JP2002510330A - 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬上活性な剤としてのピラノン化合物、合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤を含む、特定量の塩基性アミンの使用に基く新規の医薬組成物を提供する。加えて、該組成物は、１またはそれを超える医薬上許容される油性物をさらに含んでいてもよい。該組成物は自己乳化性処方の形態で存在し、それは親油性ピラノン化合物に高い濃度および高い経口バイオアベイラビリティーを供する。

Description

【発明の詳細な説明】 自己乳化性処方形態の酸性親油性化合物用の医薬組成物 発明の分野 本発明は、レトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤であるピラノン化合物に高 い濃度および高い経ロバイオアベイラビリティーを供する、塩基性アミンを含有 する自己乳化性処方形態の新規な医薬組成物に関する。 発明の背景 最近、特定のピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、した がってそれが後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引起すヒト免疫不全ウイルス （ＨＩＶ）に感染した患者の治療に有用であることが発見された。詳細には、式 Ｉで示されるピラノン化合物がレトロウイルス・プロテアーゼの阻害剤としてと りわけ有効であることが判明した。 しかしながら、多くのほかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と同様に、これらの化 合物も特質上親油性であり、したがってほとんど水に溶けない。例えば、式Ｉで 示される化合物は、（腸のｐＨに近い）ｐＨ６.５の緩衝液では約１μｇ／ｍｌ の水溶解度を有し、これは極めて乏しい水溶解度と考えられ、遊離酸形態では非 常に低い経口バイオアベイラビリティーしか供さないと予想される。いずれの経 路 によって投与される有効薬剤物質または治療基も、全身吸収および治療応答には 幾分かの水溶解度を有していなければならないことはよく知られている。ほとん ど水に溶けない化合物は、しばしば不完全なまたは不安定ないずれかの吸収を示 し、したがって目的の投与量において最小限の応答しか奏しない。 この水溶解度を改善し得る固形形態のピラノン化合物の塩を同定するしようと する試行が行われた。しかしながら、残った最も重要な欠点は、塩形態の処方が 胃腸管において親遊離酸の沈殿を起こし易く、したがって目的の高い濃度で投与 量を供して簡便な使用およびバイオアベイラビリティーに関して要求される基準 に合致することが許容されないという点である。 該問題点を認識しつつ、本発明は、ピラノン化合物に高い濃度および高い経口 バイオアベイラビリティーを供する自己乳化性処方形態の医薬組成物に指向され る。特に、本発明の組成物により、約５００ｍｇ／ｇにのぼる極めて高い濃度で レトロウイルス・プロテアーゼのピラノン阻害剤を含有する自己乳化性処方を調 製することができ、簡便な経口投与が許容されると同時に改善されたバイオアベ イラビリティーが達成され、これは遊離酸の水性懸濁液よりも少なくとも３倍高 い。 情報の開示 国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号は、レトロウイルス感染症を治療するの に有用なピラノン化合物を開示している。 国際公開番号ＷＯ９６／３９１４２号は、プロテアーゼ阻害剤のバイオアベイ ラビリティーを上昇させる組成物を開示している。 イギリス国特許出願ＧＢ２,２２２,７７０Ａ号は、マイクロエマルション−プ レ濃縮物およびマイクロエマルション形態でシクロスポリンを含む医薬組成物を 開示している。 イギリス国特許出願ＧＢ２,２２８,１９８Ａは、有効成分としてのシクロスポ リン、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸グリセリンの部分エステル、あるいはプロ ピレングリコールまたはソルビトールの完全または部分エステル、ならびに少な くとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤を含む医薬組成物を開示している。 イギリス国特許ＧＢ２,２５７,３５９Ｂ号は、シクロスポリン、１,２−プロ ピレングリコール、混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、ならびに親水性 界面活性剤を含む経口投与に好適な医薬組成物を開示している。 米国特許第４,２３０,７０２号は、それ自体がほとんど腸吸収可能でない薬理 学的に有効な剤の容易に腸吸収可能な医薬組成物を開示している。 米国特許第５,０７１,６４３号、第５,３６０,６１５号および第５,３７６,６ ８８号は、酸性医薬剤および溶媒系を含む軟質ゲルを充填するのに好適な酸性医 薬剤の高濃縮溶液を開示しており、該溶媒系には、ポリエチレングリコール、水 およびイオン性種が含まれる。 発明の概要 本発明の１つの目的は、高い経口バイオアベイラビリティーを供する式Ｉ、Ｉ Ｉ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物を含む医薬組成物を提供するこ とにある。 本発明のさらなる目的は、簡便に投与するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは ＩＶで示されるピラノン化合物の高薬剤負荷を含有する医薬組成物を提供するこ とにある。 本発明のもう１つの目的は、自己乳化性処方において十分な物理学的および化 学的安定性を示す医薬組成物を提供することにある。 本発明のなおもう１つの目的は、軟質弾性カプセル用の液体組成物を提供する ことにある。 本発明の目的は、本発明が、(約５００ｍｇ／ｇにのぼる)ピラノン化合物の高 負荷を許容すると同時に良好な経口バイオアベイラビリティーを達成することを も許容する自己乳化性処方形態の医薬組成物を提供することにおいて達成された 。 本発明は、特に、 （ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、 （ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および （ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤 を含む特定量の塩基性アミンの使用に基く医薬組成物を提供する。 発明の詳細な説明 本発明によれば、自己乳化性処方ビヒクル中に医薬上活性な剤としてピラノン 化合物を含む医薬組成物が存在する。 本発明の目的につき、“ピラノン化合物”なる語は式ＩＩ： ［式中、Ｒ₁はＨ−であり；Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₅アルキル、フェニル−(ＣＨ₂)₂−、ｈ ｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−、シクロプロピル−(ＣＨ₂)₂−、Ｆ−フェニル−( ＣＨ₂)₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−フェニル−、またはＦ₃Ｃ−（ＣＨ₂）₂−であ り；あるいはＲ₁とＲ₂とは一緒になって二重結合となり；Ｒ₃はＲ₄−(ＣＨ₂)_n− ＣＨ（Ｒ₅）−、Ｈ₃Ｃ−[Ｏ（ＣＨ₂）₂]₂−ＣＨ₂−、Ｃ₃−Ｃ₅アルキル、フェニ ル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−、（ＨＯＣＨ₂）₃Ｃ−ＮＨ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、（ＨＯ₂Ｃ）(Ｈ₂Ｎ)ＣＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（ Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、ピペラジン−１−イル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃、 ＨＯ₃Ｓ(ＣＨ₂)₂−Ｎ(ＣＨ₃)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)₆−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃−、 シクロプロピル−(ＣＨ₂)₂−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ₂)₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ −フェニル、またはＦ₃Ｃ−(ＣＨ₂)₂−であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ₄ はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−[Ｏ(ＣＨ₂)₂]₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ₃−、または ＨＯ₃Ｓ(ＣＨ₂)₂−Ｎ(ＣＨ₃)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)₆−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−であり；Ｒ₅ は−ＣＨ₂−ＣＨ₃または−ＣＨ₂−シクロプロピルであり；Ｒ₆はシクロプロピル 、ＣＨ₃−ＣＨ₂−、またはｔ−ブチルであり；Ｒ₇は−ＮＲ₈ＳＯ₂−ｈｅｔ、所 望によりＲ₉で置換されていてもよい−ＮＲ₈ＳＯ₂−フェニル、所望によりＲ₉で 置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂−フェニル、または−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ｈｅ ｔであり；Ｒ₈は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり；Ｒ₉は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、ま たは−ＮＯ₂であり；ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択 される１ないし３個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不 飽和環であり；これには、所望により−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₂ Ｈ₅、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂で置換されていてもよいベン ゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの 二環式基も含まれる］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩をいう。式ＩＩで示される好 ましい化合物は式Ｉで示される化合物である。 “ピラノン化合物”なる語は、式ＩＩＩおよび式ＩＶ： ［式中、Ｒ₁₀はＨ−、ＣＨ₃Ｏ−、またはＣＨ₃Ｏ−[(ＣＨ₂)₂Ｏ]₃−であり；Ｒ_{1 1} はシクロプロピル、または−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)₂であり；Ｒ₁₂は所望によりＲ₁₅ で置換されていてもよい−ＮＲ₁₄ＳＯ₂−フェニル、−ＮＲ₁₄ＳＯ₂−ｈｅｔ、 所望によりＲ₁₅で置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂−フェニル、または−Ｃ Ｈ₂−ＳＯ₂−ｈｅｔであり；Ｒ₁₃は−Ｈ、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−シクロ プロピル、または −ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ₁₄は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ₁₅は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり；ｈｅｔは窒 素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む ５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これには、所望により１ 個または２個の−ＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₂Ｈ₅、または−ＯＨで置換され ていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環式環のいずれかが 縮合したいずれの二環式基も含まれる］ で示される化合物、またはそれらの医薬上許容される塩をもいう。 これらの化合物はレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、したがって該ウイ ルスの複製を阻害する。それらは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および／ または関連する疾病を生じるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ− ２の株）またはヒトＴ−細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−Ｉ Ｉ)のごときヒトレトロウイルスに感染した患者を治療するのに有用である。式 Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物は（出典明示して本明細書の一部 とみなす）国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０５２１９号に開示され、特許請求 されており、国際公開番号ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている手法に従っ て調製することができる。特に、式Ｉで示されるピラノン化合物は、レトロウイ ルス・プロテアーゼの阻害剤としてとりわけ有効であることが判明した。 本明細書中で用いる“自己乳化性処方”なる語は、十分な水性媒質と混合する とエマルションまたはマイクロエマルションを作ることができる濃縮組成物をい う。 本発明から創ったエマルションまたはマイクロエマルションは、親水性相およ び親油性相を含む慣用的な溶液である。マイクロエマルションは、その熱力学的 安定性、光学的透明度および小さな平均液滴サイズによっても特徴付けられ、一 般的には約０.１５ミクロン未満である。 “自己乳化性処方ビヒクル”なる語は、合計組成物の約０.１重量％ないし約 １０重量％の量の塩基性アミン、１またはそれを超える医薬上許容し得る溶媒、 および１またはそれを超える医薬上許容し得る界面活性剤を含む組成物をいう。 所 望により、該自己乳化性処方ビヒクルは、さらに、１またはそれを超える医薬上 許容される油性物を含んでいてもよい。 組成物中の有効成分の量は、意図する投与経路、用いる特定の有効成分の効力 、レトロウイルス感染症の重度、および必要とされる濃度に依存して広く変化ま たは調整することができる。しかしながら、望むなら、レトロウイルス・プロテ アーゼの阻害剤としてのピラノン化合物は、最良の分散性を有しかつ典型的には イン・ビボ(in vivo)でラットにおいて６０−９６％に達する高経口バイオアベ イラビリティーを有する約５００ｍｇ／ｇにのぼる量で本発明の自己乳化ビヒク ルに存在させることができる。 高経ロバイオアベイラビリティー（ラットにおける８０−９６％）を有する本 発明の組成物は、水で希釈した際にはほぼ透明または半透明の溶液を呈し、これ はマイクロエマルションが形成されていることを示す。 適度に高いバイオアベイラビリティー（ラットにおける６０−７０％）を有す る本発明の組成物は、通常、水で希釈した際に薬剤が沈殿しない目視可能な微細 な白色乳液を示し、これはエマルションが形成されていることを示す。 １つの態様において、本発明は、特に： （ａ）医薬上活性な剤としての式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示されるピラ ノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、 （ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶剤、および （ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤 を含む特定の油相の使用に基く医薬組成物を提供する。 加えて、該組成物には、さらに１またはそれを超える医薬上許容される油性物 を含ませることもできる。 本明細書で用いる“医薬上許容される”なる語は、薬理学的および毒素学的な 見地から治療する対象と生物学的に和合性である特性をいう。 本発明の溶媒は、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、（ＰＥ Ｇ３００、４００、６００ほかのごとき）ポリエチレングリコール、グリセリン 、 エタノール、トリアセチン、ジメチルイソソルビド、グリコフロール(glycofuro l)、プロピレンカーボネート、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合 物をいう。 好ましい溶媒はプロピレングリコール、またはプロピレングリコールおよび９ ５％（ｖ／ｖ）のエタノール（以後、エタノールという）を含む混合物である。 プロピレングリコールおよびエタノールの混合物中では、プロピレングリコール は約５０％ないし約９５％の量で存在する。 本発明の界面活性剤は、数ある中で商品名クレモフォア（Cremophor）RH40の ポリオキシル４０硬化ヒマシ油；数ある中で商品名クレモフォアELまたはクレモ フォアEL-Pのポリオキシル３５ヒマシ油；ポリソルベート；ソルトール（Soluto l）HS−15;タガット（Tagat）TO;ペグリコール（Peglicol）６−オレエート;ポ リオキシエチレンステアレート;飽和ポリグリコール化グリセリド;またはポロク サマーを含む非イオン性界面活性剤をいい、これらはすべて市販されている。好 ましい界面活性剤はクレモフォアRH40、クレモフォアELまたはポリソルベート８ ０である。 本明細書で用いる飽和ポリグリコール化グリセリドは、ゲルシール(Gelucire) 44／14またはゲルシール50／13が含まれる。 本明細書で用いるポリオキシエチレンステアレートには、ポロキシル６ステア レート、ポロキシル８ステアレート、ポロキシル１２ステアレートおよびポロキ シル２０ステアレートが含まれる。 本明細書で用いるポロクサマーには、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８ ８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８およびポロクサマー４０７が含ま れる。 本明細書で用いるポリソルベートには、ポリソルベート２０、ポリソルベート ４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０が含まれる。 本明細書で用いる“塩基性アミソ”なる語は、例えば、エタノールアミン、ジ エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、トリス （ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはエチレンジアミンのごとき低級アルキ ルアミン;例えば、コリンヒドロオキシドのごとき第４級アンモニウム;例えば、 アルギニン、リジンまたはグアニジンのごとき塩基性アミノ酸をいう。好ましい 塩基性アミンは低級アルキルアミンまたは第４級アンモニウムである。好ましい 低級アルキルアミンはジメチルアミノエタノールまたはトリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタンである。 本発明の組成物を形成するのに有用な油性物には、ダイズ油、アボカド油、ス クアレン油、ゴマ油、オリーブ油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サ フラワー油、ヒマワリ油、魚油、香味油、水不溶性ビタミン、およびそれらの混 合物のごとき広範なスペクトルの水−不混和性材料が含まれる。好ましい油性物 は、数ある中でマイシン(Maisine)、ミグリオール(Miglyol)８１２、カプテック ス(Captex)３５５、ミリトール(Myritol)、カプムル(Capmul)MCM、カプテックス (Captex)２００、ミバセット(Myvacet)、ミベロール(Myverol)１８−９２、アル ラセル(Arlacel)１８６、ネオビー(Neobee)、マゾール(Mazol)なる商品名で市販 されているごとき中鎖脂肪酸グリセリド、または市販されているモノオレイン、 ジオレインおよびトリオレインである。本発明のより好ましい油性物は、カプム ルMCM、モノオレイン、ジオレイン、トリオレイン、モノリノレアート、ジリノ レアート、トリリノレアートまたはマイシンである。 本発明による典型的な組成物は： （ａ）合計組成物の約１重量％ないし約５０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ またはＩＶで示されるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、 （ｃ）合計組成物の約１０重量％ないし約３０重量％の量の１またはそれを超 える医薬上許容される溶媒、および （ｄ）合計組成物の約１０重量％ないし約５０重量％の量の医薬上許容される 界面活性剤を含む。 所望により、上記組成物は、合計組成物の約５重量％ないし３５重量％の量の １またはそれを超える油性物をさらに含んでいてもよい。 本発明の好ましい組成物は： （ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ ＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約７重量％の量のジメチルアミノエ タノールまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、 （ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコ ールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒；および （ｄ）合訃組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のポリソルベート８ ０を含む界面活性剤 を含む。 本発明のもう１つの好ましい組成物は： （ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ ＩまたはＩＶで示されるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約７重量％の量のジメチルアミノエ タノールまたはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、 （ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコ ールまたはプロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含む溶媒、 （ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40 またはクレモフォアELを含む界面活性剤、および （ｅ）合計組成物の約５重量％ないし約２５重量％の量の、モノオレイン、ジ オレイン、カムプルMCMまたはマイシンよりなる群から選択される１またはそれ を超える油性物 を含む。 所望により、好ましい組成物は、合計組成物の約５重量％ないし約２５重量％ の量の１またはそれを超える油性物をさらに含んでいてもよい。 本発明の好ましい組成物において、該プロピレングリコールおよびエタノール の混合物は約１：１の比で存在する。 本発明の好ましい組成物において、よりさらに好ましい組成物は、合計組成物 の約０.１重量％ないし５重量％の量のジメチルアミノエタノールまたはトリス( ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む。 特に、本発明の最も好ましい組成物は、式Ｉで示されるピラノン化合物を含む 。 本発明の組成物は、経口適用による軟質弾性カプセル用または硬質ゼラチンカ プセル用の液体の形態をとり得る。該組成物は、経口、非経口、直腸または局所 適用用の液体溶液の形態とすることもできる。好ましい投与量形態は、軟質弾性 カプセル用の液体形態で存在する。 望なら、本発明の組成物は、共−界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウ ム)、着色剤、賦香剤、香料、保存剤、安定化剤、抗−酸化剤および／または粘 結剤のごとき慣用的な医薬添加剤をさらに含んでいてもよい。 本発明の組成物は、従来の様式、例えば、活性な剤を溶媒に溶解し、ついで塩 基性アミン、界面活性剤および所望により油性物を添加することによって調製す ることができる。ついで、得られた溶液を、公知の製造技術によって、例えば軟 質弾性カプセルまたは硬質ゼラチンカプセルのごとき目的の投与量形態に処方化 する。 本発明の医薬組成物は、以下の実施例と関連させればより良好に理解されるで あろうが、それは説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するもので はない。当業者であれば、さらなる説明がなくとも以前の説明および以下の実施 例に記載する情報を用いて本発明をその最大限の程度で実施し得ると考えられる 。 Ａ．本発明の組成物を調製するための一般的手法 薬剤を容器に入れる。プロピレングリコール、またはエタノール（９５％）お よびプロピレングリコール（重量による１：１）から選択される溶媒の混合物を 含む溶媒を添加し、蓋を閉める。その容器を約６０℃のウォーターバスに置き、 全ての薬剤材料が溶解するまでゆっくりと振とうする。その容器を室温まで冷却 した後に、適量の塩基性アミン、界面活性剤および所望により１またはそれを超 える油性物を該容器に添加する。その容器を密閉し、約６０℃のウォーターバス に置き、清澄な溶液が形成されるまでゆっくりと振とうする。将来使用するため に、該容器は通常常温に置く。 実施例１ 実施例２ （エタノールアミンを含まないことを除いて実施例１と同じ処方） 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１Ｂ．経口バイオアベイラビリティー試験 （ｉ）Sprague−Dawley雄性ラットをイン・ビボ(in vivo)経口バイオアベイラビ リティー実験に選択した。各ラットは、上大静脈に留置カニューレを外科的に埋 め込むことによって調製した。３００−４００ｇの体重範囲の各ラットを投薬の 前一晩拘束した。各処方を２０ｍｇ／ｋｇ用量でラットの群（ｎ＝３）に経口投 与した。高濃度の式Ｉで示される化合物(典型的には２００−３００ｍｇ／ｇ)を 有する処方を水で１００倍希釈し、経口胃管栄養法を用いてラットの胃に直接注 入した。投薬後、０.２５、０.５、１、２、４、６、８、１２および２４時間 に、留置カニューレから一連の血液試料０.２５ｍｌを得た。これらの血液試料 を、式Ｉで示される化合物に特異的なＨＰＬＣアッセイを用いて分析した。試験 ラットの血中の薬剤濃度を、薬剤を静脈内（i.v.）または経口経路を介して投与 した後の時間に対してプロットし、血漿中濃度一時間曲線下面積（ＡＵＣ，the A rea Under the plasma concentration-time Curve）を、絶対バイオアベイラビ リティーを算出するための台形法則を用いて積分した。 本発明は、表１の絶対バイオアベイラビリティーによって示されるごとく、目 的の結果を達成する。（塩基性アミンを含まない）参照例２と実施例１、５、６ および７とを比較すると、本発明の処方は少なくとも３倍高い経口バイオアベイ ラビリティーを示す。 表 １ ラットにおける経口バイオアベイラビリティー試験

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 // Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）医薬上活性な剤としての式ＩＩ： ［式中、Ｒ₁はＨ−であり； Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₅アルキル、フェニル−(ＣＨ₂)₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−(ＣＨ₂)₂ −、シクロプロピル−(ＣＨ₂)₂−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ₂)₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ ＮＨ−フェニル−、またはＦ₃Ｃ−（ＣＨ₂）₂−であり；あるいは Ｒ₁とＲ₂とは一緒になって二重結合となり； Ｒ₃はＲ₄−(ＣＨ₂)_n−ＣＨ（Ｒ₅）−、Ｈ₃Ｃ−[Ｏ（ＣＨ₂）₂]₂−ＣＨ₂−、Ｃ₃ −Ｃ₅アルキル、フェニル−（ＣＨ₂）₂−、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−、（ ＨＯＣＨ₂）₃Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、（ＨＯ₂Ｃ）(Ｈ₂Ｎ)Ｃ Ｈ−（ＣＨ₂）₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、ピペラジン−１−イル−Ｃ( Ｏ)−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃、ＨＯ₃Ｓ(ＣＨ₂)₂−Ｎ(ＣＨ₃)−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)₆−Ｃ(Ｏ )−ＮＨ−(ＣＨ₂)₃−、シクロプロピル−(ＣＨ₂)₂−、Ｆ−フェニル−(ＣＨ₂)₂ −、ｈｅｔ−ＳＯ₂ＮＨ−フェニル、またはＦ₃Ｃ−(ＣＨ₂)₂−であり； ｎは０、１または２であり； Ｒ₄はフェニル、ｈｅｔ、シクロプロピル、Ｈ₃Ｃ−[Ｏ(ＣＨ₂)₂]₂−、ｈｅｔ− ＳＯ₂ＮＨ−、Ｂｒ−、Ｎ₃−、またはＨＯ₃Ｓ(ＣＨ₂)₂−Ｎ(ＣＨ₃)−Ｃ(Ｏ)−( ＣＨ₂)₆−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−であり； Ｒ₅は−ＣＨ₂−ＣＨ₃、または−ＣＨ₂−シクロプロピルであり； Ｒ₆はシクロプロピル、ＣＨ₃−ＣＨ₂−、またはｔ−ブチルであり； Ｒ₇は−ＮＲ₈ＳＯ₂−ｈｅｔ、所望によりＲ₉で置換されていてもよい−ＮＲ₈Ｓ Ｏ₂−フェニル、所望によりＲ₉で置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂−フェニ ル、または−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ｈｅｔであり； Ｒ₈は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ₉は−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ₂であり； ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個の ヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の飽和または不飽和環であり；これに は、所望により−ＣＨ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₂Ｈ₅、−ＣＦ₃、−ＮＨ₂ 、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ₂で置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つ の複素環に前記複素環式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる］ で示されるピラノン化合物、またはその医薬上許容される塩、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、 （ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および （ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤 を含む医薬組成物。 ２．該式ＩＩで示されるピラノン化合物が、式Ｉ： で示される化合物であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 ３．（ａ）医薬上活性な剤としての式ＩＩＩまたはＩＶ： ［式中、Ｒ₁₀はＨ−、ＣＨ₃Ｏ−、またはＣＨ₃Ｏ−[(ＣＨ₂)₂Ｏ]₃−であり； Ｒ₁₁はシクロプロピル、または−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)₂であり； Ｒ₁₂は所望によりＲ₁₅で置換されていてもよい−ＮＲ₁₄ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ Ｒ₁₄ＳＯ₂−ｈｅｔ、所望によりＲ₁₅で置換されていてもよい−ＣＨ₂−ＳＯ₂− フェニル、または−ＣＨ₂−ＳＯ₂−ｈｅｔであり； Ｒ₁₃は−Ｈ、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−シクロプロピル、または−ＣＨ₂− フェニルであり； Ｒ₁₄は−Ｈ、または−ＣＨ₃であり； Ｒ₁₅は−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＨ₃、−ＣＯＯＨ、または−ＯＨであり； ここにｈｅｔは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個の ヘテロ原子を含む５−、６−または−７員の飽和または不飽和環であり；これに は、所望により１個または２個の−ＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ₂Ｈ₅、または −ＯＨで置換されていてもよいベンゼン環またはもう１つの複素環に前記複素環 式環のいずれかが縮合したいずれの二環式基も含まれる］ で示されるピラノン化合物、またはその医薬上許容される塩、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約１０重量％の量の塩基性アミン、 （ｃ）１またはそれを超える医薬上許容される溶媒、および （ｄ）１またはそれを超える医薬上許容される界面活性剤 を含む医薬組成物。 ４．式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで示される化合物が、約１％ないし約５０％の 量で存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 ５．式Ｉで示される化合物が、約２０％ないし約３０％の量で存在することを 特徴とする請求項２記載の医薬組成物。 ６．該塩基性アミンが、低級アルキルアミン、塩基性アミノ酸、またはコリン ヒドロオキシドであることを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 ７．該低級アルキルアミンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ エタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エチレンジアミン 、またはジメチルアミノエタノールであることを特徴とする請求項６記載の医薬 組成物。 ８．該低級アルキルアミンが、ジメチルアミノエタノールまたはトリス(ヒド ロキシメチル)アミノメタンであることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物 。 ９．該塩基性アミノ酸が、アルギニン、リジンまたはグアニジンであることを 特徴とする請求項６記載の医薬組成物。 １０．該塩基性アミンが、合計組成物の約０.１重量％ないし約７重量％の量 で存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 １１．該塩基性アミンが、合計組成物の約０.１重量％ないし約５重量％の量 で存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 １２．該医薬上許容される溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレング リコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、トリアセチン、 ジメチルイソソルビド、グリコフロール(glycofurol)、プロピレンカーボネート 、水、ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合物であることを特徴とする請 求項１または３記載の医薬組成物。 １３．該医薬上許容される溶媒がプロピレングリコールであることを特徴とす る請求項１または３記載の医薬組成物。 １４．該医薬上許容される溶媒が、約１：１の比でプロピレングリコールおよ び９５％（ｖ／ｖ）エタノールを含む混合溶液であることを特徴とする請求項１ または３記載の医薬組成物。 １５．該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の約１０重量％ないし約３０重 量％の量で存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 １６．該医薬上許容される溶媒が、合計組成物の約１５重量％ないし約２５重 量％の量で存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 １７．該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポ リオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソル ベート６０、ボリソルベート８０、ソルトール(Solutol)HS−１５、タガット(Ta gat)TO、ペグリコール(Peglicol)６−オレエート、ポリオキシエチレンステアレ ート、飽和ポリグリコール化グリセリド、またはポロクサマーであることを特徴 とする請求項１または３記載の医薬組成物。 １８．該医薬上許容される界面活性剤が、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポ リオキシル３５ヒマシ油、またはポリソルベート８０であることを特徴とする請 求項１または３記載の医薬組成物。 １９．クレモフォアRH40であることを特徴とする請求項１８記載のポリオキシ ル４０硬化ヒマシ油。 ２０．クレモフォアELまたはクレモフォアEL−Pであることを特徴とする請求 項１８記載のポリオキシル３５硬化ヒマシ油。 ２１．該界面活性剤が、合計組成物の約１０重量％ないし約５０重量％の量で 存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 ２２．該界面活性剤が、合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量で 存在することを特徴とする請求項１または３記載の医薬組成物。 ２３．該組成物が、１またはそれを超える油性物をさらに含むことを特徴とす る請求項１または３記載の医薬組成物。 ２４．該油性物が、ダイズ油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ 油、カノーラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油、魚油 、香味油、水不溶性ビタミンまたはそれらの混合物であることを特徴とする請求 項２３記載の医薬組成物。 ２５．該油性物が、モノオレイン、ジオレイン、トリオレイン、モノリノレア ート、ジリノレアート、トリリノレアート、マイシン(Maisine)、ミグリオール( Miglyol)８１２、カプテックス(Captex)３５５、ミリトール(Myritol)、カプム ル(Capmul)MCM、カプテックス(Captex)２００、ミバセット(Myvacet)、ミベロー ル(Myverol)１８−９２、アルラセル(Arlacel)１８６、ネオビー(Neobee)または マゾール(Mazol)であることを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。 ２６．該油性物が、カプムルMCM、モノオレイン、ジオレイン、モノリノレア ー ト、ジリノレアートまたはマイシンであることを特徴とする請求項２５記載の医 薬組成物。 ２７．該油性物が、合計組成物の約５重量％ないし約３５重量％の量で存在す ることを特徴とする請求項２３記載の医薬組成物。 ２８．（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉで示さ れるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約５重量％の量のジメチルアミノエ タノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、 （ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコ ール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物 を含む溶媒、および （ｄ）合訃組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のポリソルベート８ ０を含む界面活性剤 を含む医薬組成物。 ２９．（ａ）合計組成物の約２０重量％ないし約３０重量％の量の式Ｉで示さ れるピラノン化合物、 （ｂ）合計組成物の約０.１重量％ないし約５重量％の量のジメチルアミノエ タノールまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、 （ｃ）合計組成物の約１５重量％ないし約２５重量％の量のプロピレングリコ ール、またはプロピレングリコールおよび９５％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物 を含む溶媒、 （ｄ）合計組成物の約３０重量％ないし約４５重量％の量のクレモフォアRH40 またはクレモフォアELを含む界面活性剤、および （ｅ）合計組成物の約５重量％ないし約２５重量％の量のモノオレイン、ジオ レイン、モノリノレアート、ジリノレアート、カムプルMCMまたはマイシンを含 む油性物 を含む医薬組成物。 ３０．該プロピレングリコールおよびエタノールの混合溶液が約１：１の比で 存在することを特徴とする請求項２８または２９記載の医薬組成物。 ３１．十分な水性媒質と混合するとエマルションまたはマイクロエマルション を作ることができる自己乳化性処方であることを特徴とする請求項１、３、２８ または２９いずれか１項に記載の医薬組成物。 ３２．軟質弾性カプセル用の液体形態であることを特徴とする請求項１、３、 ２８または２９いずれか１項に記載の医薬組成物。