JP2002520364A - 治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 重度の行動障害を有するアルツハイマー病患者における精神病または他の神経精神医学的徴候の治療のための、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、精神病および神経精神医学的徴候の治療方法ならびにかかる方法に
おいて使用される化合物に関する。 ＥＰ−Ａ−０３９２８０３（Beecham Group p.l.c.）には、［Ｒ−（Ｚ）］−
α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−
イル）アセトニトリル（化合物（Ｉ））を包含する、ムスカリン作動性受容体に
おける作用を介してアセチルコリン機能を高めるある種のアザ二環式化合物、お
よびその医薬上許容される塩、痴呆方の治療および／または予防におけるそれら
の使用、ならびにかかる化合物の製造方法が開示されている。 ＷＯ−９３／１７０１８およびＷＯ−９５／３１４５６には、化合物（Ｉ）の
別の製造方法が開示されている。 化合物（Ｉ）が、NeuroPsychiatric Inventory（ＮＰＩ）評価スケール上のベ
ースラインスコアによって分類される（ベースライン ＮＰＩ＞２０＝重度）、
重度の行動障害を伴うアルツハイマー病患者における妄想、幻覚および激昂のご
とき精神病の徴候ならびに不安、鬱、アパシー、病的爽快、脱抑制、過敏性およ
び徘徊のごとき精神神経医学的徴候の治療において潜在的に有用であることが、
今回見出された。

【０００２】 本発明によれば、重度の行動障害を有するアルツハイマー病患者における精神
病または他の神経精神医学的徴候の治療のための医薬の製造における化合物（Ｉ
）または医薬上許容される塩の使用が提供される。 さらなる態様において本発明は、有効かつ無毒の量の化合物（Ｉ）またはその
医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、重度の行動障害を有するアル
ツハイマー病患者における精神病または他の神経精神医学的徴候の治療方法を提
供する。

【０００３】 化合物（Ｉ）は強酸とともに酸付加塩を形成しうる。用語「医薬上許容される
塩」は溶媒和物および水和物を包含する。 好ましくは、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩、
および医薬上許容される担体を含む医薬組成物として提供される。よって、さら
に本発明は、重度の行動障害を有するアルツハイマー病患者における精神病また
は他の神経精神医学的徴候の治療に使用される、化合物（Ｉ）またはその医薬上
許容される塩を含む医薬組成物を提供する。 好ましい態様において、化合物（Ｉ）は一塩酸塩の形態で提供される。

【０００４】 組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、坐薬、復元可能な粉
末、あるいは経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液のごとき液体調合物の
形態であってもよい。 投与の一貫性を得るためには、組成物が単位用量の形態であるのが好ましい。 経口投与用の単位用量提供形態は錠剤およびカプセルであってもよく、結合剤
、例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくは
ポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；成形滑沢剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デ
ンプングリコール酸ナトリウムもしくは微細結晶性セルロース；あるいはラウリ
ル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含
んでいてもよい。 混合、充填、成形等の慣用的方法により固体経口組成物を調製してもよい。繰
り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて、有効成分を組成物全体に分配さ
せてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。通常の製
薬慣習において知られている方法により、特に、腸溶コーティングを用いて錠剤
をコーティングしてもよい。 経口液体調合物は、例えばエマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態
であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元する乾燥製品
として提供されてもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、例えばソルビトール、
糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムもしくは水素添加食用油脂；乳化
剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアラビアゴム；非水性
担体（食用油脂を包含してもよい）、例えばアーモンド油、分別ヤシ油、グリセ
リン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性
エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまた
はソルビン酸；ならびに所望ならば慣用的な香料もしくは着色料のごとき慣用的
な添加物を含んでいてもよい。

【０００５】 非経口投与には、化合物および滅菌担体を用いて液体単位用量形態を調製し、
使用濃度に応じて担体中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の際に
は、化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌し、適当なバイアルま
たはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存
料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解することができる。安定性
を向上させるために、バイアルに充填後、組成物を凍結し、減圧下で水分を除去
することができる。化合物を溶解するかわりに担体に懸濁し、濾過によっては滅
菌を行わないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体
に懸濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより化合物を滅菌することが
できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、化合物の均一
な分散を容易化する。 投与方法に応じて、組成物は０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０
〜６０重量％の有効成分を含んでいてもよい。 さらに本発明は、精神病の治療に使用する上記医薬組成物を提供する。 通常には、化合物の用量は、疾病の重さ、患者の体重、および化合物の相対的
有効性に応じて変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な
１日の用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、より詳細には０．００３ｍｇ／ｋｇ未
満、例えば０．０００１〜０．００３ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０００３５〜０．
００３ｍｇ／ｋｇ、０．０００７〜０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．０００１〜０．
００７ｍｇ／ｋｇまたは０．０００３５〜０．００２ｍｇ／ｋｇである。かかる
１日の用量を達成するための適当な単位用量は、５、１２．５、２５、５０また
は７５μｇであり、１日２回投与し、５０μｇの場合には１日１回投与し、かか
る治療を何年間も継続する。 上記用量範囲において、式（Ｉ）の化合物に関して許容されない毒物学的効果
は示されない。 下記の薬理学的データは本発明を説明する。

【０００６】 臨床データ（回帰分析） アルツハイマー病の臨床試験において化合物（Ｉ）を評価した。認識および全
身機能に対する影響を調べる以外に、アルツハイマー病患者において通常みられ
る行動の徴候（妄想、幻覚、激昂、不安、鬱、アパシー、病的爽快、脱抑制、過
敏性および徘徊）に対する化合物（Ｉ）の効果を評価するためのスケールを、予
期的に２つの試験において使用した。これらの研究の予期的に決定された分析は
行動に対する化合物（Ｉ）の正の効果を示した。 次いで、合わされたデータに対する回帰メタ−分析を行って、個々の徴候に対
する効果を評価した。結果を表１に示す（負のスコアは改善を示し、正のスコア
は悪化を示す）。

【表１】 * 複数の比較のための調整を行っていない

【０００７】 調整した最小二乗平均間の相違として集団調整相違（country adjusted diffe
rences）を計算し、最も正確な評価値がより重く与えられる方法で各集団からの
評価値を合わせた。 この分析は、プラシボと比較し場合の、５０μｇ ｕｉｄの化合物（Ｉ）での
治療後におけるＮＰＩ全スコアの統計学的に有意な改善を示した（集団調整相違
：−２．１；ｐ＝０．０２６；９５％信頼区間：−４．１、−０．３）。２５μ
ｇ ｂｉｄの化合物（Ｉ）とプラシボとの間の相違についての分析は式（Ｉ）の
化合物に有利なものであったが、統計学的に有意ではなかった（集団調整相違：
−１．８；ｐ＝０．０６４；９５％信頼区間：−３．８、０．１）。個々の徴候
、例えば、アルツハイマー病においてよく観察される精神病の徴候（幻覚、激昂
）および他の神経精神医学的徴候において改善がみられた。 この分析に従って、研究開始時に重度の行動障害（ベースラインＮＰＩスコア
＞２０と定義）を示した患者の下位群についてさらに回帰分析を行った。調整し
た最小二乗平均間の相違として集団調整相違（country adjusted differences）
を計算し、最も正確な評価値がより重く与えられる方法で各集団からの評価値を
合わせた。この下位群において、行動に対する化合物（Ｉ）の効果がさらに著し
かった（表２参照）。よって、プラシボと比較した場合、２５μｇ ｂｉｄおよ
び５０μｇ ｕｉｄの場合に統計学的かつ臨床的に有意な改善が全ＮＰＩスコア
においてみられ［２５μｇ ｂｉｄの場合には集団調整相違：−７．１８；ｐ＝
０．０４３；９５％信頼区間：−１４．１、−０．２であり、５０μｇ ｕｉｄ
の場合には集団調整相違：−７．８６；ｐ＝０．０１９；９５％信頼区間：−１
４．４、−１．３］、個々の徴候、例えば、アルツハイマー病においてよく観察
される精神病の徴候（幻覚、激昂）および他の神経精神医学的徴候、例えば、ア
パシー、不安、脱抑制および徘徊において著しい改善がみられた。

【表２】 これらの結果は、化合物（Ｉ）がアルツハイマー病の治療において、より詳細
には重度の行動障害を有する患者の治療において、またＡＤ患者において普通に
よく観察される他の神経精神医学的行動の治療において、より詳細には重度の行
動障害を有する患者の治療において有効性があることを示唆する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ． イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート (72)発明者 イーブ・ナオミ・シーダー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス (72)発明者 ジェイムズ・ピー・マッカーファーティ アメリカ合衆国08088ニュージャージー州 シェイモング、ミルストーン・ドライブ48 番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB17 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA16 ZA18

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 重度の行動障害を有するアルツハイマー病患者における精神
   病または他の神経精神医学的徴候の治療のための、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メト
   キシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アセ
   トニトリルまたはその医薬上許容される塩の使用。
2. 【請求項２】 有効かつ無毒の量の［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ
   ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）アセトニトリル
   またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、重度の行動障害を
   有するアルツハイマー病患者における精神病または他の神経精神医学的徴候の治
   療方法。
3. 【請求項３】 重度の行動障害を有するアルツハイマー病患者における精神
   病または他の神経精神医学的徴候の治療に使用される、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（
   メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）
   アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を
   含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 医薬上許容される塩が一塩酸塩である、上記のいずれかの請
   求項に記載の使用、方法または組成物。