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JP2002541257A - インテグリンアンタゴニストとしての置換された二環式ヘテロアリール化合物 - Google Patents

インテグリンアンタゴニストとしての置換された二環式ヘテロアリール化合物

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JP2002541257A
JP2002541257A JP2000610853A JP2000610853A JP2002541257A JP 2002541257 A JP2002541257 A JP 2002541257A JP 2000610853 A JP2000610853 A JP 2000610853A JP 2000610853 A JP2000610853 A JP 2000610853A JP 2002541257 A JP2002541257 A JP 2002541257A
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ポール・ロバート・イーストウッド
ニール・ヴィクター・ハリス
クライヴ・マカーシー
アンドルー・デイヴィッド・モーリー
スティーヴン・デニス・ピケット
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アベンティス・フアーマ・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）：Ｒ1Ｚ1─Ｈｅｔ─Ｌ1─Ａｒ1─Ｌ2─Ｙ （Ｉ）［式中、Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、場合により置換された飽和、部分的飽和または完全不飽和の８〜１０員二環式環であり；Ｒlは、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；Ｚ1は、直接結合、アルキレン鎖、ＮＲ4、ＯまたはＳ(Ｏ)nを表し；Ｌ1は、−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5はアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、そしてＲ6は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−、−Ｚ3−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ4)−、−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−である）であり；Ｌ2は、直接結合； 場合により置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレン結合；−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒl0)]p−結合；−Ｚ4−Ｒ11−結合；−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−結合；−Ｒ11−Ｚ4−Ｒ11−結合；または−Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合を表し；そしてＹは、カルボキシまたは酸の生物学的等配電子体を表す）で表される生理学的に活性な化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ；並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）に関する。該化合物は有用な薬学的性質、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンのインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）に対する相互作用を調節する能力を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は置換された二環式化合物、それらの製造、該化合物を含有する医薬組
成物および細胞接着の阻止により調節され得る疾患状態の治療におけるそれらの
医薬使用に関する。
【０００２】 細胞接着は、細胞が互いに会合し、特異標的に移動しまたは細胞外マトリック
ス内に局在的に集中するプロセスである。 細胞−細胞および細胞−細胞外マト
リックスの各相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン
、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそれらのインテグリン受容体［例
えばα５βｌ（ＶＬＡ−５）、α４βｌ（ＶＬＡ−４）およびαＶβ３］により
仲介される。 最近の研究では、これらの相互作用が多くの生理学的状態（例え
ば胚発育および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍細胞の侵入および転移、
炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）において重要な役割を果た
すことが分かっている。
【０００３】 多種のタンパク質はインテグリン受容体のリガンドとして役に立つ。一般に、
インテグリンにより認識されるタンパク質は、三つのクラスすなわち細胞外マト
リックスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質のうちの一つに
分類される。細胞外マトリックスタンパク質例えばコラーゲン、フィブロネクチ
ン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンは
、多くのインテグリンに結合する。接着性タンパク質の多くはまた、血漿中に循
環し、活性化された血液細胞に結合する。インテグリンのリガンドである血漿中
のさらに別の成分には、フィブリノーゲンおよび因子Ｘがある。細胞結合成分Ｃ
３ｂｉおよび数種の膜貫通型タンパク質例えばＩｇ−様細胞接着分子（ＩＣＡＭ
−１、２、３）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）（これらはＩｇスパー
ファミリーのメンバーである）もまた、いくつかのインテグリンのための細胞表
面リガンドとして役に立つ。
【０００４】 インテグリン類はαおよびβと呼ばれる２種のサブユニットからなるヘテロニ
量体の細胞表面受容体である。少なくとも１５個の相異なるαサブユニット（α
ｌ〜α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）並びに少
なくとも７個の相異なるβ（βｌ〜β７）サブユニットが存在する。インテグリ
ンファミリーはβサブユニットをベースとするクラスに細分され、それらは１つ
またはそれ以上のα−サブユニットと会合することが可能である。最も広範に分
布されているインテグリンは、超遅速抗原（ＶＬＡ）としても知られているβ１
クラスに属する。 第二クラスのインテグリンは白血球特異性受容体であって、
β２タンパク質と複合した３種のα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−
Ｘ）のうちの一つからなる。細胞接着剤α−IIｂβ３およびα−Ｖβ３は、第三
クラスのインテグリンを構成する。
【０００５】 本発明は主として、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体α４βｌ
（ＶＬＡ−４）との相互作用を調節する薬物に関する。その相互作用は、多数の
造血細胞および確立した細胞系例えば造血前駆体、末梢および細胞毒性のＴリン
パ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球に発現する。
【０００６】 このインテグリン受容体α４βｌは、細胞−細胞の相互作用および細胞−マト
リックスの相互作用の双方を仲介する。α４βｌを発現する細胞は、細胞外マト
リックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ末端細胞結合ドメイン（ＣＳ
−１）に、サイトカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に、および
互いに結合してホモタイプ型凝集を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発
現は、前炎症性サイトカイン例えばＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−ｌβおよび
ＩＬ−４により完全に調節される。
【０００７】 α４βｌ仲介の細胞接着の調節は、多くの生理学的過程例えばＴ−細胞増殖、
Ｂ−細胞の胚中心への局在化、および活性化されたＴ−細胞および好酸球の内皮
細胞への接着において重要である。種々の疾患過程例えば転移でのメラノーマ細
胞分割、リウマチ様関節炎、自己免疫性糖尿病、大腸炎での滑膜のＴ−細胞浸潤
、および実験上の自己免疫性脳脊髄炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管性疾
患、心臓血管性疾患および多発性硬化症での血液脳関門の白血球侵入におけるＶ
ＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の関与の証明は、ペプチドＣＳ−１（α４βｌが配列 L
eu−Asp−Val を介して結合するフィブロネクチンの可変領域）および種々のイ
ンビトロおよびインビボ炎症実験モデルでのＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に特
異的である抗体の役割を調査することにより集められてきた。例えば、ラットで
のストレプトコッカル細胞壁誘導の関節炎実験モデルで、関節炎初期におけるＣ
Ｓ−１の静脈内投与は、急性または慢性双方の炎症を抑制する（S.M．Wahl et a
l., J．Clin．Invest, 1994, 94, pages 655-662参照）。マウスでのオキサゾロ
ン感作させた炎症（接触過敏症反応）のモデルで、抗−α４特異性モノクロナー
ル抗体の静脈内投与は輸出性反応を有意に阻止した（耳腫れ反応の５０〜６０％
減少）（P.L．Chisholm et al. J．ImmunoI.，1993，23, pages 682-688参照）
。ヒツジでのアレルギー性気管支収縮のモデルでは、静脈内投与またはエアロゾ
ル投与した抗−α４モノクロナール抗体のＨＰ1/2は、気道過敏症の後発反応お
よび進行を遮断した（W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest, 1994,93, pages
776-787参照）。
【０００８】 今や、本発明者によれば、有用な薬学的性質、特にＶＣＡＭ−１およびフィブ
ロネクチンのインテグリンＶＬＡ−４（α４βｌ）に対する相互作用を調節する
能力を有する新規な群の置換された二環式化合物が見出された。
【０００９】 すなわち、一つの特徴において、本発明は一般式（Ｉ）： Ｒ1Ｚ1─Ｈｅｔ─Ｌ1─Ａｒ1─Ｌ2─Ｙ （Ｉ） ［式中、 Ｈｅｔは、Ｏ，ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有
し、１個またはそれ以上のアリール基置換分で場合により置換された飽和、部分
的飽和または完全不飽和の８〜１０員二環式環系を表し； Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されたアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニル（ここでそれぞれはＲ2、−Ｚ2Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ3、−ＮＲ4Ｃ(＝Ｚ3)− Ｒ3、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3、−ＮＲ4−Ｓ
Ｏ2−Ｒ3、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で場合
により置換される）、または場合により置換されたシクロアルキルもしくはヘテ
ロシクロアルキル（ここでそれぞれはＲ3、−Ｚ2Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ 3 、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ3、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3、−ＮＲ4−ＳＯ2−Ｒ 3 、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で場合により
置換される）を表し； Ｒ2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまた
はヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ4は、水素または低級アルキルを表し；
【００１０】 Ｒ5は、直接結合であるか、またはアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアル
キニレン鎖であり； Ｒ6は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン
、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−、−Ｚ 3 −、 −Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ4)−、−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−
ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ
)−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−であり； Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ8は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテ
ロシクロアルキルであるか、またはアリール、酸性官能基（もしくは対応する保
護された誘導体）、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアル
キルであり； Ｒ9は、水素、Ｒ3であるか、またはアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ
、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり; Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖および対応する保
護された誘導体からなる基、酸性官能基もしくは対応する保護された誘導体、Ｒ 3 、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3もしくは−C（＝O）−ＮＹ3Ｙ4、または酸性官能
基もしくは対応する保護された誘導体により、またはＲ3＜−Ｚ2Ｒ3＜−ＮＹ3Ｙ 4 、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3＜−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−Ｎ
Ｈ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4により置換され
たアルキルから選択されるか； またはＲ9およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって３−〜６−員
のヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ11は、Ｒ3で場合により置換されたＣ1-6アルキレンであり； Ｒ12は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアル
キルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒl3は、水素であるか、またはアリール、酸性官能基もしくは対応する保護さ
れた誘導体、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ3
Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で場合により置換された
アルキルであり；
【００１１】 Ａｒ1は、ヘテロアリールジイルであり； Ａｒ2は、アリーレンまたはヘテロアリールジイルであり； Ｌ1は、−Ｒ5−Ｒ6−結合を表し； Ｌ2は、 (ｉ) 直接結合； (ii) アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シク
ロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレ
ン結合［それぞれは（ａ）酸性官能基（または対応する保護された誘導体）、Ｒ 3 、−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ 7 )−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＣ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−
Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、または−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−
ＮＹ3Ｙ4で、または（ｂ）酸性官能基 （または対応する保護された誘導体）ま
たは−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換され
たアルキルにより場合により置換されている］； (iii) −[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒl0)]p−結合； (iv) −Ｚ4−Ｒ11−結合； (ｖ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−結合； (vi) −Ｒ11−Ｚ4−Ｒ11−結合；または (vii) −Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合； を表し； Ｌ3は直接結合を表し、そしてＬ5はアルキレン鎖を表し；または Ｌ3はアルキレン鎖を表し、そしてＬ5は直接結合またはアルキレン鎖を表し; Ｌ4はシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン結合を表し；
【００１２】 Ｙは、カルボキシまたは酸の生物学的等配電子体を表し； Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
るか、または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成してもよく； Ｙ3およびＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリー
ル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2、または１個
以上の−ＣＯ2Ｒ7もしくは −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基で置換されたアルキルであ
り； または基−ＮＹ3Ｙ4は５−〜７−員の環状アミンであって、それは（ｉ）
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはそれの
５−、６−もしくは７−員の環状アセタール誘導体）、Ｒ8から選択される１個
またはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；（ii）またＯ、Ｓ
、ＳＯ2またはＮＹ5から選択される更に別の１個のヘテロ原子を含有してもよく
；および（iii）また更に別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ルまたはシクロアルキルの環に縮合して二環式または三環式の環系を形成しても
よく； Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12、
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12であり；
【００１３】 Ｚ1は、直接結合、アルキレン鎖またはＮＲ4、ＯもしくはＳ(Ｏ)nを表し； Ｚ2は、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり； Ｚ3は、ＯまたはＳであり； Ｚ4は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ13、ＳＯ2ＮＲ13、ＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1 3 またはＣ(＝Ｏ)であり；そして ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり； ｐは０であるか、または１〜４の整数である］ で表される化合物［但し、酸素、窒素または硫黄原子が、アルケニルまたはアル
キニル残基の炭素炭素多重結合に直接結合している場合の化合物を除く］、対応
するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ；並びに該化合物、それらのＮ−
オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水
和物）に関する。
【００１４】 本発明の特に好ましい態様は、式（Ｉ）においてＬ2が（ｉ）、（ii）、（iii
）、（iv）、（ｖ）または（vi）である化合物である。
【００１５】 本明細書中、用語の“本発明化合物”および同様の表現は、前述の一般式（Ｉ
）の化合物を包含することを意味し、その表現にはその文脈がそのように読める
限り、そのプロドラッグ、医薬的に許容される塩および溶媒和物例えば水和物が
包含される。同様に、中間体に関しても、それら自体がクレームされているかど
うかにかかわらず、その文脈がそのように読める限り、それらの塩および溶媒和
物を包含することを意味する。明確にするために、その文脈がそのように読める
場合に特定の例が明細書中に指摘されていることがよくあるが、しかしこれらの
例は純粋に説明のためであって、その文脈がそのように読める場合には他の例を
除外するものではない。
【００１６】 前記および本発明の記載中で使用されるが、下記の用語は、特記しない限り、
下記の意味を有するべきである。 “患者”は、ヒトおよび他の哺乳類の双方を包含する。 “酸の生物学的等配電子体（acid bioisostere）”は、カルボキシ基と広範に
類似した生物学的性質を生ずる化学的および物理的類似性を有する基を意味する
（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21，p283“Bioiso
sterism In Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993,33,p576-579“Applicati
on Of Bioisosterism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995,p34
-38“Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug
Design”; Graham, Theochem, 1995, 343, pl05-109“Theoretical Studies App
lied To Drug Design：ab initio Electronic Distri- butions In Bioisostere
s”参照）。適当な酸の生物学的等配電子体の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯ
Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ
、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリー
ルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メト
キシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−ｌ,２−ジオン、３,５
−ジオキソ−ｌ,２,４−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール類たと
えば３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−ｌ−メチルピラゾ
リルを挙げることができる。
【００１７】 “アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は本
明細書に記載のとおりである）を意味する。 “アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは本明細書中に記載の
定義を有する）である。 “アルケニル”は、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有して、直鎖また
は分枝鎖状であることができる、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味する。好ましいアルケニル基はその鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有
し、より好ましくはその鎖中に２〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原
子）を有する。ここでおよび本明細書中で使用する“分枝鎖状”は、１個または
それ以上の低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状の鎖、こ
こでは線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は
、直鎖または分枝鎖状であってよい、その鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味
する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−
ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテ
ニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを挙げることができる。
【００１８】 “アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪族
の二価基（ここでアルケニル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する
。アルケニレン基の例としてはビニレンおよびプロピレンを挙げることができる
。 “アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は本明細書中に記載
のとおりである）を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを挙げること
ができる。 “アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は
本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アルコキシカルボニル基の例と
してはメトキシ−およびエトキシカルボニルを挙げることができる。 “アルキル”は、特記しない限り、アルコキシでまたは１個もしくはそれ以上
のハロゲン原子で場合により置換されることもある、約１〜約１５個の炭素原子
をその鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状であってもよい脂肪族の炭化水素基を
意味する。特に好ましいアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する。一つの基
としてのまたは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
または低級アルキルスルホニル基の一部分としての“低級アルキル基”は、特記
しない限り、１〜約４個の炭素原子をその鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状で
あってもよい脂肪族の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびド
デシルを挙げることができる。
【００１９】 “アルキレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族の二
価基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アル
キレン基の例としてはメチレン、エチレンおよびトリメチレンを挙げることがで
きる。 “アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここでアルキレンは
前述の定義を有する）を意味する。アルキレンジオキシ基の例としてはメチレン
ジオキシおよびエチレンジオキシを挙げることができる。 “アルキニルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は前
述のとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基は、そのアル
キル基がＣ1-4アルキルであるものである。 “アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ2−基（ここでアルキル基は前述
のとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基は、そのアルキル
基がＣ1-4アルキルであるものである。 “アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)
−基（ここでアルキル基は前述のとおりである）を意味する。好ましいアルキル
スルホニルカルバモイル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものであ
る。 “アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は前述のとおりで
ある）を意味する。アルキルチオ基の例としてはメチルチオ、エチルチオ、イソ
プロピルチオおよびヘプチルチオを挙げることができる。
【００２０】 “アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含有し、かつ約２〜約１５個の炭素
原子を鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味
する。好ましいアルキニル基は２〜約１２個の炭素原子をその鎖中に有し、さら
に好ましくは２〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原子）をその鎖中に
有する。アルキニル基の例としてはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−
ブチニル、３−メチルブタ−２−イニルおよびｎ−ペンチニルを挙げることがで
きる。 “アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪族
の二価基を意味し、ここでアルキニル基は本明細書中に記載のとおりである。ア
ルキニレン基の例としてはエチニレンおよびプロピニレンを挙げることができる
。 “アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は本明細書中に記載
のとおりである）を意味する。アロイル基の例としてはベンゾイル並びに１−お
よび２−ナフトイルを挙げることができる。 “アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは前述の定義を
有する）を意味する。
【００２１】 一つの基または一つの基の一部分としての“アリール”は、（ｉ）約６〜約１
４個の炭素原子からなる、場合により置換された単環式または多環式の芳香族炭
素環式部分、例えばフェニルまたはナフチルであるか； または（ｉｉ）場合に
より置換された部分飽和の多環式芳香族炭素環式部分であって、そこでアリール
およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は一緒に縮合して環状構造、
例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を形成する。アリ
ール基は１個またはそれ以上の、同一または相異なるアリール基置換分で置換さ
れることができる。ここで”アリール基置換分”としては、例えばアシル、アシ
ルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキル
スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ
、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、ア
リールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールス
ルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、
ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロ
イルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル
、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン
−Ｚ1−、アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｙ1Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−を、またはア
リール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換され
たアルキルを挙げることができる。Ｒ1が場合により置換されたアリール基であ
る場合、これは特に、場合により置換されたフェニルを表す。
【００２２】 “アリールアルケニル”は、アリール−アルケニル−基（ここでアリールおよ
びアルケニルは前述のとおりである）を意味する。好ましいアリールアルケニル
は１個の低級アルケニル部分を含有する。アルケニルアリール基の例としてはス
チリルおよびフェニルアリルを挙げることができる。 “アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびア
ルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基
はＣ1-4アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例としてはベンジル、
２−フェネチルおよびナフタレンメチルを挙げることができる。 “アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリール
アルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルオキシ基の例
としてはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを挙げること
ができる。 “アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基
（ここでアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアル
キルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。 “アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールア
ルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルチオ基の例はベ
ンジルチオである。 “アリールアルキニル”は、アリール−アルキニル−基（ここでアリールおよ
びアルキニルは前述のとおりである）を意味する。アリールアルキニル基の例と
してはフェニルエチニルおよび３−フェニルブタ−２−イニルを挙げることがで
きる。
【００２３】 “アリーレン”は、アリール基から誘導される、場合により置換された二価基
を意味する。アリーレン基の例としては、場合により置換されたフェニレン、ナ
フチレンおよびインダニレンを挙げることができる。適当な置換基には１個また
はそれ以上の前述の定義を有する”アリール基置換分”、特にハロゲン、メチル
またはメトキシがある。 “アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は前述のとおり
である）を意味する。アリールオキシ基の例としては、場合により置換されたフ
ェノキシおよびナフトキシを挙げることができる。 “アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基（ここでアリ
ール基は前述のとおりである）を意味する。アリールオキシカルボニル基の例と
してはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを挙げることができる
。 “アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は前述
のとおりである）を意味する。 “アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ2−基（ここでアリール基は前述
のとおりである）を意味する。 “アリールスルホニルカルバモイルは、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−
基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。 “アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は前述のとおりで
ある）を意味する。アリールチオ基の例としてはフェニルチオおよびナフチルチ
オを挙げることができる。
【００２４】 “アザヘテロアリールジイル”は、環員子のうちの一方が窒素であり、他の環
員子が炭素、酸素、硫黄または窒素から選択される、５〜約１０個の環員子から
なる芳香族炭素環式部分から誘導される二価基を意味する。アザヘテロアリール
ジイル基の例としてはピリジンジイル、ピリミジンジイル、キノリンジイル、イ
ソキノリンジイル、キナゾリンジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾール
ジイル、イソチアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイルおよび
ベンズイミダゾールジイルを挙げることができる。
【００２５】 “環状アミン”は、 環炭素原子のうちの１個が窒素で置き換えられており、
３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味し、それは（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＹ 3 （ここでＹ3は水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールである）から
選択される更に別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、そして（ii）
更に別のアリールまたはヘテロアリール環に縮合して二環式環系を形成していて
もよい。環状アミンの例としてはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラ
ジン、インドリンおよびピリンドリンを挙げることができる。
【００２６】 “シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、か
つ約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味
する。単環式シクロアルケニル環の例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセ
ニルまたはシクロヘプテニルを挙げることができる。 “シクロアルケニルアルキル”は、シクロアルケニル−アルキル−基（ここで
シクロアルケニルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。シ
クロアルケニルアルキル基の例としてはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセ
ニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルを挙げることができる。 “シクロアルケニレン”は、約３〜約１０個の炭素原子の不飽和単環式炭化水
素から、該環の２種の相異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去す
ることにより誘導される二価基を意味する。シクロアルケニレン基の例としては
シクロペンテニレンおよびシクロヘキセニレンを挙げることができる。
【００２７】 “シクロアルキル”は、オキソで場合により置換される、約３〜約１０個の炭
素原子からなる飽和の単環式または二環式環系を意味する。単環式シクロアルキ
ル環の例としては、Ｃ3-8シクロアルキル環例えばシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。 “シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル−アルキル−基（ここでシク
ロアルキルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。単環式シ
クロアルキルアルキル基の例としてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを挙げることができる
。 “シクロアルキレン”は、約３〜約１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素か
ら、該環の２種の相異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去するこ
とにより誘導される二価基を意味する。シクロアルキレン基の例としてはシクロ
ペンチレンおよびシクロヘキシレンを挙げることができる。
【００２８】 “ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意
味する。好ましいのはフルオロまたはクロロである。 “ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリー
ル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。この基の例にはピリジル
カルボニルがある。 “ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアリ
−ル部分は前述のとおりである）を意味する。
【００２９】 一つの基または一つの基の一部分としての“ヘテロアリール”は、（ｉ）環員
子の１個またはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であ
って、約５〜約１０個の環員子からなる、場合により置換された芳香族の単環式
または多環式の有機部分（このような基の例としてはベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イン
ドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル
、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基があり、これらは場合により１個
またはそれ以上の、前述の定義を有するアリール基置換分で置換されることもあ
る）；（ii）場合により置換される部分飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分（ここ
でヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニルの基は一緒に縮
合して環状構造を形成する）（このような基の例としてはピリンダニル基がある
）を意味する。任意の置換基には１個またはそれ以上の、前述の定義を有する”
アリール基置換分”がある。
【００３０】 “ヘテロアリールアルケニル”は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここで
ヘテロアリールおよびアルケニルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘ
テロアリールアルケニル基は低級アルケニル部分を有するのが好ましい。ヘテロ
アリールアルケニル基の例としてはピリジルエテニルおよびピリジルアリルがあ
る。 “ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテ
ロアリールおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘテロア
リールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含有するのが好ましい。ヘテロアリー
ルアルキル基の例にはピリジルメチルがある。 “ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（こ
こでヘテロアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリ
ールアルキルオキシ基の例には、場合により置換されたピリジルメトキシがある
。
【００３１】 “ヘテロアリールアルキニル”は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ここで
ヘテロアリールおよびアルキニルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘ
テロアリールアルキニル基の例としてはピリジルエチニルおよび３−ピリジルブ
タ−２−イニルがある。 “ヘテロアリールジイル”は、環員子の１個またはそれ以上が、炭素以外の元
素、例えば窒素、酸素または硫黄であって、約５〜約１０個の環員子からなり、
場合により１個またはそれ以上の、前記の定義を有する”アリール基置換分”で
置換された芳香族の単環式または多環式の有機部分から誘導される二価基を意味
する。 “ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリー
ル基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例としては
、場合により置換されたピリジルオキシがある。 “ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ2−Ｎ
Ｈ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は前述のとおりである）を意味する
。
【００３２】 “複素環”は、環員子の１個またはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば窒素
、酸素または硫黄であって、５または６個の環員子からなる、場合により置換さ
れた飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式有機部分を意味する。５または６
員の複素環の例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、ピペリジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリ
ジニル、ピロリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよび
トリアゾリルの基を挙げることができる。任意の置換基には１個またはそれ以上
の、前記の定義を有する”アリール基置換分”がある。
【００３３】 “ヘテロシクロアルキル”は、（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＹ3から選択される１個
またはそれ以上のヘテロ原子を含有する約３〜７個の環員子からなるシクロアル
キル基；（ii）場合により置換される部分飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分（こ
こでアリール（またはヘテロアリール環）およびヘテロシクロアルキル基は一緒
に縮合して環状構造を形成する）（このような基の例としてはクロマニル、ジヒ
ドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニルの基がある）を意味す
る。 “ヘテロシクロアルキルアルキル”は、 ヘテロシクロアルキル−アルキル−
基（ここでヘテロシクロアルキルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）
を意味する。
【００３４】 “ヘテロシクロアルキレン”は、Ｏ、ＳまたはＮＹ6（ここでＹ6は水素、アル
キル、アリールアルキルおよびアリールである）から選択される１個またはそれ
以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりオキソで置換されることもある約
５〜約７個の原子からなる飽和単環式炭化水素から、該環の２個の相異なる炭素
原子のそれぞれから１個の水素原子を除くことにより、またはＮＹ6がＮＨであ
る場合には、該環の１個の炭素原子から１個の水素原子をそしてこのＮＨから１
個の水素原子を除くことにより、または該環が２個のＮＹ6ヘテロ原子を含有し
そしてＮＹ6がＮＨである場合には、両方の窒素原子から１個の水素原子を除く
ことにより誘導される二価基を意味する。
【００３５】 “プロドラッグ”は、生体内で代謝手段（例えば加水分解による）により式（
Ｉ）の化合物（そのＮ−オキシドを含む）に転換可能な化合物を意味する。例え
ば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内加水分解に
より原分子に転換され得る。あるいはまた、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の
化合物のエステルは、生体内加水分解により原分子に転換され得る。
【００３６】 ヒドロキシ基含有の式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えばアセテート
、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチ
レート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレアート、メチレン−
ビス−Ｐ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−
トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼン
スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルホネート、スル
ファメートおよびキネートである。 カルボキシ基含有の式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えば F.J. Lein
weber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379 に記載のものである。
【００３７】 −Ｌ2−Ｙの部分内にカルボキシ基とヒドロキシ基の両方を含有する式（Ｉ）
の化合物の適当なエステルには、そのカルボキシ基とヒドロキシ基との間におけ
る水の損失により形成されるラクトンがある。ラクトンの例にはカプロラクトン
、バレロラクトンおよびブチロラクトンがある。
【００３８】 特に有用な種類の、ヒドロキシ基含有の式（Ｉ）のエステルは、Bundgaard eL
aL, J. Med. Chem.,1989, 32, page 2503-2507 に記載のものより選択される酸
部分から形成されることができ、その例としては置換された（アミノメチル）−
ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエート（ここで２個のア
ルキル基は一緒に結合していてもよいし、および／または酸素原子によりまたは
場合により置換された窒素原子例えばアルキル化された窒素原子により中断され
ていてもよい）、さらに好ましくは（モルホリノ−メチル）ベンゾエート例えば
３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート、および（４−アルキルピ
ペラジン−ｌ−イル）ベンゾエート例えば３−または４−（４−アルキルピペラ
ジン−ｌ−イル）ベンゾエートを挙げることができる。
【００３９】 本発明の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等配電子体を含有
する場合には、塩基付加塩を形成することができ、しかもそれは全く使用するの
に好都合な形態である。実際、この塩形態の使用はその遊離酸形態の使用に本質
的に等しい。これらの塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、遊離酸と組
み合わせると、医薬的に許容される塩、すなわちその遊離塩基に固有の有利な阻
害作用がその陽イオンによる副作用により損なわれないように、その陽イオンが
その塩の医薬用量で患者に対して無毒な塩を生ずるような塩基であるのが好まし
い。本発明の範囲内にある医薬的に許容される塩、例えばアルカリおよびアルカ
リ土類から誘導される塩としては、下記の塩基： 水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、
水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アン
モニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オ
ルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチル
アミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラ
メチルアンモニウム等、 から誘導される塩を挙げることができる。
【００４０】 ある種の本発明化合物は塩基性であり、そのような化合物は遊離塩基の形態ま
たはその医薬的に許容される酸付加塩の形態で有用である。 酸付加塩は、使用するのにより好都合な形態であり、実際この塩形態の使用は
本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。これらの酸付加塩を調製するのに使用で
きる酸は、遊離塩基と組み合わせると、医薬的に許容される塩、すなわちその遊
離塩基に固有の有利な阻害作用がその陰イオンによる副作用により損なわれない
ように、その陰イオンがその塩の医薬用量で患者に対して無毒な塩を生ずるよう
な酸である。この塩基性化合物の医薬的に許容される塩は、より好ましいもので
あるけれども、全ての酸付加塩が、たとえその特定の塩がそれ自体、例えば、そ
の塩が精製および同定の目的のためにだけ形成される場合、またはイオン交換操
作により医薬的に許容される塩を調製する際の中間体としてそれが使用される場
合に、中間体生成物としてのみ所望されるとしても、遊離塩基形態の供給源とし
て有用である。本発明の範囲内の医薬的に許容される塩としては、無機酸および
有機酸から誘導される塩があり、その例としてはハロゲン化水素酸塩例えば塩酸
塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プ
ロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−
ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイ
ル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸
塩を挙げることができる。
【００４１】 それら自体で活性化合物として有用であると同時に、本発明化合物の塩は、該
塩と原化合物、副生成物および／または出発物質との溶解度の差を当業者によく
知られた技術で利用することによって該化合物の精製に有用である。
【００４２】 前記式（Ｉ）に関して、特に好ましい基は下記のとおりである。 Ｒ1は特に、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換
されたフェニルを表すのがよい。 Ｚ1は特に、ＮＨを表すのがよい。
【００４３】 Ｈｅｔは特に、
【化１２】 （ここで環
【化１３】 は５または６員の複素環であり、そして環
【化１４】 は５または６員の完全不飽和の複素環またはベンゼン環であり、各環は１個また
はそれ以上の、前述の定義を有する“アリール基置換分”で場合により置換され
ており、そしてこれら２個の環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合で一緒に
結合している）を表すのがよい。
【００４４】 環
【化１５】 は特に、１個またはそれ以上の、前述の定義を有する“アリール基置換分”で場
合により置換された５員のヘテロアリール環を表すのがよい。
【００４５】 環
【化１６】 は特に、１個またはそれ以上の、前述の定義を有する“アリール基置換分”で場
合により置換されたベンゼン環を表すのがよい。
【００４６】
【化１７】 は特に、９員の二環式系（ここで環
【化１８】 は上記の定義を有し、そしてこれら２個の環は炭素原子結合で一緒に結合してい
る）を表す。
【化１９】 は、ベンゾオキサゾリルまたはベンズイミダゾリル（ここで環
【化２０】 は、１個またはそれ以上の、前述の定義を有する“アリール基置換分”［特に好
ましいアリール基置換分の例としてはＣ1-4アルキル（例えばメチルまたはエチ
ル）、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、
ニトロまたはトリフルオロメチルを挙げることができる］で場合により置換され
る）であるのが好ましい。
【００４７】 Ｌ1は、−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ５は直鎖または分枝鎖状のＣ1-6アルキレ
ン鎖、特に直鎖または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖であり、そしてＲ6は−Ｃ(
＝Ｚ3)−ＮＲ4、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−を表し、その際Ｒ4は水素また
は低級アルキル（例えばメチル）である）を表すのがよい。
【００４８】 Ａｒ1は特に、アザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジ
ンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル、より好ましくはピリジン−２,５−
ジイルを表すのがよい。好ましい任意の置換基の例としてはＣ１−４アルキル特
にメチル、およびＣ1-4アルコキシ特にメトキシを表すのがよい。
【００４９】 Ｌ2は特に、（ａ）直接結合、（ｂ）場合により置換されたアルキレン結合、
特に場合により置換されたエチレン、（ｃ）置換されていないアルケニレン結合
、特にビニレン、または（ｄ）−Ｚ4−Ｒ11−結合、例えば−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ
(Ｏ)n−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−を表すのがよい
。上記（ｂ）での任意の好ましい置換基には低級アルキル（例えばメチル）、ア
リール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8＜−Ｎ(Ｒ7)−
Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)
−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4があり、さらにヒドロキシ、−ＯＲ3、
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルもある。Ｌ2は、低級
アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−Ｎ
Ｙ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で、ま
たはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3もしくは−ＮＹ3Ｙ4により置換さ
れたアルキルで場合により置換されたＣ1-4アルキレン結合（例えばエチレン）
であるのがより好ましい。Ｌ2は、基
【化２１】 ［ここでＲ15は水素または低級アルキル（例えばメチル）でありそしてＲ14は低
級アルキル（たとえばメチル）を表すか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14は
アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)
−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ 9 )−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−Ｏ
Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルである］である
のが好ましい。Ｌ2は、基
【化２２】 特に
【化２３】 ［ここでＲ14は低級アルキル（例えばメチル）、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ
)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4を
表すか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置
換されたアルキルを表す］であるのがより好ましい。 Ｙは特に、カルボキシを表すのがよい。
【００５０】 本発明は、本明細書中に記載の個々のないしはより好ましい基の全ての適当な
組合せを包含することを理解されるべきである。 特に好ましい群の本発明化合物は、式（Ｉａ）：
【化２４】 ［式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｌ2、ＹおよびＺ1は前述の定義を有し、Ｒ16は
水素であるか、または置換されたアリール基であり、そしてＸはＯまたはＮＲ17 （ここでＲ17はＨまたは低級アルキルである）である］ で表される化合物およびそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉａ）の化合物および
それらのプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物 （例えば水和物
）である。
【００５１】 式（Ｉａ）においてＲ１が場合により置換されたアリール、特に場合により置
換されたフェニルを表す化合物が好ましい。任意の好ましい置換基としては低級
アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ（例えば
フルオロ）およびＹ1Ｙ2Ｎ−（例えばジメチルアミノ）を挙げることができる。
Ｒ1は、ｏ−トリルを表すのが特によい。
【００５２】 式（Ｉａ）において、特に環の４位に結合する場合、Ｒ16が水素、Ｃ1-4アル
キル（例えばメチルまたはエチル）またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）
を表す化合物が好ましい。 式（Ｉａ）においてＺ1がＮＨを表す化合物がより好ましい。 式（Ｉａ）においてＲ5が直鎖または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖
または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖、さらに好ましくはメチレンを表す化合物
がより好ましい。
【００５３】 式（ｌａ）においてＲ4が水素を表す化合物がより好ましい。 式（ｌａ）においてＲ4が低級アルキル（例えばメチル）を表す化合物もまた
好ましい。 式（ｌａ）においてＡｒ1が場合により置換されたピリジンジイル、特に場合
により置換されたｐ−ピリジンジイル、さらに好ましくはピリジン−２,５−ジ
イルである化合物もまた好ましい。好ましい置換基の例としてはＣ1-4アルキル
およびＣ1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシである化合物が挙げられる
。
【００５４】 式（ｌａ）においてＬ2が場合により置換されたアルキレン結合、特にエチレ
ンまたは置換エチレンを表す化合物が好ましい。任意の好ましい置換基はとして
は低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ
(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8
、−ＮＹ3Ｙ4があるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または
−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルがある。
【００５５】 式（ｌａ）においてＬ2が、
【化２５】 結合（ここでＲ15は水素または低級アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ 14 は水素または低級アルキル（例えばメチル）であるか、またはＲ15は水素であ
り、そしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)
−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、
−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4であるか、また
はヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3もしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたア
ルキルを表す）である化合物が特に好ましい。式（ｌａ）においてＬ2が
【化２６】 結合、特に
【化２７】 （ここでＲ14は低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−
Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)
−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)
−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルである）である化合物が特に好
ましい。 式（ｌａ）においてＹがカルボキシである化合物が好ましい。
【００５６】 基
【化２８】 は、ＸがＯまたはＮＨである場合には環の６位に、またはＸがＮＲ17であって、
Ｒ17が低級アルキルである場合には環の５または６位に結合するのが好ましい。
【００５７】 より好ましい群の本発明化合物は、式（ｌａ）においてＲ1が場合により置換
されたフェニル（特にｏ−トリル）であり、Ｚ1がＮＨであり、ＸがＯであり、
Ｒ16が水素、特に環の４位に結合したＣ1-4アルキル（例えばメチルまたはエチ
ル）またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）であり、Ｒ5が直鎖または分枝鎖
状のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ4が水素または低級アルキル
（例えばメチル）であり、Ａｒ1が場合により置換されたピリジンジイル（特に
ピリジン−２,５−ジイル）であり、Ｌ2が
【化２９】 基、好ましくは
【化３０】 基、特に
【化３１】 （ここでＲl4は水素、低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリー
ル、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ
(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(
＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルである）であり、Ｙがカル
ボキシであり、そして基
【化３２】 が環の６位に結合している化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロド
ラッグ並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許
容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００５８】 より好ましい別の群の本発明化合物は、式（ｌａ）においてＲ1が場合により
置換されたフェニル（特にｏ−トリル）であり、Ｚ1がＮＨであり、ＸがＮＲ17
（特にＮＨ）であり、Ｒ16が水素、特に環の４位に結合した、Ｃ1-4アルキル（
例えばメチルまたはエチル）またはＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）であり
、Ｒ5が直鎖または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖（特にメチレン）であり；Ｒ4
が水素または低級アルキル（例えばメチル）であり、Ａｒ1が場合により置換さ
れたピリジンジイル（特にピリジン−２,５−ジイル）であり、Ｌ2が
【化３３】 基、好ましくは
【化３４】 基、特に
【化３５】 （ここでＲl4は水素、低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリー
ル、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ
(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(
＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルである）であり、Ｙがカル
ボキシであり、そして基
【化３６】 が環の５または６位に結合している化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれら
のプロドラッグ並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医
薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００５９】 本発明の特定の化合物は、次のものから選択される： ３−｛５−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）ア
セチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−酪酸； ３−｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）
アセチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２,３−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２,６−ジエチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸
； ３−（５−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸；
【００６０】 ３−（５−｛メチル−［（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イ
ル）アセチ］−アミノ｝−ピリジンー２−イル）−酪酸； ３−（５−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−
イル）アセチル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−酪酸； ３−［５−（｛［２−(２−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール
−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸； ３−［５−（｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪
酸； ３−［５−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪
酸； ３−［５−（｛［２−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール
−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸； ３−［５−（｛［２−（２,３−ジエチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪
酸； ３−［５−（｛［２−（２,６−ジエチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪
酸； ３−［５−（｛［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ）−ベン
ゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−
イル］−酪酸； ３−［５−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］アセチル｝−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸； ３−［５−（｛［２−(２−シアノ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−
６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸； ３−［５−（メチル−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸；
【００６１】 ３−［５−（｛［２−(２−クロロ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−
６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−酪酸； ３−｛６−［２−（２−フェニルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−
アセチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸； ３−｛６−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）
−アセチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２,３−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２,６−ジエチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキ
サゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪
酸； ３−（６−｛２−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（２−シアノ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール
−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸；
【００６２】 ３−（６−｛２−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛メチル−［（２−メチルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−アセチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛メチル−［（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−
イル）−アセチル］−アミノ｝−ピリジン−３−イル）−酪酸； ３−［６−（｛［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸
； ３−［６−（｛［２−（２−イソプロピル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−
酪酸； ３−［６−（｛［２−（２,６−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−
酪酸； ３−［６−（｛［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸
； ３−［６−（｛［２−（２,３−ジメチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−
酪酸； ３−［６−（｛［２−（２,６−ジエチル−フェニルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−
酪酸； ３−［６−（｛［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニルアミノ）−ベン
ゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−
イル］−酪酸； ３−［６−（メチル−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸；
【００６３】 ３−［６−（｛［２−(２−シアノ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−
６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸； ３−［６−（メチル−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンゾオキサ
ゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸； ３−［６−（｛［２−(２−クロロ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−
６−イル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−酪酸； ３−［６−（メチル−｛［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−
ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−３−イル
］−酪酸； ３−｛６−［メチル−（｛２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−４−イル
）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチル）−アミノ］−ピリ
ジン−３−イル｝−酪酸； ３−｛６−［エチル−（｛２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−４−イル
）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチル）−アミノ］−ピリ
ジン−３−イル｝−酪酸； ３−（６−｛２−［４−メトキシ−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−
イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［７−メトキシ−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−
イル）−酪酸； ３−［６−（２−｛２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ア
ミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチルアミノ）−ピリジン−３−
イル］−酪酸； ３−［５−（メチル−｛［２−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−
ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−２−イル
］−酪酸；
【００６４】 ３−｛５−［メチル−（｛２−［メチル−（４−メチル−ピリジン−３−イル
）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチル）−アミノ］−ピリ
ジン−２−イル｝−酪酸； ３−｛５−［エチル−（｛２−［メチル−（４−メチル−ピリジン−３−イル
）−アミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチル）−アミノ］−ピリ
ジン−２−イル｝−酪酸； ３−（５−｛２−［４−メトキシ−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−
イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［７−メトキシ−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−
イル）−酪酸； ３−［５−（２−｛２−［メチル−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ア
ミノ］−ベンゾオキサゾール−６−イル｝−アセチルアミノ）−ピリジン−２−
イル］−酪酸； Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］
−２−（２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミ
ド； Ｎ−メチル−２−［２−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル
］−アセトアミド； Ｎ−エチル−２−［２−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−ベンゾオキサゾー
ル−６−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル
］−アセトアミド； ２−（４−メトキシ−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−アセトア
ミド；
【００６５】 ２−（７−メトキシ−２−ｏ−トリルアミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル
）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−アセトア
ミド； ２−［２−（メチル−ｏ−トリル−アミノ−ベンゾオキサゾール−６−イル）
−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−アセトアミ
ド； ３−｛５−［２−（２−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イ
ル）−アセチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−酪酸； ３−｛５−［２−（２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル）−アセチルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−酪酸； ３−［６−（２−｛２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ア
ミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセチルアミノ）−ピリジン
−３−イル］−酪酸； ３−（６−｛２−［３−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミ
ノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−
３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［１−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミ
ノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−
３−イル）−酪酸； ３−（６−（メチル−｛［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−３
−イル］−酪酸； ３−［６−（エチル−｛［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−３
−イル］−酪酸； ３−（６−｛２−［７−メトキシ−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−３−イル）−酪酸； ３−（６−｛２−［４−メトキシ−２−（３−メチル−ピリジン−４−イルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−３−イル）−酪酸；
【００６６】 ３−［５−（２−｛２−［メチル−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ア
ミノ］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセチルアミノ）−ピリジン
−２−イル］−酪酸； ３−（５−｛２−［３−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミ
ノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−
２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［１−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミ
ノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−
２−イル）−酪酸； ３−［５−（メチル−｛［２−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−２
−イル］−酪酸； ３−［５−（エチル−｛［２−（４−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチル｝−アミノ）−ピリジン−２
−イル］−酪酸； ３−（５−｛２−［７−メトキシ−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−２−イル）−酪酸； ３−（５−｛２−［４−メトキシ−２−（４−メチル−ピリジン−３−イルア
ミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−２−イル）−酪酸； ２−［２−（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−ア
セトアミド； ２−（３−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−アセ
トアミド；
【００６７】 ２−（１−メチル−２−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−アセ
トアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］
−２−（２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセ
トアミド； Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］
−２−（２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセ
トアミド； ２−（７−メトキシ−２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−ア
セトアミド； ２−（４−メトキシ−２−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５
−イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−オキセパン−４−イル）−フェニル］−ア
セトアミド； ３−｛５−［２−（４−メチル−２−ｏ−トリルアミノベンゾオキサゾール−
６−イル）アセチルアミノ］ピリド−２−イル｝−酪酸； および、対応するＮ−オキサイドおよびそのプロドラッグ、並びにかかる化合物
の医薬的に許容されうる塩、および溶媒和物（例えば水和物）、およびそのＮ−
オキサイドおよびプロドラッグ。
【００６８】 本発明の特定化合物の組は、表１に示された一つのフラグメント（Ａ１〜Ａ３
２）のアシル炭素原子（Ｃ*）が、表２に示された一つのフラグメント（Ｂ１〜
Ｂ１０）の窒素原子（Ｎ*）と結合し、そして表２に示された一つのフラグメン
ト（Ｂ１〜Ｂ４）中のフェニル環の炭素原子（Ｃ*）が表３に記載された一つの
酸性フラグメント（Ｃ１〜Ｃ４０）の炭素原子と結合して形成される化合物から
選択される。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】 殊に好ましいフラグメント“Ａ”、“Ｂ”および“Ｃ”の実例は、下記に例示
される。
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【００７９】
【表１０】
【００８０】
【表１１】
【００８１】
【表１２】
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
【表１５】
【００８５】
【表１６】
【００８６】
【表１７】
【００８７】
【表１８】
【００８８】
【表１９】
【００８９】
【表２０】
【００９０】
【表２１】
【００９１】
【表２２】
【００９２】
【表２３】
【００９３】
【表２４】
【００９４】
【表２５】
【００９５】
【表２６】
【００９６】
【表２７】
【００９７】
【表２８】
【００９８】
【表２９】
【００９９】
【表３０】
【０１００】
【表３１】
【０１０１】
【表３２】
【０１０２】
【表３３】
【０１０３】
【表３４】
【０１０４】
【表３５】
【０１０５】
【表３６】
【０１０６】
【表３７】
【０１０７】
【表３８】
【０１０８】
【表３９】
【０１０９】
【表４０】
【０１１０】
【表４１】
【０１１１】
【表４２】
【０１１２】
【表４３】
【０１１３】
【表４４】
【０１１４】
【表４５】
【０１１５】
【表４６】
【０１１６】
【表４７】
【０１１７】
【表４８】
【０１１８】
【表４９】
【０１１９】
【表５０】
【０１２０】
【表５１】
【０１２１】
【表５２】
【０１２２】
【表５３】
【０１２３】
【表５４】
【０１２４】
【表５５】
【０１２５】
【表５６】
【０１２６】
【表５７】
【０１２７】
【表５８】
【０１２８】
【表５９】
【０１２９】
【表６０】
【０１３０】
【表６１】
【０１３１】
【表６２】
【０１３２】
【表６３】
【０１３３】
【表６４】
【０１３４】
【表６５】
【０１３５】
【表６６】
【０１３６】
【表６７】
【０１３７】 したがって、例えば、上記リストにおいて、Ａ1−Ｂ1−Ｃ1として表示された
化合物は、表１の基Ａ1、表２の基Ｂ1および表３の基Ｃ1を組合せた生成物、す
なわち
【化３７】 である。
【０１３８】 本発明の化合物は、有用な薬理活性を示し、このため医薬組成物中に配合され
、ある種の医学的疾患にかかっている患者の治療に使用される。したがって、本
発明は、さらなる態様によれば、治療に使用するための本発明の化合物および本
発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３９】 本発明の範囲内の化合物は、文献に記載され、そして本明細書の以下のin vit
roおよびin vivo操作において記載された試験によれば、リガンドＶＣＡＭ−1と
そのインテグリン受容体ＶＬＡ−4（α4β1）との相互作用を遮断し、そしてこ
の試験結果は、ヒトおよび他哺乳動物の薬理活性に関連すると考えられる。した
がって、さらなる実施態様においては、本発明は、細胞接着に介在するα4β1の
阻害剤を投与することによって改善できる状態を患っているかまたはそういう状
態になりやすい患者の治療に使用するため、本発明の化合物および本発明の化合
物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば関
節炎、慢性関節リウマチおよび他の関節炎状態、例えばリウマチ様脊椎炎、痛風
性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節症を含
む関節炎症の治療に有用である。さらに、本化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性
糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患
、心臓血管疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬性再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患お
よび転移におけるメラノーマ細胞分裂の治療において有用である。
【０１４０】 本発明の治療方法の特定の実施態様は、喘息を治療することである。 本発明の治療方法の別の特定の実施態様は、関節炎症を治療することである。 本発明の治療方法の別の特定の実施態様は、炎症性腸疾患を治療することであ
る。
【０１４１】 さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物または本発明の化合物を含む
組成物の有効量を患者に投与することからなる、リガンドＶＣＡＭ−1とそのイ
ンテグリン受容体ＶＬＡ−4α４β１との相互作用の阻害剤を投与することによ
って改善することができる状態、例えば本明細書で後述する状態を患っているか
またはそういう状態になりやすいヒトまたは動物の患者の治療方法が提供される
。「有効量」とは、リガンドＶＣＡＭ−1とそのインテグリン受容体ＶＬＡ−4（
α４β１）との相互作用を阻害し、これによって望ましい治療効果を得るのに有
効な本発明の化合物の量のことである。 本明細書中の治療に対する基準には、確定された容態の治療と同様に予防的な
治療も含まれることを理解すべきである。
【０１４２】 また、本発明は、その範囲の中に、本発明の化合物の少なくとも一つを医薬上
許容しうる担体または賦形剤と配合してなる医薬組成物を含む。 本発明の化合物は、何らかの適切な手段によって投与することができる。実際
には、本発明の化合物は、一般に非経口的に、局所的に、直腸に、経口的にまた
は吸入によって、特に経口経路によって投与することができる。
【０１４３】 本発明による組成物は、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる補助剤または
賦形剤を用いて慣用の方法に従って製造することができる。補助剤にはとりわけ
希釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤
、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶液もしくは懸濁液、注射溶液、エリキシル剤または
シロップ剤の形で提示することができ、そして医薬上許容しうる製剤を得るため
、甘味料、香味料、着色剤または安定剤からなる群より選ばれる一つまたはそれ
以上の剤を含むことができる 賦形剤の選択および賦形剤中の活性物質の含量は
、一般に、活性化合物の溶解度および化学的性質、特定の投与モードならびに医
薬業務において遵守すべき規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムといったような賦形剤、
およびスターチ、アルギン酸のような崩壊剤、ならびにステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤と合わせたある種の複
合シリケートが、錠剤を製造するために使用することができる。カプセル剤を製
造するために、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを用いること
は好都合である。水性懸濁液を使用するときは、乳化剤または懸濁液を容易にす
る物質を含むことができる。また、ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムのような希釈剤ま
たはそれらの混合物も使用することができる。
【０１４４】 非経口投与については、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油もしくはオリー
ブ油、または水とプロピレングリコールのような有機水溶液、オレイン酸エチル
のような注射用有機エステル中の本発明による生成物の乳濁液、懸濁液または溶
液ならびに医薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明による塩およ
び生成物の溶液は、特に筋内注射または皮下注射による投与に有用である。また
、純粋な蒸留水の塩の溶液からなる水溶液は、静脈内投与に使用することができ
るが、但し、水溶液のｐＨは適切に調節され、水溶液は適切な緩衝作用をもたさ
れ、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムにより等張性にされており、し
かも加熱、照射またはマイクロフィルトレーションによって殺菌されている。
【０１４５】 局所投与については、本発明の化合物を含むゲル剤（水またはアルコールをベ
ースとする）、クリームまたは軟膏を使用することができる。また、本発明の化
合物は、経皮的な障壁を通して化合物の放出を制御する、貼付剤に使用するため
のゲルまたはマトリックスベース中に配合することができる。
【０１４６】 吸入による投与については、本発明の化合物は、噴霧器または懸濁液もしくは
溶液のエアゾル剤の使用に適した担体中に溶解または懸濁することができるし、
また乾燥粉末吸入器の使用に適した固体担体上に吸収または吸着させることがで
きる。 直腸投与のための固体組成物としては、知られている方法に従って処方され、
しかも本発明の化合物を少なくとも一つ含む坐剤が含まれる。
【０１４７】 本発明の組成物中の活性成分の百分率は変動することができ、適切な投薬量が
得られるような比率を構成する必要がある。いくつかの単位剤形が同時に投与す
ることができることは明らかである。使用する用量は、医師によって決定され、
所望の治療効果、投与経路および治療期間ならびに患者の状態に左右される。成
人において、用量は、一般に吸入の場合、１日につき体重１kg当たり約0.001〜
約50mg／kg、好ましくは0.001〜約5mg／kg、経口投与の場合、１日につき体重１
kg当たり約0.01〜約100mg／kg、好ましくは0.1〜70mg／kg、とりわけ、0.5〜10m
g／kg、そして静脈内投与の場合、１日につき体重１kg当たり約0.001〜約10mg／
kg、好ましくは0.01〜1mg／kgである。それぞれの特定の場合において、用量は
、年齢、重量、一般的な健康状態といったような患者に特有の因子および医薬生
成物の有効性に影響しうる他の特性によって決定される。
【０１４８】 本発明による化合物は、所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与
することができる。何人かの患者は、多めのまたはより少なめの用量に速やかに
反応することができ、非常に少ない維持量が十分であることがわかる。他の患者
については、それぞれ特定の患者の生理的必要条件に従って１日当たり１〜４用
量の割合で長期間治療をすることが必要かもしれない。一般に、活性生成物は、
１日当たり１〜４回、経口投与することができる。もちろん、何人かの患者につ
いては、１日当たり１または２用量を超えないように処方する必要がある。
【０１４９】 本発明の化合物は、知られている方法を適用または適合させることによって製
造することができ、知られている方法とは、これまでに使用された方法、すなわ
ち文献に記載された方法のことであり、例えばR.C.Larock in Comprehensive Or
ganic Transformations, VCH publishers, 1989によって記載されたものである
。
【０１５０】 以下に記載した反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イ
ミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物において所望の場合、反応中のそ
れらの望ましくない参入を避けるため保護する必要がありうる。慣用の保護基は
、標準の実施法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P.G.M. W
uts in “Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 19
91を参照のこと。
【０１５１】 式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり
、Ｙがカルボキシである）の化合物は、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1、L2お
よびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18はアルキル、
アルケニルまたはアリールアルキルである）である〕のエステルの加水分解によ
って製造することができる。加水分解は、周囲温度付近から還流温度付近の温度
で、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールといったような有機溶媒
を用いて水性／有機溶媒混合物の存在下で、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化リチウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カ
リウム）といったような塩基を用いたアルカリ加水分解によって実施するのが都
合がよい。また、エステルの加水分解は、約50℃から約80℃の温度で、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランといったような有機溶媒を用いて水性／不活性有機
溶媒混合物の存在下で塩酸のような無機酸を用いた酸加水分解によっても実施す
ることができる。
【０１５２】 別の例として、式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義され
たとおりであり、Yはカルボキシある）の化合物は、式(Ｉ)〔Het、R1、Ar1、L1
、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18はtert-
ブチルである）である〕のtert-ブチルエステルのtert-ブチル基を、標準反応条
件、例えば室温くらいの温度でトリフルオロ酢酸を用いた反応を使用して酸触媒
により除去して製造することができる。
【０１５３】 別の例として、式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義され
たとおりであり、Yはカルボキシある）の化合物は、式(Ｉ)〔Het、R1、Ar1、L1
、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18はベン
ジルである）である〕の化合物の水素化によって製造することができる。反応は
、蟻酸アンモニウムおよび適切な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体に担
持されたパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールといった
ような溶媒中、還流温度くらいの温度で実施することができる。別法として、反
応は、適切な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に担持された
白金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールといっ
たような溶媒中でで実施することができる。
【０１５４】 式(Ｉ)〔Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1が-R5-
R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-C(=O)-NR4-である）で
あり、そしてYが-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）〕のエ
ステルは、式(II)： R1Z1-Het-R5-C(=O)-X1 (II) （式中、Het、R1、R5およびZ1は上記のとおりであり、X1はヒドロキシ基または
ハロゲン、好ましくは塩素原子である）の化合物を、式(III)： R4-NH-Ar1-L2-CO2R18 （III） （式中、R4、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりである）のアミンと反応
させることによって製造することができる。X1がヒドロキシ基のときは、反応は
、標準ペプチドカップリング法、例えば室温で、ジメチルホルムアミド（または
テトラヒドロフラン）中O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン
（またはトリエチルアミン）の存在下でのカップリングを用いて実施することが
できる。X1がハロゲン原子であるときは、アシル化反応は、ピリジンのような塩
基を用いて、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温くらいの温度
で実施することができる。
【０１５５】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は、-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NR4-C(=O)-（
式中、R4は上記定義されたとおりである）である〕であり、Yは-CO2R18基（式中
、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエステルは、酸または酸ハロ
ゲン化物をアミンとカップリングさせるための上記の手法を用いて式(IV)： R1Z1-Het-R5-NHR4 (IV) （式中、Het、R1、R4、R5およびZ1は上記のとおりである）の化合物を、式(V)： X2-C(=O)-Ar-L2-CO2R18 (V) （式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであり、X2はヒドロキシ基ま
たはハロゲン、好ましくは塩素原子である）の化合物と反応させることによって
製造することができる。
【０１５６】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-O-である）であ
り、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）である〕のエス
テルは、式(VI)： R1Z1-Het-R5-OH （VI） （式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化合物と HZ3-Ar1-L2-CO2R18 (VII) （式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はOである）の化
合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキ
シレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、好ましくは乾燥エーテル性
溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、好ましくは室温ま
たはその付近で反応させることよって製造することができる。
【０１５７】 別法として、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとお
りであり、L1は-R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-O
−である）そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）で
ある〕のエステルは、標準的なアルキル化条件を用いて式（VII）（式中、Ar1、
R18およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はOである）の化合物を式（VIII
）： R1Z1-Het-R5-X3 （VIII） （Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、X3はハロゲン、好まし
くは臭素原子である）の適当なアルキルブロマイドでアルキル化することによっ
て製造することができる。アルキル化は、例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムといったような塩基の存在下、約0℃
〜約100℃からの温度で実施することができる。
【０１５８】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 -R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-S-である）であり
、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）である〕の
エステルは、式（VII）（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであ
り、Z3はSである）の化合物のアルキル化によって同様に製造することができる
。
【０１５９】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NR4-（式中、R4 は上記定義されたとおりである）である）であり、そしてYは-CO2R18基（式中、
R18は上記定義されたとおりである）である〕のエステルは、式(III)（式中、Ar 1 、R4、R18およびL2は上記定義されたとおりである）の化合物のアルキル化によ
って同様に製造することができる。
【０１６０】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1
は-R5-R6-結合〔式中、R5はアルキレンであり、R6は-C(=O)-である〕であり、そ
してYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエス
テルは、R.D.Rieke 等, Synth.Commun., 1995, 23, 第3923-3930頁によって記載
された方法論を適用または適応させることによって、式(II)（式中、Het、R1お
よびZ1は上記定義されたとおりであり、X1はクロロであり、そしてR5はアルキレ
ンである）の酸塩化物を、式（IX）： Br-Ar1-L2-CO2R18 （IX） （式中、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。
【０１６１】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NR4-C(=O)-NH-
（式中、R4は上記定義されたとおりである）である〕であり、そしてYは-CO2R18 基（式中、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエステルは、式(IV)
： （式中、Het、R1、R4、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化合物
を、式（X）： O=C=N-Ar1-L2-CO2R18 （X） （式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりである）のイソシアネートと
反応させることによって製造することができる。反応は、第三級アミン、例えば
トリエチルアミンのような塩基を用いて、好ましくはジクロロメタンのような溶
媒中で、室温付近の温度で実施するのが好ましい。
【０１６２】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NH-C(=O)-NR4-
（R4が上記定義されたとおりである）である〕であり、そしてYは-CO2R18基（式
中、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエステルは、式(III)（式中
、Ar1、R4、R18およびL2は上記定義されたとおりである）のアミンを式（XI）： R1Z1-Het-R5-N=C=O （XI） （式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化合物と反応
させることによって同様に製造することができる。
【０１６３】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-SO2-NR4-（式中
、R4は上記定義されたとおりである）である〕であり、そしてYは-CO2R18基（式
中、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエステルは、式（XII）： R1Z1-Het-R5-SO2Cl （XII） （式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化合物を、式(
III) （式中、Ar1、R4、R18およびL2は上記定義されたとおりである）のアミンと反応
させることよって製造することができる。反応は、第三級アミン、例えばトリエ
チルアミンのような塩基を用いて、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒
中、室温付近の温度で実施するのが好ましい。
【０１６４】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり
、L1は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NR4-SO2-（
式中、R4は上記定義されたとおりである）である〕であり、そしてYは-CO2R18基
（式中、R18は上記定義されたとおりである）である｝のエステルは、式(IV)（
式中、Het、R1、R5、R4およびZ1は上記定義されたとおりである）の化合物を式
（XIII）： Cl-SO2-Ar1-L2-CO2R18 （XIII） （式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりである）のスルホクロリドと
反応させることによって同様に製造することができる。
【０１６５】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-O-C(=O)-である
〕であり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）で
ある｝のエステルは、式（VI）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義された
とおりである）の化合物を、式(V)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義された
とおりであり、そして、X2は塩素原子である）の化合物を用いてｏ-アシル化す
ることよって製造することができる。反応は、標準ｏ-アシル化条件を用いて、
例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、約0℃〜室温付
近の温度での反応によって実施することができる。
【０１６６】 式(Ｉ)｛式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合〔式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-C(=O)-O-である
〕であり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）で
ある｝のエステルは、式（VII）（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたと
おりであり、Z3はOである）の化合物を、式(II)（式中、Het、R1、R5およびZ1は
上記定義されたとおりであり、X1は塩素原子である）の化合物でO-アシル化する
ことによって同様に製造することができる。
【０１６７】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり
、L1は-R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-O-C(=O)-NH
-である）であり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりであ
る）である〕のエステルは、式（VI）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義
されたとおりである）の化合物を、式（X）（式中、Ar1、R18およびLは上記定義
されたとおりである）のイソシアネートと反応させることによって製造すること
ができる。反応は、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中、室温付近の温度
で第三級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基を用いて実施するのが好
ましい。
【０１６８】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり
、L1は-R5-R6-結合（式中、R5は上記定義されたとおりであり、R6は-NH-C(=O)-O
-である）であり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりであ
る）である〕のエステルは、式（XI）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義
されたとおりである）のイソシアネートを、式（VII）（式中、Ar1 R18およびL2 は上記定義されたとおりであり、そしてZ3はOである）の化合物と反応させるこ
とによって同様に製造することができる。
【０１６９】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、L1 は-R5-R6-結合（式中、R6は直接結合であり、R5は炭素−炭素二重結合が-L2-Y基
を含むフェニル環に直接付いた直鎖または分枝鎖C2-6アルケニレン鎖である）で
あり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）である
〕のエステルは、標準的なWittig（またはHorner-Wadsworth-Emmons）カップリ
ング法（例えば、Tetrahedron Organic Chemistry Series 第11巻, Organic Syn
thesis Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, Editors, J. E. Bal
win and P. D. Magnus, 第181頁および第421頁に記載されたもの）を用いて、式
（XIV）： H-C(=O)-Ar1-L2-CO2R18 （XIV） （式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりである）の化合物を、式（XV
）： R1Z1-Het-R5-X4 （XV） 〔式中、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R5は直鎖または分枝
鎖のC1-5アルキレン鎖であり、そしてX4は=PPh3 +Br-（または-P(=O)(OEt)2）で
ある〕の適当なホスホラン（またはホスホナートエステル）と反応させることに
よって製造することができる。
【０１７０】 式(Ｉ)のエステル〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおり
であり、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そ
してL1は、NY3Y4（式中、Y3およびY4の一方は水素であり、もう一方はアルキル
、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、-NY1Y2、もしくは一つ以上のCO2R7
もしくは-C(=O)-NY1Y2基によって置換されたアルキルである）によって置換され
たアルキレン結合である〕は、ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で、
式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-
CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-NH2
によって置換されたアルキレン結合である〕のエステルを式（XVI）： R19-CHO （XVI） （式中、R19は水素もしくはアルキル、またはアルコキシ、アリール、シアノ、
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ
、-NY1Y2、もしくは一つ以上の-CO2R7もしくは-C(=O)-NY1Y2基によって置換され
たアルキルである）のアルデヒドと反応させることによって製造することができ
る。反応は、メタノール中、場合により酢酸ナトリウムおよび4Åのモレキュラ
ーシーブの存在下で、室温付近の温度で都合よく実施することができる。
【０１７１】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-N
(R7)-C(=O)-R8基を含む〕のエステルは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およ
びZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義され
たとおりである）であり、そしてL2は-NH(R7)基を含む〕のアミンを、式（XVII
）： R8-C(=O)-X5 （XVII） （式中、R8は上記定義されたとおりであり、X5はヒドロキシ基またはハロゲン、
好ましくは塩素原子である）の化合物と反応させることによって製造することが
できる。X5がヒドロキシ基であるときは、上記のように、反応は標準的なペプチ
ドカップリング法を用いて実施することができる。X5がハロゲン原子であるとき
は、反応は、ピリジンのような塩基を用いて、好ましくはテトラヒドロフランの
ような溶媒中、室温付近の温度で実施することができる。
【０１７２】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-N
(R7)-C(=O)-OR8基を含む〕のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)〔式
中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（
式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-NH(R7)基を含む
〕のアミンを、適当なクロロホルメート、例えばエチル（またはベンジル）クロ
ロホルメート化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１７３】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-N
(R7-SO2-R8基を含む)のエステルは、標準的な反応条件に従って式(Ｉ)〔式中、H
et、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中
、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は-NH(R7)基を含む〕の
アミンを、適当なスルホニルクロライド、例えばフェニル（またはピリジル）ス
ルホニルクロライドのようなアリール（またはヘテロアリール）スルホニルクロ
ライドと反応させることによって製造することができる。
【０１７４】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびL1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は
【化３８】 結合である）である〕のエステルは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1 は上記定義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたと
おりである）であり、そしてL2は
【化３９】 結合である〕のエステルの水素化によって製造することができる。反応は、ギ酸
および適切な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体に担持されたパラジウム
の存在下、約60℃の温度で実施することができる。反応は、適切な金属触媒、例
えば場合により炭素のような不活性担体に担持された白金またはパラジウムの存
在下で、好ましくはメタノールまたはエタノールといったようなの溶媒中で都合
良く実施することができる。
【０１７５】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は
【化４０】 結合である〕のエステルは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定
義されたとおりであり、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりであ
る）であり、そしてL2は
【化４１】 結合である〕のエステルの水素化によって同様に製造することができる。
【０１７６】 また、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであ
り、Yは、-CO2R18 基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そし
てL2は、
【化４２】 結合である〕のエステルは、ラセミ混合物の塩の標準的な再結晶、例えば酒石酸
塩の再結晶に従って得ることができる。
【０１７７】 また、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであ
り、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）そしてL2は
【化４３】 結合である〕のエステルは、標準的な酵素分解法、例えばSoloshonok, V. A.,
等, Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610によって記載されているも
のを適用することによっても得ることができる。
【０１７８】 式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、Y
は-CO2R18（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そしてL2は
【化４４】 結合である〕のエステルは、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温付
近の温度で、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおり
であり、Yは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたとおりである）であり、そ
してL2は-CH=CH-結合である〕のエステルを、水素化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水素化物と反応させ、続いて約-78℃の温度でジベンジルアミンまたは(S)
-N-ベンジル-メチルベンジルアミノをブチルリチウムで処理して誘導されたアニ
オンと反応させることによって製造することができる。
【０１７９】 式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり-L2-
Y部分は
【化４５】 である）のラクトンは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義さ
れたとおりであり、-L2-Y部分は
【化４６】 （式中、R20は低級アルキルである）である〕の化合物を選択的に還元（例えば
ボラン誘導体または水素化ホウ素リチウムを用いて）し、その後中間体のヒドロ
キシ化合物が自発的に環化することによって製造することができる。還元は、C.
J.Francis and J.Bryan Jones. J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1984, (9), 579
-58, J.Hiratake等, J. Chem. Soc, Perkin Trans, 1987, 1(5), 1053-8 または L.K.P.Lam 等l, J. Org. Chem. (1986), 51(11), 2047-50に記載された方法を
適用または適応させることによって実施することができる。
【０１８０】 式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、-L 2 -Y部分は
【化４７】 である）のラクトンは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義さ
れたとおりであり、-L2-Y部分は
【化４８】 （式中、R20は低級アルキルである）である〕の化合物から同様に製造すること
ができる。
【０１８１】 式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義されたとおりであり、-L 2 -Y部分は
【化４９】 である）のラクトンは、式(Ｉ)〔式中、Het、R1、Ar1、L1およびZ1は上記定義さ
れたとおりであり、-L2-Y部分は
【化５０】 （式中、R20は低級アルキルである）である〕の化合物から同様に製造すること
ができる。
【０１８２】 式（XVIII）によって表される式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、R5、L2およびZ1
は上記定義されたとおりであり、Yはカルボキシである）の化合物は、スキーム
１に示すような樹脂技術を用いて製造することができる。
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】 例えばWang樹脂、4-ヒドロキシメチルフェノキシル化されたスチレン／ジビニ
ルベンゼンコポリマー〔式中、●―は、ポリマーコア（１％〜２％のジビニルベ
ンゼンで架橋されたポリスチレンからなる）を表す〕は、工程１において、ジメ
チルアミノピリジンの存在下、室温で、式（XIX）： O2N-Ar1-L2O2H （XIX） （式中、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の酸、ジメチルホルムア
ミド中のジイソプロピルカルボジイミドを用いて処理することができる。得られ
たエステル（樹脂１）（式中、Ar1、L2および●―は上記定義されたとおりであ
る）を、次に、工程２において、室温でジメチルホルムアミド中の塩化スズで処
理して樹脂２（式中、Ar1、L2および●―は上記定義されたとおりである）を得
る。それから、樹脂２を、工程３において、ジメチルホルムアミド中のO-（7-ア
ザベンゾトリアゾル-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、室温で、一般式(II)
（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記のとおりであり、X1はヒドロキシである）
の酸と結合させることができる。得られた樹脂３（式中、Het、R1、Ar1、R5、L2 、Z1および●―は上記定義されたとおりである）は、次に、工程４において、ジ
クロロメタンのような不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて、室温で処理し
て一般式（XVIII）（式中、Het、R1、Ar1、R5、L2およびZ1は上記定義されたと
おりである）の酸を遊離することができる。
【０１８５】 式（XX）によって表される式（Ia）の化合物（式中、R1、R5、R16、Ar1および
L2は上記定義されたとおりであり、R4は水素であり、XはOであり、Z1はNHであり
、そしてYはカルボキシである）は、スキーム２に示すような樹脂技術を用いて
製造することができる。
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】 例えば樹脂２（式中、Ar1、L2および●―は上記定義されたとおりである）は
、工程１において、ジメチルホルムアミド中のO-（7-アザベンゾトリアゾル-1-
イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジ
イソプロピルエチルアミンの存在下、室温で、一般式（XXI）：
【化５３】 （式中、R5は上記定義されたとおりであり、XはOである）の酸と結合させて樹脂
４（式中、R5、R16、Ar1、L2および●―は上記定義されたとおりである）を得る
ことができる。樹脂４は、次に、室温でジメチルホルムアミド中の塩化スズを用
いて処理し、続いて室温でジメチルホルムアミド中の式（XXII）： R1-N=C=S （XXII） （式中、R1は上記定義されたとおりである）のイソチオシアネートを用いて処理
し、それから75℃でジメチルホルムアミド中のジイソプロピルカルボジイミドを
用いて処理することができる。得られた樹脂５（式中、R1、R16、Ar1、R5、L2お
よび●―は上記定義されたとおりである）は、次に工程３において、ジクロロメ
タンのような不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いて室温で処理して一般式（
XX）（式中、R1、R16、Ar1、R5およびL2は上記定義されたとおりである）の酸を
遊離することができる。
【０１８８】 式（Ia）〔式中、R1、R4、R5、Ar1およびL2は上記定義されたとおりであり、X
はOであり、Z1はNHであり、そしてYは-CO2R18基（式中、R18は上記定義されたと
おりである）である〕のエステルは、室温で、式（XXIII）：
【化５４】 （式中、R4、R5、R16、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化
合物を、ジメチルホルムアミド中の式（XXII）（式中、R1は上記定義されたとお
りである）のイソチオシアネートと反応させ、続いて75℃でジメチルホルムアミ
ド中のジイソプロピルカルボジイミドを用いて処理することによって製造するこ
とができる。
【０１８９】 本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物は、本発明の他の化合物の相
互転換によって製造することができる。
【０１９０】 例えば式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおり
であり、Yは-C(=O)-NHOHである）の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中、トリエチルアミンの存在下、室温付近の温度で
、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて処理すると
いったような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式(Ｉ)（式中、Het、R 1 、Ar1、L1、L2およびZ1は上記定義されたとおりであり、Yはカルボキシである
）の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することがで
きる。また、カップリングは、室温でジクロロメタン中の1-ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドを
用いて実施することもできる。また、製造は、O-（トリメチルシリル）ヒドロキ
シルアミン、O-（t-ブチルジメチルシリル）-ヒドロキシルアミンまたはO-（テ
トラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンといったようなO-保護されたヒドロキ
シルアミンを使用して、続いて酸で処理して実施することができる。
【０１９１】 相互転換法の別の例として、式(Ｉ)（式中、Het、R1、Ar1、L1、Z1およびYは
上記定義されたとおりであり、L2は場合により置換されたアルキレン結合である
）の化合物は、式(Ｉ)（式中、L2は対応する場合により置換されたアルケニレン
結合である）の対応する化合物の水素化によって製造することができる。水素化
は、適切な金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体に担持された白
金またはパラジウムの存在下、好ましくはメタノールまたはエタノールのような
溶媒中、室温付近の温度で、水素（場合により圧力下で）を用いて実施すること
ができる。
【０１９２】 相互転換法の別の例として、式(Ｉ)〔式中、Het、R1 Ar1、L2、Z1およびYは上
記のとおりであり、L1は-R5-R6-結合（式中、R5は直鎖または分枝鎖のC2-6アル
キレン鎖であり、R6は直接結合である）である〕の化合物は、式(Ｉ)〔式中、L1 は-R5R6-結合（式中、R5は直鎖または分枝鎖のC2-6アルケニレン鎖であり、R6は
直接結合である）である〕の対応する化合物の水素化によって同様に製造するこ
とができる。
【０１９３】 相互転換法の別の例として、ヘテロ原子が窒素原子である複素環基を含む本発
明の化合物は、それらの対応するＮ−酸化物に酸化することができる。酸化は、
過酸化水素および有機酸、例えば酢酸の混合物を用いた反応によって、好ましく
は室温またはそれより上、例えば60〜90℃の温度で都合良く実施することができ
る。別法として、酸化は、室温付近から還流までの温度、好ましくは高められた
温度で、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中の過酸、例え
ば過酢酸またはm-クロロパーオキシ安息香酸を用いた反応によって実施すること
ができる。別法として、酸化は、タングステン酸ナトリウムの存在下で、室温か
ら約60℃の間の温度で過酸化水素を用いた反応によって実施される。
【０１９４】 本発明の化合物が非対称中心を含むことができることは認められている。これ
らの非対称中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかで独立して存在することができる
。また、本発明のある種の化合物が幾何異性を示すことができることは当業者に
とって明らかである。本発明が上記式(Ｉ)の化合物のそれぞれの幾何異性体およ
び立体異性体ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むことは理解
すべきである。このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフ
ィ技術および再結晶技術を適用または適応させることによってそれらの混合物か
ら分離することができるし、またはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製
造される。
【０１９５】 さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている
方法を適用または適応させて遊離塩基を適当な酸と反応させることによって製造
することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水も
しくは水性アルコール溶液または他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を
蒸発させて塩を単離するか、または有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させる（
その場合には、塩は直接分離するかまたは溶液の濃縮によって得ることができる
）のいずれかによって製造することができる。
【０１９６】 本発明の化合物の酸付加塩は、知られている方法を適用または適応させること
によって塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ
、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用いた処理によって
その酸付加塩から再生することができる。
【０１９７】 本発明の化合物は、知られている方法を適用または適応させることによってそ
の塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例
えば塩酸を用いた処理によってその塩基付加塩から再生することができる。
【０１９８】 本発明の化合物は、都合の良いことに、本発明の方法の際に、溶媒和物（例え
ば水和物）として製造または形成することができる。本発明の化合物の水和物は
、都合の良いことに、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールといっ
たような有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することによっ
て製造することができる。
【０１９９】 さらなる本発明の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は、知られてい
る方法を適用または適応させることによって遊離酸を適当な塩基と反応させて製
造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、適当な塩基を含
んでいる水もしくは水性アルコール溶液または他の適切な溶媒中に遊離酸を溶解
して、溶液を蒸発させて塩を単離することによって、または有機溶媒中で遊離酸
と塩基とを反応させる（この場合、塩は直接分離されるかまたは溶液の濃縮によ
って得ることができる）かのいずれかによって製造することができる。
【０２００】 出発物質および中間体は、知られている方法、例えば参照例またはそれらの化
学的に明らかに同等のものに説明された方法を適用または適応させることによっ
て製造することができる。
【０２０１】 式(II)〔式中、R1およびR5は上記定義されたとおりであり、Hetは
【化５５】 （式中、R16は上記定義されたとおりである）であり、 Z1はNHであり、そしてX1 は、ヒドロキシである〕の酸は、エタノール中、室温で、式（XXIV）：
【化５６】 （式中、R5およびR16は上記定義されたとおりであり、R18は低級アルキルであり
、そしてXはOである）の化合物を、式（XXII）（式中、R1は上記定義されたとお
りである）のイソチオシアネートと反応させ、続いてエタノール中、室温付近か
ら還流温度までの温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピ
ルカルボジイミドといったようなカルボジイミドと反応させ、その後で、標準的
な条件、例えば上記のものを用いて加水分解することによって製造することがで
きる。
【０２０２】 式(II)〔式中、R1およびR5は上記定義されたとおりであり、Hetは
【化５７】 （式中、R16は上記定義されたとおりである）であり、Z1はNHであり、そしてX1
はヒドロキシである〕の酸は、式（XXIV）（式中、R5およびR16は上記定義され
たとおりであり、R18は低級アルキルであり、そしてXはNHである）の化合物から
、同様に製造することができる。
【０２０３】 式(II)（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、X1は塩
素原子である）の酸塩化物は、酸を酸塩化物に転化するための標準的な手法を適
用することによって、例えば塩化オキサリルを用いた反応によって式(II)（式中
、Het、R1 、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、X1はヒドロキシである
）の対応する酸から製造することができる。
【０２０４】 式(V)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであり、X2は塩素原
子である）の酸塩化物は、式(V)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたと
おりであり、そしてX2はヒドロキシである）の対応する酸から同様に製造するこ
とができる。
【０２０５】 式(III)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであり、R4はメチ
ルである）の化合物は、式(III)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたと
おりであり、R4は水素である）の対応する化合物をギ酸酢酸無水物で処理し、続
いてL. C. Humber等, J Med. Chem., 1971, 14, 第982頁によって記載された手
法に従って水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することによって製造する
ことができる。
【０２０６】 式(IV)（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、R4はメ
チルである）の化合物は、式(IV)（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義され
たとおりであり、そして、R4は水素である）の化合物を反応させることによって
同様に製造することができる。
【０２０７】 式(III)（式中、Ar1、R18およびL2は上記定義されたとおりであり、R4は水素
である）の化合物は、式（XXV）： O2N-Ar1-L2-CO2R18 （XXV） （式中、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の対応するニトロ化
合物の還元によって製造することができる。還元は、標準的な手法を用いて、例
えば(ｉ)エタノール中、約50℃の温度で蟻酸アンモニウムおよび木炭上のパラジ
ウムを用いた処理によって、または(ii)水性エタノール中、還流付近の温度で鉄
粉末および塩化アンモニウムを用いた処理によって実施することができる。
【０２０８】 式（XXIII）（式中、R4、R5、R16、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおり
である）の化合物は、式（XXVI）：
【化５８】 （式中、R4、R5、R16、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化
合物の還元によって、同様に製造することができる。
【０２０９】 式（XXIV）（式中、R5、R16、R18は上記定義されたとおりであり、そしてXはO
である）の化合物は、式（XXVII）：
【化５９】 （式中、R5、R16、R18は上記定義されたとおりである）の化合物の還元によって
、同様に製造することができる。
【０２１０】 式（XXIV）（式中、R5、R16、R18は上記定義されたとおりであり、XはNHであ
る）の化合物は、式（XXVIII）：
【化６０】 （式中、R5、R16、R18は上記定義されたとおりであり、そしてR21はNH2またはNO 2 である）の化合物の還元によって同様に製造することができる。
【０２１１】 式(III)〔式中、Ar1およびR18は上記定義されたとおりであり、R4は水素であ
り、そしてL2はアルキレン（例えば-CH(CH3)-CH2-）である〕の化合物は、標準
的な条件、例えば上記のものを用いた式（XXV）〔式中、R18およびAr1は上記定
義されたとおりであり、L2は対応するアルケニレン鎖（例えば-C(CH3)=CH-）で
ある〕の化合物の水素化によって製造することができる。
【０２１２】 式(IV)（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、R4は水
素である）の化合物は、式（VIII）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義さ
れたとおりであり、X3はブロモである）の化合物をジメチルホルムアミド中のフ
タルイミドカリウム塩と反応させ、続いてエタノール中のヒドラジン水和物と反
応（例えば、O. Diouf 等, Heterocycles, 1995, 41, 第1219-1233頁に記載され
ている条件を用いて）させて製造することができる。
【０２１３】 式（VI）〔式中、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R5はメチ
レン（すなわちC2-6の直鎖または分枝アルキレン鎖）である〕の化合物は、式（
XXIX）： R1Z1-Het-R22-CO2R18 （XXIX） 〔式中、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R18はアルキルであり
、そしてR22は直接結合（またはC1-5の直鎖もしくは分枝アルキレン鎖）である
〕のエステルの還元によって製造することができる。還元は、テトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中、約-78℃から室温付近の温度で、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドを用いて都合良く実施することができる。また、還元は、エ
ーテルのような不活性溶媒、例えばジエチルエーテル中、室温付近から還流付近
の温度で水素化アルミニウムリチウムを用いて実施することもできる。
【０２１４】 式（VII）（式中、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はOで
ある）の化合物は、標準的なエステル化の方法、例えば酸触媒、例えば塩化水素
または硫酸の存在下で低級アルキルアルコール（例えばメタノール）を用いた反
応によって式（XXX）： HZ3-Ar1-L2-CO2H （XXX） （式中、Ar1およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はOである）の対応する
酸から製造することができる。
【０２１５】 式（VIII）（式中、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R5はア
ルキレン鎖であり、そしてX3はブロモである）の化合物は、四塩化炭素のような
不活性溶媒中、室温付近の温度で、式（VI）（式中、Het、R1およびZ1は上記定
義されたとおりであり、R5はアルキレン鎖である）の化合物を三臭化燐と反応さ
せることによって製造することができる。
【０２１６】 式（X）（式中、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化合物
は、アミンをイソシアネートに転化するための標準的な反応条件に従って、ホス
ゲンを用いて式(III)（式中、R18、Ar1およびL2は、上記定義されたとおりであ
り、R4は水素である）の化合物から製造することができる。
【０２１７】 式（XI）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化
合物は、式(IV)（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりであり、R 4 は水素である）の化合物から同様に製造することができる。
【０２１８】 式（XII）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義されたとおりである）の化
合物は、P.N.Culshaw and J.C.Walton, J. Chem. Soc., Perkin Trans II, 1991
, 8, 第1201-1208頁に記載された方法に従って、亜硫酸ナトリウム、続いて三塩
化リンとの反応によって式（VIII）（式中、Het、R1、R5およびZ1は上記定義さ
れたとおりであり、X3はブロモである）の化合物から製造することができる。
【０２１９】 式（XIII）（式中、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化合
物は、アミノピラゾールを対応するピラゾリルスルホニルクロライドに転化する
ためのJ.A.Diaz and S.Vega J.Heterocycl.Chem., 1994,31, 第93-96頁に記載さ
れた方法を適用または適応させることによって式(III)（式中、R18、Ar1およびL 2 は上記定義されたとおりであり、R4は水素である）の化合物から製造すること
ができる。
【０２２０】 式（XV）（式中、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R5は直鎖
または分枝鎖のC1-5アルキレン鎖であり、そしてX4は=PPh3 +Br-である）の化合
物は、不活性溶媒中、室温付近から溶媒の還流温度の温度で、式（VIII）（式中
、Het、R1およびZ1は上記定義されたとおりであり、R5は直鎖または分枝鎖のC1- 5 アルキレン鎖であり、そしてX3は臭素原子である）の化合物をトリフェニルホ
スフィンと反応させることによって製造することができる。
【０２２１】 式（XIX）（式中、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）の化合物は、
上記の標準的な条件を用いて式（XXV）の対応するエステルを加水分解すること
によって製造することができる。
【０２２２】 式（XIX）（式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、L2は
【化６１】 である）の化合物は、α−アミノ酸を製造するための標準的な方法論、例えばOr
ganic Syntheses Based On Name Reactions and Unnamed Reactions, A.Hassner
and C.Stumer, Pergamon, 第275頁および第374頁に記載されているものによっ
て製造することができる。
【０２２３】 また、式（XIX）（式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、そしてL2は
【化６２】 である）の化合物は、D. L. Boger and D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH],
1990, 55に記載された第6010頁の化合物31の製造法に従って(2R)-(−)-2,5-ジ
ヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-イソプロピルピラジンとブチルリチウムとの反応から
誘導されたアニオンを用いて式（XXXI）： O2N-Ar1-CH2X6 （XXXI） （式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、X6は臭素または塩素原子である）
の化合物を反応させることによって製造することができる。
【０２２４】 式（XXV）〔式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、L2はアルケニレン、ア
ルキニレンまたはシクロアルケニレン（ここで、脂肪族炭素−炭素多重結合は式
(Ｉ)のフェニル部分に直接付いている）を含む〕の化合物は、式（XXXII）： O2N-Ar1-X7 （XXXII） （式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、X7はハロゲン、好ましくは臭素ま
たはヨウ素原子である）の化合物と式（XXXIII）： R23-CO2R18 （XXXIII） （式中、R18は上記定義されたとおりであり、そして、R23はアルケニル、アルキ
ニルまたはシクロアルケニルである）の化合物とのカップリングによって製造す
ることができる。X6が、臭素またはヨウ素原子である時、反応はジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、約100℃以下の温度で、テトラブチルアンモニウ
ムブロマイド、テトラキス（トリ-o-トリルホスフィン）-パラジウム（0）のよ
うなパラジウム触媒およびトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で都
合良く実施することができる。この反応は、特に式（XXV）（L2はビニレンまた
は-C(CH3)=CH-である）の化合物の製造に適している。X6が、塩素原子であると
きは、反応は、ヨウ化ナトリウム、ニッケルブロマイド、パラジウム(0)ビス（
ジベンジリデンアセトン）、トリ-oトリルホスフィンのようなトリアリールホス
フィンおよびトリブチルアミンのような第三級アミンの存在下、約110℃以下の
温度で都合良く実施することができる。
【０２２５】 式（XXV）〔式中、Ar1はピリジンジイルであり、R18はアルキルであり、そし
てL2は-C(R24)=C(R25)-（式中、R24およびR25は独立して水素またはアルキルで
ある）である〕の化合物は、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムt-ブト
キシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）といったよう
な塩基の存在下で、式（XXXIV）： O2N-Ar1-C(=O)-R24 （XXXIV） （式中、Ar1は上記定義されたとおりであり、そしてR24は水素またはアルキルで
ある）の化合物を、式（XXXV）： （R26O）2P(=O)-CH(R25)-CO2R18 （XXXV） （式中、R18は上記定義されたとおりであり、R25は水素またはアルキルであり、
そしてR26はC1-4アルキル基である）のジアルキルホスホノアセテートと反応さ
せることによって製造することができる。反応は、ジメチルホルムアミドまたは
テトラヒドロフランのような溶媒中で実施するのが好ましい。
【０２２６】 式（XXVI）（式中、R4、R5、R16、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおり
である）の化合物は、上記の標準的なペプチドカップリング条件を用いて、式(I
II)（式中、R4、R18、Ar1およびL2は上記定義されたとおりである）のアミンと
式（XXI）（式中、R5およびR16は上記定義されたとおりであり、XはOである）の
酸とのカップリングによって製造することができる。この反応は、ヒドロキシ基
HX-を適切に保護して実施するのが好ましい。
【０２２７】 式（XXVII）（式中、R5、R16、R18およびAr1は上記定義されたとおりである）
の化合物は、室温付近の温度で、式（XXXVI）：
【化６３】 （式中、R5、R16およびR18は上記定義されたとおりであり、R27は、アルキル−
またはアリールカルボニルのような適切な保護基である）の化合物を水酸化リチ
ウムのような塩基と反応させることによって製造することができる。この方法は
、特に式（XXVII）（式中、R5はメチレンであり、R16は低級アルキルであり、そ
してR18は第三級ブチルである）の化合物の製造に適している。
【０２２８】 式（XXX）（式中、Ar1およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はOである
）の酸は、A.G.Meyers and J.L.Gleason, J.Org.Chem., 1996. 61, 第813-815頁
に記載されている方法を適用または適応させることによって製造することができ
る。この方法論は、特にAr1がピリジンジイルである化合物に適している。
【０２２９】 また、式（XXX）（式中、Ar1およびL2は上記定義されたとおりであり、Z3はO
である）の酸は、S.R.Schow 等, J.Org.Chem., 1994, 59, 第6850-6852頁に記載
された方法を適用または適応させることよって製造することができる。この方法
論は、特にAr1がピリジンジイルである化合物に適している。
【０２３０】 式（XXXVI）（式中、R5、R18は上記定義されたとおりであり、R16はニトロ基
に隣接して環位置に付いた低級アルキル基であり、そしてR27はアルキル−また
はアリールカルボニルのような適切な保護基である）の化合物は、テトラヒドロ
フランのような不活性溶媒中、約-15℃の温度で式（XXXVII）：
【化６４】 （式中、R5、R18は上記定義されたとおりであり、R27はアルキル−またはアリー
ルカルボニルのような適切な保護基である）の化合物を低級アルキルハロゲン化
マグネシウム（例えばメチル塩化マグネシウム）と反応させることによって製造
することができる。
【０２３１】 式（XXIII）および（XXVI）の中間体は新規化合物であり、したがって、本明
細書中に記載されているそれらの新規化合物およびその製造法は、本発明のさら
なる特徴を構成する。
【０２３２】 本発明を、以下に例として実施例および参考実施例に従ってさらに説明するが
、これらに限定されるものではない。
【０２３３】 保持時間（RT）を測定するための高圧液体クロマトグラフィ（HPLC）の条件は
、以下のとおりである：Hypersil Elite C-18カラム(15cm)、エルス検出器； 溶
媒アセトニトリル／水の勾配（両方とも0.5％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝化
する）：３分間、20％アセトニトリル；次の12分間にわたって80％までの傾斜を
つけ；３分間、80％アセトニトリルを維持し；そして0.5分間かけて20％アセト
ニトリルに傾斜をつけて戻す（全実行時間20分間）。
【０２３４】 保持時間（RT）を測定するための高圧液体クロマトグラフィ／質量分析法（LC
M）条件は、以下のとおりである：3ミクロンLuna C18 (2) HPLCカラム（30mm×4
.6mm）を、(A) 0.1％ギ酸を含む水および(B) 移動相の勾配として0.1％ギ酸を含
むアセトニトリル混合物を用いた勾配溶出条件下：0.00分（95％A：5％B）；0.5
0分（95％A：5％B）；4.50分（5％A：95％B）；5.00分（5％A：95％B）；5.50分
（95％A：5％B）；質量分析器に約200μl／分のスプリットで2ml／分の流速；注
射体積10-40μl；ライン中にDiode Array（220-450nm）、ライン中に蒸気光散乱
(Evaporative light scattering；ELS)検出、ELS-温度50℃、ゲイン8〜1.8 ml／
分； 起点温度150℃で操作した。
【０２３５】 質量スペクトル（MS）は、 移動相としてアセトニトリルおよび水の混合物（1
：1、v/v）、0.3ml／分の流速、20μlの注射体積、2.0分の実行時間、150-850ダ
ルトンの＋／−のスキャン範囲、2.0秒の走査時間、3.5kvのESI電圧、20n／m2窒
素のESI圧力を用いてエレクトロスプレー源およびHP1100液体クロマトグラフィ
を具備したMicromass Platform LC質量分析器で記録した。取り扱うイオンは、
正イオンである。 薄層クロマトグラフィ（TLC）は、Merckシリカ（シリカゲル60F245）プレート
上で実施した。
【０２３６】 実施例１ (3RS)-3-[5-[2-o-トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル）-アセチルアミノ]-
ピリド-2-イル]-酪酸 メタノール（4mL）中(3RS)-3-[5-[2-(2-o-トリルアミノ-ベンゾオキサゾール-
6-イル)-アセチルアミノ]-ピリド-2-イル]酪酸エチルエステル（0.3g、参考実施
例１）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL、1M）で処理し、水浴中40℃で
３時間放置した。混合物を部分的に蒸発させて、さらに多くの水で希釈して、再
び部分的に蒸発させた。残存物を水（10mL）で希釈し、ジエチルエーテル（10mL
）で洗浄した。水相のpHは、希塩酸を加えて７に調節した。得られた白色固体を
濾過して乾燥し、次いで沸騰アセトニトリルを用いて磨砕して白色の粉末として
標題化合物（0.06g）を得た。 融点 195-196℃（分解を伴う） MS： 445（MH+）
【０２３７】 実施例２ (3RS)-3-[5-[2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル）-アセチルアミ
ノ]-ピリジン-2-イル｝-酪酸トリフルオロアセテート ジメチルホルムアミド中のエチル(3RS)-3-（5-アミノピリド-2-イル）ブチレ
ート（200mg、参考実施例5）および｛1-[(2-トリメチルシリルエトキシ）メチル
]-2-o-トリルアミノ-5-ベンズイミダゾイル｝酢酸（390mg、参考実施例7）の溶
液を、O-（7-アザベンゾトリアゾル-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェイト（380mg）、次いでジイソプロピルエチルアミン（2
60mg）を用いて処理した。室温で２時間放置した後、混合物を酢酸エチル（100m
L）と水（50mL）との間で分配した。層を分離し、それから有機層を乾燥し、蒸
発させた。残存物を酢酸エチルを用いて溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィにかけた。主成分（350mg）はメタノール（10mL）に溶解し、溶液を水
酸化ナトリウム水溶液（3mL、1M）で処理した。室温で４時間放置した後、混合
物を低容積に蒸発させ、水（20mL）で希釈し、次いで白色沈殿が形成されるまで
酢酸で処理した。白色沈殿を、酢酸エチル中に抽出した。溶液を乾燥し、蒸発さ
せて白色のガム状物（40mg）を得、これをトリフルオロ酢酸（5mL）に溶解した
。室温で２時間放置した後に、溶液を蒸発させて明黄色泡状物として標題化合物
（21mg）を得た。 HPLC：RT = 4.63分（100％） MS（ES+）： 444（MH+）
【０２３８】 実施例３ (3RS)-3-[5-[2-(4-メチル-2-o-トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル)-アセ
チルアミノ]-ピリド-2-イル]-酪酸 ジメチルホルムアミド（5mL）中の2-(4-メチル-2-o-トリルアミノベンゾオキ
サゾール-6-イル)酢酸（0.13g、参考実施例9）の撹拌溶液をO-（7-アザベンゾト
リアゾル-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（0.166g）、ジイソプロピルエチルアミン（0.153mL）、次いでジメチルホル
ムアミド（5mL）中のエチル(3RS)-3-（4-アミノピリド-2-イル）ブチレート（0.
091g、参考実施例５）の溶液を用いて処理した。１時間撹拌してから室温で一夜
放置した後、反応混合物を水で希釈し、次いでt-ブチルメチルエーテルで抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させてガム状物として(3RS
)-3-[5-[2-(4-メチル-2-o-トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル)-アセチル
アミノ]ピリド-2-イル]酪酸エチルエステルを得た。エタノール中のこのガム状
物の溶液を水酸化リチウム水溶液（1M）で処理し、そして室温で１時間撹拌した
後、混合物を部分的に蒸発させた。残存物は濃塩酸を加えてpH 6.7に酸性化した
。この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して、
次いで蒸発させてクリーム状固形物として標題化合物（0.012g）を得た。 MS（ES-）： 457(MH-)
【０２３９】 実施例４ (a) (RS)-3-[5-[2-(2-フェニルアミノ-ベンゾオキサゾール-6-イル）-アセチル
アミノ)-ピリジン-2-イル]-酪酸 エタノール（1mL）中の(RS)メチル3-[5-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)
-アセチルアミノ]-ピリジン-2-イル]-ブチレート（41.2mg、参考実施例24）の溶
液をエタノール（2mL）中のフェニルイソチオシアネート（16.23mg）の溶液で処
理した。混合物を室温で48時間放置し、70℃で16時間加熱し、次いで蒸発させた
。残存物、(RS)メチル3-[5-[2-(3-ヒドロキシ4-（3-フェニルチオウレイド）-フ
ェニル)-アセチルアミノ]-ピリジン-2-イル]-ブチレートを、乾燥ジメチルホル
ムアミド（1mL）に溶解し、そして溶液を乾燥ジメチルホルムアミド（2mL）中の
ジシクロヘキシルカルボジイミド（74.2mg）の溶液で処理した。この混合物を70
℃で12時間加熱し、次いで蒸発させた。残存物をメタノール（2mL）に溶解し、
そして溶液を水酸化ナトリウム水溶液（600μL、1M）で処理した。24時間振盪し
た後、混合物を濾過し、そして濾液を酢酸水溶液（1mL、1M）を用いて酸性化し
た。沈殿を濾過して、ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液を蒸発させ、
残存物をアセトニトリル水中の0.05％TFAを用いたHypersil Elite C18カラム（1
00mm×21mm）上の逆相HPLCにかけて標題化合物を得た。LCM-MS： RT = 2.36分；
MS（ES+）：431（MH+）
【０２４０】 (b) 2-クロロフェニルイソチオシアネートを用いる他は、実施例4(a)と同様のや
り方で実施して(RS) 3-（5-[2-[2-(2-クロロフェニルアミノ)-ベンゾオキサゾー
ル-6-イル]−アセチルアミノ]-ピリジン-2-イル）-酪酸を製造した。LC-MS： RT =2.52分； MS（ES+）： 465,467（MH+） (c) 2-o-トリルイソチオシアネートを用いる他は、実施例4(a)と同様のやり方で
実施して(RS) 3-[5-[2-(2-o-トリルアミノ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセチ
ルアミノ]-ピリジン-2-イル]-酪酸を製造した。LC-MS： RT = 2.37分； MS（ES+ ）： 445（MH+）
【０２４１】 (d) 2 -メトキシフェニルイソチオシアネートを用いる他は、実施例4(a)と同様
のやり方で実施して(RS) 3-（5-[2-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ）-ベンゾオ
キサゾール-6-イル]-アセチルアミノ｝-ピリジン-2-イル）-酪酸を製造した。 L
C-MS：RT = 2.45分； MS（ES+）： 461（MH+） (e) (RS) メチル3-[6-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル）-アセチルアミノ]
-ピリジン-3-イル｝-ブチレート（参考実施例１）を用いること他は、実施例4(a
)と同様のやり方で実施して(RS) 3-[6-[2-(2-フェニルアミノ-ベンゾオキサゾー
ル-6-いる)アセチルアミノ]ピリジン-3-イル｝-酪酸を製造した。LC-MS：RT = 2
.37分； MS（ES+）： 431（MH+）
【０２４２】 (f) (RS) メチル3-[6-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）-アセチルアミノ]
ピリジン-3-イル｝-ブチレート（参考実施例14）および2-クロロフェニルイソチ
オシアネート用いる他は実施例4(a)と同様のやり方で実施して(RS) 3-（6-[2-[2
-(2-クロロ-フェニルアミノ）-ベンゾオキサゾール-6-イル｝-アセチルアミノ｝
-ピリジン-3-イル）-酪酸を製造した。LC-MS：RT = 2.52分； MS（ES+）： 465
、467（MH+） (g) (RS) メチル3-[6-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）-アセチルアミノ]-
ピリジン-3-イル｝-ブチレート（参考実施例14）および2-o-トリルイソチオシア
ネートを用いる他は、実施例4(a)と同様のやり方で実施して(RS) 3-[6-[2-(2-o-
トリルアミノ-ベンゾオキサゾール-6-イル）−アセチルアミノ]-ピリジン-3-イ
ル)-酪酸を製造した。LC-MS： RT = 2.37分； MS（ES+）： 445（MH+）
【０２４３】 (h) (RS) メチル3-（6-(2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）-アセチルアミノ]
-ピリジン-3-イル｝-ブチレート（参考実施例14）および2-メトキシフェニルイ
ソチオシアネートを用いる他は、実施例4(a)と同様のやり方で実施して(RS) 3-
（6-[2-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ）-ベンゾオキサゾール-6-イル｝-アセ
チルアミノ｝-ピリジン-3-イル）-酪酸を製造した。LC-MS： RT = 2.46分； MS
（ES+）：461(MH+) (i) (RS) メチル3-[6-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）-アセチルアミノ]-
ピリジン-3-イル｝-ブチレート（参考実施例14）および3-メトキシフェニルイソ
チオシアネートを用いる他は実施例4(a)と同様のやり方で実施して(RS) 3-（6-[
2-[2-(3-メトキシ-フェニルアミノ）-ベンゾオキサゾール-6-イル-アセチルアミ
ノ｝-ピリジン-3-イル）酪酸を製造した。LC-MS： RT = 2.42分； MS（ES+）：
461（MH+）
【０２４４】 参考実施例１ (3RS)-3-[5-[2-(2-o-トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル）-アセチルアミ
ノ]-ピリド-2-イル｝-酪酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（15mL）中の2-o-トリルアミノ-ベンゾオキサゾール-6-
酢酸（0.42g、参考実施例2）の撹拌溶液をO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イ
ル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（0.57g）、
次いでジイソプロピルエチルアミン（0.4g）、それからジメチルホルムアミド（
5mL）中のエチル(3RS)-3-（5-アミノピリド-2-イル）ブチレート（0.3g、参考実
施例5）の溶液を用いて処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで一夜放
置し、それから低容積になるまで蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルとの間で
分配した。有機相を、希酢酸、次いで順に水、重炭酸塩水溶液（5％）、水、食
塩水を用いて洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残存物は、酢酸エチルで溶離するシ
リカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて無色のガラス状物として標題化合
物（0.5g）を得た。 TLC： RF= 0.36（酢酸エチルを用いて溶離する） MS： 473
（MH+）
【０２４５】 参考実施例２ 2-o-トリルアミノ-ベンゾオキサゾール6-酢酸 エタノール（150mL）中のエチル4-アミノ-3-ヒドロキシフェニルアセテート（
3.3g、参考実施例３）およびo-トリルイソチオシアネート（2.5mL）の混合物を
室温で約２時間撹拌した。室温で一夜放置した後、混合物を蒸発させ、残存物を
ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（7：3、v/v）で溶離するシリカ上のフラッ
シュクロマトグラフィにかけて黄色泡状物を得た。エタノール（150mL）中のこ
の物質の溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（3.0g）で処理し、混合物を還
流温度で２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残存物をジクロロメタン中5〜10
％のtert-ブチルメチルエーテルの混合物で溶離するシリカ上のショートカラム
クロマトグラフィにかけてジシクロヘキシル尿素を除去した。得られた明るい黄
色油をエタノール（100mL）に溶解し、その溶液を水酸化ナトリウム溶液（15mL
、1M）で処理し、それから還流温度で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、
そして残存物を水に溶解した。溶液を酢酸エチルで洗浄し、そして濃塩酸を添加
して水性層をpH 1に酸性化した。得られた白色沈殿を濾過によって集め、水で完
全に洗浄し、次いで乾燥して白色固形物として標題化合物（1.8g）を得た。
【０２４６】 参考実施例３ エチル4-アミノ3-ヒドロキシフェニルアセテート エタノール（約200mL）に溶解したエチル3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニルアセ
テート（5.0g、参考実施例４）の溶液を蟻酸アンモニウム（約20g）で処理した
。混合物を50℃に加温し、次いで木炭上のパラジウム（約1g、5％）を用いて慎
重に処理した。泡立ちが観察された。30分後、セライトパッドを通して混合物を
熱濾過し、濾液を濃縮して黒色固形物として標題化合物（3.3g）を得た。
【０２４７】 参考実施例４ エチル3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニルアセテート エタノール（約100mL）中の3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル酢酸の溶液（4.0g
、Meyer等,J.Med.Chem., 1997, 40, 第1049-1062頁に記載された方法に従って製
造された）を濃塩酸（5〜8滴）を用いて処理し、還流温度で３時間加熱し、そし
て蒸発させた。残存物をtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、溶液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液、次に水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて明るい黄色固形物と
して標題化合物（5.0g）を得た。
【０２４８】 参考実施例５ エチル(3RS)-3-（5-アミノピリド-2-イル）ブチレート エチル(E,Z)-（5-ニトロピリド-2-イル）ブト-2-エノエート（11.0g、参考実
施例６）、エタノール（450ml）および木炭上の5％パラジウム（2.0g）の混合物
を、水素雰囲気下、周囲温度で７時間撹拌し、それから一夜放置した。反応混合
物を珪藻土のショートパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、無色油状物と
して標題化合物（9.7g）を得た。TLC： RF= 0.28（酢酸エチルを用いて溶離する
）
【０２４９】 参考実施例６ エチル(E,Z)-（5-ニトロピリド-2-イル）ブト-2-エノエート 不活性雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（250mL）中の水素化ナトリウム（4
.4g、鉱油中60％分散液）の撹拌懸濁液を無水テトラヒドロフラン（150mL）中の
トリエチルホスホノアセテート（28.0g）の溶液で滴下処理し、そして水素の発
生が終わるまで（〜１時間）混合物を撹拌した。混合物を、次いで無水テトラヒ
ドロフラン（150mL）中の2-アセチル-5-ニトロピリジン（12.2g、J. Chem. Soc.
1971, 772に記載された方法に従って製造した）の溶液を用いて滴下処理した。
１時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で処理した
。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残存物をジクロロ
メタンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにかけて白色固形
物として標題化合物（16.7g）を得た。TLC：ＺおよびＥ異性体についてRF= 0.66
および0.72（酢酸エチルで溶離する）
【０２５０】 参考実施例７ ｛1-[(2-トリメチルシリルエトキシ）メチル]-2-トリルアミノ-5-ベンズイミダ
ゾリル｝酢酸 テトラヒドロフラン（200mL）中のエチル（2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル）アセテート（5g、参考実施例８）の溶液を窒素下、室温で撹
拌しながら水素化ナトリウム（0.71g、鉱油中の60％分散液）を用いて処理した
。添加が完了したら、混合物をさらに30分間室温で撹拌し、それから（2-トリメ
チルシリルエトキシ）メチルクロライド（2.95g）で処理した。さらに１時間、
室温で撹拌した後、混合物を低容積まで蒸発させ、そして残存物を酢酸エチル（
500mL）と水（500mL）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発
させた。残存物を、ペンタンおよびエーテルの混合物（3：2、v/v）で溶離する
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけた。クロマトグラフィからの物質
（5.2g）をメタノール（100mL）に溶解し、そして溶液を水酸化ナトリウム水溶
液（30mL、1M）で処理した。室温で４時間放置した後、混合物を低容積まで蒸発
させ、それから水（50mL）で希釈した。酢酸を加えて混合物を酸性化し、水性母
液からデカントして白色のガム状物を得た。ガム状物を、少量の水を用いたデカ
ンテーションによって一度、洗浄し、次いで最少限のエタノールで磨砕して白色
固形物として標題化合物（910mg）を得た。エタノール溶液を蒸発させて橙色泡
状物として追加量の標題化合物（3.0g）を得た。
【０２５１】 参考実施例８ エチル（2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル）アセテート エタノール（100mL）中のエチル3,4-ジアミノフェニルアセテート（5.8g、Med
erski 等, Bioorg Med Chem Lett, 1998, 8, 第17-22頁の方法に従って製造した
）およびo-トリルイソチオシアネート（4.9g）の混合物を室温で一夜保持し、次
いでジイソプロピルカルボジイミド（7.6g）で処理した。混合物を還流で５時間
撹拌し、そして蒸発させた。残存物を10％メタノールおよびエーテルの混合物（
1：9、v/v）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて黄色ガ
ム状物として標題化合物（5.2g）を得た。
【０２５２】 参考実施例９ 2-（4-メチル-2-o-トリルアミノベンゾオキサゾール-6-イル）酢酸 エタノール（10mL）中のt-ブチル4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルア
セテート（0.38g、参考実施例10）およびo-トリルイソチオシアネート（0.24g）
の混合物を７時間撹拌し、次いで一夜放置し、そして蒸発させた。残存物をエタ
ノール（10mL）に溶解し、そして溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（0.36
g）で処理した。この混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで蒸発させた。残
ったガム状物をジクロロメタン（15mL）に溶解し、そして溶液をトリフルオロ酢
酸（4.75mL）で処理した。室温で３時間放置した後、混合物を蒸発させ、そして
残存物をジエチルエーテルに溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
二回抽出し、そして合わせた水抽出液のpHを希塩酸を加えて１〜２に調節した。
次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させて淡黄色固形物として標題化合物（0.33g）を得た。
【０２５３】 参考実施例10 t-ブチル4-アミノ-3-ヒドロキシ5-メチルフェニルアセテート エタノール（25mL）中のt-ブチル3-ヒドロキシ-5-メチル-4-ニトロフェニルア
セテート（0.47g、参考実施例11）の溶液を木炭上のパラジウム（約0.08g、10％
）で処理し、水素雰囲気下で撹拌した。４時間後、混合物をセライトパッドを通
して濾過し、そして濾液を蒸発させて緑色油状物として標題化合物（0.38g）を
得た。
【０２５４】 参考実施例11 t-ブチル3-ヒドロキシ-5-メチル-4-ニトロフェニルアセテート メタノール（6mL）中のt-ブチル3-アセトキシ-5-メチル-4-ニトロフェニルア
セテート（0.5g、参考実施例12）の溶液を水（1.5mL）中の水酸化リチウム（0.2
g）で処理した。２時間撹拌した後、混合物を注意深くpH 5に酸性化して、次い
で酢酸エチルおよび塩化ナトリウムで処理した。有機層を蒸発させ、そして残存
物をジクロロメタンに溶解した。この溶液を乾燥させ、そして蒸発させて黄緑色
油状物として標題化合物（0.45g）を得た。
【０２５５】 参考実施例12 t-ブチル-3-アセトキシ-5-メチル-4-ニトロフェニルアセテート アルゴン下、-15℃で、テトラヒドロフラン（350mL）中のt-ブチル3-アセトキ
シ-4-ニトロフェニルアセテート（8.0g、参考実施例13）の撹拌溶液を、ジエチ
ルエーテル中のメチルマグネシウムクロライド溶液（7mL、3M）で滴下処理し、
そして２時間後、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムクロライド溶液（7m
L、3M）のさらなるアリコートで滴下処理した。さらに１時間撹拌した後、反応
混合物を2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（10.4g）で処理し、室
温で一夜撹拌し、次いで部分的に蒸発させ、そしてジクロロメタンで処理した。
混合物を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残存物を、ジクロロメタンで
溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて黄色油状物として標題
化合物（1.66g）を得た。
【０２５６】 参考実施例13 t-ブチル-3-アセトキシ-4-ニトロフェニルアセテート ジクロロメタン（100mL）中の3-アセトキシ-4-ニトロ安息香酸（10.5g）の撹
拌懸濁液を、塩化オキサリル（33mL）次いでジメチルホルムアミド（2滴）で処
理した。室温で一夜撹拌した後、混合物を蒸発させた。残存物をアセトニトリル
（100mL）に溶解し、この溶液を窒素下0℃でアセトニトリル（50mL）中のトリメ
チルシリルジアゾメタン（25mL、ヘキサン中2M）およびトリエチルアミン（5.05
g）の撹拌混合物に滴加し、そして0℃での撹拌を一夜続けた。混合物を蒸発させ
、そして酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を乾
燥させ、次いで蒸発させた。残存物を、還流しているt-ブタノールに溶解し、次
いでトリエチルアミン（15mL）中の安息香酸銀（2.8g）の溶液を用いて30分かけ
て滴下処理した。30分間放置した後、冷ました反応混合物を蒸発させ、次いで酢
酸エチルと塩酸（1M）との間で分配した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させて粘性褐色油状物として標題化合物（10.6g
）を得た。
【０２５７】 参考実施例14 (RS) メチル3-[6-[2-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル）-アセチルアミノ]-ピ
リジン-3-イル｝-ブチレート 蟻酸アンモニウム(1.7g) および木炭上10％パラジウムをエタノール（15mL）
中の(RS) メチル-3-｛6-[ 2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）-アセチル）ア
ミノ]-ピリジン-3-イル）-ブタノエート(180mg、参考実施例15）の溶液に添加し
た。混合物を60℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、次いで珪藻土のパッドを通し
て濾過した。フィルターパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗
浄液を蒸発させ、そして残存物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させて淡褐色油状物として標題化合物
（134mg）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２５８】 参考実施例15 (RS)メチル3-[6-[2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルアミノ]-ピリ
ジン-3-イル｝-ブタノエート ジクロロメタン（50mL）中の(RS)メチル3-[6-[2-(3-アセトキシ-4-ニトロフェ
ニル）-アセチルアミノ]-ピリジン-3-イル｝-ブタノエート（1.5g、参考実施例1
6）の溶液をピペリジン（5.0mL）で処理した。室温で1.5時間撹拌した後、反応
混合物を酢酸水溶液（1M）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せた。残存した明褐色油状物は、酢酸エチルおよびペンタン（1：1v/v）の混合
物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにかけて淡黄色固形物とし
て標題化合物（1.26g）を得た。
【０２５９】 参考実施例16 (RS)メチル3-[6-[2-(3-アセトキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルアミノ]-ピリ
ジン-3-イル｝-ブタノエート ジクロロメタン（20mL）中の(RS)メチル3-（6-アミノピリド-3-イル）-ブタノ
エート（3.26g、参考実施例19）の溶液を、10℃でジクロロメタン（30mL）中の
（3-アセトキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルクロライド（4.32g、参考実施例1
7）の溶液を用いて５分かけて滴下処理した。混合物をさらに５分間10℃で撹拌
し、次いで５分かけてトリエチルアミン（2.47mL）を滴下処理した。得られた黒
い溶液を室温で１時間撹拌し、それから一夜放置し、次いで、酢酸エチルおよび
ペンタンの混合物（3：2v/v）を用いて溶離するシリカ上のフラッシュクロマト
グラフィにかけ、粘性ガム状物として標題化合物（5.9g）を得た。
【０２６０】 参考実施例17 （3-アセトキシ-4-ニトロフェニル）アセチルクロライド ジクロロメタン（20mL）中の（3-アセトキシ-4-ニトロフェニル）酢酸（2.0g
、参考実施例18）の溶液をジクロロメタン（4.4ml、2M）中の塩化オキサリルの
溶液、次いで乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）を用いて処理した。激しく泡立
ちした後、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで蒸発させて粘性油状物として標
題化合物を得、これをさらに精製することなく直ちに使用した。
【０２６１】 参考実施例18 （3-アセトキシ-4-ニトロ-フェニル）酢酸 （3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル）酢酸（12.0g）、水酸化ナトリウム水溶
液（152.3mL、1M）およびジエチルエーテル（150mL）の氷塩水浴中で０℃に冷や
した撹拌混合物を、０℃で温度を維持する速度で無水酢酸（8.1g）を用いて滴下
処理した。添加を完了してから混合物をさらに２時間０℃で撹拌し、そして希塩
酸で酸性化して、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで蒸発させ、油状物として標題化合物（12.6g）を得た。
【０２６２】 参考実施例19 (RS) メチル3-（6-アミノピリド-3-イル）-ブタノエート メタノール（300mL）中の(RS) 3-（6-アミノピリド-3-イル）-ブタン酸塩酸塩
（12.0g、参考実施例20）の溶液を濃硫酸（3.0mL）で処理し、それから８時間、
還流温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、それから５％重炭酸ナトリウム水溶
液を用いて塩基性化し、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水、次い
で食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて黄色油状物として標
題化合物（7.6g）を得た。
【０２６３】 参考実施例20 (RS) 3-（6-アミノピリド-3-イル）-ブタン酸塩酸塩 塩酸水溶液（500ml、6M）中の(RS)エチル3-（6-アセチルアミノ-ピリド-3-イ
ル）-ブタノエート（25.56g、参考実施例21）の溶液を3.5時間100℃に加熱し、
そして冷まし、次いで蒸発させて結晶質固形物として標題化合物を得た。
【０２６４】 参考実施例21 (RS) エチル3-（6-アセチルアミノ-ピリド-3-イル）-ブタノエート エタノール（500mL）中の（E/Z）エチル3-（6-アセチルアミノ-ピリド-3-イル
）-ブト-2-エノエート（27.3g、参考実施例22）の溶液を触媒として木炭上の10
％パラジウム（1.0g）を用いて50℃で水素化した（3bar水素圧）。48時間後、混
合物を脱気し、珪藻土のパッドを通して濾過し、そしてエタノールでパッドをよ
くすすいだ。濾液を蒸発させて油状物として標題化合物を得た。
【０２６５】 参考実施例22 (E/Z)エチル3-（6-アセチルアミノ-ピリド-3-イル）-ブタ-2-エノエート ジメチルホルムアミド（250mL）中のN-（5-ブロモピリド-2-イル）アセトアミ
ド（31.4g、参考実施例23）、クロトン酸エチル（37.0mL）、トリエチルアミン
（33mL）、テトラキス（トリ-oトリルホスフィン）パラジウム（o）およびテト
ラブチルアンモニウムブロマイド（9.36g）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃
で48時間加熱した。反応混合物を冷まし、次いで蒸発させた。残存物を酢酸エチ
ルおよび水の間で分配し、そして有機相を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させた。得られた明るい褐色の固形物をペンタンおよび酢酸
エチルの混合物（7：3 v/v）で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィ
にかけて淡黄色固形物として標題化合物（27.3g）を得た。
【０２６６】 参考実施例23 N-（5-ブロモピリド-2-イル）アセトアミド 無水酢酸（27.4mL）を、酢酸（40mL）中の2-アミノ-5-ブロモピリジン（10.0g
）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を還流で４時間加熱し、室温に冷まし、次い
で水（200mL）中へ注いだ。得られた固形物を集めて、水（300mL）で３回洗浄し
、次いで真空下70℃で乾燥して、白色固形物として標題化合物（10.9g）を得た
。
【０２６７】 参考実施例24 (RS) メチル3-[5-(2-(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）-アセチルアミノ]ピリ
ジン-2-イル｝-ブタノエート エタノール（80mL）中の(RS)メチル3-[5-[2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル
）-アセチルアミノ]-ピリジン-2-イル｝ブタノエート（2.0g、参考実施例25）の
溶液を、60℃で、蟻酸アンモニウム（4.0g）および木炭上の10％パラジウム（0.
5g）を用いて処理し、60℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷まし、次いで濾
過した。濾液を蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で二回
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物として標題化合物
（1.37g）を得た。
【０２６８】 参考実施例25 (RS) メチル3-[5-[2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルアミノ]-ピリ
ジン-2-イル｝-ブタノエート メタノール（80mL）中の(RS) 3-[5-[2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）-ア
セチルアミノ]-ピリジン-2-イル｝-ブタン酸(2.1g, 参考実施例26）を濃硫酸（0
.5mL）で処理した。混合物を還流温度で24時間加熱してから冷まし、次いで低体
積に濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液は、5％重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物とし
ての標題化合物（2.0g）を得た。
【０２６９】 参考実施例26 (RS) 3-[5-[2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルアミノ]-ピリジン-2
-イル｝-ブタン酸 メタノール（100mL）中の(RS)エチル3-[5-[2-(3-アセトキシ-4-ニトロフェニ
ル）-アセチルアミノピリジン-2-イル｝ブタノエート（6.18g、参考実施例27）
の溶液を水（20mL）中の水酸化ナトリウム（3.5g）の溶液で処理した。混合物は
、50℃で５時間加熱し、次いで蒸発させた。残存物を水に溶解し、得られた溶液
を酢酸エチルで洗浄し、次いで氷酢酸を加えてpH５に酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。
残った黒い油状物を、酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラ
フィにかけて褐色固形物として標題化合物（2.1g）を得た。
【０２７０】 参考実施例27 (RS) エチル3-[5-[2-(3-アセトキシ-4-ニトロフェニル）-アセチルアミノ]-ピリ
ジン-2-イル）-ブタノエート 乾燥ジメチルホルムアミド（20mL）中のO-（7-アザベンゾトリアゾル-1-イル
）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（10.95g）の
溶液を窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド（90mL）中の(RS)エチル3-（5-アミ
ノピリド-2-イル）ブタノエート（3.0g、参考実施例5）、ジイソプロピルエチル
アミン（10mL）および（3-アセトキシ-4-ニトロ-フェニル）酢酸（6.89g、参考
実施例17）の溶液に添加した。30℃で24時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ
、そして残存物を酢酸エチルと5％重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。
有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色木炭で
処理し、続いて濾液して濾液を蒸発させて黒い油状物として標題化合物を得た。
【０２７１】 in vitroおよびin vivo検定法 １.フィブロネクチンおよびVCAMに対するVLA4依存性細胞接着における化合物の
阻害作用 1.1 RAMOS細胞の代謝の標識化 RAMOS細胞（ECACCからの前Ｂ細胞ライン、Porton Down、UK）を5％ウシ胎仔血
清（FCS、Gibco,UK）で補充されたRPMI培養液（Gibco、UK）中で培養した。アッ
セイ前に、細胞を0.5×106細胞／ml RPMIの濃度で懸濁し、そして400μCi／100m
lの[3H]-メチオニン（Amersham、UK）を用いて37℃で18時間標識化した。
【０２７２】 1.2 接着アッセイ用96ウェルプレートの準備 Cytostarプレート（Amersham、UK）を、3μg／mlヒト可溶性VCAM-1（R&D Syst
ems Ltd、UK）または28.8μg／mlヒト組織フィブロネクチン（Sigma、UK）のい
ずれか50μl／ウェルでコーティングした。対照となる非特異的結合のウェルに
は、50μlのリン酸緩衝生理食塩水を添加した。次いで、プレートをインキュベ
ータ中、25℃で一夜乾燥した。その翌日、1％BSA (Sigma, UK)で補充されたPuck
sバッファ(Gibco, UK)200ul／ウェルを用いてプレートをブロックした。プレー
トを暗所中、室温で２時間放置した。次いで、ブロッキングバッファを処理し、
プレートを逆さにして紙組織上でそれを穏やかに軽くたたいてプレートを乾燥し
た。5mM塩化マンガンおよび0.2％BSA (Sigma, UK)で補充されたPucksバッファ中
の3.6％ジメチルスルホキシド（インテグリン受容体を活性化するため、Sigma,
UK）50μl／ウェルを、プレート中の適当な対照試験結合アッセイウェルおよび
非特異的結合アッセイウェルに添加した。5mM塩化マンガンおよび0.2％BSAで補
充されたPucksバッファ中の3.6％ジメチルスルホキシド中に適当な濃度で希釈さ
れた試験化合物50μl／ウェルを、試験ウェルに添加した。
【０２７３】 代謝的に標識化された細胞を、上記のように塩化マンガンおよびBSAで補充さ
れたPucksバッファ中4×106細胞／mlで懸濁した。Pucksバッファおよび補充物中
の3.6％ジメチルスルホキシド中の細胞50ul／ウェルを全てのプレートウェルに
添加した。 同様の操作を、VCAM-1またはフィブロネクチンのいずれかでコーティングされ
たプレートについて行い、両方の基質に対する細胞結合の化合物の阻害について
データを測定した。
【０２７４】 1.3 アッセイおよびデータ分析の実施 対照ウェルまたは化合物試験ウェル中に細胞を含むプレートを暗所中、室温で
１時間インキューベートした。次いで、プレートをWallac Microbetaシンチレー
ションカウンター(Wallac, UK)でカウントし、得られたデータをマイクロソフト
のエクセル(Microsoft, US)で処理した。データは、IC50（すなわち、50％の対
照結合が起こる阻害剤の濃度）として表示した。結合パーセンテージは、下式か
ら決定される： [[(CTB-CNS)-(CI-CNS)]／(CTB-CNS)]×100＝％結合 式中、CTBは、阻害剤なしでフィブロネクチン（またはVCAM-1）でコーティング
されたウェルに結合した総数であり、CNSは、基質なしでウェルに存在する総数
であり、そしてCIは細胞接着阻害剤を含むウェルに存在する総数である。
【０２７５】 本発明の化合物のデータは、フィブロネクチンおよびVCAM-1の両方に対する細
胞接着の阻害についてIC50で表示した。本発明の特定の化合物は、100マイクロ
モル〜10ナノモルの範囲のIC50でフィブロネクチンおよびVCAM-1への細胞接着を
阻害する。本発明の好ましい化合物は、100ナノモル〜10ナノモルの範囲のIC50
でフィブロネクチンへの細胞接着を阻害する。
【０２７６】 ２．マウスおよびラットにおける抗原−誘発性気道炎症の阻害 2.1 動物の感作 ラット(Brown Norway, Harland Olac, UK)を、日0、12および21においてオバ
ルブミン（100μg、腹膜内[i.p.]、Sigma, UK）で感作させ、生理食塩水（1ml、
i.p.）中の水酸化アルミニウムアジュバント（100mg、i.p.、Sigma. UK）を投与
した。さらに、マウス（C57）を、日0および12にオバルブミン（10ug、i.p.）で
感作させ、生理食塩水（0.2ml、i.p.）中の水酸化アルミニウムアジュバント（2
0mg、i.p.）を投与した。
【０２７７】 2.2 抗原挑戦 ラットは、日28〜38の間のいずれか一日に挑戦させ、これに対してマウスは日
20〜30の間のいずれか一日に挑戦させた。動物は、超音波ネブライザー(deVilbi
ss Ultraneb, US)によって生成されたオバルブミン（10g／l）のエアゾールに30
分（ラット）または１時間（マウス）暴露させて暴露室中を通過させることによ
って挑戦させた。
【０２７８】 2.3 処置プロトコール 動物は、抗原挑戦の前か後に必要に応じて処置した。本発明の水溶性化合物は
、水〔経口(p.o.)投薬用〕または生理食塩水〔気管内(i.t.)投薬用〕中に調製す
ることができる。非可溶性の化合物は、水（p.o.投薬用）または生理食塩水（i.
t.投薬用）中の0.5％メチルセルロース／0.2％ポリソルベート８０（両者ともMe
rck UK Ltd., UK）中に固形物を粉砕して超音波処理することによって懸濁液と
して調製される。用量体積は、ラットについては１ml／kg(p.o.)または0.5mg／k
g(i.t.)；マウスについては10ml／kg(p.o.)または１ml／kg (i.t.)である。
【０２７９】 2.4 気道炎症の評価 肺における細胞蓄積を、挑戦後24時間（ラット）または挑戦後48〜72時間（マ
ウス）で評価した。ナトリウムペントバルビトン（200mg／kg、i.p.、Pasteur M
erleux, France）を用いて動物を安楽死させ、そして気管に直ちにカニューレを
挿入した。細胞は、以下のように気管支肺胞洗浄（BAL）によって気道内腔から
、また酵素（コラゲナーゼ、Sigma, UK）分解によって肺組織から回収した。BAL
は、10％ウシ胎仔血清(FCS, Serotec Ltd., UK)を含むRPMI 1640培養液(Gibco,
UK)の２アリコート（各10ml／kg）を用いて気道をフラッシュして実施した。回
収したBALアリコートを貯め、下記のようにして細胞の計数を行った。BALの直後
に、細胞の血液プールを除去するためにRPMI 1640／FCSを用いて肺血管をフラッ
シュした。肺葉を除去して0.5mmの小片に切断した。均質な肺組織の試料（ラッ
ト：400mg；マウス：150mg）をコラゲナーゼと共にRPMI 1640／FCS中でインキュ
ーベート（20U／mlで2時間そして60U／mlで1時間、37℃）し、組織から細胞を分
解した。回収した細胞をRPMI 1640／FCS中で洗浄した。気道内腔および肺組織か
ら回収された全白血球の計数は、自動化された細胞計数器（Cobas Argos,US）で
行った。好酸球、好中球および単核細胞の示差計数は、Wright-Giemza染色剤(Si
gma. UK)を用いて着色した細胞遠心分離した標本について光学顕微鏡法によって
行った。Ｔ細胞は、CD2（全Ｔ細胞を定量化するために用いた全−Ｔ細胞標識）
、CD4、CD8およびCD25（活性化Ｔ細胞の標識）に対してフルオファー(fluophore
)-標識抗体を用いてフローサイトメトリー(EPICS XL, Coulter Electronics, US
)によって計数した。全ての抗体は、Serotec Ltd., UKから供給された。
【０２８０】 2.5 データ分析 細胞データは、未挑戦の群、挑戦されビヒクル処理された群、および挑戦され
化合物処理された群における平均細胞数として、平均の標準誤差を含めて表示し
た。処置群の中の差異の統計的分析は、Mann-Whitney試験による一方向の分散分
析を用いて評価した。p＜0.05の場合、統計的有意差は存在しなかった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年４月９日（２００１．４．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで環
【化２】 は５または６員の複素環であり、そして環
【化３】 は５または６員の完全不飽和複素環またはベンゼン環であり、各環は場合により
置換されており、そしてこれら２個の環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合
で一緒に結合している）を表す請求項１または２記載の化合物。
【化４】 （ここで環
【化５】 は５員の完全不飽和の複素環であり、環
【化６】 は場合により置換されたベンゼンであり、そしてこれら２個の環は炭素原子結合
で一緒に結合している）を表す請求項１または２記載の化合物。
【化７】 が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4
アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロ
またはトリフルオロメチルのうちの１個で場合により置換されたベンゼン環であ
る請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【化８】 ［ここでＲ15は水素またはＣ1-4アルキルでありそしてＲ14はＣ1-4アルキルを表
すか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2
Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｓ
Ｏ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−
ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−Ｎ
Ｙ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す］である請求項１４記載の化合物。
【化９】 ［ここでＲ14はＣ1-4アルキル、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ 7 )−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒ
ドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキル
を表す］である請求項１５記載の化合物。
【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｌ2、ＹおよびＺ1は請求項１〜１７のいずれか
に記載の定義を有し、Ｒ16は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキル
オキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリール
オキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
ル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−
、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ1−、アルキルＣ(＝Ｏ)−
Ｙ1−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−であるか、またはアリール、ヘテロアリール、
ヒドロキシまたはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されたアルキルであり、そしてＸ
はＯまたはＮＲ17（ここでＲ17はＨまたは低級アルキルである）である］ で表される化合物およびそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉａ）の化合物および
それらのプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）
。
【化１１】 は、ＸがＯまたはＮＨの場合には環の６位に、またはＸがＮＲ17でありそしてＲ 17 が低級アルキルである場合には環の５または６位に結合している請求項１８ま
たは１９記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポール・ロバート・イーストウッド イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 ニール・ヴィクター・ハリス イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 クライヴ・マカーシー イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 アンドルー・デイヴィッド・モーリー イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド (72)発明者 スティーヴン・デニス・ピケット イギリス国エセックス州アール・エム10・ ７エックス・エス．ダゲナム．レインハム ロードサウス．アベンティス・ファーマ・ リミテッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC26 CC52 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC39 BC70 GA07 GA08 GA09 NA14 NA15 ZA45 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： Ｒ1Ｚ1─Ｈｅｔ─Ｌ1─Ａｒ1─Ｌ2─Ｙ （Ｉ） ［式中、 Ｈｅｔは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有
    し、１個またはそれ以上のアリール基置換分で場合により置換された飽和、部分
    的飽和または完全不飽和の８〜１０員二環式環系を表し； Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されたアルキル、アルケ
    ニルもしくはアルキニル（ここでそれぞれはＲ2、−Ｚ2Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝
    Ｏ)−Ｒ3、−ＮＲ4Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ3、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3、−ＮＲ4−ＳＯ 2 −Ｒ3、−ＳＯ2−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で場合に
    より置換される）、または場合により置換されたシクロアルキルもしくはヘテロ
    シクロアルキル（ここでそれぞれはＲ3、−Ｚ2Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3
    、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｒ3、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3、−ＮＲ4−ＳＯ2−Ｒ3 、−ＳＯ2−ＮＹlＹ2、−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＹ1Ｙ2で場合により置
    換される）を表し； Ｒ2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまた
    はヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、
    アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
    ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し； Ｒ4は、水素または低級アルキルを表し； Ｒ5は、直接結合であるか、またはアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアル
    キニレン鎖であり； Ｒ6は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン
    、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ3)−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−、−Ｚ 3 −、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ4)−、−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ3)−Ｎ
    Ｒ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)
    −Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−であり； Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシク
    ロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ8は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテ
    ロシクロアルキルであるか、またはアリール、酸性官能基（もしくは対応する保
    護された誘導体）、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
    −Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアル
    キルであり； Ｒ9は、水素、Ｒ3であるか、またはアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ
    、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり; Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アミノ酸側鎖および対応する保
    護された誘導体からなる基、酸性官能基もしくは対応する保護された誘導体、Ｒ 3 、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4、または酸性官能
    基もしくは対応する保護された誘導体により、またはＲ3、−Ｚ2Ｒ3、−ＮＹ3Ｙ 4 、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−Ｎ
    Ｈ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4により置換され
    たアルキルから選択されるか； またはＲ9およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって３−〜６−員
    のヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ11は、Ｒ3で場合により置換されたＣ1-6アルキレンであり； Ｒ12は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアル
    キルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒl3は、水素であるか、またはアリール、酸性官能基もしくは対応する保護さ
    れた誘導体、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ3
    Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で場合により置換された
    アルキルであり； Ａｒ1は、ヘテロアリールジイルであり； Ａｒ2は、アリーレンまたはヘテロアリールジイルであり； Ｌ1は、−Ｒ5−Ｒ6−結合を表し； Ｌ2は、 (ｉ) 直接結合； (ii) アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シク
    ロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレ
    ン結合 ［それぞれは場合により、(ａ)酸性官能基（または対応する保護された
    誘導体）、Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−
    Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＣ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ8、−Ｎ(
    Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4または−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p
    −Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で、または（ｂ）酸性官能基（または対応する保護された
    誘導体）または−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4
    で置換されたアルキルにより置換されている］； (iii) −［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒl0)]p−結合； (iv) −Ｚ4−Ｒ11−結合； (ｖ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−結合； (vi) −Ｒ11−Ｚ4−Ｒ11−結合；または (vii) −Ｌ3−Ｌ4−Ｌ5−結合； を表し； Ｌ3は直接結合を表し、そしてＬ5はアルキレン鎖を表し；または Ｌ3はアルキレン鎖を表し、そしてＬ5は直接結合またはアルキレン鎖を表し; Ｌ4はシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン結合を表し； Ｙは、カルボキシまたは酸の生物学的等配電子体を表し； Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリール
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
    るか、または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成してもよく； Ｙ3およびＹ4は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリー
    ル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
    ルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロア
    リール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2または１個以
    上の−ＣＯ2Ｒ7もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2基で置換されたアルキルであり； または基−ＮＹ3Ｙ4は５−〜７−員の環状アミンであって、それは（ｉ）アル
    コキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはそれの５−
    、６−もしくは７−員の環状アセタール誘導体）、Ｒ8から選択される１個また
    はそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；（ii）またＯ、Ｓ、Ｓ
    Ｏ2またはＮＹ5から選択される更に別の１個のヘテロ原子を含有してもよく；お
    よび（iii）また更に別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルま
    たはシクロアルキルの環に縮合して二環式または三環式の環系を形成してもよく
    ； Ｙ5は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ12、
    −Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12であり； Ｚ1は、直接結合、アルキレン鎖またはＮＲ4、ＯもしくはＳ(Ｏ)nを表し； Ｚ2は、ＯまたはＳ(Ｏ)nであり； Ｚ3は、ＯまたはＳであり； Ｚ4は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ13、ＳＯ2ＮＲ13、ＮＲ13Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ1 3 またはＣ(＝Ｏ)であり；そして ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり； ｐは０であるか、または１〜４の整数である］ で表される化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、並びに
    該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩お
    よび溶媒和物［但し、酸素、窒素または硫黄原子が、アルケニルまたはアルキニ
    ル残基の炭素炭素多重結合に直接結合している場合の化合物を除く］。
  2. 【請求項２】 Ｌ2が、 (ｉ) 直接結合； (ii) アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シク
    ロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレ
    ン結合［それぞれは場合により、（ａ）酸性官能基（または対応する保護された
    誘導体）、Ｒ3、−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−
    Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7 )−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4または−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ
    (＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4で、または（ｂ）酸性官能基（または対応する保護された誘導
    体）または−Ｚ3Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4もしくは−ＮＹ3Ｙ4によ
    り置換されたアルキルで置換されている］； (iii) −[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒl0)]p−結合； (iv) −Ｚ4−Ｒ11−結合； (ｖ) −Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−結合；または (vi) −Ｒ11−Ｚ4−Ｒ11−結合； を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｈｅｔが、 【化１】 （ここで環 【化２】 は５または６員の複素環であり、そして環 【化３】 は５または６員の完全不飽和複素環またはベンゼン環であり、各環は場合により
    置換されており、そしてこれら２個の環は炭素−炭素結合または炭素−窒素結合
    で一緒に結合している）を表す請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｈｅｔが、場合により置換された９員の二環式系 【化４】 （ここで環 【化５】 は５員の完全不飽和の複素環であり、環 【化６】 は場合により置換されたベンゼンであり、そしてこれら２個の環は炭素原子結合
    で一緒に結合している）を表す請求項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｈｅｔが、場合により置換されたベンゾオキサゾリルまたは
    場合により置換されたベンズイミダゾリル（ここでベンゼン環は任意の置換基を
    含有する）を表す請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 環 【化７】 が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4
    アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ニトロ
    またはトリフルオロメチルのうちの１個で場合により置換されたベンゼン環であ
    る請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、場合により置換されたフェニルを表す請求項１〜６
    のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚ1が、ＮＨを表す請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｌ1が、−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は直鎖または分枝鎖状
    のＣ1-4アルキレン鎖であり、そしてＲ6は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−を表し、ここで
    Ｒ4は水素またはＣ1-4アルキルである）を表す請求項１〜８のいずれか一項に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ1が、アザヘテロアリールジイルを表す請求項１〜９
    のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ1が、場合により置換されたピリジン−２,５−ジイル
    を表す請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａｒ1が、置換されていないピリジン−２,５−ジイルを表
    す請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｌ2が、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ 2 Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−
    ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)
    −ＮＹ3Ｙ4で、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3
    Ｙ4により置換されたアルキルで場合により置換されたＣ1-4アルキレン結合を表
    す請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｌ2が、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ 2 Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−
    ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)
    −ＮＹ3Ｙ4で、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3
    Ｙ4により置換されたアルキルで場合により置換されたエチレンを表す請求項１
    ３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｌ2が、基 【化８】 ［ここでＲ15は水素またはＣ1-4アルキルでありそしてＲ14はＣ1-4アルキルを表
    すか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2
    Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｓ
    Ｏ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−
    ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−Ｎ
    Ｙ3Ｙ4で置換されたアルキルを表す］である請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｌ2が、基 【化９】 ［ここでＲ14はＣ1-4アルキル、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ 7 )−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒ
    ドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ3または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキル
    を表す］である請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｙが、カルボキシである請求項１〜１６のいずれか一項に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉａ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ａｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｌ2、ＹおよびＺ1は請求項１〜１７のいずれか
    に記載の定義を有し、Ｒ16は水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコ
    キシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
    ニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキル
    オキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリール
    オキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニ
    ル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオ
    キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−
    、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ1−、アルキルＣ(＝Ｏ)−
    Ｙ1−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−であるか、またはアリール、ヘテロアリール、
    ヒドロキシまたはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されたアルキルであり、そしてＸ
    はＯまたはＮＲ17（ここでＲ17はＨまたは低級アルキルである）である］ で表される化合物およびそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉａ）の化合物および
    それらのプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）
    。
  19. 【請求項１９】 Ｒ16が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシを表
    す請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 基 【化１１】 は、ＸがＯまたはＮＨの場合には環の６位に、またはＸがＮＲ17でありそしてＲ 17 が低級アルキルである場合には環の５または６位に結合している請求項１８ま
    たは１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の化合物、対応するＮ−オキシドもしくはプ
    ロドラッグ、または該化合物、そのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの医薬的
    に許容される塩または溶媒和物の有効量を医薬的に許容される担体または賦形剤
    と共に含有する医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 治療に使用のための請求項１記載の化合物、対応するＮ−
    オキシドもしくはプロドラッグ、または該化合物、そのＮ−オキシドもしくはプ
    ロドラッグの医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  23. 【請求項２３】 α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療に使用するための、請求項１
    記載の化合物、対応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、または該化合物、
    そのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩または溶媒和物
    。
  24. 【請求項２４】 α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療に使用するための、請求項２
    １記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 炎症性疾患の治療に使用のための、請求項１または２１に
    記載の化合物または組成物。
  26. 【請求項２６】 喘息の治療に使用のための、請求項１または２１に記載の
    化合物または組成物。
  27. 【請求項２７】 α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療用医薬の製造における、請求
    項１記載の化合物、対応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、または該化合
    物、そのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩または溶媒
    和物の使用。
  28. 【請求項２８】 喘息治療用医薬の製造における、請求項１記載の化合物、
    対応するＮ−オキシドもしくはプロドラッグ、または該化合物、そのＮ−オキシ
    ドもしくはプロドラッグの医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用。
  29. 【請求項２９】 α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    病状に罹患しているかまたは罹患し易いヒトまたはヒトでない動物患者の治療方
    法において、請求項１記載の化合物、対応するＮ−オキシドもしくはプロドラッ
    グ、または該化合物、そのＮ−オキシドもしくはプロドラッグの医薬的に許容さ
    れる塩または溶媒和物の有効量を該患者に投与することからなる治療方法。
  30. 【請求項３０】 式（XXIII）および（XXVI）で表される中間体。
  31. 【請求項３１】 実施例に実質的に記載の化合物。
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