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JP2002161050A - 生活の質を改善する新規医薬組成物ならびに新規食品の製法および用途 - Google Patents

生活の質を改善する新規医薬組成物ならびに新規食品の製法および用途

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JP2002161050A
JP2002161050A JP2000357573A JP2000357573A JP2002161050A JP 2002161050 A JP2002161050 A JP 2002161050A JP 2000357573 A JP2000357573 A JP 2000357573A JP 2000357573 A JP2000357573 A JP 2000357573A JP 2002161050 A JP2002161050 A JP 2002161050A
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protein
lactoferrin
stomach
enteric
disease
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JP2000357573A
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JP4592041B2 (ja
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Kunio Ando
邦雄 安藤
Seikichi Suzuki
清吉 鈴木
Akio Fukuda
昭男 福田
Juri Kawai
樹理 川合
Toshichika Ogasawara
利近 小笠原
Kazuo Igusa
一夫 井草
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KAKUNAI JUYOTAI KENKYUSHO KK
Freund Corp
Original Assignee
KAKUNAI JUYOTAI KENKYUSHO KK
Freund Corp
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 十二指腸より下部の消化管が生理活性発
揮の場であるタンパク質を含む固形製剤を、腸溶性皮膜
で被覆して経口投与する。生理活性タンパク質が未変化
で胃を通過し、小腸に流入すると、これまで未知だった
作用を発揮したり、作用が確実に発現することに加え、
投与量を大幅に減少させることができる。このような生
理活性タンパク質としては、免疫能を賦活し鎮痛消炎作
用を発揮するするラクトフェリン、免疫グロブリンおよ
びリゾチーム、食物の消化吸収を助けるアミラーゼ、プ
ロテアーゼ、リパーゼ等の消化酵素、ならびに現代人に
多い肥満を予防／治療する消化酵素阻害剤等があげられ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は生理活性を呈するタ
ンパク質を経口投与する場合、効果的に生理活性を発揮
させる方法に関する。すなわち、本発明は、経口投与さ
れた生理活性を呈するタンパク質が失活せずに胃を通過
し、生理活性を喪失せずに作用部位である十二指腸から
下部消化管に到達するような医薬または食品に関する。
さらに、本発明は、このような医薬または加工食品が新
たに治療／予防を可能にした疾病に関する。本発明の方
法は、生理活性タンパク質が分解されずに作用部位に到
達するので、作用を発揮させるうえできわめて有効であ
る。
【０００２】
【従来の技術】食物の消化吸収をつかさどる小腸粘膜
は、壁面が微細な突起で埋め尽くされ、さらに各々の突
起はいっそう微細な突起により被覆される構造であり、
それによって表面積を著しく拡大している。一説による
とヒト消化管の表面積は、テニスコートの一面半もある
と言われ、その面積の大半は小腸が占めている。腸管の
内腔は生体にとって外界であり、150兆個と言われる腸
内細菌が生息している。これほど広い面積で外界と接触
しているが、外界とのあいだを仕切っているのは、ごく
薄い一層からなる粘膜層のみである。この薄い粘膜層は
外界から加えられる種々の刺激に対し、反応していると
考えられるが、どのような刺激物質が粘膜と接触する
と、どのように反応するのか、刺激を受け取る粘膜上の
部位はどこなのか等々、具体的なことはほとんどわから
ず謎は尽きない。いずれにしても消化管粘膜は、生体に
とってきわめて重要な機能を担っていることは確かであ
る。
【０００３】腸管粘膜が刺激に反応していることを示す
好例は、腸内細菌の侵入を防御する粘膜バリアーとして
のはたらきである。すなわち、動物は健常である限り、
腸内細菌がバリアーを越えて侵入することはまれだが、
外科手術、外傷、火傷などのストレス負荷時、あるいは
死亡すると腸内細菌は直ちに粘膜層を越えて体内への侵
入し始める。すなわち、健常状態では、絶えず侵入しよ
うとする腸内細菌を防ぐ何らかの防御装置が作動してい
るはずである。腸内細菌の他にも腸管粘膜を刺激するの
は、ウイルス、食物に含まれる毒物等が考えられる。広
い面積をもつ腸管粘膜には、刺激を受け取るセンサーと
センサーの情報を基に反応する反応器等が存在するはず
だが、どのようなセンサーがはたらいているのかもほと
んどわかっていない。例えば、ラクトフェリンは腸管粘
膜に受容体が存在することがわかっているが、受容体に
結合するとどのような反応が起こるのかについては、ま
ったくわかっていない。
【０００４】胃は塩酸を分泌して内部がpH1．0〜3．0の
強酸性に保たれている。胃が強酸性に維持されているこ
とは、病原性細菌で汚染された食品あるいは飲料水を摂
取した際、汚染した病原菌の殺菌にとって非常に効果的
である。さらに胃液は酸性に至適pHを持つ酸性プロテア
ーゼ、ペプシンを含み、タンパク質をペプタイドに加水
分解する。食物を汚染している病原菌のほとんどは、強
い酸性条件下にペプシン作用にさらされることにより死
滅すると考えてよい。つまり、胃は病原菌の侵入を撃退
する第一の関門である。都合が悪いことに生理活性を呈
するタンパク質を経口的に摂取し、作用の発揮を期待す
る場合、胃における分解が最大の障壁になる。胃に流入
した生理活性タンパクは、強酸性の条件下で折り畳まれ
た三次元構造が崩れ、ペプシンによってペプチドに加水
分解されるからである。このような状態ではタンパク質
が持っている生理活性は完全に失われると考えてよい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】食物の消化吸収を補助
するため、乳糖分解酵素、アミラーゼ、プロテアーゼあ
るいはリパーゼなどの加水分解酵素が経口的に投与され
ている。しかし、これらの加水分解酵素がヒトの体内で
本当に食物を加水分解し、消化吸収を助けているかどう
かは疑わしい。これらの消化酵素を50μg／mlのペプシ
ンを含むpH1．2の人工胃液に1%の濃度で溶かし、37℃で
1．5時間インキュベートすると酵素活性は完全に失われ
るからである。胃に食物が滞留する時間は、ほぼ1．5〜
2．0時間と見積もることができるので、加水分解酵素を
内服しても、病態改善効果を期待できないことは明らか
である。
【０００６】また、抗炎症作用を呈するセラチオペプチ
ダーゼ、血清コレステロールを低下させると言われるエ
ラスターゼ等の生理活性タンパク質も、薬物として患者
に経口投与されている。これらの生理活性タンパク質も
胃内で溶解した場合には、加水分解酵素と同様に分解さ
れ、失活することは明らかである。
【０００７】また、卵白リゾチームはほとんどの大衆向
け総合感冒薬に有効成分の一つとして添加され、風邪薬
の定番とも云えるポピュラーな成分である。リゾチーム
は涙、唾液、消化液など粘膜を被覆する分泌液に含ま
れ、細菌の細胞壁を構成するムラミルペプタイドを加水
分解する酵素活性を持っているので、殺菌酵素と考えら
れていた。しかし、不思議なことに風邪の患者に経口投
与すると、喉の痛みなどの急性炎症に対し、鎮痛消炎作
用を発揮すると言われている。当然、リゾチームと結合
する受容体が粘膜表面に存在し、リゾチームが結合する
と生体内麻薬であるオピオイドが放出されるメカニズム
が推定されるが、実験的には証明されていない。その鎮
痛消炎作用に加え、哺乳動物に対しまったく毒性を示さ
ないので、安心して添加できることが風邪薬の有効成分
として普及した原因であろう。リゾチームが鎮痛消炎作
用を発揮する場は、粘膜面積の大部分を占める小腸と考
えられるが、この点を含め今後の検討が必要である。こ
の場合にも、感冒薬の錠剤が胃内で崩壊すると、リゾチ
ームもペプシンによる加水分解作用から免れることはで
きない。ペプシンによる加水分解を免れ、小腸に流入す
るリゾチームはごく僅かと推定される。
【０００８】その他、免疫グロブリン、ラクトフェリン
等の比較的大きなタンパク質も健康を増進させるため、
食品として積極的に摂取されている。前者は乳牛を複数
の細菌抗原で免役し、細菌抗原に対する抗体（IgG1）を
牛乳中に泌乳させ、脱脂した脱脂免疫牛乳粉末が健康増
進に有用であるとして称揚されている。しかし、牛乳中
の免疫グロブリンIgG1はペプシン感受性であり、胃を通
過する際に大部分が分解されるので、健康増進効果が期
待できるかどうか疑問である。
【０００９】また、乳牛が分娩1週間以内に泌乳する乳
は、初乳として搾乳を禁止されている。初乳は分娩1週
間以降の乳牛が泌乳する常乳と質的に異なり、多量の免
疫グロブリンIgG1を含んでいるのでパスツリゼーション
あるいは高温瞬間滅菌すると豆腐状に凝固し、殺菌でき
ないからである。この初乳を脱脂し、免疫グロブリンの
失活を避けるため低温で噴霧乾燥した脱脂初乳粉末も、
一部の国々で健康増進の素材として普及し始めている。
例えば、米国では脱脂初乳粉末は、関節炎および高血圧
症の改善効果をうたい文句とする健康食品として販売さ
れている。この場合にも免疫牛乳と同じく、大部分の免
疫グロブリンは胃内で分解される。
【００１０】近年、牛乳由来のラクトフェリンも大腸ガ
ンの発ガン予防効果が報告され、発ガンを予防するため
の素材として注目を浴びている。さらに、C型肝炎患者
に牛乳のラクトフェリンを大量に経口投与すると、血中
のウイルス・タイターが低い軽症患者では、病態の改善
が認められるとする研究成績が報告された。C型肝炎患
者の80%は、肝硬変から肝臓ガンに移行して死亡するだ
けに、この研究成果が他の医療施設でも確認されれば、
患者にとって大きな福音となるに違いない。その一方
で、投与量が一日あたり3．6gと多いことが、実用化を
阻む障害になっている。投与量を減らし、一日あたり
1．8gでは有意な病態の改善は認められていない。この
場合でも、経口投与されたラクトフェリンの大部分は、
胃内で加水分解されていることは確かである。胃内で加
水分解されず、十二指腸に流入して始めてラクトフェリ
ンを放出する製剤で臨床試験を行い、投与量の低減をは
かると同時に、重症のC型肝炎患者でも病態改善が認め
られるよう製剤の改良を図るべきであろう。
【００１１】消化管の全表面積はテニスコートの1．5面
分であるが、胃の表面積は、僅かに900cm2にすぎない。
しかも、胃では栄養物および薬物などの吸収は起こらな
いし、リゾチーム、免疫グロブリンないしラクトフェリ
ンのような生理活性タンパクが、胃壁に結合することに
より病態を改善することは報告されていない。さらに、
胃壁は分厚い粘液層で被覆されているので、これらの生
理活性タンパク質がペプシンにより加水分解される以前
に粘液層を通過し、粘膜に結合することは望み薄であ
る。生理活性を呈するタンパク質を経口的に摂取し薬効
を発揮させる場合、最大の障害は胃における分解と不活
化であり、その解決なしに、健康増進の目的とする医薬
品ないし食品として生理活性タンパク質の実用化はあり
得ない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者等は長年にわた
り酵素、タンパク質酵素阻害剤および生理活性タンパク
質を病態改善ならびに健康増進のため経口投与する研究
を行ってきた。タンパク質はリシンのような例外もある
が、概して安全性が高く、経口投与で薬効が発現すれば
理想的な治療薬になりうるからである。検討の対象とし
たのは主としてラクトフェリンならびに免疫グロブリン
である。ラクトフェリンは分子量が8万程度の高分子だ
が、粘膜と接触すると生体に変化を起こさせるらしい。
一つは病原菌感染に対する防御能を高めることであり、
今一つはオピオイドのような鎮痛作用である。このよう
な作用からみて、粘膜上にはラクトフェリン・センサー
とも名付けるべき構造が存在するものと思われるが、そ
の詳細についてはほとんどわかっていない。
【００１３】しかし、これらのタンパク質を実験動物に
経口投与して生理活性の発現をみる場合、同じ量を同じ
条件の動物に投与しても作用が発現する場合としない場
合があり、著しく再現性に欠ける。例えば、BALB/cマウ
スに5-フルオロウラシル（5-FU）を50mg/kg経口投与
し、bacterial translocation（BT）から菌血症を惹起
させ、多臓器不全によりマウスが死亡する実験系で、5-
FUを投与する1日前〜同時に牛乳由来のラクトフェリン
を経口投与すると、ある場合にはBTを阻止しマウスを生
存させることができる。しかも、このBT阻止作用はラク
トフェリンを1回2mg／kgという少量投与しただけで統計
的に高度な有意差を持って発現した。2mg/kgの経口投与
でマウスの抗ガン剤投与によるBTが抑制できるのであれ
ば、外科手術、ガン、ストレスなどで惹起するヒトのBT
を抑制し、感染症から全身性炎症反応症候群による多臓
器不全を阻止できて、医療に多大のインパクトを与える
ことができる。
【００１４】一方で、まったく同じ条件で100mg／kg経
口投与しても発現しないこともある。この表現は但し書
き付きで真実である。なぜかと言えば、まったく同じ条
件であると本発明者等は考えていただけで、実際には条
件が異なるから同じ現象が発現しなかっただけだからで
ある。ラクトフェリンのBT阻止効果が再現性に乏しい原
因を突き詰めて行くと、消化管におけるラクトフェリン
の分解に行き当たった。つまり、生理活性タンパク質
は、作用部位にその構造が完全に保持して到達してこそ
生理作用を発揮するのであり、作用部位に到達する以前
に分解しては作用を発揮できないという結論にたどり着
くことができた。
【００１５】すなわち、ラクトフェリンなどの生理活性
タンパク質は経口投与すると、その大部分は胃を通過す
る際に部分的に分解され作用を喪失するのである。これ
らの生理活性タンパク質を経口投与して偶然に作用を発
揮する場合があるとすれば、胃を通過する際分解を免れ
たごく少量が十二指腸に流下し作用を発揮するのであ
る。したがって、本発明者らは、生理活性タンパク質を
病態改善ならびに健康増進のため経口投与する場合、分
解の原因となる胃を分解することなく通過し、十二指腸
に流入して始めて溶解する方法を求めて検討を行った。
【００１６】従来の製剤では、経口的に投与したラクト
フェリンは、一過性に口腔と食道の粘膜に接触するだけ
で、胃に流入するとペプシンによってポリペプタイドに
分解され、効力が失われるものと思われる。この酸性プ
ロテアーゼに対する高い感受性が、従来ラクトフェリン
が広く応用されることを阻んでいた。ラクトフェリン
は、牛乳中の微量成分であり、比較的高価である。ペプ
シンおよびパパインの様な酸性プロテアーゼに感受性が
高く、容易に加水分解されることが最大の弱点であっ
た。しかし、その他のプロテアーゼに対しては著しく抵
抗性で、糞便中に1週間放置してほとんど分解しないこ
とがわかった（本明細書の実施例4参照）。したがっ
て、分解せずに胃を通過し、十二指腸に流入させること
ができれば、少量の経口投与で病態改善および健康増進
作用を発揮させることができると推定し、本発明を完成
するに至った。
【００１７】すなわち、本発明は、生理活性を有するタ
ンパク質の一種以上を活性成分として含み、その活性成
分の一定以上がほとんど分解されずに活性を維持したま
ま下部消化管内に放出されるための放出制御手段を有す
る経口製剤を提供する。
【００１８】本明細書で「経口製剤」というときは、経
口的に摂取されるあらゆる形態の医薬および／または食
品を含む。本発明の製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、
顆粒剤、散剤の種々の医薬製剤の形態とすることができ
る。また、本発明の組成物は、食品の形態とすることも
できる。食品には、機能性食品、健康食品および栄養補
助食品が含まれる。
【００１９】本発明の製剤は、放出制御手段を有するこ
とが必要である。ここでいう放出制御手段は、製剤中の
活性成分のうち、少なくとも10％以上、好ましくは20%
以上、より好ましくは50％以上、さらに好ましくは80％
以上を、胃腸内では不可逆的に失活しないように保ち
（例えば、有効成分を胃腸内では放出せず、または溶解
させず、したがって変性および／または分解させな
い）、活性を維持させたまま下部消化管（十二指腸、小
腸）に到達させるための手段である。
【００２０】本発明の製剤のための放出制御手段として
は、従来の、薬物放出制御のための種々の手法を適用す
ることができる。このような手法には、例えば、活性成
分を含む母核を腸溶性皮膜でまたは適切な厚さの疎水性
物質からなる皮膜で被覆すること、活性成分をマトリク
スに担持させて所定の環境下で有効成分を放出させるよ
うにすること、が含まれる。
【００２１】本発明は、胃腸内で変性および／または分
解され、失活しうる、あらゆるタンパク質性の活性成分
に適用することができる。このような活性成分には、酸
性プロテアーゼ、すなわち、ペプシンおよびパパインで
失活する生理活性を有するタンパク質が含まれる。より
具体的には、免疫賦活作用および鎮痛消炎作用を示すラ
クトフェリンおよびリゾチームなどの塩基性タンパク
質、病原菌の生育を阻害する免疫グロブリン、小腸で食
物の消化吸収を助けるための加水分解酵素、それら加水
分解酵素の活性を阻害するタンパク質性のまたはペプチ
ド性の阻害剤が含まれる。食物の消化吸収を助ける加水
分解酵素としては、各種プロテアーゼ、アミラーゼおよ
びリパーゼ等があげられる。特に好ましい活性成分は、
ラクトフェリンである。ラクトフェリンは、これまで治
療が難しかった種々の疾患に対し即効性の治療効果を与
えうる（本明細書の実施例中の、治療効果の項参照）。
【００２２】また、本発明は、全身性炎症反応症候群；
炎症性腸疾患；肥満、糖尿病または高血圧症を含む生活
習慣病；悪性腫瘍：C型肝炎ウイルス、ロタウイルス、
ヘルペスウイルスまたはサイトメガロウイルスを含む病
原ウイルスによる感染症；病原性微生物による感染症；
自己免疫疾患の治療のため、ならびに／またはこれらの
疾患または状態に伴う、患者の生活の質を低減させるよ
うな種々の症状の治療または改善のために適用すること
ができる。
【００２３】全身性炎症反応症候群は、種々様々の疾患
患者におきる広汎な炎症であって、感染症、膵炎、虚
血、多重外傷、出血性ショック、免疫仲介性臓器損傷、
および敗血症、ならびに全身性炎症反応症候群にしばし
ばおこる合併症（急性肺損傷；ショック；腎不全；およ
び多臓器不全症候群、および器官系機能異常の発生）を
含む。炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎
を含む。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の実施態様の一つは、ラク
トフェリン顆粒ないしは錠剤の表面を胃では溶解せず、
腸に流入して溶解する腸溶性の皮膜で被覆した製剤であ
る。より詳細には、次のようなものである。
【００２５】牛乳由来ラクトフェリン凍結乾燥粉末は、
かさ比重が非常に小さく、直接錠剤に打錠することは困
難である。また、水分と高温で不安定なので、乾燥状態
で製剤化することが望ましい。したがって、ラクトフェ
リンと賦形剤、結合剤、崩壊剤を混合し、混合物をスラ
グマシンで強圧成型し薄い大きな平たい円盤をつくり、
それを砕いて篩過し、一定の大きさの顆粒をそろえる。
この顆粒を腸溶性皮膜で覆い、一定量をハードカプセル
に充填して製品化することができる。錠剤として製品化
する場合には、顆粒に滑沢剤を加えて打錠し、錠剤を腸
溶性皮膜で覆って製品化することができる。
【００２６】このようにして製造したラクトフェリンの
腸溶性錠剤および腸溶性顆粒は、塩化ナトリウム2．0g
に希塩酸24mlおよび水を加えて溶かし、1000mlとした第
一液（pH1．2）、および0．2Mリン酸2水素カリウム試液
250mlに0．2N水酸化ナトリウム試液118mlおよび水を加
えて1000mlとした第二液（pH6．8）を用いて崩壊性を試
験した（日本薬局方（九改正），一般試験法41；または
日本薬局方（十三改正）一般試験法47，崩壊試験法，
（6）腸溶性の製剤、参照）。本発明の方法で製造した
錠剤ないし顆粒は、第一液に120分間浸しても崩壊せ
ず、第二液中では60分間浸すと崩壊する。つまり、胃で
崩壊して溶解せず、十二指腸に流入して始めて崩壊し、
ラクトフェリンが溶出される製剤を完成させることがで
きる。
【００２７】本発明の腸溶性製剤を製造する際に用いる
賦形剤としては、乳糖、蔗糖、グルコースなどの単糖な
いし二糖類、コーンスターチ、ポテトスターチのような
澱粉類、結晶セルローズ、無機物としては軽質シリカゲ
ル、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネ
シウム、リン酸水素カルシウムなどがある。また、結合
剤としては澱粉類、カルボキシメチルセルローズ（CM
C）、ヒドロキシプロピルセルローズ（HPC）、カルボキ
シメチルセルロース-ナトリウム塩、ポリビニルピロリ
ドン等がある。また、下部消化管でもとの一次粒子にま
で崩壊させることを目的として用いる崩壊剤としては、
澱粉、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム塩、カ
ルボキシメチルセルロース-カルシウム塩、クロスカル
メロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリ
ウムなどがある。錠剤ならびに顆粒を腸溶性に被覆する
ための皮膜剤としては、pH5〜6で溶解するヒドロキシプ
ロピルメチルセルローズフタレート、カルボキシメチル
エチルセルローズ、酢酸フタル酸セルローズ、メタクリ
ル酸コポリマーや、アルカリ性領域で溶解するシェラッ
クなどがある。
【００２８】本発明の製剤は、一般的には、活性成分と
して1日あたり、約0．1mg〜約100，000mg、好ましくは
約1mg〜約50，000mg、より好ましくは約10mg〜約10，00
0mgを一度に又は分割して、本発明の製剤による治療ま
たは状態の改善が必要とされている患者に投与すること
ができる。投与量は、個別に、投与される患者の年齢、
体重、および投与目的に応じて定めることができる。
【００２９】
【実施例】＜実施例1（幽門部結紮ラット使用の実験；
その1）＞一夜絶食した体重約300グラムのウイスター系
雄性ラット6頭をエーテル麻酔下に幽門の上部にあたる
腹部を小さく切開し、胃内容物が十二指腸に流下しない
よう幽門と十二指腸の接合部を手術糸で軽く結紮してか
ら手早く切開部を縫合した。ラットが麻酔から覚醒して
1時間後、牛乳から抽出したラクトフェリンおよび免疫
グロブリン（タツア・ミルク・バイオロジクス社製造、
それぞれ純度約90%および75%）各々50mgを5mlの蒸留水
に溶解して経口投与した。ラットはラクトフェリン投与
15分、30分および1時間後に2頭ずつ屠殺して、胃内容物
を300mlのビーカーに洗い出し、さらに胃壁を生理食塩
水によって充分に洗浄した。胃内容物と洗浄液を合一
し、液量を正確に200mlとして被検液とした。被検液に
溶解しているラクトフェリンおよび免疫グロブリンIgG1
は、高速液体クロアトグラフィーによって定量した。
【００３０】結果は表に示すように残存するラクトフェ
リンは、投与15分後で4．6%、30分で痕跡程度、60分で0
であった。
【００３１】
【表１】
【００３２】＜実施例2（幽門部結紮ラット使用の実
験；その2）＞一夜絶食した体重約250グラムのウイスタ
ー系雄性ラット6頭をエーテル麻酔下に幽門の上部にあ
たる腹部を小さく切開し、幽門と十二指腸の接合部を手
術糸で軽く結紮し、手早く切開部を縫合した。ラットが
麻酔から覚醒し1時間後に牛乳から抽出したラクトフェ
リンならびに免疫グロブリンIgG1（タツア・ミルク・バ
イオロジクス社製造）各々100mgと5mgのペプスタチン
（ペプシン阻害剤）を5mlの生理食塩水に溶解して経口
投与した。ラットはラクトフェリン投与15分、30分およ
び1時間後に2頭ずつ屠殺して、実施例1に示す要領で胃
内容物を洗い出し、液量を正確に200mlとして、溶解し
ているラクトフェリンを高速液体クロアトグラフィーに
よって定量した。
【００３３】結果は表に示すように残存するラクトフェ
リンは、投与15分後で53%、30分で23%、60分で10%であ
った。実施例1と比べると、ラクトフェリンの残存量は
明らかに多く、胃内におけるその分解にかかわっている
のがペプシンであることは明らかである。
【００３４】
【表２】
【００３５】＜実施例3＞飼料および水を自由摂取した
体重約300グラムのウイスター系雄性ラット6頭の腹部を
エーテル麻酔下に小さく切開し、幽門部と盲腸の上部で
回腸部を結紮し、小腸ループを作成した。次に牛乳ラク
トフェリンおよび免疫グロブリンIgG1（タツア・ミルク
・バイオロジクス社製造、純度約90%）の各々100mgを5m
lの生理食塩水に溶解し、注射筒を用いて小腸ループに
注入した。腹部の切開部を手早く縫合してから、ラット
をケージに戻し、30、60および120分後にループを摘出
し、内容物をビーカーに移し、腸管壁を生理食塩水で洗
浄して内容物を合一して被検液とした。高速液体クロマ
トグラフィーにより被検液に含まれるラクトフェリンを
定量して、表に示す値が得られた。
【００３６】
【表３】
【００３７】表3からわかるようにラクトフェリンは小
腸内でまったく分解されない。しかし、免疫グロブリン
IgG1は半減期約30分で徐々に分解される。
【００３８】＜実施例4＞ウイスター系雄ラットの新鮮
な糞便10gを50mlの蒸留水に加え、ポリトロン・ホモジ
ナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジェネイト10
mlに牛乳由来ラクトフェリンおよび免疫グロブリンIgG1
を各々100mg加えて溶かし、37℃の窒素置換嫌気ジャー
中で24、72および168時間インキュベートした後、溶解
しているラクトフェリンおよび免疫グロブリンを高速液
体クロマトグラフィーによって測定した。
【００３９】結果は表4に示すようにラクトフェリンは
糞便と1週間インキュベートしてもほとんど分解されな
いが、免疫グロブリンは72時間インキュベートすると完
全に消失した。従って、免疫グロブリンIgG1は腸内細菌
によって加水分解を受けるが、ラクトフェリンは腸内細
菌が産生するプロテアーゼに対し著しく抵抗性であるこ
とがわかる。
【００４０】
【表４】
【００４１】＜実施例5＞pH3．0以下の酸性では溶解せ
ず、中性ないし弱アルカリ性で溶解するヒドロキシアル
キルセルローズ（信越化学工業製、商品名HP-55）を成
型加工して製造した日本薬局方1号の腸溶性ハードカプ
セルにラクトフェリン10部とカルボキシメチルセルロー
スカルシウム5部の混合粉末を150mg充填し、嵌合部を腸
溶性基材でシールして腸溶性のラクトフェリン・ハード
カプセル製剤を製造した。
【００４２】＜実施例6＞免疫グロブリン8%を含むウシ
の脱脂初乳10部を微結晶セルロース10部と混合し、実施
例5のハードカプセルに150mgを充填し、嵌合部を腸溶性
基材でシールして腸溶性脱脂初乳製剤を製造した。
【００４３】＜実施例7＞ラクトフェリン50mgを含む直
径8mmの錠剤をゼラチン10部とリボ核酸ナトリウム20部
に水を加えて加温溶解して製造した厚さ0．7mmの膜を用
い、平板法により外被を形成させた後、乾燥して腸溶性
製剤を製造した。
【００４４】＜実施例8＞コーティング機（フロイント
産業（株）製、ハイコーターHCT-48N）にラクトフェリ
ン50mgを含有する直径8mm、重量180mgの錠剤をいれ、カ
ルボキシメチルセルローズ9%、グリセリン脂肪酸エステ
ル1%、エタノール45%、塩化メチレン45%よりなる腸溶性
コーティング液を噴霧し、対錠剤重量比で12%の腸溶性
コーティングを施して製品とした。
【００４５】＜実施例9＞1錠にラクトフェリン50mgを含
有する直径8mm、重量180mgの錠剤をコーティング機（フ
ロイント産業（株）製、HC-MINI）にいれ、トウモロコ
シ穀粒から得られるタンパク質、ゼイン8部、グリセリ
ン2部を70%エタノール150部に溶解した液を計算量だけ
噴霧し、対錠剤重量比で10%のコーティングを施した錠
剤を得た。
【００４６】＜実施例10＞1錠にラクトフェリン50mgを
含有する直径8mm、重量180mgの錠剤をコーティング機
（フロイント産業（株）製、NHC-60N）にいれ、セラッ
ク30部、ヒマシ油7部をイソプロパノール63部に溶解し
た液を計算量だけ噴霧し、対錠剤重量比で10%のコーテ
ィングを施した錠剤を製造した。
【００４７】＜治療効果＞このようにして製造した腸溶
製剤の効果は驚くべきものがある。例えば、ラクトフェ
リン腸溶製剤は、これまで治療が難しかった種々の疾患
に対し即効性の治療効果を示した。
【００４８】（1）輸血を通じてC型肝炎に感染すると、
急性肝炎を発症した後、慢性肝炎から肝硬変に移行し、
最終的には肝臓ガンを発症して患者は死亡する。C型肝
炎患者が肝臓ガンを発症する割合は高率で、約80%に達
すると言われている。C型肝炎が進行し、肝臓ガンを発
症して腹水が貯留している入院患者にラクトフェリンの
腸溶剤（上述の実施例8または9で製造されたもの）を内
服させ、治療した効果は信じられないほど劇的であっ
た。すなわち、一日あたり0．9gのラクトフェリンを内
服しただけで、3日後には腹水が吸収されて消失し、黄
疸の改善、C型肝炎ウイルスの血中マーカーが大幅に低
下したのである。主治医から余命が数ヶ月と宣告されて
いたこの患者は、内服を始めて1週間後には歩いて退院
することができたのである。
【００４９】（2）また、悪性リンパ腫を発症したある
医師は、化学療法でガンを押さえ込んでいたが、それに
伴う副作用の多発に悩まされ寝たり起きたりの生活であ
った。このような状態から脱却するため、いろいろな薬
物を試みたが効果がなく、幾つかの民間療法まで手を伸
ばしたが症状の改善はみられなかった。しかし、上述の
実施例8または9で製造されたラクトフェリン腸溶錠（ラ
クトフェリンとして一日あたり0．45g）を内服2日後に
食欲が出始め、さらに3日後には臨床試験の検査値は担
当医が驚くほどに改善した。この患者の場合、だるさ、
嘔吐、感染症の多発、食欲減退などに悩まされ生活の質
が非常に低下した状態にあった。従って、ラクトフェリ
ン腸溶錠の内服により生活の質が改善されたことは明ら
かであった。
【００５０】（3）胃ガンの手術後に、再発してガン性
腹水が貯留した症例にラクトフェリン腸溶錠を内服させ
た。この症例は苦しさを軽減するため、腹水を数回にわ
たって抜き取っていた。しかし、上述の実施例8または9
で製造されたラクトフェリン腸溶錠（ラクトフェリンと
して一日あたり0．45g）を内服し始めて1週間後に、腹
水は完全に吸収されて消失した。この患者は微熱が続
き、脈拍が1分間に95回、呼吸数が1分間に23回と典型的
な全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory re
sponse syndrome：SIRS）の症状を呈していたが、ラク
トフェリン腸溶錠の内服を開始して1週間後に、これら
の症状は消失し、食欲も回復した。
【００５１】（4）13年前からアトピー性皮膚炎に罹患
し、全身性の掻痒感から夜間の熟睡が難しかった女性患
者に、上述の実施例8または9で製造された腸溶性ラクト
フェリン錠（ラクトフェリンとして一日あたり0．45g）
を投与した。内服2日後からアトピー性皮膚炎による皮
膚の発疹が軽減され始め、それとともに掻痒感から解放
され熟睡できるようになった。つまり、ラクトフェリン
には自己免疫疾患によるストレスから患者を解放する効
果が認められる。また、シェーグレン症候群のため唾液
の分泌が減少している患者にラクトフェリン腸溶錠を経
口投与したところ、唾液のpHが上昇すると同時に分泌量
が増加し、口腔の乾燥が大きく改善された。従って、ラ
クトフェリンは自己免疫疾患に伴う生活の質低下を明ら
かに改善する効果がある。
【００５２】（5）これまで説明したように生理活性を
示すある種のタンパク質は、その作用が発揮される場が
十二指腸より下部の消化管である場合が多い。この明細
書ではラクトフェリンを中心に説明したが、変化せずに
胃を通過し、小腸に流入して始めて溶解すると、これま
で未知だった作用を発揮したり、投与量を大幅に減少さ
せることができる生理活性タンパク質はラクトフェリン
だけではない。免疫グロブリンおよびリゾチームは、腸
溶製剤化することによりラクトフェリンと類似した効果
を示すタンパク質である。また、食物の消化吸収を助け
るために経口投与されるアミラーゼ、プロテアーゼ、リ
パーゼは、作用を発揮する場が小腸なので腸溶製剤化す
る必要がある。さらに、注目すべきは、現代人に多い肥
満は、生体から分泌される消化酵素の阻害剤を食後に投
与すると、栄養素の吸収が減少するので阻止することが
できることである。植物由来のある種のタンパク質は生
体が分泌する消化酵素を阻害することがわかっているの
で、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼの阻害剤を腸
溶化して食後に経口投与すると、肥満を防止し、II型糖
尿病、高血圧症、動脈硬化などの生活習慣病を明らかに
改善する。従って、本発明は単にラクトフェリンに止ま
らず、広い範囲の生理活性を呈するタンパク質に適用可
能なのである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月１４日（２０００．１２．
１４）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】＜実施例8＞コーティング機（フロイント
産業（株）製、ハイコーターHCT-48N）にラクトフェリ
ン50mgを含有する直径8mm、重量180mgの錠剤をいれ、カ
ルボキシメチルエチルセルローズ9%、グリセリン脂肪酸
エステル1%、エタノール45%、塩化メチレン45%よりなる
腸溶性コーティング液を噴霧し、対錠剤重量比で12%の
腸溶性コーティングを施して製品とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/50 9/50 47/32 38/55 47/36 47/32 47/44 47/36 Ａ６１Ｐ 3/04 47/44 3/10 Ａ６１Ｐ 3/04 9/12 3/10 29/00 9/12 31/04 29/00 31/12 31/04 35/00 31/12 37/00 35/00 43/00 １１１ 37/00 Ａ６１Ｋ 37/48 43/00 １１１ 37/64 (72)発明者 福田 昭男 東京都目黒区中目黒３−12−16 (72)発明者 川合 樹理 東京都千代田区九段南４−２−９，シルキ ーハイツ407号室 (72)発明者 小笠原 利近 静岡県浜松市新都田１−２−２ (72)発明者 井草 一夫 静岡県浜松市新都田１−２−２ Ｆターム(参考） 4B018 LB10 LE02 LE06 MD20 MD90 MD94 ME14 MF14 4B035 LC06 LE01 LG15 LG51 LG57 LK14 LK19 LP35 LP36 4C076 AA45 AA53 AA61 BB01 CC04 CC07 CC16 CC21 CC27 CC31 CC35 CC40 DD37 DD46 DD67 EE09 EE10 EE31 EE41 EE42 EE48 FF25 4C084 AA03 BA34 BA44 DC01 DC32 MA35 MA37 MA38 MA52 NA03 NA11 ZA422 ZA662 ZA702 ZB022 ZB112 ZB262 ZB332 ZB352 ZC352

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理活性を呈するタンパク質、例えば、
    酵素、ラクトフェリン、免疫グロブリン、リゾチーム、
    及びタンパク質のアミラーゼ阻害剤、タンパク質のリパ
    ーゼ阻害剤、タンパク質のプロテアーゼ阻害剤等から選
    ばれた一つ、ないし一つ以上を活性成分として含有する
    顆粒ないし錠剤の表層を胃内では溶解せず、小腸に流入
    して始めて溶解する腸溶性フィルムで被覆することを特
    徴とする、腸溶性製剤並びに腸溶性食品の製造法。
  2. 【請求項２】 生理活性を呈するタンパク質、例えば、
    酵素、ラクトフェリン、免疫グロブリン、リゾチーム、
    及びタンパク質のアミラーゼ阻害剤、タンパク質のリパ
    ーゼ阻害剤、タンパク質のプロテアーゼ阻害剤等から選
    ばれた一つ、ないし一つ以上を活性成分として含有する
    粉末を胃内では溶解せず、小腸で始めて溶解する腸溶性
    カプセルに充填することを特徴とする、腸溶性製剤並び
    に腸溶性食品の製造法。
  3. 【請求項３】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、全身性炎症反応症候群であることを特徴とす
    る、請求項1または2に記載された医薬組成物ないし加工
    食品の製造法。
  4. 【請求項４】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする、請求項
    1または2に記載された医薬組成物ないし加工食品の製造
    法。
  5. 【請求項５】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、肥満、糖尿病、高血圧症などの生活習慣病であ
    ることを特徴とする、請求項1または2に記載された医薬
    組成物並びに食品の製造法。
  6. 【請求項６】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、悪性腫瘍であることを特徴とする、請求項1ま
    たは2に記載された医薬組成物並びに食品の製造法。
  7. 【請求項７】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、ロタウイルス、ヘルペス、サイトメガロ等の病
    原ウイルス感染症であることを特徴とする、請求項1ま
    たは2に記載された医薬組成物並びに食品の製造法。
  8. 【請求項８】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、病原性微生物による感染症であることを特徴と
    する、請求項1または2に記載されたの医薬組成物並びに
    食品の製造法。
  9. 【請求項９】 生理活性タンパク質を胃内で失活させず
    下部消化管に到達することにより生活の質を改善できる
    疾患が、自己免疫疾患であることを特徴とする、請求項
    1または2に記載されたの医薬組成物並びに食品の製造
    法。
  10. 【請求項１０】 生理活性を呈するタンパク質、例え
    ば、酵素、ラクトフェリン、免疫グロブリン、リゾチー
    ム、及びタンパク質のアミラーゼ阻害剤、タンパク質の
    プロテアーゼ阻害剤等から選ばれた一つ、ないし一つ以
    上を活性成分として含有する粉末、顆粒ないし錠剤の表
    層を被覆する皮膜の原料が、セラック、ヒドロキシプロ
    ピルメチルセルローズ・フタレート、カルボキシメチル
    エチルセルローズ、酢酸フタル酸セルローズ、メタクリ
    ル酸コポリマー、水に不溶のエチルセルローズ、アミノ
    アルキルメタアクリレートコポリマー等であることを特
    徴とする、請求項1に記載された医薬組成物並びに食品
    の製造法。
  11. 【請求項１１】 酵素、ラクトフェリン、免疫グロブリ
    ン、リゾチーム、アミラーゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤、
    およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される生
    理活性を有するタンパク質の一種以上を活性成分として
    含む経口製剤であって、放出制御手段を有し、その活性
    成分の少なくとも10％以上が活性を維持したまま下部消
    化管内に放出される、前記経口製剤。
  12. 【請求項１２】 活性成分がラクトフェリンである、請
    求項11に記載された経口製剤。
  13. 【請求項１３】 全身性炎症反応症候群；炎症性腸疾
    患；肥満、糖尿病または高血圧症を含む生活習慣病；悪
    性腫瘍；C型肝炎ウイルス、ロタウイルス、ヘルペスウ
    イルスまたはサイトメガロウイルスを含む病原ウイルス
    による感染症；病原性微生物による感染症；および自己
    免疫疾患；ならびに／またはこれらの疾患または状態に
    伴う症状の治療または改善のための、請求項11または12
    に記載された経口製剤。
  14. 【請求項１４】 酵素、ラクトフェリン、免疫グロブリ
    ン、リゾチーム、アミラーゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤、
    およびプロテアーゼ阻害剤からなる群より選択される生
    理活性を有するタンパク質の一種以上を活性成分として
    含む経口製剤であって、放出制御手段を有し、該放出制
    御手段が腸溶性皮膜を含むものである、前記経口製剤。
  15. 【請求項１５】 活性成分がラクトフェリンである、請
    求項14に記載された経口製剤。
  16. 【請求項１６】 全身性炎症反応症候群；炎症性腸疾
    患；肥満、糖尿病または高血圧症を含む生活習慣病；悪
    性腫瘍；C型肝炎ウイルス、ロタウイルス、ヘルペスウ
    イルスまたはサイトメガロウイルスを含む病原ウイルス
    による感染症；病原性微生物による感染症；および自己
    免疫疾患；ならびに／またはこれらの疾患または状態に
    伴う症状の治療または改善のための、請求項14または15
    に記載された経口製剤。
  17. 【請求項１７】 腸溶性皮膜が、シェラック、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルローズ・フタレート、カルボキシ
    メチルエチルセルローズ、酢酸フタル酸セルローズ、メ
    タクリル酸コポリマー、水に不溶のエチルセルローズお
    よびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーからな
    る群より選択される基剤を含む、請求項14〜16のいずれ
    か1項に記載された経口製剤。
  18. 【請求項１８】 活性成分がラクトフェリンであり、散
    剤、顆粒剤、散剤もしくは顆粒の一定量が充填されたカ
    プセル剤または錠剤の形態である、請求項14に記載され
    た経口製剤であって、以下を含む製剤化方法により得ら
    れうる、前記経口製剤：ラクトフェリン粉末および医薬
    として許容される添加剤を混合し；混合物を強圧成型
    し；成型物を一定の大きさの粉末もしくは微粒状物、ま
    たは顆粒とし；そして粉末もしくは微粒状物または顆粒
    を腸溶性皮膜で被覆するか、または粉末もしくは微粒状
    物または顆粒を打錠し、打錠物を腸溶性皮膜で被覆す
    る。
  19. 【請求項１９】 活性成分がラクトフェリンであり、日
    本薬局方・一般試験法における腸溶性製剤のための崩壊
    試験に適合する、請求項14に記載された経口製剤。
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