JP2002538173A

JP2002538173A - 経口投与された薬剤化合物の生物学的利用能を増大させるための没食子酸エステルの使用

Info

Publication number: JP2002538173A
Application number: JP2000602309A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．ワッチャー，ビンセント; ゼット．ベネット，レスリー
Original assignee: アブマックス，インコーポレイティド
Priority date: 1999-03-05
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2002-11-12
Also published as: CA2364063A1; WO2000051643A1; EP1159007A1; AU3392900A; US6180666B1

Abstract

(57)【要約】経口投与された薬剤化合物の生物学的利用能を増大させるための方法は、その化合物による治療を必要とする哺乳動物に、その薬剤化合物と、没食子酸エステルとを経口共投与することを含む。本発明の好ましい没食子酸エステルは、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、没食子酸ラウリルおよび没食子酸メチルを含む。薬剤化合物の改良された処方は、その薬剤化合物の活性成分の生物学的利用能を高めるために没食子酸エステルを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、薬理学の分野に向けられ、特に増大された生物学的利用能（bioava
ilability）および低減された個人間（inter-individual）および個人内の変動
性のための経口薬剤組成物の処方に向けられる。

【０００２】背景薬物動態学（pharmacokinetics）は、それらが摂取された時から体から排出さ
れるまでの薬剤の運命の学問である。経口組成物のための事象のシーケンスは、
種々の粘膜表面を介する吸収、種々の組織への血流を介する分配、肝臓および他
の組織における生体内変換、標的部位における作用、および尿または胆汁におけ
る薬物または代謝生成物の排出を含む。

【０００３】経口服用に続く薬物（薬剤組成物）の生物学的利用能は、式：Ｆ（経口）＝Ｆ_ＡＢＳ×Ｆ_Ｇ×Ｆ_Ｈ（式中、Ｆ（経口）は、活性な、変化しない形で、循環に到達する経口用量の
フラクションである、経口生物学的利用能のフラクションである）によって近似できる重要な薬物動態学の決定因子である。（１）薬物が、腸の管
腔（lumen）から出て小腸の細胞内へ吸収されず、且つ大便中に排出される；（
２）薬物が、小腸の細胞内へ吸収されるが、腸の管腔に逆輸送される；（３）薬
物が、小腸の細胞によって（不活性な代謝生成物に）生体内変換される；または
（４）薬物が、生体内変換によって、および／又は胆汁への輸送によってのいず
れかで、肝臓の細胞によって排出される、という４つの理由により、Ｆ（経口）
は、経口用量における活性成分の１００％未満である。従って、経口生物学的利
用能は、吸収された経口用量のフラクション（Ｆ_ＡＢＳ）、胃腸管の血液側に成
功裏に到達する吸収された用量のフラクション（Ｆ_Ｇ）、および肝臓の心臓側に
到達するＧＩ血液供給における薬物のフラクション（Ｆ_Ｈ）の積である。腸壁吸
収、逆輸送および代謝、および肝臓排出の程度は、全て広範な個人間および個人
内の変動性に従属する。

【０００４】本発明者の１人の実験室で行われ以前の検討は、生物学的利用能に関係してい
る因子の新しい理解を与え、且つ米国特許第５，５６７，５９２号で記述された
発明を与えた。その’５９２特許は、経口薬剤組成物の生物学的利用能を増大さ
せるための一般的な方法、および生物学的利用能を増大させる化合物を同定する
方法を記載している。しかしながら、その発明は、以前に生物学的利用能を高め
ることにおいて有用でないと思われていた多数のクラスの化合物を検討すること
を可能としたが、ある程度機能するバイオエンハンサーの中で、優れたバイオエ
ンハンサーである化合物の特定のクラスを同定する実際のプロセスは、検討およ
び発見の過程のままである。例えば、経口投与された薬剤組成物の生物学的利用
能を高める精油の使用は、米国特許第５，６６５，３８６号において開示されて
いる。

【０００５】発明の概要本発明の目的は、特にチトクロームＰ４５０薬物代謝を抑制することによる腸
壁における薬物生体内変換を減少させるか、および／又は正味の薬物吸収を増大
させることによって、薬物の生物学的利用能を増大させるための優れた能力を有
する組成物を同定することにある。

【０００６】発明の他の目的は、以前に薬物代謝の一次的サイトであると考えられていた他
の位置（例えば肝臓）におけるものに優先して、腸においてチトクロームＰ４５
０３Ａクラス（ＣＹＰ３Ａ）の酵素を強く阻害する組成物を提供することにあ
る。

【０００７】本発明の１つの特定の目的は、活性薬剤化合物の全身濃度の個人間の変動性、
並びに投与された薬剤化合物の全身濃度の個人内変動性を低減することにある。

【０００８】本発明は、薬物の生物学的利用能を増大させるために、経口薬剤化合物（薬物
）または複数の化合物とともに、没食子酸エステルを共投与することによって行
われる。特に好ましいエステルは、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、およ
び没食子酸メチルである。本発明の組成物および方法は、ヒトおよび他の哺乳動
物において、薬効を増大させるために使用することができる。獣医の使用が特に
予想されるが、主な使用はヒト治療であろう。投与スキームは、（これらに制限
されないが）ヒトにおける経口および局所的処方の使用、家畜のための類似した
処方の使用を含む。

【０００９】具体的な態様の記述没食子酸エステルは薬物の生物学的利用能を増大させる本発明は、本発明者のうちの１人の実験室に由来する以前の出願で記述された
薬物の生物学的利用能に影響を及ぼしている因子の継続した研究に由来する。「
薬物の生物学的利用能」は、時間に関して（over time）全身的に利用できる薬
物の総量として、ここで定義される。本発明者は、経口投与された薬剤化合物の
生物学的利用能を増大させるための方法において、単一化合物の没食子酸プロピ
ルが有用であることを以前に発見した（米国特許第５，９６２，５２２号）。驚
くべきことに、没食子酸エステルの化合物のクラスが、この点で有用であること
が、今や発見された。本発明は、したがって、ここに記述された化合物のうちの
１つ以上を用いて、腸における薬物生体内変換を阻害することによって薬物の生
物学的利用能を増大させる方法を提供する。増大された薬物の生物学的利用能に
関与する１または複数の化合物は、没食子酸エステルである。本発明者は、没食
子酸エステルが、一般に、腸における薬物生体内変換のために関与する１または
複数の酵素を阻害できることを発見した。

【００１０】一般に、本発明は、没食子酸エステル不存在下における薬剤化合物の時間に対
する積分された全身性濃度より大きい、薬剤化合物の時間に対する積分された全
身性濃度を与えるために充分な量の没食子酸エステルとともに、治療を必要とす
る哺乳動物へ薬剤化合物を経口的に共投与（co-administrating）することによ
り、経口投与された薬剤化合物（特に、疎水性であるもの）の生物学的利用能を
増大させるための方法を提供する。生物学的利用能を増大させるために、少なく
とも１つの没食子酸エステルが本発明の方法において利用される。しかしながら
、２つ以上の没食子酸エステルを同時に本発明の実施において使用することがで
き、その化合物の特性に従って、薬剤化合物の更に増大された生物学的利用能を
もたらすことができる。時間に対する積分された全身濃度における変化は、後で
詳述する承認された薬理学的技術である、「曲線下の面積」（ＡＵＣ）測定によ
って示される。

【００１１】没食子酸エステル本発明において有用な没食子酸エステルは、下記の一般式を有する：

【００１２】

【化４】

【００１３】前記Ｒ基は、それらの全ての基が置換または非置換であってもよいアルキル（
プロピル以外）、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、フェニル、脂
環式または複素環式の基である。Ｒは、好ましくは、それらの全ての基が置換ま
たは非置換であってもよく、直鎖または分枝鎖であってもよいＣ_１〜Ｃ_２２アル
キル基（プロピル以外）、Ｃ_２〜Ｃ_２２アルケニル基、またはＣ_２〜Ｃ_２２アル
キニル基である。Ｒは、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基であり、特にメ
チル、オクチルまたはドデシル（ラウリル）基、またはＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル
基、特に、シス−９−ヘキサデセニル（パルミトレイル）、シス−９−オクタデ
セニル（オレイル）、シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル（リノレイル
）、トランス，トランス−９，１２−オクタデカジエニル（リノレライジル）、
シス，シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル（リノレニル）、ト
ランス，トランス，トランス−９、１２，１５−オクタデカトリエニル（リノレ
ネライジル）、シス，シス，シス−６，９，１２−オクタデカトリエニル（ガン
マ−リノレニル）、トランス−９−オクタデセニル（エライジル）、またはトラ
ンス−９−ヘキサデセニル（パルミテライジル）基である。本発明において特に
有用な他の没食子酸エステルは、没食子酸（−）−エピカテキン、没食子酸（−
）−エピガロカテキン、没食子酸（−）−ガロカテキン、およびタンニン酸を含
む。

【００１４】本発明の実施において用いられる没食子酸エステルの多くは、商業的に入手可
能な化合物であるか、または当該技術において周知である方法、例えば、Furnis
s，Ｂ．Ｓ．らによって改訂されたフォーゲル（Vogel）Ａ．、「フォーゲルの有
機化学教科書」（Vogel's Textbook of Organic Chemistry）、第４版、ロング
マン社、ＮＹ（１９７８）に記載されているように、没食子酸および適当なアル
コール（Ｒ−ＯＨ）を標準的な条件を用いて酸の存在下で還流することによって
、容易に合成することができる。最近発表された例において、ｐ−トルエンスル
ホン酸およびゼオライトの存在下、ジオキサン中で没食子酸およびラウリルアル
コールを還流することによって、没食子酸ラウリルは９０％を超える収率で調製
された（チェン（Chen），Ｌ．、およびＷｕ，Ｋ．、「没食子酸ラウリルの新し
い合成法」、Huaxue Shiji、１９：３８２（１９９７））。

【００１５】没食子酸エステルは、好ましくは、１ユニットの薬物に対して、０．０１〜１
００ユニットの没食子酸エステルの範囲の没食子酸エステル対薬物の比で、共投
与のために供される。例えば、１００ｍｇの薬物当たり１ｍｇの没食子酸エステ
ルを有する処方は、この範囲の下端を表し、５ｍｇの薬物当たり５００ｍｇの没
食子酸エステルを有する処方は、この範囲の上端を表す。本発明に従う薬物に対
する没食子酸エステルのより好ましい範囲は、１ユニットの薬物に対する０．１
〜１０ユニットの没食子酸エステルである。最も好ましい範囲は、１ユニットの
薬物に対する０．５〜２ユニットの没食子酸エステルである。

【００１６】没食子酸エステルの性質没食子酸プロピル（３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルエス
テル）の構造は、下記で示される：

【００１７】

【化５】

【００１８】没食子酸プロピルは、１９４８年以後、食品、薬物、化粧品および農薬製品に
おける酸化防止剤または保存剤として使用されて来た。この化合物は、ＦＤＡに
より「一般的に安全と承認」（Generally Recognized As Safe；ＧＲＡＳ）され
ており、「米国における食品全添加物」（Everything Added to Food in the Un
ited States；ＥＡＦＵＳ）データベース、並びに米国薬局方−国家処方集（Uni
ted States Phrmacopeia-National Formulary；ＵＳＰ−ＮＦ）および食品化学
製剤・処方集（Food Chemical Codex）にリストされている。「食品添加物に関
する食品農業機構／世界保健機構の合同専門家委員会」（Joint Food and Agric
ultural Organization/World Health Organization Expert Committee on Food
Additives）は、この化合物のために許容できる０〜１．４ｍｇ／ｋｇ／日の一
日摂取を確立した。この値は、ラットにおける９０日間の摂食研究において決定
された「観察された影響が無い」レベル（「没食子酸エステル：プロピル、オク
チル、ドデシル」、ＷＨＯ食品添加物シリーズ（Food Additive Series）、３２
：３〜２３（１９９３））の１／１００である。

【００１９】没食子酸オクチルおよび没食子酸ラウリルも、食品において酸化防止剤として
使用されて来た；しかしながら、それらの現在の使用は制限されている。「食品
添加物に関する食品農業機構／世界保健機構の合同専門家委員会」は、没食子酸
オクチルに対して０〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日、没食子酸ラウリルに対して０〜０
．０５ｍｇ／ｋｇ／日の暫定的な許容できる一日摂取レベルを確立した。これら
の値は、ラットにおける９０日間の摂食研究において決定された「観察された影
響が無いレベル」（「没食子酸エステル：プロピル、オクチル、ドデシル」、Ｗ
ＨＯ食品添加物シリーズ、３２：３〜２３（１９９３）；ＦＡＯ／ＷＨＯ合同専
門家委員会の第４１次報告、ある食品添加物および汚染物質の評価（Evaluation
of certain food additives and contaminants）、ＷＨＯ技術報告シリーズ８
３７：６，４６（１９９３））の１／２００である。没食子酸ラウリルおよび没
食子酸オクチルは、「米国における食品全添加物」（ＥＡＦＵＳ）データベース
にリストされているが、これらのいずれも、「米国薬局方処方集」（ＵＳＰ−Ｎ
Ｆ）または「食品化学製剤・処方集」にはリストされていない。

【００２０】上記した酸化防止剤目的のために用いられたように、非常に低い濃度における
これらのアルキル没食子酸エステルは低い活性を有し、従ってここで一般的に記
述される目的のためには有用そうでないため、阻害活性（共投与された薬物の生
物学的利用能の増大を生じる）を与える没食子酸エステルの濃度のみが、本発明
中に包含される。１：１の没食子酸エステル：薬物の比で少なくとも２０％の阻
害を示す没食子酸エステルの処方が好ましく；同じ没食子酸エステル：薬物の比
で少なくとも５０％の阻害を示す没食子酸エステルの処方が更に好ましい。

【００２１】生物学的利用能の測定没食子酸エステルの投与に起因する薬物の生物学的利用能における増大は、薬
物および没食子酸エステルの共投与の後、および没食子酸エステルのみの投与の
後の、時間に対する全身性薬物濃度の全体を測定することによって、決定するこ
とができる。薬物の生物学的利用能における増大は、曲線下の面積（ＡＵＣ）に
おける増大として定義される。ＡＵＣは、質量−時間／体積ユニットにおける時
間に対する全身性薬物濃度の積分された測定である。時間ゼロ（投薬の時間）か
ら、薬物用量の投与に続く、時間無限大（薬物が体内に残らないとき）までのＡ
ＵＣは、患者の薬物への暴露の尺度である。没食子酸エステルの効力が測定され
ているとき、投与された活性薬物の量および形は、没食子酸エステルおよび薬物
の共投与、および薬物単独の投与において同じであるべきである。例えば、薬物
単独の１０ｍｇの投与は、時間に関して（ＡＵＣによって測定されるように）デ
リバリーされた５００μｇ・ｈｒ／ｍｌの全体の全身性薬物を生じる可能性があ
る。共投与において（すなわち、没食子酸エステルの存在下で）、全身性薬物の
ＡＵＣは、７００μｇ・ｈｒ／ｍｌまで増大する可能性がある。没食子酸エステ
ルの存在下で有意に（significantly）増大された薬物の生物学的利用能が予期
されるならば、薬物用量は安全性のために低減が必要である可能性がある。

【００２２】全身性薬物濃度は、標準的な薬物測定技術を用いて測定される。「全身性薬物
濃度」は、哺乳動物の身体の流体（例えば血清、血漿または血液）中の薬物濃度
を言う；その用語は、皮膚を含む、全身性流体によって浸された組織における薬
物濃度を含む。全身性薬物濃度は、消化液に関連しない。全体の全身性薬物濃度
の増大は、没食子酸エステルおよび薬物の共投与による薬物の生物学的利用能の
増大を定義する１つの方法である。尿中に部分的に非代謝で排出される薬物のた
めに、尿における変化しない薬物の増大された量は、全身濃度における増大を反
映するであろう。

【００２３】没食子酸エステルとともに使用される薬物の特性ここで用いられる「薬物」の語は、有機体の生理を修正するか、または変える
、有機体へ投与が可能な化学物質として定義される。より好ましくは、ここで用
いられる「薬物」の語は、疾患の治療または予防のための使用を意図する任意の
物質として定義される。薬物は、合成および天然に存在する毒および生体作用性
の（bioaffecting）物質、並びにこれらの文献の化合物を参照することによりこ
こに取り込む、「内科医の卓上参考書（The Physicians Desk Reference）」、
第４９版（１９９５）、頁１０１〜３３８；「グッドマンおよびギルマンの治療
の薬剤学基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第９版、（１
９９６）（頁１０３〜１６４５および１７０７〜１７９２）；および「米国薬局
方、国家処方集」（ＵＳＰ２３ＮＦ１８（１９９５））においてリストされ
たもの等の承認された薬剤を含む。用語「薬物」は、米国においてまだ発見され
ていないか、または利用可能でない、示された性質を有する化合物を含む。用語
「薬物」は、前活性な（pro-active）、活性化された、および代謝された形を含
む。本発明は、荷電性、非荷電性、親水性、双性イオン性（zwitter-ionic）ま
たは疎水種、並びにこれらの物理的な特性の任意の組み合わせから成る薬物とと
もに、使用することができる。疎水性薬物は、その非イオン化形のものが、水に
おけるより、脂質または脂肪において更に可溶である薬物として定義される。疎
水性薬物の好ましいクラスは、水におけるより、オクタノールで可溶な薬物であ
る。

【００２４】本発明の方法においては、没食子酸エステルとともに投与できる化合物の多数
のクラスからの化合物（または薬物）は、例えば、アセトアニリド類、アニリド
類、アミノキノリン類、ベンズヒドリル化合物類、ベンゾジアゼピン類、ベンゾ
フラン類、カンナビノイド類、環状ペプチド類、ジベンゾアゼピン類、ジギタリ
スグリコシド類、麦角アルカロイド類、フラボイド類、イミダゾール類、キノリ
ン類、マクロライド類、ナフタレン類、オピエート（またはモルフィナン）類、
オキサジン類、オキサゾール類、フェニルアルキルアミン類、ピペリジン類、多
環式芳香族炭化水素類、ピロリジン類、ピロリジノン類、スチルベン類、スルホ
ニル尿素類、スルホン類、トリアゾール類、トロパン類、およびビンカアルカロ
イド類のクラスを含む。

【００２５】チトクロームＰ４５０の阻害による増大された生物学的利用能フェーズＩ生体内変換薬物生体内変換に関与する腸細胞（enterocyte）チトクロームＰ４５０の阻害
は、本発明の１つの目的である。薬物代謝に関係する主要な酵素は、多くの種類
の細胞の小胞体に存在するが、肝細胞で最も高い濃度である。伝統的に、腸細胞
の生体内変換は、肝臓に比較して、生体内変換においてマイナーな重要性と考え
られていた。多くの化合物は、チトクロームＰ４５０を阻害する。これらは、（
これらに制限されないが）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、ゲストデ
ン、ナリンゲニン、ケルセチン等のフラボン類、エリスロマイシン、エチニルエ
ストラジオール、およびプレドニソロンを含む。本発明の一次的な目的は、薬物
の生物学的利用能を増大させるために、腸における薬物のチトクロームＰ４５０
生体内変換を阻害するために没食子酸エステルを用いることである。

【００２６】チトクロームおよび組織位置のタイプチトクロームＰ４５０は、ヘム蛋白質の超科のメンバーである。それらは、混
合機能オキシダーゼ系の末端なオキシダーゼ類を代表する。チトクロームＰ４５
０遺伝子超科は、それらの進化の関係に基づいて命名された少なくとも２０７の
遺伝子から構成される。この命名システムに対して、チトクロームＰ４５０遺伝
子の全てのシーケンスは比較され、および少なくとも４０％の同一性を共有する
チトクロームＰ４５０は、科（ＣＹＰおよび後に続くローマ数字またはアラビア
数字によって示される、例えばＣＹＰ３）として定義され、更に亜科（大文字で
示される、例えばＣＹＰ３Ａ）に分けられ、およびそれらは、それらの導かれた
アミノ酸シーケンスにより少なくとも５５％関連されたそれらの形から構成され
る（ネルソンら、Ｐ４５０超科：最新版新しいシーケンス、遺伝子マッピング
アクセス番号および命名法、Pharmacogenetics ６：１４２（１９９６））。最
後に、チトクロームＰ４５０の各個々の形のための遺伝子は、アラビア語の数（
例えばＣＹＰ３Ａ４）を割り当てられる。

【００２７】チトクロームＰ４５０遺伝子ファミリー（ＣＹＰ１、ＣＹＰ２、およびＣＹＰ
３）大部分の薬物代謝に関与するように思われる。少なくとも１５個のチトクロ
ームＰ４５０類は、ヒトの肝臓において程度を変えて特徴づけられて来た。生理
学的条件下で見出される基質の濃度で、酵素動態学は、特定の薬物または他の酵
素基質の代謝の一次的触媒として、しばしばチトクロームＰ４５０の単一の形に
好都合である。

【００２８】チトクロームＰ４５０のタイプ３をコード化しているＣＹＰ３遺伝子ファミリ
ーは、おそらくヒト薬物代謝において最も重要なファミリーである。少なくとも
５つの形のチトクロームＰ４５０がヒトの３Ａ亜科で見出され、これらの形は構
造的に多様な薬物の多数の代謝に対して関与する。非誘導の個人において、３Ａ
は肝臓におけるＰ４５０酵素の２０％を構成する可能性がある。腸細胞において
、３Ａ亜科のメンバーは、チトクローム含有酵素の７０％を超えるものを構成す
る。本発明者は、没食子酸エステルが、ＣＹＰ１およびＣＹＰ２ファミリーから
の酵素に対して、ＣＹＰ３Ａ形を優先して阻害することを発見した。同定された
最初の２つのヒト３Ａ亜科メンバーは、３Ａ３および３Ａ４であった。これら２
つのチトクロームＰ４５０は、現在までに行われた大多数の研究がそれらの寄与
を区別できない程に密接に関連しており、従ってそれらはしばしば３Ａ３／４と
称される。エリスロマイシンのＮ−脱メチル化、サイクロスポリン酸化、ニフェ
ジピン酸化、ミダゾラムのヒドロキシル化、テストステロン６β−ヒドロキシル
化、およびコルチゾールの６β−ヒドロシキシル化は、全てインビトロの３Ａ３
／４触媒活性のプローブである。３Ａ３／４のレベルは、ヒト肝臓ミクロソーム
のサンプル間で６０倍程度に変動し、３Ａ形のレベルは、３Ａ３／４のインデュ
ーサを受けている個人からのヒト肝臓サンプル中に存在する全体のチトクローム
Ｐ４５０の５０％に近づく。最近研究されたＣＹＰ３Ａ５も、３Ａ３／４と同じ
くらい重要な役割を果たす可能性がある。

【００２９】肝臓はチトクロームＰ４５０の多くのイソ形を含み、多種多様な物質を生体内
変換することができる。小腸の管腔をライニングしている腸細胞も、重要な（si
gnificant）チトクロームＰ４５０活性を有し、この活性は薬物代謝で最も重要
なイソ形である、アイソザイム、３Ａの単一ファミリーによって支配される。

【００３０】ＣＹＰ３Ａ薬物生体内変換の低減による増大された薬効本発明に従って用いられる没食子酸エステルは、腸上皮細胞におけるＣＹＰ３
Ａ活性を阻害することにより腸における薬物の生体内変換を低減するが、それは
、血清中の薬物の生物学的利用能全体の増大をもたらす。没食子酸エステルの存
在下で、より少ない（fewer）薬物分子は、腸におけるフェーズＩ酵素によって
代謝されて、フェ−ズＩＩ共役酵素に利用可能とならないであろう。これは、腸
から血液に通過して、体内の組織上へ至る未変換の薬物の増大された濃度をもた
らす。

【００３１】没食子酸エステルの一次的な目的が腸におけるＣＹＰ３Ａ薬物生体内変換を阻
害することであるが、没食子酸エステルが血液流に吸収されるならば、他の組織
においても同様に、いくらかの生体内変換が減少する可能性がある。他の組織に
よる生体内変換における減少も、薬物の生物学的利用能を増大させる。しかしな
がら、没食子酸エステルの標的を腸とする利点は、肝臓におけるＣＹＰ３Ａを標
的とする阻害剤と比較して、それが没食子酸エステルのより低い全身性濃度の使
用を可能とすることである。没食子酸エステルの経口投与の後、濃度は腸上皮の
管腔表面で最も高くなるであろうし、体の全身性流体および組織によって希釈さ
れないであろう。血液濃度と比較して、より大きい管腔濃度は、肝臓に代えて、
腸におけるＣＹＰ３Ａ阻害を優先させるであろう。従って、経口投与された没食
子酸エステルが腸において優先してＣＹＰ３Ａを阻害するため、それらは共投与
された薬物の薬物生物学的利用能を増大させる特に効果的な手段である。

【００３２】没食子酸エステルの共投与は、経口の生物学的利用能の変動性をも低減する。
生物学的利用能の増大が、理論的に最大の１００％の経口生物学的利用能に近似
し始めるため、薬物生体内変換の低減または増大された薬物吸収は、ある程度に
経口生物学的利用能の変動性を減少させるであろう。経口生物学的利用能の増大
は、より低い経口生物学的利用能を有する被検者において、一般により大きいで
あろう。この結果、個人間、および個人内変動が低減する。没食子酸エステルの
添加は、薬物または化合物の全身濃度の個人間および個人内変動を低減する。

【００３３】ＣＹＰ３Ａ活性における減少による薬物の生物学的利用能における正味の増大阻害に供されるＣＹＰ３Ａの触媒的な活性は、（これらに制限されないが）デ
アルキラーゼ、オキシダーゼおよびヒドロラーゼ活性を含む。ＣＹＰ３Ａの異な
る触媒活性に加えて、ＣＹＰ３Ａの異なる形が、分子量の範囲で存在する（例え
ば、コモリら、J. Biochem., １０４：９１２〜１６（１９８８）で示されるよ
うに、５１ｋＤから５４ｋＤ）。

【００３４】没食子酸エステルは、ＣＹＰ３Ａ活性の阻害剤の働きをすることによって、Ｃ
ＹＰ３Ａの薬物生体内変換を低減する。可能なメカニズムは、ＣＹＰ３Ａ薬物生
体内変換の競争的、非競争的、非拮抗的、混合、または不可逆的な阻害を含む。

【００３５】ＣＹＰ３Ａ薬物生体内変換の低減による没食子酸エステルの濃度の選択特定の薬物の薬物の生物学的利用能を増大させる没食子酸エステルの能力は、
インビトロおよびインビボの薬物の生物学的利用能の測定を用いて、評価するこ
とができる。時間に対する血清または血液の薬物濃度測定等の薬物の生物学的利
用能のインビボ測定は、全体の薬物全身利用能に最も近い尺度を与える。ＣＹＰ
３Ａ薬物代謝が、時間に対する積分された全身性薬物濃度に影響を与えるため、
ＣＹＰ３Ａ代謝のインビトロアッセイは、間接的に薬物の生物学的利用能を示す
。最小限に測定された増大さえ、没食子酸エステルが有用であるために必要とさ
れる全てであるが、ＣＹＰ３Ａモジュレーターとして作用する没食子酸エステル
の好ましい商業上望ましい濃度は、一般に、その不存在における生物学的利用能
と、完全経口生物学的利用能との間の差違の少なくとも１０％、好ましくは少な
くとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％により薬物の生物学的利用能を
増大させるであろう。例えば、薬物の生物学的利用能が没食子酸エステルなしで
４０％であるならば、没食子酸エステルの添加は、生物学的利用能を８５％（７
５％の増大）に増大させる可能性がある。経口投与された没食子酸エステルの充
分な量は、没食子酸エステル不存在下における時間に対する積分された全身性薬
物濃度より大きい、時間に対する積分された全身性薬物濃度を与えるであろう。
特定の組成物または処方のために薬剤化合物とともに含まれる没食子酸エステル
の実際の量または濃度は、その化合物の活性成分によって変化するであろう。一
旦特定の薬剤組成物のための成分が決定されたならば、使用されるべき没食子酸
エステルの量は、ここで記述されるＡＵＣ方法を用いて最適化されるべきである
。上述したように、特定の処方における没食子酸エステルの量のための推奨され
る尺度は、薬物の量に対する直接比較により、没食子酸エステル：薬物の比で０
．０１〜１００：１の範囲が好ましく、０．１〜１０：１がより好ましく、０．
５〜２：１が最も好ましい。

【００３６】没食子酸エステルによる酵素のＰ４５０３Ａクラスの阻害は、種々のバイオ
アッセイによって研究することができるが、それらのいくつかを以下に述べる。

【００３７】インビトロＣＹＰ３Ａアッセイおよび増大された薬物の生物学的利用能ＣＹＰ３Ａ機能の細胞アッセイおよび増大された薬物の生物学的利用能肝細胞または腸細胞、または肝臓または腸から新鮮に調製された細胞のいずれ
かの培養細胞は、ＣＹＰ３Ａ阻害剤としての没食子酸エステルの活性を決定する
ために使用することができる。ワトキンスらの方法、J. Clin. Invest.、８０：
１０２９〜３６（１９８５）等の腸上皮細胞単離の種々の方法を使用することが
できる。シュミードリン−レン（Schmiedlin-Ren）ら、Biochem. Pharmacol.、
４６：９０５〜９１８（１９９３）で記述されたような培養細胞を使用すること
もできる。細胞におけるＣＹＰ３Ａ代謝生成物の産生は、ＣＹＰ３Ａ活性のマイ
クロソームアッセイのための以下のセクションで記述されるように、高圧液状ク
ロマトグラフ（ＨＰＬＣ）方法を用いて測定することができる。

【００３８】ＣＹＰ３Ａ機能のミクロソームアッセイおよび増大された生物学的利用能肝臓または小腸からのミクロソームは、ＣＹＰ３Ａ活性のアッセイのために用
いられるであろう。ミクロソームは、クロンバッハ（Kronbach）ら、Clin. Phar
macol. Ther.，４３：６３０〜５（１９８８）で議論されたような従来法を用い
て、肝臓から調製することができる。あるいは、ミクロソームは、ワトキンスら
、J.Clin. Invest.，８０：１０２９〜１０３７（１９８７）の方法を用いて単
離された腸細胞から調製することができる。腸上皮細胞からのミクロソームは、
ボンコフスキー（Bonkovsky）ら、Gastroenterology，８８：４５８〜４６７（
１９８５）で記述されたようなカルシウム沈殿を用いて、調製することができる
。ミクロソームは、薬物とともにインキュベートすることができ、その代謝生成
物は、時間の関数としてモニターできる。加えて、組織サンプルにおけるこれら
の酵素のレベルは、ラジオイムノアッセイまたはウェスタンブロットを用いて測
定することができる。更に、代謝生成物の産生は、高圧液体クロマトグラフィシ
ステム（ＨＰＬＣ）を用いてモニターすることができ、保持時間に基づいて同定
することができる。ＣＹＰ３Ａ活性は、また、ライトン（Wrighton）ら、Mol. P
harmacol.、２８：３１２〜３２１（１９８５）、およびナッシュ（Nash），Bio
chem. Ｊ．，５５：４１６４２１（１９５３）におけるように、ホルムアルデヒ
ドの産生としてエリスロマイシンデメチラーゼ活性を比色定量的に測定するこ
とにより、分析することができる。

【００３９】ＣＹＰ３Ａ薬物代謝を低減するための没食子酸エステルの特性没食子酸エステルは迅速にＣＹＰ３Ａと結合し、薬物が腸細胞を通過する間に
阻害する。没食子酸エステルが心臓に到達して、体中に分配された後、没食子酸
エステルの濃度は、将来的に肝臓を通り抜ける際に希釈される。腸管腔で用いら
れる没食子酸エステルの濃度は、腸ＣＹＰ３Ａ代謝に対して効果的であるが、希
釈のために、他の組織において活性がより少ないように選ぶことが好ましい。

【００４０】経口投与のために用いられる没食子酸エステルの量は、薬物代謝のＣＹＰ３Ａ
阻害に対するＫｉまたは見かけ上のＫｉの少なくとも０．１倍の小腸管腔の濃度
、または、全身の薬物濃度レベルを増大させるのに充分な量の、いずれか小さい
方を達成するように選ぶことができる。または、処方で使用されるであろうチト
クロームＰ４５０３Ａ酵素の没食子酸エステル阻害剤の量は、詳細に以下に記
述する種々のアッセイにより計算することができる。例えば、一つのこのような
アッセイは、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）の５００μｌ中
、５０〜５００μｇのヒト肝臓ミクロソーム、１０〜１００μＭのニフェジピン
、および１ｍｍのＮＡＤＰＨを含むアッセイ系における、ニフェジピンのその酸
化生成物への変換を測定する。本発明の方法の実施において、没食子酸エステル
の当初量は、このアッセイによって決定される変換の速度（rate）を低減する（
好ましくは少なくとも１０％の速度低減）濃度より大きいか、またはこれに等し
い小腸の管腔における濃度を与えるように選ばれる。臨床の処方における没食子
酸エステルの実際の用量は、治験（clinical trial）の結果に依存してこの最初
の用量から最適化できるが、ここに記述されるアッセイは、実用的な用量レベル
を確立するために充分である。

【００４１】これらの場合の全てにおいて、没食子酸エステルの特定の濃度を選ぶことにお
ける目的は、投与されるべき薬剤化合物の増大された生物学的利用能である。従
って、望ましい目的は、没食子酸エステルの不存在下における生物学的利用能と
、完全生物学的利用能の間の差違の少なくとも１０％により、没食子酸エステル
の不存在下における時間に対する薬剤化合物の積分された全身性濃度より大きい
、没食子酸エステルの存在下における時間に対する薬剤化合物の積分された全身
性濃度を与えることである。好ましいものは、投与された用量の１００％の全身
性生物学的利用能である「完全生物学的利用能」の達成である。

【００４２】優れた没食子酸エステル処方のためのスクリーニングアッセイ要約すれば、哺乳動物の腸においてチトクロームＰ４５０酵素の阻害をアッセ
イすることによる、活性レベルのために没食子酸エステル濃度をスクリーニング
するための上記種々の技術は、哺乳動物における与えられた薬物の活性成分の生
物学的利用能を増大させるために最も有用な処方を作成する方法として、全て一
般的に有用である。これらのアッセイの全てにおいて、最良の量は、哺乳動物の
腸においてテストされた薬物の酵素的な破壊を最高に阻害するものである（イン
ビボの直接的テストによって、またはこのような活性を予想するテストによって
のいずれかで）。チトクローム酵素の活性の阻害をテストするとき、チトクロー
ムＰ４５０３Ａ科（特定の哺乳動物、特にヒトのために）のメンバーの阻害を
検出するアッセイは好ましい。測定と腸活性の直接的な関係のため、インビボア
ッセイが好ましいが、問題の哺乳動物の単離された腸細胞または肝細胞、または
腸細胞または肝細胞のいずれかから得られるミクロソームにおけるチトクローム
Ｐ４５０活性の阻害のための、または前記哺乳動物の腸からの組織または膜にお
けるチトクロームＰ４５０の阻害のため、等の他のアッセイも、スクリーニング
アッセイとして、なお有用である。ＣＹＰ３Ａ酵素が２つの位置で同一であるこ
とが示されているため（コラース（Kolars），Ｊ．Ｃ．ら、「ヒトSmall Bowel
腸細胞におけるリファンピン誘導性のＰ４５０ＩＩＩＡ４（ＣＹＰ３Ａ４）
の同定」（Identification of Rifampin-Inducible Ｐ４５０ＩＩＩＡ４（
ＣＹＰ３Ａ４） in Human Small Bowel Enterocyte），J. Clin. Invesgtig.，
９０：１８７〜１８７８（１９９２）；Lown, K.S.ら、「小腸および肝臓のチト
クロームＰ４５０３Ａ４ cDNAのシーケンスは同一である」（Sequences of i
ntestinal and hepatic cytochrome Ｐ４５０３Ａ４ cDNAs are identical．
），Drug Metab. Dispos.，２６：１８５〜１８７（１９９８）、これらのアッ
セイのために腸と肝臓からの酵素を取り換えて用いることも可能である。

【００４３】没食子酸エステル共投与およびデリバリー没食子酸エステルおよび薬物の共投与本発明は、薬物とともに没食子酸エステルを共投与することによって全身性流
体または組織における薬物の生物学的利用能を増大させるであろう。「共投与」
は、少なくとも部分的に重なり合う時間の間、没食子酸エステルおよび薬物の両
方が腸管腔および／又は膜で存在する限り、同時的投与（同時の没食子酸エステ
ルおよび薬物の投与）と、時間が異なる投与（薬物のそれと異なる時間の、没食
子酸エステルの投与）を含む。「全身性流体または組織」は、血液、血漿または
血清、および薬物測定を得ることができる他の体液または組織を言う。

【００４４】デリバリーのビヒクルおよび方法共投与は、同じデリバリービヒクルでまたは異なるデリバリービヒクルで行う
ことができる。没食子酸エステルおよび薬物は、例えば、（これらに制限されな
いが）時間放出マトリックス、時間放出コーティング、随伴イオン、および連続
した経口投与を用いることによって投与できる。または、薬物および没食子酸エ
ステルは、没食子酸エステルおよび薬物の放出のために異なる時定数を有する異
なるコーティングで、別々に処方化することができる。没食子酸エステルは、ま
た、共有結合によって、またはイオン性または極性引力のいずれかによって、保
護されている薬物に結合することもできる。

【００４５】没食子酸エステルは、腸以外の上皮組織で用いたときも、生物学的利用能を増
大させる。腸において用いた本発明における上記議論は、上皮の他のタイプに対
して適当である。例えば、ＣＹＰ３Ａ酵素は皮膚に存在し、全身性流体と組織
に対する薬物の生物学的利用能を増大させるための経皮的な処方において、没食
子酸エステルを用ることができる。腸以外の上皮における没食子酸エステルによ
るＣＹＰ３Ａ酵素の阻害は作用の同じメカニズムを与えるため、このような応
用は、本発明の部分である。

【００４６】没食子酸エステルを有する処方本発明は、少なくとも１つの没食子酸エステルを含むように、経口薬剤の組成
物を処方化することによって行われる。これは、いくつかの態様において、薬剤
化合物、通常は薬剤キャリア、および没食子酸エステルを混合することにより達
成され；その薬剤組成物が治療される動物に経口投与された際に、その薬剤化合
物の時間に対する積分された全身性濃度を与えるのに充分な量において、没食子
酸エステルは存在する（没食子酸エステルの不存在下で、薬剤化合物の時間に対
する積分された全身性濃度より大きいＡＵＣｓによって測定されるように）。更
に、１を超える没食子酸エステルを処方において用いてもよい。薬剤キャリアは
一般に、当該技術において周知であるように、活性成分の取り扱いをより容易に
するために添加される不活性なバルク剤であって、普通の方法において固体また
は液体でありえる。ここで記述されるプロセスによって製造される製薬組成物も
、本発明の部分である。

【００４７】本発明は、既存の（existing）経口薬剤組成物の活性化合物の生物学的利用能
を増大させるために使用することもできる。このように実施されるとき、活性化
合物を没食子酸エステルと混合し、既存の薬剤組成物において投与された際の、
その化合物の時間に対する積分された全身性濃度より大きい、再処方化された（
reformulated）組成物において投与された際の、その化合物の時間に対する積分
された全身性濃度を与えるために充分な量において、没食子酸エステルが存在す
るように再処方化された組成物を与えるように、既存の薬剤組成物を再処方化す
ることによって、本発明は行われる。新しい処方のために記述される基準（crit
eria）の全ては、古い組成物の再処方化にもあてはまる。再処方化の好ましい面
において、（生物学的利用能の増大のため処方の既存成分を除去することも可能
であるが）再処方化された組成物は、既存の薬剤組成物で存在する全ての成分に
プラスして没食子酸エステルを含み、従って、これにより本発明の実施を単純化
することができる。従って、既存の薬剤組成物の全ての成分にプラスした没食子
酸エステルより少ない成分を含む再処方化された組成物をも、本発明はカバーす
る。しかしながら、本発明は、この明細書において記述されたメカニズムにより
（このメカニズムについての知識なしで）生物学的利用能を増大させる成分を含
む、すでに存在する組成物（このような組成物が存在するとしても）をカバーし
ない。

【００４８】伝統的な処方は、没食子酸エステルとともに使用することができる。最適の没
食子酸エステル濃度は、没食子酸エステル投与の量およびタイミングを変えて、
生物学的利用能をモニターすることによって決定できる。一旦特定の薬物のため
に、最適な没食子酸エステル濃度または薬物に対する没食子酸エステルの比が確
立されたならば、処方（没食子酸エステル、薬物、および他の処方成分（もしあ
れば））が臨床上テストされて、増大された生物学的利用能が確認される。時間
性または持続性放出の処方の場合、生物学的利用能実験の開始から、このような
処方を用いて最適の没食子酸エステル濃度を確立することが好ましいであろう。

【００４９】いくつかの没食子酸エステルは、薬剤組成物または処方の部分を含む多くの異
なる状況の下で、酸化防止剤として用いられて来た。それらの使用は、生理作用
のためによりも、むしろ処方における材料の分解を防ぐことに限られていた。酸
化防止剤として、没食子酸エステルが少量で使用されているため、この明細書お
よび請求項によって定義されたような外の限界にさえ、このような材料は本発明
に近づきそうにない。特に、本発明の好ましい処方は、処方（存在するならば、
カプセルを含む）全体の重量と比較して、少なくとも１重量％（質量％）、より
好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％の没食子酸エステル
を含む。例えば、酸化防止剤として用いられるとき、没食子酸プロピルは保護ま
たは保存されている材料の０．１％未満の量である。他の没食子酸エステル、例
えば没食子酸オクチルまたは没食子酸ラウリルは、等価であるか、またはより低
いレベルで酸化防止剤として用いられる。これらのパーセンテージを考慮すると
、これらは活性成分が存在する処方のパーセンテージであって、薬剤組成物が、
その組成物の経口摂取の後、溶解または懸濁されるであろう媒体中における濃度
としての重量または体積パーセンテージでないことが想起されるべきである。更
に、没食子酸エステルは、カプセル（例えば、硬質または軟質の標準的な薬剤ゲ
ルカプセル）で使用されてもよい。

【００５０】本発明を一般的に記述したが、例証としてのみとして提示され、且つ特に断ら
ない限り本発明を制限するものとはみなされない以下の詳細な例を参照して、本
発明はより良好に理解されるであろう。

【００５１】例例１：没食子酸エステルによる薬物分解の阻害ヒトの肝臓ミクロソーム研究においてＣＹＰ３Ａ代謝を阻害するための種々の
没食子酸エステルのポテンシャルを評価するためのテスト基質として、公知のＣ
ＹＰ３Ａ基質ニフェジピン（Gonzalez、F.J.ら，Human Ｐ４５０ＰＣＮ１：sequ
ence，chmrosome localization, and direct evidence though cDNA expression
that Ｐ４５０ＰＣＮ１ is nifedipine oxidase、ＤＮＡ，２：７９〜８６（１
９８８））を用いた。

【００５２】ミクロソームを調製するために、１．１５％の塩化カリウムでヒトの肝臓片を
灌流し、次いで１ｍＭＥＤＴＡおよび２０ｍＭのＢＨＴを含む０．１ｍＭのト
リス−アセテート（ｐＨ７．４）でホモゲナイズした。ミクロソームのペレット
を、標準的な分画遠心分離手順を用いて、そのホモジネートから調製し（Guenge
rich、Analysis and characterization of enzymes in Principles and Methods
of Toxicology、Ａ．Ｗ．ヘイズ編、レーヴンプレス、ニューヨーク、頁７７７
〜８１４（１９８９））、２０％ｗ／ｖグリセリンを含むトリスアセテート緩衝
液（ｐＨ７．４）中で−８０℃で貯蔵した。ミクロソームを、代謝のインキュベ
ートに用いるために、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈
した。ヒトの肝臓ミクロソームのミクロソームタンパク質およびＣＹＰ含有量を
、それぞれ、ブラッドフォード（ブラッドフォード，Ｍ．Ｍ．，A rapid and se
nsitive method for quantitation of microgram quantities of protein using
the principles of protein-dye binding, Anal. Biochem.，７２：２４８〜２
５４（１９７６））、およびOmuraおよびSato（Omura,T.ら、The carbon monoox
ide-binding pigment of liver microsomes II，Solubilization, purification
and properties，２３９：２３７０〜２３７８（１９６４））の方法を用いて
決定した。

【００５３】実験において、１００μＭニフェジピン、および５μｌの没食子酸エステル（
表１で示す濃度で）のｌつの溶液、または５μｌの溶媒単独（コントロール）の
いずれかを、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で０．１ｍ／ｍｌのヒ
ト肝臓ミクロソームタンパク質および１ｍＭのジエチレントリアミンペンタ酢酸
（ＤＥＴＡＰＡＣ）と一緒に３７℃で５分間プレインキュベートした。１ｍＭの
最終濃度および０．５ｍｌの最終的な体積を与えるような還元ニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）の添加によって代謝反応を
開始した。３分後に、０．２ｍｌの（９４：６）アセトニトリル：氷酢酸の抽出
用溶媒との渦混合によって代謝反応を停止させた。タンパク質を、遠心（３００
０ｒｐｍ×１０分）によって沈殿させ、その上澄みを、ニフェジピンおよびその
酸化生成物２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸ジメチルエステルについて高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）によって分析した。

【００５４】全ての実験を三重反復試験で行い、ＮＡＤＰＨなしで、または基質なしで実施
したインキュベーションと比較した。データは、３つの測定の平均±標準偏差で
ある。

【００５５】表１で示した結果は、示した濃度でテストした全ての没食子酸エステルの存在
下で、ニフェジピン酸化速度が、Dunnettのpost hoc比較によるＡＮＯＶＡを用
いて、かなり（significantly）コントロールと異なった（ｐ＜０．０５）こと
を示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】ａ：ビヒクルとしてメタノールを必要とする没食子酸ラウリル以外は、基質お
よび阻害剤をアセトニトリル中に溶解した。

【００５８】ｂ：阻害定数Ｋｉの決定は、１０２０、５０および１００μＭのニフェジピン
基質濃度を利用し、実験を二重反復試験で行った。Ｋｉ値を、SigmaPlot Ｖ４
．ＯＳソフトウェア（ＳＰＳＳ社、サンラファエル、カリフォルニア州）を用
いて速度データの回帰分析によって決定した。

【００５９】種々の没食子酸エステルは、全てのテストした濃度で、ＣＹＰ３Ａによって媒
介された代謝の効果的な阻害剤として役に立った。没食子酸オクチルは、比較的
低い濃度において代謝の特に良好な阻害剤であることが判明した。薬剤化合物と
ともに没食子酸エステルの共投与によって患者に与えられる薬剤化合物の生物学
的利用能を増大させるための没食子酸エステルの有用性は、従って自明である。

【００６０】例２：没食子酸プロピルによる薬剤分解の阻害チトクロームＰ４５０メカニズムの阻害を介する３つの代表的な薬物の代謝を
阻害するための、種々の濃度における没食子酸プロピルの能力をテストした。ヒ
トの肝臓ミクロソームを調製し、３つの薬物、アミオダロン（amiodarone）、ブ
スピロン（buspirone）またはニフェジピン（nifedipine）の個々を、没食子酸
プロピルまたはＣＹＰ３Ａ代謝の公知の阻害剤の存在下で、ミクロソームととも
にインキュベートした。没食子酸プロピルまたは公知のＣＹＰ３Ａ阻害剤の存在
下における代謝を、阻害剤が溶解した溶媒だけで処理したコントロールと比較し
た。

【００６１】ヒト肝臓ミクロソームによる、公知のＣＹＰ３Ａ基質であるアミオダロン（Fa
bre，Ｇ．ら、Evidence for ＣＹＰ３Ａ-mediated N-deethylation of amidodar
one in human liver microsomal fractions，Drug. Metab. Dispos.，２１：９
７８〜９８５（１９９３）；Triver,J.M.ら，Amidodarone N-deethylation in h
uman liver microsomes；involvement of cytochrome Ｐ４５０３Ａ enzymes
（第１報），Life Sci.、５２：ＰＬ９１〜９６（１９９３））、ニフェジピン
（Gonzalez、F.J.ら，Human Ｐ４５０ＰＣＮ１：sequence，chmrosome localiza
tion, and direct evidence though cDNA expression that Ｐ４５０ＰＣＮ１ i
s nifedipine oxidase、ＤＮＡ，２：７９〜８６（１９８８））、およびブスピ
ロン（Kivistoe,K.T.ら，Plasma buspirone concentrations are greatly incre
ased by erythromycin and itraconazole. Clin. Pharmacol. Ther.，６２：３
４８〜５４（１９９７）；Lilja J.J., Grapefluit juice substantially incre
ases plasma concentrations of buspirone，Clin． Pharmacol. Ther., ６４：
６５５〜６０（１９９８））代謝の阻害をテストした。ミクロソームを、例１に
おけるように調製した。

【００６２】アミオダロンは１００μＭの濃度で存在し、ブスピロンは２５μＭ、およびニ
フェジピンは２５μＭの濃度で存在した。没食子酸プロピルを、２５、５０、お
よび１００μＭの濃度で、これらの個々とともにテストした。ＣＹＰ３Ａ代謝の
他の阻害剤は公知の阻害濃度で（すなわち、ケトコナゾールを１μＭで、サイク
ロスポリンを２５μＭで、ジルチアゼム、エリスロマイシン、およびヴェラパミ
ルを１００μＭで）利用した。

【００６３】薬物、および所望により阻害剤を、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
中で１ナノモルのＣＹＰ／ｍｌ、および１ｍＭのＤＥＴＡＰＡＣとともに、３７
℃で５分間、ミクロソームとプレインキュベートした。プレインキュベーション
の後、１ｍＭのＮＡＤＰＨの添加によって代謝反応を開始した。サンプルを、反
応の開始の後の１、２および３分間で採取し、ＨＰＬＣによって分析した。基質
の消失および／又は代謝生成物の形成を、標準曲線との比較によって定量した。

【００６４】結果を表２に示す。代謝速度（ナノモル／ｍｌ／分）は、３つの測定の平均±
標準偏差である。また、各薬物のためのコントロールのパーセンテージとして表
した代謝速度も、表２で示す。これらの数を、括弧で示す。

【００６５】

【表２】

【００６６】ａ：Ｎ−デスエチルアミオダロン代謝生成物の形成速度（ナノモル／ｍｌ／分
）ｂ：ブスピロン消失（ナノモル／ｍｌ／分）ｃ：ニフェジピン酸化生成物２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジメチルエステルの形成（ナノモル／ｍｌ／
分）上記で立証したように、没食子酸プロピルは全てのテストした濃度、および各
薬物に対して、ＣＹＰ３Ａによって媒介される代謝の効果的な阻害剤として役に
立った。代謝のより大きい阻害は、没食子酸プロピルの濃度の増大で生じた。没
食子酸プロピルは、テストした公知のＣＹＰ３Ａ阻害剤に有利に比較された。具
体的には、没食子酸プロピルは、確立されたＣＹＰ３Ａ阻害剤ジルチアゼム、エ
リスロマイシン、およびヴェラパミルより、薬物代謝阻害においてより良好であ
ることが判明した。これは、薬剤化合物とともに没食子酸プロピルの共投与によ
って化合物の生物学的利用能を増大させるための、没食子酸プロピルの有用性を
示す。

【００６７】例３：ヘテロ環の没食子酸エステルによるニフェジピン分解の阻害例１に記述したようなヒト肝臓ミクロソームによるニフェジピン酸化に対する
それらの効果で示すように、４つの商業的に入手可能な没食子酸エステルは、Ｃ
ＹＰ３Ａ阻害に適していた。これらのアッセイの結果を、以下の表３に示す。

【００６８】

【表３】

【００６９】・より小さい数字は、代謝のより大きい阻害を示す。示された全ての濃度にお
ける阻害剤の存在下における代謝は、Dunnettのpost hoc比較によるＡＮＯＶＡ
により決定されたように、コントロールと比較して統計学的に有意であった（ｐ
＜０．０５）。

【００７０】それらの個々の刊行物または特許出願をあたかも具体的に、および個々に、参
照することによりここに取り込むように、この明細書中で言及された全ての刊行
物および特許出願を、参照することによりここに取り込む。本発明は今や充分に
記述されたが、添付の請求項の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変
化および修正が本発明に対して可能であることは、当業者にとって明らかであろ
う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 31/343 31/343 31/4422 31/4422 31/506 31/506 47/22 47/22 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 43/00 １２１Ａ６１Ｐ 43/00 １２１１２３１２３Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA16 AA22 AA29 AA31 AA36 AA53 BB01 BB31 CC42 DD45Q DD59Q EE59Q FF65 FF66 FF68 4C086 AA01 AA02 BA08 BC25 BC50 GA07 GA08 GA12 MA02 MA05 MA17 MA21 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 NA03 NA05 NA11 NA15 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】経口投与された薬剤化合物の生物学的利用能を増大させる方
法であって、その方法は：（１）その化合物による治療を必要とする哺乳動物に対しての薬剤化合物と、
（２）没食子酸エステルを、没食子酸エステルの不存在下におけるその化合物の
生物学的利用能より大きい、没食子酸エステルの存在下におけるその化合物の生
物学的利用能を与えるのに充分な量の没食子酸エステルとを、経口的に共投与す
ることを含み；前記没食子酸エステルが没食子酸プロピル以外である方法。
【請求項２】前記没食子酸エステルが式：【化１】（式中、Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ベンジル、フェニル、脂環式または複素環式の基である）を有する請求項１の方法。
【請求項３】Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基である請求項２の方法。
【請求項４】ＲがＣ_１〜Ｃ_２２アルキル基またはＣ_２〜Ｃ_２２アルケニル
基である請求項３の方法。
【請求項５】ＲがＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基である請求項４の方法。
【請求項６】Ｒが、メチル基、オクチル基およびラウリル基からなる群か
ら選ばれる請求項５の方法。
【請求項７】ＲがＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル基である請求項４の方法。
【請求項８】Ｒが、メチル基、オクチル基、ラウリル基、シス−９−ヘキ
サデセニル基、シス−９−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタデ
カジエニル基、トランス，トランス−９，１２−オクタデカジエニル基、シス，
シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、トランス，トランス，
トランス−９、１２，１５−オクタデカトリエニル基、シス，シス，シス−６，
９，１２−オクタデカトリエニル基、トランス−９−オクタデセニル基、および
トランス−９−ヘキサデセニル基からなる群から選ばれる請求項４の方法。
【請求項９】前記没食子酸エステルが、没食子酸（−）−エピカテキン、
没食子酸（−）−エピガロカテキン、没食子酸（−）−ガロカテキン、およびタ
ンニン酸からなる群から選ばれる請求項１の方法。
【請求項１０】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．０１〜１００ユニットの範囲において共投与される請求
項１の方法。
【請求項１１】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．１〜１０ユニットの範囲において共投与される請求項１
０の方法。
【請求項１２】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．５〜２ユニットの範囲において共投与される請求項１１
の方法。
【請求項１３】前記没食子酸エステルが、没食子酸オクチル、没食子酸ラ
ウリルおよび没食子酸メチルのうちの少なくとも２つを含む請求項１の方法。
【請求項１４】前記薬剤化合物が疎水性である請求項１の方法。
【請求項１５】前記量が、化合物のＣＹＰ３Ａ阻害のＫｉまたは見かけＫ
ｉの少なくとも０．１倍の、哺乳動物の腸の管腔における没食子酸エステルの濃
度を与えるのに充分である請求項１の方法。
【請求項１６】前記没食子酸エステルの存在下における化合物の生物学的
利用能が、没食子酸エステルの不存在下における生物学的利用能と、完全な経口
生物学的利用能との間の差違の少なくとも１０％により、没食子酸エステルの不
存在下におけるその化合物の生物学的利用能より大きい請求項１の方法。
【請求項１７】前記没食子酸エステルの存在下における化合物の生物学的
利用能が、没食子酸エステルの不存在下における生物学的利用能と、完全な経口
生物学的利用能との間の差違の少なくとも５０％により、没食子酸エステルの不
存在下におけるその化合物の生物学的利用能より大きい請求項１６の方法。
【請求項１８】前記没食子酸エステルの存在下における化合物の生物学的
利用能が、没食子酸エステルの不存在下における生物学的利用能と、完全な経口
生物学的利用能との間の差違の少なくとも７５％により、没食子酸エステルの不
存在下におけるその化合物の生物学的利用能より大きい請求項１７の方法。
【請求項１９】前記没食子酸エステルと化合物が、１：１の没食子酸エス
テル：化合物比で存在する際に、没食子酸エステルが少なくとも２０％の阻害を
示す請求項１の方法。
【請求項２０】前記薬剤化合物が、アセトアニリド、アミノアクリジン、
アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベ
ンゾアゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアザピン、ベンゾフラン、カン
ナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、ジベンゾアゼピン
、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、エピフォドフィロトキシン、エルゲリ
ン、麦角アルカロイド、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、ナフタレ
ン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、フェ
ノチアジン、フェニルアルキルアミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペ
リジン、多環式芳香族炭化水素、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン
、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キノン、インド蛇木アルカロイド、レ
チノイド、サリチレート、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素
、タキソール、トリアゾール、トロパン、またはビンカアルカロイドを含む請求
項１の方法。
【請求項２１】前記没食子酸エステルが薬剤化合物の対イオンとして存在
する請求項１の方法。
【請求項２２】前記没食子酸エステルが薬剤化合物に共有結合で結合して
いる請求項１の方法。
【請求項２３】経口薬剤組成物を処方化する方法であって、その方法は以
下を含む：薬剤化合物、薬剤キャリアおよび没食子酸エステルを混合し；薬剤組成物が哺
乳動物に経口で投与された際に、没食子酸エステルが、没食子酸エステルの不存
在下におけるその化合物の生物学的利用能より大きい、没食子酸エステルの存在
下における化合物の生物学的利用能を与えるのに充分な量の没食子酸エステルで
存在し；前記没食子酸エステルが没食子酸プロピル以外である方法。
【請求項２４】前記没食子酸エステルが式：【化２】（式中、Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、ベンジル、フェニル、脂環式または複素環式の基である）を有する請求項２３の方法。
【請求項２５】Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基である請求項２４の方法。
【請求項２６】ＲがＣ_１〜Ｃ_２２アルキル基またはＣ_２〜Ｃ_２２アルケニ
ル基である請求項２５の方法。
【請求項２７】ＲがＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基である請求項２６の方法。
【請求項２８】Ｒが、メチル基、オクチル基およびラウリル基からなる群
から選ばれる請求項２７の方法。
【請求項２９】ＲがＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル基である請求項２６の方法。
【請求項３０】Ｒが、メチル基、オクチル基、ラウリル基、シス−９−ヘ
キサデセニル基、シス−９−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタ
デカジエニル基、トランス，トランス−９，１２−オクタデカジエニル基、シス
，シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、トランス，トランス
，トランス−９、１２，１５−オクタデカトリエニル基、シス，シス，シス−６
，９，１２−オクタデカトリエニル基、トランス−９−オクタデセニル基、およ
びトランス−９−ヘキサデセニル基からなる群から選ばれる請求項２６の方法。
【請求項３１】前記没食子酸エステルが、没食子酸（−）−エピカテキン
、没食子酸（−）−エピガロカテキン、没食子酸（−）−ガロカテキン、および
タンニン酸からなる群から選ばれる請求項２３の方法。
【請求項３２】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．０１〜１００ユニットの範囲において存在する請求項２
３の方法。
【請求項３３】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．５〜２ユニットの範囲において存在する請求項３２の方
法。
【請求項３４】前記量が、化合物のＣＹＰ３Ａ阻害のＫｉまたは見かけＫ
ｉの少なくとも０．１倍の、哺乳動物の腸の管腔における没食子酸エステルの濃
度を与えるのに充分である請求項２３の方法。
【請求項３５】前記没食子酸エステルの存在下における化合物の生物学的
利用能が、没食子酸エステルの不存在下における生物学的利用能と、完全な経口
生物学的利用能との間の差違の少なくとも１０％により、没食子酸エステルの不
存在下におけるその化合物の生物学的利用能より大きい請求項２３の方法。
【請求項３６】前記没食子酸エステルが、薬剤組成物の全体重量に対して
、少なくとも１重量％（質量％）の没食子酸エステルを与えるのに充分な量で存
在する請求項２３の方法。
【請求項３７】前記没食子酸エステルが、没食子酸オクチル、没食子酸ラ
ウリルおよび没食子酸メチルのうちの少なくとも２つを含む請求項２３の方法。
【請求項３８】前記没食子酸エステルが薬剤化合物の対イオンとして存在
する請求項２３の方法。
【請求項３９】前記没食子酸エステルが薬剤化合物に共有結合で結合して
いる請求項２３の方法。
【請求項４０】前記薬剤化合物が、アセトアニリド、アミノアクリジン、
アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン抗生物質、抗エストロゲン、ベ
ンゾアゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアザピン、ベンゾフラン、カン
ナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、ジベンゾアゼピン
、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、エピフォドフィロトキシン、エルゲリ
ン、麦角アルカロイド、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、ナフタレ
ン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、フェ
ノチアジン、フェニルアルキルアミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペ
リジン、多環式芳香族炭化水素、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン
、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キノン、インド蛇木アルカロイド、レ
チノイド、サリチレート、ステロイド、スチルベン、スルホン、スルホニル尿素
、タキソール、トリアゾール、トロパン、またはビンカアルカロイドを含む請求
項２３の方法。
【請求項４１】請求項２３の方法により製造された薬剤組成物。
【請求項４２】前記没食子酸エステルが、薬剤組成物の全体重量に対して
、少なくとも１重量％（質量％）の没食子酸エステルを与えるのに充分な量で存
在する請求項４１の方法。
【請求項４３】既存の経口薬剤組成物の活性化合物の生物学的利用能を増
大させる方法であって、その方法は以下を含む：活性化合物、薬剤キャリアおよび没食子酸エステルを混合し；没食子酸エステ
ルが、既存の薬剤組成物において投与された際のその活性化合物の生物学的利用
能より大きい、再処方化された組成物において投与された際のその活性化合物の
生物学的利用能を与えるのに充分な量の没食子酸エステルで存在し；前記没食子
酸エステルが没食子酸プロピル以外である方法により、既存の組成物を再処方化
するように、既存の組成物を再処方化する方法。
【請求項４４】前記没食子酸エステルが式：【化３】（式中、Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、フェニル、ベンジル、脂環式または複素環式の基である請求項４３の方法。
【請求項４５】Ｒが置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基である請求項４４の方法。
【請求項４６】ＲがＣ_１〜Ｃ_２２アルキル基またはＣ_２〜Ｃ_２２アルケニ
ル基である請求項４５の方法。
【請求項４７】ＲがＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基である請求項４６の方法。
【請求項４８】Ｒが、メチル基、オクチル基およびラウリル基からなる群
から選ばれる請求項４７の方法。
【請求項４９】ＲがＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル基である請求項４６の方法。
【請求項５０】Ｒが、メチル基、オクチル基、ラウリル基、シス−９−ヘ
キサデセニル基、シス−９−オクタデセニル基、シス，シス−９，１２−オクタ
デカジエニル基、トランス，トランス−９，１２−オクタデカジエニル基、シス
，シス，シス−９，１２，１５−オクタデカトリエニル基、トランス，トランス
，トランス−９、１２，１５−オクタデカトリエニル基、シス，シス，シス−６
，９，１２−オクタデカトリエニル基、トランス−９−オクタデセニル基、およ
びトランス−９−ヘキサデセニル基からなる群から選ばれる請求項４６の方法。
【請求項５１】前記没食子酸エステルが、没食子酸（−）−エピカテキン
、没食子酸（−）−エピガロカテキン、没食子酸（−）−ガロカテキン、および
タンニン酸からなる群から選ばれる請求項４３の方法。
【請求項５２】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．０１〜１００ユニットの範囲において存在する請求項４
３の方法。
【請求項５３】前記没食子酸エステルが、薬剤化合物の１ユニット当たり
没食子酸エステルの０．５〜２ユニットの範囲において存在する請求項５２の方
法。
【請求項５４】前記再処方化された経口組成物が、既存の薬剤組成物に存
在する全ての成分にプラスして、没食子酸エステルを含む請求項４３の方法。
【請求項５５】前記再処方化された経口組成物が、既存の薬剤組成物に存
在する全ての成分より少ない成分にプラスして、没食子酸エステルを含む請求項
４３の方法。
【請求項５６】前記没食子酸エステルが、没食子酸オクチル、没食子酸ラ
ウリルおよび没食子酸メチルのうちの少なくとも２つを含む請求項４３の方法。
【請求項５７】請求項４３の方法により製造された再処方化された経口薬
剤組成物。