JP2002030080A - （３ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の新規結晶形体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 無水結晶（３Ｓ−トランス）−２−［３，４
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフ
ルオロメチル）−安息香酸（以下、化合物（Ｉ））の新
規多形物、及び新規塩、及び前記化合物の水和物を提供
することを目的とする。 【化１】 【課題手段】 各新規組成物は、医薬調合物における使
用に寄与する特別の特徴を有する。化合物（Ｉ）の新規
一水和物を記載し、有利に水湿性溶媒から単離され、か
つ湿式粒化法によって調剤されることが可能である。新
規エチレンジアミン（一）塩についても記載し、優れた
溶解性と生物学的利用能を示す。さらに、無水結晶化合
物（Ｉ）の多形体Ａは優れた熱的安定性、多形体Ｂは優
れた溶解性を有する。さらに該物質から成る医薬組成
物、及び、それらによる炎症性疾患等の治療方法につい
て記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、無水（３Ｓ−トラ
ンス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３
−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−
イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の新規
結晶形体、及び、それらの製造方法に関する。（３Ｓ−
トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸
（以下、化合物（Ｉ））は、ロイコトリエンＢ₄（以下
“ＬＴＢ₄”と略す）のベンゾピラン由来のアンタゴニ
ストであり、そのため、炎症性疾患を含む多数の疾患の
治療に有効である。化合物（Ｉ）は化学式Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｏ₄
Ｆ₃を有し、適切に［（＋）−２−（３−ベンジル−４
−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−４−トリフルオ
ロメチル−安息香酸］とも称され、また、次の立体特異
的な構造を有する。

【０００２】

【化１】 本発明はまた、化合物（Ｉ）の新規結晶塩及び新規結晶
水和物に関する。本発明の新規結晶形体は、医療応用に
おける化合物（Ｉ）の使用を驚くほど容易にする、熱安
定性の増加、水系溶媒への溶解度の改善、生物学的利用
能の改良、水湿性溶媒からの迅速な単離、及び、湿式製
粒法を用いて医薬組成物として調合される可能性の中か
ら選択された１つまたはそれ以上の特徴を有する。

【０００３】

【従来の技術】ロイコトリエンは、局所的に作用するホ
ルモン様化学伝達物質として機能するアラキドン酸の、
炭素数２０の脂肪酸骨格から誘導された化合物の一種で
ある。ロイコトリエンは、化学伝達物質の大きいファミ
リーをなし、炭素数２０のポリ不飽和脂肪酸から誘導さ
れ、リポキシン、トロンボキサン、ヒドロペルオキシ脂
肪酸、及びプロスタグランジンも含む、エイコサノイド
の１つの主要部分を規定する。

【０００４】一般に、エイコサノイドの合成は局所的な
組織の損傷、ホルモン刺激、若しくは細胞活性化経路
（例えば免疫グロブリンＩｇＥの細胞表面受容体への結
合）によって刺激される。貯蔵され、予め形成される化
学伝達物質とは異なり、エイコサノイド脂質伝達物質は
典型的に、活性化する出来事が起こってはじめて細胞に
現れる。エイコサノイドは、続いて特異的な細胞表面受
容体に結合し、それによって多数の組織における非常に
様々な効果を伝達する。様々な種類のエイコサノイドに
対して、エイコサノイド−受容体結合の通常の効果を妨
げるように作用するアンタゴニスト化合物が開発されて
きた。

【０００５】１つの明確にされた経路では、アラキドン
酸は、活性化された細胞で１つまたはそれ以上のリパー
ゼ酵素の作用により、細胞膜リン脂質から生成される。
アラキドン酸はまず、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ₄）
として知られ、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ₄）へ酵素
的に（５−リポキシゲナーゼによって）水和されること
が可能な不安定なエポキシドに変換される。あるいは、
酵素グルタチオンＳ−トランスフェラーゼの働きによ
り、ＬＴＡ₄が共有結合でグルタチオンと結合して、ロ
イコトリエンＣ４（ＬＴＣ₄）を生成することも可能で
あり、そこから、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ₄）及び
ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ₄）が、γ−グルタミル基
及び引き続いてグリシニル基をそれぞれ脱離することに
より、連続的に生成することも可能である。

【０００６】システイン化ロイコトリエン（Ｃ₄、Ｄ₄、
及びＥ₄）は、ＩｇＥが介在する気管支喘息の急性発作
の主な伝達物質であるらしく、またさらに、細気管支の
収縮への効果において、モル濃度基準でヒスタミンの１
００倍効果的である。従って、ロイコトリエン−受容体
相互作用のアンタゴニストとして作用することにより、
ロイコトリエン介在過程を阻害する薬剤を開発すること
は非常に関心があることである。

【０００７】ロイコトリエンＢ４の生物学的役割は、１
９８０年代に、ＬＴＢ₄の単離した好中球（一種の白血
球）への添加が、走化性、化学運動性の、及び集合化反
応を引き起こし、好中球の内皮細胞の単層への付着を増
加したときに、はじめて認識された。細菌を取り込み、
破壊する能力を持つため、好中球は例えば生体内の感染
部位への反応において重要な役割を担う。好中球はま
た、本来はＬＴＢ₄の主要源として同定された。続い
て、免疫及び炎症に関連した経路に関係する他の種類の
細胞（即ち、単球、マクロファージ、ケラチノサイト、
リンパ球、及び肥満細胞）もまた、病態生理学的な刺激
に関連するような状況のもとではＬＴＢ₄を生成するこ
とが明らかにされてきた。ＬＴＢ₄はまた、免疫機構の
様々なＴ細胞及びＢ細胞における、種々のサイトカイン
及びその受容体の遺伝子の転写と翻訳に関係しているこ
とが明らかになってきた。総合すると、これら及び他の
結果は、ＬＴＢ₄が炎症過程で広い役割を担っているこ
とを示している。好中球がＬＴＢ₄を分泌し、及びＬＴ
Ｂ₄に走化的に反応することは、炎症反応を制御するフ
ィードバック機構を強く示唆する。

【０００８】概して、炎症反応は局所的な損傷に対する
反応を促進する防御機構である。例えば、組織液が患部
に漏出すると抗体との接触が容易になり、及び、白血球
が移動して直接任意の有害物質と奮闘することを可能に
する。残念ながら、炎症反応によっては不適当なものも
あって、すなわち、過度に長い時間続いたり、若しくは
残念なことに体に損傷を与えるように作用して、それに
よって疾患状態に寄与したり、その境界を明確にしたり
するような炎症系成分の関与を含むこともあり得る。従
って、炎症過程に干渉することが医学的にふさわしい多
くの場合がある。

【０００９】炎症経路は多くの病態の病状に含まれるの
で、ロイコトリエンＢ４介在効果へのアンタゴニストと
して作用する化合物は、ある種の重要な医薬として定義
される。ヒトの様々な炎症性疾患及びその他の疾患での
ＬＴＢ₄の関与は、強力なＬＴＢ₄受容体アンタゴニスト
が前臨床動物疾患モデルでも効果的であることによって
も示唆される（総説は、Ｈ．Ｊ．Ｓｈｏｗｅｌｌ等、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ，２８５（３），ｐｐ．９４６−９５４，１９９８及
びそこに引用されている原著論文参照）。

【００１０】ＬＴＢ₄の作用を阻害する医薬はＬＴＢ₄に
よって引き起こされ、あるいはＬＴＢ₄が一因となる疾
患の治療に有効であり、その疾患は、非限定的に、炎症
性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性
腸疾患；乾癬、湿疹、紅斑、掻痒症、及び、座瘡を含む
皮膚の疾病；発作、及び、再潅流傷害によって徴候が見
られる任意の疾患；移植片拒絶反応；自己免疫疾患；ア
レルギー及び喘息；並びに、例えば、著しい好中球の湿
潤が起こるような他の任意の状態を含む。１つより多く
のそのような状態が同時に起こったり、あるいは、個々
の病態が１つより多くの原因を有することもありうる
が、それにもかかわらず、本発明の実施にしたがえば、
治療可能であることが認められるだろう。

【００１１】ＬＴＢ₄アンタゴニストはまた欧州特許公
開第２７６０６４号及び第２９２９７７号にも開示され
ており、それぞれ、（ａ）ジフェニルエーテル、ベンゾ
フェノン、及び、２つのフェニル基を含む他の化合物、
並びに、（ｂ）７−（３−アルコキシ−４−アルカノイ
ル−フェノキシ）アルコキシベンゾピランの誘導体に言
及している。それ以上の種類のＬＴＢ₄アンタゴニス
ト、及び、それらに関する原著引用については、Ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ
ｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ
ｓ、第３版、 Ｊ．Ｉ．Ｇａｌｌｉｎ等、７４章、ｐ
ｐ．１１７７−１１９３，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９９９中の、Ｈ．Ｊ．
Ｓｈｏｗｅｌｌ等“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅ，５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ａｎｄ Ｐｌ
ａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ”
に開示されている。

【００１２】本発明の化合物は、米国特許第５，５５
２，４３５号に一般に開示されており、その全ての記載
が本明細書中に参考文献として援用される。無水化合物
（Ｉ）は結晶質の多形体で存在することが可能であり、
それらの安定性、物理的特性、スペクトルデータ、及び
製造方法において互いに異なることが現在明らかになっ
ている。また、化合物（Ｉ）の特別な塩及び水和物は、
薬剤としてのそれらの有用性に寄与するような特性を持
つことも明らかになっている。

【００１３】先に述べたように、化合物（Ｉ）のそれぞ
れの新規多形結晶形体、あるいは化合物（Ｉ）の塩若し
くは水和物は、本明細書中に述べられるように、驚くほ
ど化合物（Ｉ）の医療応用における使用を促進する１つ
またはそれ以上の特性（熱安定性の改善、水系溶媒への
溶解度の増加、生物学的利用能の改良、水湿性溶媒から
の迅速な単離、及び、湿式製粒法を用いて医薬組成物と
して製薬される可能性から選択される）を有する。米国
特許第５，５５２，４３５号は本明細書中に記載されて
いるような無水化合物（Ｉ）の特別な多形結晶形体、あ
るいは特別な塩若しくは水和物については言及していな
い。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】従って、以下のような、無水結晶（３Ｓ−トラ
ンス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３
−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−
イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸、化合
物（Ｉ）、

【００１５】

【化２】 の新規な多形体、及び化合物（Ｉ）の新規な塩、及び水
和物を提供する。

【００１６】（ｉ）角度２θがおよそ５．４９０；１
０．２４２；１０．７９１；１２．０６０；１２．４６
０；１３．８１１；１６．０３３；１６．３６０；１
７．０５４；１９．０４５；１９．６４７；２０．６７
９；２１．０５３；及び２１．６６３で表される特徴的
なピークを持つＸ線粉末回折パターンを示す、無水（３
Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香
酸の結晶多形体（“Ａ”）を提供する。

【００１７】（ｉｉ）角度２θがおよそ４．８８１；１
３．５８５；１４．４９８；１４．７２０；１６．６２
３；及び１９．２２２で表される特徴的なピークを持つ
Ｘ線粉末回折パターンを示す、無水（３Ｓ−トランス）
−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フ
ェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］
−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の結晶多形体
（“Ｂ”）を提供する。

【００１８】（ｉｉｉ）本発明はまた、（３Ｓ−トラン
ス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−
（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の結晶一
水和物も提供する。

【００１９】結晶形体では、一般に観察されるように、
（３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安
息香酸の一水和物は、角度２θがおよそ４．４６４；
６．３１０；７．８２７；９．１５８；１３．２１８；
１６．８３１；１８．３１５；２０．１７６；及び２
１．５５８で表される特徴的なピークを持つＸ線粉末回
折パターンを示す。

【００２０】（ｉｖ）本発明はまた、（３Ｓ−トラン
ス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−
（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イ
ル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸のエチレ
ンジアミン（一）塩も提供する。

【００２１】結晶形体では、一般に観察されるように、
（３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安
息香酸のエチレンジアミン（一）塩は、角度２θがおよ
そ６．８２９；９．７５１；１２．２７０；１４．６３
８；１５．７７６；１６．３４５；１６．５５４；１
７．３５４；１９．４６８；１９．７６０；及び２２．
３４２で表される特徴的なピークを持つＸ線粉末回折パ
ターンを示す。

【００２２】本発明の実施よる、化合物（Ｉ）の新規な
塩、水和物、及び無水結晶形体のすべては式Ｉに示され
るような立体特異性を有する。先に述べたように、本発
明の特定の新規な多形体、塩、及び水和物はそれぞれ、
医薬組成物としての化合物（Ｉ）の調製、保存、及び使
用を増大させる１つまたはそれ以上の特徴を有する。概
して、これらの特徴は、熱安定性の増加、水系溶媒への
溶解度の改善、生物学的利用能の改良、水湿性溶媒から
の迅速な単離、及び、湿式製粒法を用いて医薬組成物と
して製剤される可能性、の中から選択される。

【００２３】化合物（Ｉ）の他のすべての既知の形体と
関連して、無水化合物（Ｉ）の多形Ａ体はより高い熱的
安定性を示し、医薬品の保存及び製剤を容易にする。無
水化合物（Ｉ）の多形Ａ体と関連して、無水化合物
（Ｉ）の多形Ｂ体は水系溶媒へのより高い溶解度を示
し、より良い生物学的利用能を示すことが期待される。

【００２４】化合物（Ｉ）の他のすべての既知の形体と
関連して、化合物（Ｉ）の一水和物は水湿性溶媒から有
利に単離され、湿式製粒法を用いて製剤、例えば錠剤化
することができる。

【００２５】化合物（Ｉ）の他のすべての既知の形体と
関連して、化合物（Ｉ）のエチレンジアミン（一）塩は
水系溶媒により高い溶解度を示し、優れた生物学的利用
能を示すことが期待される。

【００２６】本発明はまた、ＬＴＢ₄によって引き起こ
される、あるいはＬＴＢ₄が一因となる疾患の治療のた
めの医薬組成物であって、前記疾患の治療に有効な量
の、化合物（Ｉ）の前記塩、水和物、若しくは多形無水
結晶形多の１つ、及び、薬学的に有効な担体を含む、又
はそれらから誘導される、医薬組成物にも関する。

【００２７】本発明はさらに、炎症性の疾病、例えば、
リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患；乾癬、湿
疹、紅斑、心因掻痒症、及び、坐瘡を含む皮膚の疾病；
発作、及び、再潅流傷害によって徴候が見られる任意の
疾患；移植片拒絶反応；自己免疫疾患；アレルギー及び
喘息；並びに、著しい好中球の湿潤が起こるような他の
任意の状態、から選択される病態の治療のための医薬組
成物（ここにおいて、前記医薬組成物は、前記疾患の治
療に有効な量の、化合物（Ｉ）の前記塩、水和物、若し
くは多形無水結晶形体の１つ、及び、薬理的に効果的な
担体を含む）に関する。

【００２８】医薬組成物及びそれらの製剤に関して、本
発明はまた、化合物（Ｉ）、あるいはその任意の多形
体、塩、共有結合による誘導体、溶媒和物、若しくは水
和物を含む医薬組成物にも関し、ここにおいて、上記化
合物は、本発明の新規組成物がそこにおいて中間体若し
くは出発物質である過程で調製される。

【００２９】本発明はまた、ＬＴＢ₄によって引き起こ
され、あるいはＬＴＢ₄が一因となる疾患の治療方法に
関する。本発明はさらに、炎症性の疾病、例えば、リウ
マチ性関節炎、骨関節炎、及び炎症性腸疾患；乾癬、湿
疹、紅斑、掻痒症、及び、坐瘡を含む皮膚の疾病；発
作、及び、再潅流傷害によって徴候が見られる任意の疾
患；移植片拒絶反応；自己免疫疾患；アレルギー及び喘
息；並びに、著しい好中球の湿潤が起こるような他の任
意の状態、から選択される病態の治療方法に関する。上
記方法の実施に当たり、本発明の医薬組成物が投与さ
れ、それ自体は治療に有効な量の化合物（Ｉ）の新規
塩、水和物、若しくは多形無水結晶形体、及び、薬学的
な担体を含む。

【００３０】本明細書中の疾患の治療に関して、本発明
はまた化合物（Ｉ）あるいはその任意の多形、塩、共有
結合による誘導体、溶媒和物、若しくは水和物を含む医
薬組成物の投与に関し、ここにおいて、前記化合物は本
発明の新規組成物が中間体若しくは出発物質である過程
で調製される。

【００３１】本発明はさらに、ＬＴＢ₄のその受容体へ
の結合阻害を必要とする患者におけて該結合を阻害する
方法に関するものであり、前記方法は前述のように医薬
組成物を投与することを含む。

【００３２】本発明はさらに、無水結晶化合物（Ｉ）の
新規多形体の調製過程、及び、化合物（Ｉ）の新規塩及
び水和物に関する。本発明のこれら及び他の特徴は、以
下により完全に詳述される。

【００３３】

【発明の実施の形態】新規組成物の物理的性質 本発明の実施に従うと、本発明書中に記載の通り、化合
物（Ｉ）の特別の多形体、一水和物、若しくは塩の純性
（ｐｕｒｅ）組成物を製造することが可能である。この
ような純性組成物を大気条件下でＸ線粉末回折によって
調べると、化合物（Ｉ）の他の結晶形体、あるいはその
塩、水和物、若しくは溶媒和物の混入は検出できない。
本発明の実施においては、本発明書中記載されている化
合物（Ｉ）の多形体、一水和物、若しくは塩から成る医
薬組成物は、化合物（Ｉ）の他の結晶形体、その塩、溶
媒和物、若しくは水和物の混入という観点からは、少な
くとも９５％純性であることが好ましい。

【００３４】以下の特性が本発明の新規多形体Ａ及び
Ｂ、一水和物、及びエチレンジアミン（一）塩に対して
決定された。大気条件下における多形体（Ａ及びＢ）の
平衡によって評価すると、多形体Ａの方が低エネルギー
の形体である。また大気条件下における平衡によって測
定すると、一水和物は多形体Ａよりエネルギー的に高い
と決定された。多形体Ａはもっともエネルギーの低い形
体として決定された。

【００３５】化合物（Ｉ）のＢ多形体、若しくは一水和
物の結晶のサンプルは、多形体Ｂ若しくは一水和物がい
くらか溶解する乾燥溶媒中で、十分な時間（９６時間以
上は必要ない）攪拌すると多形体Ａに変換するであろ
う。

【００３６】

【実施例】実施例１−結晶無水化合物（Ｉ）の多形体Ａ
の調製と特性評価 多形体Ａは無水化合物（Ｉ）をそれが溶ける溶媒、例え
ば、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、シクロヘキサン、及び、（かろうじて）ｎ
−ヘキサンに溶かすことにより調製される。過飽和を得
るために、溶媒を減圧溜去（かつ或いは減圧溜去及び緩
やかな冷却）により、多形体Ａを回収する。

【００３７】多形体Ａは、すでに述べたように（図１）
その形体に独特なＸ線粉末回折パターンを有する。顕微
鏡観察によると、結晶は見たところ小さい針状とそれら
の集合体らしいが、多形体Ｂ（図２）の結晶と確実に区
別することはできない。融解の顕微鏡観察によると、多
形体Ａは約１４４℃で溶け始めることが決定され、それ
以上温度が上がっても再結晶は検知されなかった。示差
走査熱量測定法によって測定された融解は１４５．４℃
で開始する（図５）。多形体Ａは実質上非吸湿性で、８
７％ＲＨ（周囲温度）で７２時間後０．２％の重量増
加、及び８７％ＲＨ（再び周囲温度）で７２時間後０．
３６％の重量増加を示す。

【００３８】実施例２−結晶無水化合物（Ｉ）の多形体
Ｂの調製と特性評価 多形体Ｂは、まず無水化合物（Ｉ）をそれが溶ける溶媒
の乾燥サンプル、例えば、酢酸エチル、アセトン、アセ
トニトリル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エ
タノール、メタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、
若しくはジエチルエーテル、に溶かすことにより調製さ
れる。無水化合物（Ｉ）は多形体Ａ若しくはＡとＢの混
合物として提供されても良い。化合物（Ｉ）一水和物の
形成を避けるために、溶媒が無水であることは非常に好
ましい。

【００３９】溶解した化合物（Ｉ）を、次に素早く冷却
するとＢ多形体が得られる。好ましい実施例では、急速
に＋５℃ないし−７０℃の温度を得るために、試料をド
ライアイス／アセトン浴（或いはドライアイス／メタノ
ール浴及び同等品）に浸ける。

【００４０】多形体Ｂ結晶はまた、Ｂ形体がほんのわず
かしか溶けない溶媒、例えばｎ−ヘキサン中に入れるこ
とにより、多形体Ａ結晶に戻すことも可能である。一定
時間後（例えば１８時間以内）に多形体Ａの結晶が析出
するであろう。粒状にする時間を長くすることも（例え
ば１８時間）、たとえ５℃で行っても、多形体Ａに変換
するのに効果があるだろう。

【００４１】しかしながら、多形体Ｂは固体形体で安定
に保存することが可能である。密閉した褐色ビンの中に
窒素下で保管すると、多形体Ｂ結晶は少なくとも６週間
は安定である。

【００４２】顕微鏡観察では、多形体Ｂ結晶はほとんど
針状集合体として現れる。融解の顕微鏡観察によってモ
ニターされる加熱曲線では融解はおよそ１００℃で始ま
り、１１５−１２０℃で多形体Ａへの再結晶が起こり、
およそ１４０℃で物質は再び融解する。２番目の結晶化
が多形体Ａを含むことの確認は、１４０℃の融解曲線が
適合する、既知の多形体Ａを用いたスパイクテストによ
って支持される。

【００４３】図６に示されるように、示差走査熱量測定
法は同様の曲線を与える。試料が加熱されるに連れ、多
形体Ｂの融解に伴う吸熱反応（１０３℃開始）がまず起
こり、物質が多形体Ａとして再結晶するにつれ１１６℃
に発熱反応が開始し、１４０℃に始まる多形体Ａの最終
的な融解がそれに続く。

【００４４】実施例３−化合物（Ｉ）の一水和物の調製 １０グラムの化合物（Ｉ）及び２５ＭＬの２−プロパノ
ールを、スターラー、滴下漏斗、冷却器、温度計、及び
温度制御装置を備えた５００ＭＬの丸底フラスコに加え
た。混合物を５０℃に加熱し、その後５０度に保ったま
ま、滴下漏斗で１０分間にわたり、７６ＭＬ（３体積）
の水を加えた。この１０分間の後、及び次の経過時間に
わたって、以下の温度が達成され、処置が施された。

【００４５】０から１０分の間、混合物を４５度に冷却
した。１０分後、その混合物に少量の多形体Ａ結晶の種
結晶を加え、さらに冷却した。

【００４６】１２分後、温度は４４℃になり、結晶の産
物が成長し、いくつかの塊になっていることが確認され
た。１３分後、温度は４３℃になり、塊は散らばって均
一なスラリーになった。

【００４７】１６分後、及びその後３０分間、温度は４
０℃に維持した。４６分後、加熱機のスイッチを切り、
マントル（加熱装置）はそのままにして（記載の通り）
２０−２５℃までゆっくり冷却した。

【００４８】この代表的な時間経過に関しては、実験条
件の変更は可能であり、当業者はありがたいし、また、
当該技術分野において認識されている標準以内で、当業
者が冷却速度等に関して上記を変更することが可能であ
る。

【００４９】結果として得られる組成物は２０−２５
℃、１時間で粒状化され、その後、濾取し、５０ＭＬの
水で洗浄し、結晶は十分な流量の空気が流れているドラ
フト内で乾燥された。

【００５０】１０．４４グラムの生成物が得られ、すな
わち重量収率（ｗ／ｗ）で１０４．４％であり、水の含
有率は４．４２％ｗ／ｗであった。化合物（Ｉ）の一水
和物のＸ線粉末解析パターンは図３に示した。顕微鏡観
察では結晶は不定形の針状結晶及び集合体として観察さ
れる。融解を顕微鏡で観察すると、水の消失と融解は８
３ないし９３℃の間で観察される。示差走査熱量測定法
で観察すると、唯一の融解現象が８０℃で開始するのが
観察される（図７参照）。

【００５１】一水和物は、一水和物が極微量可溶な溶媒
中で簡単に多形体Ａに架橋する。適当な溶媒の例は、酢
酸エチル：ヘキサン（１：５）を含む。ヘキサンのみで
は、一水和物の溶解度が足りないため、架橋は起こらな
い。しかし、一水和物は、しっかりと密封された褐色ビ
ンの中で少なくとも６週間、窒素下で安定に保存するこ
とが可能である。

【００５２】先に述べたように、化合物（Ｉ）のその他
のすべての既知の形体に関連して、化合物（Ｉ）の一水
和物は水湿性溶媒から有利に単離され、湿式製粒法を用
いて製剤、例えば錠剤化することが可能である。

【００５３】実施例４−化合物（Ｉ）のエチレンジアミ
ン（一）塩の調製 物質を節約するために、この塩の最初の実験は、以下の
構造を持ち、化合物（Ｉ）のジアステレオマーである化
合物（Ｉ’）、（３Ｒ−トランス）−２−［３，４−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオ
ロメチル）−安息香酸で行われた。

【００５４】

【化３】 以下に議論されるように、この手順は最終的には本来の
化合物（Ｉ）で行われ、同様の結果が得られた。

【００５５】５グラム分の化合物（Ｉ’）を大気条件下
で３０ＭＬの酢酸エチルに加えた。その後、この溶液に
０．７グラム（１．０５等量）のエチレンジアミンを含
む２−１０ＭＬの酢酸エチルを加えた。約２分後に結晶
化が認められた。最初の結晶化は非常に太くなり、過渡
期の結晶が生成していることを示唆し、これは酢酸エチ
ル溶媒和物であることが明らかになった。さらに周囲の
温度で１時間後、スラリーは細くなり始めた。結果とし
て得られた細く白いスラリーは１５℃１８時間で粒化さ
れた。この生成物を濾取し、空気中で乾燥して７９％の
収率で得た。

【００５６】この塩は、還流（沸騰）条件下酢酸エチル
に溶解し、続けて周囲温度に冷却しその後濾過すること
で、同様の収率で再結晶できることもまた明らかになっ
た。先に述べたように、上記手順はすべて、本来の化合
物（Ｉ）で同様の収率で行われた。

【００５７】結晶エチレンジアミン（一）塩に対して決
定された物理パラメーターは以下の通りである。この塩
のＸ線粉末回折パターンは図４に示されている。エチレ
ンジアミン（一）塩の示差走査熱量測定法は、１４９．
８℃に唯一の融解開始を示す（図８）。

【００５８】Ｈａｌｅｂｌａｉｎｅ及びＭｃＣｒｏｎｅ
によって、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５８（８），ｐｐ．９１
１−９２９，１９６９に記載されている顕微鏡法を用い
て、化合物（Ｉ）のエチレンジアミン（一）塩に対して
多形ふるいを行った。多形体は観察されなかった。３１
回の単離を含む、より大規模な多形ふるいを化合物
（Ｉ’）の（一）塩に行ったが、再び多形体は観察され
なかった。多形ふるいを行う間、化合物（Ｉ）のエチレ
ンジアミン（一）塩の平衡溶解度が決定された。周囲温
度で４日間試料を維持した後、ｐＨ７の水中での平衡溶
解度値はおよそ４ｍｇ／ｍｌと決定された。さらに、エ
チレンジアミン（二）塩はこれらの研究では観察されな
かった。

【００５９】他の塩類の挙動 再び化合物（Ｉ’）を用いて、以下の塩類を調製し、適
当な結晶特性の有無についてスクリーニングした。ナト
リウム塩は吸湿性で油状になることがわかった。オラミ
ン塩は油状物として回収された。メグルミン塩物質は無
定形であることがわかった。ベンザチン（一）塩及びベ
ンザチン（二）塩もともに無定形であることがわかっ
た。結晶固体はＬ−アルギニン、Ｌ−リジン、カルシウ
ム、カリウム、及びマグネシウム塩としても調製するこ
とはできなかった。

【００６０】エチレンジアミン（二）塩を得るために試
みた調製法では結晶物質が得られたが、一塩であること
がわかった。薬学的な調合 本発明の化合物はＬＴＢ₄が引き起こす病気の治療のた
めに、経口、非経口及び局所的を含む様々な経路で、ま
た、坐薬及び浣腸を使用して、ヒトに投与することが可
能である。経口投与では、約０．５ないし１０００ｍｇ
／日の投薬量水準、好ましくは約５−５００ｍｇ／日
が、１回の服用若しくは最高３回に分けた服用で与えら
れてもよい。静脈内投与では投与量水準は約０．１−５
００ｍｇ／日、好ましくは１．０−１００ｍｇ／日であ
る。静脈内投与は連続的な点滴法を含むことができる。
治療される患者の年齢、体重、かつ状態、及び当業者に
知られたものになるであろう選択される特定の投与経路
によって、必然的に変更が起こるであろう。これに関し
ては米国特許番号第５，５５２，４３５号を参照されて
もよい。好ましくは、ＬＴＢ₄−受容体相互作用に関し
てアンタゴニストの活性の安定な状態を、実施しうる限
り最良に維持するために、十分な投与量が毎日投与され
ることが望ましい。この点から見ると、１日あたり４回
の経口投与が望ましいかもしれない。しかしながら、患
者は時々不注意で服用を抜かすことが認識され、様々な
技術が、例えば浸透圧法を含む消化管を通じての連続的
投与を供給するために存在する。この点から見ると、本
発明の医薬組成物は、参考文献として本明細書中に援用
される、米国特許第４，６１２，００８号に開示されて
いる技術に従って投与されることが望ましい。

【００６１】本発明の化合物を単一で投与することも可
能であるが、一般には、目的の投与経路と標準的な薬学
的な実施に応じて選択された、薬学的な担体との混合物
として投与されるであろう。例えば、デンプン若しくは
ラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形で、或いは単
体若しくは賦形剤との混合物としてカプセルで、或いは
着香若しくは着色料を含むエリキシル若しくは懸濁液の
形で経口投与されることも可能である。それらは非経口
で、例えば、筋内、静脈内、若しくは皮下注射されるこ
とも可能である。非経口投与では、それらは他の溶質、
例えば溶液を等張性にするために十分な塩若しくはグル
コースを含んでも良い、無菌水溶液の形で最もよく使用
される。

【００６２】本発明の化合物のＬＴＢ₄活性を、本発明
の化合物がモルモットの脾臓膜上の特定のＬＴＢ₄受容
体部位に対して放射線標識したＬＴＢ₄と競合する能力
を比較することによって決めることも可能である。モル
モットの脾臓膜はＣｈｅｎｇ等（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２３２：８０，１９８５）によ
る記載のように調製した。³Ｈ−ＬＴＢ₄結合測定は、５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ₂、９％メタノール、０．７ｎＭ ³Ｈ−ＬＴＢ₄（Ｎ
ＥＮ、約２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び０．３３ｍｇ／ｍ
ｌモルモット脾臓膜を含む１５０μｌ中で行われた。非
特異的結合を決定するために標識していないＬＴＢ₄を
５μＭの濃度で添加した。実験化合物はそれらの³Ｈ−
ＬＴＢ₄結合への効果を評価するために様々な濃度で添
加された。反応は４℃で３０分保温された。膜結合³Ｈ
−ＬＴＢ₄はグラスファイバーフィルターにより濾取さ
れ、結合量をシンチレーション計測によって決定した。
実験化合物に対するＩＣ５０値は特異的な³Ｈ−ＬＴＢ₄
結合の５０％が阻害される濃度である。

【００６３】本発明におけるそれらの様々な結晶形体か
ら得られた、化合物（Ｉ）の生物学的活性を測る多くの
付加的な試験は、Ｈ．Ｊ．Ｓｈｏｗｅｌｌ等、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，
２８５（３），ｐｐ．９４６−９５４，１９９８に記載
されている。この文献の文章は、その全てが本明細書中
に参考文献として援用され、本発明の化合物（Ｉ）でも
ある研究化合物ＣＰ−１９５，５４３の実験測定（９４
７−９４８ページ）及びその結果（９４９−９５２ペー
ジ）を記載している。同様に参考文献として援用される
のは、Ｈ．Ｊ．Ｓｈｏｗｅｌｌ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７３
（１），ｐｐ．１７６−１８４，１９９５、及び、そこ
に記載の測定方法である。

【００６４】化合物（Ｉ）の複数の形体、すなわち、
塩、水和物、溶媒和物、及び無水形体から選択される二
つ以上の形体、或いは上記の任意の多形体を含む組成
物、ここにおいて、前記組成物は：結晶無水化合物
（Ｉ）の多形体Ａ；結晶無水化合物（Ｉ）の多形体Ｂ；
化合物（Ｉ）の一水和物；及び、化合物（Ｉ）のエチレ
ンジアミン（一）塩の少なくとも１つまたはそれ以上を
添加することによって形成される、を提供することも本
発明の実施の範囲内である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、大気条件下で作製された結晶無水化
合物（Ｉ）の多形体ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図２】 図２は、大気条件下で作製された結晶無水化
合物（Ｉ）の多形体ＢのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図３】 図３は、大気条件下で作製された化合物
（Ｉ）の一水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。

【図４】 図４は、大気条件下で作製された化合物
（Ｉ）のエチレンジアミン（一）塩のＸ線粉末回折パタ
ーンを示す。

【図５】 図５は、結晶無水化合物（Ｉ）の多形体Ａ
の、開放測定皿条件下、５℃／分で測定したＤＳＣ溶融
曲線を示す。

【図６】 図６は、結晶無水化合物（Ｉ）の多形体Ｂ
の、開放測定皿条件下、５℃／分で測定したＤＳＣ溶融
曲線を示す。

【図７】 図７は、化合物（Ｉ）の一水和物の、開放測
定皿条件下、５℃／分で測定したＤＳＣ溶融曲線を示
す。

【図８】 図８は、化合物（Ｉ）のエチレンジアミン
（一）塩の、開放測定皿条件下、５℃／分で測定したＤ
ＳＣ溶融曲線を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 デーヴィッド・ブラニング・ジョセフ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ナンシー・アン・セージ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C062 EE43 4C086 AA01 AA03 BA08 GA14 GA15 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA02 NA03 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC41

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 角度２θがおよそ５．４９０；１０．２
   ４２；１０．７９１；１２．０６０；１２．４６０；１
   ３．８１１；１６．０３３；１６．３６０；１７．０５
   ４；１９．０４５；１９．６４７；２０．６７９；２
   １．０５３；及び２１．６６３に表示される特徴的なピ
   ークを持つＸ線粉末回折パターンを示す、無水（３Ｓ−
   トランス）−２−［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
   −３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
   ７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸の
   結晶多形体。
2. 【請求項２】 図１に例示されるＸ線粉末回折パターン
   を示す、無水（３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒ
   ドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ
   −１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオロ
   メチル）−安息香酸の結晶多形体。
3. 【請求項３】 角度２θがおよそ４．８８１；１３．５
   ８５；１４．４９８；１４．７２０；１６．６２３；及
   び１９．２２２に表示される特徴的なピークを持つＸ線
   粉末回折パターンを示す、無水（３Ｓ−トランス）−２
   −［３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニ
   ルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４
   −（トリフルオロメチル）−安息香酸の結晶多形体。
4. 【請求項４】 図２に例示されるＸ線粉末回折パターン
   を示す、無水（３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジヒ
   ドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ
   −１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオロ
   メチル）−安息香酸の結晶多形体。
5. 【請求項５】 （３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジ
   ヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオ
   ロメチル）−安息香酸の結晶一水和物。
6. 【請求項６】 角度２θがおよそ４．４６４；６．３１
   ０；７．８２７；９．１５８；１３．２１８；１６．８
   ３１；１８．３１５；２０．１７６；及び２１．５５８
   に表示される特徴的なピークを持つＸ線粉末回折パター
   ンを示す、請求項５に記載の結晶一水和物。
7. 【請求項７】 図３に例示されるＸ線粉末回折パターン
   を示す、請求項５に記載の結晶一水和物。
8. 【請求項８】 （３Ｓ−トランス）−２−［３，４−ジ
   ヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）−２
   Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−（トリフルオ
   ロメチル）−安息香酸のエチレンジアミン（一）塩。
9. 【請求項９】 結晶形体である、請求項８に記載のエチ
   レンジアミン（一）塩。
10. 【請求項１０】 角度２θがおよそ６．８２９；９．７
    ５１；１２．２７０；１４．６３８；１５．７７６；１
    ６．３４５；１６．５５４；１７．３５４；１９．４６
    ８；１９．７６０；及び２２．３４２に表示される特徴
    的なピークを持つＸ線粉末回折パターンを示す、請求項
    ９に記載のエチレンジアミン（一）塩。
11. 【請求項１１】 図４に例示されるＸ線粉末回折パター
    ンを示す、請求項９に記載のエチレンジアミン（一）
    塩。
12. 【請求項１２】 ＬＴＢ₄によって引き起こされ、若し
    くはＬＴＢ₄が一因となる疾患の治療のための医薬組成
    物であって、該疾患の治療に有効な量の、請求項１、
    ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、若しくは１１
    に記載の化合物（Ｉ）の１形体、及び、薬学的に有効な
    担体を含む、前記医薬組成物。
13. 【請求項１３】 炎症性の疾病、例えば、リウマチ性関
    節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患；乾癬、湿疹、紅斑、掻
    痒症、及び、坐瘡を含む皮膚の疾病；発作、及び、再潅
    流傷害によって徴候が見られる任意の疾患；移植片拒絶
    反応；自己免疫疾患；アレルギー及び喘息；並びに、著
    しい好中球の湿潤が起こるような他の任意の状態、から
    選択された病態の治療のための医薬組成物であって、こ
    こにおいて、該医薬組成物が、前記疾患の治療に有効な
    量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、若しくは１１に記載の化合物（Ｉ）の１形体、及
    び、薬学的に有効な担体を含む、前記医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ＬＴＢ₄のその受容体への結合を阻害
    することが必要な患者において該結合を阻害するための
    医薬組成物であって、前記阻害の達成に有効な量の請求
    項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、若しく
    は１１に記載の化合物（Ｉ）の１形体、及び、薬学的に
    有効な担体を含む、前記医薬組成物。