JP2002519375A

JP2002519375A - 酸素脂環化合物置換体、及びその合成法

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Publication number: JP2002519375A
Application number: JP2000557827A
Authority: JP
Inventors: ムクンドエス．コールガーデ; ムクンドケシャオグールジャール; パーラコデティーラダクリシュナ; シスタベンカータサイラリサ; カシナスサダラピューレ; スサンタセカールアディカーリ; アンダッパンミュルガイアスッバイアミュルガイア; スニルビアンカテシュマスカール; ガンガバーラムバサンタマダバシャルマ; タンガラパリーラジェンドラプラサド; ピュンナスリーニバス; バビララゴベールダンレディー; ベティスリダールレディー; ランカハイマバティ
Original assignee: リューコサイトインク
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2002-07-02
Also published as: AU4966199A; US6433197B1; US6306895B1; EP1094805A1; EP1094805A4; US20020040154A1; MXPA01000232A; WO2000001381A1; US6566538B1; CA2345919A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、2,5-二置換テトラヒドロフラン、2,6-二置換テトラヒドロピラン、2,7-二置換オキセパン、及び2,8-オキソカンを含む、環式酸素化合物を調製するための新しい方法を提供する。本発明はまた、このような化合物を含む、新しい環式酸素化合物及び薬学的組成物、並びに治療方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、１９９８年７月３日出願の米国仮出願第60/091,694号に基づき請求す
るものであり、その全文が参照として本明細書に組み入れられる。

【０００２】背景１．発明の分野本発明は、2,5−二置換テトラヒドロフラン、2,6−二置換テトラヒドロピラン
、2,7−二置換オキセパン及び2,8−オキソカン等の酸素を含む多様な環状化合物
(脂環化合物の環構成員としての酸素)の新規な調製法を提供する。さらに、本発
明は新規な化合物、並びにその化合物を含む薬学的組成物及び治療法を提供する
。

【０００３】２．背景ロイコトリエンは、関節炎、喘息、乾癬、血栓症等の炎症性及びアレルギー性
の反応において重要な役割を果たしており、強力な局所性メディエーターとして
見なされている。ロイコトリエンは、アラキドン酸がリポキシゲナーゼの作用で
酸化されることによって産生される。より具体的には、5-リポキシゲナーゼの作
用でアラキドン酸は酸化されて5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(5-HPE
TE)ヒドロペルオキシドになる。この5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
はロイコトリエンA₄に変換された後、ロイコトリエンB₄、C₄、又はD₄へと変換さ
れ得る。現在、アナフィラキシー遅効反応性物質はロイコトリエンC₄、D₄及びE₄ の混合物であることが知られており、これらは全て強力な気管支収縮剤である。

【０００４】ロイコトリエンによって仲介される病原性炎症性反応を抑制又は減弱させるた
めに、ロイコトリエン生合成の受容体拮抗剤又は阻害剤を同定すべく努力が成さ
れている。

【０００５】例えば、欧州特許出願第901171171.0及び901170171.0号には、インドール、ベ
ンゾフラン及びベンゾチオフェンのリポキシゲナーゼ抑制性化合物に関する報告
がある。

【０００６】様々な2,5−二置換テトラヒドロフラン類は、リポキシゲナーゼ阻害活性など
重要な生物学的活性を示す。米国特許第5,703,093号、第5,681,966号、第5,648,
486号、第5,434,151号、及び第5,358,938号を参照のこと。

【０００７】かかる化合物は治療剤として大変有用であるが、現行の合成法では、少量の合
成でも工程が冗長であり、また、例えばキログラム単位での生産など、より大量
での操作には向かない試薬及びプロトコールが用いられている。

【０００８】従って、テトラヒドロフラン置換体、及びその他の環状酸素化合物を調製する
ための改良法、特にかかる化合物の大量生産を容易にする新しい合成方法が望ま
れていた。

【０００９】発明の要約本発明者等は、2,5−二置換テトラヒドロフラン類、2,6−二置換テトラヒドロ
ピラン類、2,7−二置換オキセパン及び2,8−オキセカン等の環状酸素化合物の新
規な調製法を発見した。本法では、大量生産を容易にする試薬及び合成プロトコ
ールを用い、従来法と比較して収量の増加を達成できる。

【００１０】本発明の方法は、次の化学式Ｉで示されるような化合物を含む多様な酸素含有
環状化合物、（すなわち、環構成員として酸素を有する脂環化合物）の調製に好
適に用いられる：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール又は選択的に置換されたヘ
テロアリールであり； R¹、X、及びYはそれぞれ独立に、水素原子又は水素原子以外の置換基、例えば
ハロゲン、ヒドロキシル基、好適には1から約20の炭素原子を有する選択的に置
換されたアルキル基、好適には2から約20の炭素原子を有する選択的に置換され
たアルケニル基、好適には2から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたア
ルキニル基、好適には1から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたアルコ
キシ基、好適には1から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたアルキルチ
オ基、好適には1から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたアルキルスフ
ィニル基、好適には１から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたアルキル
スルフォニル基、好適には１から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたア
ミノアルキル基、好適には１から約20の炭素原子を有する選択的に置換されたア
ルカノイル基、少なくとも約6個の環内炭素原子を有する選択的に置換された炭
素環式アリール基、又は少なくとも約6個の環内炭素原子を有する置換された若
しくは置換されていないアラルキル基等である。 Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン基、選択的に置換されたアルケ
ニレン基、選択的に置換されたアルキニレン基、選択的に置換されたヘテロアル
キレン基、選択的に置換されたヘテロアルケニレン基、選択的に置換されたヘテ
ロアルキニレン基、又はO、S、S(O)、S(O)₂、若しくはNR¹（このR¹は直前に定義
されたものと同一である）等のヘテロ原子であり； nは１から１１までの整数で、好ましくは１から９までの整数、さらに好適に
は１から７までの整数であり； pは0（ここで、環のα位及びβ位は完全に水素原子で置換されている）から4
までの整数であり；並びにそれらの薬学的に許容される塩である。

【００１１】本発明の方法は、次の化学式IIで表される化合物を含むテトラヒドロフラン置
換体の合成に特に好適である。ここで、Arは選択的に置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり； mは０又は１であり；nは１〜６であり； Wは、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)
C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、
又は-C(O)NHAであり；Aは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
アルキルアリール、又はアリールアルキルであり、ここで、１又は複数の炭素原
子が、N、O又はSで選択的に置換され得るが、-Y-A-、-A-、又は-AW-は、二つの
隣接したヘテロ原子を含まないものとし； Mは水素、薬学的に許容される陽イオン、又は代謝的に開裂し得る脱離基であ
り； X及びYはそれぞれ独立にO、S、S(O)、S(O)₂、NR³又はCHR⁵であり； ZはO、S、S(O)、S(O)₂、又はNR³であり； R¹及びR²はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、C_3-8シクロアルキル、ハロ
低級アルキル、ハロ、又はCOOHであり； R³及びR⁴は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-10アルキル、C_1-6アルキルチオ-C_1-10アル
キル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり； R⁵は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリールアルキ
ル、アルアリール、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴
、-AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_XR³、-AS(O)_XCH₂C(O)R³、-AS(O)_XCH₂CH(OH)R³、又は-A
C(O)NHR³であり、ここでxは0〜2であり；並びにこれら化合物の薬学的に許容さ
れる塩である。

【００１２】化学式IIの化合物は、米国特許第5,703,093号に開示されている。この特許に
開示されているように、化学式IIの好適な化合物には、そのArがハロ（フッ素を
含むがこれにのみ限定されるものではない）、低級アルコキシ（メトキシを含む
）、低級アリールオキシ(フェノキシを含む)、W (上記化学式IIにおいて定義さ
れた)、シアノ、又はR³(上記化学式IIで定義された)で置換された化合物が含ま
れる。これらの置換基はまた、本願において開示される他の化学式の化合物にお
いても、置換基Arとして好適なものである。具体的には、上記の化学式II、及び
本願で開示される他の化学式に好適なAr基は、フェニル、トリメトキシフェニル
、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル(具体的には4-フルオロフェニル)、ジ
フルオロフェニル、ピリジル、ジメトキシピリジル、キノリニル、フリル、イミ
ダゾリル、及びチエニルを含む。さらに、化学式II及び本願に開示される他の化
学式において、Wは、好適には分岐アルキル基等の低級アルキル、例えば、-(CH₂ )nC(アルキル)H-（ここで、nは1〜5）、具体的には-(CH₂)₂C(CH₃)H-、又は-C≡C
-CH(CH₃)-を含む化学式-C≡C-CH(アルキル)-で表されるような低級アルキニルで
ある。

【００１３】特に好ましい態様において、本発明の方法は以下の化合物1の合成に用いられ
る。2S,5S-トランス-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N-ヒドロキシウレ
イジル-1-ブチニル)-テトラヒドロフラン：

【００１４】生物学的活性、特に5-リポキシゲナーゼ活性は、本発明の化合物の光学活性異
性体間で相違があり得ることが解っている。すなわち、化合物は単一光学異性体
であることが好ましい。従って、本発明の合成法は鏡像異性体に関して濃縮され
た本発明の化合物の調製を含む。

【００１５】第一の好ましい態様としては、テトラヒドロフラン化合物の置換体は、アリー
ル化合物のヒドロキシ置換体を反応性炭素原子含有エポキシドと反応させること
によって得られる。例えば、グリシジル化合物をC₃の位置で、電子吸引基と置換
する。電子吸引基とは、例えば、ハロ(例えば、エピクロロヒドリン、エピブロ
モヒドリン)、メシル、又はトシル(グリシジルメシラート及びグリシジルトシラ
ート)等である。このエポキシアリールエーテル又はエポキシオアリールエーテ
ルは、塩基の存在下で、好適には約0°C又はそれ以上の温度で形成される。(本
願において、「アリール」なる用語は、炭素環式アリール、及びヘテロ芳香族又
はヘテロアリール基の両方を意味する。これらの用語については以下でさらに説
明する)。上記のエポキシエーテルは、次に活性メチレン化合物と反応させ、ラ
クトン、好適にはγ-ラクトンを生成させる。この活性メチレン化合物としては
、様々な薬剤を用いることができる。マロン酸ジエチル及びマロン酸ジメチルが
通常好適である。これらは、エチルエステル又はメチルエステルをラクトン環置
換基として提供する。続いて上記のエステル基は除去され（例えば、加水分解、
及び脱カルボキシルなどによる）、そしてラクトンが、適切に還元を受けて、テ
トラヒドロフランのヒドロキシ置換体、特にヒドロキシテトラヒドロフランアリ
ールエーテルになる。

【００１６】必要ならば、このヒドロキシテトラヒドロフランはさらに官能基化される。こ
の反応は、特に、ヒドロキシテトラヒドロフランアリールエーテルのヒドロキシ
ル置換基を活性化し、その後、テトラヒドロフラン環の相当する位置を1-アルキ
ン等で置換することによる。また、ヒドロキシル基部分を直接活性化するのでは
なく、この部分をハロゲン化物で置換し、テトラヒドロフランのハライド置換体
をスルフォン酸ベンジルと反応させることもできる。

【００１７】本発明の方法は、このようなテトラヒドロフランの置換によって、非常に高い
立体選択性を可能とするものであることが分かっている。例えば、一方の立体異
性体は他のものに比べ、少なくとも約60モル％より高く、さらに典型的には一方
の立体異性体は他の異性体に比べ、約70又は75モル％より高い。このような鏡像
異性体に関して濃縮された混合物を再結晶することにより、非常に光学純度の高
いものが得られる。例えば、約95モル％、97モル％、又は99モル％以上におよぶ
単一の立体異性体が得られる。

【００１８】もう一つの態様としては、ビス化合物の開裂を含み、上記の化学式IIの化合物
を含むテトラヒドロフラン化合物を高収量で得る方法が提供される。かかる方法
は好適には、ホルムアルデヒドのようなアルカノイル化合物によるマンニトール
の濃縮を含み、ホルムアルデヒドを用いたトリメチレンマンニトール等のトリ(C _1-10 アルキレン)マンニトールのようなトリアルキレンマンニトールを生成させ
る。さらにこれを開裂させ2,5,-O-メチレン-マンニトールを生成する。この化合
物は、二つの第１級ヒドロキシル基及び二つの第２級ヒドロキシル基を有してい
る。第１級ヒドロキシル基を保護しながら(例えば、エステルとして)、例えばオ
ルトギ酸トリアルキル試薬を用いて、再び第２級ヒドロキシル基を好適に環化さ
せる。これによって、環状エーテルが得られる。保護された第１級アルコールは
、アリールエーテルに変換され、次に環状エーテルを開裂させ、第２級ヒドロキ
シル基を得る。このマンニトール化合物はさらに酸化的開裂をうけ、対応する脂
環ジアルデヒドを生成する。このアルデヒド基は官能基化されビス-α,β-不飽
和エステルとなる。この化合物の炭素原子間の二重結合は適切に飽和され、この
ビス化合物は開裂させ、開裂産物は、環化してアリールテトラヒドロフランエー
テルを得る。上記のように、これを更に官能基化することができる。

【００１９】本発明のさらにもう一つの態様において、調製法は、複数の反応を含んでいな
がら、驚くべき事に中間体の単離を必要としない単一の工程ととしてこの複数反
応を進めることができ、必要に応じ様々な大きさの環を有する含酸素環状化合物
を得るために提供される。この方法は、5から12又はそれ以上の環構成員を有す
る酸素を含む環状化合物の調製に好適であり、特に5から８又は９個の環構成員
を有する酸素を含む環状化合物の合成に有用である。

【００２０】さらに、この単一ステップ法が、鏡像異性選択的であるという驚くべきことが
解ったのである。従って、もし最初の試薬(2,3-エポキシド)が光学的に活性なも
のであれば、得られる置換された酸素環状化合物もまた光学的に活性なものとな
ろう。さらに、この反応は立体選択的におこる。すなわち、化合物の立体配座が
完全に保たれるのである。

【００２１】より具体的には、本発明の本態様において本法は、単一工程での酸素環状化合
物アルキニル置換体の生成反応を含む。少なくとも６個の炭素を有するアルキル
鎖、又はアルキレン鎖を有する化合物を反応させ、アルキニルテトラヒドロフラ
ンを調製する。これらの鎖は、１位又は６位の炭素位置において適当な脱離基で
置換すること等により活性化され、また鎖の２位及び３位の炭素位置で、エポキ
シ環を形成する。１位及び６位の脱離基としては、例えば、クロロ又はブロモ等
のハロ、又はアルキル又はアリールスルフォン酸エステル等のエステルでもよい
。好ましくは、１位のものはハロ置換体、特にブロモ、ヨード、又はクロロ置換
体、６位のものは、ベンジルスルフォニル基等のエステルによって置換されてい
るものである。テトラヒドロフランのアルキニル置換体を単一工程で処理するこ
とのできるアルキルリチウム等の強塩基を、上記の化合物に対しモル比で過剰に
加え反応させる。

【００２２】エポキシ試薬の当該鎖のホモロゲーション（ホモログ化）によって、さらに大
きな環を有するアルキニル置換化合物を容易に得ることができる。すなわち、こ
の試薬において活性化の起こっている位置間に、付加的な「スペーシング」又は
アルキレン鎖の構成員を挿入することによってこれを行う。

【００２３】従って、例えば、１位及び７位の炭素位置で活性化の起こる少なくとも７個の
炭素原子を有するアルキル鎖、又はアルキレン鎖を有する試薬を用いてテトラヒ
ドロピランのアルキニル置換体を調製することができる。この１位及び７位の炭
素位置での活性化は、例えば適当な（例えば上記に示したような）脱離基で置換
することによる。また、鎖の２位及び３位の位置でエポキシ環を形成する。この
化合物を塩基と反応させることによって、テトラヒドロピランのアルキニル置換
体が得られる。

【００２４】同様に、オキセパンのアルキニル置換体を調製するための試薬として、１位及
び８位の炭素位置で（特に脱離基によって）活性化され、鎖の２位及び３位の位
置でエポキシ環を形成する、少なくとも７個の炭素を有するアルキル鎖、又はア
ルキレン鎖が用いられる。アルキニル置換体オキセカン化合物の調製には、１位
及び９位の炭素位置で活性化され、鎖の２位及び３位の位置でエポキシ環を形成
するアルキレン鎖の少なくとも８個の炭素を有するアルキル基が試薬として用い
られる。これら各々の試薬を適当な塩基で処理することによって、アルキニル置
換オキセパン及びオキセカン化合物を得る。

【００２５】本発明のもう一つの態様においては、グリセルアルデヒド、マンニトール、ア
スコルビン酸等のキラルシントンを用いることによって、好適に本発明の所望の
化合物の立体選択的経路が得られる。この方法は、ジオキソランの置換体、通常
は、1,3-ジオキソラン（特に、(2,2-ジメチル)-1,3-ジオキソラン）の生成を含
む。この置換体は光学的に活性なものが好適である。ジオキソランは、側鎖、好
ましくは４位の位置の側鎖が、例えば１又は複数のウィッティヒ反応、典型的に
はα,β-不飽和C_1-6アルキルエステル等のα,β-不飽和部位を与える、１、２、
又はそれ以上のウィッティヒ反応によって、適切に伸長している。このようにし
て得られたα,β-不飽和物は、次にエポキシ化することができる。これは、好適
には、共役アルケンの不斉酸化によっておこなわれ、光学的に活性なエポキシド
が生成する。このエポキシドは、ジオキソラン環状置換基としてのプロパルギル
アルコールを生じる除去反応に関わる。次に、ジオキソラン環が開いた後、通常
、酸の存在下で非環式中間体が環化して、光学活性酸素脂環化合物となり得る。
下に示した反応式XV、及び下記のこれに関連した考察を参照。この脂環化合物の
置換体は、必要に応じて更に官能基化することができる。例えば、この環状化合
物のアルキルヒドロキシ置換基の第１級ヒドロキシ基をエステル化し（例えば、
トシラートのようなスルフォン酸塩）、活性化メチル基を反応させ、例えば、選
択的に置換されたフェニル置換基などのアリール置換基を得ることができる。こ
のアルキニル置換基の鎖長を伸ばすことによって、本願において説明されるヒド
ロキシ尿素が得られる。

【００２６】本発明の更にまた別の態様においては、テトラヒドロフランのアルキン置換体
は、非環式ケトアルキン化合物から直接（例えば、ジオキソラン中間体を経ずに
）調製される。さらに具体的には、末端アルケニル基を有するケトアルキニル試
薬は、好適に用いられる。例えば、-CH₂=CH(CH₂)nC(=O)C≡CR、ここでnは2から6
、好適には2から5の整数、またRは好適にはC_1-6アルキル等である。末端アルケ
ンは次に、エポキシ化される。例えば、これはオゾン分解、又はその他の適当な
酸化剤による。このエポキシ化されたケトアルキンは、さらに環化することが可
能である。この環化は、例えば、硫化ホウ素メチル及び必要に応じて官能基化さ
れた得られた酸素脂環化合物の存在下で行われる。

【００２７】さらには、ヒドロキシ尿素の置換体への新規の反応経路が得られた。好ましい
態様において、これらの反応経路は、適当な脱水剤の存在下で、保護されたヒド
ロキシ尿素（例えば、化学式NH₂C(O)NHORで表される化合物、ここでRは、パラ-
メトキシベンジル-等のヒドロキシ保護基）の置換基を有するアルコールの反応
を含む。これにより、アミノエステルが得られ、これをアンモニア及びルイス酸
（Lewis acid）で処理することにより、ヒドロキシ尿素を生じる。

【００２８】上記のように、本発明の方法により生産される化合物は医薬品として有用であ
り、特に免疫性疾患、アレルギー性疾患及び心血管障害及び疾患等の5-リポキシ
ゲナーゼによって仲介される障害又は疾患の治療に有効である。これらの疾患例
としては、例えば、炎症一般、高血圧、骨格筋障害、変形性関節症、痛風、喘息
、肺水腫、成人呼吸促進症候群、疼痛、血小板凝集、ショック、リウマチ関節炎
、乾癬性関節炎、乾癬、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、全身性
エリテマトーデス、急性壊死性出血性脳症、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎
、慢性活動性肝炎、特発性スプルー、クローン病、グレーヴス眼症、原発性胆汁
性肝硬変、後部ぶどう膜炎、間質性肺線維症、アレルギー性の喘息、及び外部刺
激に対する不適当なアレルギー反応等が挙げられる。

【００２９】その他の態様において、本発明は、新規の化合物、及び一種又は複数種類のか
かる化合物を含み、好適には薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供
する。より具体的には、本発明は、組成に関して、上記の化学式I（ここでnは２
以上である。すなわち、６個以上の環構成員を有する脂環式酸素化合物）の化合
物を含む。この化合物は、以下に示す化学式III、IIIa、IV、IVa、V、及びVaで
表される化合物を含む。本発明は、さらに様々な障害及び疾患の治療及び／又は
予防の方法を提供する。これらの障害疾患とは、上記の免疫性、アレルギー性、
及び心血管性の障害及び疾患を含むものである。またこの方法は、通常、上記の
化学式I（ここでnは２以上である）の化合物の内の１乃至複数の化合物を効果的
な量で、哺乳動物等の対象に、特に、そのような障害及び疾患に罹っている又は
罹りやすいヒト等の霊長類に投与する工程を含む方法である。

【００３０】本発明の方法によって生産される化合物は、治療試薬として有用な他の化合物
を調製するための中間体として有用である。本発明のこれ以外の態様に関しては
、この後で述べることにする。

【００３１】発明の詳細な説明上で説明したように、本発明は次の化学式Iで表される化合物の合成に特に好
適な方法を提供する。ここで、Ar、Z、X、Y、R¹、n及びpは上記に定義されたものと同一である。

【００３２】上で説明したように、本発明の方法は、上記のテトラヒドロフランの置換体に
加え、６又はそれ以上の環構成員を有する酸素を含む環状化合物をも提供する。

【００３３】より具体的には、本発明の方法にて好適に生産される化合物としては、次の化
学式IIIで表されるテトラヒドロピランの置換体を含むテトラヒドロピランの置
換体が含まれる。ここで、Ar、Z及びR¹はそれぞれ、化学式Iに関して上で定義したものと同一で
あり、qは0から9までの整数であり、好適にはqは1、2、3又は4であり；薬学的に
許容されるそれらの塩である。

【００３４】通常好ましいものは、次の化学式IIIaの化合物のような2,6-二置換テトラヒド
ロピランである。ここで、Ar、Z、Y、W、R¹及びmはそれぞれ、化学式IIに関して上で定義したも
のと同一であり、q’は０から６までの整数であり、好適にはq’は１、２、３又
は４であり；薬学的に許容されるそれらの塩ある。

【００３５】本法はまた、下記の化学式IVで表される化合物を含むオキセパンの置換体の調
製に特に有用なものである。ここで、Ar、Z及びR¹はそれぞれ、化学式Iに関して上で定義したものと同一で
あり、rは、０から１１までの整数であり、好適にはrは、１、２、３、又は４で
あり；薬学的に許容されるそれらの塩である。

【００３６】通常好ましいものは、次の化学式IVaで表される化合物のように2,7-二置換オ
キセパンである。ここで、Ar、Z、Y、W、R¹及びmはそれぞれ、化学式IIに関して上で定義したも
のと同一であり、r’は、０から１０までの整数であり、好適にはr’は０、１、
２、３、又は４であり；薬学的に許容されるそれらの塩である。

【００３７】さらにまた、本発明の方法は、以下の化学式Vで表されるようなオキセカンの
置換体の合成に特に有用である。ここで、Ar、Z及びR¹はそれぞれ、化学式Iに関して上で定義したものと同一で
あり、sは、０から１３までの整数であり、好適にはsは、1、2、3、又は4であり
；薬学的に許容されるそれらの塩である。

【００３８】通常好ましいものは、次の化学式Vaで表される化合物のような2,8-二置換オキ
セカンである。ここで、Ar、Z、Y、W、R¹及びmは、はそれぞれ、化学式IIに関して上で定義し
たものと同一であり、s’は０から１０までの整数であり、好適にはs’は０、１
、２、３、又は４であり；薬学的に許容されるそれらの塩である。

【００３９】本発明の好ましい化合物としては、脂環式化合物の環上に１乃至複数のヒドロ
キシ及び／又はアルコキシ置換基、典型的には、１、２、又は３個のヒドロキシ
及び／又はアルコキシ環置換基を有する化合物が含まれる。従って、上記の化学
式I、III、IIIa、IV、IVa、V及びIVaにおいて、各々のR¹は独立に、ヒドロキシ
又はアルコキシを、またpは、１以上である。典型的なアルコキシ脂環式置換基
は、C_1-8アルコキシ、より典型的にはC_1-6アルコキシ、さらにもっと典型的には
C_1-3アルコキシ化合物である。特に好ましい化合物としては、その脂環式化合物
の環上の隣接した炭素位置の置換基において、少なくとも二つが、ヒドロキシ及
び／又はアルコキシ基である化合物、例えば隣接型ジヒドロキシ化合物、及び隣
接型ジアルコキシ化合物が挙げられる。

【００４０】本願で用いられる「アルキル」なる用語は、特に断らない限り、飽和直鎖状、
分岐状、環状炭化水素を意味し、また特に断らない限り、C₁からC₁₀までのもの
とする。また具体的には、このような化合物として、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メ
チルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び2,3-ジメチルブチルが含まれる。この
アルキル基は、いずれかの適当な基で置換されていてもよく、これ関する例とし
ては、次のものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるわけではない。す
なわち、R³、又は以下の群より選択される１又は複数の基、すなわち、ハロ、ヒ
ドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリール
オキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又は
ホスホン酸塩である。必要に応じて、これらは、保護されていなくても、当該技
術分野で公知のように保護されていてもよい。このような方法については、例え
ば、Greene等の成書「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic
Synthesis）」（John Wiley and Sons, Second Edition, 1991）に記載がある。

【００４１】本願で用いられる「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオロ、ヨード、又はブロ
モを意味する。

【００４２】本願で用いられる「低級アルキル」なる用語は、特に断らない限り、C₁からC₆ までの飽和直鎖状、分岐状、(C_5-6の場合において)環状の炭化水素を意味する。
具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及
び2,3-ジメチルブチルが含まれる。また、これらは、上記でアルキル基について
説明したのと同様に置換されていてもよい。

【００４３】本願で用いられる「アルケニル」なる用語は、特に断らない限り、C₂からC₁₀
までの少なくとも一つの二重結合を有する直鎖状、分岐状、(C_5-6の場合におい
て)環状の炭化水素を意味する。これらは、上記のように、置換されていてもよ
い。

【００４４】本願で用いられる「低級アルケニル」なる用語は、特に断らない限り、C₂から
C₆までのアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基及びアリル基を含む。

【００４５】「低級アルキルアミノ」なる用語は、一つ又は二つの低級アルキル置換基を有
するアミノ基を意味する。

【００４６】本願で用いられる「アルキニル」なる用語は、特に断らない限り、少なくとも
一つの三重結合を有するC₂からC₁₀までの直鎖状、又は分岐状炭化水素を意味す
る。これらは、上記のように、置換されていてもよい。本願で用いられる「低級
アルキニル」なる用語は、特に断らない限り、C₂からC₆までのアルキニル基を意
味し、具体的には、アセチレニル、プロピニル、及び-C≡C-CH(CH₃)-を含む-C≡
C-CH(アルキル)-が挙げられる。

【００４７】本願で用いられる「炭素環式アリール」なる用語は、特に断らない限り、1か
ら3個の単環、又は複合、及び6から約18個の炭素原子を含む環を有する非ヘテロ
芳香基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントラクリ
ル等が含まれる。炭素環式アリール基は適当な置換基で置換されていてもよい。
このような置換基としては以下のものを含むが、これらのみに限定されるもので
はない。すなわち、一つ又は複数のものが、下記の群から選択される。すなわち
、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ
、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン
酸塩、又はホスホン酸塩である。必要に応じて、これらは、保護されていなくて
もよく、当該技術分野で公知のように保護されていてもよい。例えば、Greene等
の成書「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）
」（John Wiley and Sons, Second Edition, 1991）に解説されているような方
法が挙げられる。好適には、ハロ(フルオロを含むが、これのみに限定はされな
い)、(メトキシを含む)低級アルコキシ、(フェノキシを含む)低級アリールオキ
シ、W、シアノ、又はR³で置換されたものである。

【００４８】「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルキニル」なる用語は、
その基の中の少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されているアルキル基
、アルケニル基、又はアルキニル基を意味する。

【００４９】本願で用いられる「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」な
る用語は、その芳香環中に少なくとも１個の硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子
を含んでいる芳香族部分を意味する。これらは、上記のように、アリール基の部
位が置換されていてもよい。以下にその例を示すが、これらにのみ限定されるも
のではない。すなわち、ピリル（pyrryl）、フリル、ピリジル、1,2,4-チアジア
ゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル
、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、ベンゾフラン、イソキノリル、ベンゾチ
エニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル
、ベンズイミダゾリル、及びイソキサゾリル等が挙げられる。好適なヘテロ芳香
族、又はヘテロアリール基は、1から3個の環を有し、各々の環は3から8個の環構
成原子と1から3個のヘテロ原子(N、O又はS)を含む。

【００５０】「アリールアルキル」なる用語は、アルキル置換基を有する炭素環式アリール
基を意味する。

【００５１】「アルキルアリール」なる用語は、炭素環式アリール置換基を有するアルキル
基を意味する。

【００５２】「有機陰イオン」又は「無機陰イオン」なる用語は、負の電荷を有し、塩の陰
性部位を構成する有機又は無機の部分を意味する。

【００５３】本願で用いられる「薬学的に許容される陽イオン」なる用語は、正の電荷を有
し、医薬用途の薬剤と共に投与されることが可能な有機又は無機の部分を意味し
、例えば、塩中のカウンター陽イオンとして働くのものなどである。薬学的に許
容される陽イオンは、当該技術分野において公知であり、ナトリウムイオン、カ
リウムイオン、第４級アミン等が挙げられるが、これらのみに限定されるもので
はない。

【００５４】「代謝によって開裂可能な脱離基」なる用語は、ある分子に元々ついている部
分であって生体内で開裂し得る部分を意味する。このような脱離基としては、有
機陰イオン又は無機陰イオン、薬学的に許容される陽イオン、アクリル（例えば
、アセチル、プロピオニル、及びブチリルを含む(アルキル)C(O)）、アルキル、
リン酸塩、硫酸塩、及びスルフォン酸塩等が挙げられるが、これらのみに限定さ
れるものではない。

【００５５】アルキレン基、及びヘテロアルキレン基は、典型的には、その鎖中に約1から
約8原子を有し、さらに典型的には1から約6原子をその鎖上に有している。アル
ケニレン基、ヘテロアルケニレン基、アルキニレン基、及びヘテロアルキニレン
基は、典型的には、約2から約8原子をその鎖中に有しており、さらに典型的には
、2から約6原子をその鎖上に有しており、１又は複数の不飽和炭素−炭素結合、
典型的には、１又は２個の不飽和炭素−炭素結合を有するものである。ヘテロア
ルキレン基、ヘテロアルケニレン基、又はヘテロアルキニレン基は、鎖を構成す
る二価の構成原子として少なくとも１個のヘテロ原子(N、O又はS)を含むもので
ある。

【００５６】通常は、「アルカノイル」なる用語は、一般式において1から約16炭素原子、
及び少なくとも１個のカルボニル(C=O)部分を有する基を意味し、さらに典型的
には、1から約8炭素原子、さらにもっと典型的には1から約4-6炭素原子を有する
ものである。通常は、「アルキルチオ」なる用語は、１又は複数のチオエーテル
結合を有する部分を意味し、好適には、1から約12炭素原子、さらに好適には、1
から約6炭素原子を有するものである。通常、「アルキルスフィニル」なる用語
は、１又は複数のスルフィニル(S(O))結合を有する部分を意味し、好適には、1
から約12炭素原子、さらに好適には、1から約6炭素原子を有するものである。通
常、「アルキルスルフォニル」なる用語は、１又は複数のスルフォニル(S(O)₂)
結合を有する部分を意味し、好適には、1から約12炭素原子、さらに好適には、1
から約6炭素原子を有するものである。通常、「アミノアルキル」なる用語は、
１又は複数個の窒素原子と1から約12個の炭素原子、好適には1から約6炭素原子
を含む基を意味する。

【００５７】上で説明したように、上記の化学式における様々な置換基は、必要に応じて置
換されていてもよい。かかる「置換された」基上に存在する好適な基としては、
例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン；シアノ；ヒドロキシ
ル；ニトロ；アジド；スルフヒドリル；例えば、アセチル等のC_1-6アルカノイル
基を含むアルカノイル；カルボキサミド；1から約12炭素原子、好適には1から約
6炭素原子を有するものを含むアルキル基；１又は複数の不飽和結合と2から約12
個の炭素原子、好適には2から約6個の炭素原子を有する基を含むアルケニル基、
及びアルキニル基；１又は複数の酸素結合と1から約12個の炭素原子、好適には1
から約6個の炭素原子を含むアルコキシ基；フェノキシ等のアリールオキシ；１
又は複数のチオエーテル結合と1から約12個の炭素原子、好適には1から約6個の
炭素原子とを含む部分を有するものを含むアルキルチオ基；１又は複数のスルフ
ィニル結合と1から約12個の炭素原子、好適には1から約6個の炭素原子を含む部
分を有するものを含むアルキルスルフィニル基；１又は複数のスルフォニル結合
と1から約12個の炭素原子、好適には1から約6個の炭素原子を含む部分を有する
ものを含むアルキルスルフォニル基；１又は複数個の窒素原子と1から約12個の
炭素原子、好適には1から約６個の炭素原子を有するもの等のアミノアルキル基
；６個以上の炭素原子を有する炭素環式アリール、特にフェニル；フェノキシ等
のアリールオキシ；1から3個の単環、又は複合環を有し、その環の構成員が6か
ら約18個の炭素原子であり、また好適にベンジル基を有するアラルキル基；1か
ら3個の単環、又は複合環を有し、その環の構成員が6から約18個の炭素原子であ
り、また好適にO-ベンジル基を有するアラルコキシ；又は1から3個の単環、又は
複合環を有し、この環が3から約8員環であり、さらに１個以上の窒素、酸素、又
は硫黄原子を有するヘテロ芳香環、又はヘテロ脂環の基、例えば、クマリニル、
キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル
、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル
、モルフォリノ、及びピロリジニル等である。本発明の方法で調製された本発明
の化合物の「置換された」基は、可能な位置の内の１又は複数の位置で置換され
たものであってよく、典型的には、すぐ上に示されているようなものうち１つ又
は複数の適当な基で1から約3箇所の位置を置換したものである。

【００５８】特に好ましい本発明の調製法は、次に示す反応式IからXVIまでのもので例示さ
れる。これら反応式には、特に好ましい化合物と置換基が例を示すために挙げら
れているのであり、他の多様な化合物もまた、例示された化合物に関して下に示
されているのと同様の方法で、用いることができることは言うまでもない。例え
ば、他の様々なアリール基がフルオロフェニル基と同様に用いられるが、本願で
は、例示として4-フルオロフェノールの炭素環式アリール基が、全反応式を通じ
て示されている。また、本願において、これらの反応式に関して「アリール」な
る用語を用いた場合には、特に断らない限り、上記の化学式I中の置換基Arにつ
いて特定された基を含み、従ってフェニル基等、及びヘテロアリール基等の炭素
環式アリールを含むものと考えるべきである。また、以下の反応式中の化合物は
、通常、環を構成する炭素αのところでのみ、環を構成すべき酸素原子と置換さ
れるものであるが、環の他の位置についても容易に置換される。例えば、出発試
薬として適宜置換された化合物を用いることによって、これが可能となる。反応式I

【００５９】反応式Iには、本発明の好ましい調製法が示されている。この反応式中では、
アリールヒドロキシド２を反応性のC3炭素を有するエポキシド３と反応させてい
る。好適なエポキシドとは、鏡像異性体に関する濃縮が成されものであり、例え
ば、エポキシアリールエーテル４を得る反応が完結するにみあう時間と温度にお
いてフェノール２と縮合させた上記のグリシジルトシラート３である。反応条件
の例としては、下記の実施例１の第１部を参照のこと。試薬２及び３は、通常、
適当な溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン等の溶
媒中で反応させる。鏡像異性体に関する濃縮の行われたエポキシドは、アリール
ヒドロキシドとの縮合に好適であり、市販ものを使うこともできるし、また公知
の方法で容易に調製することもできる。グリシドールの光学的に活性な誘導体の
調製については、例えば、Sharpless等の米国特許第4,946,974号、及び第5,332,
843号等を参照のこと。

【００６０】エポキシアリールエーテル４は、次に、ジエチル、又はマロン酸ジメチル等の
活性メチレン基と反応させる。これにより、ブチロラクトン５が得られる。５の
環外エステルは、次に、適当に開裂させる。これは、例えば、塩化マグネシウム
六水和物と反応させる。これにより、アリールラクトンエーテル６が得られる。
反応条件の例としては、後述の実施例１の第３部を参照のこと。次に、ラクトン
６が還元されて、ヒドロキシテトラヒドロフラン７となる。好ましい還元試薬と
しては、例えば、DIBAL-H等がある。後述の実施例１の第４部を参照のこと。

【００６１】反応式II 反応式III

【００６２】反応式II及びIIIでは、テトラヒドロフランアリールエーテルのアルキニル置
換体に関する好ましい本発明の合成方法について、さらに例示されている。より
具体的には、テトラヒドロフラン７のヒドロキシ置換基は、例えばエーテル又は
エステルなどで、保護されていることが好ましい。従って、反応式II及びIIIに
示されるように、７のヒドロキシ部分は、適当なシリル試薬と反応することが可
能である。例えば、これによってt-ブチルジメチルシリルエーテル８が生成する
。また、７のヒドロキシ部分は、エステル化剤、例えば、無水物と反応させるこ
とが可能である。この無水物は、例えば、アセチルエステル１１に対する無水酢
酸である。好ましい反応条件の例としては、実施例１の第５部、及び実施例２の
第１部を参照のこと。

【００６３】保護基を有するアリールテトラヒドロフランエーテル８又は１１は、次に、ア
ルキルリチウム等の強塩基の存在下で1-アルキンと反応させる。これによりテト
ラヒドロフラン９のアルキニル置換体が生成する。アルキン試薬は、好ましくは
、シリルエーテル等の保護されたヒドロキシ部分を含み、例としては、上記の反
応式に示されるようなテトラヒドロピラニルエーテルが挙げられる。アルキニル
剤をテトラヒドロフラン環とカップリングさせた後、ヒドロキシ基は容易に脱保
護することができる。この反応は、例えば、低濃度の酸を用いて行うことができ
る。アルキン剤は、通常、第１級及び第２級ヒドロキシ基を含んでいる。

【００６４】反応式IV 反応式V

【００６５】上記の反応式IV及びVでは、さらに、化学式Iに表されるテトラヒドロフランの
アルキニル置換体を得る好ましい反応経路に関して例示が成されている。反応式
IVでは、化合物12のハロ置換体は、反応式II及びIIIに関して説明された通常の
アルキン剤と反応を行う。これにより化合物９が得られる。これは容易に脱保護
されて、化合物１０の第１級アルコールが得られる。反応条件の例としては、通
常は、後述の実施例３を参照すればよい。

【００６６】反応式Vでは、ヒドロキシテトラヒドロフラン７(ラクトールと書かれている)
を、スルフォン酸剤にて縮合する。これにより、スルフォン酸エステル８が得ら
れる。これは、通常、化合物９を得るための反応に関し上述されたアルキン剤と
反応させる。化合物１０は、保護基を有するアルコール９を低濃度の酸で処理す
ることによって容易に得られる。以下の実施例４を参照。

【００６７】後述の反応式VIでは、本発明のさらに好ましい方法の例が示されている。その
方法により、化学式Iの化合物が得られる。また本法は、ビス化合物の開裂反応
を含み、化学式Iの化合物を高収率で得ることができる。

【００６８】反応式VI

【００６９】より具体的には、上記のように、トリメチレンマンニトール16は、マンニトー
ル15を酸の存在下でホルムアルデヒドと縮合させることによって好適に得られる
。この不安定な環が開裂し、得られた化合物１７のエステルは還元されて化合物
１８の第１級及び第２級アルコールを生じる。この第１級アルコールは、例えば
、アリル、又はアリールスルフォン酸エステルとして保護され、中間体１９が得
られる。１９の第２級ヒドロキシル基は、次に、オルトギ酸トリアルキル、例え
ば、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸トリ(C_1-10アルキル)と反応させて官
能基化する。これにより、化合物２０が生成する。化合物２０の保護された第１
級アルコールは、さらに、アリールエーテルに変換される。好適には、塩基性環
境下でフェノール等のアリールヒドロキシド化合物と反応させ、ジアリールエー
テル２１を得る。次に、このアリールエーテルを酸の存在下で反応させて、メチ
レンエーテルを開裂させ、化合物２２の第２級ヒドロキシル基を得る。

【００７０】化合物２２は、Pb(OAc)₄等の適当な薬剤で処理すると、酸化的開裂を受ける。
得られたジアルデヒドは、例えば、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホ
ランと反応させて官能基化し、非環式α,β-不飽和エステル23となる。他のα,
β-不飽和基もまた、この脂環化合物については好適に用いられる。例えば、1か
ら約12個の炭素原子を有するα,β-不飽和エステル、α,β-不飽和酸、及びその
他のマイケル型受容体等が挙げられる。次に、化合物23の炭素-炭素二重結合を
飽和する。これは、好適には、水素化反応によって行われ、得られた化合物を開
裂させた後、酸の存在下で環化する。この反応により、アリールエーテル６が生
成する。一部の系では、飽和化合物は、エタノール等アルコールなどの適当な溶
媒中で化合物６を得るのに十分な時間、還流を行う。試薬、及び反応条件の例と
しては、後述の実施例５を参照のこと。化合物６は、例えば、反応式II及びIII
に関し説明したような方法で、さらに官能基化される。

【００７１】反応式VII 反応式VII(続き) 上記の反応式VIIは、本発明のより好ましい方法についての説明である。これ
により、化学式Iの化合物が得られる。また本法は、中間体の単離を必要としな
い単一工程の処理が可能な複数反応を特徴とする。

【００７２】より具体的には、上記のように、アリール化合物２をエポキシド２４と反応さ
せる。エポキシド２４は反応性C3炭素を有している。これにより、アリールエポ
キシエーテル２５が得られる。エポキシド２４が、化合物３のように鏡像異性体
として濃縮されたものではない時には、必要に応じて、アリールエポキシエーテ
ル２５を、上記の反応式VIで一般的に示されるような方法を用い、光学分割して
もよい。これにより、光学的に活性なエポキシドエーテル２７及び４が得られる
。試薬、及び反応条件の例としては、後述の実施例６の第２−４部を参照のこと
。かかる方法では、通常、光学的に活性な薬剤、好適にはヤコブセン触媒等の光
学的に活性な触媒を用いて、アリールエポキシド２５のラセミ体から、光学的に
活性なアリールジオールエーテル、及びアリールエポキシドエーテル２６及び２
７を生成させることが必要である。ヤコブセン（E.Jacobsen）の報告（Science,
277:936-938(1997)）を参照のこと。光学的に活性なジオール２６は容易に環化
されて、エポキシド４になる。これは、例えば、ジオールの第１級ヒドロキシル
基をエステル化（例えば、上記の化合物２８に例示されるようなスルフォン酸エ
ステル）し、その後、塩基性環境下(例えばNaH)でエポキシドを形成させる。

【００７３】アリルハロゲン化物は、好適には、アリールエポキシドエーテルと反応させる
。この反応は、好適には、Mg、触媒として必要な量のヨウ素及びシアン化第一銅
の存在下で行う。この反応により、アリール／アルケンエーテル２９が生成する
。好ましくは、第２級ヒドロキシは、例えば、エステルとして、好適にはスルフ
ォン酸エステルとして保護される。これにより、化合物３０が得られる。次に、
好適には、エステル基を末端の炭素-炭素二重結合のところに導入する。これに
より、α,β-不飽和エステル３１となる。このエステルは、通常、DIBAL-Hのよ
うな強塩基で処理し、還元してアルコールとなる。

【００７４】好適には、アルケンは酸化されて３３のエポキシ基となる。この酸化反応によ
って、反応式VI(化合物３３)で一般的に示されるような光学的に活性なエポキシ
炭素が得られる。この反応は、光学触媒、又はその他の薬剤等の適当な光学的に
活性な試薬を用いて行う。方法の例については、実施例６の第９部を参照のこと
。エポキシドのラセミ体も、例えば光学的に活性な充填剤を用いたクロマトグラ
フィーにより光学分割される。グリシジル化合物３３はエピハロヒドリン３４に
変換される。

【００７５】エピハロヒドリン３４は、モル比で過剰の、好適には少なくともモル比で約３
倍過剰のアルキルリチウム又はナトリウムアミド等の強塩基で処理することによ
って、単一工程にて、アルキニルテトラヒドロフランエーテル３５に変換される
。通常好ましく用いられるのは、BuLiであり、特にはn-BuLiである。

【００７６】特に理論に基づくわけではないが、この単一過程反応は、直ぐ下に示されてい
る機構を通じて進行すると考えられる。ここで、Arは化学式Iで定義されたもの
と同一であり、Msはメシル(-S(O)₂CH₃)である。

【００７７】必要に応じて、化合物35のアルキニル基はさらに官能基化される。これは、例
えば、塩基の存在下でエチレンオキシドと反応させることによって行われる。単
一鏡像異性体１０が得られる。

【００７８】化合物１０も、必要に応じて、さらに官能基化され得る。例えば、化合物１０
を、N,O-ビスフェノキシカルボニルヒドロキシルアミン及びトリフェニルホスフ
ィン、及びジイソプロピルアゾ-ジカルボキシラートと反応させ、得られた中間
体をNH₃で処理して、上記の化合物１を得る。

【００７９】しかしながら、上記に述べられているように好ましい態様においては、本発明
はヒドロキシ尿素の置換体を生じる新規の反応経路を提供するものである。より
具体的には、保護されたヒドロキシ尿素（例えば、NH₂C(O)NHORなる化学式で表
される化合物、ここでRはアルキル、アリール又は、好適には、選択的に置換さ
れる(フェニル)OCH₂-のエーテル等のアリールキルエーテルなどのヒドロキシ保
護基である）は、好適には、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボ
キシラート(DEAD)等の適当な脱水剤の存在下で、反応式IIの化合物１０等のアル
コール化合物の置換体と反応させる。この反応は、アミノエステルを与える。す
なわち、これは化学式-NRC(O)OR¹Rの一部を成す。ここで、Rは、直ぐ上で定義さ
れているものであり、またR^１はアリール基等の非水素基、特にフェニル、アル
キル、例えばC_1-10アルキル等である。このアミノエステルは、続いて、アンモ
ニア、及び三弗ホウ素エチラート等のルイス酸と反応させる。これにより、ヒド
ロキシ尿素が生成する。

【００８０】反応式VIII、IX及びXでは、本発明によるオキセパンの置換体の好ましい合成
法を例示する。反応式VIII

【００８１】上記の反応式VIIIで一般的に示されるように、ハロベンジルオキシアルカン４
１は、適当な金属の存在下で反応が完結するのに十分な時間と温度で、アリール
エーテルオキシランと縮合させる。これにより、アリールベンジルエーテルヒド
ロアルカン４２が生成する。好ましくは、アリールエーテル４２のヒドロキシル
基の官能基性は、特に、メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエー
テル、又はテトラヒドロピラニルエーテル等のエーテルとして保護される。この
反応により、中間体４３が得られる。アリールエーテル４３のベンジル保護基は
、パラジウム／活性炭を用いた水素化など適当な条件下で除かれる。得られた第
１級アルコール４４を、塩化メチレン若しくはクロロフォルムなど適当な溶媒中
、又は乾燥塩化メチレン中の緩衝化された二クロム酸ピリジニウム溶液中で、塩
化オキサリル／ジメチルスルフォキシド等の適当な酸化剤を用いて酸化し、対応
するアルデヒド45に変換する。

【００８２】反応式IX 反応式X

【００８３】アルキニル剤をオキセパン環とカップリングさせた後、化合物49のヒドロキシ
基は容易に脱保護することができる。この反応は、例えば、1%HC1を含む環メタ
ノール溶液など低濃度の酸を用いて行うことができる。これにより、反応式Xの
オキセパンのアルキニルヒドロキシ置換体５０が得られる。アリールエーテルア
ルキニルヒドロキシオキセパン５０は、必要に応じて、さらに官能基化できる。
例えば、好適には、トリフェニルホスフィン、及びジイソプロピルアゾジカルボ
キシラート等の脱水剤の存在下でのN,O-置換ヒドロキシルアミンによるアミド化
でこれを行うことができる。次に、得られた中間体51をアンモニアと反応させ、
ヒドロキシルアミンオキセパン５２を得る。反応の条件に関しては、上記の説明
と後述の実施例７の第９及び１０部を参照のこと。

【００８４】本発明の合成方法は、また、上記の化学式Iで表される2,7−二置換テトラヒド
ロピラン化合物の調製に有用な中間体としての化合物の調製をも含む。反応式XI

【００８５】反応式XI、XII及びXIIIでは、テトラヒドロピランのアルキニル置換体の合成に関する本発明の好ましい調製方法について例を示す。

【００８６】反応式XIで一般的に示されるように、エポキシアリールエーテル４は、THF中
において、ブチルリチウム及び三弗ホウ素エチラート等の強塩基の存在下で、1-
アルキン剤と反応させる。これにより、アルキン５６が生成する。反応物質とし
てのアルキン剤は、好ましくはメチルエステルのようなエステル部分を含んでい
る。アリールエーテル５６のアルキニルが有する官能基性は、メタノール又はエ
タノール等の適当な溶媒中でパラジウム／活性炭を触媒として用いて水素化する
などの適当な条件下において低減される。これにより、アルカン５７を得る。ア
リールエーテルメチルエステル５７の環化反応は、好適にはトルエン等の適当な
溶媒中でトルエンスルフォン酸を作用させることによって成される。これにより
、テトラヒドロピロリノン５８が生成する。反応式XII

【００８７】アルデヒド５８を、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させて還
元し、対応する反応式XIIに示されているアルコール５８を生成させる。アリー
ルエーテルアルコール５９とベンジルスルフォン酸とを、塩化カルシウム等の乾
燥剤の存在下で、塩化メチレン、又はクロロフォルム等の適当な溶媒中で反応さ
せて、環化アリールエーテルベンジルスルフィン酸テトラヒドロピラン６０を生
成させる。ベンジルスルフィン酸テトラヒドロピラン６０は、マグネシウム及び
臭化イソプロピルの存在下で、1-アルキンと反応させ、テトラヒドロピランのア
ルキニル置換体６１を得る。反応物質としてのアルキンは、好ましくは、テトラ
ヒドロピラニルエーテル、又はt-ブチルジメチルシリルエーテル等の保護された
ヒドロキシル部分を有するものである。驚くべきことに、アルキン剤と化合物６
０の立体異性体の混合物(すなわち、スルフィン酸フェニル置換環の炭素位置に
おけるラセミ体)との反応が立体選択的に進行して、トランス化合物６１を生成
するのである。実際、トランス化合物６１が主要な反応産物であることも解って
いる。アルキニル剤をオキセパン環にカップリングした後、化合物６１のヒドロ
キシ基は容易に脱保護化することができる。これは、例えば、1%HClを含むメタ
ノール溶液等の低濃度の酸で処理することによって行うことができる。これによ
り、テトラヒドロピランのアルキニルヒドロキシ置換体６２が生成する。反応式XIII

【００８８】アリールエーテルアルキニルヒドロキシテトラヒドロピラン６２を精製し、鏡
像異性体に関して濃縮された二置換テトラヒドロピラン６３を得る。アリールエ
ーテルアルキニルヒドロキシテトラヒドロピラン６３は、必要に応じて、ヒドロ
キシルアミンのN,O-置換体を用いたアミド化によってさらに官能基化する。この
反応は、好適にはトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシ
ラート等の脱水剤の存在下で行う。さらに、得られた中間体６４をアンモニアと
反応させて、ヒドロキシルアミンテトラヒドロピラン６５を得る。

【００８９】本発明の合成方法は、また、上記化学式IIで表される2,7−二置換オキセパン
化合物の調製に有用な中間体の調製を含む。

【００９０】下記の反応式XIVには、ポリオール(ポリヒドロキシ)剤を用いた本発明の別の
好ましい調製法が説明されている。下記の反応式に示されているように、光学的
に活性なグリセルアルデヒド１から始まるこの反応そのものが、立体選択的に進
行し(すなわち、光学分割の工程や手続きを必要としない)。この光学的に活性な
グリセルアルデヒド１は市販されている。反応式VIIIに示されている方法で、他
のグリセルアルデヒド立体異性体を用いることもできる。これにより、反応式で
得られる産物として対応する異なった立体異性体が得られる。

【００９１】次の反応式XIVからXVIでは、説明に用いられる化合物の番号は、特定の反応式
において示された化合物を参照して付けられたものである。ただし、化合物1の
例外、すなわち2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N-ヒドロキシウレイジル
-1-ブチニル)-テトラヒドロフランを除くものとする。

【００９２】下記の反応式XIVで一般的に示されるように、キラールシントン(グリセルアル
デヒド)は、塩基の存在下で環化し、ビスジオキソラン化合物２となる。この化
合物はさらに酸化されて、ケト(アルデヒド)ジオキソラン３となり、適当なウィ
ッティヒ試薬と反応してα,β-不飽和エステル４となる。本願で用いられる「ウ
ィッティヒ反応」、又は「ウィッティヒ型反応」なる用語は、特に断らない限り
、広義のアルケン生成反応を意味する。このような反応は、典型的には、ホスホ
ン酸塩、及びホスホラン剤で生成するイリド中間体を含むものである。さらに、
本願で用いられる「ケト」、「カルボニル」、「カルボキシ」等の用語は、特に
断らない限り、炭素-酸素二重結合(C=O)を含む官能基を意味する。

【００９３】ウィッティヒ反応により生成する炭素-炭素二重結合は、例えば、PtO₂等の適
当な触媒の存在下での水素化反応により、飽和させることができる。このエステ
ルを還元し、その後酸化させると、アルデヒド７になる。このアルデヒド部位に
関するウィッティヒ反応は、α,β-不飽和化合物９を与える。この化合物は還元
されてアルコール９となり、さらに、例えば、エポキシ化された中間体を経てプ
ロパルギル化合物へと変換される。より具体的には、不飽和アルコール９はエポ
キシ化されて、化合物１０になる。この反応は、好適には、光学的に活性な酸化
剤のもとで行われ、その後、エピハロヒドリン誘導体１１を、例えば、LDA、又
は他の適当な塩基の存在下で除去する。これにより、プロパルギル化合物１２が
生成する。さらに、ウィッティヒ型反応と炭素-炭素二重結合の飽和反応を交互
に繰り返すこととアルデヒド生成反応とを利用して、分子サイズがより大きい含
酸素環状化合物の調製が可能となる。そこで、本発明の６員環型の含酸素脂環化
合物の調製に際しては、化合物3の化合物7への変換に関して下記の反応式XIVに
示される一連の生成工程を繰り返し行い、化合物9a(これは、化合物9を酸化して
対応するアルデヒドに変換したもの)を得る。同様に、本発明の７員環型の含酸
素脂環化合物の調製に際しては、化合物3の化合物7への変換に関して下記の反応
式XIVに示される一連の生成工程を２回以上繰り返し行う。また、本発明の８員
環型の含酸素脂環化合物の調製に際しては、化合物3の化合物7への変換に関して
下記の反応式XIVに示される一連の生成工程を、この反応式に示されている回数
を超えることになるが、３回以上繰り返し行う。この方法とは別に、又はこの連
続したウィッティヒ反応の方法と組み合わせて、単一工程において鎖の伸長度の
高い他のウィッティヒ試薬、例えばPh₃P=CHCH₂CO₂Et、及びPh₃P=CHCH₂CH₂CO2Et
等、又は対応するワッズワース-エモンズ試薬等を用いることができる。

【００９４】ジオキソラン環の酸による開環で、ジオール14が得られ、エステル化（例えば
、トシラート等のスルフォン酸エステル）で、テトラヒドロフランの置換体１６
が得られる。得られたヒドロキシテトラヒドロフランは、必要に応じて官能基化
される。これは、例えば、ヒドロキシ基のエステル化と、これに続くアリール置
換、及びアルキニル基の官能基化により達せされ、その結果、化合物１、特に2S
,5S-トランス-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-N-ヒドロキシウレイジル-l-
ブチニル)-テトラヒドロフランが得られる。好ましい反応方法の例に関しては、
一般的には、後述の実施例１１を参照すればよい。反応式XIV

【００９５】反応式XVには、酸素を含む脂環化合物の置換体の別の立体異性体を得るための
同種の方法が示されている。反応式XVに示されているように、L-アスコルビン酸
を開始剤として用い、ヒドロキシジオキソラン化合物１９を得る。この化合物を
酸化し、多段階のウィッティヒ反応を行い、エポキシ化する。次に、エピハロヒ
ドリン中間体を塩基の存在下で反応させ、プロパルギルアルコール中間体とする
。これを、光学的に活性なアルキンテトラヒドロフラン化合物アリール置換体３
３及び３４に変換する。より大きな環を有する化合物を得る時には、反応式XIV
に関して上記で説明したように、さらに段階的にウィッティヒ反応を行う。反応式XV

【００９６】上記の反応式XIV及びXVの反応経路で生成した非置換型アルキンは、用途の広
い中間体であり、これをさらに反応させて、インビボ、又はインビトロの用途に
検出しうる基を含め、化合物の様々な部分を生成しうるものであることが理解で
きる。例えば、非置換型アルキンをある基と反応させて、放射性標識した安定な
放射性部位を作成しうる。例えば^l25I、³H、³²P、⁹⁹Tc、¹⁴C、¹³C、¹⁵N等で標識
することができ、特に構造研究おいて有用である。

【００９７】下記の反応式XVIは、本発明の酸素脂環式化合物を生じる高効率の反応経路を
示している。この反応式から分かるように、ブチニル剤５２は塩基と反応させる
。例えば、ブチルリチウム等の強塩基のアルキルリチウムが、好適である。この
化合物はさらに、不飽和無水物５３と反応させて、末端にアルケン基を有するケ
トアルキニル化合物５４を得る。このアルケン基を、例えば、オゾン分解等で酸
化する。例えば、ボラン硫化ジメチル等の適当な還元剤の存在下で、ケトエポキ
シド化合物５５を還元し環化させる。得られたヒドロキシテトラヒドロフランは
、必要に応じて官能基化する。例えば、ヒドロキシ部分をエステル化し、次にア
リール置換を行う。アルキニル基の官能基化で、2-(4-フルオロフェノキシメチ
ル)-5-(4-N-ヒドロキシウレイジル-l-ブチニル)-テトラヒドロフランが得られる
。好ましい反応の条件については、後述の実施例１２を参照のこと。

【００９８】より大きな環を有する化合物も、この一般的反応経路で調製することができる
。例えば、下記の化合物５３に対応するさらに環の大きな化合物に合った反応を
用いてこれを行うことができる。すなわち、六員環を含む酸素脂環化合物を合成
する際には、下記の反応式中の化合物５３として化合物CH₂=CH(CH₂)₃C(=O)OCOOE
tを用いて反応を行う。また、七員環を含む酸素脂環化合物を合成する際には、
下記の反応式中の化合物５３として化合物CH₂=CH(CH₂)₄C(=O)OCOOEtを用いて反
応を行う。さらに、八員環を含む酸素脂環化合物を合成する際には、下記の反応
式中の化合物５３として化合物CH₂=CH(CH₂)₄C(=O)OCOOEtを用いて反応を行う。反応式XVI

【００９９】下記の反応式XVII及びXVIIIは、１つの、好適には複数のヒドロキシ又はアル
コキシ（例えばC_1-12アルコキシ、さらに好適にはC_1-8又はC_1-6アルコキシ）置
換基、好適には２つのヒドロキシ又はアルコキシ置換基を脂環化合物の環内の隣
接した位置に有する本発明の脂環式化合物を得る反応経路を示している。そこで
、下記の反応式XVIIに示されるように、マンノースジアセトニド７０を、硫化物
７２に変換し、加水分解して化合物７３を得る。化合物７３のアルキルヒドロキ
シ環置換基は、必要に応じて、官能基化できる。例えば、エステル化（例えば、
トシラート、メシラート等のスルフォン酸塩）で、炭素の活性化を行い、活性化
された炭素を求核置換する。例えば、アリール求核試薬、特に、選択的に置換さ
れるフェノール等の炭素環式アリール求核試薬を用いてこれを行う。環内の他の
位置もまた、必要に応じて官能基化できる。例えば、反応式XVIIに示される如く
、スルフィド基は、酸化してスルホン７４に変換する。この環内炭素が活性化さ
れ、当該位置で適当な試薬、例えば末端アルキン基で置換される。この反応で化
合物７５が生じる。化合物７５及び７６の隣接アルコキシ基は、酸加水分解で容
易に対応する隣接ジヒドロキシ基に変換される。反応式XVIIIはまた、脂環化合
物に関するこれとは別の官能基化を示したものである。ジアルコキシ化合物８５
及び８６は、酸加水分解で容易に対応する隣接したジヒドロキシ基を有する化合
物に変換される。反応式XVII 反応式XVIII

【０１００】本発明のキラール化合物の光学的に活性な又は鏡像異性体に関する濃縮混合物
は、ある種の治療用途に好適に用いられることも多い。本願で用いられる「鏡像
異性体に関する濃縮」なる用語は、この化合物の単一鏡像異性体を少なくとも約
85%又は90%、好適には、概算で、少なくとも約95%、97%、98%、99%、又は100%含
む混合物であるような化合物の混合物を意味する。

【０１０１】上で説明したように、本発明の化合物は、多様な治療用途に関して有用である
。この化合物は治療の対象、特にヒトなどの哺乳動物に多様な経路で投与するこ
とができる。例えば、この化合物は、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に
、皮下に、又は局所的に投与できる。例えば、非経口投与の場合に特に好適なも
のは溶液であり、好適には、油性、又は水溶性溶液、懸濁液、エマルジョン、又
は、坐剤を含む挿入薬等である。単位用量に関しては、アンプル剤が用いやすい
。経腸的投与の場合に特に好適なものは、錠剤、糖衣錠、又はカプセルである。
これらは例えば、担体として用いられるタルク及び／又は炭水化物等の結合剤等
を有している。この担体は、好適には、乳糖、及び／又はトウモロコシでんぷん
、及び／又はジャガイモでんぷんである。

【０１０２】活性型の化合物は、薬学的に活性な塩の形態で対象に投与される。例えば、こ
のような塩とは、塩酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、又は、酢酸、シュウ酸
、酒石酸、コハク酸等の有機酸を添加して得られるものである。化合物中に適当
な酸性基があれば、塩基付加型の塩も処方することができる。例えば、適当な塩
基付加型の塩は、亜鉛、カルシウム等の金属陽イオンの添加によって生じるもの
、又はアンモニウム、テトラエチルアンモニウム等を添加することによって生じ
る塩を含む。特定の治療における適切な用量は、標準的な用量プロトコールに従
って医者が容易に決定でき得るものである。米国特許第5,703,093号を参照。

【０１０３】本願に記述される全ての文書は、引用文献として本願に組み入れられる。本発
明の実施例を以下に示すが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない
。

【０１０４】実施例１：(2S)(5R)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチ
ン-1-イル)-テトラヒドロフラン(反応式II；１０)の調製第１部 (S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(反応式I；４) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った二首型の100ml丸底フラ
スコに、水素化ナトリウム（オイルに60%の濃度で分散、0.742g、0.0185mol）及
びl0mLの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。反応混合物を0°Cまで冷や
し、乾燥DMF(20mL)に溶かした4-フルオロフェノール２(1.9g、0.017mol)を加え
た。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、0°Cまで冷やした。DMF(10mL)に
溶かした(S)-グリシジルトシラート３(3.52g、0.015mol)を加え、反応混合物を
室温で撹拌し、反応をTLC(EtOAc-石油エーテル1:4,Rf=0.5)で追跡した。4時間後
、氷水（１ｍＬ）加えて反応を止め、(2x25mL)エチルエーテルで抽出した。エー
テル層を、水、及び塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。減圧下で濃縮し、(S)-
グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル４の粗生成物3.6gを得た。この粗生成
化合物を160℃170℃/9mmで蒸留精製して、1.98g(76%)の生成物を得た。[α]D+4.
96°(c2.335,CHCl₃)。

【０１０５】第2部 (4S)-2-カルボエトキシ-(4-フルオロ-フェノキシ-メチル)-γ-ブチロ
ラクトン(反応式I；５) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った二首型の５０ｍＬ丸底フ
ラスコに、乾燥THF(１０ｍＬ)に溶かしたマロン酸ジエチルのナトリウム塩（1.8
mL/0.0118molのマロン酸ジエチルと0.245g/0.0106molのナトリウムから調製）を
入れた。反応混合物を0°Cまで冷やし、テトラヒドロフラン（THF）(１０ｍＬ)
に溶かした(S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル４（1.788g、0.0106mol
）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、反応をTLC(EtOAc-石油エーテル1:
3,Rf=0.30)で追跡した。12時間後、THFをロータリーエバポレーターで除いた。
残渣を酢酸エチル(25mL)に溶解し、水及び塩水で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させた
後、ロータリーエバポレーターで濃縮して、(4S)-2-カルボエトキシ-(4-フルオ
ロ-フェノキシ-メチル)-γ-ブチロラクトン５の粗生成物2.816gを得た。この粗
製生成物をEtOAc-石油エーテル(1:8)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、2.10g(70%)の生成物５を得た。m.p. 69-71℃, [α]D+16.95° (c
1.51, CHCl₃)。粗製の生成物は、下記の第３部における脱炭酸反応に、直接好適に用いられるこ
とを特記しておく。

【０１０６】第３部 (4S)-4-フルオロフェノキシ-メチル)-γ-ブチロラクトン（反応式I；
６）還流濃縮器を取り付けたマグネット撹拌子の入ったの２５ｍＬ丸底フラスコに
、(4S)-2-カルボエトキシ-(4-フルオロ-フェノキシ-メチル)-γ-ブチロラクトン
５(2.1g、0.0074mol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)を入れた。MgCl₂・6H ₂ O(1.51g、0.0074mol)を加え、反応混合物を4時間熱還流し、反応をTLC(EtOAc-
石油エーテル1:2、Rf=0.2)で追跡した。次に、反応混合物を、エチルエーテル及
び水(それぞれ50mL)を用いて相分配した。エーテル層を分液し、水、塩水で二回
洗浄した。その後、Na₂SO₄にて乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、
1.40g(90%)の(4S)-4-フルオロフェノキシ-メチル)-γ-ブチロラクトン６を得た
。m.p.58-59°C、[α]D+23°(c1.99、CHCl₃)、e.e.92%.

【０１０７】第4部 (2S)-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン(反応式I；７) 窒素給気口を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の１００ｍ
Ｌ丸底フラスコに、3.5g(0.0167mol)の(4S)-4-フルオロフェノキシ-メチル)-γ-
ブチロラクトン６を30mLのCH₂Cl₂に溶かした溶液を入れた。この溶液を-78°Cま
で冷やし、7.34mL(0.018mol)の水素化アルミニウム・ジイソブチル(2.5M DIBAL-
Hのヘキサン溶液)を滴下した。この反応混合物を-78°Cで3時間撹拌した後、メ
タノール(5mL)、及び酒石酸カリウム・ナトリウムの飽和水溶液を用いてこの反
応を止めた。有機層を分液後、Na₂SO₄にて乾燥させ、ロータリーエバポレーター
で濃縮して、(2S)-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロフ
ラン７の固体(3.47g)を得た。この粗生成ラクトールを、そのまま次の段階の反
応に（第５部）用いた。

【０１０８】第５部 (2S)(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(tert-ブチルジメチルシロキ
シ)-テトラヒドロフラン(反応式II；８) 30mLのCH₂Cl₂に3.47gの(2S)-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテ
トラヒドロフラン７を溶かした溶液を、窒素給気口を有するマグネット撹拌子の
入った１００ｍＬ丸底フラスコにいれた。この溶液を氷水浴中で冷やし、2.18g(
0.032mol)のイミダゾールを加え、さらに3.6g(0.024mol)の塩化tert-ブチルジメ
チルシリル(TBDMSC1)を30mLのCH₂Cl₂に溶かした溶液を加えた。次に、この反応
混合物を室温で3時間撹拌した後、氷水で反応を止めた。有機層を分液し、Na₂SO ₄ で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル：酢酸エ
チル(9:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の(2S)(4-フル
オロフェノキシメチル)-5-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン
)８(5.1g、95%)を得た。

【０１０９】第６部 (2S)(5SR)(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(l-ブチニル-4-tert-ブ
チルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン(反応式II；９) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の１
００ｍＬ丸底フラスコに、25mLのCH₂Cl₂に5g(0.0154mol)の(2S)(4-フルオロフェ
ノキシメチル)-5-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン)８を溶
かした溶液を加えた。この溶液を-78°Cまで冷やし、2.82mL(0.0184mol)の臭化
トリメチルシリル(TMSBr)を滴下した。この反応混合物を-78°Cで3時間撹拌した
。

【０１１０】窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の５
０ｍＬ丸底フラスコを新たに用意し、30mLのTHFに溶かした3.4g(0.0184mol)の4-
tert-ブチル-ジメチルシロキシ-l-ブチンの溶液をこれに加えた。この溶液を-78
°Cまで冷やし、15.4mL(ヘキサンに溶けた1.5M溶液；0.023mol)のn-BuLiを滴下
した。反応混合物を-78°Cで１時間撹拌した後、これをシリンジで、TMSBr溶液
中に移した。この混合溶液を-78°Cで2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム
溶液(20mL)で反応を止めて、有機層を分液した。水層をCH₂Cl₂で抽出して、前記
の有機層と合わせた。この有機層をNa₂SO₄にて乾燥させ、減圧下で濃縮した。こ
れにより、濃厚なシロップ状の(2S)(5SR)(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(l-
ブチニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン９（6.0g；97%
）を得た。

【０１１１】第７部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン
-l-イル)-テトラヒドロフラン(反応式II；１０) 上記の第６部で調製した(2S)(5SR)(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(l-ブチ
ニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン９を、さらに精製せ
ずにそのまま、一首型の５０ｍＬ丸底フラスコ中の25mLのメタノールに溶解した
。このメタノール溶液を氷水浴中で冷やし、1%HC1のメタノール溶液3mLを加えた
。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和
した。メタノールを減圧下で除き、得られた残渣を、100mLの酢酸エチルに溶解
した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。これを減圧下で濃縮し
、残渣を石油エーテル、酢酸エチル(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製し、濃厚なシロップ状の(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5
-(4-ヒドロキシブチン-l-イル)-テトラヒドロフラン１０(4.0g、96%)を得た。

【０１１２】実施例２：(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン
-l-イル)-テトラヒドロフランの調製法の別法（反応式III；１０）第１部 (2S)(5RS)-5-O-アセチル-2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)テトラヒ
ドロフラン(反応式III；11). マグネット撹拌子の入った２５ｍＬ丸底フラスコに、CH₂Cl₂(5mL)に溶かした(
2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシテトラヒドロフラン７
(1.0g、0.0047mol)を加えた。この溶液を氷浴中で冷やし、これに、ピリジン（0
.8mL）、無水酢酸(0.9mL)及びDMAP(触媒活性を示しうる量)を順次加えた。反応
はTLC(EtOAc-石油エーテル1:3、Rf=0.5)で追跡した。反応混合物をCH₂Cl₂(10mL)
で希釈し、5%HCl、塩水で洗浄後、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除き、(2S)(5RS)-5-O-アセチル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)テ
トラヒドロフラン１１(1.05g、88%)を得た。

【０１１３】第２部 (2S)(5SR)(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(l-ブチニル-4-tert-ブ
チルジメチルシロキシ)-テトラヒドロフラン(反応式III；９) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の２
５ｍＬ丸底フラスコに、(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシ-メチル)-5-O-アセ
チルテトラヒドロフラン１１(1.05g、0.004mol)をCH₂Cl₂(12mL)に溶かした溶液
を加えた。この溶液-78°Cまで冷やし、TMS-Br(0.65ml、0.0049mol)を滴下した
。反応混合物を-78°Cで3時間撹拌した（TLC（EtOAc-石油エーテル1:4、Rf=0.4
）で反応を追跡した）。窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱
乾燥済みの二首型の５０ｍＬ丸底フラスコを新たに用意し、THF(15mL)に溶かし
た4-tert-ブチルジメチルシロキシ-1-ブチン(0.913g、0.0049mol)の溶液をこれ
に加えた。この溶液を-78°Cまで冷やし、ヘキサン(1.5M、4.13mL、0.0062mol)
に溶かしたn-BuLiを滴下した。反応混合物を-78°Cで１時間撹拌した後、これを
-78°Cにてカニューレで工程３の反応混合物へと移した。反応は、TLC(EtOAc-石
油エーテル1:4、Rf==0.7)で追跡し、2時間後に反応を終結させた。反応は、飽和
塩化アンモニウム溶液(10mL)で停止させた。減圧下でTHFを除き、CH₂C1₂(2x10mL
)で抽出後、Na₂SO₄で乾燥させた。これを濃縮して、1.7gの粗生成(2S)(5SR)(4-
フルオロフェノキシメチル)-5-(1-ブチニル-4-tert-ブチルジメチルシロキシ)-
テトラヒドロフラン９を得た。

【０１１４】第３部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン
-l-イル)-テトラヒドロフラン(反応式III、１０) 上記の第２部で得られた粗製の生成物９(1.7g)をメタノール(10mL)に溶解し、
1%HClのメタノール(5mL)溶液を加えた。３時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウ
ムの飽和水溶液で中和した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去後、
残渣を酢酸エチル(15mL)に溶解した。そのEtOAc分画を、水、塩水で洗浄し、Na₂ SO₄で乾燥させた。これを、ロータリーエバポレーターで濃縮して、濃厚なシロ
ップ状の残渣として(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキ
シブチン-l-イル)-テトラヒドロフラン１０(0.957g、88%)を得た。

【０１１５】実施例3：(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン-
l-イル)-テトラヒドロフランの調製に関するもう一つの別法(反応式IV；10) 第１部 (2S)(5RS)-5-ブロモ-2-(4-フルオロフェノキシメチル)テトラヒドロ
フラン(反応式IV；１２) (2S)(5RS)-5-ブロモ-2-(4-フルオロフェノキシメチル)テトラヒドロフランは
、(2S)(5RS)-5-O-アセチル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)テトラヒドロフラ
ン１１(1.06g、0.00417mol)及びTMS-Br(0.65mL、0.0049mol)から調製した。

【０１１６】第２部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-テトラヒドロピラ
ノイルオキシブチン-1-イル)-テトラヒドロフラン(反応式IV；１３) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の５
０ｍＬ丸底フラスコに、THF(10mL)を溶かした4-テトラヒドロピラノイル-l-ブチ
ン(0.774g、0.005mol)を加えた。これを、-78°Cまで冷やした。n-BuLiを溶かし
たヘキサン(1.5M、4.2mL、0.0063mol)溶液を滴下し、反応混合物を-78°Cで１時
間撹拌した。この溶液を、-78°Cでカニューレを用いこの実施例の第１部で得ら
れた反応混合物へと移した。この反応混合物を-78°Cで２時間撹拌し、反応はTL
C(EtOAc-石油エーテル1:4、Rf=0.7)で追跡した。反応を飽和塩化アンモニウム溶
液で停止させた。THFをロータリーエバポレーターで除き、残渣をCH₂Cl₂(20mL)
と水で相分配した。有機層を分液し、水、塩水で洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させ
た。これを、ロータリーエバポレーターで濃縮して、1.73gの粗製の生成物を得
た。

【０１１７】第３部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン
-l-イル)-テトラヒドロフラン(反応式IV；１０) 粗製の生成物１３(1.73g)を、MeOH(10mL)に溶解し、これに1%HClのメタノール
(5mL)溶液を加えた。2.5時間後、NaHCO₃の飽和水溶液を用いて反応を止めた。減
圧下で濃縮し、その残渣をEtOAc(20mL)に溶解した。これを、水、塩水で洗浄し
て、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮後、(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5
-(4-ヒドロキシブチン-1-イル)-テトラヒドロフラン１０(1.03g、93%)を得た。H
PLC分析：カラムODS；流速：1.0mL/min.；UV波長：225nm。移動相60%メタノール
の水溶液。トランス：シス比(65:35).

【０１１８】実施例4：(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン-
l-イル)-テトラヒドロフランの調製に関するもう一つの別法(反応式V：１０) 第１部 (2S)(5RS)-5-ベンゼンスルフォニル-2-(4-フルオロフェノキシメチル
)テトラヒドロフラン(反応式V；１４) ベンゼンスルフォン酸ナトリウム塩(10.0g、0.061mol)に、この固体が溶ける
まで撹拌しながら25%HClを滴下した。反応混合物をEtOAc（３回、それぞれ１０
０ｍＬ）で抽出した。これを、Na₂SO₄を用いて乾燥させ、濃縮してベンゼンスル
フォン酸(7.8g、90%)を得た。マグネット撹拌子の入った１００ｍＬの丸底フラ
スコに、ベンゼンスルフォン酸(4.61g、0.0324mol)、CaCl₂(3.6g、0.0324mol)及
び乾燥ジクロロメタン(30mL)を加えた。反応混合物を0°Cまで冷やし、乾燥CH₂C
l₂(20mL)に溶かした(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-ヒドロキシ-
テトラヒドロフラン(4.6g、0.0216mol)を、これに加えた。反応混合物を３時間
撹拌し、反応をTLC(EtOAc-石油エーテル1:4、Rf=0.25)で追跡した。この反応混
合物をセライトで濾過し、CH₂Cl₂で(３回)洗浄した。混合した有機層をNa₂CO₃の
飽和水溶液、水、塩水で洗浄し多後、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で溶媒を除き、
粗製の(2S)(5RS)-5-ベンゼンスルフォニル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)テ
トラヒドロフラン１４を得た。これをクロロフォルム-ヘキサンから晶析して、
白色固体の純粋標品6.8g(93%)を得た。m.p.102°C-104°C。

【０１１９】第２部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-テトラヒドロピラ
ノイル-l-ブチン)-テトラヒドロフラン(反応式V；9) 窒素給気口と隔壁を有するマグネット撹拌子の入った熱乾燥済みの二首型の２
５０ｍＬ丸底フラスコに、グリニャール・グレードのマグネシウム(2.0g、0.083
3mol)を加え、このフラスコをマグネシウムの入ったまま熱乾燥させた。フラス
コを室温まで冷やし、乾燥THF(5mL)を加えた後、さらに1,2-ジブロモエタン(触
媒活性を示しうる量)を加え、マグネシウムを活性化した。THF(140mL)に溶かし
た臭化イソプロピル(8.78g、0.0714mol)を１５分かけて滴下した。反応混合物を
１時間撹拌した。臭化イソプロピルマグネシウムをカニューレで、窒素給気口と
隔壁を有する撹拌子の入った熱乾燥済みの１０００ｍＬの二首型丸底フラスコに
加えた。これに、THF(140mL)に溶けた4-テトラヒドロピラノイル-l-ブチン(11.0
g、0.0714mol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、0°Cで冷やした。新たに
調製したZnBr₂のTHF溶液(1M、43mL、0.0428mol)をこれに加えた。45分後、THF(7
0mL)に溶かした(2S)(5RS)-5-ベンゼンスルフォニル-2-(4-フルオロフェノキシメ
チル)テトラヒドロフラン(12.0g、0.0357mol)を室温で加え、３時間撹拌した。(
TLC、EtOAc-石油エーテル1:4、Rf=0.7)。NH₄C1の飽和水溶液を0°Cで加え、反応
を停止させた。THFをロータリーエバポレーターで除き、反応混合物を水及びEtO
Acで相分配した。EtOAc層を水、塩水で洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮
後、(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-テトラヒドロピラノイル
-1-ブチン)-テトラヒドロフラン９の粗生成物18.9gを得た。

【０１２０】第３部 (2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシ-メチル)-5-(4-ヒドロキシブチ
ン-l-イル)テトラヒドロフラン(反応式V；10) マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール(60m
L)に、粗製の生成物９(18.9g)を溶解した。1%HCIのメタノール(25mL)溶液をこれ
に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。(TLC、EtOAc-石油エーテル1:1、Rf
=0.4)。反応混合物を、Na₂CO₃の飽和水溶液で中和した。これを減圧下で濃縮し
た。残渣を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄して、Na₂SO₄で乾燥させた。こ
れを、ロータリーエバポレーターで濃縮して、残渣を真空下、湯浴中で乾燥させ
た。これにより、10.9gの(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシ-メチル)-5-(4-ヒ
ドロキシブチン-l-イル)テトラヒドロフラン１０が得られた。HPLC分析：カラム
ODS；流速：1.0mL/min.；UV波長：225nm。移動相60%メタノールの水溶液。トラ
ンス：シス比(69:31)。この化合物１０の粗生成物を、シーディングによりエー
テル-石油エーテルから晶析し（２回）、純粋標品(3.3g、35%)を得た。m.p.76°
C。[α]D-34.26°(c1.36、CHCl₃)。HPLC純度；95%以上。

【０１２１】実施例５：(4S)-4-フルオロフェノキシ-メチル)-γ-ブチロラクトンの更なる調
製(反応式VI；6) 第１部トリメチレンD-マンニトール(反応式VI；１６) 機械式撹拌装置を備えた１０Ｌフラスコに、D-マンニトール(2.0kg、10.98mol
)(反応式VII；１５)ホルムアルデヒド溶液(35%重量で、4.4L、51.2mmol)及び濃
塩酸(4.0L)を加えた。反応混合物を室温で72時間放置した。得られた固体を濾過
して水洗後乾燥し、2.2kg(91.9%)のトリメチレンD-マンニトール１６を得た。 m
.p.228°-230°, [α]D-108° (c2.0,CHCl₃), TLC (シリカゲル),1:2,酢酸エチル：ヘキサン,Rf=0.4。

【０１２２】第２部 1,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2,5-O-メチレン-D-マンニトール(反応式
VI；１７) 7.0Lの無水酢酸、3.0Lの酢酸、及び0.1Lの濃硫酸から調製し、氷冷したアセチ
ル化混合物(10.1L)を、機械式撹拌装置を備えた２０Ｌの丸底フラスコに加えた
。トリメチレンD-マンニトール１６(2.2kg、10.1mol)を、これにゆっくりと少し
ずつ加えた(45分〜1時間かけて)。３時間後、反応混合物を、激しく撹拌しなが
ら氷水（50-60L）上に注いだ。得られた固体を濾過し、水洗した後、乾燥して2.
8kg(78%)の化合物１７を得た。m.p.126°-128°,[α]D+57.8°(c3.6,CHCl₃)；TL
C(シリカゲル),2:1,酢酸エチル：ヘキサン,Rf=0.5。

【０１２３】第３部 2,5-O-メチレン-D-マンニトール(反応式VI；１８) l,3,4,6-テトラ-O-アセチル-2,5-O-メチレン-D-マンニトール１７(2.8kg、7.7
3mol)を、機械式撹拌装置を備えた２５Ｌの丸底フラスコ中のクロロフォルム(14
L)に加えた。反応混合物0°Cまで冷やし、0.5%NaOMe溶液(6.5L)をゆっくりと加
えた。この反応混合物を3時間撹拌したのち、得られた固体を濾過し乾燥させて
、1.0kg(67%)の2,5-O-メチレン-D-マンニトール１８を得た。m.p.172°-173°C
、 [α]D-52° (c1.18,CHCl₃), TLC(シリカゲル), 1:4,メタノール：クロロフォルム,Rf=0.8.

【０１２４】第４部 l,6-ジ-O-トシル-2,5-O-メチレン-D-マンニトール(反応式VI；１９) 2,5-O-メチレン-D-マンニトール１８(200g、1.03mol)を、外付けのロートと機
械式撹拌装置を備えた３Ｌの二首型の丸底フラスコに入ったピリジン(1.2L)に溶
解した。反応混合物を0°Cまで冷やし、ピリジン(0.8L)に溶かした塩化トシル(4
30.9g、2.26mol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。
次に、ピリジンを真空下でロータリーエバポレーターを用いて除き、得られた濃
厚な懸濁液を機械的に撹拌しながら氷水(10L)上に注いだ。２時間後、この固体
を濾過し、水洗した。これを乾燥（収量、粗生成物400g）し、メタノールから晶
析したところ、260gの生成物１９を得た。m.p.142°C, [α]D-23.39° (c1.7, M
eCOMe), TLC(シリカゲル),4:1,酢酸エチル：ヘキサン,Rf=0.4。

【０１２５】第５部 3,4-O-エトキシメチレン-2,5-O-メチレン-l-6-ジ-O-トシル-D-マンニ
トール(反応式VI、２０) 2,5-O-メチレン-l,6-ジ-O-トシル-D-マンニトール１９、(185g、0.368mol)オ
ルトギ酸トリエチル(613mL)及びPTSA(100mg)を、機械式撹拌装置を備えた１Ｌの
丸底フラスコに入れ、室温で撹拌した。３時間撹拌した後、炭酸カリウムを加え
てPTSAを中和した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これを真空下で乾
燥し、206g(100%)の生成物２０を得た。m.p.87-88°C,[α]D+46.02°(c0.93,CHC
l₃),TLC(シリカゲル)7:3ヘキサン：EtOAc,Rf=0.4。

【０１２６】第6部 3,4-O-エトキシメチレン-l,6-ジ-O-p-フルオロフェニル-2,5-O-メチレ
ン-D-マンニトール(反応式VI：２１) 4-フルオロフェノール２(124g、1.107mol)をCH₃CN(250mL)に溶解し、これにKO
H溶液(62g、45mL中、H₂O、1.107mol)を加え、この反応混合物を15分間撹拌した
。CH₃CN(400mL)に溶かした3,4-O-エトキシメチレン-2,5-O-メチレン-l-6-ジ-O-
トシル-D-マンニトール２０(206g、0.369mol)(上記の第５部で得たものをさらに
精製せずに用いた)を、新たに用意した還流濃縮器、ガードチューブ及び機械式
撹拌装置、及びを備えた１Ｌの二首型丸底フラスコに入れた。この溶液に、4-フ
ルオロフェノールのカリウム塩を室温で加えた。反応混合物を、6時間、熱還流
し、反応をTLC(シリカゲル、3:7、酢酸エチル：ヘキサン、Rf=0.7)で追跡した。
この反応混合物を氷水にて冷やし、固体を濾過後、酢酸エチル(100mL)で濾過し
た。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(800mL)に溶
解し、有機層を2MのNaOH(4x100mL)及び塩水で洗浄した。これをNa₂SO₄にて乾燥
し、減圧下で濃縮して、3,4-O-エトキシメチレン-l,6-ジ-O-p-フルオロフェニル
-2,5-O-メチレン-D-マンニトール２１(147g、90.9%)を得た。

【０１２７】第７部 l,6-ジ-O-p-フルオロフェニル-2,5-O-メチレン-D-マンニトール(反応
式VI：２２) 3,4-O-エトキシメチレン-l,6-ジ-O-p-フルオロフェニル-2,5-O-メチレン-D-マ
ンニトール２１(145g、0.331mol)、テトラヒドロフラン(350mL)、及び0.1%HC1の
水溶液(40mL)を、機械式撹拌装置を備えた１Ｌの二首型の丸底フラスコ中、0°C
で混合した。この反応混合物を室温に放置し、さらに6時間撹拌した。反応は、T
LC(シリカゲル、1:1、酢酸エチル：ヘキサン、Rf=0.3)で追跡した。この反応混
合物のpHを、NaHCO₃の飽和溶液で８に調整し、得られた固体を濾過した。濾液を
濃縮乾固し、125kg(99%)の生成物２２を得た。m.p.126-127°C, [α]D-34.49°
(c1.148, MeCOMe).

【０１２８】第８部 4,4’-メチレンジオキシ-ビス[(R)エチル,(E)-2-エン-5-p-フルオロフェノキシペンタン酸](反応式VI：２３) マグネチックスターラー、及びガードチューブを備えた二首型の２５０ｍＬ丸
底フラスコに、CH₂Cl₂(100ml)に溶かした1,6-ジ-O-p-フルオロフェニル-2,5-O-
メチレン-D-マンニトール２２(10.0g、0.026mol)の溶液を加えた。この溶液を0
°Cまで冷やし、Pb(OAc)₄(12.8g、0.0288mol)を少しずつ加えた。３時間後、反
応を止めるため、過剰のPb(OAc)₄に対してエチレングリコール(1ml)を加えた。
反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を順次、水、塩水で洗浄した。有機
層をNa₂SO₄を用いて乾燥させた。これを減圧下で濃縮して、濃厚なシロップ状の
ジアルデヒドを得た。このジアルデヒドの粗生成物を、窒素給気口とマグネチッ
クスターラーを備えた２５０ｍＬの二首型丸底フラスコに入ったCH₂Cl₂(100ml)
に溶かした。カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(27.3g、0.0785mo
l)を少量ずつ加え、この反応混合物を３時間撹拌した。これを濃縮後、溶出液と
して85:15ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製した。単離した分画を減圧下で濃縮し、オイル状の4,4’-メチレンジオキシ-
ビス[エチル,(E)-2-エン-5-p-フルオロフェノキシペンタン酸]２３(10.0g、74%)
を得た。

【０１２９】第９部 4S-(4-フルオロフェノキシメチル)-γ-ブチロラクトン(反応式VI：6) メタノール(10ml)に溶かした4,4’-メチレンジオキシ-ビス[(R)エチル,(E)-2-
エン-5-p-フルオロフェノキシペンタン酸]２３(10.0g、0.0192mol)の溶液を、２
００ｍｌの水素化振盪フラスコにくわえた。これにPd／C(500mg)を加え、混合物
を振盪機中で40-50psiの速度で６時間振盪した。反応はTLCで追跡した。反応混
合物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。これにより、オイル状の4,4'
-メチレンジオキシ-ビス[(R)エチル,5-p-フルオロフェノキシペンタン酸](10.0g
、100%)を得た。

【０１３０】マグネチックスターラーと還流濃縮器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、
エタノール(60ml)に溶かした4,4'-メチレンジオキシ-ビス[(R)エチル,5-p-フル
オロフェノキシペンタン酸](10.0g、0.019mol)を加えた。この溶液に、H₂SO₄の1
0%水溶液(15ml)を加えた。混合物を10-12時間熱還流し、反応をTLC（シリカゲル
、1:1の酢酸エチル：ヘキサン、Rf=0.25）で追跡した。反応液を0°Cまで冷やし
、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。この反応混合物をロータリーエバポ
レーターで濃縮乾固し、酢酸エチル(100ml)に再溶解した。有機層を水、塩水で
洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させた。これを濃縮し、その残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。白色の固体結晶の4S-(4-フルオロフェノキシメチル)-
γ-ブチロラクトン６(7.0g、87%)を得た。

【０１３１】実施例６：(2S)(5RS)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-5-(4-ヒドロキシブチン
-l-イル)-テトラヒドロフランの調製に関するもう一つの別法(反応式VII；10) 第１部 (±)-l,2-エポキシ-(4-フルオロ)フェノキシプロパン(反応式VII；２
５) p-フルオロフェノール２(5g、44.6mmol、１３)及びエピクロロヒドリン24.(16
.5g、178.4mmol)を無水アセトン(100ml)と混合した。10分間後に無水K₂CO₃(24.0
g、178.4mmol)を加え、反応混合物を、p-フルオロフェノールが完全に消費され
るまで18時間熱還流した。この間、反応はTLC(4:1ヘキサン：エーテル)にて追跡
した。次に、この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、淡黄色のオイ
ル状物質を得た。過剰のエピクロロヒドリンを蒸留によって除き、その残渣を、
シリカゲル(2:8、酢酸エチル-ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにか
けた。これにより、(±)-l,2-エポキシ-(4-フルオロ)フェノキシプロパン２５が
8.5g得られた。

【０１３２】第２部 (2R)-3-(4-フルオロ)フェノキシ-プロパン-l,2-ジオール(反応式VII
；２６) (2R)-3-(4-フルオロ)フェノキシ-プロパン-1,2-ジオール２６を、ヤコブセン
触媒（一般的な事柄については、E. Jacobsen, Science, 277: 936-938 (1997)
を参照のこと）を用いて調製した。より具体的には(±)-l,2-エポキシ-3-(4-フ
ルオロ)フェノキシプロパン２５(10g、59.5mmol)及び(R,R)-ヤコブセン触媒(215
mg、0.29mmol)を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、0°Cまで冷やした。次に、水(
0.6ml、32.7mmol)を１時間かけて滴下し、５時間室温で撹拌した。反応はTLC(1:
1酢酸エチル：ヘキサン)で追跡した。これに、酢酸エチル(50ml)を加え、次に無
水Na₂SO₄ (200mg)を加えて10分間撹拌した。さらに、濾過した後、濃縮し、化合
物２６及び２７の混合物として濃色の残渣を得た。これをカラムクロマトグラフ
ィーで精製しエポキシド２７(4.36g、43%、1:9酢酸エチル-ヘキサン)及び(2R)-3
-(4-フルオロ)フェノキシ-プロパン-1,2-ジオール２６(5.06g、46%、1:1酢酸エ
チル-ヘキサン)を単離した。

【０１３３】第３部 (2S)-3-(4-フルオロ)フェノキシ-l-トシルオキシ-プロパン-2-オール
(反応式VII；２８) (2R)-3-(4-フルオロ)フェノキシ-プロパン-l,2-ジオール２６(5.0g、26.8mmol
)及びピリジン(4.5ml)の混合物をCH₂C1₂(60ml)に加え0°Cまで冷やした。次に、
塩化p-トルエンスルフォニル(5.0g、26.8mmol)を、この冷却した混合物に少量ず
つ加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、反応をTLC(2:3、酢酸エチル-ヘキサン)
で追跡した。溶媒をトルエンで共蒸留により除去した。得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(2:3、酢酸エチル-ヘキサン)で精製し、生成物２
８(7.7g、85%)を得た。

【０１３４】第４部 (2R)-l,2-エポキシ-3-(4-フルオロ)フェノキシプロパン(反応式VII；
４) (2R)-(4-フルオロ)フェノキシ-l-トシルオキシ-プロパン-2-オール28(5.0g、1
4.7mmol)を、THFとDMF(100ml、4:1)の混合溶媒中で、0°Cまで冷やし、これにNa
H(0.75g、19.2mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を１時間室温で撹拌した
。反応はTLC(20%酢酸エチルを含むヘキサン)で追跡した。THFを除き、残渣をエ
チルエーテル(50ml)に溶かした。そのエーテル溶液を水(3x50ml)、塩水(1x50ml)
で順次洗浄し、乾燥させた(Na₂SO₄)。これを濃縮し、無色オイル状の物質として
(2R)-l,2-エポキシ-3-(4-フルオロ)フェノキシプロパン４(2.53g、95%)を得た。

【０１３５】第５部 (2R)-l-(4-フルオロ)フェノキシヘキサ-5-エン-2-オール(反応式VII
；２９) 窒素雰囲気下で、マグネシウム(0.89g、36.6mmol)とヨウ素(触媒活性を示しう
る量)を、還流濃縮器を取り付け隔壁を有する二首型の５０ｍＬ丸底フラスコに
加えた。10mlエチルエーテルに溶かした臭化アリル(3.0g、24.4mmol)溶液をゆっ
くりと加え、３０分間室温で撹拌した。次に、シアン化第一銅(22mg)を加えると
、反応混合物の色は暗褐色となった。この反応混合物を-22°C(CCl₄／ドライア
イス浴)まで冷やし、25mlエチルエーテルに溶解した(2R)-l,2-エポキシ-3-(4-フ
ルオロ)フェノキシプロパン４(2.05g、12.2mmol)を加えた。TLC(ベンゼン)で追
跡しながら、反応を30分以内に終結させた。次に、塩化アンモニウムの飽和水溶
液(4ml)を加え、混合物を30分間撹拌した。無機物を濾過し、エチルエーテル(25
ml)で洗浄した。エーテル層を硫化ナトリウムで濃縮し、無色オイル状の物質と
して(2R)-l-(4-フルオロ)フェノキシヘキサ-5-エン-2-オール２９(2.3g、90%)を
得た。

【０１３６】第６部 (2R)-2-ベンゼンスルフォニルオキシ-l-(4-フルオロ)-フェノキシ-5-
ヘキサン(反応式VII；３０) (2R)-(4-フルオロ)フェノキシヘキサ-5-エン-2-オール２９(7.4g、35.2mmol)
、トリエチルアミン(10ml)及び4-N,N'-ジメチルアミノピリジン(DMAP、0.43g、
触媒)を50mlの乾燥CH₂C1₂に溶解した。これを撹拌しながら氷浴中で冷却した。C
H₂C1₂(10ml)に溶かした塩化ベンゼンスルフォニル(5ml、38.7mmol)をこれに滴下
した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応をTLC(ベンゼン)で追跡した。次
に、溶媒を除き、残渣をシリカゲルの短いカラムに注ぎ込み、1:4酢酸エチル-ヘ
キサンで溶出した。これにより、無色オイル状の物質として(2R)-2-ベンゼンス
ルフォニルオキシ-l-(4-フルオロ)-フェノキシ-5-ヘキサン３０(11.3g、92%)を
得た。

【０１３７】第７部 (6R,2E)-エチル-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-7-(4-フルオロ)-フ
ェノキシ-ヘプタ-2-エン-1-オエート(反応式VII；31) 30mlの乾燥CH₂C1₂に溶かした(2R)-2-ベンゼンスルフォニルオキシ-l-(4-フル
オロ)-フェノキシ-5-ヘキサン３０(11.3g、32.5mmol、19)を-78°Cまで冷やした
。この混合物中でO₃を通し、青色が消えるまで(30分間)泡立たせた。次に、N₂ガ
スを5分間通し、過剰のオゾンを除いた。ジメチルスルフィド(13.9ml、325mmol)
を加え、2時間撹拌した。反応混合物を、水(2x25ml)、塩水(1x30ml)で洗浄し、
濃縮して粗製の生成物(10.8g、95%)を得た。(2R)-ベンゼンスルフォニルオキシ-
l-(4-フルオロ)-フェノキシ-5-ペンタナール(10.5g、30mmol)を加え、5時間熱還
流した。さらにエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスフォラン(11.5g、
33mmol)を加え5時間熱還流した。反応の完結は、TLC(1:10、EtOAc-ベンゼン)で
調べた。溶媒を除き、残渣をシリカゲル(1:3、酢酸エチル-ヘキサン)を用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、無色オイル状の物質として(6R,2E)-エチ
ル-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-ヘプタ-2-エン-
l-オエート３１(8.8g、70%)を得た。

【０１３８】第８部 (6R,2E)-エチル-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-7-(4-フルオロ)-フ
ェノキシ-ヘプタ-2-エン-1-オール(反応式VII；32) (6R,2E)-エチル-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-
ヘプタ-2-エン-1オエート(3g、7.1mmol)３１を窒素雰囲気下で30mlのCH₂C1₂に溶
解し、-78°Cまで冷却した。DIBAL-H(14.2ml、14.2mmol、1Mを含むトルエン溶液
)を5分間に渡って滴下し、この溶液を-78°Cで45分間撹拌した。反応の完結はTL
C(2:5、酢酸エチル-ヘキサン)で調べた。塩化アンモニウムの飽和水溶液(3ml)を
これに加え、この混合物をさらに30分間撹拌した。次に、反応混合物をセライト
パッドで濾過し、濾液を無水Na₂SO₄で乾燥させた。これを濃縮し、残渣を短いシ
リカゲルパッドで濾過した。濃縮後、(6R,2E)-エチル-6-ベンゼンスルフォニル
オキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-ヘプタ-2-エン-l-オール32の固体(2.2g、82
%収率)を得た。

【０１３９】第９部 (2S,3S,6R)-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-2,3-エポキシ-7-(4-フル
オロ)-フェノキシ-7-ヘプタン-1-オール(反応式VII；３３) 粉末状のモレキュラーシーブ4Å(3g)を、２５ｍＬの二首型丸底フラスコに入
れ、窒素雰囲気下で活性化した。CH₂C1₂ (15ml)を加え、次にチタニウムテトライソプロポキシド(1.62ml、5.47mmol)を加
えた。さらに(+)-酒石酸ジイソプロピル(1.07ml、6.56mmol)を加え、この混合物
を撹拌しながら-20°Cまで冷やした。5分間後にクメン-ヒドロペルオキシド(2.1
ml、10.94mmol、80%濃度でこれを含むクメン溶液)を滴下した。この混合物を15
分間-20°Cで撹拌した。10ml CH₂C1₂に溶かした(6R,2E)-ベンゼンスルフォニル
オキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-ヘプタ-2-エン-l-オール３２(2.0g、5.47mm
ol)を加え、反応混合物を2.5時間-20°Cで撹拌した。この反応の完結は、TLC(1:
1、酢酸エチル-ヘキサン)で調べた。1mlの10%酒石酸水溶液を-20°Cで加え、反
応混合物を室温で30分間暖めた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、Na₂SO₄ で乾燥させた。これを濃縮後、残渣をシリカゲル(1:1、酢酸エチル-ヘキサン)を
用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。(2S,3S,6R)-6-ベンゼンスルフォニ
ルオキシ-2,3-エポキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-7-ヘプタン-l-オール３３(
2.4g、98%収率)の固体を得た。

【０１４０】第１０部 (2S,3S,6R)-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-1クロロ-2,3-エポキシ
-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-ヘプタン(反応式VII；３４) (2S,3S,6R)-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-2,3-エポキシ-7-(4-フルオロ)-フ
ェノキシ-7-ヘプタン-l-オール(2.25g、5.7mmol)３３及びトリフェニルホスフィ
ン(1.5g、5.7mmol)をCHCl₃とCCl₄の混合溶媒物(40ml、1:1)に溶解し、これにNaH
CO₃(0.3g)を加えた。反応混合物を３時間還流し、反応をTLC(2:5、酢酸エチル-
ヘキサン)で追跡した。溶媒を除き、その残渣をシリカゲル(1:4、酢酸エチル-ヘ
キサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2S,3S,6R)-6-ベンゼ
ンスルフォニルオキシ-l-クロロ-2,3-エポキシ-7-(4-フルオロ)-フェノキシ-ヘ
プタン３４(1.5g、64%収率)の固体を得た。

【０１４１】第１１部 (2S,5S)-5-エチニル-2-(4-フルオロ)-フェノキシメチル-テトラヒ
ドロフラン(反応式VII；３５) 使用直前に蒸留したジイソプロピルアミン(1.12ml、8.6mmol)と6mlの乾燥THF
の混合溶液に、-40°Cでn-BuLi(7.2ml、7.2mmol)を加え、15分間撹拌した。(2S,
3S,6R)-6-ベンゼンスルフォニルオキシ-1-クロロ-2,3-エポキシ-7-(4-フルオロ)
-フェノキシ-ヘプタン３４(1.0g、2.42mmol)の溶液を、8mlの乾燥THF加えた。反
応混合物を-40°Cで１時間撹拌し、さらに室温で１時間撹拌した。TLC分析で、
出発物質が完全に消費されたと見なされた時に、40°Cで塩化アンモニウムの水
溶液(1ml)を加えて反応を止めた。真空下でTHFを除き、残渣を酢酸エチルに溶か
した。これを濾過し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物をシリカゲル
(1:9、酢酸エチル-ヘキサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。(2S,
5S)-5-エチニル-2-(4-フルオロ)-フェノキシメチル-テトラヒドロフラン３５(0.
32g、60%収率)が得られた。

【０１４２】第１２部 (2S,5S)-5-(2'-ヒドロキシエチル)-エチニル-2-(4-フルオロ)-フェ
ノキシメチルテトラヒドロフランの調製(反応式VII；１０) 15mlの乾燥THFに溶かした(2S,5S)-5-エチニル-2-(4-フルオロ)-フェノキシメ
チル-テトラヒドロフラン３５(0.8g、3.6mmol)の溶液に、-78°Cでn-BuLi(5ml、
1Mを含むヘキサン溶液)を加え、15分間撹拌した。使用直前に蒸留したBF₃Et₂O(1
.4ml、11mmol)を加え、次にエチレンオキシド(過剰量、THF溶液)を加えた。この
反応混合物を反応が完結するまで-78°Cで撹拌し続けた(30分間)。塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液(1ml)を-78°Cで加え、5分間撹拌した。これを室温まで暖め、
THFを除き、その残渣をエーテル(2x20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄
で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲル(2:5、酢酸エチル-ヘ
キサン)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の(2S,5S)-5
-(2'-ヒドロキシエチル)-エチニル-2-(4-フルオロ)-フェノキシメチルテトラヒ
ドロフラン１０(0.87g、90%収率)を得た。この生成物１０は、上記の実施例１で
得られた試料と同一である(NMR、旋光性、TLC)ことが解った。

【０１４３】実施例７：(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-N-ヒドロキシ-ウレイジ
ル-l-ブチニル)-オキセパンの調製(反応式VIII；４２) 第１部 (±)-7-ベンジルオキシ-l-(フルオロフェノキシ)-ヘプタン-2-オール
(反応式VIII；４２) 熱乾燥した２５０ｍＬのフラスコにマグネシウム(2.4g、98mmol)加えた。25ml
の乾燥THF、及び1mlのジブロモエタンをこれに加えた。50mlの乾燥THFに溶かし
た1ブロモ-4-ベンジルオキシ-ブタン４１(12g、49.4mmol)を滴下し、その反応混
合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を氷水浴中で冷却し、90mgのシア
ン化銅を添加した。１０分後、氷浴中で、30mlの乾燥THFに溶かした4-フルオロ
フェニル-グリシジルエーテル(5g、29.6mmol)をゆっくりと加えた。反応はTLC(
酢酸エチル：ヘキサン3:7)で追跡した。１５分後、反応を塩化アンモニウムの飽
和水溶液を用いて止めた。これを濃縮し、水-酢酸エチルで相分配した。酢酸エ
チル層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。これを濃縮して、所望のベンジル
オキシ-ヘプタン４２を得た。その構造は¹H-NMRで確かめた。

【０１４４】第2部 (±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ヘ
プタン-1-オール(反応式VIII、４３) 30mlのクロロフォルムに溶かした(±)-7-ベンジルオキシ-l-(フルオロフェノ
キシ)-ヘプタン-2-オール42(9.8g、29.5mmol)を１００ｍＬの丸底フラスコに入
れた。ジイソプロピルエチルアミン(7.6ml、44.3mmol)及び塩化メトキシエトキ
シメチル(3.7ml、32.5mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次に、この混
合物を水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲル(酢酸
エチル：ヘキサン1:9)で精製し、(±)-7-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノ
キシ)-2-(2-メトキシエトキシ-メトキシ)-ヘプタン７−３(11g、89%)を得た。

【０１４５】第３部 (±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ヘ
プタン-l-オール(反応式VIII；44) 30mlのエタノールに溶かした(±)-7-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノキ
シ)-2-(2-メトキシエトキシ-メトキシ)-ヘプタン４３(11g、26.3mmol)を５０ｍ
Ｌの丸底フラスコに入れた。パラジウム／活性炭(10%Pd／C、150mg)を加え、反
応混合物を水素雰囲気下で撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し
エタノールで洗い濃縮した。この粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン1
:1)で精製し、(±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ
)ヘプタン-l-オール４４(7.9g、91%)を得た。その構造は¹H-NMRで確かめた。

【０１４６】第４部 (±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-
ヘプタン-1-アール(反応式VIII；45) 塩化オキザル(2.9ml、33.6mmol)を25mlの塩化メチレンに加え、-78°Cまで冷
却した。乾燥ジメチルスルフォキシド(4.7ml、67.2mmol)をこれに加え、-78°C
で撹拌した。45分後、CH₂C1₂に溶かした(±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-
メトキシエトキシメトキシ)-ヘプタン-l-オール４４(3.7g、11.2mmol)を加えて
、-78°Cで撹拌した。１時間後、15.7mlのトリエチルアミンで反応を止めこれを
CH₂C1₂で希釈した。反応混合物を水、塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後
、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン1:9)で精製した。(±)-7-(4-フ
ルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-ヘプタン-l-アール４５（
3.3g、89%）を得た。

【０１４７】第５部 (±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(ヒドロキシ)-ヘプタン-アール
(反応式IX；４７) (±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ヘプタン-l
-アール４５(2g、6.1mmol)と2mlのトリフルオロ酢酸を、10mlのクロロフォルム
に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、1%NaOH水溶液で中和した。有機層を水、
塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後、粗生成トリフルオロアセチル-アル
デヒド４６をMeOH:H₂O (1:1)に溶かし、固体のK₂CO₃を加えてpHを8に調整した。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン3:7)で追跡しながら、約１５分間反応させてこれを止
めた。メタノールを真空下で除去し、残存溶液を酢酸エチルで抽出した。これに
より(±)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-(ヒドロキシ)-ヘプタン-アール４７(1.2
g、82%)を得た。

【０１４８】第６部 (±)-7-(ベンジルスルフォニル)-(4-フルオロフェノキシメチル)-オ
キセパン(反応式IX；４８) ベンゼンスルフィン酸(0.79g、5.62mmol)及びCaCl₂(0.62g、5.62mmol)を15ml
のCH₂C1₂に加え、氷水浴中で冷却した。5mlのCH₂C1₂に溶かした(±)-7-(4-フル
オロフェノキシ)-6-(ヒドロキシ)ヘプタン-l-アール４７(0.90g、3.75mmol)を反
応混合物に加え、室温で撹拌した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、
CH₂C1₂で洗った。濾液をNa₂CO₃の飽和水溶液、水、塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥さ
せた。濃縮後、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン1:6)で精製した。
これにより、(±)-7-(ベンゾスルフォニル)-(4-フルオロフェノキシメチル)-オ
キセパン４８を８０％の収率(1.1g)で得た。その構造は¹H-NMRで確かめた。

【０１４９】第７部 (±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(テトラヒドロキシピラニ
ルオキシブチン-1-イル)-オキセパン(反応式IX；４９) 熱乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにマグネシウム(0.1g、4.3mmol)を加え、
乾燥THF(10ml)及び数滴の1,2-ジブロモエタンをそこに加えた。さらに、臭化イ
ソプロピル(0.34g、2.7mmol)を加えた。反応液を１時間撹拌し、得られた臭化マ
グネシウムイソプロピル溶液をカニューレで１００ｍＬの熱乾燥したフラスコに
移した。THFに溶かした4-テトラヒドロピラノイル-l-ブチン(0.34g、2.18mmol)
を、反応混合物に加え撹拌した。３０分後、反応混合物を氷水浴中で冷やし、Zn
Br₂(1.3ml、1M濃度のTHF溶液)を室温で加えた。４５分後、2 mlのTHFに溶かした
(±)-7-(ベンゼンスルフォニル)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-オキセパン(
0.4g、1.1mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、氷水浴中で冷やした。
反応を飽和NH₄Cl水溶液で止め、THFを真空下で除き、反応混合物を水と酢酸エチ
ルで相分配した。酢酸エチル層を水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮
後、(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-テトラヒドロキシピラニルオ
キシブチン-l-イル)-オキセパン４９を得た。これをさらに精製せずに用いた。

【０１５０】第８部 (±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-ヒドロキシブチン-1-
イル)-オキセパン(反応式Ｘ；５０) 上記の反応で得られた(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-テトラヒ
ドロキシピラニルオキシブチン-1-イル)-オキセパン４９を5mlのメタノールに溶
解し、2mlの1%HC1のメタノール溶液を加えた。TLC(酢酸エチル：ヘキサン4:6)で
追跡しながら、THP基の加水分解を2時間で完結させた。固体Na₂CO₃を加えること
によって反応混合物を中和し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカゲル(酢
酸エチル：ヘキサン3:7)で精製し、(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4
-ヒドロキシブチン-l-イル)-オキセパン５０(0.24g、75%)を得た。生成物は¹H-N
MRで確かめた。

【０１５１】第９部 (±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-[4-(N,O-ビスカルボ-フェ
ノキシ)-1-ブチニル]-オキセパン(反応式Ｘ；５１) 5mlの乾燥THF及び(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-ヒドロキシブ
チン-l-イル)-オキセパン５０(0.12g、0.41mmol)の溶液を、氷水浴中で冷やした
。トリフェニルホスフィン(0.13g、0.49mmol)、N,O-ビスカルボフェノキシ-ヒド
ロキシルアミン(0.135g、0.49mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(0.85g
、0.49mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、４時間後に、溶媒
を真空下で除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した。これを水、塩水で洗い、
Na₂SO₄で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン6:1)で精製
し、(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-[4-N,O-ビスカルボ-フェノキシ]-
ブチニル]-オキセパン５１を９２％の収率(0.195g)で得た。その構造は¹H-NMRで
確かめた。

【０１５２】第１０部 (±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-(4-N-ヒドロキシ-ウレイ
ジル-1-ブチニル)-オキセパン(反応式X；５２) 10mlのメタノールに(±)-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-7-[4-N,O-ビスカ
ルボ-フェノキシ]-ブチニル]-オキセパン５１を溶解し、2mlのアンモニア飽和メ
タノール溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、１２時間後に、溶媒を除い
た。粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル：ヘキサン1:1)で精製し、(±)-2-(4-フ
ルオロフェノキシメチル)-7-(4-N-ヒドロキシ-ウレイジル-l-ブチニル)-オキセ
パン５２を８２％の収率(55mg)で得た。その構造は¹H-NMRで確かめた。

【０１５３】実施例８：(2RS,6S)-2-ベンゼンスルフォニル-6-(4-フルオロフェノキシメチル)
-テトラヒドロピランの調製この実施例８において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施され
ている)は、次の反応式XIX中の化合物の構造式に対応している。反応式XIX

【０１５４】第１部 (S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(反応式XIX；3)： 4-フルオロフェノール(40g、0.35mol)のアセトン溶液(350ml)に乾燥K₂CO₃(148
g、1.05mol)及びエピクロロヒドリン(95ml、1.05mol)を加えた。この反応混合物
を60°Cで１２時間で熱した。これを濾過し、濾液を減圧下で蒸留した(b.p.l60-
170°C/9mm)。これにより、純粋な(R,S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテ
ル(52g、85%)を無色の液体として得た。(R,S)-グリシジル-4-フルオロフェニル
エーテル(52g、0.31mol)に、Co-酢酸サレン(RR-触媒)(1.03g、1.54mmol)を加え
、さらに水(3.06ml、0.17mol)を0°Cで１時間かけて滴下した。反応混合物を室
温に戻し、１８時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下で蒸留した。
これにより、(S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(22g、85%)を無色の
液体として得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(1:4)、Rf=0.5。沸点：160-170
°C/9mm。旋光度[α]D:+5°(c2.3,CHCl₃)。

【０１５５】第２部メチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-ヘキサ-2-イノ
アート(反応式XIX；４)： n-BuLiのヘキサン(11.4ml、26.8mmol)溶液を、プロピオール酸メチル(2.25g、
26.8mmol)のTHF(15ml)溶液に窒素雰囲気下-78°Cで加え、混合物を２０分間撹拌
した。三弗化ホウ素エチラート(3.4ml、26.8mmol)を、その溶液に加え、さらに
２０分間-78°Cで撹拌した。(S)-グリシジル-4-フルオロフェニルエーテル(3g、
17.8mmol)のTHF(10ml)溶液を加え、-78°Cで１時間撹拌した後、NH₄Clの水溶液
を添加して反応を止めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ
た。濃縮した後、粗生成物をシリカゲル(溶出液としてEtOAc-石油エーテル(1:4)
)で精製した。これにより、黄色液体のメチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)-5-
ヒドロキシヘキサ-2-イノアート(2.5g、60%)を得た。TLC：酢酸エチル-石油エー
テル(1:3)、Rf=0.4。旋光度[α]D:+15.5°(c1.2,CHCl₃)。

【０１５６】第３部メチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸(反
応式XIX；5)：メタノール(20ml)に溶けたメチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)-5-ヒドロキ
シヘキサ-2-イノアート(2.5g、9.9mmol)に、10%Pd／C(250mg)を加え、この混合
物を室温で３時間水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メ
タノールで洗浄した。真空下で濃縮後、残渣をEtOAc-石油エーテル(1:4)を用い
たシリカゲルカラムで精製し、無色液体のメチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)
-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2.15g、85%)を得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル
(l:3)、Rf=0.4。旋光度[α]D:+8°(c1.1,CHCl₃)。

【０１５７】第４部 (6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-テトラヒドロピラン-2-オン(
反応式XIX；６)：メチル(S)-6-(4-フルオロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-ヘキサン酸(0.8g、3.12m
mol)のCH₂C1₂(20ml)溶液に、触媒活性を示しうる量のPTSA(10mg)加え、反応混合
物を40°Cで１２時間撹拌した。次に、反応液を重炭酸ナトリウムで中和し、生
成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後、粗
生成物をシリカゲル(溶出液としてEtOAc-石油エーテル(1:3)を用いた)で精製し
、無色の液体として(6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-テトラヒドロピラン
-2-オン(0.5g、70%)を得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(1:4)、Rf=0.3。旋
光度[α]D:+19°(c0.9,CHCl₃)。

【０１５８】第５部 (2RS,6S)-2-ベンゼンスルフォニル-6-(4-フルオロフェノキシメチル)
-テトラヒドロピラン(反応式XIX；８)：乾燥CH₂C1₂に溶かした(6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-テトラヒドロピ
ラン-2-オン(0.5g、2.23mmol)の溶液に、DIBAL-H(1ml、2M濃度のトルエン溶液、
2.4mmol))を-78°Cで滴下した。反応混合物を-78°Cで３時間撹拌した。次に、
酒石酸カリウム・ナトリウムで反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。これ
を、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後、粗生成物(0.42g、85%)を得た。

【０１５９】固体が溶解するまで、25%HC1をベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.6g)に滴
下した。この混合物を酢酸エチル(15ml)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮後
、ベンゼンスルフィン酸(0.4g)を得た。乾燥CH₂C1₂に溶かしたベンゼンスルフィ
ン酸(0.32g、2.23mmol)及び塩化カルシウム(0.25g、2.23mmol)の混合物を氷冷し
、これに乾燥CH₂Cl₂(5ml)に溶かした(2RS,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)
-2-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン(0.42g、1.86mmol)の溶液を加えた。反応混
合物を４時間撹拌し、セライトで濾過した後、CH₂C1₂で洗浄した。合わせた有機
層を、Na₂C0₃の飽和水溶液、水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を真
空下でを除き、石油エーテル-酢酸エチル(4:1)を溶出液に用いたシリカゲルカラ
ムで残渣を精製した。純粋な(2RS,6S)-2-ベンゼンスルフォニル-6-(4-フルオロ
フェノキシメチル)-テトラヒドロピラン(0.5g、70%)を粘稠な液体として得た。T
LC：酢酸エチル-石油エーテル(1:3)、Rf=0.4.

【０１６０】実施例９：(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-N-ヒドロキシウレイ
ジル-l-ブチニル)-テトラヒドロピランの調製(反応式ＸＸ；１７) この実施例９において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施され
ている)は、次の反応式XX中の化合物の構造式に対応している。反応式XX

【０１６１】第１部 (2S)-6-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノキシ)-ヘキサ-4-イン-2
-オール(反応式XX；９)：乾燥THF(25ml)に溶かしたベンジルオキシプロパ-2-イン(2.3g、16mmol)の溶液
に、ヘキサン(10.7ml、16mmol)に溶かしたn-BuLiを-78°Cで加え、この混合物を
２０分間撹拌した。三弗化ホウ素エチラート(2ml、16mmol)をこの溶液に加え、-
78°Cで２０分間撹拌を行った。(S)-グリシドール-4-フルオロフェニルエーテル
(1.8g、10.7mmol)のTHF溶液を加え、-78°Cで１時間撹拌した後、NH₄Cl水溶液を
加えて反応を止めた。この有機物質を酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた
。真空下で濃縮後、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル(1:4)を溶出液に用いた
シリカゲルカラムで残渣を精製した。黄色液体の(2S)-6-ベンジルオキシ-l-(4-
フルオロフェノキシ)-ヘキサ-4-イン-2-オール(2g、65%)を得た。TLC：酢酸エチ
ル-石油エーテル(1:3)、Rf=0.4。

【０１６２】第２部 (2S)-6-ベンジルオキシ-1-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メトキシエト
キシメチルオキシ)-ヘキサ-4-イン(反応式ＸＸ；１０) 乾燥CH₂C1₂(8ml)に溶かした(2S)-6-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノキシ
)-ヘキサ-4-イン-2-オール(2g、6.4mmol)の溶液を氷冷し、これにN-エチルジイ
ソプロピルアミン(1.7ml、9.5mmol)を加え、10分間撹拌した。この溶液に、0°C
で塩化MEM(l.lml、9.5mmol)加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、EtOAc
-石油エーテル(1:4)を溶出液として用いたシリカゲルカラムでその残渣を精製し
た。黄色液体の(2S)-6-ベンジルオキシ-1-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メトキシ
エトキシメチルオキシ)-ヘキサ-4-イン(2.2g、85%)を得た。TLC：酢酸エチル-石
油エーテル(1:3)、Rf=0.5。

【０１６３】第３部 (2S)-1-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メトキシエトキシメチルオキシ)
-ヘキサン-6-オール(反応式XX；１１)：乾燥メタノール(20ml)に溶かした(2S)-6-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェ
ノキシ)-2-(メトキシエトキシメチルオキシ)-ヘキサ-4-イン(2.2g、5.4mmol)の
溶液に、10%Pd／C(250mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌
した。反応混合物をセライトで濾過し、過剰のメタノールで洗浄した。溶媒を蒸
発させ、得られた粗生成物を、酢酸エチル-石油エーテル(2:3)を溶出液として用
いたシリカゲルカラムで精製した。無色液体の(2S)-1-(4-フルオロフェノキシ)-
2-(メトキシエトキシメチルオキシ)-ヘキサン-6-オール(1.3g、76%)を得た。TLC
：酢酸エチル-石油エーテル(2.3)、Rf=0.3.

【０１６４】第４部 (2RS,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-メトキシ-テトラヒド
ロピラン(反応式XX；13) 乾燥CH₂C1₂に溶かした(2S)-l-(4-フルオロフェノキシ)-2-(メトキシエトキシ
メチルオキシ)-ヘキサン-6-オール(1.25g、3.9mmol)及び塩化オキサリル(0.7ml
、7.9mmol)の溶液に乾燥DMSO(1.12ml、15.8mmol)を-78°Cでゆっくりと加えた。
これを、さらに３０分間-78°Cで撹拌した。乾燥Et₃N(3.15ml、23.7mmol)を用い
て、反応を止めた。反応混合物をCH₂C1₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。これに
より、アルデヒド(l.lg、85%)の粗生成物を得た。20%HC1のメタノール溶液をこ
のアルデヒドに加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物をNaHCO₃の水溶液で中
和し、酢酸エチルで抽出した。Na₂SO₄で乾燥後、真空下で濃縮した。この粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シス-トランス混合物であ
る(2RS,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-メトキシテトラヒドロピラン(0
.6g、80%)を黄色シロップ状の物質として得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(
1:3)、Rf=0.8。

【０１６５】第５部 (2RS,6S)-2-ベンゼンスルフォニル-6-(4-フルオロフェノキシメチル)
-テトラヒドロピラン(反応式XX；8) ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(2.0g)に固体が溶けるまで25%HC1を滴下し
た。この混合物を酢酸エチル(30ml)で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮してベ
ンゼンスルフィン酸(1.5g)を得た。乾燥CH₂C1₂に溶かしたベンゼンスルフィン酸
(1.48g、10.5mmol)及び塩化カルシウム(1.15g、10.5mmol)の混合物を氷冷し、乾
燥CH₂C1₂(5ml)に溶かした(2RS,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-メトキ
シテトラヒドロピラン(0.5g、2.1mmol)溶液を加え、反応混合物を４時間撹拌し
た。これをセライトで濾過し、CH₂C1₂で洗浄した。合わせた有機層をNa₂CO₃の飽
和水溶液、水、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を真空下で除き、その
残渣を石油エーテル-酢酸エチル(4:1)を溶出液として用いたシリカゲルカラムで
精製した。これにより、純粋な(2RS,6S)-6-ベンゼンスルフォニル-2-(4-フルオ
ロフェノキシメチル)-テトラヒドロピラン(0.5g、70%)を粘稠な液体として得た
。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(1:3)、Rf=0.4。

【０１６６】第６部 (2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒドロキシブチン-1
-イル)-テトラヒドロピラン(反応式XX；１５) 乾燥THF(5ml)にマグネシウム(0.14g、5.7mmol)を混合した懸濁液に、触媒であ
る1,2-ジブロモエタンを加え、さらに臭化イソプロピル(0.3ml、2.86mmol)を溶
かしたTHFの溶液を滴下した。この反応混合物を１時間撹拌し、臭化マグネシウ
ムイソプロピルをカニューレで二首型のフラスコに移した。4-テトラヒドロピラ
ノイル-l-ブチン(0.44g、2.86mmol)を含んだTHF(2ml)の溶液をこれに加え、この
混合物を３０分間撹拌した後、0°Cに冷却した。新たに調製したZnBr₂を含むTHF
溶液(2ml、1.7mmol)を滴下した。４５分後、THF(4ml)に溶かした(2RS,6S)-2-ベ
ンゼンスルフォニル-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-テトラヒドロピラン(0.5
g、1.43mmol)を室温で加え、この混合物を３時間撹拌した。NH₄Clの飽和水溶液
を用いて0°Cで反応を停止させた。THFを真空下で除き、残渣を酢酸エチルで抽
出した。Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮後、(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)
-2-(4-テトラヒドロピラノイル-1-ブチン)-テトラヒドロピランを得た。この粗
生成物をメタノール(5ml)に溶解し、5%HC1のメタノール(10ml)溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Na₂CO₃の飽和水溶液で中和した。これ
を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃縮によ
って得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、無色の液体でかつ単一の異
性体（HPLCによる）として(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒド
ロキシブチン-l-イル)-テトラヒドロピラン(0.24g、70%)を得た。TLC：酢酸エチ
ル-石油エーテル(1:3)、Rf=0.3.旋光度[α]D:-32°(c1.1,CHCl₃)。

【０１６７】第７部 N,O-ビスフェノキシカルボニルヒドロキシルアミン水(150ml)に溶かした重炭酸ナトリウム(21.5g、0.256mol)の溶液に、0°Cでヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(8.8g、0.127mol)を加え、この反応混合物を３０分間撹
拌した。激しく撹拌しながら、クロロギ酸フェニル(60g、0.383mol)を直接加え
た。水(300ml)に溶かした重炭酸ナトリウム(32.3g、3.85mol)を混合物に加え、
３０分間撹拌した。氷浴を取り去り、撹拌を室温でさらに２時間続けた。得られ
た懸濁液を濾過し、沈殿を水洗した。沈殿を集めヘキサン中に懸濁させた。これ
を濾過し、再びヘキサンで洗った。この固体0°Cに一夜放置し、N,O-ビスフェノ
キシカルボニルヒドロキシルアミン(23.5g、68%)を固体として得た。融点：80-8
2°C.

【０１６８】第８部 (2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-N,O-ビスフェノキシ
カルボニルヒドロキシルアミノ-l-ブチニル)-テトラヒドロピラン(反応式XX；16
)：乾燥THF(10ml)に溶かした(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒ
ドロキシブチン-l-イル)-テトラヒドロピラン(0.23g、0.83mmol)溶液を氷冷し、
これにトリフェニルホスフィン(0.26g、0.99mmol)及びN,O-ビスフェノキシカル
ボニルヒドロキシルアミン(0.26g、0.95mmol)を加えた。１５分後、ジエチルア
ゾジカルボキシラート(0.173g、0.99mmol)を滴下した。この混合物を室温に放置
して暖め、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルカラムで精
製した。これにより、黄色の液体として(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチ
ル)-2-(4-N,O-ビスフェノキシカルボニルヒドロキシルアミノ-l-ブチニル)-テト
ラヒドロピラン(0.3g、70%)を得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(1:3)、Rf=0
.6。

【０１６９】第９部 (2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-N-ヒドロキシウレイ
ジル-1-ブチニル)-テトラヒドロピラン(反応式XX；17) (2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-N,O-ビスフェノキシカルボニ
ルヒドロキシルアミノ-l-ブチニル)-テトラヒドロピラン(0.3g、0.56mmol)及びN
H₄OH水溶液を含むメタノール(10ml)の溶液を、室温で１２時間撹拌した。メタノ
ールを蒸発させ、その残渣を石油エーテル-酢酸エチル(2:3)を溶出液として用い
たシリカゲルカラムで精製し、(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-
N-ヒドロキシウレイジル-l-ブチニル)-テトラヒドロピラン(0.12g、65%)を黄色
の粘稠な液体として得た。TLC：酢酸エチル-石油エーテル(4:1)、Rf=0.3。旋光
度[α]D:-28.6°(c1.2,CHCl₃)。

【０１７０】実施例１０：(2S,6S)-6-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-N-ヒドロキシウレ
イジル-l-ブチニル)-テトラヒドロピランの調製(反応式XXI；9) この実施例１０において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施さ
れている)は、次の反応式XXI中の化合物の構造式に対応している。反応式XXI 試薬：a) (a), 0.55 eq. H₂O b) Mg, 1,2-ジブロモエタン, CuCN, THF c) Pd／ C, H₂, EtOH d) IBX, THF, DM
SO e) PhSO₂H, CaCl₂, CH₂Cl₂f) (i) 臭化マグネシウムイソプロピル, CH≡CCH₂CH₂OTHP, ZnBr ₂ , THF (ii) 1%HCl-MeOH g) TPP, PhO₂CONHCO₂Ph, DEAD, THF h)NH₃-MeOH

【０１７１】第１部 (2S)-7-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノキシ)-ヘプタン-2-オー
ル(反応式XXI；3) 乾燥THF(25ml)に懸濁させたマグネシウム(1.4g、57.6mmol)に、1,2-ジブロモ
エタン(1ml)を滴下し、さらに乾燥THF(25ml)に溶かしたl-ブロモ-4-ベンジルオ
キシ-ブタン(7g、28.8mmol)の溶液を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を１
時間撹拌し、氷／塩浴で冷却した。次にCuCN(50.0mg、0.57mmol)を加え、さらに
乾燥THF(30ml)に溶かした(S)-4-フルオロフェニル-グリシジルエーテル(2.9g、1
7.3mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応液を１５分間撹拌した後、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液を用いて0°Cで反応を止めた。THFを真空下で除き、得られ
残渣をEtOAcと水で相分配した。有機層を、水、塩水で順次洗浄して、Na₂SO₄で
乾燥させた。濃縮後、粗生成物をEtOAc-ヘキサン(1:6)を溶出液として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(2S)-7-ベンジルオキシ-l-(4-フルオ
ロフェノキシ)-ヘプタン-2-オール(5.8g、73%)を得た。

【０１７２】第２部 (6S)-7-(4-フルオロフェノキシ)-ヘプタン-l,6-ジ-オール(反応式XXI
；4)： (2S)-7-ベンジルオキシ-l-(4-フルオロフェノキシ)-ヘプタン-2-オール(5.8g
、17.5mmol)のエタノール(30ml)溶液に、10%のPd／C(100mg)を加え、水素雰囲気
下、通常の温度と圧力下で3時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し
、エタノールで洗い濃縮した。この残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより、(6S)-7-(4-フルオロフェノキ
シ)-ヘプタン-l,6-ジ-オール(3.92g、93%)が得られた。

【０１７３】第３部 (6S)-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-ヒドロキシ-ヘプタナール(反応式
XXI；５) 乾燥THF(60ml)に溶かした(6S)-7-(4-フルオロフェノキシ)-ヘプタン-l,6-ジオ
ール(3.6g、14.8mmol)の溶液に、乾燥DMSO(4ml)に溶かした2-ヨード安息香酸(5g
、17.8mmol)の溶液を室温で２５分間かけて滴下した。１５分間後に、反応を砕
いた氷で止め、これをセライトで濾過した。濃縮後、残渣をエチルエーテルで抽
出し、塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を除き、残渣をEtOAc-
ヘキサン(1:9)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(6S)-7-(4-フ
ルオロフェノキシ)-6-ヒドロキシ-ヘプタナール(2.2g、61.6%)を得た。

【０１７４】第４部 (2RS,7S)-2-(ベンゼンスルフォニル)-7-(4-フルオロフェノキシメチ
ル)オキセパン(反応式XXI；６) ベンゼンスルフィン酸のナトリウム塩(5g、30.5mmol)に、この固体が溶解する
まで25%HC1を滴下した。反応混合物をEtOAcで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。濃
縮後、ベンゼンスルフィン酸(3.9g、90%)を得た。乾燥塩化メチレン(50ml)に溶
かしたベンゼンスルフィン酸(1.8g、12.4mmol)及びCaCl₂(1.4g、12.5mmol)の混
合物を氷冷し、この混合物に、（6S）-7-(4-フルオロフェノキシ)-6-ヒドロキシ
-ヘプタナール(2g、8.3mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を滴下した。この反応混
合物を３時間撹拌し、セライトで濾過し、さらに塩化メチレンで洗浄した。合わ
せた有機層をNa₂CO₃の飽和水溶液、水、塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。減圧
下で溶媒を除き、残渣をEtOAC-ヘキサン(1:6)を溶出液として用いたシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、(2RS,7S)-2-(ベンゼンスルフォニル)-7-(4-フル
オロフェノキシメチル)オキセパン(2.45g、80.8%)を得た。

【０１７５】第５部 (2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒドロキシブチニル
)オキセパン(反応式XXI；７) 乾燥THF(10ml)にマグネシウム(0.58g、24.2mmol)を懸濁させ、これに触媒とし
ての1,2-ジブロモエタンを加え、さらに臭化イソプロピル(1.85g、15.1mmol)のT
HF(5ml)溶液を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、臭化マグネシウムイソプ
ロピルをカニューレで５０ｍＬの二首型フラスコに移した。4-テトラヒドロピラ
ノイル-l-ブチン(1.86g、12.0mmol)のTHF(5ml)溶液を加え、混合物を30分間撹拌
し、さらに新たに調製したZnBr₂のTHF溶液(1M、7.25ml、7.2mmol)を0°Cで添加
した。４５分後に、(2RS,7S)-2-(ベンゼンスルフォニル)-7-(4-フルオロフェノ
キシメチル)オキセパン(2.2g、6.0mmol)のTHF(10ml)溶液を加え、混合物を３０
時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液を用い、反応を0°Cで止めた。減圧下で、THFを
除き、残渣をEtOAcと水で相分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥さ
せた。濃縮後、(2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-テトラヒドロピ
ラノイル-l-ブチニル)オキセパンを得た。粗生成物をMeOH(25ml)に溶解し、1%HC
1のMeOH(5ml)溶液を加えた。THP基の加水分解を2時間後に終了させ、飽和Na₂CO₃ 溶液で中和し濃縮した。粗生成物をEtOAc-ヘキサン(1:8)を用いたシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、(2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒ
ドロキシブチニル)オキセパン(1.32g、75%)を得た。[α]D-74(c3.63, CHCl₃), ¹ H-NMR (CDCl₃, 200Hz): δ1.4-2.0 (m,7H), 2.12 (m,1H), 2.3
(s,1H), 2.46 (dt,2H), 3.65 (t,J=3.6Hz, 2H), 3.74-3.97 (m, 2H), 4.51 (q,1
H), 6.8-7.0 (m,4H)；HRMS(EI): C₁₇H₂₁O₃F(M+)に関する計算値：292.147756；実測値：292.1
47473。また、同様の方法で；(2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-
ヒドロキシブチニル)オキセパン：

【０１７６】第６部 (2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[4-(N,O-ビスカルボフ
ェノキシ)-1-ブチニル]オキセパン(反応式XXI；8) 乾燥THF(20ml)に溶かした(2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒ
ドロキシブチニル)オキセパン(0.9g、3.1mmol)、TPP(l.0g、3.7mmol)、N,O-ビス
カルボフェノキシ-ヒドロキシルアミン(1g、3.7mmol)の混合物を0°Cまで冷やし
、アザカルボン酸ジエチル(0.64g、3.7mmol)を滴下し、反応混合物を室温で４時
間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除き、その残渣をEtOAcと水で
相分配した。塩水で洗浄後、Na₂SO₄で乾燥して濃縮した。この生成物をEtOAc-ヘ
キサン(1:9)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な(2S,7S)-7
-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[4-(N,O-ビスカルボフェノキシ)-l-ブチニル
]オキセパン(1.55g、92%)を得た。また、同様の手順による(2R,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル) -2- [4- (N,
O-ビスカルボフェノキシ)-1-ブチニル]オキセパン：

【０１７７】第７部 (2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4N-ヒドロキシ-ウレイ
ジル-1-ブチニル)オキセパン(反応式XXI；9) (2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-[4-(N,O-ビスカルボフェノキシ)
-1-ブチニル]オキセパン(1.4g、2.6mmol)のMeOH(25ml)溶液を0°Cまで冷やし、
アンモニアの飽和メタノール溶液(10ml)加え、反応液を１２時間室温で撹拌した
。溶媒を除き、残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製し、(2S,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4N-ヒドロキシ-ウ
レイジル-l-ブチニル)オキセパン(820mg、92.5%)を得た。また、同様の方法で、(2R,7S)-7-(4-フルオロフェノキシメチル)-2-(4-ヒドロキ
シブチニル)オキセパン：

【０１７８】実施例１１ L-グリセルアルデヒドからの(2R,5R)-5-エチニル-2-(ヒドロキシメ
チル)-テトラヒドロフランの合成この実施例１１において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施さ
れている)は、上の反応式XV中の化合物の構造式に対応している。

【０１７９】第１部エチル(2E,4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ-2-ペンテン酸(反応式
XV；20)：飽和NaHCO₃溶液(4.5mL)を含むCH₂C1₂(120mL)に溶かした(2S,3R)-1,2-O-イソプ
ロピリデン-ブタン-1,2,3,4-テトロール１９(11.0g、68.1mmol)を0°Cまで冷や
し、NaIO₄(29.1g.136.3mmol)と反応させ、0°Cから20°Cで撹拌した。２〜３時
間後(TLC分析)、固体のNa₂SO₄ (6g)を加え、反応混合物をさらに１５分間撹拌し
た。反応混合物を濾過し、溶媒を(水浴で25°C以下)蒸発させた。これにより、(
S)-グリセルアルデヒド１９a(8.7g)を無色の液体として９８％の収率で得た。化
合物１９は以下の文献に記載の方法で調製した。すなわち、J. Am. Chem. Soc.,
102, 6304 (1980)及びJ. Org. Chem., 53, 2598 (1988)である。

【０１８０】 (S)-グリセルアルデヒド19a(15g、115.4mmol)のMeOH(200mL)溶液を0-10°C(氷
／塩浴)まで冷やし、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスフォラン(48.1
g、138.4mmol)を少量ずつ作用させた。室温で９時間撹拌した後、溶媒を蒸発さ
せた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、10%EtOAc-ヘキサン)
により精製した。これにより、エチル(2E,4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ-2
-ペンテン酸２０(23g)を99%の収率で淡黄色の液体として得た。

【０１８１】第２部エチル(4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシl-ペンタン酸(反応式XV；
２１) エチル(2E,4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ2-ペンテン酸２０(23g、115mmo
l)のEtOAc(50mL)溶液をPtO₂(0.100g、mmol)と反応させ、水素がそれ以上消費さ
れなくなるまで(３〜４時間)水素化した。反応が終結した時点で、反応混合物を
濾過し濃縮した。これにより、エチル(4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ1-ペ
ンタン酸２１(23g)を99%の収率で無色の液体として得た。

【０１８２】第３部 (2R)-l,2-イソプロピリデンジオキシ-5-ペンタン-オール(反応式XV；
22) LAH(4.93g、130.4mmol)をTHF(50mL)に懸濁し、これを0°Cまで冷やして、THF(
75mL)に溶かしたエチル(4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシl-ペンタン酸２１(2
2g、108.9mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで暖め、それから３時間
撹拌した。これにNa₂SO₄の飽和水溶液(15mL)を加えた。さらに３０分間撹拌した
後、セライトで濾過し、EtOAc(3x75mL)で洗った。合わせた有機層をNaCl溶液で
洗い、溶媒を除去して、(2R)-l,2-イソプロピリデンジオキシ5-ペンタン-オール
２２(17g)を９７％の収率で無色の液体として得た。

【０１８３】第４部 (4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ-l-ペンタナール(反応式XV；２
３)：方法A：CH₂C1₂(200mL)に溶かした(2R)-l,2-イソプロピリデンジオキシ-5-ペン
タン-オール２２(17g、106.3mmol)の溶液を撹拌しながら、PDC(59.9g、159.3mmo
l)を少量ずつ加え、40°Cで５時間撹拌した。反応混合物をエーテル(4x300mL)で
希釈し、シリカゲルの小型パッドの上に注いだ。溶媒を除去し、(4R)-4,5-イソ
プロピリデンジオキシ-l-ペンタナール２３(15g)を８９％の収率で淡黄色の液体
として得た。

【０１８４】方法B： DMSO(5mL)に溶かした(2R)-l,2-イソプロピリデンジオキシ-5-ペンタ
ン-オール２２(0.800g、5.0mmol)の溶液を撹拌しながら0°Cまで冷やした。温度
を0°C以下に保ちながらIBX(1.47g、5.26mmol)を少量ずつ加えた。その後、室温
で４時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO₃溶液を加え、セライトで濾過した。
さらに、EtOAc(3x30mL)で洗浄し、二層に分液し、有機層を、水、塩水で洗浄し
てNa₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して、(4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシ-
l-ペンタナール２３(16.2g)を７８％の収率で黄色の液体として得た。[α]D0.3(
c2.0,CHCl₃)。

【０１８５】第５部エチル(2E,6R)-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-2-エノアート
(反応式XV；24)： (4R)-4,5-イソプロピリデンジオキシl-ペンタナール２３(15g、94.9mmol)のベ
ンゼン(200mL)溶液に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスフォラン(39
.6g、113.8mmol)を加え、６時間熱還流した。溶媒を除去して、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(Si-gel、10%EtOAc-ヘキサン)により精製した。これにより、
エチル(2E,6R)-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-2-エノアート２４(14g)
を６５％の収率で淡黄色の液体として得た。

【０１８６】第６部 (2E,6R)-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-2-エン-l-オール(反
応式XV；２５) 乾燥CH₂C1₂(60mL)に溶かしたエチル(2E,6R)-6,7-イソプロピリデンジオキシ-
ヘプタ-2-エノアート２４(13.87g、60.8mmol)を撹拌しながら、-20°C(CCl₄+ド
ライアイス浴)まで冷やした。これに、DIBAL-H(17.27g、121.6mmol、2.5Mを含む
ヘキサン溶液)溶液を滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を0°Cまで暖め、MeO
H(10mL)を滴下して、ゼラチン状の沈殿を得た。混合物をCH₂C1₂(100mL)で希釈し
１５分間撹拌した。酒石酸ナトリウム・カリウム(90mL)溶液を滴下し、さらに４
５分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、CH₂C1₂(2x50mL)で洗った。有
機層を水(2x100mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去し(
2E,6R)-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-2-エン-l-オール２５(11g)を９
８．２％の収率で無色の液体として得た。

【０１８７】第７部 (2R,3R,6R)-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシヘプタン-1
-オール(反応式XV；２６) CH₂C1₂(10mL)に懸濁したモレキュラーシーブ(4A、1.25g)を冷やしながら(-20
°C)撹拌し、これに窒素雰囲気下で、(-)-ジイソプロピルD-酒石酸(7.6g、32.4m
mol)、チタン(IV)イソプロポキシド(7.68g、27.02mmol)及びクメンヒドロペルオ
キシド(8.22g、54mmol)を順次添加した。２０分後、得られた混合物に、(2E,6R)
-6,7-イソプロピリデンジオキシヘプタ-2-エン-l-オール２５(5g、26.88mmol)の
CH₂C1₂(15mL)溶液を滴下し、さらに３時間撹拌した。10%NaOHを含む飽和NaCl溶
液(15mL)で、反応をとめ、セライトで濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(Si-gel、1:1、EtOAc-ヘキサン)により精製した。これにより
、(2R,3R,6R)-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタン-l-オール
26(4.15g)を76.4%の収率で無色液体として得た。

【０１８８】第８部 (2R,3R,6R)-l-クロロ-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシ
ヘプタン(反応式XV；27) CCl₄(50mL)に溶かした(2R,3R,6R)-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピリデンジオキ
シヘプタン-1-オール26(3.8g、18.8mmol)、Ph₃P(7.4g、28.3mmol)とNaHCO₃(0.6g
)の混合物を撹拌し、３時間熱還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(Si-gel、20%EtOAc-ヘキサン)により精製した。これにより、(2R,3R,
6R)-l-クロロ-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシヘプタン２７(2.8g)
を67.8%の収率で無色液体として得た。

【０１８９】第９部 (3R,6R)-3-ヒドロキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-l-イ
ン(反応式XV；２８)：新たに調製したLDA[ジイソプロピルアミン(4.6g、45.45mmol)及びn-BuLi(2.91
g、45.54mmol、1.4Nのヘキサン溶液)から調製]のTHF(10mL)溶液に、(2R,3R,6R)-
l-クロロ-2,3-エポキシ-6,7-イソプロピルリデンジオキシ-ヘプタン２７(2.5g、
11.36mmol)のTHF(20mL)溶液を-40°C(CH₃CN+ドライアイス浴)で加え、３時間後
、反応をNH₄Cl水溶液を用いて止め、CH₂C1₂(50mL)で希釈した。有機層を分液し
、水(3x20mL)、塩水(200mL)で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去後、残渣
をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、15%EtOAc-ヘキサン)により精製した。こ
れにより、(3R,6R)-3-ヒドロキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-l-イ
ン２８(2.0g)を収率95.2%で淡黄色液体として得た。

【０１９０】第１０部 (3R,6R)-3-アセトキシ-6,7-イソプロピリデンジオキシ-ヘプタ-l-
イン(反応式XV；29) DMAP(触媒)を含むCH₂C1₂(15mL)に溶かしたヒドロキシ-6,7-イソプロピリデン
ジオキシ-ヘプタ-l-イン２８(1.8g、9.8mmol)とピリジン(3.1g、39.2mmol)の溶
液を0°CでAc₂O(1.2g、11.7mmol)と反応させた。これを、室温で３０分間撹拌し
、反応が終結した後、反応液をCH₂C1₂(50mL)で希釈した。続いて、CuSO₄溶液(3x
20mL)、飽和NaHCO₃水溶液(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で洗い、乾燥させた。
溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、10%EtOAc-ヘキサン)
により精製した。これにより、(3R,6R)-3-アセトキシ-6,7-イソプロピリデンジ
オキシ-ヘプタ-1-イン２９(2.15g)を収率97.2%で黄色液体として得た。

【０１９１】第１１部 (3R,6R)-3-アセトキシ-6,7-ジヒドロキシ-ヘプタ-l-イン(反応式XV
；３０) 触媒活性を示しうる量のPTSAを含む(3R,6R)-3-アセトキシ-6,7-イソプロピリ
デンジオキシ-ヘプタ-l-イン２９(2g、8.8mmol)のMeOH(150mL)溶液を0°Cで８時
間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液で中和し、MeOHを蒸発させで除去し
、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層をを蒸発させ、残渣を1:1EtOAc-ヘキサンを
用いてシリカゲルの小型パッドで濾過した。これにより、(3R,6R)-3-アセトキシ
-6,7-ジヒドロキシ-ヘプタ-l-イン３０(1.2g)を収率72.9%で無色のシロップ状物
質して得た。

【０１９２】第１２部 (3R,6R)-3-アセトキシ-6-ヒドロキシ-7-p-トルエンスルフォニルオ
キシ-ヘプタ-l-イン(反応式XV；31) ピリジン(0.934g、11.82mmol)を含むCH₂C1₂(20mL)に溶かした(3R,6R)-3-アセ
トキシ-6,7-ジヒドロキシ-ヘプタ-l-イン３０(1.1g、5.9mmol)の溶液を、0°Cま
で冷やし、p-TsCl(1.12g、5.91mmol)を加えて室温で８時間撹拌した。反応混合
物をCH₂C1₂で希釈し、水(20mL)、CuSO₄溶液(3x20mL)、水(20mL)で順次洗った。
有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を除き得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(Si-gel、10%EtOAc-ヘキサン)により精製した。最初に溶出したものが、(3R,6
R)-3-アセトキシ-6,7-ジ-p-トルエンスルフォニルオキシ-ヘプタ-1-イン３１a(0
.23g)であり、収率8%で黄色のシロップ状物質として得られた。.

【０１９３】次に溶出したものが、(3R,6R)-3-アセトキシ-6-ヒドロキシ-7-p-トルエンスルフォニルオキシ-ヘプタ-1-イン３１(1.1g)であり、収率55%で黄色のシロップ状
物質として得られた。

【０１９４】第１３部 (2R,5R)-5-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン(
反応式XV；３２) MeOH(10mL)に溶かした(3R,6R)-3アセトキシ-6-ヒドロキシ-7-p-トルエンスル
フォニルオキシ-ヘプタ-1-イン３１(0.6g、1.76mmol)の溶液に、室温でK₂CO₃(0.
536g、3.88mmol)を加え、この混合物を２時間撹拌した。これにNH₄Cl溶液を作用
させ、MeOHを蒸発させた後、残渣をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を水(10mL
)、塩水(10mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー(Si-gel、20%EtOAc-ヘキサン)により精製した。これにより、(2R,5R)
-5-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン３２(0.22g)を収率99%
で無色の液体として得た。

【０１９５】第１４部 (2R,5R)-5-エチニル-2-(p-トルエンスルフォニルオキシメチル)-テ
トラヒドロフラン(反応式XV；33) アルコール(2R,5R)-5-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン32
(0.22g、1.75mmol)のピリジン(0.6mL)溶液に、p-TsCl(0.354g、1.86mmol)を添加
し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をCH₂C1₂(20mL)で希釈し、
水(10mL)、CuSO₄溶液(2x10mL)、塩水(10mL)で順次洗った。これをNa₂SO₄で乾燥
させ、溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、15%EtOAc-ヘキ
サン)により精製した。これにより、(2R,5R)-5-エチニル-2-(p-トルエンスルフ
ォニルオキシメチル)-テトラヒドロフラン３３(0.33g)を収率63.9%で黄色のシロ
ップ状物質として得た。

【０１９６】第１５部 (2R,5R)-5-エチニル-2-(4-フルオロフェノキシメチル)-テトラヒド
ロフラン(反応式XV；３４) NaH(0.032g、1.33mmol)を混合したDMF(3mL)の懸濁液を撹拌しながら、これに(
2R,5R)-5-エチニル-2-(p-トルエンスルフォニルオキシメチル)-テトラヒドロフ
ラン３３(0.33g、1.1mmol)のDMF(3mL)溶液を加え、80°Cで５時間撹拌した。反
応混合物を室温まで冷やし、NH₄Cl溶液を添加した。これをエーテル(2x10mL)で
抽出し、有機層を水(2x10mL)、塩水(10mL)で洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させた。
溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、7%EtOAc-ヘキサン)に
より精製した。これにより、(2R,5R)-5-エチニル-2-(4-フルオロフェノキシメチ
ル)-テトラヒドロフラン３４(0.21g)を収率85.7%で無色の液体として得た。この
物質に関するスペクトル・データは既報の値と一致している。

【０１９７】実施例１２：ケト-エポキシドの環化反応この実施例１２において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施さ
れている)は、上の反応式XVI中の化合物の構造式に対応している。

【０１９８】第１部ノナ-8-エン-l-p-メトキシフェニルメチル-5-オキソ-3-イン-l-オー
ル(反応式XVI；５４)： A. 混合無水物(反応式XVI；５３)： 4-ペンテン酸(0.5g、5mmol)及び使用直前に蒸留したEt₃N(0.505g、5mmol)の乾
燥エーテル(5mL)溶液を冷やしながら(-10°C〜0°C)撹拌し、クロロギ酸エチル(
0.542g、5mmol)と反応させた。反応混合物を室温まで放置し３時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。有機層を飽和NaHCO₃溶液(25mL)、水(2
5mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を室温真空下で蒸発させ
、混合無水物５３(0.79g)を収率91.8%で無色のシロップ状物質として得た。

【０１９９】 B.ノナ-8-エン-l-p-メトキシフェニルメチル-5-オキソ-3-イン-l-オール(反応式
XVI；５４)： 1-p-メトキシフェニルメチル-ブタ-3-イン-l-オール(５２:1.12g、5.91mmol)
の乾燥THF(5mL)溶液を撹拌しながら-78°Cまで冷やし、n-BuLi(4mL、5.91mmol、
1.5Nヘキサン溶液)を滴下した。３０分後、無水物５３(0.78g、4.54mmol)のTHF(
5mL)溶液を加え、同一温度で2時間撹拌した。NH₄Cl水溶液(10mL)で反応を止め、
EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機層を塩水(25mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた
。溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Si-gel、8:1ヘキサン-EtOAc
)により精製した。これにより、ノナ-8-エン-1-p-メトキシフェニルメチル5-オ
キソ-3-イン-l-オール(54:0.35g)を収率27%で無色のシロップ状物質として得た
。

【０２００】第２部 l,2-エポキシ-9-p-メトキシフェニルメチル-5-オキソ-ノナ-6-イン-9
-オール(反応式XVI；５５) ノナ-8-エン-l-p-メトキシフェニルメチル-5-オキソ-3-イン-l-オール５４(0.
2g、0.73mmol)のアセトン(5mL)に、固体のNaHCO₃(0.306g、3.65mmol)、水(5mL)
、オクソン(0.448g、073mmol)の水溶液を順次加えた。これに、4x10^-4M EDTA-ジ
ナトリウム溶液(10mL)を0°Cで滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x10mL)で抽出し、合わせた有機層
を塩水(20mL)で洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を
カラムクロマトグラフィー(Si-gel、15%EtOAcを含むヘキサン)により精製した。
これにより、1,2-エポキシ-9-p-メトキシフェニルメチル5-オキソ-ノナ-6-イン-
9-オール５５(0.1g)を収率48%で無色のシロップ状物質として得た。

【０２０１】第３部 (2S,5RS)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(l-p-メトキシフェニルメチレン
オキシ-ブタ-3-イン-4-イル)-テトラヒドロフラン(反応式XVI；５６)： 1,2-エポキシ-9-p-メトキシフェニルメチル-5-オキソ-ノナ-6-イン-9-オール
５５(0.075 g、0.26 mmol)のCH₂C1₂(52mL；0.005M溶液)溶液を-78°Cで冷却しな
がら撹拌した。これに、BH₃-DMS(0.25mL、0.26mmol、1M濃度を含むCH₂C1₂溶液)
の溶液を滴下し、３時間後、この反応を0°CでNH₄C1水溶液(10mL)により停止さ
せた。これを、EtOAc(2x10mL)で抽出し、有機層を水(2x10mL)、塩水(10mL)で洗
浄した。これをNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(Si-gel、25%EtOAcを含むヘキサン)により精製した。これにより、2-(ヒド
ロキシメチル)-5-(1-p-メトキシフェニルメチレンオキシ-ブタ-3-イン-4-イル)-
テトラヒドロフラン５６(0.025g)のラセミ体を、収率34%で無色のシロップ状物
質として得た。かかる方法で得られた化合物５６は化合物３９と同等であること
が(反応式IX)TLC分析及び¹HNMRのデータにより示される。

【０２０２】実施例１３：ジヒドロキシ化合物この実施例１３において用いられる化合物の番号(通常アンダーラインが施さ
れている)は、上の反応式XVII中の化合物の構造式に対応している。

【０２０３】ジクロロメタン中のジフェニルスルフィド及びトリブチルホスフォンの反応に
より、マンノースジアセトニド７０は対応するスルフィド７２に変換される。反
応生成物5,6-アセトニド基は、60%酢酸水溶液で加水分解され、ジオールを生成
する。これは、過ヨウ素酸ナトリウムによる開裂でアルデヒドを生成する。アル
デヒドに水素化ホウ素ナトリウムを作用させるとアルコール７３を生成する。塩
化トシルと反応してトシラートを生成する。トシラートはp-フルオロフェノール
ナトリウム塩とジメチルホルムアミド中で反応して、アリールエーテル７４を与
える。スルフィドはオキソンで酸化され、スルフォンとなる。得られたスルフォ
ンはさらに臭化亜鉛の存在下で4-OPM-ブタ-l-イン-4-オールのマグネシウムアセ
チリド(臭化マグネシウムエチルとホモプロパルジルアルコールMPMエーテルから
調製される)と反応して、アセチレン７５を生成する。このアセチレン化合物はD
DQと反応し、アルコールとなる。これは、さらに、N-ヒドロキシ尿素誘導体と反
応し、さらにまたアンモニアと反応して、化合物７６を与える。

【０２０４】実施例１４ヒト全血における測定ヒト全血における測定において、以下の本発明の化合物のロイコトリエンB₄に
対する阻害作用を調べた結果をこれから詳細に説明する。

【０２０５】ヘパリン採血したヒトの全血をあらかじめ特定濃度の試験化合物と３７°Cで
１５分間反応させておき、これを５０μＭのカルシウムイオノフォアーで３７°
Cで３０分間刺激した。試料を氷上に移すことで反応を停止させ、4°Cで冷却下
１０分間、1100xgで遠心した。血漿検体を緩衝液で希釈し、LTB₄量を測定した。
試験化合物の活性はCayman LTD EIAで決定し、IC₅₀ [nM]値で評価した。この化
合物は、148nMのIC₅₀値を示した。上記の化合物の他の被検立体異性体は異なっ
たIC₅₀値を示した。

【０２０６】本発明をその好ましい態様をも含めて詳細に説明したが、当業者においては、
本願における開示を基にして、以下に示される本発明の特許請求の範囲内で改変
及び改良を加えることができると理解されるべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 307/20 Ｃ０７Ｄ 307/20 307/33 309/04 309/04 313/04 313/04 313/18 313/18 307/32 Ｆ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者クリシュナパーラコデティーラダインド国ハイデラバードナカーラムスネハピューリコロニー 92エイ．ラダエンクレーブエフ−205 (72)発明者ラリサシスタベンカータサイアメリカ合衆国カリフォルニア州キュペルティノグレノーラドライブ 21195 (72)発明者サダラピューレカシナスインド国ディーティー．ガルバーガティージー．アランドピーオー−サラサンバ (72)発明者アディカーリスサンタセカールインド国ウェストベンガルディーティー．ミドナプルピングラ (72)発明者ミュルガイアアンダッパンミュルガイアスッバイアインド国ディーティー．タミルナデュプドゥクコッタイカーラムバックディーアンドポスト (72)発明者マスカールスニルビアンカテシュアメリカ合衆国マサチューセッツ州ナティックビレッジブルックレーン 26 (72)発明者シャルマガンガバーラムバサンタマダバインド国ハイデラバードビドヤナガールプラシャンスナガールシーバムロード２−２−３／３／８ (72)発明者プラサドタンガラパリーラジェンドラインド国ワランガルハナマコンダエキサイスコロニー２−42−31／エイ (72)発明者スリーニバスピュンナインド国ナルゴンダデベーラコンダビーエヌアールコロニー 17−26 (72)発明者レディーバビララゴベールダンインド国マハバブナガールワングルコナプル (72)発明者レディーベティスリダールインド国アンディアプラデシュレマンタプルハイデラバードサイチトラナガール（レーン６）オーピーピー．マナサメトミティーホームエイチ．ナンバー３−４−114／４／１エス／オーベティクリシュナレディー (72)発明者ハイマバティランカインド国ハイデラバードエイ．エム．エス．ムールガイアアマダンタブクダールＦターム(参考） 4C037 BA02 DA06 DA20 EA01 4C062 AA06 JJ06 JJ51 4C086 AA01 AA03 AA04 BA03 BA07 BA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZB01 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の工程を含むテトラヒドロフランのヒドロキシ置換体の調
製法： a)アリールヒドロキシ化合物とエポキシ化合物とを反応させてエポキシ-アリー
ルエーテルを生成させる工程； b)エポキシ-アリールエーテルを活性メチレン化合物と反応させてラクトンを生
成させる工程；及び c)ラクトンを還元してテトラヒドロフランのヒドロキシ置換体を得る工程。
【請求項２】アリールヒドロキシ化合物が炭素環式アリール化合物のヒド
ロキシ置換体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】アリールヒドロキシ化合物がヘテロアリール化合物のヒドロ
キシ置換体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】エポキシ化合物が電子吸引基で置換されたグリシジル化合物
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】エポキシ化合物がエピハロヒドリン、又はグリシジルスルフ
ォニルエステル化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】エポキシ化合物が光学的に活性である、請求項１に記載の方
法。
【請求項７】エポキシ化合物がラセミ体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】光学的に活性な化合物の存在下でアリールヒドロキシ化合物
とエポキシドとを反応させる、請求項１又は７に記載の方法。
【請求項９】エポキシドがラセミ体であって、光学的に活性な化合物の存
在下でアリールヒドロキシドとエポキシドとが反応し光学的に活性なエポキシ-
アリールエーテルを生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】活性メチレン化合物がジエステル、又はそのハーフ-エス
テルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】活性メチレン化合物がマロン酸ジアルキルである、請求項
１に記載の方法。
【請求項１２】テトラヒドロフランのヒドロキシ置換体のヒドロキシ基を
活性化する工程、及び活性化されたテトラヒドロフラン部位を置換する工程をさ
らに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】テトラヒドロフラン部位が求核性化合物で置換される、請
求項１２に記載の方法。
【請求項１４】テトラヒドロフラン部位が1-アルキニル化合物で置換され
る、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】置換によって、鏡像異性体に関して過剰の立体異性体を生
成する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】置換によって、立体異性体が他の立体異性体と比較して少
なくとも約６０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】置換によって、立体異性体が他の立体異性体と比較して少
なくとも約７０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】置換によって、トランス立体異性体がシス立体異性体と比
較して少なくとも約６０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載
の方法。
【請求項１９】置換によって、トランス立体異性体がシス立体異性体と比
較して少なくとも約７０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載
の方法。
【請求項２０】置換によって、シス立体異性体がトランス立体異性体と比
較して少なくとも約６０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載
の方法。
【請求項２１】置換によって、シス立体異性体がトランス立体異性体と比
較して少なくとも約７０％の割合で存在するように生成する、請求項１５に記載
の方法。
【請求項２２】テトラヒドロフランのヒドロキシ置換体が次の化学式で表
される、請求項１に記載の方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換されたヘ
テロアリールを表す。
【請求項２３】 Arが選択的に置換された炭素環式アリールである、請求項
２２に記載の方法。
【請求項２４】 Arが選択的に置換されたフェニルである、請求項２２に記
載の方法、
【請求項２５】次の工程を含む、置換されたγ-ブチロラクトンの調製法
： a)マンニトールをアルカノイル化合物と反応させてトリアルキレンマンニトール
を生成する工程； b)トリアルキレンマンニトールを加水分解して2,5-O-アルキレン-マンニトール
を生成する工程；及び c) 2,5-O-アルキレン-マンニトールの第２級ヒドロキシ基を官能基化して、第１
エーテル環が第２エーテル環と融合している複合環式エーテルを生成させる工程
； d)複合環式エーテルを選択的に置換されたアリールヒドロキシ、又はアリールア
ルキルヒドロキシ化合物と反応させてビスアリールエーテル、又はビスアリール
アルキルエーテルを生成させる工程；及び e)ビスアリールエーテル、又はビスアリールアルキルエーテルを開裂させ、置換
されたγ-ブチロラクトンを生成させる工程。
【請求項２６】選択的に置換されたアリールヒドロキシ、又はアリールア
ルキルヒドロキシ化合物との反応の前に、複合環式エーテルの第１級ヒドロキシ
置換炭素が活性化される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】複合環式エーテルが、選択的に置換されたフェノールと反
応する、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】置換されたγ-ブチロラクトンが生成する前に、複合環式
エーテルが開裂して非環式エーテルを生成する、請求項２５又は２６に記載の方
法。
【請求項２９】次の化学式の非環式エーテルが開裂して、置換されたγ-
ブチロラクトンが生成する、請求項２５又は２６に記載の方法：ここで、各々のArは炭素環式アリール、又は選択的に置換されたヘテロアリー
ル基；各々のWは化学結合、又は選択的に置換されたアルキレン結合；及び、各
々のXはα,β-不飽和電子吸引基である。
【請求項３０】請求項２５の工程(e)において、次の化学式の化合物が生
成する、請求項２５に記載の方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリールを表す。
【請求項３１】鏡像異性体に関して過剰のγ-ブチロラクトン部分の立体
異性体を生成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】ビスアリールエーテル、又はビスアリールアルキルエーテ
ルの開裂が二つのモル等量の置換されたγ-ブチロラクトンを生成する、請求項
２５に記載の方法。
【請求項３３】次の工程を含むテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、又はオキセパンのアルキニル置換体の調製法：置換されたアルキル基を含む化合物を塩基で処理し、テトラヒドロフランのア
ルキニル置換体、テトラヒドロピランのアルキニル置換体、又はオキセパンのア
ルキニル置換体を生成する工程、ここで、置換されたアルキル基は６、７、８個、又はそれ以上の炭素原子を有
し、エポキシ環を形成するアルキル基の２位及び３位の位置、第１の脱離基で置
換されたアルキル基の１位の位置、及び第２の脱離基で置換されたアルキル基の
６位、７位、又は８位の位置を有する。
【請求項３４】置換されたアルキル化合物を、モル比で過剰の塩基で処理
する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】置換されたアルキル化合物を、モル比で約３倍過剰の塩基
で処理する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】塩基がアルキルリチウム剤、アミド塩、又は水素化物であ
る、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】第１、及び第２の脱離基がそれぞれ独立にハロゲン、スル
フォン酸アルキルエステル、スルフォン酸アリールエステル、又はスルフォン酸
アリールアルキルエステルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】一方、又は両方のエポキシド炭素が光学的に活性である、
請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】生成したテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又は
オキセパンが光学的に活性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】両方のエポキシド炭素が光学的に活性である、請求項３３
に記載の方法。
【請求項４１】生成したテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又は
オキセパンの環を構成する酸素に隣接した二つの炭素がそれぞれ光学的に活性で
ある、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はオキセパ
ンが、中間体化合物の単離を行うことなく、置換されたアルキル化合物から生成
する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又はオキセパ
ンが、単一反応過程で、置換されたアルキル化合物から生成する、請求項４２に
記載の方法。
【請求項４４】置換されたアルキル化合物が、７位、８位、又は９位の炭
素の位置で、アルコキシ、アリールアルコキシ、又はアリールオキシ基で置換さ
れる、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】アルキル置換化合物が６位の位置で第２の脱離基で置換さ
れ、塩基による処理によりテトラヒドロフランのアルキニル置換体を生成する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】次の化学式で表されるテトラヒドロフランが生成する、請
求項３３に記載の方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換されたヘ
テロアリールを表す。
【請求項４７】アルキル置換化合物が６位の位置で第２の脱離基で置換さ
れ、塩基による処理によりテトラヒドロピランのアルキニル置換体を生成する、
請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】テトラヒドロピランが次の化学式で表される、請求項４７
に記載の方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリール； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； qは、０から９までの整数を表す。
【請求項４９】アルキル置換化合物が７位の位置で第２の脱離基で置換さ
れ、塩基による処理によりオキセパンのアルキニル置換体を生成する、請求項３
３に記載の方法。
【請求項５０】オキセパンが次の化学式で表される、請求項４９に記載の
方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリール； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； rは、０から１１までの整数を表す。
【請求項５１】アルキル置換化合物が８位の位置で第２の脱離基で置換さ
れ、塩基による処理によりオキセパンのアルキニル置換体を生成する、請求項３
３に記載の方法。
【請求項５２】オキセカンが次の化学式で表される、請求項５１に記載の
方法：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリールを表し； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； sは、０から９までの整数を表す。
【請求項５３】次の工程を含む酸素脂環化合物の調製法：ジオキソラン化合物のケト置換体が少なくとも一つのウィッティヒ型反応で処
理される工程；ウィッティヒ型反応によって炭素-炭素二重結合からエポキシド部分を生成す
る工程；ジオキソラン基を開環させて非環式化合物を生成し、非環式化合物を環化させ
て、環の構成員として酸素を有する脂環化合物を生成させる工程。
【請求項５４】脂環化合物がテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
又はオキセパンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】エポキシドが脱離反応によってジオキサロン基のプロパル
ギルアルコール置換基を生成する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】次の工程を含む酸素脂環化合物のアルキニル置換体の調製
法：末端のアルキニル部分を有する化合物を不飽和無水物と反応させて末端アルケ
ン基を有するケトアルキニル化合物を生成させる工程；その化合物のアルケン基をエポキシ化し、さらに環化させることによって、環
の構成員として酸素を有する脂環化合物のアルキニル置換体を生成する工程。
【請求項５７】脂環化合物がテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
又はオキセパンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】化合物がボラン-硫化メチルの存在下で環化する、請求項
５６に記載の方法。
【請求項５９】次の化学式Ｉで表される化合物及び薬学的に許容されるそ
の塩：ここで、Arは選択的に置換されたアリール、又は選択的に置換されたヘテロア
リールを表し；それぞれR¹、X、及びYは独立に、水素、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、選択
的に置換されたアルキル、選択的に置換されたアルケニル、選択的に置換された
アルキニル、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたアルキルチオ
、選択的に置換されたアルキルスフィニル、選択的に置換されたアルキルスルフ
ォニル、選択的に置換されたアミノアルキル、選択的に置換されたアルカノイル
、少なくとも約6個の環構成炭素を有する選択的に置換された炭素環式アリール
、又は少なくとも約6個の環構成炭素を有する置換又は非置換型アラルキルなど
の、水素以外の置換基； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；ｎは、１から１１までの整数を表し； pは、０から４までの整数を表す。
【請求項６０】次の化学式ＩＩＩで表される化合物及び薬学的に許容され
るその塩：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリールを表し； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； qは、０から９までの整数を表す。
【請求項６１】次の化学式ＩＶで表される化合物及び薬学的に許容される
その塩：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリールを表し； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； rは、０から１１までの整数を表す。
【請求項６２】次の化学式Ｖで表される化合物及び薬学的に許容されるそ
の塩：ここで、Arは選択的に置換された炭素環式アリール、又は選択的に置換された
ヘテロアリールを表し； Zは化学結合、選択的に置換されたアルキレン、選択的に置換されたアルケニ
レン、選択的に置換されたアルキニレン、選択的に置換されたヘテロアルキレン
、選択的に置換されたヘテロアルケニレン、選択的に置換されたヘテロアルキニ
レン、又はヘテロ原子；それぞれR¹は独立に、水素、又は水素以外の置換基； sは、０から９までの整数を表す。
【請求項６３】少なくとも１個のR¹基がヒドロキシ、又はアルコキシであ
り、かつpが０よりも大きい、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項６４】少なくとも２個のR¹基がヒドロキシ、又はアルコキシであ
り、かつpが１よりも大きい、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項６５】２個のR¹基が環上の隣接した位置に存在するヒドロキシ基
である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】２個のR¹基が環上の隣接した位置に存在するアルコキシ基
である、請求項５９〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】請求項５９〜６６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学
的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項６８】請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の化合物又は組成
物の有効量を、5-リポキシゲナーゼの関連する疾患、又は障害を罹患した、又は
罹患しやすい対象に投与する工程を含む、5-リポキシゲナーゼの関連する疾患、
又は障害の治療法。
【請求項６９】請求項５９〜６７のいずれか一項に記載の化合物、又は組
成物の有効量を、免疫性、アレルギー性、若しくは心血管性の障害、又は疾患を
罹患した、又は罹患しやすい対象に投与する工程を含む、免疫性、アレルギー性
、若しくは心血管性の疾患、又は障害の治療法。