JP2002538123A - （アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホンならびに受胎能の調節のためのその使用 - Google Patents
（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホンならびに受胎能の調節のためのその使用Info
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は（Ｈ，ＯＲ），（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲであり；ＲはＨ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アシルであり：Ｒ２とＲ３のそれぞれは独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；ｎは０、１、２または３であり；ＸはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｙは−ＣＨ２−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６であり（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に水素、フェニル、ハロゲン、または水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ４とＲ ５はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ５−６）シクロアルケン環を形成する；またはＲ５とＲ６はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する）；またはＹは−ＣＨ＝ＣＲ７−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり（式中、Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は独立に水素、フェニル、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ １−４）アルキルであり；Ｒ１０は水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；またはＲ７とＲ８はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する；またはＲ８とＲ９はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３− ６）シクロアルカン環を形成する）；またはＹは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１１であり（式中、Ｒ１１は水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ１１はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されたフェニルである）；またはＹはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、またはハロゲンによって任意に置換されたフェニルであり；且つ破線は任意の結合を表す］を有する（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホン；または薬学上許容される塩またはそのプロドラッグに関する。本発明の化合物は、減数分裂抑制活性を有し且つ受胎能の調節のために使用できる。
Description
【０００１】 本発明は（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドお
よびスルホン、同一物を含む薬学組成物、ならびに受胎能の調節のための医薬の
調製のためのこれらの（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスル
ホキシドおよびスルホンの使用に関する。
よびスルホン、同一物を含む薬学組成物、ならびに受胎能の調節のための医薬の
調製のためのこれらの（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスル
ホキシドおよびスルホンの使用に関する。
【０００２】 有性生殖は、二倍体とハプロイド状態のサイクル交換を含む：二倍体細胞はハ
プロイド細胞を形成する減数分裂のプロセスによって分割され、ハプロイド細胞
は受精時に対になって融合し、二倍体細胞を形成する。減数分裂のプロセスは、
雄性体および雌性体の生殖細胞の両方に独特の、２回の減数分裂によって特徴付
けられる。２回細胞分裂の間、１回のＤＮＡ複製の後、１つの単一二倍体細胞か
ら４つのハプロイド細胞が生じる。父系のおよび母系の遺伝物質が交換される間
、染色体交差事象は、最初の減数分裂の有糸分裂前期の間に起きる。最初の減数
分裂の終了時点で、２つの姉妹染色分体から構成されたそれぞれの染色体対の一
方が各々の娘細胞に分配される。第２の減数分裂によって、それぞれの姉妹染色
分体が別個のハプロイド細胞に分離する。雄性体および雌性体の生殖細胞は類似
の減数分裂を経るが、しかしこれらプロセスの調整は異なる。雄性体において減
数分裂は、未熟な生殖細胞、幹細胞精原細胞の集団に由来する生殖細胞において
継続するプロセスである。雄性体の成熟後、この幹細胞集団からの精原細胞は減
数分裂を開始する。第１および第２の減数分裂は間断なしに続き、最終的に４つ
の成熟精子を生じる。
プロイド細胞を形成する減数分裂のプロセスによって分割され、ハプロイド細胞
は受精時に対になって融合し、二倍体細胞を形成する。減数分裂のプロセスは、
雄性体および雌性体の生殖細胞の両方に独特の、２回の減数分裂によって特徴付
けられる。２回細胞分裂の間、１回のＤＮＡ複製の後、１つの単一二倍体細胞か
ら４つのハプロイド細胞が生じる。父系のおよび母系の遺伝物質が交換される間
、染色体交差事象は、最初の減数分裂の有糸分裂前期の間に起きる。最初の減数
分裂の終了時点で、２つの姉妹染色分体から構成されたそれぞれの染色体対の一
方が各々の娘細胞に分配される。第２の減数分裂によって、それぞれの姉妹染色
分体が別個のハプロイド細胞に分離する。雄性体および雌性体の生殖細胞は類似
の減数分裂を経るが、しかしこれらプロセスの調整は異なる。雄性体において減
数分裂は、未熟な生殖細胞、幹細胞精原細胞の集団に由来する生殖細胞において
継続するプロセスである。雄性体の成熟後、この幹細胞集団からの精原細胞は減
数分裂を開始する。第１および第２の減数分裂は間断なしに続き、最終的に４つ
の成熟精子を生じる。
【０００３】 雌性体において、一次卵母細胞は、胚段階の間に既に第１の減数分裂を開始す
るが、それらはその雌性体が性成熟になるまで前期（ｄｉｃｔｙａｔｅ ｓｔａ
ｇｅ）で停止した状態を維持する。減数分裂は、排卵（卵成熟）期に再開され、
その後最初の減数分裂が完了し第２の減数分裂が開始される。大部分の脊椎動物
において、第２の減数分裂は、中期の時点で停止され、受精後に初めて完了する
。第１および第２の減数分裂の終了時点で、細胞質は単一染色体のハプロイド数
を各々が持つが、サイズにおいて非常に相違する、２つの二次卵母細胞を生産す
るように非対称に分かれる：一方は結局分解する小さい極体であり、他方は全て
の発生能を有する大きな細胞である。最後に一つの成熟卵子が生産される。
るが、それらはその雌性体が性成熟になるまで前期（ｄｉｃｔｙａｔｅ ｓｔａ
ｇｅ）で停止した状態を維持する。減数分裂は、排卵（卵成熟）期に再開され、
その後最初の減数分裂が完了し第２の減数分裂が開始される。大部分の脊椎動物
において、第２の減数分裂は、中期の時点で停止され、受精後に初めて完了する
。第１および第２の減数分裂の終了時点で、細胞質は単一染色体のハプロイド数
を各々が持つが、サイズにおいて非常に相違する、２つの二次卵母細胞を生産す
るように非対称に分かれる：一方は結局分解する小さい極体であり、他方は全て
の発生能を有する大きな細胞である。最後に一つの成熟卵子が生産される。
【０００４】 発育している卵母細胞が卵巣から放出され受精が準備される段階は、種におい
て異なる。無脊椎動物と脊椎動物の両方において、卵巣補助細胞は、卵母細胞の
成熟および結局は（大部分の種において）排卵を制御するため身体における他の
場所で生産されたポリペプチド（ゴナドトロピン）に応答する。ヒトにおいて、
新生女児の一次卵母細胞は、減数分裂Ｉの前期で停止され大部分は濾胞細胞の単
層に包囲され、そのような包囲している細胞を持った卵母細胞は、始原濾胞を構
成する。始原濾胞の僅かな部分は、発育して濾胞となるように増殖を始め：濾胞
は、増大、増殖し、第一卵母細胞を囲む多層エンベロープを形成する；卵母細胞
はそれ自身が拡大し且つ、透明帯、糖タンパク質から大部分がなる細胞外マトリ
ックス、および卵子細胞質の外部領域中の原形質膜すなわち皮質の直下の分泌ベ
シクルで特徴付けられる、皮質顆粒に発育する［該卵子が精子により活性化され
る際、これらの皮質顆粒はエキソサイトーシスによってその中身を放出する；そ
の顆粒の中身は該卵子のコートに変化し、卵子と融合する以外の精子を阻止する
］。
て異なる。無脊椎動物と脊椎動物の両方において、卵巣補助細胞は、卵母細胞の
成熟および結局は（大部分の種において）排卵を制御するため身体における他の
場所で生産されたポリペプチド（ゴナドトロピン）に応答する。ヒトにおいて、
新生女児の一次卵母細胞は、減数分裂Ｉの前期で停止され大部分は濾胞細胞の単
層に包囲され、そのような包囲している細胞を持った卵母細胞は、始原濾胞を構
成する。始原濾胞の僅かな部分は、発育して濾胞となるように増殖を始め：濾胞
は、増大、増殖し、第一卵母細胞を囲む多層エンベロープを形成する；卵母細胞
はそれ自身が拡大し且つ、透明帯、糖タンパク質から大部分がなる細胞外マトリ
ックス、および卵子細胞質の外部領域中の原形質膜すなわち皮質の直下の分泌ベ
シクルで特徴付けられる、皮質顆粒に発育する［該卵子が精子により活性化され
る際、これらの皮質顆粒はエキソサイトーシスによってその中身を放出する；そ
の顆粒の中身は該卵子のコートに変化し、卵子と融合する以外の精子を阻止する
］。
【０００５】 発育している濾胞は継続して成長し、それらのいくつかは液体が充填された空
隙、または洞濾胞となる洞に進展する。そのような濾胞の発育は、下垂体によっ
て分泌されるゴナドトロピン（主要な濾胞刺激ホルモン−ＦＳＨ）および濾胞細
胞自身によって分泌されるエストロゲンに依存する。思春期で始まる、別のゴナ
ドトロピン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の下垂体による分泌の急増によって、単
一の洞濾胞が活性化されその発育が完了する：包囲された一次卵母細胞は、刺激
をうけた濾胞が急速に拡大し卵母細胞の表面で破裂する間に第一次減数分裂を完
了し、濾胞内に第二卵母細胞を放出する。大部分の哺乳動物のケースとして、二
次卵母細胞は、それが精子により受精された場合にのみ、第二減数分裂が誘因さ
れる。
隙、または洞濾胞となる洞に進展する。そのような濾胞の発育は、下垂体によっ
て分泌されるゴナドトロピン（主要な濾胞刺激ホルモン−ＦＳＨ）および濾胞細
胞自身によって分泌されるエストロゲンに依存する。思春期で始まる、別のゴナ
ドトロピン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の下垂体による分泌の急増によって、単
一の洞濾胞が活性化されその発育が完了する：包囲された一次卵母細胞は、刺激
をうけた濾胞が急速に拡大し卵母細胞の表面で破裂する間に第一次減数分裂を完
了し、濾胞内に第二卵母細胞を放出する。大部分の哺乳動物のケースとして、二
次卵母細胞は、それが精子により受精された場合にのみ、第二減数分裂が誘因さ
れる。
【０００６】 雄性体と雌性体の生殖細胞における減数分裂プロセスの開始と調整を調節する
メカニズムに関する研究は、減数分裂抑制の仲介における環状ヌクレオチドの役
割を示唆する。卵母細胞の自然発生的な成熟は、上昇したｃＡＭＰレベルを維持
する化合物によって抑制できる［Ｅｐｐｉｇ， Ｊ．とＤｏｗｎｓ， Ｓ． （
１９８４）Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ３０： １−１１］。アデノシンまた
はヒポキサンチンのようなプリンは、減数分裂抑制の維持を仲介するｃＡＭＰに
関与すると思われる［Ｅｐｐｉｇ， Ｊ．， Ｗａｒｄ−Ｂａｉｌｅｙ， Ｐ．
とＣｏｌｅｍａｎ， Ｄ． （１９８５）Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ３３： １４１−１０４９］。胎児マウス性腺の培養系における減数分裂調節物質の存
在は、Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ．ら（１９７６）Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． ５２： １
９３−２００によって最初に記載された。それは、減数分裂活性化物質（ＭＡＳ
）と減数分裂抑制物質（ＭＰＳ）の濃度が同時に減数分裂プロセスを調整するこ
とが示唆された［Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ．ら （１９８４）、「再生の生理学」中
， Ｅｄｓ． Ｋｎｏｂｉｌ， Ｅ．とＮｅｉｌｌ， Ｊ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］。より最近、ヒト濾胞液から単離された（３β，
５α，２０Ｒ）−４，４−ジメチルコレスタ−８，１４，２４−トリエン−３−
オール（ＦＦ−ＭＡＳ）、および雄牛の精巣から単離された（３β，５α，２０
Ｒ）−４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３−オールが、それぞれ
ヒトおよびウシにおける内因性減数分裂活性化物質として、Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ
．ら［（１９９５）， Ｎａｔｕｒｅ ３７４： ５５９−５６２］によって同
定された。これらのステロールは、包囲された、および裸にした培養マウス卵丘
卵母細胞における減数分裂の回復を活性化できることが実証された。
メカニズムに関する研究は、減数分裂抑制の仲介における環状ヌクレオチドの役
割を示唆する。卵母細胞の自然発生的な成熟は、上昇したｃＡＭＰレベルを維持
する化合物によって抑制できる［Ｅｐｐｉｇ， Ｊ．とＤｏｗｎｓ， Ｓ． （
１９８４）Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ３０： １−１１］。アデノシンまた
はヒポキサンチンのようなプリンは、減数分裂抑制の維持を仲介するｃＡＭＰに
関与すると思われる［Ｅｐｐｉｇ， Ｊ．， Ｗａｒｄ−Ｂａｉｌｅｙ， Ｐ．
とＣｏｌｅｍａｎ， Ｄ． （１９８５）Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ３３： １４１−１０４９］。胎児マウス性腺の培養系における減数分裂調節物質の存
在は、Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ．ら（１９７６）Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ． ５２： １
９３−２００によって最初に記載された。それは、減数分裂活性化物質（ＭＡＳ
）と減数分裂抑制物質（ＭＰＳ）の濃度が同時に減数分裂プロセスを調整するこ
とが示唆された［Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ．ら （１９８４）、「再生の生理学」中
， Ｅｄｓ． Ｋｎｏｂｉｌ， Ｅ．とＮｅｉｌｌ， Ｊ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］。より最近、ヒト濾胞液から単離された（３β，
５α，２０Ｒ）−４，４−ジメチルコレスタ−８，１４，２４−トリエン−３−
オール（ＦＦ−ＭＡＳ）、および雄牛の精巣から単離された（３β，５α，２０
Ｒ）−４，４−ジメチルコレスタ−８，２４−ジエン−３−オールが、それぞれ
ヒトおよびウシにおける内因性減数分裂活性化物質として、Ｂｙｓｋｏｖ， Ａ
．ら［（１９９５）， Ｎａｔｕｒｅ ３７４： ５５９−５６２］によって同
定された。これらのステロールは、包囲された、および裸にした培養マウス卵丘
卵母細胞における減数分裂の回復を活性化できることが実証された。
【０００７】 飽和または不飽和のコレスタン側鎖のいずれかを有している、内因性ステロー
ルの誘導体は、減数分裂抑制物質として国際特許出願ＷＯ９８／２８３２３（Ｎ
ＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ Ａ／Ｓ）中に開示されている。減数分裂抑制物質は、
自然発生減数分裂活性化物質のアンタゴニストである化合物である。かくして、
それらは避妊用に用いることができる。この特許出願中に記載された化合物の欠
点は、それらが身体の中で急速に不活性化されやすく［Ｈａｌｌ， Ｐ．Ｆ．
（１９８５）ビタミンとホルモン， ４２： ３１５］、それによって受胎調節
薬としてのその治療能力が制限されることである。
ルの誘導体は、減数分裂抑制物質として国際特許出願ＷＯ９８／２８３２３（Ｎ
ＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ Ａ／Ｓ）中に開示されている。減数分裂抑制物質は、
自然発生減数分裂活性化物質のアンタゴニストである化合物である。かくして、
それらは避妊用に用いることができる。この特許出願中に記載された化合物の欠
点は、それらが身体の中で急速に不活性化されやすく［Ｈａｌｌ， Ｐ．Ｆ．
（１９８５）ビタミンとホルモン， ４２： ３１５］、それによって受胎調節
薬としてのその治療能力が制限されることである。
【０００８】 したがって、改善されたインビボでの活性を有している減数分裂プロセスのイ
ンヒビターの必要性が存在する。
ンヒビターの必要性が存在する。
【０００９】 この目的のために、本発明は、この特性を所有することが見出されている化合
物のグループを提供する。このように特定の（アンドロスト−５−エン−１７β
−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホンが改善された減数分裂抑制活性を
示すことが見出されている。
物のグループを提供する。このように特定の（アンドロスト−５−エン−１７β
−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホンが改善された減数分裂抑制活性を
示すことが見出されている。
【００１０】 したがって、本発明は、受胎能の調節のための医薬を製造するための、以下に
与えられる一般式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ア
ルキルスルホキシドまたはスルホン、またはそのプロドラッグ、またはその薬学
上許容されるその塩の使用に関する。
与えられる一般式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ア
ルキルスルホキシドまたはスルホン、またはそのプロドラッグ、またはその薬学
上許容されるその塩の使用に関する。
【００１１】
【化３】
【００１２】 式中 Ｒ１は（Ｈ，ＯＲ）、（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲであり；ＲはＨ，（Ｃ１ −６ ）アルキルまたは（Ｃ１−６）アシルであり； Ｒ２とＲ３のそれぞれは独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであり； ｎは０、１、２または３であり； ＸはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり； Ｙは−ＣＨ２−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６であり（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は独立
に水素、フェニル、ハロゲン、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オ
キソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
またはＲ４とＲ５はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ５−６）シクロアル
ケン環を形成する；またはＲ５とＲ６はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ ３−６ ）シクロアルカン環を形成する）；または Ｙは−ＣＨ＝ＣＲ７−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり（式中、Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は
独立に水素、フェニル、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソも
しくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１０ は水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；またはＲ７とＲ８はそれらに結合する
炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する；またはＲ８とＲ９ はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する
）；または Ｙは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１１であり（式中、Ｒ１１は水素、またはヒドロキシ、
（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（
Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ１１はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキ
シ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されたフェニルで
ある）；または Ｙはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、またはハロ
ゲンによって任意に置換されたフェニルであり； 且つ破線は任意の結合を表す。
に水素、フェニル、ハロゲン、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オ
キソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；
またはＲ４とＲ５はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ５−６）シクロアル
ケン環を形成する；またはＲ５とＲ６はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ ３−６ ）シクロアルカン環を形成する）；または Ｙは−ＣＨ＝ＣＲ７−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり（式中、Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は
独立に水素、フェニル、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソも
しくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１０ は水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；またはＲ７とＲ８はそれらに結合する
炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する；またはＲ８とＲ９ はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する
）；または Ｙは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１１であり（式中、Ｒ１１は水素、またはヒドロキシ、
（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（
Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ１１はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキ
シ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されたフェニルで
ある）；または Ｙはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、またはハロ
ゲンによって任意に置換されたフェニルであり； 且つ破線は任意の結合を表す。
【００１３】 本発明はまた、出産適齢期のヒト女性への、または受精能のあるヒト男性への
、受胎の調節のための医薬の投与を含む処置方法にも関し、前記医薬は前記一般
式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキ
シドまたはスルホン（またはそのプロドラッグまたは薬学上許容されるその塩）
を含む。
、受胎の調節のための医薬の投与を含む処置方法にも関し、前記医薬は前記一般
式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキ
シドまたはスルホン（またはそのプロドラッグまたは薬学上許容されるその塩）
を含む。
【００１４】 本発明に従って用いられる化合物は、減数分裂抑制活性を有していること、ま
たはそれらが受胎の調節に有効であることを示しているその他の性能について知
られていなかった。これら化合物の大部分がそれ自身新規であり、本発明は、偶
然に知られている化合物が除外されることを条件として、前記化合物、すなわち
前記式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスル
ホキシドまたはスルホンまたは薬学上許容されるその塩に関しており、前記化合
物は： ＤＤ２４７００８，およびＤＤ２８２２３０から知られる、（３β，２０Ｓ）−
２０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−
オール； ＤＤ２７２８５４とＤＤ２８２２３０から知られる、酢酸（３β，２０Ｓ）−２
０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−オ
ール； ＤＤ２８２２３０から知られる、安息香酸（３β，２０Ｓ）−２０−メチル−２
１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−オール； ＷＯ９８／５５４９８からの副産物として知られる［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）
］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スル
フィニル］プレグン−５−エン−３−オールである。
たはそれらが受胎の調節に有効であることを示しているその他の性能について知
られていなかった。これら化合物の大部分がそれ自身新規であり、本発明は、偶
然に知られている化合物が除外されることを条件として、前記化合物、すなわち
前記式Ｉを有している（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスル
ホキシドまたはスルホンまたは薬学上許容されるその塩に関しており、前記化合
物は： ＤＤ２４７００８，およびＤＤ２８２２３０から知られる、（３β，２０Ｓ）−
２０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−
オール； ＤＤ２７２８５４とＤＤ２８２２３０から知られる、酢酸（３β，２０Ｓ）−２
０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−オ
ール； ＤＤ２８２２３０から知られる、安息香酸（３β，２０Ｓ）−２０−メチル−２
１−（フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−オール； ＷＯ９８／５５４９８からの副産物として知られる［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）
］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スル
フィニル］プレグン−５−エン−３−オールである。
【００１５】 本発明はさらに、一般式Ｉの（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アル
キルスルホキシドまたはスルホンを含む薬学組成物に関する。ディスクレイマー
を含む薬学組成物は、本発明の範囲内である。
キルスルホキシドまたはスルホンを含む薬学組成物に関する。ディスクレイマー
を含む薬学組成物は、本発明の範囲内である。
【００１６】 式Ｉの定義において用いた用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル
、ブチル、イソブチル、４級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメ
チルのような、１−６炭素原子を有している飽和または不飽和のアルキル基を意
味する。ならびに、用語（Ｃ１−４）アルキルは、１−４炭素原子を有している
アルキル基を意味する。
、ブチル、イソブチル、４級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメ
チルのような、１−６炭素原子を有している飽和または不飽和のアルキル基を意
味する。ならびに、用語（Ｃ１−４）アルキルは、１−４炭素原子を有している
アルキル基を意味する。
【００１７】 用語（Ｃ３−６）シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタンおよびシクロヘキサンのような３−６炭素原子を有しているシクロア
ルカン環を意味する。
ロペンタンおよびシクロヘキサンのような３−６炭素原子を有しているシクロア
ルカン環を意味する。
【００１８】 用語（Ｃ５−６）シクロアルケン環は、少なくとも一つの二重結合および５ま
たは６の炭素原子を有しているシクロアルケン環を意味する。
たは６の炭素原子を有しているシクロアルケン環を意味する。
【００１９】 用語（Ｃ１−６）アシルは、ヘキサノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ブチ
リル、プロパノイル、アセチルおよびホルミルのような１−６炭素原子を有して
いるカルボン酸に由来するアシル基を意味する。また（Ｃ１−６）アシルの定義
の範囲内に含まれるものは、ヘミ−グルタロイル、ヘミ−スクシノイル、および
ヘミ−マロイルのようなジカルボン酸に由来したアシル基である。好ましい（Ｃ １−６ ）アシル基は、ヘミ−スクシノイルである。
リル、プロパノイル、アセチルおよびホルミルのような１−６炭素原子を有して
いるカルボン酸に由来するアシル基を意味する。また（Ｃ１−６）アシルの定義
の範囲内に含まれるものは、ヘミ−グルタロイル、ヘミ−スクシノイル、および
ヘミ−マロイルのようなジカルボン酸に由来したアシル基である。好ましい（Ｃ １−６ ）アシル基は、ヘミ−スクシノイルである。
【００２０】 用語（Ｃ１−４）アルコキシは、ブチロキシ、プロピロキシ、イソプロピロキ
シ、エチロキシのような１−４炭素原子を有しているアルキロキシ、好ましくは
メチロキシを意味する。
シ、エチロキシのような１−４炭素原子を有しているアルキロキシ、好ましくは
メチロキシを意味する。
【００２１】 用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。Ｒ４−９およびＲ１１ の定義におけるように、ハロゲンがアルキル基での置換基である場合、ＣｌとＦ
が好適であり、Ｆが最も好適である。
が好適であり、Ｆが最も好適である。
【００２２】 本発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドお
よびスルホンが天然立体配置８β，９α，１０β，１３β，１４α，１７βを有
することが理解される。本発明に従う好ましい化合物は、ｎが０または１である
（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホ
ンである。より好ましくは、更にＲ１が（Ｈ，ＯＲ）であり、Ｒが上述した定義
を有し、且つ破線が飽和結合を示す化合物である。これらの好適な化合物の中で
も、β−配置において３−ＯＲ置換基を持ったそれらが特に好適である。本発明
の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスル
ホンの位置２０での配置はＲまたはＳのいずれかとすることができる。本発明の
特に好ましい化合物は、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメ
チル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−
エン−３−オールおよび［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメ
チル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールである
。
よびスルホンが天然立体配置８β，９α，１０β，１３β，１４α，１７βを有
することが理解される。本発明に従う好ましい化合物は、ｎが０または１である
（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホ
ンである。より好ましくは、更にＲ１が（Ｈ，ＯＲ）であり、Ｒが上述した定義
を有し、且つ破線が飽和結合を示す化合物である。これらの好適な化合物の中で
も、β−配置において３−ＯＲ置換基を持ったそれらが特に好適である。本発明
の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスル
ホンの位置２０での配置はＲまたはＳのいずれかとすることができる。本発明の
特に好ましい化合物は、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメ
チル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−
エン−３−オールおよび［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメ
チル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールである
。
【００２３】 本発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドお
よびスルホンの減数分裂抑制活性は、それぞれ、裸にした卵母細胞（ＤＯ）また
は卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）において、ヒポキサンチン培地中、ＦＦ−Ｍａｓま
たは２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ誘発成熟を抑制する能力についてインビ
トロでの卵母細胞アッセイで測定される。該化合物は、雄性体と雌性体の両方で
減数分裂を抑制するために使用でき且つ避妊薬として使用できる。
よびスルホンの減数分裂抑制活性は、それぞれ、裸にした卵母細胞（ＤＯ）また
は卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）において、ヒポキサンチン培地中、ＦＦ−Ｍａｓま
たは２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ誘発成熟を抑制する能力についてインビ
トロでの卵母細胞アッセイで測定される。該化合物は、雄性体と雌性体の両方で
減数分裂を抑制するために使用でき且つ避妊薬として使用できる。
【００２４】 本発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドお
よびスルホンは、ゴナドトロピン急増によって生じた自然誘発卵母細胞成熟の抑
制によって雌性体避妊用に使用できる。これらの化合物は、受精できない未熟卵
母細胞の排卵に導く。
よびスルホンは、ゴナドトロピン急増によって生じた自然誘発卵母細胞成熟の抑
制によって雌性体避妊用に使用できる。これらの化合物は、受精できない未熟卵
母細胞の排卵に導く。
【００２５】 雄性体の避妊のために本発明の化合物は、精子形成を抑制するために投与でき
る。
る。
【００２６】 本発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドお
よびスルホンは、天然立体配置８β，９α，１０β，１３β，１４α，１７βを
有すると共に、１つ以上のキラル炭素原子もまた所有する。該化合物は、したが
って、純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物として
得ることができる。純粋なジアステレオマーを得るための方法は、例えば結晶化
またはクロマトグラフィーのように、当該分野で知られている。
よびスルホンは、天然立体配置８β，９α，１０β，１３β，１４α，１７βを
有すると共に、１つ以上のキラル炭素原子もまた所有する。該化合物は、したが
って、純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物として
得ることができる。純粋なジアステレオマーを得るための方法は、例えば結晶化
またはクロマトグラフィーのように、当該分野で知られている。
【００２７】 ＸがＳ（Ｏ）である式Ｉに従う化合物は、任意の活性硫黄原子の存在のために
、ジアステレオ異性体スルホキシド対として存在し得る。
、ジアステレオ異性体スルホキシド対として存在し得る。
【００２８】 治療的使用には、式Ｉの化合物の塩は、対イオンが薬学上許容される塩である
。しかしながら、式Ｉに従う酸［すなわち、Ｒ１が（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）である化
合物］の塩は、例えば薬学上許容される化合物の調製または精製において使用を
見出し得る。薬学上許容されてもされなくとも、全ての塩が本発明の範囲内に含
まれる。本発明に従う酸の塩の実例は、ナトリウム塩、カリウム塩のような無機
塩、およびアンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミンな
どのような有機塩基に由来した塩である。
。しかしながら、式Ｉに従う酸［すなわち、Ｒ１が（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）である化
合物］の塩は、例えば薬学上許容される化合物の調製または精製において使用を
見出し得る。薬学上許容されてもされなくとも、全ての塩が本発明の範囲内に含
まれる。本発明に従う酸の塩の実例は、ナトリウム塩、カリウム塩のような無機
塩、およびアンモニア、イミダゾール、エチレンジアミン、トリエチルアミンな
どのような有機塩基に由来した塩である。
【００２９】 式Ｉの化合物または薬学上許容されるその塩、活性成分としてもここに参照さ
れる化合物は、経腸または非経口的に投与し得る。該活性成分、またはその薬学
組成物投与の正確な用量と摂取は、達成される治療効果（例えば、雌性体避妊ま
たは雄性体の避妊）に必然的に依存するであろうし、さらに特定化合物、投与の
ルート、およびその医薬が投与される対象の年齢および状態で変化するであろう
。
れる化合物は、経腸または非経口的に投与し得る。該活性成分、またはその薬学
組成物投与の正確な用量と摂取は、達成される治療効果（例えば、雌性体避妊ま
たは雄性体の避妊）に必然的に依存するであろうし、さらに特定化合物、投与の
ルート、およびその医薬が投与される対象の年齢および状態で変化するであろう
。
【００３０】 一般に非経口投与に要求される用量は、より吸収の影響を受ける他の投与法よ
り低い。しかしながら、ヒトのための用量は、好ましくは体重ｋｇ当たり０．０
００１−２５ｍｇを含むことが望ましい。望ましい用量は、その日を通して適当
な間隔で１回用量かまたは多重サブ用量で投与され、または、雌性の被投与体の
場合において、月経周期を通して適当な日数間隔で投与される用量として提供さ
れ得る。投与の該用量と摂取法は、雌性体と雄性体の被投与体間で相違し得る。
り低い。しかしながら、ヒトのための用量は、好ましくは体重ｋｇ当たり０．０
００１−２５ｍｇを含むことが望ましい。望ましい用量は、その日を通して適当
な間隔で１回用量かまたは多重サブ用量で投与され、または、雌性の被投与体の
場合において、月経周期を通して適当な日数間隔で投与される用量として提供さ
れ得る。投与の該用量と摂取法は、雌性体と雄性体の被投与体間で相違し得る。
【００３１】 インビトロまたはエクスビボ適用の場合において、本発明の化合物は、ほぼ０
．０１−５μｇ／ｍｌの濃度でインキュベーション媒体中で使用される。
．０１−５μｇ／ｍｌの濃度でインキュベーション媒体中で使用される。
【００３２】 本発明は、かくして薬学上許容される補助物、および任意に他の治療薬と混合
して式１に従う（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシ
ドまたはスルホンを含む薬学組成物にも関する。該補助物は、該組成物の他の成
分と和合するおよびそれ自身が受容体に有害でない意味において「許容でき」ね
ばならない。
して式１に従う（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシ
ドまたはスルホンを含む薬学組成物にも関する。該補助物は、該組成物の他の成
分と和合するおよびそれ自身が受容体に有害でない意味において「許容でき」ね
ばならない。
【００３３】 薬学組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬および舌下を含む）、膣ま
たは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与のために適当なそれ
らを含む。該組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０， 特に８部：製
薬処方とその製造を参照）中に記載されたそれらのような方法を用いて、製薬の
分野で周知のいずれかの方法によって製造し得る。そのような方法は、何らかの
補助物と該活性成分との会合をもたらす工程を含む。補助成分とも称される、補
助物は、フィラー、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香料および
湿潤剤のような、当該分野で通常の（Ｇｅｎｎａｒｏ，前記）それらを含む。
たは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与のために適当なそれ
らを含む。該組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０， 特に８部：製
薬処方とその製造を参照）中に記載されたそれらのような方法を用いて、製薬の
分野で周知のいずれかの方法によって製造し得る。そのような方法は、何らかの
補助物と該活性成分との会合をもたらす工程を含む。補助成分とも称される、補
助物は、フィラー、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香料および
湿潤剤のような、当該分野で通常の（Ｇｅｎｎａｒｏ，前記）それらを含む。
【００３４】 経口投与に好適な薬学組成物は、ピル、錠剤またはカプセルのような分離した
用量単位として、または粉末または顆粒として、または溶液または懸濁物として
提供し得る。該活性成分は、ボーラスまたはペーストとしても提供し得る。該組
成物は、直腸投与のための座薬または浣腸にさらに加工できる。
用量単位として、または粉末または顆粒として、または溶液または懸濁物として
提供し得る。該活性成分は、ボーラスまたはペーストとしても提供し得る。該組
成物は、直腸投与のための座薬または浣腸にさらに加工できる。
【００３５】 非経口投与のための、適当な組成物は、水性または非水性滅菌注射を含む。該
組成物は、単位−用量または多重用量容器、例えば密封したバイアルおよびアン
プルで提供してよく、さらに使用の前に水のような滅菌液体キャリアの添加のみ
を要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。
組成物は、単位−用量または多重用量容器、例えば密封したバイアルおよびアン
プルで提供してよく、さらに使用の前に水のような滅菌液体キャリアの添加のみ
を要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。
【００３６】 経鼻吸収による投与に好適な組成物または処方は、一定用量の加圧したエアゾ
ル、ネブライザーまたはインサフレイターによって生成し得る細かな霧またはミ
ストを含む。
ル、ネブライザーまたはインサフレイターによって生成し得る細かな霧またはミ
ストを含む。
【００３７】 本発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドま
たはスルホンは、放出速度−調節膜によって被包した、活性物質のコアからなる
、移植可能な薬学デバイスの形態で投与することもできる。そのような移植片は
、皮下的にまたは局在的に適用され、相対的により長い時間、例えば週から年ま
での期間にわたりほぼ定常の速度で活性成分を放出するであろう。そのような移
植可能な薬学デバイスの製造方法は、例えば欧州特許０，３０３，３０６（ＡＫ
ＺＯ Ｎ．Ｖ．）中に記載されたように、当該分野では周知である。
たはスルホンは、放出速度−調節膜によって被包した、活性物質のコアからなる
、移植可能な薬学デバイスの形態で投与することもできる。そのような移植片は
、皮下的にまたは局在的に適用され、相対的により長い時間、例えば週から年ま
での期間にわたりほぼ定常の速度で活性成分を放出するであろう。そのような移
植可能な薬学デバイスの製造方法は、例えば欧州特許０，３０３，３０６（ＡＫ
ＺＯ Ｎ．Ｖ．）中に記載されたように、当該分野では周知である。
【００３８】 本発明の化合物は、一般に有機化学の分野で、特にステロイドの化学の分野で
周知の種々の方法により製造し得る（例えば：Ｆｒｉｅｄ， Ｊ．とＥｄｗａｒ
ｄｓ， Ｊ．Ａ．， 「ステロイド化学における有機反応」， ＩおよびＩＩ巻
， Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， １９７２）。式Ｉの化合物の好適な製造方法は一般式ＩＩの化合
物の反応である。
周知の種々の方法により製造し得る（例えば：Ｆｒｉｅｄ， Ｊ．とＥｄｗａｒ
ｄｓ， Ｊ．Ａ．， 「ステロイド化学における有機反応」， ＩおよびＩＩ巻
， Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， １９７２）。式Ｉの化合物の好適な製造方法は一般式ＩＩの化合
物の反応である。
【００３９】
【化４】
【００４０】 式中、Ｒ２とＲ３は先に与えられた意味を持ち、Ｒ１２はアセチル基、ベンゾイ
ル基またはピバロイル基のようなアシル基、またはエトキシエチル基またはテト
ラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基のようなアルコキシアルキル基のようなヒドロキ
シ保護基であり、ｎは０、１、２または３であり、さらに式中Ｚはハロゲン、好
ましくは臭素またはヨウ素であるか、またはトシロキシまたはメシロキシのよう
な脱離基であり、および破線は、２−プロペニルメルカプタン、２−プロピニル
メルカプタンまたはチオフェノール誘導体との付加の結合、またはＺがＳＨであ
る式ＩＩに従う化合物の、塩化、臭化またはヨウ化２−プロペニル、または塩化
、臭化またはヨウ化２−プロピニルとの、または２−プロペニルまたは２−プロ
ピニルアルコール誘導体との反応を示し、式中、ヒドロキシ基はメシロキシまた
はトシロキシのような脱離基に変換され、その後１７β−アリール（２−プロペ
ニル）（２−プロピニル）チオアルキル−アンドロスト−５−エン誘導体が相当
するスルホキシド［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）］またはスルホン［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）２］誘導体に
酸化され、その後１７β−（２−プロペニルスルフィニル）アルキル−アンドロ
スト−５−エン誘導体または１７β−（２−プロペニルスルホニル）アルキル−
アンドロスト−５−エン誘導体は、残りの保護基が除去される後に、それぞれ、
１７β−（１−プロペニルスルフィニル）アルキル−アンドロスト−５−エン誘
導体または１７β−（１−プロペニルスルホニル）アルキル−アンドロスト−５
−エン誘導体に任意に異性化され、且つ該生成物の３−ＯＨ基は３−ＯＲ基に任
意に変換され、式中Ｒは先に定義した通りの意味を持ち、または式中３−ＯＲは
酸化され且つ結果として得られる３−ケト−基がＮＯＲに変換される、式中Ｒは
先に定義した通りの意味を持つ。
ル基またはピバロイル基のようなアシル基、またはエトキシエチル基またはテト
ラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基のようなアルコキシアルキル基のようなヒドロキ
シ保護基であり、ｎは０、１、２または３であり、さらに式中Ｚはハロゲン、好
ましくは臭素またはヨウ素であるか、またはトシロキシまたはメシロキシのよう
な脱離基であり、および破線は、２−プロペニルメルカプタン、２−プロピニル
メルカプタンまたはチオフェノール誘導体との付加の結合、またはＺがＳＨであ
る式ＩＩに従う化合物の、塩化、臭化またはヨウ化２−プロペニル、または塩化
、臭化またはヨウ化２−プロピニルとの、または２−プロペニルまたは２−プロ
ピニルアルコール誘導体との反応を示し、式中、ヒドロキシ基はメシロキシまた
はトシロキシのような脱離基に変換され、その後１７β−アリール（２−プロペ
ニル）（２−プロピニル）チオアルキル−アンドロスト−５−エン誘導体が相当
するスルホキシド［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）］またはスルホン［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）２］誘導体に
酸化され、その後１７β−（２−プロペニルスルフィニル）アルキル−アンドロ
スト−５−エン誘導体または１７β−（２−プロペニルスルホニル）アルキル−
アンドロスト−５−エン誘導体は、残りの保護基が除去される後に、それぞれ、
１７β−（１−プロペニルスルフィニル）アルキル−アンドロスト−５−エン誘
導体または１７β−（１−プロペニルスルホニル）アルキル−アンドロスト−５
−エン誘導体に任意に異性化され、且つ該生成物の３−ＯＨ基は３−ＯＲ基に任
意に変換され、式中Ｒは先に定義した通りの意味を持ち、または式中３−ＯＲは
酸化され且つ結果として得られる３−ケト−基がＮＯＲに変換される、式中Ｒは
先に定義した通りの意味を持つ。
【００４１】 式ＩＩを有している化合物の調製は、当該分野で周知の方法を用いて実行され
る。
る。
【００４２】 例えば、式ＩＩ（Ｚ＝ＯＨ，Ｒ１２＝アシル）の化合物は、シリルエーテルの
加水分解によって、ＷＯ−０９８５２９６５およびＷＯ−０９８５５４９８中に
記載される、式ＩＩ（Ｚ＝ＯＳｉｔ−ＢｕＭｅ２，Ｒ１２＝アシル）を有してい
る化合物から得ることができる。
加水分解によって、ＷＯ−０９８５２９６５およびＷＯ−０９８５５４９８中に
記載される、式ＩＩ（Ｚ＝ＯＳｉｔ−ＢｕＭｅ２，Ｒ１２＝アシル）を有してい
る化合物から得ることができる。
【００４３】 ３−ヒドロキシ官能基がアルコキシアルキルエーテルとして保護される式ＩＩ
（Ｚ＝ＯＨ）の化合物は、以下の通り式ＩＩ（Ｚ＝ＯＳｉｔ−ＢｕＭｅ２，Ｒ１ ２ ＝アシル）の化合物から得ることができる：Ｃ−３で該エステル官能基は、水
素化リチウムアルミニウムでの還元によって、または当該分野で周知の他の水素
化還元剤によって除去され、その後該３−ヒドロキシ基は、例えばアルコシアル
キルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテルのようなアルコキシアルキル
エーテルとして再保護される。最後に、フッ素化剤、例えばフッ化カリウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムまたは当該分野で周知の他の剤による処理は、３
−ヒドロキシ官能基がアルコキシアルキルエーテルとして保護される式ＩＩ（Ｚ
＝ＯＨ）の不飽和ジオール誘導体の構造をもたらす。これらおよび他の適当な保
護基は、当該分野において、例えばＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ． Ｐ
．Ｇ．Ｍ．： 有機合成における保護基， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１から知られる。
（Ｚ＝ＯＨ）の化合物は、以下の通り式ＩＩ（Ｚ＝ＯＳｉｔ−ＢｕＭｅ２，Ｒ１ ２ ＝アシル）の化合物から得ることができる：Ｃ−３で該エステル官能基は、水
素化リチウムアルミニウムでの還元によって、または当該分野で周知の他の水素
化還元剤によって除去され、その後該３−ヒドロキシ基は、例えばアルコシアル
キルエーテルまたはテトラヒドロピラニルエーテルのようなアルコキシアルキル
エーテルとして再保護される。最後に、フッ素化剤、例えばフッ化カリウム、フ
ッ化テトラブチルアンモニウムまたは当該分野で周知の他の剤による処理は、３
−ヒドロキシ官能基がアルコキシアルキルエーテルとして保護される式ＩＩ（Ｚ
＝ＯＨ）の不飽和ジオール誘導体の構造をもたらす。これらおよび他の適当な保
護基は、当該分野において、例えばＧｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ． Ｐ
．Ｇ．Ｍ．： 有機合成における保護基， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１から知られる。
【００４４】 式ＩＩ（Ｚ＝ＳＨ）を有している化合物は、当該分野で周知の方法を用いて式
ＩＩ（Ｚ＝ＯＨ）の化合物から得られる（例えば、Ｓｃｈｏｂｅｒｌ， Ａ．ら
， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， Ｂａｎｄ ＩＸ， ｐ． ７， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈ
ｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９５５参照）。
例えば、この変換は、チオ酢酸とのミツノブ反応、続いて還元または鹸化によっ
てチオール誘導体への変換によって実行できる［Ｈｕｇｈｅｓ， Ｄ．Ｌ．，
有機反応， ４２， ３３５ （１９９２）参照］。代わりに、それらは、Ｘが
臭素、ヨウ素、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基である一般式ＩＩの
化合物とチオ尿素との反応、続いて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うな塩基との反応によって製造できる［例えば， Ａｌｌｅｗａｅｒｔ， Ｋ．
ら， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ３，
１８５９ （１９９３）参照］。
ＩＩ（Ｚ＝ＯＨ）の化合物から得られる（例えば、Ｓｃｈｏｂｅｒｌ， Ａ．ら
， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， Ｂａｎｄ ＩＸ， ｐ． ７， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈ
ｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９５５参照）。
例えば、この変換は、チオ酢酸とのミツノブ反応、続いて還元または鹸化によっ
てチオール誘導体への変換によって実行できる［Ｈｕｇｈｅｓ， Ｄ．Ｌ．，
有機反応， ４２， ３３５ （１９９２）参照］。代わりに、それらは、Ｘが
臭素、ヨウ素、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基である一般式ＩＩの
化合物とチオ尿素との反応、続いて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよ
うな塩基との反応によって製造できる［例えば， Ａｌｌｅｗａｅｒｔ， Ｋ．
ら， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ３，
１８５９ （１９９３）参照］。
【００４５】 式ＩＩを有している化合物のエーテル化反応は、当該分野で周知の方法を用い
て実行される。
て実行される。
【００４６】 例えば、式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝アリール、２−プロペニル、２−プロピ
ニル）は、Ｚが臭素、ヨウ素、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基であ
る一般式ＩＩの化合物の、予めリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩に変換さ
れる、望ましく置換された２−プロペニルメルカプタン誘導体、２−プロピニル
メルカプタン誘導体、またはチオフェノール誘導体との反応によって製造できる
［例えば、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ， Ｈ．， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， Ｂａｎｄ Ｖ
１／３， ｐ． １， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９６５； Ｙｉｎ， Ｊ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ． ３８， ５９５３ （１９９７）およびそこに引用された参
考文献参照］。
ニル）は、Ｚが臭素、ヨウ素、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基であ
る一般式ＩＩの化合物の、予めリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩に変換さ
れる、望ましく置換された２−プロペニルメルカプタン誘導体、２−プロピニル
メルカプタン誘導体、またはチオフェノール誘導体との反応によって製造できる
［例えば、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ， Ｈ．， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）， Ｂａｎｄ Ｖ
１／３， ｐ． １， Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９６５； Ｙｉｎ， Ｊ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ． ３８， ５９５３ （１９９７）およびそこに引用された参
考文献参照］。
【００４７】 式Ｉの化合物（Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝２−プロペニル、２−プロピニル）は、予めリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウム塩に変換される、ＺがＳＨである、式ＩＩの化
合物と、望ましく置換された２−プロペニルまたは２−プロピニルハライド（Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｉ）との、またはヒドロキシ基がメシロキシまたはトシロキシのよう
な脱離基に変換される、望ましく置換された２−プロペニルまたは２−プロピニ
ルアルコール誘導体との間のエーテル化反応によって同様に製造することもでき
る。
ウム、ナトリウムまたはカリウム塩に変換される、ＺがＳＨである、式ＩＩの化
合物と、望ましく置換された２−プロペニルまたは２−プロピニルハライド（Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｉ）との、またはヒドロキシ基がメシロキシまたはトシロキシのよう
な脱離基に変換される、望ましく置換された２−プロペニルまたは２−プロピニ
ルアルコール誘導体との間のエーテル化反応によって同様に製造することもでき
る。
【００４８】 ＸがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である一般式Ｉの化合物は、チオエーテル雄性
体ルホキシドまたはスルホンに変換できる剤、例えば過酸化ナトリウム、オキソ
ン、Ｈ２Ｏ２などを用いる酸化によって、ＸがＳである式Ｉの化合物から製造で
きる［例えば、Ｖａｒｍａ， Ｒ．Ｓ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ． ３８， ６５２５ （１９９７）とそこに引用された参考文献参照］。
体ルホキシドまたはスルホンに変換できる剤、例えば過酸化ナトリウム、オキソ
ン、Ｈ２Ｏ２などを用いる酸化によって、ＸがＳである式Ｉの化合物から製造で
きる［例えば、Ｖａｒｍａ， Ｒ．Ｓ．ら， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ． ３８， ６５２５ （１９９７）とそこに引用された参考文献参照］。
【００４９】 １７β−（２−プロペニルスルフィニル）アルキル−アンドロスト−５−エン
誘導体または１７β−（２−プロペニルスルホニル）アルキル−アンドロスト−
５−エン誘導体の１−プロペニル誘導体への異性化は、塩基、例えばカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、などで実行できる［例えば、Ｓｖ
ａｔａ， Ｖ．ら， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ
ｕｎ． ２６１９ （１９７８）； Ｋｉｍｍｅｌｍａ， Ｒ．， Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． ４７， １２０１ （１９９３）； Ｍａｅｒｃｋ
ｅｒ， Ａ．ら， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １１６， ２１ （１９７６）参照］。
誘導体または１７β−（２−プロペニルスルホニル）アルキル−アンドロスト−
５−エン誘導体の１−プロペニル誘導体への異性化は、塩基、例えばカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、などで実行できる［例えば、Ｓｖ
ａｔａ， Ｖ．ら， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｃｚｅｃｈ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ
ｕｎ． ２６１９ （１９７８）； Ｋｉｍｍｅｌｍａ， Ｒ．， Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ． ４７， １２０１ （１９９３）； Ｍａｅｒｃｋ
ｅｒ， Ａ．ら， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． １１６， ２１ （１９７６）参照］。
【００５０】 一般式Ｉの化合物［Ｘ＝Ｓ（Ｏ）２；ｎ＝１、２、３］は、Ｚが臭素、ヨウ素
、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基である式ＩＩの化合物と、予めナ
トリウムまたはカリウム塩に変換される、未置換または望ましく置換されたベン
ゼンスルホン酸誘導体との反応によって直接製造することもできる［Ｔｒｏｓｔ
， Ｂ．Ｍ．ら， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０５， ５０７５ （１９８３）参照］。
、トシロキシおよびメシロキシのような脱離基である式ＩＩの化合物と、予めナ
トリウムまたはカリウム塩に変換される、未置換または望ましく置換されたベン
ゼンスルホン酸誘導体との反応によって直接製造することもできる［Ｔｒｏｓｔ
， Ｂ．Ｍ．ら， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １０５， ５０７５ （１９８３）参照］。
【００５１】 Ｒ１が（Ｈ，ＯＨ）である式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法を用いて、
Ｒ１が（Ｈ，ＯＲ）、（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲ、およびＲはＨ、（Ｃ１ −６ ）アルキル、または（Ｃ１−６）アシルである、式Ｉの化合物の合成用の出
発原料として利用し得る。
Ｒ１が（Ｈ，ＯＲ）、（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲ、およびＲはＨ、（Ｃ１ −６ ）アルキル、または（Ｃ１−６）アシルである、式Ｉの化合物の合成用の出
発原料として利用し得る。
【００５２】 本発明は以下の実施例によってさらに説明される。
【００５３】 実施例１ ［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２− メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オール （ａ
）および［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［ （２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オー ル （ｂ） ｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３１ｇ）を、ジクロロメ
タン（５０ｍｌ）とエチルビニルエーテル（２０ｍｌ）中の（３β，２０Ｓ）−
２１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４，４，２
０−トリメチルプレグン−５−エン−３−オール（ＷＯ９８５２９６５；７．２
８ｇ）の溶液に加えた。室温で６時間、該反応混合物の撹拌後、それを炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。生成物はジクロロメタンで抽出し；合わ
せた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃
縮して、さらなる精製なしで次の工程において使用した、（３β，２０Ｓ）−２
１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−［（１−
エトキシエチル）オキシ］−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン（８
．１９ｇ）を得た。
）および［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［ （２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オー ル （ｂ） ｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３１ｇ）を、ジクロロメ
タン（５０ｍｌ）とエチルビニルエーテル（２０ｍｌ）中の（３β，２０Ｓ）−
２１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４，４，２
０−トリメチルプレグン−５−エン−３−オール（ＷＯ９８５２９６５；７．２
８ｇ）の溶液に加えた。室温で６時間、該反応混合物の撹拌後、それを炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。生成物はジクロロメタンで抽出し；合わ
せた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃
縮して、さらなる精製なしで次の工程において使用した、（３β，２０Ｓ）−２
１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−［（１−
エトキシエチル）オキシ］−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン（８
．１９ｇ）を得た。
【００５４】 ｉｉ）− テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１
Ｍ，３５ｍｌ）中、先の工程で得られた生成物（８．１９ｇ）の溶液を室温で５
時間撹拌した。該反応混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによ
り（３β，２０Ｓ）−３−［（１−エトキシエチル）オキシ］−４，４，２０−
トリメチルプレグン−５−エン−２１−オール（５．１７ｇ）を得た。
Ｍ，３５ｍｌ）中、先の工程で得られた生成物（８．１９ｇ）の溶液を室温で５
時間撹拌した。該反応混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによ
り（３β，２０Ｓ）−３−［（１−エトキシエチル）オキシ］−４，４，２０−
トリメチルプレグン−５−エン−２１−オール（５．１７ｇ）を得た。
【００５５】 ｉｉｉ）− ｐ−トルエンスルホン酸無水物（７．５０ｇ）を、乾燥ピリジン
（４５ｍｌ）中に先の工程で得られたアルコール（５．１７ｇ）の溶液に加えた
。該反応混合物は、２時間室温で撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）中に注入した
。３０分間撹拌後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、さらに生成物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して
乾燥し、さらに減圧下で濃縮し、（３β，２０Ｓ）−３−［（１−エトキシエチ
ル）オキシ］−４，４，２０−トリメチル−２１−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］オキシ］プレグン−５−エン（６．５０ｇ）を得た。該生成物はさ
らなる精製なしで次の工程において使用した。
（４５ｍｌ）中に先の工程で得られたアルコール（５．１７ｇ）の溶液に加えた
。該反応混合物は、２時間室温で撹拌し、次いで水（２００ｍｌ）中に注入した
。３０分間撹拌後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、さらに生成物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して
乾燥し、さらに減圧下で濃縮し、（３β，２０Ｓ）−３−［（１−エトキシエチ
ル）オキシ］−４，４，２０−トリメチル−２１−［［（４−メチルフェニル）
スルホニル］オキシ］プレグン−５−エン（６．５０ｇ）を得た。該生成物はさ
らなる精製なしで次の工程において使用した。
【００５６】 ｉｖ）− チオ尿素（３．３６ｇ）を、乾燥ジメチルスルホキシド（５６ｍｌ
）中の先の工程で得られたトシレート（６．５０ｇ）の溶液に加え、該混合物を
５０−６０℃で３時間加熱した。３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（４．
４２ｍｌ）と粉末化した水酸化カリウム（４．０６ｇ）を加え、５０−６０℃で
５時間、撹拌を継続した。該混合物を水中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮し、（３β，２０Ｓ）
−３−［（１−エトキシエチル）オキシ］−４，４−ジメチル−２３−チアコレ
スタ−５，２５−ジエン（５．０ｇ）を得、さらなる精製なしで次の工程におい
て使用したた。
）中の先の工程で得られたトシレート（６．５０ｇ）の溶液に加え、該混合物を
５０−６０℃で３時間加熱した。３−クロロ−２−メチル−１−プロペン（４．
４２ｍｌ）と粉末化した水酸化カリウム（４．０６ｇ）を加え、５０−６０℃で
５時間、撹拌を継続した。該混合物を水中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮し、（３β，２０Ｓ）
−３−［（１−エトキシエチル）オキシ］−４，４−ジメチル−２３−チアコレ
スタ−５，２５−ジエン（５．０ｇ）を得、さらなる精製なしで次の工程におい
て使用したた。
【００５７】 ｖ）− アセトン（１００ｍｌ）中の先の工程で得られた生成物（５．０ｇ）
の溶液を、塩酸の４Ｍ水溶液（５ｍｌ）で処理した。該反応混合物を室温で２時
間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。アセトンを減
圧下に留去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーにより（３β，２０Ｓ）−４，４−ジメチル−２３−チアコレスタ−５
，２５−ジエン−３−オール（１．４６ｇ）を得た。
の溶液を、塩酸の４Ｍ水溶液（５ｍｌ）で処理した。該反応混合物を室温で２時
間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。アセトンを減
圧下に留去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグ
ラフィーにより（３β，２０Ｓ）−４，４−ジメチル−２３−チアコレスタ−５
，２５−ジエン−３−オール（１．４６ｇ）を得た。
【００５８】 ｖｉ）− 過酸化水素（３０％、０．５１ｍｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍ
ｌ）中の先の工程で得られた生成物（１．０８ｇ）とトリフルオロアセトン（０
．０４５ｍｌ）の溶液に加えた。室温で６時間の撹拌後、該反応混合物をチオ硫
酸ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮して、スルホキシドの１：１混合物（１．
０７ｇ）を得た。この材料の一部（０．７７ｇ）のカラムクロマトグラフィーお
よび結晶化で、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル−２ １−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３ −オール （０．１３４ｇ）、融点１９９−２０４℃、および［３β，２０Ｓ，（ ２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニ ル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オール （０．１３５ｇ）、融点１
９３−２０２℃を得た。
ｌ）中の先の工程で得られた生成物（１．０８ｇ）とトリフルオロアセトン（０
．０４５ｍｌ）の溶液に加えた。室温で６時間の撹拌後、該反応混合物をチオ硫
酸ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
を通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮して、スルホキシドの１：１混合物（１．
０７ｇ）を得た。この材料の一部（０．７７ｇ）のカラムクロマトグラフィーお
よび結晶化で、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル−２ １−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３ −オール （０．１３４ｇ）、融点１９９−２０４℃、および［３β，２０Ｓ，（ ２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニ ル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オール （０．１３５ｇ）、融点１
９３−２０２℃を得た。
【００５９】 実施例２ （３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２− プロペニル）スルホニル］プレグン−５−エン−３−オール。
【００６０】 オキソン（０．９０ｇ）を、ジクロロメタン（１２ｍｌ）、メタノール（１２
ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４
，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］
プレグン−５−エン−３−オールと＊＊［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）］−４，４
，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］
プレグン−５−エン−３−オール（実施例１、工程ｖｉ；０．２７ｇ）の混合物
の溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、該反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽
和水溶液中に注入した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相
をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを
通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（３ β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペ ニル）スルホニル］プレグン−５−エン−３−オール （０．１５ｇ）、融点１８９℃を得た。
ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物中、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４
，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］
プレグン−５−エン−３−オールと＊＊［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）］−４，４
，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］
プレグン−５−エン−３−オール（実施例１、工程ｖｉ；０．２７ｇ）の混合物
の溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、該反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽
和水溶液中に注入した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相
をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを
通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより（３ β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−メチル−２−プロペ ニル）スルホニル］プレグン−５−エン−３−オール （０．１５ｇ）、融点１８９℃を得た。
【００６１】 実施例３ ［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−（フェニ ルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オール （ａ）と［３β，２０Ｓ，（ ２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルフィニル）プレ グン−５−エン−３−オール （ｂ） ｉ）− 実施例１のｖに記載したのと類似の方法に従って、（３β，２０Ｓ）
−２１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４，４，
２０−トリメチルプレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（ＷＯ−０９
８５２９６５；１０．７ｇ）を、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル
プレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベンゾエート（７．７０ｇ）に
変換した。
−２１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−４，４，
２０−トリメチルプレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（ＷＯ−０９
８５２９６５；１０．７ｇ）を、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル
プレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベンゾエート（７．７０ｇ）に
変換した。
【００６２】 ｉｉ）実施例１のｉｉｉに記載したのと類似の方法に従い、（３β，２０Ｓ）
−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベ
ンゾエート（５．００ｇ）を（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２
１−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プレグン−５−エン−３
−オールベンゾエート（６．３２ｇ）に変換した。
−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベ
ンゾエート（５．００ｇ）を（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２
１−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］プレグン−５−エン−３
−オールベンゾエート（６．３２ｇ）に変換した。
【００６３】 ｉｉｉ）− 水素化ナトリウム（６０％、０．４５６ｇ）を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（６０ｍｌ）中、前記工程に記載したトシレート（６．３２ｇ）の溶
液に加えた。チオフェノール（１．２２ｍｌ）を滴下して加え、さらに該反応混
合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注
入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムを通して洗浄し、さらに濃縮し、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−ト
リメチル−２１−（フェニルチオ）プレグン−５−エン−３−オールベンゾエー
ト（６．５８ｇ）を得た。該生成物は更なる精製なしに次工程で用いた。
ルムアミド（６０ｍｌ）中、前記工程に記載したトシレート（６．３２ｇ）の溶
液に加えた。チオフェノール（１．２２ｍｌ）を滴下して加え、さらに該反応混
合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注
入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムを通して洗浄し、さらに濃縮し、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−ト
リメチル−２１−（フェニルチオ）プレグン−５−エン−３−オールベンゾエー
ト（６．５８ｇ）を得た。該生成物は更なる精製なしに次工程で用いた。
【００６４】 ｉｖ）− 実施例１のｖｉに記載したのと類似の方法に従い、先の工程で得ら
れた生成物（４．７８ｇ）を［３β，２０Ｓ、（２１Ｒ）］−４，４，２０−ト
リメチル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールベ
ンゾエートと［３β，２０Ｓ、（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１
−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールベンゾエート（４
．３９ｇ）の１：１混合物に変換した。
れた生成物（４．７８ｇ）を［３β，２０Ｓ、（２１Ｒ）］−４，４，２０−ト
リメチル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールベ
ンゾエートと［３β，２０Ｓ、（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１
−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オールベンゾエート（４
．３９ｇ）の１：１混合物に変換した。
【００６５】 ｖ）− 粉末化した水酸化カリウム（２．０ｇ）を、テトラヒドロフラン（４
０ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中、先の工程で得たスルホキシドの混合物（４
．３９ｇ）の溶液に加えた。該混合物は室温で１時間撹拌し、そして塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液中に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機
相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。
カラムクロマトグラフィーと結晶化により、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４ ，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン −３−オール （０．４３５ｇ）、融点１９１−２００℃、および［３β，２０Ｓ 、（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルフィニル） プレグン−５−エン−３−オール （０．２３３ｇ）融点２１８−２２０℃を得た
。
０ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）中、先の工程で得たスルホキシドの混合物（４
．３９ｇ）の溶液に加えた。該混合物は室温で１時間撹拌し、そして塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液中に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機
相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに減圧下で濃縮した。
カラムクロマトグラフィーと結晶化により、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４ ，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン −３−オール （０．４３５ｇ）、融点１９１−２００℃、および［３β，２０Ｓ 、（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルフィニル） プレグン−５−エン−３−オール （０．２３３ｇ）融点２１８−２２０℃を得た
。
【００６６】 実施例４ （３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチル−２１−（フェニルスルホニル
）プレグン−５−エン−３−オール ｉ）− ヨウ素（２．３０ｇ）を、トリフェニルホスフィン（２．５０ｇ）、
イミダゾール（０．６５ｇ）および乾燥ジクロロメタン（５９ｍｌ）の混合物に
加えた。１０分間撹拌後、乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中（３β，２０Ｓ）
−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベ
ンゾエート（実施例３、工程ｉ；２．４８ｇ）を加え、撹拌を３０分間継続した
。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液に注入し、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液と塩
水とで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより（３β，２０Ｓ）−２１−イオド−４，４，２０−トリメチ
ルプレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（１．２０ｇ）を得た。
）プレグン−５−エン−３−オール ｉ）− ヨウ素（２．３０ｇ）を、トリフェニルホスフィン（２．５０ｇ）、
イミダゾール（０．６５ｇ）および乾燥ジクロロメタン（５９ｍｌ）の混合物に
加えた。１０分間撹拌後、乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中（３β，２０Ｓ）
−４，４，２０−トリメチルプレグン−５−エン−３，２１−ジオール ３−ベ
ンゾエート（実施例３、工程ｉ；２．４８ｇ）を加え、撹拌を３０分間継続した
。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液に注入し、生成物をジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液と塩
水とで洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、さらに濃縮した。カラムクロマ
トグラフィーにより（３β，２０Ｓ）−２１−イオド−４，４，２０−トリメチ
ルプレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（１．２０ｇ）を得た。
【００６７】 ｉｉ）− ベンゼンスルホン酸ナトリウム（０．５０ｇ）を、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）中の先の工程で得られたヨウ化物（１．２０ｇ）の溶液
に加えた。該反応混合物は、７５℃で１時間撹拌し、冷却し、さらに水中に注入
した。生成物を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムを通して乾燥し、さらに濃縮して、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０
−トリメチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（１．２２ｇ）を得た。該生成物は更なる精製なしに用いた。
ルムアミド（１０ｍｌ）中の先の工程で得られたヨウ化物（１．２０ｇ）の溶液
に加えた。該反応混合物は、７５℃で１時間撹拌し、冷却し、さらに水中に注入
した。生成物を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムを通して乾燥し、さらに濃縮して、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０
−トリメチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグン−５−エン−３−オール ベンゾエート（１．２２ｇ）を得た。該生成物は更なる精製なしに用いた。
【００６８】 ｉｉｉ）− 実施例３の工程ｖに記載したのと類似の方法に従い、先の工程で
得られたベンゾエート（１．２２ｇ）を３−ヒドロキシ化合物に変換し、カラム
クロマトグラフィーと結晶化の後、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチ
ル−２１−（フェニルスルホニル）プレグン−５−エン−３−オール（０．１５
４ｇ）を得た。融点１７６−１８１℃。
得られたベンゾエート（１．２２ｇ）を３−ヒドロキシ化合物に変換し、カラム
クロマトグラフィーと結晶化の後、（３β，２０Ｓ）−４，４，２０−トリメチ
ル−２１−（フェニルスルホニル）プレグン−５−エン−３−オール（０．１５
４ｇ）を得た。融点１７６−１８１℃。
【００６９】 実施例５ 卵母細胞アッセイ 概要： 減数分裂を停止した卵母細胞は、胚胞（ＧＶ）として知られる完全な核膜によ
って包囲される拡散した染色体を含む。サイクル中間ゴナドトロピン急増による
減数分裂の再開によって、該染色体は再縮合し且つＧＶは崩壊する（ＧＶＢＤ）
。生体内においては、卵母細胞は、この細胞を減数分裂前期で停止したまま維持
するヒポキサンチン（ＨＸ）にさらされる。この減数分裂抑制は、培地へのヒポ
キサンチンの添加によってインビトロで模倣できる。減数分裂活性化物質のアゴ
ニスト活性は、裸にした卵母細胞（ＤＯ）または卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）にお
いてヒポキサンチンが維持した減数分裂抑制に打ち勝つ能力、すなわちインビト
ロで減数分裂回復を誘発する能力として測定される。
って包囲される拡散した染色体を含む。サイクル中間ゴナドトロピン急増による
減数分裂の再開によって、該染色体は再縮合し且つＧＶは崩壊する（ＧＶＢＤ）
。生体内においては、卵母細胞は、この細胞を減数分裂前期で停止したまま維持
するヒポキサンチン（ＨＸ）にさらされる。この減数分裂抑制は、培地へのヒポ
キサンチンの添加によってインビトロで模倣できる。減数分裂活性化物質のアゴ
ニスト活性は、裸にした卵母細胞（ＤＯ）または卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）にお
いてヒポキサンチンが維持した減数分裂抑制に打ち勝つ能力、すなわちインビト
ロで減数分裂回復を誘発する能力として測定される。
【００７０】 減数分裂の自然回復は、ヒポキサンチンを含有している培地へのＦＦ−Ｍａｓ
または他のアゴニストの添加によってインビトロで模倣することができる。該化
合物のアンタゴニスト活性は、裸にした卵母細胞または卵母細胞包囲丘において
、それぞれインビトロでＦＦ−Ｍａｓまたは２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ
が誘発した卵母細胞成熟を抑制する能力として測定される。
または他のアゴニストの添加によってインビトロで模倣することができる。該化
合物のアンタゴニスト活性は、裸にした卵母細胞または卵母細胞包囲丘において
、それぞれインビトロでＦＦ−Ｍａｓまたは２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ
が誘発した卵母細胞成熟を抑制する能力として測定される。
【００７１】 卵母細胞包囲丘の単離： 卵子は未熟雌性マウス（Ｂ６Ｄ２−Ｆ１，Ｃ５７ＢＬｘＤＢＡ系統）から得ら
れる。１９、２０または２１日齢で、該マウスは生理食塩水中、２０ＩＵ卵胞刺
激ホルモン（Ｈｕｍｅｇｏｎ， Ｏｒｇａｎｏｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａ
ｎｄｓ）の単一用量を皮下注射される。
れる。１９、２０または２１日齢で、該マウスは生理食塩水中、２０ＩＵ卵胞刺
激ホルモン（Ｈｕｍｅｇｏｎ， Ｏｒｇａｎｏｎ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａ
ｎｄｓ）の単一用量を皮下注射される。
【００７２】 卵胞刺激ホルモン注射４８時間後、マウスは頸脱臼により屠殺される。卵巣を
取り出し、付着組織をのぞき３７℃で０．５ｍｌ調製培地を含むマルチディッシ
ュに配置する。ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（０
．２３ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍＭ
）を補充したＬ−１５Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ培地（Ｇｉｂｃｏ， ｐＨ７．３±０
．１）が調製培地として用いられる。該卵子の洞濾胞は、２つの１ｍｌシリンジ
に接合した２つの２７ゲージ針を用いて切片検鏡下で穴あけされる。統一サイズ
の卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）は、口制御ピペットで選択され、０．５ｍｌ新鮮調
製培地で濯がれる。約２０ＣＥＯが一つの卵から得られる。
取り出し、付着組織をのぞき３７℃で０．５ｍｌ調製培地を含むマルチディッシ
ュに配置する。ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（０
．２３ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍＭ
）を補充したＬ−１５Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ培地（Ｇｉｂｃｏ， ｐＨ７．３±０
．１）が調製培地として用いられる。該卵子の洞濾胞は、２つの１ｍｌシリンジ
に接合した２つの２７ゲージ針を用いて切片検鏡下で穴あけされる。統一サイズ
の卵母細胞包囲丘（ＣＥＯ）は、口制御ピペットで選択され、０．５ｍｌ新鮮調
製培地で濯がれる。約２０ＣＥＯが一つの卵から得られる。
【００７３】 裸にした卵母細胞の単離： 卵丘卵母細胞から分離した卵母細胞、すなわち裸にした卵母細胞（ＤＯ）は、
微細穴の口制御ピペットを通してＣＥＯを穏やかに流すことによって得られる。
ＤＯは、ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（０．２３
ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍＭ）を含
む新鮮ＭＥＭアルファ培地中に採取され、試験培地に移す前に２度洗浄した。
微細穴の口制御ピペットを通してＣＥＯを穏やかに流すことによって得られる。
ＤＯは、ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（０．２３
ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍＭ）を含
む新鮮ＭＥＭアルファ培地中に採取され、試験培地に移す前に２度洗浄した。
【００７４】 実験デザイン： 卵母細胞アッセイは、３ブロックで行い、各々のブロックは一匹のマウスの卵
子を現わす（無作為化ブロックデザイン）。ｔ＝０で最初のマウスの最初の卵子
のＤＯまたはＣＥＯは、アゴニスト試験のケースにおいて本発明の（アンドロス
ト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホンが加えられ
る培地の０．５ｍｌを含む４−ウェルマルチディッシュのウェル１と３に、およ
び２および４に第２の卵子を入れる。アンタゴニスト試験のケースにおいて、本
発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよび
スルホンは、ＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−
Ｍａｓ（ＣＥＯアッセイ）［第１のブロック］と一緒に加えられる。アゴニスト
試験のケースにおいて、培地をコントロールとして用いた；アンタゴニスト試験
のケースにおいて、ＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−
ＦＦ−Ｍａｓ（ＣＥＯアッセイ）を含む培地をコントロールとして用いた。同じ
方法がＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ
（ＣＥＯアッセイ）第２および第３のマウスで行われる［ブロック２および３］
。用いた培地は、ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（
０．２３ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍ
Ｍ）を補充したＣＯ２で飽和したＭＥＭアルファ培地（Ｇｉｂｃｏ， ｐＨ７．
３±０．１）である。全体的に、各々のコントロールまたは試験化合物は、３０
卵母細胞（ブロック辺り１０卵母細胞）で試験される。ｔ＝０で完全な胚胞（Ｇ
Ｖ）または胚胞崩壊（ＧＶＢＤ）を伴った卵母細胞の数が微分干渉コントラスト
装置を備えた倒立顕微鏡下で計測される。完全なＧＶを持つ卵母細胞のみが実験
に用いられる。卵母細胞は、空気中５％ＣＯ２の１００％湿度雰囲気中、３７℃
で２２時間培養される。その培養期間の終了時点で、グループ毎にＧＶまたはＧ
ＶＢＤを持つ卵母細胞の数が計測される。統計学的分析のために、胚胞崩壊パー
センテージが一つのブロック中の各グループで算出される。これらのパーセンテ
ージは、ａｒｃｓｉｎ形質転換を受けさせ、そしてコントロールと試験化合物の
間の相違が無作為化ブロックデザイン用のＡＮＯＶＡテストによって分析される
。結果は表Ｉ（アゴニスト効果）とＩＩ（アンタゴニスト効果）に示される。
子を現わす（無作為化ブロックデザイン）。ｔ＝０で最初のマウスの最初の卵子
のＤＯまたはＣＥＯは、アゴニスト試験のケースにおいて本発明の（アンドロス
ト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよびスルホンが加えられ
る培地の０．５ｍｌを含む４−ウェルマルチディッシュのウェル１と３に、およ
び２および４に第２の卵子を入れる。アンタゴニスト試験のケースにおいて、本
発明の（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドおよび
スルホンは、ＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−
Ｍａｓ（ＣＥＯアッセイ）［第１のブロック］と一緒に加えられる。アゴニスト
試験のケースにおいて、培地をコントロールとして用いた；アンタゴニスト試験
のケースにおいて、ＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−
ＦＦ−Ｍａｓ（ＣＥＯアッセイ）を含む培地をコントロールとして用いた。同じ
方法がＦＦ−Ｍａｓ（ＤＯアッセイ）または２２Ｓ−ヒドロキシ−ＦＦ−Ｍａｓ
（ＣＥＯアッセイ）第２および第３のマウスで行われる［ブロック２および３］
。用いた培地は、ウシ血清アルブミン（３ｍｇ・ｍｌ−１）、Ｌ−グルタミン（
０．２３ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（２ｍＭ）およびヒポキサンチン（４ｍ
Ｍ）を補充したＣＯ２で飽和したＭＥＭアルファ培地（Ｇｉｂｃｏ， ｐＨ７．
３±０．１）である。全体的に、各々のコントロールまたは試験化合物は、３０
卵母細胞（ブロック辺り１０卵母細胞）で試験される。ｔ＝０で完全な胚胞（Ｇ
Ｖ）または胚胞崩壊（ＧＶＢＤ）を伴った卵母細胞の数が微分干渉コントラスト
装置を備えた倒立顕微鏡下で計測される。完全なＧＶを持つ卵母細胞のみが実験
に用いられる。卵母細胞は、空気中５％ＣＯ２の１００％湿度雰囲気中、３７℃
で２２時間培養される。その培養期間の終了時点で、グループ毎にＧＶまたはＧ
ＶＢＤを持つ卵母細胞の数が計測される。統計学的分析のために、胚胞崩壊パー
センテージが一つのブロック中の各グループで算出される。これらのパーセンテ
ージは、ａｒｃｓｉｎ形質転換を受けさせ、そしてコントロールと試験化合物の
間の相違が無作為化ブロックデザイン用のＡＮＯＶＡテストによって分析される
。結果は表Ｉ（アゴニスト効果）とＩＩ（アンタゴニスト効果）に示される。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA11 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA86 4C091 AA02 BB06 CC01 DD01 EE01 EE03 FF02 FF06 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PB03 PB04 QQ01
Claims (9)
- 【請求項１】 受胎能の調節のための医薬を製造するための、（アンドロス
ト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン、またはそ
のプロドラッグまたは薬学上許容されるその塩である化合物の使用であって、前
記化合物が以下の一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は（Ｈ，ＯＲ）、（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲであり；ＲはＨ、（Ｃ １−６ ）アルキルまたは（Ｃ１−６）アシルであり； Ｒ２とＲ３のそれぞれは独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであり； ｎは０、１、２または３であり；ＸはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり； Ｙは−ＣＨ２−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６であり（式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は独
立に水素、フェニル、ハロゲン、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、
オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり
；またはＲ４とＲ５はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ５−６）シクロア
ルケン環を形成する；またはＲ５とＲ６はそれらに結合する炭素原子と一緒に（
Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する）；またはＹは−ＣＨ＝ＣＲ７−ＣＲ８ Ｒ９Ｒ１０であり（式中、Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は独立に水素、フェニル、また
はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意
に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１０は水素、ヒドロキシまたはフ
ッ素であり；またはＲ７とＲ８はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６ ）シクロアルカン環を形成する；またはＲ８とＲ９はそれらに結合する炭素原子
と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する）；またはＹは−ＣＨ２−Ｃ
≡ＣＲ１１であり（式中、Ｒ１１は水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アル
コキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキ
ルであり；またはＲ１１はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）
アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されたフェニルである）；またはＹ
はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、またはハロゲ
ンによって任意に置換されたフェニルであり；且つ破線は任意の結合を表す］を
満たすことを特徴とする化合物の使用。 - 【請求項２】 ｎが０または１であることを特徴とする請求項１に記載の（
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン
の使用。 - 【請求項３】 Ｒ１が（Ｈ，ＯＲ）［式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−６）アシ
ルであり、破線は飽和結合を表し、且つ３−ＯＲ置換基の配置がβ−配置である
］であることを特徴とする請求項２に記載の（アンドロスト−５−エン−１７β
−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホンの使用。 - 【請求項４】 一般式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒ１は（Ｈ，ＯＲ）、（Ｈ，ＯＳＯ３Ｈ）またはＮＯＲであり；ＲはＨ
、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アシルであり； Ｒ２とＲ３のそれぞれは独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであり； ｎは０、１、２または３であり；ＸはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり； Ｙは−ＣＨ２−ＣＲ４＝ＣＲ５Ｒ６であり（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独
立に水素、フェニル、ハロゲン、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、
オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり
；またはＲ４とＲ５はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ５−６）シクロア
ルケン環を形成する；またはＲ５とＲ６はそれらに結合する炭素原子と一緒に（
Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する）；または Ｙは−ＣＨ＝ＣＲ７−ＣＲ８Ｒ９Ｒ１０であり（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９ は独立に水素、フェニル、またはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソ
もしくはハロゲンによって任意に置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ１ ０ は水素、ヒドロキシまたはフッ素であり；またはＲ７とＲ８はそれらに結合す
る炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成する；またはＲ８とＲ ９ はそれらに結合する炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルカン環を形成す
る）；または Ｙは−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＲ１１であり（式中、Ｒ１１は水素、またはヒドロキシ
、（Ｃ１−４）アルコキシ、オキソもしくはハロゲンによって任意に置換された
（Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ１１はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコ
キシ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されたフェニル
である）；または Ｙはヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、またはハ
ロゲンによって任意に置換されたフェニルであり；且つ破線は任意の付加結合を
表す； または、その薬学的に許容される塩、ただし、 （３β，２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プレグナ−
５，７−ジエン−３−オール、酢酸（３β，２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（
フェニルスルホニル）プレグナ−５，７−ジエン−３−オール、 安息香酸（３β，２０Ｓ）−２０−メチル−２１−（フェニルスルホニル）プ
レグナ−５，７−ジエン−３−オール、および ［３β，２０Ｓ，（２１Ｓ）］−４，４，２０−トリメチル−２１−［（２−
メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン−３−オール を除く］に従う（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシ
ドまたはスルホン。 - 【請求項５】 ｎが０または１であることを特徴とする請求項４に記載の（
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン
。 - 【請求項６】 Ｒ１が（Ｈ，ＯＲ）［式中、ＲはＨまたは（Ｃ１−６）アシ
ルであり、破線は飽和結合を表し、且つ３−ＯＲ置換基の配置がβ−配置である
］であることを特徴とする請求項５に記載の（アンドロスト−５−エン−１７β
−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン。 - 【請求項７】 ［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル
−２１−［（２−メチル−２−プロペニル）スルフィニル］プレグン−５−エン
−３−オール、［３β，２０Ｓ，（２１Ｒ）］−４，４，２０−トリメチル−２
１−（フェニルスルフィニル）プレグン−５−エン−３−オール、およびその薬
学的に許容される塩からなる群から選択される（アンドロスト−５−エン−１７
β−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン。 - 【請求項８】 治療において使用するための一般式Ｉを有している（アンド
ロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドまたはスルホン。 - 【請求項９】 薬学的に許容される補助物との混合物中に、一般式Ｉを満た
す（アンドロスト−５−エン−１７β−イル）アルキルスルホキシドまたはスル
ホン、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99200572 | 1999-03-02 | ||
| EP99200572.8 | 1999-03-02 | ||
| PCT/EP2000/001558 WO2000051618A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-02-25 | (ANDROST-5-EN-17β-YL)ALKYL SULFOXIDES AND SULFONES AND THEIR USE FOR CONTROL OF FERTILITY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002538123A true JP2002538123A (ja) | 2002-11-12 |
Family
ID=8239933
Family Applications (1)
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