶性塩を特異的に晶析させる方法。
【請求項２】酸が塩酸、リン酸またはメタンスルホン酸
である請求項１に記載の方法。
【請求項３】酸がメタンスルホン酸である請求項２に記
載の方法。
【請求項４】晶析する際の溶媒が水もしくは水を含有す
る均一溶媒である請求項１〜３の何れか１項に記載の方
法。
【請求項５】２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの難水溶性塩。
【請求項６】２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの１メタンスルホン酸塩またはその溶媒和
物。
【請求項７】２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの２塩酸塩またはその溶媒和物。
【請求項８】２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの塩を、酸を添加した溶媒中で他の塩に交
換する方法。
【請求項９】２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−
９Ｈ−プリンの１メタンスルホン酸塩またはその溶媒和
物を塩酸を添加した溶媒中で塩を交換し、２−アミノ−
６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリンの２塩酸塩ま
たはその溶媒和物を得る請求項８記載の方法。