JP2002540156A - 抗ウイルス治療用チアジアゾリルウレアまたはチオウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物、特に哺乳類においてウイルスの増殖を阻害するか、または遅くする薬剤組成物を開示する。同組成物は、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎、単純ヘルペス、カポジ肉腫およびＨＩＶの治療に用いることができる。該組成物は、式（Ｉ）の５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体 【化１】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するアルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ_１は水素、１〜７個の炭素原子を有するアルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｙＣＨ_３（ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその薬剤として許容される酸付加塩またはそのプロドラッグ約１０ｍｇから約６０００ｍｇを含むことが好ましい。好ましい化合物は、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−３−イル）チオウレアである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （ウイルス治療） 本出願は、１９９９年３月３１日発行のＪ．Ｂ．Ｃａｍｄｅｎの出願第０９／
２８１８９６号の一部継続出願である。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、ウイルスの治療に対して有効な薬剤組成物である。該組成物は、ウ
イルス感染症、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を
含む肝炎、免疫不全症候群（ＨＩＶ）、およびカポジ肉腫（ＨＨＶ８）の治療に
用いることができる。該組成物は、１つ以上の（５−アリール−１，２，４−チ
アジアゾル）−３−イル−ウレアまたは（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルチオウレア誘導体を含む。ウイルス感染症の治療方法も開示す
る。

【０００３】 （発明の背景） ＨＩＶおよび肝炎などの他のウイルス感染症は、いくつかの主要な死因である
。ＨＩＶは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因であることが知られている
ウイルスである。ＨＩＶは、ウイルスが体内または宿主細胞内で複製する疾患で
ある。このウイルスは体の免疫系を攻撃する。

【０００４】 この破壊的な疾患を治療するために、アジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（
ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）、ｄ４Ｔ、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、
ｄｄＣ）、ネビラピン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ、３ＴＣ）、サキナビル（Ｉ
ｎｖｉｒａｓｅ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖ
ａｎ）、およびデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）などいくつかの薬剤が承
認されている。Ｍ．Ｉ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ＆Ｄ．Ｆ．Ｈｏｔｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ
、２６０（５１１２）、１２８６〜１２９３（１９９３）およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃ
ｈｍａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２（５２７０）、１８８６〜１８８８（１９９
６）を参照のこと。ＡＩＤＳワクチン（Ｓａｌｋワクチン）を試験して、ＣＤ８
由来のケモカインであるいくつかの蛋白質がＨＩＶサプレッサーとして作用する
ことを発見した。上記合成ヌクレオチドアナログ、蛋白質および抗体に加えて、
いくつかの植物および植物から得られた物質がｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ＨＩＶ活性を
有することが発見された。しかし、ＨＩＶウイルスは容易に破壊されず、宿主細
胞にウイルス複製させないようにするための優れた機構は存在しない。

【０００５】 したがって、医療専門家は、疾患が十分に発達した致死的なＡＩＤＳに進行す
ることを予防し、ＡＩＤＳ患者を治療するために、ＨＩＶ感染症を予防し、ＨＩ
Ｖキャリアを治療することができる薬剤の探索を続けている。

【０００６】 単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型および２型は、通常ヒトに感染する持続
性ウイルスであり、種々の困難なヒト疾患を引き起こす。ＨＳＶ１型は、口腔の
「熱性疱疹」（再発性口唇疱疹）を引き起こし、ＨＳＶ２型は陰部疱疹を引き起
こし、世界中の至る所で主用な性病となっている。現在のところ、陰部疱疹に対
する十分に満足のいく治療は存在しない。さらに、一般的ではないが、ＨＳＶは
生命を脅かす脳感染症、脳炎を引き起こすこともできる（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ
Ｍａｎｕａｌ，Ｈｏｌｖｅｙ著、１９７２；Ｗｈｉｔｌｅｙ、Ｈｅｒｐｅｓ Ｓ
ｉｍｐｌｅｘ Ｖｉｒｕｓｅｓ、Ｉｎ：Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版、Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ（１９９０））。最も重篤なＨＳＶが引き起こす障害は、角膜の枝
分かれ病変を生じ、次に永久的な瘢痕をもたらし、視力を奪うことができる目の
感染症である、樹枝状角膜炎である。ＨＳＶによる眼感染症は、失明の主要な原
因である。ＨＳＶは、治療が不可能でないにしても困難なウイルスである。

【０００７】 肝炎は、ヒト肝疾患である。肝炎は肝の炎症で現れ、通常ウイルス感染症によ
って引き起こされ、時々毒性物質によって引き起こされる。肝炎は、肝硬変、肝
癌、最終的には死にまで進行することができる。Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型
およびＧ型肝炎などいくつかのウイルスは、様々な種類のウイルス肝炎を引き起
こすことが知られている。中でも、ＨＢＶおよびＨＣＶは最も重篤である。ＨＢ
Ｖは、ビリオンサイズ４２ｎｍのＤＮＡウイルスである。ＨＣＶはビリオンサイ
ズが３０〜６０ｎｍのＲＮＡウイルスである。Ｄ．Ｓ．Ｊ．Ｆｏｒｍｏｓ．Ｍｅ
ｄ．Ａｓｓｏｃ．、９５（１）、６〜１２（１９９６）を参照のこと。

【０００８】 Ｃ型肝炎は、ＨＩＶ感染者の４から５倍の人数に感染している。Ｃ型肝炎は、
治療が困難で、世界中でＣ型肝炎に感染している人口は５億人と見積もられてい
る（ＨＩＶ感染者の約１５倍である）。有効な免疫法は現在のところなく、Ｃ型
肝炎は、衛生保健状態の改善や伝染経路の遮断など他の予防措置によってしか抑
制することができない。現在では、慢性Ｃ型肝炎の許容される唯一の治療法は、
少なくとも６ヶ月間の治療を必要とするインターフェロンおよび／または感染し
た細胞においてウイルス複製を阻害し、幾人かは肝機能を改善することもできる
リババリンである。しかし、インターフェロンによる治療は、応答率が約２５％
で、長期効果が限られていた。

【０００９】 Ｂ型肝炎ウイルス感染症は、多様な肝障害を引き起こすことができる。さらに
、慢性Ｂ型肝炎感染症は、続いて起こる主用な死因である肝細胞癌への進行と関
連付けられている。現在のＨＢＶ予防法は、安全かつ有効なＢ型肝炎予防接種で
ある。しかし、予防接種は既に感染した者（すなわち、キャリアおよび患者）の
治療には有効でない。多くの薬剤が慢性Ｂ型肝炎の治療に使用されており、イン
ターフェロンを除いて、有効であることが証明されていない。

【００１０】 ＨＣＶおよびＨＢＶのインターフェロンによる治療は、成功が限られており、
しばしば疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛症、精神作用お
よび関連障害、自己免疫現象および関連障害、および甲状腺機能障害など副作用
が関連している。

【００１１】 インターフェロン療法は効力が限られ、しばしば副作用があるので、より有効
な計画が必要である。

【００１２】 本発明では、上記化合物がＣ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、単純ヘルペ
スの治療ならびにＨＩＶ感染症およびその他のウイルス感染症の治療に有用であ
ることを発見した。

【００１３】 （発明の概要） ウイルスに感染した動物、特に温血動物およびヒトを治療するために投与する
薬剤組成物。該化合物は、治療上有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅ
ｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）の抗ウイルス化合物および任意選択で薬剤担
体を含む。該抗ウイルス化合物は、次式の（５−アリール−１，２，４−チアジ
アゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チア
ジアゾル）−３−イルウレア誘導体

【００１４】

【化４】

【００１５】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
薬剤付加塩またはそのプロドラッグから成る群から選択される。

【００１６】 好ましい抗ウイルス組成物は、治療上有効量の次式の抗ウイルス化合物を含む
。

【００１７】

【化５】

【００１８】 該組成物は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、単純ヘルペスおよびその他のウイルス感染
症の治療に用いることができる。

【００１９】 より具体的には、本発明は、薬剤担体と本明細書中で定義する（５−アリール
−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または５−アリール
−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体とを含む抗ウイルス組成
物、ならびにたとえばＣ型肝炎、Ｂ型肝炎、その他の肝炎感染症、ＨＩＶ、イン
フルエンザ、およびライノウイルス、カポジ肉腫、単純ヘルペスなどのウイルス
感染症を治療する方法を提供する。（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル
）−３−イルチオウレアまたは対応するウレア誘導体は、殺真菌性もあり、ある
種の真菌感染の治療にも用いることができる。同組成物は、いくつかの真菌、特
にＨＩＶ患者に通常見られるものに対して有用である。さらに、該化合物は、牛
の下痢ウイルスの治療に有効で、そのような疾患用の獣医学的治療に用いること
ができる。

【００２０】 本発明は、ＨＩＶに感染した宿主に、薬剤としてまたは治療上有効なまたは許
容される量の上記化合物を投与することを含むＨＩＶ感染症を治療するための方
法も提供する。

【００２１】 本発明は、ウイルス感染症の治療における併用治療の使用も含む。

【００２２】 本発明組成物は他の治療と併用することができる。投与経路はその他の医学的
治療の場合と同様である。該薬物は、毎日または週に１から４回投与することが
できる。

【００２３】 （発明の詳細な説明） （Ａ．定義） 本明細書で用いる「薬剤として許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌ
ｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」成分とは、（毒性、刺激、およびアレルギー応答
などの）過度の副作用を伴わず、妥当な利益／危険比に見合った、ヒトおよび／
または動物での使用に適したものである。

【００２４】 本明細書で用いる「安全かつ有効な量」とは、本発明の方法で用いるとき、（
毒性、刺激、およびアレルギー応答などの）過度の副作用を伴わず、妥当な利益
／危険比に見合った、所望の治療応答を生じさせるのに十分な成分の量のことで
ある。

【００２５】 本明細書で用いる「治療上有効な量」とは、所望の治療応答を生じさせるため
に有効な本発明の化合物の量を意味する。たとえば、ＨＩＶ感染阻害または宿主
における感染症状の治療のため、または肝炎の治療に有効な量である。具体的な
治療上有効量は、治療する特定の状態、患者の身体的状態、治療する哺乳類また
は動物の種類、治療期間、（あるならば）併用治療の性質、および用いた特定の
製剤および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変化することは明
らかである。

【００２６】 本明細書で用いる「薬剤付加塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｄｉｔ
ｉｏｎ ｓａｌｔ）」は、アリールチアゾリルチオウレアの塩または該化合物の
酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾したウレアである。薬剤付加
塩の例には、限定するものではないが、アミンなど塩基性残基の無機または有機
酸塩、カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。塩は有機酸
または無機酸を用いて作製されることが好ましい。これらの好ましい酸付加塩は
、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アス
コルビン酸塩などである。

【００２７】 本明細書で用いる「薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅ
ｒ）」とは、抗ウイルス剤を動物またはヒトに送達するための薬剤として許容さ
れる溶液、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体または固体であること
ができ、念頭の計画投与方法により選択される。

【００２８】 本発明では、「抗ウイルス化合物」とは、「（５−アリール−１，２，４−チ
アジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−
チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体およびその薬剤付加塩またはそのプロド
ラッグである。好ましい抗ウイルス化合物は、５−フェニル−３−チオウレイド
−１，２，４−チアジアゾールである。

【００２９】 本明細書で用いる「（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル
チオウレア誘導体または「５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イ
ルウレア誘導体」または「アリールチアジアゾリルチオウレアまたはウレア誘導
体」には、次式の化合物、

【００３０】

【化６】

【００３１】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
薬剤付加塩またはそのプロドラッグが含まれる。

【００３２】 本明細書で用いる「アルキル」とは、一般に８個未満の炭素を有する枝分かれ
鎖、直鎖または環式アルカンまたはアルケンであることができる。

【００３３】 本明細書で用いる「アリール」とは、任意の置換フェニル化合物であり、Ｒが
水素であり、ｎは５であるフェニル自身が含まれる。

【００３４】 本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグを
治療を必要としている哺乳類対象または患者に投与した場合に、上記式の活性親
薬剤をｉｎ ｖｉｖｏで放出する共有結合された任意の担体であると見なす。ア
リールチアジアゾリルチオウレアまたはウレア誘導体のプロドラッグは、通常操
作またはｉｎ ｖｉｖｏで修飾が切断されて親化合物になるような形式で、化合
物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、遊
離の水酸基、スルフヒドリル基、またはアミノ基が、哺乳類対象に投与されたと
き、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル
基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には
、限定するものではないが、アリールチアゾリルチオウレア誘導体またはアリー
ルチアゾリルウレア誘導体中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ
酸誘導体または安息香酸誘導体、アルコールおよびフェノール官能基のリン酸エ
ステル、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノ
アルキルエステルおよびカルボキシルアルキルエステル、またはアリールチアゾ
リルチオウレア誘導体またはアリールチアゾリルウレア誘導体中のアミノ官能基
のアミノアルキルベンジルアミド、アミノアルキルアミドおよびカルボキシルア
ルキルアミドなどが含まれる。

【００３５】 本明細書で用いる「ウイルス」には動物またはヒトを含めた哺乳類に感染する
ウイルスが含まれる。ウイルスには、ＨＩＶ、インフルエンザ、ポリオウイルス
、単純ヘルペス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎や、その他の肝炎、カポジ肉腫、ライノウ
イルスのウイルスなどが含まれる。

【００３６】 本明細書で用いる「併用治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」
とは、薬剤を必要とする患者を、アリールチアゾリルチオウレアまたはアリール
チアゾリルウレア誘導体を併用して治療することまたは疾患のためのその他の薬
剤を投与することを意味する。併用治療は、患者を１つ以上の薬剤でまず治療し
、次いで他の２つ以上の薬剤を同時に投与する逐次治療とすることができる。

【００３７】 （Ｂ．抗ウイルス化合物） 抗ウイルス物質は、下記式を有する（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体またはその薬剤付加塩またはそのプロドラッグで
ある

【００３８】

【化７】

【００３９】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個、の炭素原子を有する
アルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣ
Ｈ₃（ｙは０から６、好ましくは２から４）のアルコキシから成る群から独立し
て選択される］。（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル−ウ
レアまたは（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル−チオウレ
ア誘導体は、４個未満の炭素のアルキル、ハロゲン、好ましくは７または８位に
おいてクロロで置換され、ベンゼン環の残りの置換基は水素であることが好まし
い。最も好ましい抗ウイルス剤は、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル
）−３−イルチオウレアである。

【００４０】 アリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体の薬剤
付加塩には、たとえば非毒性無機または有機酸から形成されたアリールチアゾリ
ルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体の慣用的な非毒性塩または
第４級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような慣用的な非毒性塩には
、塩化水素、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から
得られたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒド
ロキサム酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファミ
ン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製され
る塩が含まれる。

【００４１】 （Ｃ．合成法） アリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体は、有
機合成業界の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。アリールチア
ゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体は、合成有機化学の業
界で公知の合成方法、または当業者によって理解されるようなそれらの変法と共
に、以下に説明した方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、限
定はしないが、以下に説明した方法が含まれる。以下に引用した各文献は本明細
書に参照により本明細書に援用する。

【００４２】 本化合物は、アルカリ中の過酸化水素を用いて芳香族チオウレアまたはウレア
化合物を脱硫化するか、対応する３−アミノ−５−アリール−１，２，４−チア
ジアゾールをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させることによって
エトキシカルボニル−３−（５’−アリール−１’，２’，４−チアジアゾル−
３’−イル）チオウレアまたは３−（５’−アリール−１’，２’，４−チアジ
アゾル−３’−イル）ウレアを生成し、次いでエタノール中で水酸化ナトリウム
と反応させ、次いで酸化することにより、合成することができる。

【００４３】 （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアは、Ｋｕ
ｒｚｅｒ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２）、３
１１〜３１４（１９８５）およびＫｕｒｚｅｒ他、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．
Ｃｈｅｍ．、２６（２）、３５５〜６０（１９８９）で記述された方法によって
調製する。

【００４４】 （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアは、３−
［Ｎ−ベンゾイルチオウレイド］−５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール
を水酸化カリウム３モルを用いて約６０℃で加水分解することによって調製する
こともできる。混合物を冷却し、次いで濃塩酸で酸性にする。次いで濃水酸化ア
ンモニウムを用いて、得られた生成物を塩基性にする。この加水分解法で得られ
た物質は、純粋で（約９９％）、収率が高い。

【００４５】 本発明の薬剤付加塩は、慣用的な化学的方法によって塩基性部分または酸性部
分を含むアリールチアゾリルチオウレアまたはアリールチアゾリルウレア誘導体
から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸
体または塩基体を化学量論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、ま
たはこの２者の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般
に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニト
リルなど非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．１４
１８に見いだされ、その開示は本明細書に参照により援用する。本明細書で引用
した全ての文献の開示内容はそのまま参照により本明細書に援用する。

【００４６】 （Ｄ．投与量） 本化合物は、１回投与で治療期間中継続的または断続的に投与することができ
る。最も有効な投与手段および投与量の決定方法は当業者に周知である。本化合
物は、１回投与で治療期間中継続的または断続的に投与することができる。該化
合物は、毎日、または週に１回から４回投与してもよい。本発明の化合物は、一
日に１回以上投与するか、週に１回から３回投与することもできる。少なくとも
数週間にわたり、週に２回投与することが好ましい。しばしば抗ウイルス化合物
は期間を延長して投与され、患者の一生を通じて投与してもよい。最も有効な投
与手段および投与量の決定方法は当業者に周知である。投与者によって選択した
用量濃度および様式で、単回または複数回の投与を行うことができる。

【００４７】 本化合物は一般に安全である。経口ＬＤ₅₀は、マウスでは６０００ｍｇ／ｋｇ
より多く、取り扱い上特別要求されるものはない。一般指針に従って、用量は、
体重キログラム（ｋｇ）当たり約１ミリグラム（ｍｇ）ほどの少量、好ましくは
１０ｍｇ／ｋｇほどの少量および体重ｋｇ当たり約１００００ｍｇまでの用量が
適当である。１０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０００ｍｇ／ｋｇ体重を用いることが
好ましい。最も好ましい用量は、２５０ｍｇ／ｋｇから約５０００ｍｇ／ｋｇの
間である。一般に、ヒトにおける用量は、マウスなど温血小動物よりも少ない。
投薬指針では、ヒトへの投与量はマウスの約１／１２である。したがって、２５
ｍｇ／ｋｇがマウスで有効であれば、２ｍｇ／ｋｇの用量が６０ｋｇのヒトに用
いられ、典型的な用量は１２０ｍｇとなろう。

【００４８】 もちろん、投与用量は、特定薬剤の薬物動態特性およびその様式および投与経
路、受容者の年齢、健康状態および／または体重、症状の性質および程度、併用
治療の種類、治療頻度および所望する効果などの知られた要素に応じて変化する
だろう。

【００４９】 （Ｅ．投与方法および送達剤形） 本発明の化合物は、限定はしないが、たとえば経口、直腸内、鼻内、局所（経
皮、エアゾール、バッカルおよび舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、
静脈内および皮内を含む）、膀胱内、またはウイルスまたはウイルス周囲への注
射を含む、任意の適当な手段によって投与することができる。

【００５０】 投与量は、抗ウイルス研究で観察された有効な阻害濃度に基づく。好ましい経
路は、（１）受容者の状態および年齢、（２）ウイルスおよび（３）治療する感
染症の性質および（４）所望の血中濃度によって変化するだろう。適用を容易に
するために、適当な担体、その他の抗ウイルス薬剤または化合物または希釈剤と
ともに製剤化した本発明の化合物を静脈内、皮下、または筋肉内に適用すること
による非経口治療は、該化合物を温血動物に投与する好ましい方法であるものと
信じる。

【００５１】 （５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体ま
たは（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体は、
体により容易に分散し、かつ溶解するように、微小化または粉末化することが好
ましい。薬剤を粉砕または粉末化する方法は、当業界で周知である。たとえば、
ハンマーミルまたは同様の製粉装置を用いることができる。好ましい粒子サイズ
は、約１００μ未満で、５０μ未満が好ましい。これらの化合物はあまり溶解性
ではなく、したがって錠剤または懸濁剤で投与することが好ましい。本発明化合
物の適当な投与方法および剤形は、以下に見いだすことができる。

【００５２】 本発明の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア
誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘
導体は、活性薬剤を体内の薬剤作用部位と接触させる任意の手段によってウイル
ス感染症用治療として投与することができる。これらは、薬剤との併用に利用で
きる慣用的な方法によって投与することができ、個々の治療剤として、または併
用治療で投与してもよい。本発明の化合物は、１つ以上の薬剤として許容される
担体とともに、上で定義した少なくとも１つの本発明の化合物を含む、薬剤製剤
として投与されることが好ましい。本発明化合物は、錠剤またはカプセル剤の形
態で、塊状粉末として、または液体形態で、またはリポソーム剤として、一緒に
投与することができる。

【００５３】 本発明の化合物は、小さな一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞および多重層小胞な
どリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソーム剤は、コレステ
ロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど種々のリン脂質か
ら形成することができる。

【００５４】 本発明の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア
誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘
導体は、標的となる薬物担体として可溶性ポリマーに結合することもできる。こ
のようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロ
キシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルト
アミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−
ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する
ために有用な生体分解性ポリマーのクラス、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクタ
ム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロ
ピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロッ
クコポリマーと結合することができる。

【００５５】 （１．併用治療） 本発明の化合物は、追加的にその他の抗ウイルス化合物と併用して、操作的な
併用をもたらすことができる。併用によって本発明群の化合物の抗ウイルス活性
が排除されない限り、本発明群の化合物と本発明群の他の化合物または本発明以
外の他の化合物との化学的に相溶性である併用を含むことを意図する。たとえば
、１つ以上の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレ
ア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア
誘導体を、その他の抗ウイルス剤または相乗因子（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ）
と併用することができる。相乗因子は、抗ウイルス剤に対する体の応答に影響を
与える物質である。ＨＩＶの場合、ＡＺＴ、ＴＣ−３またはプロテアーゼ阻害剤
との併用治療が有効である。肝炎の場合、シクロビル、ファミシクロビル（ｆａ
ｍｃｙｃｌｏｖｉｒ）またはバラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、リ
バビリン、インターフェロン、またはリバビリンとインターフェロンとの組み合
わせ、またはベータグロブリンが、併用治療として投与される。ヘルペスの場合
、組み換えアルファインターフェロンを併用治療として用いることができる。

【００５６】 本発明のいくつかの実施形態では、（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体を、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、殺アメ
ーバ剤（ａｍｏｅｂｉｃｉｄａｌ）、殺トリコモナス剤（ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｏ
ｃｉｄａｌ）、鎮痛剤、抗腫瘍剤、抗高血圧剤、抗菌剤および／またはステロイ
ド剤などのその他の１つ以上の治療剤と併用し、抗ウイルス感染症を治療する。
いくつかの好ましい実施形態では、ウイルス感染症を、１つ以上の（５−アリー
ル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体と、１つ以上のベー
タラクタム抗生物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン
、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、ニトロフラゾン、ナリジクス
酸、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコ
ルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダク、
アシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、組み換え溶解性ＣＤ４（ｒｓＣＤ
４）、（ライノウイルスに対する）抗受容体抗体、ネビラピン、シドフォビル（
Ｖｉｓｔｉｄｅ（商標））、ホスホノギ酸三ナトリウム（Ｆｏｒｓｃａｒｎｅｔ
（商標））、ファミシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、核酸／複製
阻害剤、インターフェロン、ジドブジン（ＡＺＴ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（商標））
、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄＩ、Ｖｉｄｅｘ（商標））、スタブジ
ン（ｄ４Ｔ、Ｚｅｒｉｔ（商標））、ザルシタビン（ジデオキシシトシン、ｄｄ
Ｃ、Ｈｉｖｉｄ（商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標））、ラミブ
ジン（Ｅｐｉｖｉｒ（商標））、プロテアーゼ阻害剤、サキナビル（Ｉｎｖｉｒ
ａｓｅ（商標）、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（
商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標））、エファビレンツ（Ｓ
ｕｓｔｉｖａ（商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（商標））、アンプレナビ
ル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（商標）
）、ガンシクロビル、ＡｚＤＵ、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（商標）
）、リファンピン、クラチロマイシン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子（
Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオ
シド阻害剤、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセート、アスパ
ラギナーゼおよびそれらの組み合わせとを併用して治療する。

【００５７】 「相乗因子」は、薬剤組成物の効果または免疫調節薬の作用を改善するかまた
は増加させる任意の物質であることができる。このような１つの相乗因子は、（
５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または
（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体および任
意選択によるその他の治療剤および／または抗ウイルス剤と併用するトリプロリ
ジンおよびそのシス異性体である。トリプロリジンはＵＳ５１１４９５１（１９
９２）に記載されている。他の相乗因子は、プロコダゾール、１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−プロパン酸、［β−（２−ベンゾイミダゾール）プロピオン酸；
２−（２−カルボキシエチル）ベンゾイミダゾール；プロパゾール］である。プ
ロコダゾールは、本明細書で特許請求の範囲に記載した組成物ととともに用いる
ウイルスおよび細菌感染に対する非特異的免疫防御剤である。ウイルス感染症の
治療には１つ以上の（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチ
オウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イル
ウレア誘導体が有効であり、１つ以上のその他の治療剤と併用することができる
。

【００５８】 併用治療は逐次的なものとすることができる。すなわち最初に１つの薬剤、次
いで第２の薬剤での治療とするか、または両方の薬剤での同時治療とすることが
できる。該逐次的な治療は、第１の治療の完成後、第２治療の開始前の妥当な時
間内であることができる。両方の薬剤での同時治療は、毎日の同じ投薬とするか
、または別々の投薬とすることができる。たとえば、１日目は１つの薬剤で、２
日目は他の薬剤で治療する。正確な計画は、治療する疾患、感染症の重症度およ
び治療に対する応答に依存するであろう。

【００５９】 （２．単位用量） 本発明の化合物は、単位剤形で投与することができ、当業界で周知の方法によ
って調製することができる。このような方法には、本発明の化合物と１つ以上の
付属成分を構成する担体または希釈剤とを併用することが含まれる。一般に、本
製剤は、活性成分を液体担体または細分化した固形担体または両者とともに均一
に混合し、次いで必要ならば製品を形作ることによって調製する。薬剤担体は、
選択した投与経路および標準の薬剤プラクティスに基づいて選択される。各担体
は、製剤の他の成分と相溶であり、対象に有害ではないという意味で「許容」さ
れなければならない。該担体は、固形または液体であることができ、様式は用い
られる投与様式に基づいて一般に選択される。適当な固形担体の例には、ラクト
ース、スクロース、ゼラチン、寒天およびバルク散剤が含まれる。適当な液体担
体の例には、水、薬剤として許容される脂肪および油、アルコール、またはエス
テルを含むその他の有機溶剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤、懸濁剤、
液剤および／または懸濁剤、および非発泡性顆粒剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ
ｇｒａｎｕｌｅｓ）から再構成された液剤および／または懸濁剤および発泡性
顆粒剤から再構成された発泡性製剤が含まれる。このような液体担体は、たとえ
ば、適当な溶剤、保存剤、乳剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、増粘剤、および融
解剤を含むことができる。好ましい担体は、食用油、たとえばトウモロコシ油ま
たはカノラ油である。ポリエチレングリコール酸、たとえばＰＥＧも良い担体で
ある。

【００６０】 剤形（投与に適した組成物）には、用量単位当たり活性成分約１ミリグラムか
ら約１０００ミリグラムが含まれる。剤形には、約１０ｍｇから約５００ｍｇが
含まれることが好ましい。これらの薬剤組成物では、活性成分は通常、用量単位
の全質量に基づいて約０．５から約９５質量％（ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）の量で存
在させる。

【００６１】 （３．薬剤キット） 本発明には、たとえば肝炎感染症の治療に有用な、治療上有効量の（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−ア
リール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体を含む薬剤組成物
を含む１つ以上の容器を備えた薬剤キットも含まれる。このようなキットはさら
に、所望するならば、当業者に容易に理解されるように、たとえば１つ以上の薬
剤として許容される担体を備えた容器、追加的容器など１つ以上の種々の慣用的
な薬剤キット要素を含むことができる。投与する成分の量、投与の指針および／
または成分を混合するための指針を示した、挿入物またはラベルとしての印刷指
示書も、キットに含めることができる。本開示では、特定の物質および状態が本
発明の実施に重要であるが、本発明の利益の実現化を妨げない限り、特定してい
ない物質および条件を排除しないことを理解されたい。

【００６２】 本発明の経口用剤形を製剤化するために用いることができる薬剤として許容さ
れる担体および賦形剤の具体例は、１９７５年９月２日に発行されたＲｏｂｅｒ
ｔによる米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。

【００６３】 本発明に有用な剤形を製造するための技術および組成物を以下に説明する。

【００６４】 本発明の実施に用いるために適した経口製剤には、カプセル剤、ゲル剤、カシ
ェ剤、錠剤、発泡性または非発泡性散剤または錠剤、散剤または顆粒剤が、水性
または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、または水中油型液体乳剤または
油中水型乳剤として含まれる。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはパス
タ剤としても存在することができる。

【００６５】 経口投与用製剤は、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マ
ンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導
体などの非毒性でかつ薬剤として許容される不活性な担体を含むことができる。

【００６６】 カプセル剤または錠剤は、容易に製剤化することができ、嚥下および咀嚼しや
すく形成することができる。錠剤は、適当な結合剤、潤沢剤、希釈剤、崩壊剤、
着色剤、香味剤、流動誘導剤、および融解剤を含むことができる。錠剤は、任意
選択による１つ以上の追加成分と共に、圧縮または成形によって形成することが
できる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤（たとえば、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース）、潤沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、
澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔ
ｅ）、架橋カルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合して
、自由な流動形態（たとえば、散剤、顆粒剤）の活性成分を圧縮することによっ
て調製することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースまた
はベータラクトースなど天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラ
ガカントなど天然または合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメ
チルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスが含まれる。このような剤
形に用いられる潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、
寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。成形錠剤は、不活性液体
希釈剤で湿らせた粉末化活性成分の混合物を適当な機械で成形することによって
形成することができる。

【００６７】 錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を入れることができ、活性成分
の徐放性または制御放出するように製剤化することができる。錠剤は、任意選択
で腸溶コーティングし、胃ではなく腸部での放出をもたらすこともできる。

【００６８】 活性成分が適当な担体中に溶解または懸濁した口内局所投与に適した製剤には
、香味の担体、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント、ゼラ
チン、グリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムに活性成分を含むこと
ができるロゼンジ剤、および適当な液体担体に活性成分を含む口内洗浄剤が含ま
れる。

【００６９】 本発明の方法による投与のための局所適用には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤
、ローション剤、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または
油剤が含まれる。あるいは、製剤は、活性成分と任意選択で１つ以上の担体また
は希釈剤とを浸透させた経皮パッチまたは包帯などの包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇ
）を含むことができる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与はもちろ
ん、投与計画を通じて断続的よりも継続的に行われよう。

【００７０】 局所製剤は、望ましくは皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸
透を高める化合物を含むことができる。このような皮膚浸透向上剤の例には、ジ
メチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。

【００７１】 本発明で対象を治療するために用いる組成物の乳剤の油相は、公知成分から公
知の方法で構成することができる。この相は、１つ以上の乳化剤を含むことがで
きる。たとえば、該油相は、脂肪または油とともにまたは脂肪および油の両方と
ともに少なくとも１つの乳化剤を含むことができ、あるいは親水性乳化剤は、安
定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。安定剤を有するあるいは有
さない乳化剤はともに、乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および／または
脂肪とともにクリーム製剤の油状分散相を形成する乳化軟膏基剤を形成する。

【００７２】 製剤での使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａ
ｎ８０、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）
、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナト
リウム、パラフィン、直鎖または枝分かれの１塩基または２塩基アルキルエステ
ル、鉱油が含まれる。製剤用の適当な油剤または脂肪の選択は、所望する化粧特
性、必要な特性、および活性成分との相溶性を達成することに基づく。

【００７３】 本化合物は、たとえば、活性成分に加えてペッサリー、タンポン、クリーム剤
、ゲル剤、パスタ剤、フォームまたはスプレイ製剤として膣内に投与することも
できる。このような担体は当業界で公知である。

【００７４】 直腸投与用製剤は、たとえばココアバターまたはサリチル酸を含む適当な基剤
を有する座薬として存在することができる。

【００７５】 鼻内投与に適した製剤は、活性成分の水性または油性液剤（ａｑｕｅｏｕｓ
ｏｒ ｏｉｌｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を含む、鼻内噴霧、点鼻薬などの液体形
態で、またはネブライザによるエアゾール投与によって投与することができる。
担体が個体である鼻内投与用製剤には、たとえば約１００ミクロン未満、好まし
くは約５０ミクロン未満の粒子サイズを有する粗粉末が含まれ、鼻呼吸するよう
な方法で、すなわち鼻に密接した粉末の容器から鼻内通路を通って迅速に吸入す
ることによって投与される。

【００７６】 非経口投与に適した製剤には、水性および非水性の意図するレシピエントの血
液との等張液、および化合物の標的を血液成分または１つ以上の器官にするよう
に設計された水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。該製剤は、単位用量また
は複数用量の密封容器、たとえばアンプルまたはバイアルに存在させることがで
きる。即時注射液剤および懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠
剤から調製することができる。

【００７７】 一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および
関連した糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールな
どのグリコールが非経口用液剤用の適当な担体である。非経口用液剤には、活性
成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば緩衝物質が含まれることが
好ましい。単独または組み合わせてもよい、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエ
ン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムも用いる。さらに、非経口用液剤は
塩化ベンザルコニウム、メチル−、またはプロピル−パラベン、およびクロロブ
タノールなど保存剤を含むことができる。適当な薬剤担体は、この分野の標準参
考書である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されてい
る。

【００７８】 静脈内として最も好ましい投与量は、一定速度での注入の間、約１から約１０
ｍｇ／ｋｇ／分の範囲で変動できる。（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
ゾル）−３−イルウレア誘導体は、１日１回で投与することができ、または１日
の全投与量を１日２、３または４回に分けて投与することができる。（５−アリ
ール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−ア
リール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体は、１日に１回以
上、または週に１回から３回で投与することができる。

【００７９】 本発明はさらに、本明細書で記述した化合物を、たとえば当業界の慣用的方法
によって調製することができる獣医学用製剤の形態で用いるために投与すること
を含む。

【００８０】 本発明の化合物を投与するために有用な薬剤剤形は、以下のように示される。

【００８１】 （カプセル剤） 多数の単位カプセル剤は、標準のツーピース硬ゼラチンカプセル剤にそれぞれ
粉末化活性成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５
０ミリグラム、およびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することに
よって調製することができる。

【００８２】 （軟ゼラチンカプセル剤） 大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油中の活性成分の混合物を調製
し、容積式ポンプによってゼラチンへ注入し、活性成分１００ミリグラムを含む
軟ゼラチンカプセル剤を形成する。該カプセル剤を洗浄し乾燥する。

【００８３】 （錠剤） 多数の錠剤は、用量単位が活性成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ
素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロ
ース２７５ミリグラム、澱粉１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラ
ムであるように慣用的方法によって調製することができる。適当なコーティング
を施して、嗜好性を高めたり、吸収を遅らせることができる。

【００８４】 （注射剤） 注射による投与に適した非経口用組成物は、１０体積％のプロピレングリコー
ルおよび水中で活性成分１．５質量％を攪拌することによって調製する。該溶液
を塩化ナトリウムで等張にして滅菌する。

【００８５】 リポソーム剤も注射組成物に使用できる。

【００８６】 （懸濁剤） 経口投与用水性懸濁液は、各５ｍｌが細分化した活性成分１００ｍｇ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソル
ビトール溶液１．０ｇ、Ｕ．Ｓ．Ｐ．およびバニリン０．０２５ｍｌを含むよう
に調製する。

【００８７】 （Ｇ．治療方法） 治療方法は、治療する特定のウイルスまたはウイルス感染症の治療に有効な任
意の適当な方法であることができる。治療には、治療上有効量の本明細書で前述
した形態の本発明化合物を治療が必要な対象に投与することが含まれる。前述し
たように、本組成物は、経口、直腸内、局所、膣内、鼻内、非経口的、静脈内な
どの投与ができる。有効量の適用方法は、治療するウイルス感染症および所望の
血中濃度に応じて変化する。適用を容易にするために、適当な担体、追加のウイ
ルス阻害化合物、または希釈剤とともに製剤化した、（５−アリール−１，２，
４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２
，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体の静脈内、皮下、または筋肉内適
用による非経口治療は、哺乳類または温血動物への本化合物の好ましい投与方法
であると信じる。

【００８８】 （Ｈ．試験方法） （プロテアーゼ阻害アッセイ） プロテアーゼ阻害剤は、蛍光法を用いて評価する。酵素（Ｂａｃｈｅｍ）をＮ
ａＯＡＣ５０ｍＭ、ＤＴＴ５ｍＭ、ＥＤＴＡ２ｍＭ、１０％グリセロール（ｐＨ
５．０）中で１１６μｇｍ／ｍｌに希釈し、１０μｌ試料として−２０℃で保存
する。ＨＩＶプロテアーゼ基質Ｉ（分子プローブ）を希釈して作用濃度０．３２
ｎｍｏｌｅ／μｌとする。酵素（２０μｌ）および薬物（２０μｌ）をマイクロ
タイタープレートの各ウェルに適切に添加する。ポシティブおよびネガティブコ
ントロールを並行して評価する。３５５ｎｍ／４６０ｎｍを用い、３７℃におい
て、０時点および３０分間隔で２時間、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｕｒｏｓｋ
ａｎ ＩＩにより、蛍光を定量する。自己蛍光（ａｕｔｏ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ
ｎｃｅ）が蛍光ＨＩＶ−１プロテアーゼアッセイを妨げるか、結果の確認が必要
である場合には、ＨＰＬＣをベースにしたプロテアーゼアッセイを用いることが
できる。

【００８９】 （インテグラーゼ阻害アッセイ） ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害能力について薬剤をスクリーニングするために
Ｃｒａｉｇｉｅ他（ＨＩＶ、ｖｏｌ．２：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏ
ａｃｈ）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｅｄ Ｊ．Ｋａｒｎ １９９５）で記載
された生化学的インテグラーゼアッセイを用いることができる。この系において
、キナーゼ処理されたオリゴヌクレオチドは、３’プロセシングおよびその後の
鎖輸送反応の標的として作用する。該３’プロセシング反応は、基質の３’末端
からの２つのヌクレオチドの除去を伴う。これに鎖輸送反応が続き、３’末端が
暴露した５’末端に結合する。反応混合物２０μｌには、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（
ｐＨ７．２）、１００ｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０ｍＭ β−メルカプトエタノール
、１０％ グリセロール、７．５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、２５ｎＭ（７ｍｇ） 基質
（Ｏｌｉｇｏ’ｓ Ｅｔｃ．、Ｗｉｌｓｏｎｖｉｌｌｅ、ＯＲ）、および２００
ｎＭ（１２８ｎｇ） インテグラーゼ（ＮＩＡＩＤ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ、Ｂｅｔｈ
ｅｓｄａ、ＭＤ）が含まれる。反応は３７℃で１〜２時間行い、シークエンシン
グ停止溶液２０μｌ（ＵＳＢ Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉ
ｇｈｔｓ、ＩＬ）を添加することによって停止する。反応生成物は、１５％ポリ
アクリルアミド６Ｍウレアゲル中の電気泳動の後にオートラジオグラフィによっ
て可視化する。基質は３０ｍｅｒとして移動し、３’プロセシング生成物はＮ−
２バンドとして移動し、鎖輸送生成物は基質よりも大きい種々の大きさのところ
にゆっくり移動する。

【００９０】 （毒性評価） 毒性の定量は、ＸＴＴをベースにした評価を伴う。ウイルス産生に対する化合
物の長期効果を特徴付け、かつ慢性的ＨＩＶ感染細胞からのウイルス産生に対す
る化合物の長期効果を特徴づけるアッセイを設計した。

【００９１】 ＨＩＶ単離体で慢性的に感染させたＧＥＭ−ＳＳ細胞、例えばＳＫＩ（ＧＥＭ
−ＳＫＩ）を、１０％牛胎児血清および抗生物質を補足したＲＰＭＩ１６４０組
織培地で培養した。Ｔ２５フラスコ内で試験される本化合物の存在下で細胞を培
養することによって選択を実施する。薬剤を添加していないＧＥＭ−ＳＫＩまた
は他の感染細胞をコントロール細胞として用いる。

【００９２】 細胞は約１×１０⁶細胞／ｍｌの密度で増殖させ、次いで１：１０希釈で継代
する。ある期間後、通常薬物処理１週間の間隔をあけて、いずれかの化合物で細
胞を処理することによって化合物の阻害活性が影響を受けているかどうかを決定
するために細胞を評価する。次いで、フラスコ内の薬物濃度を２倍に増加させ、
上記のように細胞を維持する。

【００９３】 細胞群は、組み込まれたＨＩＶゲノムコピーを含んでおり、比較的高濃度でＨ
ＩＶを構成的に産生させるか、または潜在的に感染して、フォルボールエステル
、腫瘍壊死因子またはＩＬ６（Ｕ１およびＡＣＨ２）で刺激した後にだけウイル
ス産生をする。上清の逆転写酵素活性を定量したとき、ウイルス産生の抑制が観
察された。

【００９４】 （逆転写酵素阻害アッセイ） Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅｎ Ｈｕｇｈｅｓ（ＡＢＬ、ＮＣＩ−ＦＣＲＤＣ）によって
提供された組み換え精製ＨＩＶ−１逆転写（ＲＴ）酵素を用いる。選択した試験
化合物のＲＴ阻害特性の特徴付けは、Ｂｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９３）によ
って記載されたＲＴアッセイに少し変更を加えたものを利用して行う。簡単にい
うと、組み換えＲＴ酵素を、マイクロタイタープレートにおいて、２５ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、７５ｍＭ ＫＣＬ、８ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ
ＤＴＴ、１０ｍＭ ｄＧＴＰ、０．０１ＵｒＣ：ｄＧ鋳型（ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ）、１０ｍＣｉ［Ｐ³²］−ａ−ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、および特
定濃度の試験化合物を含む反応混合物１００ｍｌ中でアッセイした。

【００９５】 これらのアッセイで用いたＲＴ酵素濃度は、異なる組み換え蛋白質に対して０
．４〜０．９ｍｇｍ／ｍｌの範囲とし、ＲＴ酵素反応は全て、１０％ＴＣＡを添
加することによって酵素反応を停止する前に、３７℃で３０分間実施する。ＤＮ
Ａの沈殿および回収を補助するために、熱変性超音波処理サケ精子ＤＮＡ１００
ｍｇも添加する。

【００９６】 酵素反応の停止の際、ＴＣＡによって沈殿したＤＮＡをガラス繊維フィルタ（
ＧＦ／Ｃ）上に収集し、氷冷１０％ＴＣＡで２回洗浄し、液体シンチレーション
で計測を行う。試料の処理量を増加させ、かつこのアッセイで扱う試料を最小限
にとどめるために、９６ウェルガラス繊維フィルタプレートおよび真空マニホル
ド（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ）を用いてＤＮＡの収集および洗浄を行う。

【００９７】 続いて、シンチレーション液（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒ Ｍｉｘ、Ｗ
ａｌｌａｃ）２０ｍｌを各ウェルに添加し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ９６ウェルシン
チレーションカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、標識したＤＮＡ試料をマルチ
ウェルプレートで直接計測する。

【００９８】 （実施例１） （機構） （５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレア誘導体ま
たは（５−アリール−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルウレア誘導体の作
用機構は知られていない。（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−
イルチオウレアはプロテアーゼ阻害剤またはインテグラーゼ阻害剤としての活性
を示さなかった。該化合物は、蛍光計（プロテアーゼ阻害アッセイ）およびオー
トラジオグラフィ（インテグラーゼ阻害アッセイ）を用いてスクリーニングした
。

【００９９】 これらの結果を以下の表にまとめて示す。

【０１００】

【表１】

【０１０１】

【表２】

【０１０２】 ＥＣ₅₀値は、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウ
レアについては１００μｇ／ｍｌより大きく、６５４０２１については０．６９
９μＭ／ｍｌである。

【０１０３】 本発明の化合物を用いた試験結果を以下にまとめて示す。

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】 ＥＣ₅₀値は、ＴＰＸについては０．６４８μＭ／ｍｌであり、（５−フェニル
−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアについては１００μｇ／ｍ
ｌより大きい。

【０１０７】 これらの試験によって、ＨＩＶに対する有効な活性の機構は、プロテアーゼ阻
害剤剤としてまたはインテグラーゼ阻害剤としてではないことが示される。

【０１０８】 以下の実施例は、例示するものであって、本発明を限定するものではない。

【０１０９】 （実施例２） （ＢＶＤＶ試験） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを、３１
６μｇ／ｍｌから０．０１１μｇ／ｍｌの用量範囲でＢＶＤＶに対してｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで試験し、０．０３２μＭ／ｍｌから１０μＭ／ｍｌのリバビリンと比
較した。溶媒はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で、ＤＭＳＯのコントロール
試験は、１％から０．００３１６％の用量範囲でスクリーニングした。ＴＣ₅₀／
ＩＣ₅₀である抗ウイルス指数（ＡＩ）は、４０００より大きい。（５−フェニル
−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを用いた第２スクリーニン
グ試験では、ＡＩは１０００．４であった。５０％リバビリンについてのＡＩは
２．２５である。ＤＭＳＯは予想通り効果を有していなかった。

【０１１０】 ＢＶＤＶは、牛下痢ウイルスで、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養できないＣ型肝炎ウ
イルスための代理ウイルス（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｖｉｒｕｓ）である。

【０１１１】 この試験は、Ｃ型肝炎ウイルスの治療における（５−フェニル−１，２，４−
チアジアゾル）−３−イルチオウレアの効力を示している。

【０１１２】 （実施例３） （単純ヘルペス試験） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを、ＨＳ
Ｖ−２ＭＳ、ベロ細胞の単純ヘルペスウイルス−２に対して試験し、アシクロビ
ルと比較した。アシクロビルのＩＣ₅₀は追試測定で０．８１および０．８５であ
る。ＴＣ₅₀は１より大きく、ＴＩまたは治療指数は１．２より大きい。（５−フ
ェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアに関して、ＩＣ₅₀は
１５９．６で、ＴＣ₅₀は２００より大きく、ＴＩまたは治療指数は１．３より大
きい。

【０１１３】 この試験は、フェニルチアジアゾリルチオウレア誘導体が単純ヘルペスの治療
に有効であることを示している。

【０１１４】 （実施例４） （カポジ肉腫） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを、ＨＨ
ＩＶ８細胞系、ＴＰＡ誘導ＢＣＢＬ−１細胞を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでカポジ
肉腫、ヘルペスウイルスに対して試験した。ＤＮＡコピー数および毒性値を測定
して、シドフォビルと比較した。

【０１１５】

【表５】

【０１１６】

【表６】

【０１１７】

【表７】

【０１１８】

【表８】

【０１１９】 このスクリーニング試験は、カポジ肉腫、ヘルペスウイルスに対し（５−フェ
ニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアが有効であることを示
している。

【０１２０】 （実施例５） （肝炎） Ｂ型肝炎、ＨＥＰＧ２ ２．２．１５のｉｎ ｖｉｔｒｏウイルス産生試験に
おいて、（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを
用いて以下の結果が得られた。

【０１２１】

【表９】

【０１２２】

【表１０】

【０１２３】 ＩＣ₅₀は０．９４μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は２００μｇ／ｍｌより大きく、
治療指数またはＴＩは２１２．８である。

【０１２４】 追試実験では、ＩＣ₅₀は０．７６μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は２００μｇ／ｍ
ｌより大きく、ＴＩは２６３．２である。

【０１２５】 比較として３ＴＣを試験して、以下のデータが得られた。

【０１２６】

【表１１】

【０１２７】

【表１２】

【０１２８】 ＩＣ₅₀は０．０８９μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は１μｇ／ｍｌより大きく、Ｔ
Ｉは１４．６である。

【０１２９】 追試実験では、ＩＣ₅₀は０．０２１μｇ／ｍｌであり、ＴＣ₅₀は１μｇ／ｍｌ
より大きく、ＴＩは４７．６より大きい。

【０１３０】 （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアはＢ型肝
炎の治療に用いることができる。

【０１３１】 （実施例６） （ＣＥＭＲＦ） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＨＩＶ
−１細胞系、ＣＥＭＲＦに対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究を３つの異なる濃度
で実施した。ＣＥＭＲＦ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。データを以下に
まとめて示す。

【０１３２】

【表１３】

【０１３３】 ＣＥＭＲＦはＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。この試験は、（５−フェ
ニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアはＨＩＶ−１の治療に
有効であることを示す。

【０１３４】 （実施例７） （ＣＥＭＩＩＢ） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＨＩＶ
−１細胞系、ＣＥＭＩＩＩＢに対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる
濃度で実施した。ＣＥＭＩＩＩＢ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。データ
を以下にまとめて示す。

【０１３５】

【表１４】

【０１３６】 ＣＥＭＩＩＩＢはＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。

【０１３７】 （実施例８） （ＣＥＭＲＯＤ） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＨＩＶ
−２細胞系、ＣＥＭＲＯＤに対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃
度で実施した。ＣＥＭＲＯＤ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。データを以
下にまとめて示す。

【０１３８】

【表１５】

【０１３９】 ＣＥＭＲＯＤはＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。

【０１４０】 （実施例９） （Ｕ９３ＩＩＩＢ） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−２−イルチオウレアのＨＩＶ
−１細胞系、Ｕ９３７ＩＩＩＢに対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つの異な
る濃度で実施した。Ｕ９３７ＩＩＩＢ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。デ
ータを以下にまとめて示す。

【０１４１】

【表１６】

【０１４２】 Ｕ９３７ＩＩＩＢはＣＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。

【０１４３】 （実施例１０） （Ｕ９３７ＲＦ） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＵ９３
７ＲＦ、プロテアーゼ耐性株に対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる
濃度で実施した。Ｕ９３７ＲＦ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。データを
以下にまとめて示す。

【０１４４】

【表１７】

【０１４５】 （実施例１１） （プロテアーゼ耐性ＨＩＶ株） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＵ９３
７ＪＥ２２５Ｒ、プロテアーゼ耐性株に対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つ
の異なる濃度で実施した。Ｕ９３７ＪＥ２２５Ｒ細胞を用いた結果を週間隔で記
録した。データを以下にまとめて示す。

【０１４６】

【表１８】

【０１４７】 同様の結果がＵ９３７ＫＮ１２７２、プロテアーゼ耐性株についても得られ、
以下に報告する。

【０１４８】

【表１９】

【０１４９】 （実施例１２） （ＨＩＶ−２） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＨＩＶ
−２ウイルス、ＣＥＭＲＯＤに対するｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング試験を実
施した。

【０１５０】 試験の結果を以下に示す。

【０１５１】

【表２０】

【０１５２】

【表２１】

【０１５３】 （実施例１３） （ＨＩＶ−１） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアのＨＩＶ
−１細胞系、ＣＥＭＳＫＩに対する長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を３つの異なる濃
度で実施した。ＣＥＭＳＫＩ細胞を用いた結果を週間隔で記録した。データを以
下にまとめて示す。

【０１５４】

【表２２】

【０１５５】 この試験を繰り返して同様の結果が得られた。

【０１５６】

【表２３】

【０１５７】 ＣＥＭＳＫＩ細胞株は、ＳＥＭＳＳ細胞系のウイルス株である。

【０１５８】 （実施例１４） （抗真菌活性） （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを、多く
の真菌に対してｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。それは、クリプトコックス・ネオ
フォルマンス（ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびカー
ビュラリア・ルナタ（ｃｕｒｖｕｌａｒａｉ ｌｕｎａｔａ）に対して活性であ
った。Ｃ・ネオフォルマンスの殺菌活性は、この酵母を明らかに静菌するほど十
分に高い。この試験は、１９９７年に発行されたＮＣＣＬＳ参照方法Ｍ−２７Ａ
に基づいた方法を用いて実施した。溶媒、培地および増殖制御は試験に伴って設
定した。一旦これらが試験性能を評価するために読みとられたら、ＱＣ真菌を読
みとって予測した結果を有することを保証した。これらの工程により、該試験系
を有効なものにした。ＤＭＳＯは薬物−化学溶媒として用いた。これら試験は、
ＱＣ微生物（カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．））が良好な増殖を示すと
きに、３５℃でインキュベーションした後に読みとった。ＭＩＣ値は増殖が、コ
ントロールの増殖と比較して少なくとも９０％阻害または抑制される濃度である
。静菌性はあるが殺菌性のないアゾールは、９０％カットオフする必要がある。
ＦＭＣまたは殺菌濃度は、増殖を示さない各試験管から試料を継代培養すること
によって測定した。

【０１５９】 カービュラリア・ルナタは、真菌性角膜炎、器官洞感染および深部器官感染を
引き起こす。これは、免疫低下患者において日和見性である。

【０１６０】 クリプトコックス・ネオフォルマンスは、ＡＩＤＳにおいて中枢神経系に関与
する日和見病原体である。これは、防御多糖類カプセルを有する酵母、すなわち
担子菌である。

【０１６１】 化合物のために用いた略号は、以下の通りである。 ＡｍＢはアンフォテリシンＢであり、 Ｔｈｉａはチアベンダゾールであり、 Ｍｅｔｈｙｌはメチル１，２−ベンゾイミダゾールカルバメートまたはベノミ
ルであり、 Ｉｔｒａはイトラコナゾールであり、 Ｐｈｔｈは（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレ
アである。

【０１６２】

【表２４】

【０１６３】

【表２５】

【０１６４】

【０１６５】

【表２６】

【０１６６】

【表２７】

【０１６７】 （５−フェニル−１，２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアは、ＡＩ
Ｄｓ患者によく見られるこれら２種の真菌に対して有効である。これらのフェニ
ルチアジアゾリル誘導体を用いて、ＨＩＶを治療し、二次真菌感染の進行を予防
することができる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月９日（２００１．５．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣ
Ｈ₃（ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはそ
の薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする薬剤組成物の使用
。

【化２】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣ
Ｈ₃（ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはそ
の薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする薬剤組成物の使用
。

【化３】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
ルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、オキシクロロ、および式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣ
Ｈ₃（ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはそ
の薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする薬剤組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/36 47/36 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 31/14 31/14 31/18 31/18 31/20 31/20 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 285/08 Ｃ０７Ｄ 285/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD21 AD26 AD30 4C076 AA12 AA16 AA17 AA19 CC27 CC31 CC35 DD67 EE38 EE42 4C086 AA01 AA02 BC86 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA34 MA35 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA63 MA66 NA05 NA14 ZB26 ZB32 ZB33

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ウイルス感染症を治療するための薬剤組成物の使用であって
   、前記組成物が、治療上有効量の次式の（５−アリール−１，２，４−チアジア
   ゾル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジ
   ゾル）−３−イルウレア誘導体 【化１】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
   ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
   ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
   薬剤として許容される酸付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする
   組成物の使用。
2. 【請求項２】 治療される前記ウイルス感染症がＨＩＶ、単純ヘルペス、肝
   炎、レトロウイルスおよびカポジ肉腫から成る群から選択されることを特徴とす
   る請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 前記ウイルス感染症がＣ型肝炎、Ｂ型肝炎またはＨＩＶであ
   ることを特徴とする請求項２に記載の使用。
4. 【請求項４】 前記組成物が、治療上有効量の（５−アリール−１，２，４
   −チアジアゾル）−３−イルチオウレアまたはその薬剤付加塩またはそのプロド
   ラッグを含むことを特徴とする請求項１、２または３のいずれか１項に記載の使
   用。
5. 【請求項５】 前記組成物が、前記（５−アリール−１，２，４−チアジア
   ゾル）−３−イルチオウレア誘導体１ｍｇ／ｋｇ体重から１００００ｍｇ／ｋｇ
   体重の用量を与えることを特徴とする請求項１、２、３または４のいずれか１項
   に記載の使用。
6. 【請求項６】 前記組成物が前記（５−アリール−１，２，４−チアジアゾ
   ル）−３−イルチオウレア誘導体または（５−アリール−１，２，４−チアジア
   ゾル）−３−イルウレア誘導体による併用治療を含むことを特徴とする請求項１
   、２、３、４または５のいずれか１項に記載の使用。
7. 【請求項７】 前記ウイルス感染症がＨＩＶであり、前記併用治療がＡＺＴ
   、ＴＣ−３、プロテアーゼ阻害剤、シクロビル、ファミシクロビル、バラシクロ
   ビル、リバビリン、インターフェロン、リバビリンとインターフェロンとの組み
   合わせ、ベータグロブリン、および組み換えアルファインターフェロンから成る
   群から選択された構成要素の投与であることを特徴とする請求項６に記載の使用
   。
8. 【請求項８】 前記組成物が治療上有効量の（５−フェニル−１，２，４−
   チアジアゾル）−３−イルチオウレアまたはそのプロドラッグまたはその薬剤と
   して許容される付加塩を含むことを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６ま
   たは７のいずれか１項に記載の使用。
9. 【請求項９】 真菌感染症を治療するための組成物の使用であって、前記組
   成物が治療上有効量の次式の組成物 【化２】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
   ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
   ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
   薬剤付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする組成物の使用。
10. 【請求項１０】 前記薬剤組成物が、（５−アリール−１，２，４−チアジ
    アゾル）−３−イルチオウレアまたはその薬剤付加塩を含むことを特徴とする請
    求項１または９のいずれか１項に記載の使用。
11. 【請求項１１】 薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物であって、治
    療上有効量の次式の組成物 【化３】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素または１〜３個の炭素を有するア
    ルキルであり、ｎは０〜４であり、Ｒ₁は水素、１〜７個の炭素原子を有するア
    ルキル、クロロ、ブロモまたはフルオロ、オキシクロロ、式−Ｏ（ＣＨ₂）_yＣＨ ₃ （ｙは１〜６）のアルコキシから成る群から独立して選択される］またはその
    薬剤として許容される酸付加塩またはそのプロドラッグを含むことを特徴とする
    薬剤組成物。
12. 【請求項１２】 前記薬剤として許容される酸付加塩が塩化物、臭化物、硫
    酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リ
    ンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩およびそ
    れらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の薬
    剤組成物。
13. 【請求項１３】 １５０ｍｇから５０００ｍｇの前記（５−アリール−１，
    ２，４−チアジアゾル）−３−イルチオウレアを含むことを特徴とする請求項１
    １または１２のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
14. 【請求項１４】 ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天から成る群
    から選択された担体を含む固形形態であることを特徴とする請求項１１，１２ま
    たは１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
15. 【請求項１５】 液体形態の薬剤組成物であって、前記液体剤形が水性液剤
    、乳剤、懸濁液剤、リポソーム剤、ならびに非発泡性製剤および発泡性製剤から
    再構成された懸濁剤から成る群から選択されることを特徴とする請求項１１、１
    ２または１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。