JP2002506065A

JP2002506065A - 複素環アントラサイクリノン誘導体

Info

Publication number: JP2002506065A
Application number: JP2000535633A
Authority: JP
Inventors: マンテガーニ，セルジオ; トラクアンデイ，ガブリエツラ; バンデイエラ，テイツイアーノ; ランセン，ジヤツクリーネ; バラジ，マリオ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2002-02-26
Also published as: DE69917236T2; US6316451B1; EP1062212A1; GB9805082D0; WO1999046253A1; CA2321832A1; EP1062212B1; ATE266648T1; DE69917236D1

Abstract

(57)【要約】Ｒ_１が水素、水酸基、式ＯＲ_５の基（Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである）、ハロゲン、未置換であるかまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アラルキル、アシルもしくはトリフルオロアセチルによってモノ置換もしくはジ置換されていても良いアミノから選択され；Ｒ_２が、水素、水酸基、ＮＲ_６Ｒ_７基（Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表すか、あるいは窒素原子と一体となって置換されていても良いＣ_３〜Ｃ_８複素環を表す）であり；Ｒ_３が、水素、水酸基であり；Ｒ_４が、２−置換チアゾリルまたはイミダゾリル系である式（１）の化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩は、アミロイド症治療において有用である。製造方法および医薬組成物についても記載されている。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、９−複素環アントラサイクリノン誘導体、アミロイド症治療へのそ
れの使用、その製造方法、ならびにそれを含む医薬組成物に関するものである。

【０００２】（背景技術）（発明の開示）詳細には本発明は、アントラサイクリノン系の９位に連結した５員複素環系が
存在することを特徴とし、下記一般式１によって表されるアントラサイクリノン
誘導体ならびにそれの医薬的に許容される塩を提供する。

【０００３】

【化６】式中、Ｒ_１は水素、水酸基、式ＯＲ_５の基（Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ _３〜Ｃ_８シクロアルキルである）、ハロゲン、未置換であるかまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アラル
キル、アシルもしくはトリフルオロアセチルによってモノ置換もしくはジ置換さ
れていても良いアミノから選択され；Ｒ_２は、水素、水酸基、ＮＲ_６Ｒ_７基（Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す
か、あるいは窒素原子と一体となって置換されていても良いＣ_３〜Ｃ_８複素環を
表す）から選択され；Ｒ_３は、水素および水酸基から選択され；Ｒ_４は、２−置換チアゾリルまたは下記式Ａのイミダゾリル系であり；

【０００４】

【化７】式中、Ｚは硫黄または窒素を表し、Ｒ_６およびＲ_７は上記で定義した通りであ
る。

【０００５】本明細書で使用される「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの各種分岐異性体などの炭素
数６以下の直鎖および分岐の両方の基、ならびにアリール、シクロアルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、水酸基、アルコキシ、アラルコキシル、アミノ、
モノもしくはジアルキルアミノ、カルボキシから選択される１個以上の置換基を
有していても良い直鎖および分岐の基を含むものである。

【０００６】本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、炭素数６個以下の直鎖お
よび分岐の両方の基を含むものであり、例えば、上記のアルキル基の場合と同様
に置換されていても良いアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがある
。

【０００７】本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素数３〜８個のシ
クロアルキル基を意味し、例えば、上記のアルキル基の場合と同様に置換されて
いても良いシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。

【０００８】本明細書で使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１０個の炭素
を含む単環式または二環式の両方の芳香族基を含むものであり、例えば、Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
水酸基から選択される１以上の置換基によって置換されていても良いフェニルま
たはナフチルなどがある。

【０００９】本明細書で使用される「複素環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
る１以上のヘテロ原子を有し、第２の５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複
素環またはアリール環に融合していても良い３〜７員の飽和もしくは不飽和複素
環であって、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲンまたは水酸基から選択される１以上の置換基によって置換されてい
ても良いものである。

【００１０】本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味する。

【００１１】本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有する
前記で定義したアルキル基を指し、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメ
チルおよびトリフェニルメチルなどがある。

【００１２】本明細書で使用される「アルコキシル」または「アラルコキシル」という用語
は、酸素原子に連結した上記のアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基を
含むものである。

【００１３】本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボニル基に連結した上記
のアルキル、アリールおよび複素環を含むものである。

【００１４】本発明はさらに、９位および置換基が存在する場合には７位における（Ｒ）お
よび（Ｓ）立体化学の可能な組み合わせから生じる、全ての可能な異性体ならび
にジアステレオマー混合物およびラセミ混合物などのそれらの混合物をも含むも
のである。本発明はさらに、酸性基または塩基性基（例：アミノ基）などの塩形
成基を有する式１の化合物の塩をも提供するものである。

【００１５】そのような塩は、生理的に耐容される塩である。塩基性アミノ基を有する化合
物の場合、好適な無機または有機酸を用いて塩が形成される。無機酸は例えば、
塩酸または硫酸である。有機酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸およびク
エン酸などのモノ、ジおよびトリカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類
が含まれる。

【００１６】好ましい式１の化合物は、Ｒ_１が水素、水酸基およびメトキシから選択され；Ｒ_２が、水素、水酸基および式ＮＲ_６Ｒ_７の基（Ｒ_６およびＲ_７の一方または両方が水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルを表す
か、あるいは両者が一体となって４−モルホリニル、４−メチルピペラジニル、
４−フェニルピペラジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１，２，３
，６−テトラヒドロピリジニルを表す）から選択され；Ｒ_３が、水素および水酸基から選択され；Ｒ_４が、２−置換チアゾリルまたは下記式Ａのイミダゾリル系であるものであ
る。

【００１７】上記で定義の式１の化合物は、（ａ）下記式２の化合物

【００１８】

【化８】（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記で定義した通りであり、Ｒ_２は水素または水酸
基である）と下記式３または７の化合物

【００１９】

【化９】（式中、Ｒ_６およびＲ_７は上記で定義した通りである）とを反応させ、必要に
応じて得られる化合物を加水分解し、（ｂ）アルキル化、還元、縮合／置換などの適切な化学反応によって、得られ
る式１の化合物を式１の異なる化合物に変換することで製造することができる。

【００２０】詳細には、Ｚが硫黄を表す式１の化合物は、文献記載の手順（例えば、The Ch
emistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger Ed., John Wiley & Sons
, 1979, vol. 34/1, p.165またはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chem
ie, vol. E8b, Georg Thieme, 1995参照）と同様にして、式２の化合物と上記で
定義の式３の化合物とを反応させることで得ることができる。

【００２１】溶媒は、メタノール、エタノール、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドな
どの適切な有機溶媒とする。反応は、室温から１００℃の範囲の温度で、１〜２
４時間の期間にわたって行う。好ましくは溶媒は、エタノールおよびジオキサン
の１：１混合物である。

【００２２】Ｚが窒素を表す式１の化合物は、文献に記載の方法に従って（T. L. Little a
nd S. E. Webber, J. Org. Chem., 1994, vol.59, p.7299参照）、式２の化合物
と上記で定義の式７の化合物とを反応させることで製造することができる。

【００２３】溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジオキサンまたはジメチ
ルホルムアミドなどの適切な有機溶媒とする。反応は、室温から１００℃の範囲
の温度で、１〜２４時間の期間にわたって行う。好ましくは、溶媒はジメチルホ
ルムアミドであり、反応は室温で行う。次に、得られる中間体である下記式８の
２−アセチルアミノイミダゾール類

【００２４】

【化１０】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義した通りである）を加水分解し、
得られたＲ_６およびＲ_７が水素である式１の化合物を、アルキル化によって式１
の異なる化合物に変換することができる。

【００２５】段階ｂ）の他の変換反応によれば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４が上記で定義
した通りである式１の化合物を、アントラサイクリン類およびアントラサイクリ
ノン類について記載された適切な化学反応（F. Arcamone, Doxorubicin Antican
cer Antibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, vol.17, Ac
ademic Press, 1981参照）によって、あるいは一般的な合成手順（J. March, Ad
vanced Organic Chemistry, IV Ed., J. Wiley & Sons, 1992参照）によって式１の異なる化合物に変換することもできる。

【００２６】Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４が上記の通りであり、Ｒ_２が水素である式１の化合物は
、Ｒ２が水酸基である相当する化合物を、室温で適切な溶媒中、亜ジチオン酸ナ
トリウムなどの還元剤と反応させることで製造される。好ましくは溶媒は、水と
ジメチルホルムアミドの１：１混合物である。

【００２７】Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４が上記で定義の通りであり、Ｒ_２がＮＲ_６Ｒ_７であって
、Ｒ_６およびＲ_７が上記で定義の通りである式１の化合物は、文献に報告の手順
（L Bernardi et al., Il Farmaco Ed. Sc. 1979, vol.34, p.884参照）と同様にして、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４が上記の通りであって、Ｒ_２が水酸基である式１
の化合物を、過剰のクロロギ酸エチルと反応させることで製造される。溶媒は好
ましくはピリジンまたは塩化メチレンであり、反応は１〜６時間の期間にわたり
、室温から４０℃までの範囲の温度で行う。次に、得られる下記式９の化合物

【００２８】

【化１１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は上記で定義の通りである）を、下記式５の化
合物

【００２９】

【化１２】（Ｒ_６およびＲ_７は上記で定義の通りである）と反応させる。溶媒は、メタノ
ール、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミドまたはそれらの混合物などの適切な有機溶媒であり、反応は６〜２４時間の
期間にわたり、室温から５０℃の範囲の温度で行う。

【００３０】以前に報告の手順に従って得られる式１の化合物は、その遊離塩基を塩化メチ
レン、メタノール、エタノールまたはジオキサンなどの適切な有機溶媒に溶かし
、医薬的に許容される無機酸もしくは有機酸のメタノール、エタノールまたはジ
オキサン溶液を加えることで、医薬的に許容される塩に変換することができる。
生成した化合物１の塩は、塩溶液の溶媒留去または濃縮によって得られるか、あ
るいは塩溶液にジエチルエーテルを加えることで塩を沈殿させる。

【００３１】Ｒ_１およびＲ_３が上記で定義の通りであり、Ｒ_２が水素または水酸基である式
２の化合物は、文献に記載の方法（T. H. Smith et al., J. Org. Chem., 1977,
vol.42, p.3653参照）に従って、下記式４のアントラサイクリノン類

【００３２】

【化１３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は上記で定義した通りである）を原料として製
造される。

【００３３】Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記で定義した通りである式４の化合物は、置換基の
性質に応じて、文献に報告の方法（F. Arcamone, Doxorubicine Anticancer Ant
ibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, vol.17, Academic
Press, 1981参照）に従って適切な化学修飾を行うことで、公知のアントラサイクリノン類を原料として製造することができる。

【００３４】式３の化合物は、文献記載の公知の手順（例えば、H. Hartman and I. Reuthe
r, J. fuer Praktische Chemie 1973, vol.315, p.144参照）と同様にして、２段階反応によって製造される。従って、上記で定義の式５の化合物をイソチオシ
アン酸ベンゾイル（ＰｈＣＯＮＣＳ）と反応させることで、下記式６の化合物

【００３５】

【化１４】（式中、Ｒ^６およびＲ^７は上記で定義の通りである）が得られる。溶媒は、エ
タノール、メタノール、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはピリジンなどの
適切な有機溶媒である。反応は、０℃から室温の範囲の温度で、１〜５時間の期
間にわたって行う。

【００３６】次に、式６の化合物について、代表的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなどの無機塩基による加水分解を行って、上記で定義の所望の化合物を得る
。塩基は、化合物６に関して２〜４倍過剰で使用する。溶媒は、水とメタノール
、エタノールまたはジオキサンなどの適切な有機溶媒との混合物である。反応は
、室温から１００℃の範囲の温度で、１〜２４時間の期間にわたって行う。

【００３７】本発明の化合物は、アミロイド形成性蛋白によるアミロイド沈着物の形成に対
する阻害活性を特徴とし、存在するアミロイド沈着物の分解を誘発することがで
きる。

【００３８】アミロイド症という用語は、共通の特性が細胞外空間でのアミロイド沈着物の
存在である疾患群を指す。アミロイド形成性蛋白とは、アミロイドとして凝集お
よび沈殿する傾向を有する蛋白である。アミロイドとして沈殿する蛋白は、正常
な蛋白またはそれの切断型と、正常な蛋白配列の一定の箇所にある１以上のアミ
ノ酸残基が異なるアミノ酸によって置き換わっている突然変異蛋白との両方であ
る。アミロイド沈着物は、アミロイドフィブリルとも称される不溶性のフィブリ
ルから構成される。アミロイドフィブリルは、細胞変性および臓器不全を引き起
こし、それによって次に、関与する組織および臓器に応じて各種病気が生じる。

【００３９】各種アミロイド症における本発明の化合物の活性についての基礎は、アミロイ
ドフィブリルは各種の非常に多様な蛋白から形成され得るにもかかわらず、アミ
ロイドフィブリルの共通の超微細構造構成で認められるというものである（Glen
ner G. G., New England J. Med., 1980, vol.302, p.1283 and p.1333参照）。

【００４０】本発明の化合物は許容できる毒性を特徴とし、各種アミロイド形成性蛋白によ
って形成されるアミロイド沈着物形成を予防、停止または遅延させたり、あるい
はアミロイド沈着物の分解を誘発する上で有用な医薬品を製造するのに使用する
ことができる。従って本発明の化合物は、全身性アミロイド症ならびに末梢神経
系および中枢神経系のアミロイド症などの各種アミロイド疾患の予防および治療
において使用することができる。中枢神経系のアミロイド症には、例えば、アル
ツハイマー病、ダウン症候群、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症な
どがある。

【００４１】アルツハイマー病の場合、アミロイド沈着物で認められる蛋白は、アミロイド
β−蛋白またはβ−アミロイド蛋白を称され、一般にＡβ蛋白と表記される。Ａ
β蛋白という用語は、各種長さの蛋白を包含するものである。脳アミロイド沈着
物では通常、３９〜４３アミノ酸からなるＡβ蛋白が認められる。海綿状脳症な
どの神経変性性障害は、プリオン蛋白（ＰｒＰ）と称される蛋白に由来するアミ
ロイドの細胞外沈着を特徴とする。

【００４２】本発明で開示される化合物は、Ａβ１−４０アミロイドフィブリルのシードに
よって刺激されるモノマーＡβ１−４０ペプチドの凝集を妨害する。本発明の化
合物の活性は、以下に報告に手順に従って評価した。

【００４３】ペプチドを濃度３３．３３ｍｇ／ｍＬでジメチルスルホキシドに溶かすことで
、Ａβ１−４０蛋白モノマー原液を調製した。原液をさらに、ジメチルスルホキ
シドによって１１．５倍に希釈した。次にその溶液を、１５０ｍＭ塩化ナトリウ
ムを含むｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸緩衝液で希釈して、被験溶液を調製した。

【００４４】Ａβ１−４０ペプチドモノマー溶液４７μＬを含むエッペンドルフ管に、Ａβ
１−４０モノマー含量に基づいて、予め形成した超音波処理済みのＡβ１−４０
フィブリル６６．４μＭを含む被験化合物の８３０μＭ水溶液３μＬを加えた。
得られた溶液は、Ａβ１−４０モノマーを２０μＭ、被験化合物を５０μＭ、Ａ
β１−４０モノマー含量に基づいて、予め形成した超音波処理済みのＡβ１−４
０フィブリルを４μＭ含有するものであった。３７℃で２時間にわたり、凝集を
進行させた。次に、懸濁液を＋４℃で１５分間にわたり、１５０００ｒｐｍにて
遠心し、上清を回収し、Ａβ１−４０モノマーをＨＰＬＣによって定量した。

【００４５】一部の代表的化合物の活性を表１に報告してある。活性は、Ａβ１−４０モノ
マー含量に基づいて４μＭの予め形成した超音波処理済みのＡβ１−４０フィブ
リルによって刺激される２０μＭのＡβ１−４０モノマー溶液の凝集阻害パーセ
ントとして表わしている。

【００４６】

【表１】

【００４７】本発明の化合物は、各種アミロイド形成性蛋白によって形成されるアミロイド
沈着物形成を予防、停止または遅延させたり、あるいはアミロイド沈着物の分解
を誘発する上で有用な医薬品を製造するのに使用することができる。従って本発
明の化合物は、各種アミロイド疾患の予防および治療において使用することがで
きる。

【００４８】本発明は、必要に応じて医薬的に許容される担体、賦形剤または他の添加剤と
ともに、有効成分として式１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩を含む
医薬組成物を提供する。

【００４９】ヒトまたは動物の身体の治療に使用される、上記で定義の式１の化合物または
それの医薬的に許容される塩も提供される。さらに本発明は、アミロイド症疾患
の治療で使用される医薬品の製造における、式１の化合物またはそれの医薬的に
許容される塩の使用をも提供するものである。

【００５０】式１の化合物またはそれの塩を含む医薬組成物は、各種製剤および投与形態で
の従来の無毒性医薬担体もしくは希釈剤を用いることで、従来の方法によって製
造することができる。

【００５１】詳細には式１の化合物は、Ａ）例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性
粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、あるいはシロップもしくは
エリキシル剤として経口投与することができる。経口投与用の組成物は、医薬組
成物製造に関する業界で公知のいかなる方法によっても製造することが可能であ
り、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から
選択される１以上の薬剤を含有して、見た目および口当たりの良い製剤を提供す
ることができる。

【００５２】錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で、有
効成分を含有する。その賦形剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、
リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデ
ンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；トウモロコシデンプン、ゼ
ラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムもし
くはステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティ
ングであっても良く、あるいは公知の技術によってコーティングして、消化管で
の崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続的作用を提供す
るようにしても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン
酸グリセリルなどの徐放材料を用いることができる。

【００５３】経口投与用製剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの
不活性固体希釈剤と有効成分とを混合した硬ゼラチンカプセルまたは水または落
花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と有効成分を混合し
た軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水系懸濁液は、水系懸濁液
の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤には、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤は、レシ
チンなどの天然ホスファチド類、あるいはステアリン酸ポリオキシエチレンなど
の脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキ
シアセタモールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物
、またはポリオキシエチレンソルビトール・モノオレエートなどの脂肪酸とヘキ
シトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、また
はポリオキシソルビタン・モノオレエートなどの脂肪酸および無水ヘキシトール
から誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物であることがで
きる。

【００５４】前記の水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステルもしくはｎ−
プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、シ
ョ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤をも含むことができる。

【００５５】油系懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油などの植物油または液
体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。
油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増
粘剤を含有させることができる。上記の甘味剤および香味剤を加えて、風味の良
い経口製剤を提供することができる。

【００５６】このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐す
ることができる。水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および粒
剤は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分
を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては
、既に上述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形
剤も存在させることができる。

【００５７】本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。

【００５８】その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液
体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。

【００５９】好適な乳化剤としては、例えばアカシアガムもしくはトラガカントガムなどの
天然ガム類、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノ
オレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエス
テルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン
ソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり
得る。乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。シロップ
およびエリキシル剤は、例えばグリセリン、ソルビトールまたはショ糖などの甘
味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤およ
び香味剤を含有させることもできる。

【００６０】式１の化合物は、Ｂ）皮下投与もしくは静脈投与または筋肉投与、あるいは胸
骨内投与、あるいは注入法で非経口的に投与することができる。この医薬組成物
は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。

【００６１】この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、
公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブ
タンジオールなどの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無
菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体およ
び溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さら
に従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。

【００６２】それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる固定油商品も従
来のように使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪
酸が用いられる。

【００６３】本発明はさらに、アミロイド疾患を患うもしくはアミロイド疾患を起こしやす
いヒトまたは哺乳動物などの動物を治療する方法において、その動物に無毒性で
治療上有効量の式１の化合物またはそれの医薬的に許容される塩を投与する段階
を有することを特徴とする方法も提供するものである。

【００６４】代表的な１日用量は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、具体的な化合物の活
性、治療を受ける患者の年齢、体重および全身の状態、疾患の種類および重度、
投与の回数および経路によって決まるものである。好ましくは１日用量レベルは
５ｍｇ〜２ｇの範囲である。担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができ
る有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動する。
例えば、経口投与用の製剤は、組成物全体の５〜約９５％を含有することができ
る。単位製剤は通常、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。

【００６５】以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこの実施例によって限定
されるものではない。

【００６６】実施例１：９−デアセチル−９−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ダウノマイシノン（１ａ）

【００６７】

【化１５】

【００６８】１４−ブロモダウノマイシノン２（Ｒ_１＝ＯＣＨ_３；Ｒ_２＝Ｒ_３＝ＯＨ）０．
５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を、エタノールおよびジオキサンの１：１混合液（容
量基準）１００ｍＬに懸濁させ、チオ尿素７６ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で６時間維持した。次に溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化
メチレンに溶かし、希アンモニア水と次に水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、濃縮し、酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物０．３１ｇ
（収率６０％）を得た。

【００６９】ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋、４３７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
４２１［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ −８）、３．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
、ＯＨ−７）、５．７８（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．４４（ｓ、１Ｈ、チアゾ
ールプロトン）、６．８９（広いシグナル、２Ｈ、ＮＨ _２）、７．６２（ｍ、１
Ｈ、Ｈ−３）、７．８８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．２４（広いシグ
ナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３．９６（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【００７０】この化合物を次に、塩化水素ガスで飽和したメタノールで処理し、アセトンか
ら結晶化することで、相当する塩酸塩に変換した（融点＞２７０℃）。

【００７１】実施例２：９−デアセチル−９−（２−エチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ダウノマイシノン（１ｂ）

【００７２】

【化１６】

【００７３】チオ尿素に代えてＮ−エチルチオ尿素（文献記載の方法に従って製造、融点１
０１〜１０３℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を収率９３
％で得た。

【００７４】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋、４６５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
４４７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１２（ｔ、J=７．１
Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ _３）、２．２１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２−８）、３．１３（
ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、３．１６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ＣＨ_３）、３．９８（
ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．３２（ｄ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）、５．８１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．４８（ｓ
、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７．４９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣ
Ｈ_２）、７．６３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２
）、１３．２６（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３．９８（広いシグナ
ル、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【００７５】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｂを相当する塩酸塩に変換し
た（融点：２４２〜２４４℃）。

【００７６】実施例３：９−デアセチル−９−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ダウノマイシノン（１ｃ）

【００７７】

【化１７】

【００７８】Ｎ，Ｎ−ジエチルチオ尿素（文献記載の方法に従って製造、融点９９〜１０１
℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を収率８３％で得た。

【００７９】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋、４９３［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
４７５［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１２（ｔ、J=７．３
Ｈｚ、６Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ _３）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８
エカトリアル）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．７，１４．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８ア
キシャル）、３．１２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、３．３９（ｑ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ、４Ｈ、ＣＨ _２ＣＨ_３）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０１（ｍ
、１Ｈ、Ｈ−７）、５．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）、５．７
９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．５４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８６（ｍ、２
Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．２０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３
．９５（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【００８０】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｃを相当する塩酸塩に変換し
た（融点＞２７０℃）。

【００８１】実施例４：９−デアセチル−９−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ） −チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｄ）

【００８２】

【化１８】

【００８３】Ｎ−（２，２−ジメチルアミノエチル）チオ尿素（文献記載の方法に従って製
造、融点７１〜７３℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を収
率７６％で得た。

【００８４】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
４９０［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．１３（ｓ、６Ｈ、Ｎ
（ＣＨ _３）_２）、２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２−８）、２．３８（ｔ、J=６．８
Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ _２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、
３．２５（ｍ、２Ｈ、ＮＨＣＨ _２）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０
２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．３０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）、
５．７８（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７．４０（ｔ、J=５．５Ｈｚ、１
Ｈ、ＮＨＣＨ_２）、７．６１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−
１＋Ｈ−２）、１３．２０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３．９５（
広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【００８５】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｄを相当する２塩酸塩に変換
した（融点：２７０〜２７２℃）。

【００８６】実施例５：９−デアセチル−９−［２−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｅ）

【００８７】

【化１９】

【００８８】Ｎ−（３，３−ジメチルアミノプロピル）チオ尿素（文献記載の方法に従って
製造、融点６４〜６６℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を
収率６０％で得た。

【００８９】ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］^＋、５２２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
５０４［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．６４（ｍ、２Ｈ、Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ_２ＮＭｅ_２）、２．１３（ｓ、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ _３）_２）、２
．２３（ｍ、４Ｈ、ＣＨ _２−８＋ＣＨ _２ＮＭｅ_２）、３．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２ −１０）、３．１５（ｍ、２Ｈ、ＮＨＣＨ _２）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．３０（広いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−
７）、５．７７（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．４７（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロ
トン）、７．４９（ｔ、J=５．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨＣＨ_２）、７．６１（ｍ、１
Ｈ、Ｈ−３）、７．８６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．３０，１３．８
０（２個の広いシグナル、２Ｈ、ＯＨ−１１＋ＯＨ−６）。

【００９０】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｅを相当する２塩酸塩に変換
した（融点：２２９〜２３１℃）。

【００９１】実施例６：９−デアセチル−９−［２−（モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｆ）

【００９２】

【化２０】

【００９３】４−チオカルバモイルモルホリン（文献記載の方法に従って製造、融点１７７
〜１７９℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を収率７５％で
得た。

【００９４】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
４８９［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ −８）、３．３４（ｍ、４Ｈ、ＣＨ _２ＮＣＨ _２）、３．６９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ _２ＯＣＨ _２）、３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５．０２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−
７）、５．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）、５．８７（ｓ、１Ｈ
、ＯＨ−９）、６．７４（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７．６２（ｍ、１
Ｈ、Ｈ−３）、７．８６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．２４（ｓ、１Ｈ
、ＯＨ−１１）、１３．９５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【００９５】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｆを相当する塩酸塩に変換し
た（融点＞２７０℃）。

【００９６】実施例７：９−デアセチル−９−［２−（モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｇ）

【００９７】

【化２１】

【００９８】１−チオカルバモイル−４−フェニルピペラジン（文献記載の方法に従って製
造、融点１９５〜１９７℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物
を収率５２％で得た。

【００９９】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋Ｈ］^＋、５８２［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
５６４［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ −８）、３．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、３．２４，３．５１（２個
の多重線、８Ｈ、ピペラジンメチレン）、３．９９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、５
．０８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＯＨ−７）、５
．８９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．７５（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、
６．８０（ｍ、１Ｈ、フェニルのパラ−Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ、フェニルの
オルト−Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ、フェニルのメタ−Ｈ）、７．６５（ｍ、１
Ｈ、Ｈ−３）、７．９２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．２９（ｓ、１Ｈ
、ＯＨ−１１）、１４．００（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【０１００】実施例８：９−デアセチル−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｈ）

【０１０１】

【化２２】

【０１０２】１−チオカルバモイル−４−メチルピペラジン（文献記載の方法に従って製造
、融点２０７〜２０９℃）を用いた以外、実施例１と同様にして、標題化合物を
収率４５％で得た（融点：１４５〜１５１℃）。

【０１０３】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋、５２０［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、
５０２［Ｍ＋Ｈ−２Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．２０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ −８）、２．２０（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ _３）、２．４０（ｍ、４Ｈ、Ｍｅ−Ｎ
（ＣＨ _２）_２）、３．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２−１０）、３．３６（ｍ、４Ｈ、
チアゾール−Ｎ（ＣＨ _２）_２）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、４．９９（
ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、５．２９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ−７）、５．
８１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−９）、６．７０（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７
．５６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．８２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−１＋Ｈ−２）、１３．
２０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３．９０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【０１０４】実施例９：７−デオキシ−９−デアセチル−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｉ）

【０１０５】

【化２３】

【０１０６】化合物１ｈ（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を窒素下にジメチルホルムアミド
１５ｍＬに溶かし、亜ジチオン酸ナトリウム水和物（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（水１５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４８時間維持した。次に
溶媒を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンに再度溶かし、希アンモニア水
および次に水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、ジエ
チルエーテルから結晶化させて、標題化合物０．３９ｇ（収率８１％）を得た。

【０１０７】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋、５０４［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．１７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２ −８）、２．３５（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ _３）、２．５３（ｍ、４Ｈ、Ｍｅ−Ｎ（ＣＨ _２）_２）、３．００（ｍ、２Ｈ、ＣＨ _２−７）、３．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ _２ −１０）、３．５１（ｍ、４Ｈ、チアゾール−Ｎ（ＣＨ _２）_２）、４．０８（ｓ
、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、６．３５（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７．３６（
ｄｄ、Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８
，８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ−１）、１３．５３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１３．８９（ｓ、１Ｈ、
ＯＨ−６）。

【０１０８】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｉを相当する２塩酸塩に変換
した（融点：２２７〜２２９℃）。

【０１０９】実施例１０：７−デオキシ−７−（４−モルホリニル）−９−デアセチル−９ −［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｊ）

【０１１０】

【化２４】

【０１１１】化合物１ｈ（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１
ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、クロロギ酸エチル
（０．７５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加えた。室温で５時
間後、混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し
て乾固させた。それ以上精製せずに、相当するトリカーボネート８（Ｒ_１＝ＯＣ
Ｈ_３、Ｒ_３＝ＯＨ、Ｒ_４＝２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾ
ール−４−イル）を塩化メチレンに再度溶かし、モルホリン（０．８１ｍＬ、９
．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌下に４８時間後、混合物を水で洗浄し、有
機層を無類硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して残留物を得て、それについて
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（溶離液：シクロヘキサン／アセト
ン９：１）、標題化合物０．１１ｇ（収率２０％）を得た。

【０１１２】ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ：６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋、５２０［Ｍ＋Ｈ−モルホリン］ ^＋、５０２［Ｍ＋Ｈ−モルホリン−Ｈ_２Ｏ］^＋； ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０（ｄｄ、J=３．４，
１４．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−８アキシャル）、２．３３（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ _３）、
２．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−８エカトリアル）、２．４９（ｍ、４Ｈ、Ｍｅ−Ｎ（
ＣＨ _２）_２）、２．５０，３．０３（２ｍ、４Ｈ、モルホリンＮ（ＣＨ _２）_２）
、３．３４（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０エカトリアル）、３．４５
（ｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１０アキシャル、３．４６（ｍ、４Ｈ、チ
アゾール−Ｎ（ＣＨ _２）_２）、３．６６（ｍ、４Ｈ、モルホリンＯ（ＣＨ _２）_２）、４．１０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ _３）、４．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−７）、６．６
９（ｓ、１Ｈ、チアゾールプロトン）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．０，８．５Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．８，８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２
）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）、８．５０（広
いシグナル、１Ｈ、ＯＨ−９）、１３．３５（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−１１）、１４．
１９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ−６）。

【０１１３】次に、実施例１に記載の方法に従って、化合物１ｊを相当する３塩酸塩に変換
した（融点：１８０〜１８２℃）。

【０１１４】実施例１に記載の方法に従って、以下の化合物も製造することができる。

【０１１５】実施例１１９−デアセチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イ
ル］−ダウノマイシノン（１ｋ）。

【０１１６】実施例１２９−デアセチル−９−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−
イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｋ）。

【０１１７】実施例１３９−デアセチル−９−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−イ
ル］−ダウノマイシノン（１ｌ）。

【０１１８】実施例１０に記載の方法に従って、以下の化合物も製造することができる。

【０１１９】実施例１４７−デオキシ−７−エチルアミノ−９−デアセチル−９−［２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｍ）
。

【０１２０】実施例１５７−デオキシ−７−ジエチルアミノ−９−デアセチル−９−［２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｎ
）。

【０１２１】実施例１６７−デオキシ−７−（３，３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−９−デアセ
チル−９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル
］−ダウノマイシノン（１ｏ）。

【０１２２】実施例１７７−デオキシ−７−（ピロリジン−１−イル）−９−デアセチル−９−［２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシ
ノン（１ｐ）。

【０１２３】実施例１８７−デオキシ−７−（ピペリジン−１−イル）−９−デアセチル−９−［２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−ダウノマイシ
ノン（１ｑ）。

【０１２４】実施例１９７−デオキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）
−９−デアセチル−９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール
−４−イル］−ダウノマイシノン（１ｒ）。

【０１２５】実施例２０７−デオキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９−デアセチル
−９−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−
ダウノマイシノン（１ｓ）。

【０１２６】実施例２１以下の成分を含む錠剤を、従来の方法によって製造することができる。

【０１２７】

【表２】

【０１２８】実施例２２以下の成分を含むカプセルを、従来の方法によって製造することができる。

【０１２９】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 277/38 Ｃ０７Ｄ 277/38 (72)発明者バンデイエラ，テイツイアーノイタリー国、イ−27025・ガンボーロ、コルソ・ビツトリオ・エマヌエーレ、44／アー (72)発明者ランセン，ジヤツクリーネイタリー国、イ−20028・サン・ビツトーレ・オローナ、ビア・ジ・ウンガレツテイ、17 (72)発明者バラジ，マリオイタリー国、イ−20142・ミラン、モンキユツコ、24／アーＦターム(参考） 4C033 AD13 AD17 AD18 AD20 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA29 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式１の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩
。【化１】［式中、Ｒ_１は水素、水酸基、式ＯＲ_５の基（Ｒ_５はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ _３〜Ｃ_８シクロアルキルである）、ハロゲン、未置換であるかまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、アラル
キル、アシルもしくはトリフルオロアセチルによってモノ置換もしくはジ置換さ
れていても良いアミノから選択され；Ｒ_２は、水素、水酸基、ＮＲ_６Ｒ_７基（Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、置換されていても良いＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを表す
か、あるいは窒素原子と一体となって置換されていても良いＣ_３〜Ｃ_８複素環を
表す）から選択され；Ｒ_３は、水素および水酸基から選択され；Ｒ_４は下記式Ａの複素環であり；【化２】式中、Ｚは硫黄または窒素を表し、Ｒ_６およびＲ_７は上記で定義した通りであ
る。］
【請求項２】Ｒ_１が水素、水酸基およびメトキシから選択され；Ｒ_２が、水素、水酸基および式ＮＲ_６Ｒ_７の基（Ｒ_６およびＲ_７の一方または両方が水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルを表す
か、あるいは両者が一体となって４−モルホリニル、４−メチルピペラジニル、
４−フェニルピペラジニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１，２，３
，６−テトラヒドロピリジニルを表す）から選択され；Ｒ_３が、水素および水酸基から選択され；Ｒ_４が、請求項１で定義の２−置換チアゾリルまたはイミダゾリル系である請
求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】７−デオキシ−７−（４−モルホリニル）−９−デアセチル
−９−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］
−ダウノマイシノンまたは該化合物の医薬的に許容される塩である請求項１に記
載の化合物。
【請求項４】（ａ）下記式２の化合物【化３】（式中、Ｒ_１およびＲ_３は請求項１で定義した通りであり、Ｒ_２は水素または
水酸基である）と下記式３または７の化合物【化４】（式中、Ｒ_６およびＲ_７は請求項１で定義した通りである）とを反応させ、必
要に応じて得られる化合物を加水分解する段階、ならびに（ｂ）適切な化学反応によって、得られる式１の化合物を式１の異なる化合物
に変換し、および／または必要に応じて、得られる式１の化合物をそれの医薬的
に許容される塩に変換する段階を有してなる請求項１に記載の式１の化合物の製造方法。
【請求項５】Ｚが硫黄である式１の化合物の請求項４に記載の製造方法で
あって、段階（ａ）で、請求項４で定義の式２の化合物を、室温から１００℃の
範囲の温度で１〜２４時間の期間にわたって、適切な有機溶媒中、請求項４で定
義の式３の化合物と反応させる方法。
【請求項６】Ｚが窒素である式１の化合物の請求項４に記載の製造方法で
あって、段階（ａ）で、請求項４で定義の式２の化合物を、室温から１００℃の
範囲の温度で１〜２４時間の期間にわたって、適切な有機溶媒中、請求項４で定
義の式７の化合物と反応させ、次に、得られる中間体である下記式８の２−アセ
チルアミノ−イミダゾール化合物【化５】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は請求項１で定義の通りである）を加水分解す
る方法。
【請求項７】医薬的に許容される担体または希釈剤との混合で、有効成分
として請求項１ないし３のいずれかに記載の式１の化合物または該化合物の医薬
的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】ヒト身体または動物身体の治療で使用される、請求項１ない
し３のいずれかに記載の式１の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】ＡＬアミロイド症、アルツハイマー病またはダウン症候群の
治療で使用される医薬品の製造における、請求項１ないし３のいずれかに記載の
式１の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】アミロイド疾患を患うまたは該疾患を生じやすいヒトまた
は動物の治療方法であって、その動物に対して、無毒性で有効量の請求項１ない
し３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される
塩を投与する段階を有してなる方法。