JP2002511425A

JP2002511425A - ロイコトリエン阻害剤と共にセチリジンを用いる、ロイコトリエン阻害に応答性の症状を治療するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2002511425A
Application number: JP2000543163A
Authority: JP
Inventors: ルビン、ポール、ディー．
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2002-04-16
Also published as: EP1071461A1; AU3558099A; CA2328073C; US20020099058A1; US6384038B1; CA2328073A1; EP1769797A3; US6790849B2; US20050032815A1; EP1769797A2; WO1999052553A1

Abstract

(57)【要約】炎症、喘息またはその症状、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患、および皮膚炎を治療、管理および／または予防するための、(+)セチリジン、(-)セチリジン、ラセミ体セチリジンもしくはその薬学的に許容される塩、およびロイコトリエン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、またはうっ血除去薬を用いる方法ならびに医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】１．発明の分野本発明は、セチリジン(cetirizine)およびロイコトリエン阻害剤を使用する予
防方法および治療方法、ならびにセチリジンおよびロイコトリエン阻害剤を含有
する医薬組成物に関する。

【０００２】２．発明の背景ラセミ体のセチリジンは、化学的には2-[4-[(4-クロロフェニル)-フェニルメ
チル]-1-ピペラジニル]エトキシ]酢酸と命名されており、経口投与した場合に活
性のある強力な長時間作用型末梢ヒスタミンH₁受容体拮抗薬である(例えば、Juh
lin,L.ら、J.Allergy Clin. Immunol. 80:599-602(1987)；De Vos, C.ら、Annal
. Allergy 59:278-282(1987)；米国特許第4,525,358号を参照されたい)。セチリ
ジンは第２世代のH₁ヒスタミン受容体拮抗薬であり、通常は第１世代の化合物を
上回る幾つかの重要な利点を示す。これらの利点には、（１）鎮静作用が低減さ
れていること、（２）抗コリン活性が殆ど無いこと、および（３）活性の持続時
間がより長いこと、が含まれる。セチリジンの医化学については、Campoli-Rich
ardsら(Drugs 40:762-781(1990)、SnyderおよびSnowman(Allergy 59II:4-8(1987
))、ならびにRihouxおよびDuPont(Annals of Allergy 59:235-238(1987))に記載
されている。

【０００３】セチリジンはアレルギー反応の幾つかの症状を治療する際に用いられてきた。
例えば、Ikejiriらの米国特許第5,419,898号には、眼科用または鼻科用に使用す
るための、セチリジンを含有する抗アレルギー組成物が開示されている。しかし
ながら、喘息に関連する幾つかの別の症状を治療する際のその効能には限界があ
る。具体的には、Gongおよび共同研究者らにより行われた臨床研究から、前記化
合物を20 mgという用量で患者に投与した場合、該化合物はアレルゲンまたは運
動により誘発される気管支収縮を予防する点では均等な効果を示さないことが明
らかとなった(Gong,H.ら、J.Allergy Clin. Immunol. 85:632-641(1990))。

【０００４】ほんの少数の症例では、疾病の治療のためにセチリジンを他の薬剤と組み合わ
せている。例えば、Sunshineらの米国特許第4,829,064号には、セチリジンおよ
び１種の鎮痛薬を含む、風邪の症状を治療するために有用な組成物が開示されて
いる。Yorkらの公開された欧州特許出願第433766 A1号には、眼性アレルギー反
応の治療に有用な、セチリジンと１種の抗アレルギー化合物との組成物が開示さ
れている。

【０００５】数種の薬剤の立体選択性についてはよく知られているが(例えば、Ariens,E.J. Schweiz. Med. Wocheuschr. 120:131-134(1994)を参照されたい)、セチリジン
と他の薬剤との併用についての開示内容は、セチリジンの光学的に純粋なエナン
チオマーを含む併用からはかけ離れて教示したものである。しかしながら、近年
、特定の疾病をセチリジンの光学的に純粋なエナンチオマー単独で治療すること
の幾つかの利点が認められた。

【０００６】米国特許第5,627,183号には、光学的に純粋な(+)セチリジンを用いてじんま疹
を治療する方法が開示されている。米国特許第5,698,558号には、(-)セチリジン
を用いて特定のアレルギー障害を治療する方法が開示されている。いずれの特許
においても、セチリジンの光学的に純粋なエナンチオマーの投与により、ラセミ
体セチリジンの使用に伴う有害な副作用を低減または回避し得ることが開示され
ている。これらの副作用には、鎮静および傾眠、頭痛、胃腸障害、めまい、悪心
、不整脈、ならびに他の心血管作用が含まれる。そうした有害な作用は非鎮静性
(non-sedating)抗ヒスタミン薬に共通している。

【０００７】数種のH₁抗ヒスタミン薬の中程度の効力は、部分的にはロイコトリエン、特に
ロイコトリエンD₄(LTD₄)に対するそれらの付加的な活性に因ることが示唆されて
いる。ロイコトリエンは好中球および好酸球の移動、好中球および単球の凝集、
白血球の接着を増進し、毛細血管の透過性および平滑筋の収縮を高めて、それら
全てが炎症、浮腫、粘液分泌、および気管支収縮の原因となる。

【０００８】あるモルモットの研究では、LTD₄により引き起こされる気道抵抗の増大は、抗
ヒスタミン薬であるターフェナジンにより抑制された(Akagiら、Oyo Yakuri, 35
:361-371(1988)を参照されたい)。別の研究では、異なる化学構造を有する２０
種のH₁抗ヒスタミン薬を、採取したモルモット回腸のLTD₄誘導性収縮に対する活
性およびモルモット肺膜タンパク質からの[³H]LTD₄の置換について試験した(M.Z
hangら、Inflamm.res. 46:Supp.I S93-S94(1997))。その結果から、前記薬剤は
モルモット回腸のLTD₄誘導性収縮を抑制する活性が弱いことが示された。

【０００９】幾つかの薬剤は、特にロイコトリエンの形成を阻害するように設計されている
。これらの薬剤の１つであるジロイトン(zileuton)は、5-リポキシゲナーゼの特
異的阻害剤である。ZYFLO(登録商標)として市販されているジロイトンは、化学
名を(±)-1-(1-ベンソ[b]チエン-2-イルエチル)-1-ヒドロキシウレアという。ジ
ロイトンはin vitroでロイコトリエン(LTH₄、LTC₄、LTD₄、およびLTE₄)形成を阻
害することが知られている。ジロイトンは幾つかの生物種におけるLTB₄形成のex
vivoでの阻害剤であり、モルモットおよびヒトの気道におけるロイコトリエン
依存性平滑筋収縮をin vitroで阻害する。373名の患者についてのある研究によ
り、薬効を与えるには600 mgのジロイトンを１日４回投与することが必要であり
、400 mgでは薬効を与えられないことが示された。数名の患者では、ジロイトン
が頭痛、疼痛、無力症、消化不良、悪心、および筋肉痛を引き起こすことが報告
された(Physician’s Desk Reference, 52版, Medical Economics Co., Inc., 4
74-76(1998))。

【００１０】 ACCOLATE(登録商標)として市販されているザファイアルカスト(Zafirlukast)
は、別のタイプのロイコトリエン阻害剤である。このロイコトリエン阻害剤はロ
イコトリエンD₄およびE₄のロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)であり、化学名を
4-(5-シクロペンチルオキシ-カルボニルアミノ-1-メチル-インドール-8-イルメ
チル)-3-メトキシ-N-o-トルイルスルホニルベンズアミドという。システイニル
ロイコトリエンの産生および受容体の占有は、喘息の病態生理学と相互関係にあ
る。in vitro研究により、実験動物およびヒト由来の気道平滑筋を処置する際に
、ザファイアルカストが３種のロイコトリエンの収縮活性と拮抗することが示さ
れた。すなわち、皮内LTD₄誘導による皮膚血管透過性の増大が阻止され、また吸
入したLTD₄に誘導される好酸球の動物肺への流入が阻害された。数名の患者では
、ザファイアルカストが頭痛、感染、悪心、下痢、疼痛、無力症、腹痛、めまい
、筋肉痛、熱、嘔吐、SGPT値上昇、および消化不良を引き起こすことが報告され
た(Physician’s Desk Reference, 52版, Medical Economics Co., Inc., 3148-
49(1998))。

【００１１】３．発明の概要本発明は、現在利用可能なセチリジンおよびロイコトリエン阻害剤技術の両方
を改善するものである。

【００１２】本発明は、（ａ）セチリジンの光学的に純粋なエナンチオマー、セチリジンの
ラセミ混合物、または製薬上許容されるそれらの塩、および（ｂ）ロイコトリエ
ン阻害剤を含む新規な医薬組成物に関する。これらの組成物は、場合により、う
っ血除去薬などの付加的成分を含んでもよい。

【００１３】本発明の組成物は、喘息、喘息症状、炎症、アレルギー性鼻炎などのアレルギ
ー性疾患、および皮膚炎の治療または予防に用いられている先行技術の組成物を
改善するものであり、そしてそれらより優れていると考えられる。予想外にも、
セチリジンまたはそのエナンチオマーもしくは塩を１以上のロイコトリエン阻害
剤と組み合わせて用いると相乗効果があると考えられる。この相乗効果を達成す
るためには、セチリジンのラセミ混合物および光学的に純粋なエナンチオマーの
両方を用いることができる。さらに、本発明の組成物および方法は第２世代H₁ヒ
スタミン受容体アンタゴニストに関連するある種の副作用を回避または減少させ
る。

【００１４】本発明の組成物は強い抗ヒスタミン活性を有する。それらは喘息または喘息症
状の治療およびその発生の予防に有用である。それらの組成物は、皮膚炎、炎症
、およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療および予防にも有用で
ある。本発明の組成物は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎および他のアレ
ルギー性疾患ならびに皮膚炎の症状を治療するためにも用いることができる。さ
らに、本発明の組成物は、ラセミ体セチリジンまたはセチリジンのエナンチオマ
ーなどの非鎮静性抗ヒスタミン剤の投与に一般的に伴う副作用を減少させる、ま
たは回避する。副作用には、限定するものではないが、心不整脈、嗜眠状態、悪
心、疲労、衰弱および頭痛が含まれる。

【００１５】本発明の組成物はまた、非ステロイド性抗炎症剤または他の非麻酔性鎮痛剤と
組み合わせて、炎症、咳、風邪、風邪に類似した、および／またはインフルエン
ザの症状ならびにそれらに関連する不快感、頭痛、痛み、熱および全身性倦怠を
治療または予防するのに有用である。上記の組み合わせ（例えば、セチリジンの
エナンチオマーまたはラセミ混合物およびロイコトリエン阻害剤）は、場合によ
り、うっ血除去剤、咳抑制剤／咳止め剤または去痰剤を含む１以上の他の有効成
分を含んでよい。

【００１６】さらに、本発明の新規な医薬組成物は、乗り物酔い、目眩、糖尿病性網膜症、
糖尿病による小血管合併症(small vessel complications)、およびH₁ヒスタミン
受容体のアンタゴニストとしてのこれらの誘導体の活性に関連している可能性の
ある他の病態の治療、予防または管理に有用である。本発明の組成物は、非鎮静
性抗ヒスタミン剤の投与に伴う副作用を減少させながら、または回避しながら、
上記の疾患を治療または予防するために用いることができる。

【００１７】１つの実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のセチリジンの光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるそ
れらの塩、および治療上有効量のロイコトリエン阻害剤または薬学的に許容され
るその塩を投与することを含む、ヒトの喘息または喘息症状を治療または予防す
る方法を提供する。好ましくは、上記ロイコトリエン阻害剤は5-リポキシゲナー
ゼ阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストである。

【００１８】本発明はまた、ヒトに(i) 治療上有効量のセチリジンの光学的に純粋なエナン
チオマー、ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるそれらの塩；(ii) 5
-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニス
トおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる群より選択されるロイコ
トリエン阻害剤または薬学的に許容されるその塩；および製薬上許容される担体
または賦形剤を含む組成物を投与することを含む、ヒトの喘息または喘息症状を
治療または予防する方法を提供する。

【００１９】本発明はさらに、ヒトにセチリジンの光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ
体セチリジン、または薬学的に許容されるそれらの塩；ロイコトリエン阻害剤ま
たは薬学的に許容されるその塩；およびうっ血除去薬をそれぞれ治療上有効量投
与することを含む、ヒトの喘息または喘息症状を治療または予防する方法に向け
られている。好ましくは、上記ロイコトリエン阻害剤は5-リポキシゲナーゼ阻害
剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストである。

【００２０】第２の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のセチリジンの光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるそ
れらの塩、およびロイコトリエン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与
することを含む、ヒトの皮膚炎を治療または予防する方法を提供する。

【００２１】第３の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のセチリジンの光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるそ
れらの塩、およびロイコトリエン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与
することを含む、ヒトのアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法を提供する
。好ましくは、上記ロイコトリエン阻害剤は5-リポキシゲナーゼ阻害剤または5-
リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストである。

【００２２】第４の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のセチリジンの光学
的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるそ
れらの塩、およびロイコトリエン阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与
することを含む、ヒトの炎症を治療または予防する方法を提供する。

【００２３】第５の実施形態において、本発明は、ヒトに治療上有効量のセチリジンまたは
薬学的に許容されるその塩、ロイコトリエン阻害剤または薬学的に許容されるそ
の塩、および場合によりうっ血除去薬または薬学的に許容されるその塩を投与す
ることを含む、ロイコトリエン阻害に応答性の症状を予防または治療する方法を
提供する。

【００２４】本発明は、セチリジン成分およびロイコトリエン阻害剤が１つの固体または液
体剤形中に存在するようにセチリジンの光学的に純粋なエナンチオマーもしくは
ラセミ体セチリジン、または薬学的に許容されるその塩、およびロイコトリエン
阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含有する単一の単位剤形を用いた上記
疾患の治療、予防および/または管理を包含する。しかし、各有効成分を別々に
投与する組み合わせ療法もまた本発明によって考慮されていることが認められる
べきである。したがって、本発明の有効成分（例えば、光学的に純粋な、または
ラセミ体のセチリジンおよびロイコトリエン阻害剤、および場合によりうっ血除
去薬）の投与は、同時に行っても、順番に行ってもよい。例えば、セチリジン成
分およびロイコトリエン阻害剤を１つの組み合わせとして同時であるが別々に投
与してもよいし、またはセチリジンそして次にロイコトリエン阻害剤という順番
で、もしくはロイコトリエン阻害剤そして次にセチリジンという順番で投与して
もよい。同様の方法で、セチリジンをうっ血除去薬と共に投与することができる
。

【００２５】４．発明の説明本発明は、セチリジンの光学的に純粋なエナンチオマーもしくはラセミ体セチ
リジン、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン阻害剤と、任意に
うっ血除去薬とを併用して用いて、喘息、喘息の症状、皮膚炎、炎症、またはア
レルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療、予防および／または管理を包含
する。

【００２６】本発明によれば、限定するものではないが、表面的(topical)、局所的および
全身的なものを含むこれらの疾患を治療、予防、および／または管理する方法は
全て、ラセミ体セチリジン、光学的に純粋な(+)セチリジンもしくは(-)セチリジ
ン、またはその薬学的に許容される塩を使用し得る。しかしながら、皮膚炎、炎
症または関連する疾患の表面的または局所的な治療、予防および／または管理に
は、(+)セチリジンまたはその薬学的に許容される塩を、ロイコトリエン阻害剤
および任意にうっ血除去薬と併用して用いるのが好ましい。喘息、喘息の症状ま
たはアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の全身的治療には、(-)セチリジ
ンまたはその薬学的に許容される塩を、ロイコトリエン阻害剤および任意にうっ
血除去薬と併用して用いるのが好ましい。

【００２７】理論に縛られるものではないが、(-)セチリジンは、一般に、(+)セチリジンよ
りも皮質H₁ヒスタミン受容体に対する親和性が低いと考えられる。したがって、
(-)セチリジンを、ロイコトリエン阻害剤および任意にうっ血除去薬と併用した
場合、鎮静または嗜眠状態などの中枢神経系における望ましくない作用は対応す
る(+)セチリジン併用投与により生ずる作用よりも少ないだろう。それと同時に
、(+)セチリジンは、局所的に高濃度で存在するヒスタミンの作用を抑制するこ
とができる。少なくともかかる理由のために、炎症およびその他の疾患の表面的
または局所的な治療、予防および／または管理は、(+)セチリジンを、ロイコト
リエン阻害剤および任意にうっ血除去薬と併用投与した場合のほうが対応する(-
)セチリジン併用投与の場合よりも有効であり得る。

【００２８】本発明は、セチリジン活性成分とロイコトリエン阻害剤とを、単一の組成物に
おいて、または別々ではあるが同時におよび／または連続的に組み合わせて使用
することを含むものと理解されるべきである。このことは、任意成分であるうっ
血除去薬が用いられる場合にもあてはまる。

【００２９】本発明の方法および組成物は、非鎮静性(non-sadating)抗ヒスタミン薬の投与
、特にラセミ体セチリジンの単独投与に関連した有害作用を低減または回避する
ものと考えられる。本明細書に記載した方法および組成物は、ロイコトリエン阻
害剤の不在下で光学的に純粋なセチリジンまたはラセミ体セチリジンを含むか、
光学的に純粋なセチリジンまたはラセミ体セチリジンの不在下でロイコトリエン
阻害剤を含む従来の方法および組成物よりも優れているか改善された治療をもた
らすものと考えられる。理論に縛られるものではないが、光学的に純粋なセチリ
ジンもしくはラセミ体セチリジン、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコ
トリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、任意にうっ血除去薬とを併
用すると、これらの化合物のいずれかを単独で用いた場合には得られない、優れ
た、改善された相乗効果がもたらされるものと考えられる。

【００３０】ラセミ体セチリジンの調製は、米国特許第2,899,436号(Morrenら)、米国特許
第4,525,358号(Batesら)に記載された方法または英国出願第2,225,320号(Cossem
entら)に記載された改良方法によって行うことができる(これらの開示内容は、
かかる目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる)。セチリジン
の実質的に光学的に純粋な(+)および(-)エナンチオマーの合成は、英国出願第2,
225,320号(Cossementら)ならびに米国特許第5,478,941号(Cossementら)に記載さ
れている。これらの開示内容も参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、
光学的に純粋なエナンチオマーは、当技術分野で利用可能な標準的な方法を用い
てラセミ混合物から分割することができる。

【００３１】本明細書で用いる場合、「有害作用」および「有害副作用」という用語は、限
定するものではないが、心律動異常、心伝導障害、食欲刺激、体重増加、鎮静、
胃腸窮迫、頭痛、口渇、便秘および下痢を含む。「心律動異常」という用語は、
限定するものではないが、心室頻拍、トルサード・ド・ポワント(torsades de p
ointes)、および心室細動を含む。

【００３２】「喘息」という用語は、本明細書で用いる場合、種々の刺激に対する気管およ
び気管支の反応性が増大し、その結果、限定するものではないが喘鳴、咳、息切
れ、呼吸困難などの症状が生じることを特徴とする疾患と定義される。喘息には
、例えば、アレルギー性喘息がある。

【００３３】「皮膚炎」という用語は、本明細書で用いる場合、例えば、限定するものでは
ないが、光線性皮膚炎(または光線皮膚炎)、アトピー性皮膚炎、化学性皮膚炎、
化粧品性皮膚炎、夏季皮膚炎、および脂漏性皮膚炎のような内因性皮膚炎および
接触皮膚炎を含む皮膚の炎症によって引き起こされる疾患を意味する。

【００３４】本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許
容される非毒性の酸または塩基、例えば無機酸もしくは無機塩基または有機酸も
しくは有機塩基から調製される塩を意味する。そのような無機酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸がある。適当な有機
酸は、例えば、脂肪族系、芳香族系、カルボン酸系およびスルホン酸系の有機酸
から選択され得るものであり、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フランカルボン酸、グルタミン酸、
安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン
酸(embonic)(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、
ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸(algenic)、
およびガラクツロン酸である。そのような無機塩基としては、例えば、アルミニ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛
から製造される金属塩が挙げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N-ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、メグルマイン(meglumaine)(N-メチルグルカミン)、リシンおよびプ
ロカインから選択され得る。

【００３５】「実質的に光学的に純粋な」、「光学的に純粋な」および「光学的に純粋なエ
ナンチオマー」は、本明細書で用いる場合、その組成が所望のエナンチオマーを
約95重量%以上、好ましくは所望のエナンチオマーを約98重量%以上、最も好まし
くは所望のエナンチオマーを約99重量%以上含むことを意味する(ここで、パーセ
ンテージはセチリジンの総重量を基準とするものである)。換言すれば、「実質
的にフリーの」という用語は、約5重量%未満、好ましくは約2重量%未満、より好
ましくは約1重量%未満を意味する。

【００３６】「セチリジン」という用語は、修飾無しで用いる場合、限定するものではない
が、ラセミ体セチリジン、セチリジンの光学的に純粋なエナンチオマー、および
それらの混合物を含む、全ての形態の化合物を意味する。

【００３７】「ラセミ体」という用語は、本明細書で用いる場合、化合物の(+)エナンチオ
マーと (-)エナンチオマーの混合物であって、(+)エナンチオマーと(-)エナンチ
オマーがほぼ1:1の比率で存在しているものを意味する。

【００３８】「治療有効量のセチリジン」という語句は、本明細書で用いる場合、光学的に
純粋なセチリジンもしくはラセミ体セチリジン、またはその薬学的に許容される
塩の量が、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いた場合に、ヒスタミン拮
抗薬に対して応答性のある症状、例えば喘息、喘息症状、アレルギー性鼻炎を含
むアレルギー性疾患および皮膚炎などの治療、管理または予防において治療上の
利益をもたらすことを意味する。

【００３９】「治療有効量のロイコトリエン阻害剤」という語句は、本明細書で用いる場合
、ロイコトリエン阻害剤の量が、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いた
場合に、ロイコトリエン阻害剤に対して応答性のある任意の症状、例えば喘息、
喘息症状、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー性疾患および皮膚炎の治療、管理
または予防において治療上の利益をもたらすことを意味する。

【００４０】「治療有効量のうっ血除去薬」という語句は、本明細書で用いる場合、うっ血
除去薬の量が、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いた場合に、気道およ
び／または洞のうっ血の治療、管理または予防における治療上の利益をもたらす
ことを意味する。

【００４１】「ロイコトリエン阻害剤」という用語は、本明細書で用いる場合、ロイコトリ
エンの作用または活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるいはかかる作用または
活性と相互作用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば、限定するもの
ではないが、5-リポキシゲナーゼ(「5-LO」)阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化
タンパク質(「FLAP」)拮抗薬、およびロイコトリエン受容体拮抗薬(「LTRA」)が
ある。

【００４２】「5-リポキシゲナーゼ阻害剤」または「5-LO阻害剤」という用語は、本明細書
で用いる場合、5-リポキシゲナーゼの酵素的作用を阻害し、抑制し、遅延させ、
あるいはかかる作用と相互作用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば
、限定するものではないが、ジロイトン(zileuton)、ドセベノン、ピリポスト、
およびICI-D2318がある。

【００４３】「5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬」または「FLAP拮抗薬」という
用語は、本明細書で用いる場合、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用ま
たは活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるいはかかる作用または活性と相互作
用する任意の作用物質または化合物を含み、例えば、限定するものではないが、
MK-591およびMK-886がある。

【００４４】「ロイコトリエン受容体拮抗薬」または「LTRA」という用語は、本明細書で用
いる場合、ロイコトリエンに対して応答性のある受容体、例えばロイコトリエン
D₄に対して応答性のある受容体などの活性を阻害し、抑制し、遅延させ、あるい
はかかる活性と拮抗する任意の作用物質または化合物を含む。LTRAとしては、具
体的には、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)-エチニル)フェニル)
-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチル)-シクロプロパン酢酸
ナトリウム、1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(
E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピ
ル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸またはその塩、プランルカスト(pranlukast
)、ザファイアルカスト(zafirlukast)(ICI-204219)、およびモンテルカスト(MK-
476)（これはSINGULAIR(登録商標)という名称で市販されている)が挙げられる。

【００４５】疾患または症状の急性または慢性的な予防、治療または管理における光学的に
純粋なセチリジンもしくはラセミ体セチリジンまたはロイコトリエン阻害剤の予
防用量または治療用量は、治療される症状の重篤度および投与経路によって様々
である。用量、および恐らくは投与回数も、個々の患者の年齢、体重および応答
性によって様々である。用量は、光学的に純粋なセチリジンが用いられるか、ラ
セミ体セチリジンが用いられるかにも依存し得る。さらに、セチリジンの光学的
に純粋なエナンチオマーを用いる場合、用量は、(+)エナンチオマーであるか(-)
エナンチオマーであるかに依存し得る。適切な総日用量の範囲は、当業者により
容易に決定され得る。一般に、本明細書に記載した症状に対する光学的に純粋な
セチリジンまたはラセミ体セチリジンの総日用量範囲は、約0.01mg〜約50mgであ
り、1回でまたは分割して投与される。例えば、好ましい経口日用量範囲は、約1
mg〜約30mgである。より好ましい経口用量は、約5mg〜約25mgである。プソイド
エフェドリンなどのうっ血除去薬の好ましい経口日用量範囲は、約50mg〜約300m
gであり、より好ましくは約150mg〜約250mgである。さらに、ロイコトリエン阻
害剤の適切な経口日用量範囲は、当業者により容易に決定され得る(例えば、Phy
sician's Desk Reference参照)。例えば、5-リポキシゲナーゼ阻害剤については
、ロイコトリエン阻害剤の好ましい経口日用量範囲は、一般的には約20mg〜2,50
0mgであり、好ましくは約20mg〜800mgである。ロイコトリエン受容体拮抗薬につ
いては、ロイコトリエン阻害剤の好ましい経口日用量は、一般的には約2mg〜100
mgであり、好ましくは約5mg〜20mgである。

【００４６】さらに、小児、65歳以上の患者、および腎機能または肝機能に障害がある患者
には低用量を投与し、その後個々の応答または血中濃度に基づいて力価測定する
ことが推奨される。当業者には明らかであるように、これらの範囲外の用量を用
いる必要がある場合もあり得る。さらに、医師は、個々の患者の応答に関連して
、いかにしてかつどの時点で治療を調整し、中断し、または終了するかを承知し
ているであろうことに留意されたい。

【００４７】本発明の方法にしたがって有効用量の光学的に純粋なセチリジンまたはラセミ
体セチリジンおよびロイコトリエン阻害剤を患者に投与するには、任意の適切な
投与経路を使用し得る。例えば、経口、口内、直腸内、非経口、表皮、経皮、皮
下、筋内、鼻腔内、舌下、バッカル、硬膜内、眼内、呼吸器官内(intrarespirat
ory)、鼻吸入などの投与形態が用いられ得る。一般的には、経口投与が好ましい
。しかしながら、皮膚炎を治療するための方法については、表面投与が好ましい
。

【００４８】本発明の方法で用いられる医薬組成物は、無菌かつ安定であり、活性成分とし
て、光学的に純粋なセチリジンもしくはラセミ体セチリジンまたはその薬学的に
許容される塩と、ロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、任
意にうっ血除去薬とを含む。またこの組成物は、製薬上許容される担体または賦
形剤、および任意にその他の治療成分も含み得る。

【００４９】本発明の方法で使用するための組成物は、適当な賦形剤または担体、例えばデ
ンプン、糖質、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤などを含み得る。

【００５０】剤型としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤、パ
ッチ、ゲルカップ剤(gel cap)、シロップ剤、エリキシル剤、ゲル剤、粉末剤、
マグマ剤、ロゼンジ、軟膏剤、クリーム剤、パスタ剤、硬膏剤、ローション剤、
ディスク(discs)、坐剤、鼻内噴霧剤、口内噴霧剤、エアロゾル剤などが挙げら
れる。

【００５１】投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も都合のよい経口投薬単位
剤型であり、この場合、固体の薬学的担体が用いられる。所望により、錠剤は標
準的な水性技術または非水性技術によってコーティングされ得る。

【００５２】上記の一般的な剤型に加えて、本発明の方法に使用するための化合物は、米国
特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号および4,008,719
号に記載されたような制御放出手段および／またはデリバリーデバイスによって
も投与し得る(これらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる)。

【００５３】本発明の方法で使用するための医薬組成物は、調剤学的方法のいずれかによっ
て調製し得る。ただし、この方法は全て、活性成分と1種以上の必須の成分を構
成する担体とを結合させる工程を含む。一般に、かかる組成物は、活性成分と、
液体担体もしくは細かく砕いた固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合
し、次いで必要に応じて製品を所望の形状に成形することによって調製される。

【００５４】例えば、錠剤は、任意に1種以上の補助成分とともに圧縮または成形すること
によって調製され得る。任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤また
は分散剤と混合した、粉末剤または顆粒剤のような流動性形態の活性成分を適当
な機械で圧縮することにより、圧縮錠剤が調製され得る。すりこみ錠剤は、適当
な機械で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を成形することによ
って製造され得る。

【００５５】本発明の方法で用いられる組成物の調製ならびにその有用性を詳細に説明する
下記の実施例を参照することによって本発明はさらに明確になる。材料および方
法の両方に関して本発明の範囲内で多くの改変が行われ得ることは当業者には明
らかであろう。

【００５６】５．実施例 5.1 ラセミ体セチリジンの合成： (±)2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ
]-酢酸の二塩酸塩は、英国特許出願第2,225,321号において開示されたCossement
らの方法に従って調製し得る。

【００５７】エタノール250ml中の2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラ
ジニル]エトキシ]-アセトニトリルのラセミ体23g(0.062mole) 、および4N水酸化
カリウムエタノール溶液31mlを、機械的攪拌機、冷却器および温度計を備えた三
つ口丸底フラスコ中に連続的に導入した。反応混合物を、攪拌しながら10時間に
わたり還流した。続いて反応混合物を放冷し、37%濃塩酸を添加してそのpHを6と
した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を水100mlで希釈し、ジクロロメタン2
00mlで3回抽出した。

【００５８】有機相をプールし、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、ロータリーエ
バポレーター中で濃縮した。油状物が得られ、高温である間に2-ブタノン100ml
の添加により結晶化させた。形成された固体を濾過、洗浄、および乾燥させて18
.9gの2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]
-酢酸のラセミ体を得た。

【００５９】この酸を水150mlに再懸濁させ、濃塩酸を添加することによりそのpHを0.8とし
た。水溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、続いて残存物を2-ブタノ
ン75mlの添加により希釈した。これにより、2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェ
ニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸二塩酸塩のラセミ体の結晶化が誘
導される。結晶を濾過し乾燥させ、21.7g(75.9%)の生成物を得た。結晶の融点は
、示差走査熱量測定法(differential scanning calorimetry;DSC)により測定し
て220.15℃であった。

【００６０】 5.2 ラセミ体セチリジンの他の合成：別法として、(±)2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジ
ニル]エトキシ]-酢酸は、米国特許第4,525,358号において開示されたBaltesらの
方法に従って調製し得る。この方法では、最初に、2-[2-[(4-ジフェニルメチル)
-1-ピペラジニル]エトキシ]-アセトアミド二塩酸塩を下記の通り合成する。

【００６１】キシレン120ml中に加えた、1-(ジフェニルメチル)-ピペラジン37.8g(0.15mole
)、2-(2-クロロエトキシ)-アセトアミド27.5g(0.2mole)、および無水炭酸ナトリ
ウム26.5gの混合物を、4時間にわたって90℃〜120℃に加熱した。その後、ベン
ゼン120mlを反応混合物に添加し、形成された沈殿物を濾過し、有機相を希塩酸
（濃塩酸30mlおよび水100ml）で抽出した。濃水酸化ナトリウム水溶液40mlを添
加し、続いてベンゼンで抽出した。ベンゼン溶液を水で洗浄し、無水炭酸ナトリ
ウムにより乾燥させ、ベンゼンを蒸発させて乾固させた。蒸発残存物をジエチル
エーテルで細かくすりつぶし、放置して結晶化させた。2-[2-[(4-ジフェニルメ
チル)-1-ピペラジニル]エトキシ]-アセトアミドを、収率73%で得た（融点119℃
〜120℃）。

【００６２】合成の第二の部分では、エタノール200ml中の2-[2-[(4-ジフェニルメチル)-1-
ピペラジニル]エトキシ]-アセトアミド19g(0.054mole)と4N水酸化ナトリウムエ
タノール溶液27mlとの混合物を、還流下で3時間にわたり加熱した。反応混合物
を3.61N塩酸29.7mlでpH6.3へ調整し、その後エタノールを減圧下で蒸発させ除去
した。得られた沈殿物を濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗2-[2-[(4-ジフェニ
ルメチル)-1-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸17.4gを得た（収率91%、融点100℃）
。この生成物は、当業者に公知の慣用手段により精製してもよい。

【００６３】 5.3 光学的に純粋な(+)セチリジン： (+)2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]
-酢酸二塩酸塩は、英国特許出願第2,225,321号において開示されたCossementら
の方法に従って調製し得る。

【００６４】左旋性2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキ
シ]-アセトニトリル9.42g(0.0255mole)を、機械的攪拌機、冷却器、温度計およ
び滴下用漏斗を備えた反応器中に導入し、攪拌しながら45℃まで加熱した。続い
て、37%濃塩酸15mlを添加した。反応混合物の温度を92℃へ上昇させた。攪拌し
ながら反応混合物の温度を60分間にわたって60℃で維持した。反応混合物を放冷
し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。続いて残存物を水50ml中に取り
上げた。水酸化ナトリウムの添加により反応混合物のpHを5とし、混合物を数回
、連続的にジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、硫酸マグネシウムに
より乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。このようにし
て得られた最終生成物の遊離酸9.6gはベージュ色の粉末の形状をしていた。続い
てこれを、塩酸アセトン溶液によって二塩酸塩へ変換した。この溶液から二塩酸
塩を結晶化させた。濾過、乾燥の後、(+)2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニル
メチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]-酢酸二塩酸塩9.8gを得た。収率83%で得られ
たこの生成物の純度は、α₁-AGPのキラル静止相（LKB社より）を用いた高速液体
クロマトグラフィーにより測定できる。典型的には、右旋性エナンチオマーに関
しては95%である。この生成物は199℃〜201℃の融点（DSCによる測定値は224.4
℃）、および+9.4°の[α]（c=1、水）を有していた。

【００６５】 5.4 光学的に純粋な(-)セチリジンの合成：この生成物は実施例5.3に記載の方法により得たが、右旋性1-[(4-クロロフェ
ニル)フェニルメチル]ピペラジンから出発し、この出発化合物はラセミ混合物を
、当業者に公知の技術を用いて(2S,3S)-酒石酸で処理することにより得た。

【００６６】 (-)2-[2-[4-[(4-クロロフェニル)フェニルメチル]-1-ピペラジニル]エトキシ]
-酢酸二塩酸塩を、右旋性の酸二塩酸塩において得られた収率および純度に非常
に近い値で得た。すなわちα₁-AGPのキラル静止相（LKB社より）を用いた高速液
体クロマトグラフィーで測定して95%であった。この生成物は、198℃〜200℃（D
SCによる測定値は220.7℃）の融点を有するが、融解時に分解する。

【００６７】本発明は特定の実施形態に関して記述されているが、特許請求の範囲により規
定される本発明の精神および範囲から離れることなしに多様な変化および改変が
なされ得ることは、当業者には明白であろう。このような改変もまた、本願の特
許請求の範囲に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 //(Ａ６１Ｋ 31/495 (Ａ６１Ｋ 31/495 31:381） 31:381） (Ａ６１Ｋ 31/495 (Ａ６１Ｋ 31/495 31:404） 31:404） (Ａ６１Ｋ 31/495 (Ａ６１Ｋ 31/495 31:41） 31:41） (Ａ６１Ｋ 31/495 (Ａ６１Ｋ 31/495 31:47） 31:47） (Ａ６１Ｋ 31/495 (Ａ６１Ｋ 31/495 31:4365） 31:4365） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C084 AA19 DC32 MA02 NA05 NA06 ZA341 ZA591 ZA891 ZB111 ZB131 ZC201 ZC202 ZC451 4C086 AA01 BB02 BC13 BC28 BC50 BC62 CB26 GA14 GA16 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA06 ZA34 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13 ZC45

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトの喘息またはその症状を治療または予防する方法であっ
て、 (a) 治療に有効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、および (b) 治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩
、をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２】ヒトの喘息またはその症状を治療または予防する方法であっ
て、 (a) 治療に有効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項３】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学的
に許容される塩をさらに含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】前記ヒトが喘息をもつ、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】セチリジンの前記有効量がラセミ体セチリジンの有効量であ
る、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】セチリジンが光学的に純粋な(+)エナンチオマーである、請
求項１または２記載の方法。
【請求項７】セチリジンが光学的に純粋な(-)エナンチオマーである、請
求項１または２記載の方法。
【請求項８】ヒトの皮膚炎を治療または予防する方法であって、治療に有
効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、および治療に有効な量の
ロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを
含む、上記方法。
【請求項９】ヒトの皮膚炎を治療または予防する方法であって、 (a) セチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】セチリジンの前記有効量がラセミ体セチリジンの有効量で
ある、請求項８または９記載の方法。
【請求項１２】セチリジンが光学的に純粋な(+)エナンチオマーである、
請求項８または９記載の方法。
【請求項１３】セチリジンが光学的に純粋な(-)エナンチオマーである、
請求項８または９記載の方法。
【請求項１４】ヒトのアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であっ
て、治療に有効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、および治療
に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投
与することを含む、上記方法。
【請求項１５】ヒトのアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であっ
て、 (a) セチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項１６】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項14または15記載の方法。
【請求項１７】セチリジンの前記有効量がラセミ体セチリジンの有効量で
ある、請求項14または15記載の方法。
【請求項１８】セチリジンが光学的に純粋な(+)エナンチオマーである、
請求項14または15記載の方法。
【請求項１９】セチリジンが光学的に純粋な(-)エナンチオマーである、
請求項14または15記載の方法。
【請求項２０】ヒトの炎症を治療または予防する方法であって、治療に有
効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、および治療に有効な量の
ロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを
含む、上記方法。
【請求項２１】ヒトの炎症を治療または予防する方法であって、 (a) セチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項20または21記載の方法。
【請求項２３】セチリジンの前記有効量がラセミ体セチリジンの有効量で
ある、請求項20または21記載の方法。
【請求項２４】セチリジンが光学的に純粋な(+)エナンチオマーである、
請求項20または21記載の方法。
【請求項２５】セチリジンが光学的に純粋な(-)エナンチオマーである、
請求項20または21記載の方法。
【請求項２６】ロイコトリエン阻害に応答性の症状を治療または予防する
方法であって、治療に有効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、
および治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩
をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】ロイコトリエン阻害に応答性の症状を治療または予防する
方法であって、 (a) セチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する治療に有効な量の組成物をヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】前記投与が治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学
的に許容される塩をさらに含む、請求項26または27記載の方法。
【請求項２９】セチリジンがラセミ体セチリジンである、請求項26または
27記載の方法。
【請求項３０】セチリジンが光学的に純粋な(+)エナンチオマーである、
請求項26または27記載の方法。
【請求項３１】セチリジンが光学的に純粋な(-)エナンチオマーである、
請求項26または27記載の方法。
【請求項３２】ロイコトリエン阻害に応答性の症状が喘息またはその症状
を含む、請求項26または27記載の方法。
【請求項３３】ロイコトリエン阻害に応答性の症状がアレルギー症状を含
む、請求項26または27記載の方法。
【請求項３４】ロイコトリエン阻害に応答性の症状が炎症を含む、請求項
26または27記載の方法。
【請求項３５】セチリジンの前記量が約0.1mg〜50mg／日である、請求項
１、８、14、20または26記載の方法。
【請求項３６】セチリジンが約5mg〜25mg／日の量で存在するラセミ体セ
チリジンである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】セチリジンが(+)セチリジンである、請求項35記載の方法
。
【請求項３８】セチリジンが(-)セチリジンである、請求項35記載の方法
。
【請求項３９】ロイコトリエン阻害剤が5-リポキシゲナーゼ阻害剤である
、請求項１、８、14、20または26記載の方法。
【請求項４０】 5-リポキシゲナーゼ阻害剤がジロイトン、ドセベノン、ピ
リポスト、ICI-D2318、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求
項39記載の方法。
【請求項４１】ロイコトリエン阻害剤が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパ
ク質拮抗薬である、請求項１、８、14、20または26記載の方法。
【請求項４２】 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬がMK-591、MK
-886、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】ロイコトリエン阻害剤がロイコトリエン受容体拮抗薬であ
る、請求項１、８、14、20または26記載の方法。
【請求項４４】ロイコトリエン受容体拮抗薬がザファイアルカスト、モン
テルカスト、プランルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)-
エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチル)-
シクロプロパン酢酸ナトリウム、1-(((1(R)-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]
ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチ
ル)-フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸またはその塩、および
これらの混合物からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】次の成分： (a) 治療に有効な量のセチリジンまたはその薬学的に許容される塩、 (b) 5-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬
、ロイコトリエン受容体拮抗薬、およびそれらの混合物からなる群より選択され
る、治療に有効な量のロイコトリエン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
および (c) 製薬上許容される担体または賦形剤、を含有する医薬組成物。
【請求項４６】約0.1mg〜50mgのセチリジンまたはその薬学的に許容され
る塩、および約2mg〜100mgのロイコトリエン受容体拮抗薬またはその薬学的に許
容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４７】約0.1mg〜50mgのセチリジンまたはその薬学的に許容され
る塩、および約20mg〜2500mgの5-リポキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許
容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４８】約0.1mg〜50mgのセチリジンまたはその薬学的に許容され
る塩、および約20mg〜2500mgの5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬また
はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項４９】治療に有効な量のうっ血除去薬またはその薬学的に許容さ
れる塩をさらに含む、請求項45記載の医薬組成物。
【請求項５０】セチリジンの前記有効量がラセミ体セチリジンの有効量で
ある、請求項45、46、47または48記載の組成物。
【請求項５１】セチリジンの前記有効量が(+)セチリジンの有効量である
、請求項45、46、47または48記載の組成物。
【請求項５２】セチリジンの前記有効量が(-)セチリジンの有効量である
、請求項45、46、47または48記載の組成物。