JP2003048874A - 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（１）で表される化合物又はその生理
的に許容される塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【化１】 （Ｒ₁はハロゲン原子若しくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基で置
換されていても良いフェニル基又はＣ₁〜Ｃ₈アルキル基
を示し、Ｒ₂は水素原子又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を示
し、Ｒ₃はＣ₂〜Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ₄は部分構造式
１又は２を示す。） 【化２】 【化３】 （Ｒ₅は水素原子又はトリフェニルメチル基を示し、Ｒ₆
は水素原子、Ｃ₃〜Ｃ₅アルキル基又は置換基を有してい
ても良いフェニルアミノカルボニル基を示す。） 【効果】 本発明のビフェニルウレイド誘導体（１）
は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用とアシル
コエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラー
ゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症及
び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療剤等の医
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品などとして
有用な新規ビフェニルウレイド誘導体に関し、更に詳細
には、高血圧症と高脂血症の合併症の予防・治療に有用
な新規化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧症の患者数は、我が国では約２，
０００万人とされている。また、高脂血症の患者数も約
２，０００〜３，０００万人であり、両者とも頻度の高
い疾患である。さらに両疾病は我が国のみならず、海外
においても頻度は高い。これらの頻度はそれぞれの単独
の頻度であり、高血圧症患者に高脂血症（例えば、高コ
レステロール血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ
−コレステロール血症など）を合併する比率は、正常血
圧者に高脂血症を発症する比率の約２０〜３０％増であ
り、高血圧症と高脂血症は合併する危険性が高い。高血
圧症も高脂血症も、動脈硬化の危険因子であるために、
合併すると動脈硬化性疾患、例えば心筋梗塞、狭心症等
の虚血性心疾患、脳梗塞等の脳血管障害の発生率は相乗
的に増加すると言われている。更に、高血圧症と高脂血
症が合併するとシンドロームＸの発症のリスクも増加す
ると言われている。

【０００３】従来、高血圧症の治療薬としては、アンジ
オテンシンII受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素
阻害薬、カルシウム拮抗薬、β−或いはα−遮断薬、降
圧利尿薬等が使用され、高脂血症の治療薬としては、コ
レステロール生合成の律速酵素である３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、
コレステロール排泄促進剤、コレステロールの腸管吸
収、腸管粘膜内でのコレステロールエステル化などを抑
制し、コレステロールの吸収を抑制するコレステロール
エステラーゼ阻害薬、アシルコエンザイムＡコレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、フ
ィブラート類などのリポタンパクの異化促進、胆汁への
排泄促進剤等が用いられている。しかしながら、これら
は何れも高脂血症又は高血圧症に対する作用のみを有す
るものであり、高血圧と高脂血症の合併症に単剤のみで
適用する医薬は今のところ知られていない。

【０００４】一方、後記一般式（１）で表されるビフェ
ニルウレイド誘導体及び／又はその生理的に許容される
塩は何れも文献未記載の新規化合物であり、これらの化
合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＡＣＡＴ
阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合併症の予
防及び／又は治療に有用であることは全く知られていな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、高
血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用
な化合物を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
状況に鑑みて、鋭意研究努力を重ねた結果、後記一般式
（１）で表されるビフェニルウレイド誘導体及び／又は
その生理的に許容される塩が、アンジオテンシンII受容
体拮抗作用とＡＣＡＴ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と
高脂血症の合併症の予防及び／又は治療に有用であるこ
とを見出し、発明を完成させるに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、下記一般式（１）で
表される化合物又はその生理的に許容される塩

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ｒ₁は水素原子がハロゲン原子若
しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良
いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ
₂は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₃
は炭素数２〜６のアルキル基を示し、Ｒ₄は部分構造式
１又は２で表される基を示す。）

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ₅は水素原子又はトリフェニル
メチル基を示す。）

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ₆は水素原子、炭素数３〜５の
アルキル基又は置換基を有していても良いフェニルアミ
ノカルボニル基を示す。）、及びこれを有効成分とする
医薬を提供するものである。

【００１４】また、本発明は、下記一般式（２）で表さ
れる化合物又はその塩

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ₁は水素原子がハロゲン原子若
しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても良
いフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ
₂は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₇
は部分構造式３又は４で表される基を示す。）

【００１７】

【化１０】

【００１８】を提供するものである。

【００１９】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、前記一般式
（１）で表される構造を有するものである。式中、Ｒ₁
で示されるフェニル基は、ハロゲン原子又は炭素数１〜
４のアルキル基で置換されていても良い。ハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、沃素原子
等が挙げられ、特にフッ素原子が、薬効と体内動態の面
から好ましい。炭素数１〜４のアルキル基としては、直
鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げら
れ、特にメチル基、イソプロピル基が好ましい。これら
の置換基の数は２〜３個であるのが、その効果を発揮す
る意味で好ましい。また、Ｒ₁で示される炭素数１〜８
のアルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状構造のい
ずれでも良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、
シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル
基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチル基等が挙
げられ、特にイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。Ｒ₁としては、特にフッ素原
子、メチル基若しくはイソプロピル基で置換されたフェ
ニル基、又はイソプロピル基、ｎ−ペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。

【００２０】Ｒ₂で示される炭素数１〜４のアルキル基
としては、Ｒ₁で示したのと同様のものが挙げられ、特
にエチル基が好ましい。Ｒ₃で示される炭素数２〜６の
アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良
く、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、ｎ−ペンチル基、
シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基
等が挙げられ、特にｎ−ブチル基が好ましい。

【００２１】また、Ｒ₄で示される部分構造式１におい
て、Ｒ₅は水素原子又はトリフェニルメチル基を示す
が、このうちトリフェニルメチル基は合成上の保護基と
して用いられている。Ｒ₅が水素原子のものはかかるト
リフェニルメチル基を脱保護することで得られる。薬効
本体としてはＲ₅が水素原子のものが好ましいが、Ｒ₅が
トリフェニルメチル基のもの自身にも薬効があり、プロ
ドラッグとしての使用性もあることから、このものも本
発明の化合物に属する。Ｒ₄で示される部分構造式２に
おいて、Ｒ₆で示される炭素数３〜５のアルキル基とし
ては、直鎖又は分岐鎖のいずれでも良く、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ア
ミル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−
ブチル基が立体特性の点で好ましい。さらに、Ｒ₄で示
される置換基を有していても良いフェニルアミノカルボ
ニル基の置換基としては、前記に示したフェニル基上の
置換基の何れもが好ましく例示でき、置換基の数として
は１〜４個が好ましい。

【００２２】本発明の化合物（１）の好ましい具体例と
しては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エ
チル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（ト
リフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，
１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物
１）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）、Ｎ
−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−
（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］アミン（化合物３）、Ｎ−［１−（エトキシカ
ルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフ
ェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物４）、Ｎ−［１−（エトキシカルボ
ニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェ
ニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物５）、Ｎ−［１−（エトキシカルボ
ニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物６）、Ｎ
−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イソ
プロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ
−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メ
チル］アミン（化合物７）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エト
キシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物
８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シ
クロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニ
ル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］アミン（化合物１０）、Ｎ−［１
−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６
−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペン
タノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−
イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ア
ミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニ
ル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニ
ル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'
−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−
［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５
−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］
アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−
［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
ド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］アミン（化合物１５）、Ｎ−［１
−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，
６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペ
ンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］
アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−
［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイ
ド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］アミン（化合物１８）、Ｎ−
［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，
１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−
［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
タノイルアミン（化合物１９）、Ｎ−［［２'−［（ｔ
−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−
ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカル
ボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２
０）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフ
ェニル−４−イル］メチル]−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エト
キシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン
（化合物２１）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，
１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−
［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−
１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイ
ルアミン（化合物２２）、Ｎ−［［２'−
［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］
カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，
６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エト
キシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン
（化合物２３）、Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジ
イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］
スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−Ｎ−［２−［N'―（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）が挙げられ
る。

【００２３】本発明の化合物（１）は、例えば次の反応
式に従って製造することができる。

【００２４】

【化１１】

【００２５】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記と同
じ意味を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
し、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基を示す）

【００２６】すなわち、２，３−ジアミノプロピオン酸
及び／又はその塩（３）を原料とし、これをアルカリ水
溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）に溶解し、−
５０〜５０℃にてクロロ炭酸ベンジル（２〜１０当量）
のトルエン溶液及びアルカリ水溶液（例えば水酸化ナト
リウム水溶液等）を同時に滴下し、次に同条件下にて水
を加えて攪拌した後、さらに１０〜５０℃で攪拌するこ
とにより、２位及び３位のアミノ基をベンジルオキシカ
ルボニル基（Ｚ基）で保護し、化合物（４）を得る。次
に、化合物（４）を有機溶媒（例えばクロロホルム等）
に懸濁し、−５０〜５０℃にて塩化チオニル（１〜１０
当量）を加え、３０〜１００℃で反応させた後、０〜１
００℃で濃塩酸を作用させ、２位のアミノ基のベンジル
オキシカルボニル基のみを選択的に脱保護する。さら
に、これを有機溶媒（例えばジオキサン等）、水及びア
ルカリ水溶液（例えば水酸化ナトリウム水溶液等）の混
液に溶解し、−５０〜３０℃にてジ−ｔ−ブチルジカル
ボネート（１〜１０当量）を加え、しばらく攪拌した
後、変温し（１０〜５０℃）、２位のアミノ基をｔ−ブ
トキシカルボニル基（ＢＯＣ基）で保護する。これをア
ルコール（１〜１００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（０．１〜１０当量）をジクロロメタン等の
有機溶媒に溶解し、−５０〜２０℃にてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１〜１０当量）を加え、さらに加温
し（０〜５０℃）、攪拌してアルキル３−アミノ−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネート
（５）を得る。次に、０〜１００℃にて水素雰囲気下、
適量のＰｄ／Ｃを用い、有機溶媒（例えばメタノール
等）及び酸（例えば酢酸）を反応溶媒とし、Ｚ基の加水
分解を行う。これと、前記一般式（１）におけるＲ₁を
有するイソシアネート（１〜１００当量）を塩基性条件
下（例えばトリエチルアミン等（１〜１００当量））、
０〜１００℃にて攪拌し、Ｒ₁基を有するウレア結合を
有する化合物（７）を得る。続いて、例えばジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、酸性試薬（例え
ば過剰量のトリフルオロ酢酸等）を用い、０〜１００℃
にて、化合物（７）のＢＯＣ基を脱保護する。これによ
り得られた１級アミンをジメチルホルムアミド等の極性
溶媒に溶解し、塩基性条件下（例えば炭酸カリウム等
（１〜２０当量））、[[２’−[Ｎ−（トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル]−１，１’−ビフェニ
ル−４−イル]メチル]ブロミド（１〜１０当量）を加
え、０〜２００℃で反応させ、本発明の重要中間体であ
る一般式（２）で表される化合物を得る。これに、Ｒ₃
を有する酸ハライド（１〜１０当量）を塩基性条件下
（例えばトリエチルアミン等（１〜２０当量））に反応
させることにより、本発明の化合物（１）を得ることが
できる。これらの化合物は、所望により、残る保護基を
はずし、他の基に置換することもできる。

【００２７】また、本発明の化合物（２）において、Ｒ
₁及びＲ₂としては、一般式（１）と同様のものが挙げら
れ、同様のものが好ましい。

【００２８】本発明の化合物（２）の好ましい具体例と
しては、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エ
チル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）
テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４
−イル］メチル］アミン（化合物２５）、Ｎ−［２−
［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−
１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−
［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物２６）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミン（化合物２７）、Ｎ−［１−（エト
キシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−
［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物２８）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）
−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）
ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物２９）、
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペ
ンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−
（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物３０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−
［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−
［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物３１）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブ
チルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４
−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカル
ボニル）エチル］アミン（化合物３２）、Ｎ−［［２'
−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−
（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エ
トキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３３）が挙
げられる。

【００２９】本発明の化合物（１）及び（２）の塩とし
ては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はさ
れないが、酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩などの鉱酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩
等の有機酸塩；炭酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが
挙げられ；アルカリの塩としては、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン、トリエチ
ルアミン、ピペラジン、モルホリン等の有機アミン塩；
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウ
ム塩などが挙げられる。これらのうち、特に安定性と溶
解性の面から、酸の塩としては、塩酸塩が好ましい。

【００３０】また、本発明において、本発明化合物
（１）又はその塩には、その分子内塩、付加物、錯体、
溶媒和物又は水和物等のいずれをも包含する。

【００３１】このようにして得られる本発明の化合物
（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用及
びアシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランス
フェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、また、医薬と
して充分な安全性を有する。従って、本発明の化合物
（１）は、高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び／又
は治療剤として、更には、動脈硬化性疾患、動脈硬化に
起因する疾患及びシンドロームＸの予防及び／又は治療
剤として有用である。

【００３２】本発明の医薬は、本発明化合物（１）又は
その塩を有効成分とするものである。また、本発明の化
合物（１）又はその塩は、所望に応じて薬学的に許容さ
れる担体を配合した医薬組成物として投与することがで
きる。かかる医薬組成物の剤形としては、例えば粉剤、
顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の経口投与
剤；可溶化液剤、分散液剤、乳化液剤、凍結乾燥剤等の
静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮
下投与、筋肉内投与用の注射剤；坐剤等の直腸内投与
剤；クリーム、乳液、ローション、貼付剤等の経皮投与
剤などが挙げられる。また、この様な製剤化の際に用い
られる製剤上の任意成分としては、例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、増量剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定剤、被
覆剤、乳化剤、分散剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤等が
挙げられる。

【００３３】本発明の医薬の好ましい投与量は、投与経
路、症状、年齢、体格などによって異なるが、本発明化
合物（１）として、一般に成人１人１日あたり、１〜１
０００ｍｇが好ましく、これを１日１回〜数回に分けて
投与するのが好ましい。

【００３４】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないこ
とは言うまでもない。

【００３５】＜実施例１＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラ
ゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミン（化合物２５）の合成：

【００３６】

【化１２】

【００３７】次に示すステップに従って、化合物２５を
合成した。 １）２，３−（ジベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロピオン酸（１） ２，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩２０．７０ｇを２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍLに溶解し、氷冷下
クロロ炭酸ベンジル８９．０ｍL（０．８５ｇ／ｍLトル
エン溶液）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２９０ｍL
を４０分かけて滴下した。次に、同条件下にて水２００
ｍLを加え、６０分間撹拌した。さらに室温に戻して９
０分間撹拌した。その後氷冷下、濃塩酸を加えて酸性溶
液とした。水層よりクロロホルム（１３００ｍL，７０
０ｍL）にて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。ヘキサンを加え
て結晶化し、濾取後ヘキサンにて数回洗浄した。風乾
後、（１）を無色結晶として５２．５９ｇ得た。（収率
９６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．
４４（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．１０
（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，
１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ，１０Ｈ）．

【００３８】２）２−アミノ−３−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピオン酸（２） （１）の４０．６９ｇをクロロホルム３００ｍLに懸濁
し、氷冷下塩化チオニル３２ｍLを加え、次に反応温度
を４５−５０℃に加温し、６０分間撹拌した。反応溶媒
を減圧下濃縮後、過剰の塩化チオニルを減圧除去した。
さらにクロロホルム３００ｍLに懸濁し、４５−５０℃
にて３０分間撹拌した。その後反応液を減圧下濃縮し
た。残渣をアセトン２５０ｍLに溶解し、５Ｎ塩酸３０
０ｍLを室温にて加えた。４５時間放置した後、デカン
ト法にて不溶黄色オイル状物質より分離し、アセトンを
減圧下留去した。残りの水層を氷冷下に１０％アンモニ
ア水にて中性とした。生じた無色沈澱物を濾取し、イソ
プロピルエーテルにて数回洗浄した。風乾後、（２）を
無色結晶として２６．２４ｇ得た。（収率定量的）ｍ．
ｐ．２３４−２３５℃

【００３９】３）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオネート（３） （２）の５１．４７ｇをジオキサン２２０ｍL、水１１
０ｍL及び１Ｎ水酸化ナトリウム１１０ｍLの混液に溶解
し、氷冷下にて冷却した。同温にてジ−ｔ−ブチルジカ
ルボネート５３．７３ｇを加えてしばらく撹拌した後、
室温に戻し、６時間３０分後ジ−ｔ−ブチルジカルボネ
ート４．０９ｇを加え、さらに１時間３０分間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液の一部を減圧下留去し、約１
０％クエン酸水溶液にてｐＨ３に調整した。水層よりク
ロロホルム（１０００ｍL，５００ｍL）で２回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
し橙色オイル状化合物を７５．０１ｇ得た。このオイル
状化合物、エタノール４０．７１ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン２５．３８ｇをジクロロメタン５５０
ｍLに溶解し、氷冷下にてジクロロメタン１２０ｍLに溶
解したジシクロヘキシルカルボジイミド６１．１ｇを滴
下し、室温に戻して５時間撹拌後、生じた尿素を濾去し
濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（３）を
無色結晶として６９．０７ｇ得た。（収率９４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４４
（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３
１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１９
（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２
７−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

【００４０】４）エチル ３−アミノ−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）プロピオネート（４） ５％Ｐｄ／Ｃ３．３４ｇを容器に入れ、メタノール３０
０ｍL及び酢酸６ｍLを加え、その中に化合物（３）２
１．１３ｇを加え水素ガス雰囲気下、室温にて激しく撹
拌した。８時間３０分後反応液をセライトに通してＰｄ
／Ｃを除去した。濾液を減圧下濃縮し、飽和重曹水４０
０ｍLを加え、クロロホルム４００ｍLにて７回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮
し、（４）を１３．３９ｇ得た。（収率定量的）

【００４１】５）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−［Ｎ'−（２，６ージイソプロピルフェ
ニル）ウレイド］プロピオネート（５） （４）の１６．０３ｇにテトラヒドロフラン３００ｍL
を加え、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネー
ト１４．３９ｇ及びトリエチルアミン１２．６６ｇを加
え、室温にて撹拌した。８時間３０分後溶媒を減圧下留
去した。残渣に水１０００ｍLを加え、クロロホルム４
００ｍLにて２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩
水８００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（５）を無色ア
モルファスとして１６．５５ｇ得た。（収率６６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９９−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、１．４０
（ｓ，９Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．
５３−３．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．１７
（ｍ，３Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９８
（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ）．

【００４２】６）化合物２５ （５）の１７．４５ｇをジクロロメタン１００ｍLに溶
解し、トリフルオロ酢酸５０ｍLを室温にて滴下し、同
温にて撹拌した。１時間後反応溶媒を減圧下留去した。
残渣にクロロホルム８００ｍLを加え、飽和重曹水５０
０ｍL及び飽和食塩水５００ｍLで洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジ
メチルホルムアミド１２０ｍLに溶解し、炭酸カリウム
８．０３ｇ及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］ブロミド２２．３２ｇを加え、室
温にて撹拌した。２１時間３０分後クロロホルム６５０
ｍLを加え、水１２００ｍLで１回洗浄し、その後飽和食
塩水２０００ｍLで４回洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付
し、化合物２５を１５．１３ｇ得た。（収率４７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．１５−１．２９（ｍ，１５Ｈ）、３．１６−
３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ）、３．５４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．
１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１８−４．３
４（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、
５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７９−７．５４（ｍ，
２５Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．

【００４３】＜実施例２＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェ
ニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビ
フェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１）の合
成：

【００４４】

【化１３】

【００４５】化合物２５の０．４８ｇ及びトリエチルア
ミン０．２０ｇをジクロロメタン１２ｍLに溶解し、氷
冷下にて塩化バレロイル０．１８ｇを加えた。同温にて
２時間３０分撹拌後、室温にて２時間撹拌した。飽和重
曹水３０ｍLを加え、クロロホルム３０ｍLにて抽出し
た。有機層を水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLにて洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン／酢酸エチル）に付し、無色アモルファスとし
て、化合物１を０．４３ｇ得た。（収率８１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０５
−１．２０（ｍ，１７Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、
２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒｓ，
２Ｈ）、３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０７
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１０−４．１４
（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ）、４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．
８３（ｓ，１Ｈ）、６．９３−７．５２（ｍ，２５
Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【００４６】＜実施例３＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］
−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］アミン（化合物８）の合成：

【００４７】

【化１４】

【００４８】化合物１の１１．１６ｇをテトラヒドロフ
ラン２００ｍLに溶解し、１０％塩酸４５ｍLを加え、室
温にて撹拌した。１０％塩酸２０ｍL及び２５ｍLを３時
間３０分後及び４時間３０分後にそれぞれ加えた。５時
間３０分後ジクロロメタン７００ｍLを加え、水７００
ｍL及び飽和食塩水７００ｍLで洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアル
ミナカラムクロマトグラフィ（ベンゼン／酢酸エチル、
メタノール）に付した。得られた残渣をクロロホルム２
５０ｍLに溶解し、水及び飽和食塩水１００ｍLで洗浄
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
濃縮し、無色アモルファスとして、化合物８を５．２８
ｇ得た。（収率６５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９０−１．２７（ｍ，１８Ｈ）、１．３６−
１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２
Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９
８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ，
２Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０５
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）、６．７７（ｓ，
１Ｈ）、７．１４−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１１２−１２７℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１６５２

【００４９】＜実施例４＞ Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノ
イル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物１５）：

【００５０】

【化１５】

【００５１】化合物８の６．５６ｇをメタノール７５ｍ
Lに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍLを加
え、室温にて撹拌した。３時間３０分後水５００ｍLを
加え、氷冷下１Ｎ塩酸にて酸性とした。水層よりクロロ
ホルム５００ｍLで２回抽出した。あわせた有機層を飽
和食塩水１００ｍLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後減圧下濃縮し、化合物１５を無色アモルファス
として５．４２ｇ得た。 （収率８６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９４−１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．００−１．
２６（ｍ，１２Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ，２
Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−
２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，２
Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．６５−３．８０
（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈ
ｚ）、４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．
１３（ｄ，２Ｈ）、７．２４−７．６３（ｍ，７Ｈ）、
８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１４０−１４４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５３９

【００５２】＜実施例５＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−
［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物２６）の合成：

【００５３】

【化１６】

【００５４】実施例１と同様に、化合物２６を次に示す
ステップに従って合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（２，４ージフルオロフェニル）ウレイド］
プロピオネート（６） 実施例１に於ける（５）の製造方法と同様に、（４）の
１４．４２ｇと２，４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート１０．１６ｇを用い、無色アモルファスとして、
（６）を１５．０１ｇ得た。（収率７４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２
（ｓ，９Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．
２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２−４．３
９（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．７４（ｂｒｓ，１
Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８１−
７．９８（ｍ，１Ｈ）．

【００５５】実施例１と同様に、（６）の１５．０１ｇ
及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］ブロミド１９．２０ｇを用い、無色アモルファ
スとして、化合物２６を１４．７９ｇ得た。（収率５０
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３０
−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ，１
Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．
７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．２０（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２７−５．３０（ｍ，１
Ｈ）、６．７３−７．５０（ｍ，２５Ｈ）、７．９１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．

【００５６】＜実施例６＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニ
ル−４−イル］メチル］アミン（化合物２）の合成：

【００５７】

【化１７】

【００５８】実施例２と同様に、化合物２６の１４．７
９ｇ及び塩化バレロイル５．９０ｇを用い、淡黄色アモ
ルファスとして、化合物２を１２．３９ｇ得た。（収率
７６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１７
−１．２９（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ，２
Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５５−
３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，２
Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、６．
７０−７．５２（ｍ，２５Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

【００５９】＜実施例７＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウ
レイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−
ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物９）の合成：

【００６０】

【化１８】

【００６１】実施例３と同様に、化合物２の０．３２ｇ
を用い、無色アモルファスとして、化合物９を０．１３
ｇ得た。（収率７０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８
（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．
４８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．３６
（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．７６（ｍ，２Ｈ）、４．
１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ）、５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５９−
６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ，１
Ｈ）、７．１１−７．６３（ｍ，８Ｈ）、８．１１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１０３−１０７℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５４，１６１３，１７
３５

【００６２】＜実施例８＞ Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−ジフル
オロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物１６）の合成：

【００６３】

【化１９】

【００６４】実施例４と同様に、化合物９の５４．９ｍ
ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１６を４
４．８ｍｇ得た。（収率８６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５
−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．６５（ｍ，２
Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、３．５５−３．７５
（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，
１Ｈ）、６．６７−７．６５（ｍ，１１Ｈ）． ｍ．ｐ．１３９−１４４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６２４

【００６５】＜実施例９＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１
−［（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−
［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物２７）の合成：

【００６６】

【化２０】

【００６７】下記に示すステップに従って、実施例１と
同様に、化合物２７を合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］プロピオネ
ート（７） 実施例１と同様に、（４）の０．７０ｇとシクロヘキシ
ルイソシアネート０．４４ｇより、無色アモルファスと
して、（７）を０．６３ｇ得た。（収率６５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９７−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．
５１ー１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．９３
（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、４．
２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８−４．３
８（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）．

【００６８】実施例１と同様に、（７）の０．６３ｇ及
び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メ
チル］ブロミド１．０６ｇを用い、無色結晶として、化
合物２７を０．３０ｇ得た。 （収率２４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９０−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．
４０（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．５０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−
１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０ー３．３５（ｍ，１
Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．７６（ｄ，１
Ｈ，１３．０Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）、４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６０
（ｔ，１Ｈ）、６．８９−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、
７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．

【００６９】＜実施例１０＞ Ｎ−［２−（Ｎ'−シクロヘキシル）ウレイド］−１−
（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］アミン（化合物３）の合成：

【００７０】

【化２１】

【００７１】実施例２と同様に、化合物２７の０．２９
ｇ及び塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルフ
ァスとして、化合物３を０．２７ｇ得た。（収率８５
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９６
−１．４５（ｍ，１２Ｈ）、１．４７−１．６５（ｍ，
５Ｈ）、２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−
３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、
４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．８５−
４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２−７．５１（ｍ，２２
Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【００７２】＜実施例１１＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１
−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル
−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物１０）の合成：

【００７３】

【化２２】

【００７４】実施例３と同様に、化合物３の０．２７ｇ
を用い、無色アモルファスとして、化合物１０を０．１
３ｇ得た。（収率６９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０５
−１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．４１−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．
６２−１．８２（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．６１
（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．
２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６０
（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．
１５−４．３０（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝１５．４Ｈｚ）、７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、
７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１０３−１１０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５８，１６３４，１７
３６

【００７５】＜実施例１２＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テ
トラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−
イル］メチル］アミン（化合物２８）：

【００７６】

【化２３】

【００７７】次に示すステップに従って、上記実施例と
同様に、化合物２８を合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレ
イド］プロピオネート（８） ２，４，６−トリメチル安息香酸１６５．８ｍｇ、ジフ
ェニルホスホリルアジド３１１．６ｍｇ及びトリエチル
アミン１２５．６ｍｇをベンゼン５ｍLに溶解し、加熱
還流した。１時間後、ベンゼン１．５ｍLに溶解した
（４）の２３５．７ｍｇを加え、さらに加熱還流した。
２時間３０分後に反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チル４０ｍLに溶解し、５％塩酸３０ｍL、水３０ｍL、
飽和重曹水３０ｍL及び飽和食塩水３０ｍLで洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン／酢酸エチル）に付し、無色結晶として、（８）を２
０６．８ｍｇ得た。（収率５２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１
（ｓ，９Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２８（ｓ，
３Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１５
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０３−４．２８
（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．７４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．８８（ｂｒｓ，１
Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）．

【００７８】上記実施例と同様に、（８）の１．０９ｇ
及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］ブロミド２．１５ｇを用い、無色結晶として、
化合物２８を１．００ｇ得た。（収率４７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２３
（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．
３２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７
Ｈｚ）、３．５７ー３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８６−７．
５４（ｍ，２４Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【００７９】＜実施例１３＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物４）
の合成：

【００８０】

【化２４】

【００８１】上記実施例と同様に、化合物２８の１．０
０ｇ及び塩化バレロイル０．４１ｇを用い、無色アモル
ファスとして、化合物４を０．８４ｇ得た。（収率７３
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２１−１．２６
（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．
０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、
２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．８２（ｍ，３
Ｈ）、４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８０−４．９０（ｍ，１
Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８９−７．９０
（ｍ，２４Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【００８２】＜実施例１４＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミン（化合物１１）の合成：

【００８３】

【化２５】

【００８４】上記実施例と同様に、化合物４の０．８４
ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１１を０．
４２ｇ得た。（収率７０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１２
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３３−１．５９
（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．
１１（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５２−
２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ，１
Ｈ）、３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．６７−
３．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、
４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、５．０８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．６５（ｓ，１
Ｈ）、６．８８（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．６２
（ｍ，６Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１１０−１１４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５１，１６１１，１６
４６，１７３６

【００８５】＜実施例１５＞ Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノ
イル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物１７）の合成：

【００８６】

【化２６】

【００８７】上記実施例と同様に、化合物１１の０．２
９ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１７を
０．２７ｇ得た。（収率９８％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３７
−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，２
Ｈ）、２．０９（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、
２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２１
（ｔ，１Ｈ）、３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．
６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．９Ｈｚ）、４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１
Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．６５
（ｍ，６Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）． ｍ．ｐ．１５８−１６２℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５０，１６５０

【００８８】＜実施例１６＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テ
トラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−
イル］メチル］アミン（化合物２９）の合成：

【００８９】

【化２７】

【００９０】以下に示すステップに従って、上記実施例
と同様に、化合物２９を合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウ
レイド］プロピオネート（９） 上記実施例と同様に、２，４，６−トリフルオロ安息香
酸１．０３ｇ及び（４）１．３６ｇを用い、無色アモル
ファスとして、（９）を０．８１ｇ得た。（収率３４
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２
（ｓ，９Ｈ）、３．５６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、４．
２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２５−４．３
８（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６５−６．７５
（ｍ，２Ｈ）．

【００９１】上記実施例と同様に、（９）の０．６１ｇ
及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］ブロミド１．１１ｇを用い、無色結晶として、
化合物２９を０．７８ｇ得た。（収率５０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２８
−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ，１
Ｈ）、３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．
７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．１４（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．０１−５．１２（ｍ，１
Ｈ）、６．６４−７．５３（ｍ，２４Ｈ）、７．９１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【００９２】＜実施例１７＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリ
フェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物５）
の合成：

【００９３】

【化２８】

【００９４】上記実施例と同様に、化合物２９の０．７
８ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色アモル
ファスとして、化合物５を０．７０ｇ得た。（収率８１
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１５
−１．３０（ｍ，５Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ，２
Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−
３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．２１（ｍ，１
Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４
５（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、４．６４（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、
６．４５−７．８９（ｍ，２５Ｈ）、７．９０（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．

【００９５】＜実施例１８＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−
（２，４，６−トリフルオロフェニル）ウレイド］エチ
ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミン（化合物１２）の合成：

【００９６】

【化２９】

【００９７】上記方法と同様に、化合物５の０．６２ｇ
を用い、無色アモルファスとして、化合物１２を０．２
３ｇ得た。（収率５２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４−１．４８
（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．
５６（ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、
３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ）、５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ）、５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、
７．２４−７．６５（ｍ，７Ｈ）、８．１６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１１０−１１４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１４４６，１５１９，１６
３２，１７３５

【００９８】＜実施例１９＞ Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−ト
リフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタ
ノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ン（化合物１８）の合成：

【００９９】

【化３０】

【０１００】上記実施例と同様に、化合物１２の０．１
７ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１８を
０．１２ｇ得た。（収率７４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９
−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，２
Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５２−
３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、
４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．７４
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．４２−７．５９（ｍ，４Ｈ）． ｍ．ｐ．１５７−１６０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５５６，１６４０

【０１０１】＜実施例２０＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペ
ンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−
（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物３０）の合成：

【０１０２】

【化３１】

【０１０３】上記実施例と同様に、次に示すステップに
従って、化合物３０を合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］プロピオネート
（１０） 上記方法と同様に、ヘキサン酸０．５２ｇ及び（４）
０．７５ｇを用い、無色オイルとして、（１０）を０．
５６ｇ得た。（収率５４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３
−１．３３（ｍ，７Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，１
Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、３．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ）、
４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１８−
４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ，）、５．
０２（ｔ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）．

【０１０４】上記実施例と同様に、（１０）０．５６ｇ
及び［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］ブロミド０．９５ｇを用い、無色アモルファス
として、化合物３０を０．３２ｇ得た。（収率２７％）

【０１０５】＜実施例２１＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペ
ンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミン（化合物６）の合成：

【０１０６】

【化３２】

【０１０７】上記実施例と同様に、化合物３０の０．３
２ｇ及び塩化バレロイル０．１４ｇを用い、無色アモル
ファスとして、化合物６を０．３２ｇ得た。（収率９１
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８３−０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．
４０（ｍ，８Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）、
１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６２
−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ，１
Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６４（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．
９２−７．５１（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．

【０１０８】＜実施例２２＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペ
ンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
３）の合成：

【０１０９】

【化３３】

【０１１０】上記実施例と同様に、化合物６の０．３２
ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１３を０．
１７ｇ得た。（収率７６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２−１．３２
（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．
６６−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．６０
（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．
２０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５４
（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．
１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１４．９Ｈｚ）、５．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．２
３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．６２（ｍ，
３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）． ｍ．ｐ．６５−７０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５６７，１６３０，１７
３６

【０１１１】＜実施例２３＞ Ｎ−［２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］−１−
（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ
−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物３１）の合成：

【０１１２】

【化３４】

【０１１３】上記実施例と同様に、次に示すステップに
従って、化合物３１を合成した。 １）エチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］プロピオネー
ト（１１） 上記方法と同様に、イソ酪酸０．４０ｇ及び（４）０．
８１ｇを用い、無色アモルファスとして、（１１）を
０．６０ｇ得た。（収率５８％） 上記方法と同様に、（１１）０．６０ｇ及び［［２'−
［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロ
ミド１．０９ｇを用い、無色結晶として、化合物３１を
０．７１ｇ得た。 （収率５４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．０２−１．１０（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１
Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−
３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈ
ｚ）、３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、６．８９−７．５３（ｍ，２３Ｈ）、７．９２
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．

【０１１４】＜実施例２４＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イ
ソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
メチル］アミン（化合物７）の合成：

【０１１５】

【化３５】

【０１１６】上記方法と同様に、化合物３１の０．７０
ｇ及び塩化バレロイル０．３１ｇを用い、無色結晶とし
て、化合物７を０．７１ｇ得た。（収率８３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０７
−１．１１（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，５
Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．５６−
１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，２
Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−
３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ，２
Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．４
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．８７（ｔ，１Ｈ）、６．
９２−７．５２（ｍ，２２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【０１１７】＜実施例２５＞ Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（イ
ソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−
Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
合物１４）の合成：

【０１１８】

【化３６】

【０１１９】上記実施例と同様に、化合物７の０．４０
ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物１４を０．
２０ｇ得た。（収率７３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．０８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．０９（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６７−
１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ，２
Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−
３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，１
Ｈ）、４．１１−４．３２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈ
ｚ）、７．２３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４６−
７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ）． ｍ．ｐ．９１−９４℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５６１，１６３４，１７
３５

【０１２０】＜実施例２６＞ Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化
合物３２）の合成：

【０１２１】

【化３７】

【０１２２】（５）の０．５４ｇをジクロロメタン１０
ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍLを加え、室温で撹
拌した。１時間３０分後に飽和重曹水４０ｍLを加え、
クロロホルム６０ｍLにて２回抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメ
チルホルムアミド８ｍLに溶解し、炭酸カリウム０．２
３ｇ及び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニ
ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロ
ミド０．５１ｇを加えた。２０時間後に酢酸エチル４０
ｍLを加え、飽和食塩水１５０ｍLで３回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル）に付し、無色アモルファスとして、化合物３
２を０．４０ｇ得た。（収率５１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．００（ｓ，９Ｈ）、１．１７−１．２９（ｍ，
１５Ｈ）、３．１３−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．５０
−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ）、３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、４．８１（ｔ，１Ｈ，５．９Ｈｚ）、
５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７−７．６５（ｍ，１
０Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ）．

【０１２３】＜実施例２７＞ Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
タノイルアミン（化合物１９）の合成：

【０１２４】

【化３８】

【０１２５】化合物３２の１０１．７ｍｇをジクロロメ
タン３ｍLに溶解し、トリエチルアミン２５．２ｍｇを
加え、氷冷下にて０．５ｍLジクロロメタンに溶解した
塩化バレロイル１９．８ｍｇを滴下した。３時間撹拌後
クロロホルム１５ｍLを加え、飽和重曹水１５ｍL及び飽
和食塩水１５ｍLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、
無色アモルファスとして、化合物１９を９４．５ｍｇ得
た。（収率８２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０１
（ｓ，９Ｈ）、１．１４−１．１９（ｍ，１４Ｈ）、
１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６６
（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．
０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１８
（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．
９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ）、４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．９６（ｂｒｓ，
１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０７−７．５８
（ｍ，１０Ｈ）、８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．

【０１２６】＜実施例２８＞ Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシ
カルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合
物２１）の合成：

【０１２７】

【化３９】

【０１２８】化合物１９の９２．２ｍｇをトリフルオロ
酢酸１．３ｍLに溶解し、さらにアニソール６５μLを加
え、室温にて撹拌した。１５時間３０分後トリフルオロ
酢酸０．４ｍL及びアニソール２０μLを追加した。２１
時間３０分後反応溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１５
ｍLを加え、飽和重曹水１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍL
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物２１を７
７．７ｍｇ得た。（収率９１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１４
−１．３１（ｍ，１５Ｈ）、１．２３−１．４５（ｍ，
２Ｈ）、１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５−
１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ，１
Ｈ）、３．００−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１９−
３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ，２
Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１２
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．
９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．７４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１４−
７．６０（ｍ，１０Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）．

【０１２９】＜実施例２９＞ Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
タノイルアミン（化合物２３）の合成：

【０１３０】

【化４０】

【０１３１】化合物２１の７５．５ｍｇ及び炭酸カリウ
ム３１．３ｍｇを、アセトン４ｍLに溶解した２，６−
ジイソプロピルフェニルイソシアネート４６．０ｍｇ中
に加え、加熱還流した。３０分後反応溶媒を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチル１５ｍLを加え、リン酸二水素カ
リウム１０ｍL及び飽和食塩水１０ｍLで洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下乾燥した。分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸
エチル）にて精製し、化合物２３を８０．３ｍｇ得た。
（収率７９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８８−１．２６（ｍ，３０Ｈ）、１．３０−
１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，２
Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６
５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．９２−３．１０（ｍ，
１Ｈ）、３．１２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−
３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，３
Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．
５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５．１Ｈｚ）、７．０３−７．６８（ｍ，１３Ｈ）、
８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１．７（ｂ
ｒｓ，１Ｈ）． ｍ．ｐ．１０７−１１０℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５２２，１６５３

【０１３２】＜実施例３０＞ Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］
−１−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物
３３）の合成：

【０１３３】

【化４１】

【０１３４】上記方法と同様に、（６）の０．６１ｇ及
び［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ブロミド
０．５３ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物３
３を０．３３ｇ得た。（収率３６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．
４４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６８
（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、４．
２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３２（ｓ，１
Ｈ），５．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８０−６．８９
（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．６５（ｍ，７Ｈ）、７．
８１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．１，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【０１３５】＜実施例３１＞ Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］
−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノ
イルアミン（化合物２０）の合成：

【０１３６】

【化４２】

【０１３７】上記方法と同様に、化合物３３の０．３０
ｇと塩化バレロイル０．１２ｇを用い、無色アモルファ
スとして、化合物２０を０．３０ｇ得た。（収率８８
％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０１
（ｓ，９Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．
５６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、
３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、
４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．０９
（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ）、
６．７６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７９
（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．

【０１３８】＜実施例３２＞ Ｎ−［［２'−アミノスルホニル−１，１'−ビフェニル
−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−
ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカル
ボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２
２）の合成：

【０１３９】

【化４３】

【０１４０】上記方法と同様に、化合物２０の０．２５
ｇを用い、無色アモルファスとして、化合物２２を０．
２０ｇ得た。（収率８７％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１８
−１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２
Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６
９−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈ
ｚ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．
７６−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．６７
（ｍ，８Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．

【０１４１】＜実施例３３＞ Ｎ−［［２'−［［［［（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）アミノ］カルボニル］アミノ］スルホニル］−
１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２
−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］
−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノ
イルアミン（化合物２４）の合成：

【０１４２】

【化４４】

【０１４３】上記方法と同様に、化合物２２の１８６．
９ｍｇ及び２、６ージイソプロピルフェニルイソシアネ
ート１２４．４ｍｇを用い、無色アモルファスとして、
化合物２４を１４５．３ｍｇ得た。（収率５５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８９−１．０４（ｍ，１５Ｈ）、１．２５−
１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，２
Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６
５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７８（ｍ，
２Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．
１Ｈｚ）、５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７７−７．
６７（ｍ，１３Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ）． ｍ．ｐ．１０４−１０８℃ ＩＲ（ｃｍ^-1）（ＫＢｒ）：１５１５，１５５２，１６
５４，１６５７

【０１４４】＜実施例３４＞ （アンジオテンシンII受容体拮抗作用の評価）日本白色
家兎を放血致死後、直ちに胸部大動脈若しくは大腿動脈
を摘出し、脂肪組織及び結合組織を除去し、幅約２〜３
mmのリング標本を作成した。標本は、９５％酸素＋５％
二酸化炭素混合ガスを通気したクレブス−ヘンゼライト
溶液１０ｍLを満たした温浴中に懸垂し、３７℃に保温
した。初期張力（胸部大動脈：２ｇ、大腿動脈：１ｇ）
を負荷し、反応は等尺性に記録した。標本が安定した後
に、６０ｍＭ ＫＣｌによる収縮を確認し、再び標本が
安定した後に、３×１０ ^-7Ｍ ノルエピネフリン（Ｎ
Ｅ）を処理し、収縮が一定になった後、１０^-7Ｍアセチ
ルコリンを処理することによる弛緩反応から内皮の有無
を確認し、内皮除去標本のみを用いて以下の評価を行っ
た。

【０１４５】１０^-6Ｍ ＮＥを処理し、収縮が最大にな
ったところで洗浄した。この操作を３回繰り返した後、
種々の濃度の評価化合物、又はそれに相当する溶媒を処
理し、処理１５分後、アンジオテンシンIIを累積投与
（１０^-10〜１０^-7Ｍ又は１０^{- 6}Ｍ）して収縮反応を検
討し、競合的な拮抗作用の指標となるｐＡ２値を、ファ
ン・ロッサムの方法又はシルドの方法を用いて算出し
た。非競合的な拮抗作用が確認された場合は、その指標
となるｐＤ'₂を算出した。結果を表１に示す。表１の結
果より、本発明のビフェニルウレイド誘導体が優れたア
ンジオテンシンII拮抗作用を有することが判る。

【０１４６】

【表１】

【０１４７】＜実施例３５＞ （アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランス
フェラーゼ阻害作用の評価） （１）酵素（アシルコエンザイムＡコレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ）の調製： （１−１）ラットを高コレステロール飼料（基本飼料Ｍ
Ｆに１％コレステロール、０．３％コール酸ナトリウ
ム、０．１％プロピルチオウラシル及び３％ラードを添
加した固形の飼料）で約３週間飼育した。 （１−２）（１−１）のラットの肝臓を採取し、細切
後、その重量の約３倍量の０．２５Ｍスクロース及び１
ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．
４）を加えて懸濁し、ガラステフロン（登録商標）ホモ
ジナイザーでホモジナイズした。 （１−３）ホモジナイズした肝臓を２２，０００×ｇで
１５分間遠心分離し、上清を採取した。 （１−４）この上清をさらに１００，０００×ｇで６０
分間遠心分離し、得られた沈澱に（１−２）で使用した
約１／２容量の０．２５Ｍスクロース及び１ｍＭＥＤＴ
Ａを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて
再度懸濁した。 （１−５）この懸濁液を１００，０００×ｇで６０分間
再度遠心分離して得られた沈澱を採取し、０．２５Ｍス
クロース及び２ｍＭ ＤＴＴを含む１０ｍＭヘペス緩衝
液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、−８０℃で保存し
た。

【０１４８】（２）薬液の調製： （２−１）反応用緩衝液：０．７５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）、８００μＭ ＢＳＡ、１００ｍＭ ＤＴＴ
をそれぞれ１．０、０．５、０．１ｍLずつ混和し、超
純水を３．４ｍL加えた。 （２−２）アシルコエンザイムＡコレステロールアシル
トランスフェラーゼ：冷凍保存してある酵素を前記した
「反応用緩衝液」で希釈し、２．５ｍｇプロテイン／ｍ
Lとした。 （２−３）試験サンプル：評価化合物の１０^-3Ｍ溶液は
メタノールで調製した。３×１０^-4Ｍ溶液は１０^-3Ｍ溶
液３００μＬに５０％メタノール７００μＬを加えて調
製した。１０^-4Ｍ溶液は３×１０^-4Ｍ溶液３００μＬに
５０％メタノール６００μＬを加えて調製した。以下１
０^-7Ｍの溶液（３倍希釈列）まで、同様の手順で調製し
た。

【０１４９】（３）アシルコエンザイムＡコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ活性の測定方法： （３−１）１．５ｍLのテストチューブ内にアシルコエ
ンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ２
０μＬ、反応用緩衝液２０μＬ、試験サンプル５μＬを
入れ、３０℃で１０分間温めた（この溶液を以下「Ｉ」
と呼ぶ）。 （３−２）「Ｉ」の中に反応用［¹⁴Ｃ］−オレオイルＣ
ｏＡ５μＬを添加し、攪拌後、３０℃で４分間反応させ
た。 （３−３）４分後にメタノール２５０μＬを加えて反応
を停止し、次いでテストチューブ内に脂質混合物４０μ
Ｌ、回収率補正用［³Ｈ］−コレステリル・オレート１
０μＬ、ヘキサン７００μＬを加えた（この溶液を以下
「II」と呼ぶ）。 （３−４）「II」をミキサーで攪拌し、ヘキサン層を５
００μＬ採り、別のチューブ内に移した（この液を以下
「III」と呼ぶ）。 （３−５）「III」を蒸発乾固させ、クロロホルム１０
μＬに溶かしてＴＬＣ上にスポットした。この時、コレ
ステリル・オレートもスポットした。 （３−６）乾燥後、ヘキサン：ジエチルエーテル：酢酸
＝８５：１５：０．５の展開溶媒で展開し、次いでヨウ
素で発色させ、コレステリル・オレートのスポットを切
りとりバイアル瓶に入れた。これと同時に反応用
［¹⁴Ｃ］−オレオイルＣｏＡ５μＬと回収率補正用［³
Ｈ］−コレステリル・オレート１０μＬをＴＬＣ上にス
ポットし、同様に切りとってバイアル瓶に入れた。 （３−７）この後、バイアル瓶に約１０ｍLのアクアゾ
ールIIを加えて攪拌し、しばらく放置した後、［¹⁴Ｃ］
と［³Ｈ］の放射活性を測定した。

【０１５０】得られた放射活性については、［³Ｈ］の
放射活性から酵素反応で生成した［^{1 4}Ｃ］−コレステリ
ル・オレートの回収率を計算し、［¹⁴Ｃ］の放射活性か
らコレステリル・オレートの生成量を算出した。この結
果から、濃度反応曲線を作成するとともに非線形最小２
乗法を用いてｐＩＣ₅₀値を算出し、アシルコエンザイム
Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ活性阻害効
果の指標とした。結果を表２に示す。表２の結果より、
本発明の化合物が優れたアシルコエンザイムＡコレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有すること
が判る。

【０１５１】

【表２】

【０１５２】＜実施例３６〜４８＞ 製剤例 以下に示す処方に従って医薬組成物を製造した。すなわ
ち、処方成分をフローコーターで送風、混合しながら、
水５０重量部を噴霧し、造粒した後、４０℃で送風を５
時間行い、乾燥させて、顆粒を得た。 （処方） ヒドロキシプロピルセルロース １０ 重量部 デンプン ４０ 重量部 乳糖 ２９．９重量部 ステアリン酸亜鉛 ０．１重量部 結晶セルロース １０ 重量部 薬剤（表３） １０ 重量部

【０１５３】

【表３】

【０１５４】

【発明の効果】本発明のビフェニルウレイド誘導体
（１）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用と
アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用を併せ持ち、高血圧症と高脂血症の合
併症及び合併症に起因する疾患の予防及び／又は治療剤
等の医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/60 Ｃ０７Ｃ 311/60 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｅ (72)発明者 玉井 将志 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 岸井 兼一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 檜山 直樹 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 木村 誠 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 増田 智子 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 一ノ宮 聡 神奈川県横浜市神奈川区高島台27番地１ ポーラ化成工業株式会社横浜研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC62 MA01 MA04 MA17 MA22 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA42 ZA45 ZC33 ZC41 ZC54 4C206 AA01 AA02 AA03 HA29 MA01 MA04 MA37 MA42 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA42 ZA45 ZC33 ZC41 ZC54 4H006 AA01 AA03 AB23

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）で表される化合物又は
   その生理的に許容される塩。 【化１】 （式中、Ｒ₁は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数
   １〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基
   又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ₂は水素原子
   又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₃は炭素数２
   〜６のアルキル基を示し、Ｒ₄は部分構造式１又は２で
   表される基を示す。） 【化２】 （式中、Ｒ₅は水素原子又はトリフェニルメチル基を示
   す。） 【化３】 （式中、Ｒ₆は水素原子、炭素数３〜５のアルキル基又
   は置換基を有していても良いフェニルアミノカルボニル
   基を示す。）
2. 【請求項２】 Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプ
   ロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニ
   ル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ
   −（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
   １，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
   合物１）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフ
   ェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチ
   ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリ
   フェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−１，１'
   −ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物
   ２）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイ
   ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
   タノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチ
   ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
   −４−イル］メチル］アミン（化合物３）、Ｎ−［１−
   （エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−
   トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタ
   ノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）
   テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４
   −イル］メチル］アミン（化合物４）、Ｎ−［１−（エ
   トキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリ
   フルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノ
   イル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テ
   トラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−
   イル］メチル］アミン（化合物５）、Ｎ−［１−（エト
   キシカルボニル）−２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイ
   ド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ
   −（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
   １，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
   合物６）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−
   ［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペ
   ンタノイル−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチ
   ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
   −４−イル］メチル］アミン（化合物７）、Ｎ−［２−
   ［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
   ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
   タノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−
   イル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］ア
   ミン（化合物８）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフ
   ルオロフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニ
   ル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１
   Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル
   −４−イル］メチル］アミン（化合物９）、Ｎ−［２−
   ［Ｎ'−（シクロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキ
   シカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
   ［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
   −ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
   ０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'
   −（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチ
   ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イ
   ル］メチル］アミン（化合物１１）、Ｎ−［１−（エト
   キシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフ
   ルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイ
   ル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
   −１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン
   （化合物１２）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−
   ２−［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペ
   ンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］
   アミン（化合物１３）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニ
   ル）−２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチ
   ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−［１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イ
   ル］メチル］アミン（化合物１４）、Ｎ−［１−カルボ
   キシ−２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニ
   ル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
   ［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
   −ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
   ５）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'−（２，４−
   ジフルオロフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタ
   ノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
   ル）−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
   ン（化合物１６）、Ｎ−［１−カルボキシ−２−［Ｎ'
   −（２，４，６−トリメチルフェニル）ウレイド］エチ
   ル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル）−１，１'−ビフェニル−４−イ
   ル］メチル］アミン（化合物１７）、Ｎ−［１−カルボ
   キシ−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフェニ
   ル）ウレイド］エチル］−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−
   ［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１'
   −ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化合物１
   ８）、Ｎ−［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニ
   ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ
   −［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
   ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ
   −ペンタノイルアミン（化合物１９）、Ｎ−［［２'−
   ［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフ
   ェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−
   （２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−１−（エ
   トキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン
   （化合物２０）、Ｎ−[［２'−アミノスルホニル−１，
   １'−ビフェニル−４−イル］メチル]−Ｎ−［２−
   ［Ｎ'−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイ
   ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペン
   タノイルアミン（化合物２１）、Ｎ−[［２'−アミノス
   ルホニル−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］
   −Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）
   ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ
   −ペンタノイルアミン（化合物２２）、Ｎ−［［２'−
   ［［［［（２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］
   カルボニル］アミノ］スルホニル］−１，１'−ビフェ
   ニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，
   ６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エト
   キシカルボニル）エチル］−Ｎ−ペンタノイルアミン
   （化合物２３）又はＮ−［［２'−［［［［（２，６−
   ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル］アミ
   ノ］スルホニル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
   メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフ
   ェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）エチ
   ル］−Ｎ−ペンタノイルアミン（化合物２４）である請
   求項１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物又はその生
   理的に許容される塩を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】 高血圧症と高脂血症の合併症の予防及び
   ／又は治療剤である請求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】 アンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
   アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフ
   ェラーゼ阻害作用を有する請求項３記載の医薬。
6. 【請求項６】 動脈硬化性疾患及び動脈硬化に起因する
   疾患の予防及び／又は治療剤である請求項３記載の医
   薬。
7. 【請求項７】 シンドロームＸの予防及び／又は治療剤
   である請求項３記載の医薬。
8. 【請求項８】 下記一般式（２）で表される化合物又は
   その塩。 【化４】 （式中、Ｒ₁は水素原子がハロゲン原子若しくは炭素数
   １〜４のアルキル基で置換されていても良いフェニル基
   又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ₂は水素原子
   又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ₇は部分構造
   式３又は４で表される基を示す。） 【化５】
9. 【請求項９】 Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−ジイソプ
   ロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニ
   ル）エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメ
   チル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニ
   ル−４−イル］メチル］アミン（化合物２５）、Ｎ−
   ［２−［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイ
   ド］−１−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−
   ［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
   −５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
   ル］アミン（化合物２６）、Ｎ−［２−［Ｎ'−（シク
   ロヘキシル）ウレイド］−１−（エトキシカルボニル）
   エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチ
   ル）テトラゾール−５−イル］−１，１'−ビフェニル
   −４−イル］メチル］アミン（化合物２７）、Ｎ−［１
   −（エトキシカルボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６
   −トリメチルフェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−
   ［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール
   −５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチ
   ル］アミン（化合物２８）、Ｎ−［１−（エトキシカル
   ボニル）−２−［Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロフ
   ェニル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'−［Ｎ−
   （トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］−
   １，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミン（化
   合物２９）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−２−
   ［Ｎ'−（ペンチル）ウレイド］エチル］−Ｎ−［［２'
   −［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イ
   ル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
   ン（化合物３０）、Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）
   −２−［Ｎ'−（イソプロピル）ウレイド］エチル］−
   Ｎ−［［２'−［Ｎ−（トリフェニルメチル）テトラゾ
   ール−５−イル］−１，１'−ビフェニル−４−イル］
   メチル］アミン（化合物３１）、Ｎ−［［２'−［（ｔ
   −ブチルアミノ）スルホニル］−１，１'−ビフェニル
   −４−イル］メチル］−Ｎ−［２−［Ｎ'−（２，６−
   ジイソプロピルフェニル）ウレイド］−１−（エトキシ
   カルボニル）エチル］アミン（化合物３２）又はＮ−
   ［［２'−［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］−１，
   １'−ビフェニル−４−イル］メチル］−Ｎ−［２−
   ［Ｎ'−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］−
   １−（エトキシカルボニル）エチル］アミン（化合物３
   ３）である請求項８記載の化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】 請求項８又は９記載の化合物に塩基性
    条件下、酸ハライドを反応させ、所望により脱保護する
    か、又は、脱保護した後、更に置換基を導入することを
    特徴とする、請求項１記載の化合物又はその生理的に許
    容される塩の製造方法。