JP2002536324A - ソタロールの右旋性及び左旋性異性体の組み合わせを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ソタロールの右旋性及び左旋性異性体の組み合わせを有効成分として含んでなる制御されたβアドレナリン作用遮断を有するより安全な抗不整脈薬であって、該組み合わせの中の右旋性及び左旋性異性体の割合が１．５：１ないし３．５：１の範囲にある抗不整脈薬、該組み合わせを有効成分として用いる医薬組成物及びその製造及びヒトを含む哺乳動物の心臓病の治療における該組み合わせの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 １．発明の属する分野 本発明は抗不整脈薬、そして特に、低減されたβアドレナリン作用遮断を有す
るより安全なクラスIII抗不整脈薬としてのソタロール、即ちＮ−［４−［１−
ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］フェニル］メタンス
ルホンアミドのｄ−及びｌ−異性体の組み合わせに関する。

【０００２】 ２．先行技術の説明 心臓不整脈の薬物治療は、ここ十年で急激な変化をとげた。実験的研究による
と伝導を遅延させることにより作用する薬は心室の不整脈を抑制することが可能
である反面、特に心臓病を有する患者の死亡率を増加させることが示されている
。

【０００３】 心臓不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）研究者団（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈ
ｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ）
（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８９年； ３２１： ４０−７頁）及び心臓
不整脈抑制試験II（ＣＡＳＴII）研究者団（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍ
ｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ II Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ
）（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年； ３２７： ２２７３４頁）では
、ナトリウムチャンネルを遮断することにより作用するフレカイニド、エンカイ
ニド及びモリジシン（ｍｏｒｉｚｉｃｉｎｅ）のような薬物は顕著に抑制された
早期の心室の収縮にもかかわらず急性の心筋梗塞に耐えた患者の死亡率を増加さ
せることが報告されている。

【０００４】 コプレン（Ｃｏｐｌｅｎ）他（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０年；８２：
１１０６−１６頁）は長い間不整脈の治療に使用されているキニジンのような薬
物でさえ様々な状況下で死亡率の増加をもたらすことを報告してる。

【０００５】 ＣＡＳＣＡＤＥ研究者団（Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ １９９３年； ７２：
２８０−２８７頁）は、さらに心臓の再分極の持続時間を増加させることにより
作用する不整脈の治療薬であるアミオダロンはナトリウムチャンネルを遮断する
ことにより作用するものより良好であることを報告している。

【０００６】 以上の開示では、不整脈を抑制することが必ずしも死亡率の減少をもたらさな
いこと及び死亡率への正味の効果は個々の薬剤に特有であることが強調されてい
る。加えて、不整脈による死亡の最も重要な決定要因は、心室の機能障害の性質
と程度である。

【０００７】 これらのことにより、心室性及び上室性の不整脈のための抗不整脈薬の選択に
劇的な変化がもたらされた。

【０００８】 かくして、心臓病を持つ患者の心室細動を防ぐことにより死亡率を減少させる
ことができることから、ソタロールがβ−遮断及び抗不整脈活性のための治療薬
の選択肢の一つとして浮上した。

【０００９】 ＥＳＶＥＭ研究者団のメイソン（Ｍａｓｏｎ）（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ
１９９３年； ３２９： ４５２−８頁）は心室頻拍（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ
Ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）（ＶＴ）と心室細動（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｆ
ｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＶＦ）を持つ患者において、クラスIIIの抗不整脈
作用を有するβ−遮断剤であるソタロールは６つの他のクラスIの抗不整脈化合
物より良好であることを報告している。

【００１０】 ソタロールはその分子の右旋性及び左旋性異性体の等モル混合物として使用さ
れている。異性体は再分極の持続時間の増加において、従って活動電位（action
potential）持続時間において等しい効力を有し、そして抗不整脈薬として臨床
的に同等の有効性を有すると信じられていた。しかしながら、左旋性異性体は右
旋性異性体と比較してより強力なβ遮断剤である。その結果、右旋性及び左旋性
異性体が等しい割合であるラセミ体ソタロールは必要以上のβ−遮断活性を有し
、それにより、特に、構造的心臓病を有する患者の心臓の機能を危うくする可能
性がある。

【００１１】 米国特許第５，０８９，５２６号には、右旋性異性体である（＋）−ソタロー
ルは、心臓細胞の活動電位持続時間を延長することができるクラスIII抗不整脈
薬であり、従って心臓不整脈の治療に有用であることが記述されている。

【００１２】 英国特許第２，２８６，５２９号には、虚血性心臓病を持つ患者、特に心不全
の徴候及び症状を伴う場合には、心臓不整脈の治療は、β−遮断剤を含むほとん
どの抗不整脈薬は心臓の収縮性を低下させ、心不全を悪化させる虞が有ることか
ら、困難な問題を提示することが観察されている。この問題を解決するために、
該英国特許はｌ−異性体の割合がｄ−異性体の割合より顕著に少ないソタロール
の異性体の混合物が虚血性心臓病及び／又は心不全を有する患者の不整脈の治療
に有用であることを見出している。該特許にはさらに、心臓病患者の治療のため
のこの組み合わせのもっとも好適な範囲として、６０ないし９９パーセントのｄ
−ソタロールと４０ないし１パーセントのラセミ体若しくはｄｌソタロールの組
み合わせ（これは８０ないし９９．５０パーセントのｄ−ソタロールと２０ない
し０．５０パーセントのｌ−ソタロールとに相当する）ことを開示している。

【００１３】 発明の目的 本発明の第一の目的は制御されたβアドレナリン作用遮断を有するより安全な
クラスIII抗不整脈薬を提供することにある。

【００１４】 本発明の第二の目的は上述の基準を満足するｄ−およびｌ−ソタロールの混合
薬におけるｄ−およびｌ−異性体のもっとも安全な割合を見出すことにある。

【００１５】 発明の概要 本発明は有効成分としてＮ−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエ
チル）アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミドであるソタロールの右
旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に許容し得る塩の組み合わせであっ
て、右旋性及び左旋性異性体の割合の範囲が１．５：１ないし３．５：１であり
、そして好ましくは３：１である、該組み合わせを含んでなる制御されたβアド
レナリン作用遮断を有するより安全な抗不整脈薬を提供する。

【００１６】 本発明はまた、有効成分としてソタロールの右旋性及び左旋性異性体の該組み
合わせを有する医薬組成物、特にこのような有効成分を含有する経口及び非経口
製剤を提供する。

【００１７】 本発明はまた、有効成分としてソタロールの右旋性及び左旋性異性体の該組み
合わせを有する医薬組成物の製剤法も提供する。

【００１８】 本発明はさらに、ソタロールの右旋性及び左旋性異性体の該組み合わせの最適
な有効量を投与することによるヒトを含む哺乳動物の心臓の病気の治療方法を提
供する。

【００１９】 発明の詳細な説明 ａ．ソタロールの異性体混合物の製造： ｌ−ソタロールとｄ−ソタロールの純粋な異性体は以下の手順でラセミ体のソ
タロールから製造される。ラセミ体のソタロール塩酸塩はプロファルマコノベル
（Ｐｒｏｆａｒｍａｃｏ Ｎｏｂｅｌ）、ノベルインダストリーズ（Ｎｏｂｅｌ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ミラノ、イタリアから入手し、その塩基形態に転化
した。キラル分離はキラルクロマトグラフィーにより行い、そして異性体はその
塩酸塩の形態に再び転化した。

【００２０】

【化１】

【００２１】 加えてル ガレック（Ｌｅ Ｇａｒｒｅｃ）（１９８７年）により記載された
化学的方法を使用して、増量されたｄ−ソタロール塩酸塩とｌ−ソタロール塩酸
塩をマンデル酸を使用して調製し、そして塩基形態に転化し、キラル分離と塩酸
塩への再転化を行った。これらの手順の詳細は以下の通りである。

【００２２】 ｉ）塩酸ソタロールのソタロール塩基への転化： ２リットルの丸底フラスコ中の４５０ｍｌの水に（±）塩酸ソタロール（２０
０ｇ）を室温下撹拌しながら加えた。撹拌しながら３００ｍｌの水中の５００ｇ
の炭酸カリウムの溶液を加えた。撹拌を４８時間継続した。固形物を分離し、１
０７ｇの（±）ソタロールを得た。

【００２３】 ii）ラセミ体のソタロール塩基のエナンチオマーへの分割： ラセミ体のソタロールを含む溶液を、３，５−ジメトキシフェニルカルバモイ
ル誘導体を含有するキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムでクロマト
グラフによる分離を行った。移動相は０．２％のジエチルアミン（分析用試薬（
ＡＲ）級）を含有するｎ−ヘキサン：無水エタノールの８２：１８混合物であっ
た。日本特許（ＪＰ１−１６５５６９、１９８９年）に記載されている方法に基
づき、分離は分析用キラルパックＡＤカラムで標準化して、次に２×２５ｃｍの
寸法の準製造用の（semipreparative）キラルパックＡＤカラムで拡大した（sca
led up）。ラセミ体のソタロール塩基（１．０ｇ）を無水エタノール（２２ｍｌ
）に４５−５０℃に少し加熱して溶解させた。２ｍｌに等分した溶液を注入し、
７ｍｌ／分の流量で溶出させた。溶出を２２５ｎｍでＵＶ検出器を用いてモニタ
ーした。クロマトグラフィーのパターンに基づいて、２３分ないし７５分までの
様々な画分を集めた。光学純度を確認するために、すべての画分を分析用カラム
を用いて分析した。純粋な画分を合わせて回転式蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ
）で減圧下３５−４０℃で蒸発させた。得られた白色固体をヘキサンを用いて濾
過することにより回収し、そして再びＨＰＬＣにより純度を試験した。典型的な
実験では、２３分ないし３５分の間に集められた画分の光学純度は９９．９１％
であり、４２分ないし７５分の間に集められた画分の光学純度は９９．４８％で
あった。

【００２４】 iii）ソタロール塩基の塩酸ソタロールへの転化 これら２つの方法で得られたｄ−およびｌ−ソタロール塩基は、それらの塩酸
塩に転化された。典型的な実験では、第二の溶出成分（３００ｍｇ）を２−プロ
パノール（２４ｍｌ）に３０〜３５℃で０．５時間で溶解させた。撹拌をしなが
らＨＣｌのプロパン−２−オール（０．６ｍｌ、３０％）中溶液を加え、２５℃
で１時間撹拌した。該溶液を−２ないし０℃に冷却し、次にｎ−ヘキサン（３６
ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。濾過することにより分離された結晶を、ヘキサ
ン（９ｍｌ）を用いて洗浄し、そして吸引乾燥した。該結晶は３０〜３５℃で減
圧下１２時間乾燥した。

【００２５】 乾燥重量： ２４０ｍｇ 融点 ： ２０２〜２０４℃ 比旋光度： −３６．５（ｃ１５．５、水）

【００２６】 ｄ−およびｌ−塩酸ソタロールの異性体の単離後、クーパー（Cooper）及びガ
ン（Gunn）によって報告された混合方法を利用して様々な組み合わせを用いるこ
とにより、様々な割合のｄおよびｌ異性体、例えば、純粋なｄ、純粋なｌ、ｄの
割合が多いもの、ｌの割合が多いもの並びにラセミ体のもの（ＴＲＣ−３０１）
、ｄ：ｌ＝６６．６７：３３．３３（ＴＲＣ３０２）及びｄ：ｌ＝７５：２５（
ＴＲＣ３０３）を調製することができる。ＴＲＣ３０３を合成するための典型的
な手順では、ｄ−の量を多くした塩酸ソタロール３．０００ｇ（ｄ％＝９６．２
８％）と２．５３４ｇのラセミ体（４９．８１：５０．１９）を１５ｍｌのメタ
ノールが入っているフラスコに撹拌しながら導入した。反応混合物を５０℃に加
熱して透明な溶液を得、１５分間撹拌し、そしてそれに１１５ｍｌのイソプロピ
ルアルコールを加え、さらに１５分間撹拌を続けた。加熱を停止し、それを室温
まで冷却し、濾過し、固形分を減圧下で乾燥して４．９ｇのＴＲＣ−３０３（ｄ
：ｌ＝７５．３７：２４．６３）を得た。

【００２７】 同様の方法でＴＲＣ−３０２を調製することができる。 ｂ．異なる割合のソタロールの光学異性体のβ遮断強度の測定 様々な割合のソタロールのｄ−およびｌ−異性体のβ遮断の評価はウサギの切
り離された右心耳調製物（ｒｉｇｈｔ ａｕｒｉｃｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ）中で行った。自発的に鼓動する右心房を切開し、２０ｍｌの組織浴（ｔｉｓ
ｓｕｅ ｂａｔｈ）中においた。心房の静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ ｔｅｎｓｉ
ｏｎ）を１ｇにセットした。圧力−変位変換器（ｆｏｒｃｅ ｄｉｓｐｌａｃｅ
ｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を使用し収縮を記録した。右心房の自発的な
収縮を等尺で（isometrically）記録し、そして１分当たりの心拍数として出力
する計数率計（ratemeter）を用いて派生パラメーターとして心拍速度を得た。

【００２８】 ｄ−およびｌ−異性体の６つの異なった割合（１：１、２：１、３：１、４：
１、５：１及び１：０）を調査した。

【００２９】 変時性応答を用いた単離された心房中のイソプレナリン（ｉｓｏｐｒｅｎａｌ
ｉｎｅ）の用量−反応曲線（ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ−ｃｕｒｖｅｓ；ＤＲ
Ｃ）は、イソプレナリンを累積的に追加することにより決定された。それぞれの
割合でのｐＡ_２値を、古典的なシルドプロット（Ｓｃｈｉｌｄ １９５７年）を
用いて推定し、そしてその値を表１に示す。

【００３０】 結果は、異性体のｐＡ_２値が純粋なソタロールのｄ−異性体が５．４４からｄ
ｌ異性体（１：１）が６．４８までの範囲に及ぶことを示す。異性体の比率とｐ
Ａ_２値の間の関係は、比率とそれに対応するｐＡ_２値の間の相関関係（ｙ＝７．
６３、−０．０２１ｘ；ｒ＝−０．９７）を分析することによ示されるような良
好な相関関係を示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】 このことにより混合物中のソタロールのｄ−及びｌ−異性体の比率を変化させ
ることにより予測可能な方法でβ遮断活性を変化させることができることが実証
された。ここにおいて適当なモデルにおいて、異なった割合のソタロール異性体
は、in vivoで十分な抗不整脈活性を有することが示される。この目的のために
ウアバイン（ｏｕａｂａｉｎ）により誘発された不整脈を有するモルモットのモ
デルを使用した。本研究は以下に示す通りに行った。

【００３３】 ｃ．異なった割合のソタロール異性体の抗不整脈活性の証明 方法：研究のために４００ないし５００ｇの間の体重の雄及び雌のモルモット
（Ｄｕｎｋｅｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）を使用した。モルモットをウレタン（腹腔内
１．２５ｇ／ｋｇ）を用いて麻酔した。動脈血圧をモニターし、そして静脈への
アクセスを確保するために左総頸動脈（ｃｏｍｍｏｎ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔ
ｅｒｙ）及び左頸静脈にそれぞれカニューレを挿入した。リード（Ｌｅａｄ）II
心電図、動脈血圧、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）、心拍数を実験を行っている間中
モニターした。

【００３４】 予備実験により以下のプロトコルによりモルモットにおいて心室の頻拍（Ｖｅ
ｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｔａｒｄｉａ）（ＶＴ）と心室の細動（ｖｅｎ
ｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＶＦ）が引き起こされること
が見出された。初期の外科的準備の後、実験動物が落ち着くまで３０分間そのま
まにし、第一回量のウアバイン（９０μｇ／ｋｇ）を１分間かけて投与した。３
０分間の間隔をおいてウアバインの第二回量（６０μｇ／ｋｇ）を一分間かけて
投与した。この投与の一分後、０．５ｍｌの生理食塩水（対照実験）を一分間か
けて投与した。１０分間の間隔をおいてウアバインの第３回量（９０μｇ／ｋｇ
）を一分間かけて投与した。実験動物を一時間の間観察した。試験化合物をそれ
らの抗不整脈活性を評価するために試験グループの実験動物に生理食塩水に代え
て投与した。ＥＣＧの記録からＶＴ、ＶＦ及び死亡の発生が記録された。試験さ
れた異なった割合のソタロール異性体の投与量は０．１、０．５及び２．５ｍｇ
／ｋｇであった。もし０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で防護が観察された場合はより
少ない投与量（０．０２ｍｇ／ｋｇ）もまた試験した。２．５ｍｇ／ｋｇの投与
量でも適切に防護できない場合は１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量を用いた。

【００３５】 ＥＣＧの記録の解釈：心室の頻脈性不整脈を評価する際には、リズムの軽微な
（minor）動揺は考慮しなかった。部分的な血行力学的な虚脱（ｃｏｌｌａｐｓ
ｅ）を伴う幅広いＱＲＳ波（ｃｏｍｐｌｅｘ）を有する３回より多い心室の異所
性収縮（ectopic beats）を、心室性頻拍（ＶＴ）と考えた。完全な血行力学的
虚脱を伴う少なくとも６サイクルの反復性の波（ｃｏｍｐｌｅｘ）のすべての形
態学的な異常を、心室性細動（ＶＦ）と考えた。生理食塩水／試験薬の注入から
実験終了までＶＴ及びＶＦが起こらないことを不整脈の防護の成功と規定した。

【００３６】 統計：９５％の信頼限界における連続補正を用いるカイ二乗検定をＶＴ、ＶＦ
及び死亡の発生率についての比較グループと試験グループとの間の統計的有意さ
を見出すために適用した。セル中の値のいずれかが５より小さい場合は常にフィ
シャーの正確確率試験（ｅｘａｃｔ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）を使
用した。

【００３７】 結果：個々のグループの実験動物に対して０．０２ｍｇ／ｋｇないし１２．５
ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で異なった割合のソタロールを試験した。投薬スケジ
ュール及び割合を表２に示す。全部で１６のグループが試験され、各グループに
は少くなくとも６匹の動物を使用した。比較実験動物では、３回に分けて２４０
μｇ／ｋｇのウアバインを投与しモルモットにおいて再現性の有る心室性頻脈性
不整脈を誘導した。心室の不整脈は３度目の投与の後に現れることが観察された
。早期（early）、即ち第二回の投与前若しくはその一分以内に反応するモルモ
ットは過敏反応するモルモット（ｅａｒｌｙ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）として実験
に含めなかった。比較実験において観察期間を通して心室性不整脈を示さなかっ
た実験動物（遅延反応モルモット）（ｌａｔｅ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）は実験に
含めた。実験において、比較実験は試験グループに不規則に散在させて行った。
４２の比較実験動物において、ＶＴの発生率は８１％であり、ＶＦの発生率は７
１．４％であり、そして６０分における死亡発生率は６１．９％であった。

【００３８】 ＶＴに対する防護：０．１、０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量においてｄ
ｌ−ソタロールは、ウアバインにより誘因されたＶＴを防護することができた。
防護が可能なｄｌ−ソタロールの最小の投与量は０．１であったのに対して、完
全な防護は２．５ｍｇ／ｋｇにおいて観察された。ｄ−ソタロールはウアバイン
により誘因されたＶＴに対する防護については効果が無かった。ｄ：ｌが２：１
の割合では２．５ｍｇ／ｋｇの投与量でＶＴに対して防護することができた。０
．５ｍｇ／ｋｇの投与量でも防護が見られたが、それは有意なものではなかった
。ｄ：ｌが３：１の割合では０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で防護が観察
された。完全な防護は２．５ｍｇ／ｋｇにおいて観察された。ｄ：ｌが４：１の
割合では２．５ｍｇ／ｋｇでいくらかの防護は観察されたが、完全な防護は１２
．５ｍｇ／ｋｇで観察された。

【００３９】 ＶＦに対する防護：ｄｌーソタロール０．１及び０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で
は有意な防護は観察されなかった。しかし２．５ｍｇ／ｋｇの投与量では実験動
物は完全にＶＦから防護された。ｄ−ソタロールはウアバインにより誘導された
ＶＦの防護に対しては効果が無かった。ｄ：ｌが２：１の割合では２．５ｍｇ／
ｋｇの投与量でＶＦに対する防護ができた。０．５ｍｇ／ｋｇの投与量でも防護
が見られたが、それは有意なものではなかった。ｄ：ｌが３：１の割合では、ラ
セミ体のソタロールとは異なり０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で防護ができた。２．
５ｍｇ／ｋｇの投与量では完全な防護が見られた。ｄ：ｌが４：１の割合では１
２．５ｍｇ／ｋｇの投与量でのみ防護ができた。

【００４０】

【表２】

【００４１】 死亡からの防護：ｄｌ−ソタロールは、より少ない投与量で死亡率を減少させ
た。しかしながら、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量では死亡に対する防護は見られな
かった。ｄ−ソタロールは１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡率を増加さ
せた。２：１の割合では２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡から防御した。
３：１の割合では０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡率が低かった。４
：１の割合では１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量であっても有意に死亡率を減少させ
ることができなかった。

【００４２】 ソタロールの異性体の様々な割合を用いた場合の死亡率を、死亡の原因に基づ
いて分析した。比較実験動物の場合、死亡の１／３は伝導の異常によるものであ
り、死亡率の２／３は頻脈性不整脈に起因するものであった。一方、ラセミ体の
ソタロールを、より少ない投与量で用いた場合の死亡は頻脈性不整脈に起因する
ものであり、そして投与量が増加するにつれて死亡は伝導の異常に完全に起因し
ていた。しかしながらｄ−ソタロールを用いた場合、死亡は等しく伝導異常並び
に頻脈性不整脈に起因するものであった。２：１及び３：１の割合のｄｌソタロ
ールを用いた場合、死亡率は比較グループでの死亡率よりも低く、そして死亡は
伝導異常によるものであった。死亡率分析を表３に示す。

【００４３】

【表３】

【００４４】 以上の研究から、（ａ）β遮断はソタロールのｄ−及びｌ−異性体の割合を変
化させることにより予測可能な方法で制御することが可能である；（ｂ）２：１
及び３：１の割合では２．５ｍｇ／ｋｇの投与量でＶＴ及びＶＦに対して完全な
防護を示す；（ｃ）ｄｌソタロール及びｄ：ｌが２：１及び３：１の割合のソタ
ロールは２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で頻脈性不整脈に起因する死亡から完全に防
護できる；（ｄ）伝導遮断による死亡はｄｌソタロールでは増加し２：１及び３
：１の割合では増加せず、これはｄｌソタロールと比較して２：１及び３：１の
割合での減少したβ遮断活性に起因する、ことが示された。

【００４５】 以上の実験データから、組み合わせ中の右旋性及び左旋性異性体の最適な割合
は１．５：１ないし３．５：１の範囲であり、なかでも３：１はラセミ体のソタ
ロール（割合１：１）と同じ抗不整脈活性を示すが、かなり低いβ遮断を有する
最も好ましい割合であると結論付けることができる。

【００４６】 本発明のソタロールの右旋性及び左旋性異性体の組み合わせはそれ自体で、若
しくはそれらの薬理学的に許容し得る塩、例えば塩酸塩の形で使用することがで
きる。

【００４７】 該組み合わせは経口及び非経口調剤として投薬することができ、そして薬学的
に許容し得る担体、希釈剤及び他の添加剤を含むことができる。必要により１以
上の薬学的に活性な化合物をそれらの製剤に含有させることができる。

【００４８】 本発明の組み合わせ及び組成物中の有効成分の割合は、好ましくは７５重量％
の（＋）−ソタロール対２５重量％の（−）−ソタロールである。

【００４９】 本発明の組成物及び組み合わせは、処方のタイプに従って経口又は非経口のい
ずれかのルートにより投薬することができる。経口投与を目的とする調剤のため
には、活性化合物は適当な添加剤、即ち担体、安定剤又は不活性な希釈剤と混合
し、そして当該技術分野において既知の方法により投与に適する形状、例えば錠
剤、ハード及びソフトカプセル、水性、アルコール性又は油性の懸濁液又は油性
の溶液に転化される。

【００５０】 経口調剤、特に錠剤又はカプセル処方のためには、無害な担体、例えばアラビ
アガム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、澱粉、ゼ
ラチン又は燐酸二カルシウムを使用することができる。顆粒の製造のためには乾
式造粒法及び湿式造粒法の双方とも使用することができる。通常の潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油及び／又は
タルクを使用することができる。抗粘着剤、例えばコロイド状の二酸化珪素を使
用することもできる。

【００５１】 別法としては、活性化合物を他の添加剤を伴わずに純粋な形で使用することも
でき、その場合はカプセル又は小袋が好ましい担体となる。

【００５２】 非経口投与、例えば皮下又は静注のいずれのためには、必要により通常使用さ
れる薬剤、例えば溶解剤、界面活性剤、乳化剤又は他の同様な薬剤を使用して活
性物質又はそれらの生理学的に許容し得る塩を、溶液、懸濁液又は乳液とする。

【００５３】 本活性化合物の組み合わせ及び対応する生理学的に許容し得る塩のために考慮
することができる溶媒は、水、生理食塩水、アルコール、糖溶液又は上述の様々
な溶媒の混合物である。用いられる賦形剤は、水性又は非水性又はそれらの混合
物である。非水性溶媒としては、低級アルコール、グリコール、グリコールの誘
導体、ポリオール、油、油及びグリコールの誘導体（例えばポリエチレングリコ
ール。ポリエチレングリコールひまし油、プロピレングリコール、オレイン酸エ
チル又はピーナッツオイル）を必要により使用することができる。

【００５４】 考慮することができる上述の活性化合物の塩は、これらの化合物の塩基性（ba
sic nature）による、生理学的に許容し得る無機又は有機酸（例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸及びクエン酸）との塩で
ある。

【００５５】 以下の非限定的な実施例は、本発明によるこれらの経口及び非経口処方のいく
つかの調製法を示す：

【００５６】

【実施例】

実施例１ （＋）：（−）が３：１の割合の塩酸ソタロールの錠剤処方の製造 ｉ）（＋）：（−）が３：１の割合の（±）塩酸ソタロール：４０ｍｇ ii）澱粉：６０ｍｇ iii）微結晶性セルロース：１０ｍｇ iv）クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）：２．５ｍｇ v）ステアリン酸マグネシウム：０．５ｍｇ vi）タルク：２．０ｍｇ

【００５７】 実施例２ （＋）：（−）が３：１の割合の塩酸ソタロールの静注製品の調製 注射液１ｍｌ当り７．５ｍｇの（＋）−ソタロールと２．５ｍｇの（−）−ソ
タロールを含有する１０ｍｌの注射液は以下の通り調製される： ｉ）（＋）：（−）が３：１の割合の（±）塩酸ソタロール：１０．０ｍｇ ii）酢酸：６０．０ｍｇ iii）無水酢酸ナトリウム：４０．０ｍｇ iv）塩化ナトリウム：１０．０ｍｇ v）蒸留水：１０ｍｌにするのに必要な量

【００５８】 このように調製された注射液は、６０℃で１カ月以上の間この特定の割合の有
効成分を保持する。さらに４５℃において３カ月間割合が変化することはない。
これらの条件下で、この溶液は光学的に透明（カラーインデックス＜０．００２
）のままである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月１２日（２０００．７．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４０】

【表２】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４１】 死亡からの防護：ｄｌ−ソタロールは、より少ない投与量で死亡率を減少させ
た。しかしながら、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量では死亡に対する防護は見られな
かった。ｄ−ソタロールは１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡率を増加さ
せた。２：１の割合ではにおいて死亡から防御した。３：１の割合では０．５及
び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡率が低かった。４：１の割合では１２．５ｍ
ｇ／ｋｇの投与量であっても有意に死亡率を減少させることができなかった。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４２】 ソタロールの異性体の様々な割合を用いた場合の死亡率を、死亡の原因に基づ
いて分析した。比較実験動物の場合、死亡の１／３（１／３^ｒｄ）は伝導の異常
によるものであり、死亡率の２／３（２／３^ｒｄ）は頻脈性不整脈に起因するも
のであった。一方、ラセミ体のソタロールを、より少ない投与量で用いた場合の
死亡は頻脈性不整脈に起因するものであり、そして投与量が増加するにつれて死
亡は伝導の異常に完全に起因していた。しかしながらｄ−ソタロールを用いた場
合、死亡は等しく伝導異常並びに頻脈性不整脈に起因するものであった。２：１
及び３：１の割合のｄｌソタロールを用いた場合、死亡率は比較グループでの死
亡率よりも低く、そして死亡は伝導異常によるものであった。死亡率分析を表３
に示す。 ２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において、２：１の割合では不整脈に対して完全な 防護がなされ、そして死亡率は１６．６％であった。３：１の割合でもまた２． ５ｍｇ／ｋｇの投与量において不整脈に対して防護されたが、死亡率は３３．３ ％であった。比率が４：１に変更された場合、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量におい て不整脈を防護できなかった。ＶＴ及びＶＦはそれぞれ３３．３％であった。加 えて、死亡率もまた３３．３％であった。投与量を１２．５ｍｇ／ｋｇに増加さ せると、４：１の割合では不整脈に対しては防護されたが、しかし死亡率は６６ ．６％にさらに増加した。換言すると、４：１の割合は死亡率の増加を引き起こ す投与量においてのみ不整脈を防護することができる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４３】

【表３】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４４】 以上の研究から、（ａ）β遮断は異性体の混合物を含む組み合わせにおいてソ
タロールのｄ−及びｌ−異性体の割合を変化させることにより予測可能な方法で 安全に 制御することが可能である；（ｂ）ｄ：ｌが２：１及び３：１の割合では
２．５ｍｇ／ｋｇの投与量でＶＴ及びＶＦに対して完全な防護を示す；（ｃ）ｄ
ｌソタロール及びｄ：ｌが２：１及び３：１の割合のソタロールは２．５ｍｇ／
ｋｇの投与量で頻脈性不整脈に起因する死亡から完全に防護できる；（ｄ）伝導
遮断による死亡はｄｌソタロールでは増加するがしかし２：１及び３：１の割合
では増加せず、これはｄｌソタロールと比較して２：１及び３：１の割合での減
少したβ遮断活性に起因する、ことが示された。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４５】 以上の実験データから、組み合わせ中の右旋性及び左旋性異性体の安全な割合
は１．５：１ないし３．５：１の範囲であり、なかでも３：１はまたラセミ体の
ソタロール（ｄ：ｌの割合が１：１）及びｄ：ｌの割合が２：１の場合と同じ抗
不整脈活性を示すが、しかしｌ−異性体の最も低いパーセンテージを有すること により、 かなり低いβ遮断を有する最も好ましい割合であると結論付けることが
できる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月２５日（２０００．８．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００３】 心臓不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）研究者団（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈ
ｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ）
（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８９年； ３２１： ４０７−４１２頁
）及び心臓不整脈抑制試験II（ＣＡＳＴII）研究者団（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒ
ｈｙｔｈｍｉａ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ II Ｉｎｖｅｓｔｉｇ
ａｔｏｒｓ）（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年； ３２７： ２２ ７−３３ 頁）では、ナトリウムチャンネルを遮断することにより作用するフレカ
イニド、エンカイニド及びモリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）のような薬物は
顕著に抑制された早期の心室の収縮にもかかわらず急性の心筋梗塞に耐えた患者
の死亡率を増加させることが報告されている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００４】 コプレン（Ｃｏｐｌｅｎ）他（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０年１０月；
８２（４）：１１０６−１６頁）は長い間不整脈の治療に使用されているキニジ
ンのような薬物でさえ様々な状況下で死亡率の増加をもたらすことを報告してる
。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００９】 ＥＳＶＥＭ研究者団のジェイ ダブリュー メイソン（Ｍａｓｏｎ）（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９３年； ３２９： ４５２−８頁）は心室頻拍
（Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）（ＶＴ）と心室細動（Ｖ
ｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＶＦ）を持つ患者におい
て、クラスIIIの抗不整脈作用を有するβ−遮断剤であるソタロールは６つの他
のクラスIの抗不整脈化合物より良好であることを報告している。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】 ソタロールはその分子の右旋性及び左旋性異性体の等モル混合物として使用さ
れている。異性体は再分極の持続時間の増加において、従って活動電位（action
potential）持続時間において等しい効力を有し、そして抗不整脈薬として臨床
的に同等の有効性を有すると信じられていた。しかしながら、左旋性異性体は右
旋性異性体と比較してより強力なβ遮断剤である。その結果、右旋性及び左旋性
異性体が等しい割合であるラセミ体ソタロールは必要以上のβ遮断活性を有し、
それにより、特に、構造的心臓病を有する患者の心臓の機能を危うくする可能性
がある。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１５】 発明の概要 本発明は有効成分としてＮ−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエ
チル）アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミドであるソタロールの右
旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に許容し得る塩の組み合わせであっ
て、右旋性及び左旋性異性体の割合の範囲が１．５：１ないし３．５：１であり
、そして好ましくは２：１ないし３：１である、該組み合わせを含んでなる制御
されたβアドレナリン作用遮断を有するより安全な抗不整脈薬を提供する。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３０】 結果は、異性体のｐＡ_２値が純粋なソタロールのｄ−異性体が５．４４からｄ
ｌ異性体（１：１）が６．４８までの範囲に及ぶことを示す。異性体の比率とｐ
Ａ_２値の間の関係は、比率とそれに対応するｐＡ_２値の間の相関関係（ｒ＝−０
．９７、ｐ＝０．００１）を分析することによ示されるような良好な相関関係を
示す。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３４】 予備実験により以下のプロトコルによりモルモットにおいて心室の頻拍（Ｖｅ
ｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）（ＶＴ）と心室の細動（ｖｅｎ
ｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＶＦ）が引き起こされること
が見出された。初期の外科的準備の後、実験動物が落ち着くまで３０分間そのま
まにし、第一回量のウアバイン（９０μｇ／ｋｇ）を１分間かけて投与した。３
０分間の間隔をおいてウアバインの第二回量（６０μｇ／ｋｇ）を一分間かけて
投与した。この投与の一分後、０．５ｍｌの生理食塩水（対照実験）を一分間か
けて投与した。１０分間の間隔をおいてウアバインの第３回量（９０μｇ／ｋｇ
）を一分間かけて投与した。実験動物を一時間の間観察した。試験化合物をそれ
らの抗不整脈活性を評価するために試験グループの実験動物に生理食塩水に代え
て投与した。ＥＣＧの記録からＶＴ、ＶＦ及び死亡の発生が記録された。試験さ
れた異なった割合のソタロール異性体の投与量は０．１、０．５及び２．５ｍｇ
／ｋｇであった。もし０．１ｍｇ／ｋｇの投与量で防護が観察された場合はより
少ない投与量（０．０２ｍｇ／ｋｇ）もまた試験した。２．５ｍｇ／ｋｇの投与
量でも適切に防護できない場合は１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量を用いた。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４６】 本発明のソタロールの右旋性及び左旋性異性体の組み合わせはそれ自体で、若
しくはそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば塩酸塩の形で使用することができ
る。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４８】 本発明の組み合わせ及び組成物中の有効成分の割合は、好ましくは６７ないし ７５重量％の（＋）−ソタロール対３３ないし２５重量％の（−）−ソタロール
である。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５２】 非経口投与、例えば皮下又は静注のいずれのためには、必要により通常使用さ
れる薬剤、例えば溶解剤、界面活性剤、乳化剤又は他の同様な薬剤を使用して活
性物質又はそれらの薬学的に許容し得る塩を、溶液、懸濁液又は乳液とする。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５３】 本活性化合物の組み合わせ及び対応する薬学的に許容し得る塩のために考慮す
ることができる溶媒は、水、生理食塩水、アルコール、糖溶液又は上述の様々な
溶媒の混合物である。用いられる賦形剤は、水性又は非水性又はそれらの混合物
である。非水性溶媒としては、低級アルコール、グリコール、グリコールの誘導
体、ポリオール、油、油及びグリコールの誘導体（例えばポリエチレングリコー
ル。ポリエチレングリコールひまし油、プロピレングリコール、オレイン酸エチ
ル又はピーナッツオイル）を必要により使用することができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月７日（２００２．５．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００４】 コプレン（Ｃｏｐｌｅｎ）他（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９０年１０月；
８２（４）：１１０６−１６頁）は長い間不整脈の治療に使用されているキニジ
ンのような薬物でさえ様々な状況下で死亡率の増加をもたらすことを報告してい る 。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２３】 ii）ラセミ体のソタロール塩基のエナンチオマーへの分割： ラセミ体のソタロールを含む溶液を、３，５−ジメトキシフェニルカルバモイ
ル誘導体を含有するキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラムでクロマト
グラフによる分離を行った。移動相は０．２％のジエチルアミン（分析用試薬（
ＡＲ）級）を含有するｎ−ヘキサン：無水エタノールの８２：１８混合物であっ
た。日本特許（特開平１−１６５５６９号公報）に記載されている方法に基づき
、分離は分析用キラルパックＡＤカラムで標準化して、次に２×２５ｃｍの寸法
の準製造用の（semipreparative）キラルパックＡＤカラムで拡大した（scaled
up）。ラセミ体のソタロール塩基（１．０ｇ）を無水エタノール（２２ｍｌ）に
４５−５０℃に少し加熱して溶解させた。２ｍｌに等分した溶液を注入し、７ｍ
ｌ／分の流量で溶出させた。溶出を２２５ｎｍでＵＶ検出器を用いてモニターし
た。クロマトグラフィーのパターンに基づいて、２３分ないし７５分までの様々
な画分を集めた。光学純度を確認するために、すべての画分を分析用カラムを用
いて分析した。純粋な画分を合わせて回転式蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ）で
減圧下３５−４０℃で蒸発させた。得られた白色固体をヘキサンを用いて濾過す
ることにより回収し、そして再びＨＰＬＣにより純度を試験した。典型的な実験
では、２３分ないし３５分の間に集められた画分の光学純度は９９．９１％であ
り、４２分ないし７５分の間に集められた画分の光学純度は９９．４８％であっ
た。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３０】 結果は、異性体のｐＡ_２値が純粋なソタロールのｄ−異性体が５．４４からｄ
ｌ異性体（１：１）が６．４８までの範囲に及ぶことを示す。異性体の比率とｐ
Ａ_２値の間の関係は、比率とそれに対応するｐＡ_２値の間の相関関係（ｒ＝−０
．９７、ｐ＝０．００１）を分析することにより示されるような良好な相関関係
を示す。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４１】 死亡からの防護：ｄｌ−ソタロールは、より少ない投与量で死亡率を減少させ
た。しかしながら、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量では死亡に対する防護は見られな
かった。ｄ−ソタロールは１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡率を増加さ
せた。２：１の割合では２．５ｍｇ／ｋｇの投与量において死亡から防御した。
３：１の割合では０．５及び２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡率が低かった。４
：１の割合では１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量であっても有意に死亡率を減少させ
ることができなかった。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４７】 該組み合わせは経口及び非経口製剤として投薬することができ、そして薬学的
に許容し得る担体、希釈剤及び他の添加剤を含むことができる。必要により１以
上の薬学的に活性な化合物をそれらの製剤に含有させることができる。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４９】 本発明の組成物及び組み合わせは、処方のタイプに従って経口又は非経口のい
ずれかのルートにより投薬することができる。経口投与を目的とする製剤のため
には、活性化合物は適当な添加剤、即ち担体、安定剤又は不活性な希釈剤と混合
し、そして当該技術分野において既知の方法により投与に適する形状、例えば錠
剤、ハード及びソフトカプセル、水性、アルコール性又は油性の懸濁液又は油性
の溶液に転化される。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５０】 経口製剤、特に錠剤又はカプセル処方のためには、無害な担体、例えばアラビ
アガム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、澱粉、ゼ
ラチン又は燐酸二カルシウムを使用することができる。顆粒の製造のためには乾
式造粒法及び湿式造粒法の双方とも使用することができる。通常の潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油及び／又は
タルクを使用することができる。抗粘着剤、例えばコロイド状の二酸化珪素を使
用することもできる。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００５２】 非経口投与、例えば皮下又は静注のいずれかのためには、必要により通常使用
される薬剤、例えば溶解剤、界面活性剤、乳化剤又は他の同様な薬剤を使用して
活性物質又はそれらの薬学的に許容し得る塩を、溶液、懸濁液又は乳液とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 JA11 KA17 MA02 MA04 MA72 MA75 NA06 ZA36 4H006 AA03 AD17

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 制御されたβアドレナリン作用遮断を有する抗不整脈薬として
   使用するための医薬組成物の製剤法であって、 （ａ）ラセミ体の塩酸ソタロールを炭酸カリウム水溶液を用いて処理すること
   によりその塩基に転化し、 （ｂ）ラセミ体のソタロール塩基を本明細書で記載されるようにクロマトグラ
   フ分離法を用いてそのエナンチオマーに分割し、 （ｃ）ｄ−及びｌ−ソタロール塩基を２５℃でプロパン−２−オール中ＨＣｌ
   溶液を用いて処理することによりそれらの塩酸塩に再転化し、 （ｄ）ラセミ体の塩酸ソタロールとｄ−塩酸ソタロールを適切な割合で混合す
   ることにより塩酸ソタロールのｄ−及びｌ−異性体が１．５：１ないし３．５：
   １の割合の範囲の混合物を得て、 （ｅ）（ｄ）段階のｄ−ソタロールの割合が多くなった塩酸ソタロール又はそ
   れらの他の生理学的に許容し得る塩を本明細書に記載される薬学的に許容し得る
   賦形剤及び添加剤と、必要により１以上の他の既知の薬理学的に活性な化合物と
   を混合する ことを含んでなる方法。
2. 【請求項２】 該製剤が経口製剤の形態である請求項１で記載された方法。
3. 【請求項３】 該製剤が非経口製剤の形態である請求項１で記載された方法。
4. 【請求項４】 ソタロールの右旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に
   許容し得る塩の組み合わせを有効成分として含んでなる制御されたβアドレナリ
   ン作用遮断を有する抗不整脈薬として使用するための医薬組成物であって、該組
   み合わせ中の右旋性及び左旋性異性体の割合が１．５：１ないし３．５：１の範
   囲にある医薬組成物。
5. 【請求項５】 ソタロールの右旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に
   許容し得る塩の割合が３：１である請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 異性体がそれらの塩酸塩の形態である請求項４記載の医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 異性体がそれらの塩酸塩の形態である請求項５記載の医薬組成
   物。
8. 【請求項８】 薬学的に許容し得る賦形剤及び添加剤及び必要により１以上の
   他の薬理学的に活性な化合物とともに請求項４に記載される割合でソタロールの
   右旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に許容し得る塩の組み合わせを有
   効成分として含んでなるヒトを含む哺乳動物の心臓病を治療するための経口製剤
   。
9. 【請求項９】 薬学的に許容し得る賦形剤及び添加剤及び必要により１以上の
   他の薬理学的に活性な化合物とともに請求項４に記載される割合でソタロールの
   右旋性及び左旋性異性体又はそれらの生理学的に許容し得る塩の組み合わせを有
   効成分として含んでなるヒトを含む哺乳動物の心臓病を治療するための非経口製
   剤。
10. 【請求項１０】 請求項４に記載されるソタロールの右旋性及び左旋性異性体
    又はそれらの生理学的に許容し得る塩の組み合わせを最も効果的な量投与するこ
    とを含んでなるヒトを含む哺乳動物の心臓病を治療する方法。
11. 【請求項１１】 実質的に本明細書に記載された、特に後述の実施例と関連す
    る医薬組成物の製剤法。
12. 【請求項１２】 実質的に本明細書に記載された、特に後述の実施例と関連す
    る医薬組成物。