JP2002088081A - 新規ナフチリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なタキキニン受容体拮抗剤が望まれてい
る。 【解決手段】下記一般式（１）で表される新規ナフチリ
ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供す
る。 【化１】 例えば、式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及
びＲ7 は独立に、水素原子、低級アルキル基、水酸基、
低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基を示す。ＱはＮ
ＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体であり、Ｌは無置
換または酸素原子であり、Ｘ及びＹはエチレン、メチレ
ン基であり、Ｚはフェニル基または置換フェニル基等を
示す。Ａは水素原子、低級アルキル基等を示す。Ｇはア
シル基を示す。具体的な一例として、１０−アセチルア
ミノ−２−［（４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン ５−オキシドが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン（ｔａ
ｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）受容体拮抗作用、特にニューロキ
ニンＡ受容体（ＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する新規
なナフチリジン化合物、その塩、その水和物又はその溶
媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明化合物は、タキキニン受容体の関与していると考
えられる疾病、例えば喘息、気管支炎、頻尿、尿失禁、
大腸炎、過敏性腸症候群の予防薬または治療薬として有
用である。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンは、類似の構造をもつ一群の
ペプチドの総称であり、これらは神経系に広く存在する
神経ペプチドである。タキキニンは、臭覚、視覚、聴
覚、運動制御、胃の運動性、唾液分泌の調節に関わって
いる。さらに近年タキキニンが他の種々の生理作用、例
えば、気道平滑筋収縮、膀胱平滑筋収縮、腸管平滑筋収
縮、気道過敏性誘発、血管透過性亢進、咳誘発、発痛、
粘液過分泌、浮腫誘発、血管拡張、嘔吐誘発、利尿亢
進、不安症状の誘発、マクロファージの活性化、肥満細
胞の活性化などをも有することが明らかとなってきた。
従って、これらの作用がその病態に深く関与する疾患、
例えば、喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、頻
尿、尿失禁、大腸炎、過敏性腸症候群、糖尿病、中枢性
疾患、種々の痛み、アレルギー性疾患、関節リウマチ、
変形関節症あるいは広く炎症に対してタキキニン拮抗剤
が有用な治療薬となる可能性が示唆されている。哺乳類
由来の代表的なタキキニンには、サブスタンスＰ、ニュ
ーロキニンＡ及びニューロキニンＢがある。また、ニュ
ーロキニンＡのＮ−末端伸長型のサブタイプもある。

【０００３】少なくとも３種の受容体が、これら３種の
主要なタキキニンについて知られている。サブスタンス
Ｐ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに親和性を
有するそれらの相対的選択性に基づいてこれら受容体
は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン
−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）
受容体として分類され、これら受容体を介してタキキニ
ンの多岐にわたる多くの生理作用が発現される。喘息の
気道狭窄にはＮＫ−２受容体が関与していることが知ら
れている［Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｃ． ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６５，Ｌ５０７−Ｌ５１１
（１９９３）；Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｆ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７３，１２
９−１３５（１９９５）］。さらに、喘息の気道過敏症
にもＮＫ−２受容体が関与し、ＮＫ−２受容体拮抗薬は
それをほぼ完全に抑制する事が知られている［Ｂｉｏｃ
ｈｏｔ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１１４，２５９−２６１（１９９５）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は抗原チャレンジによる肺からの
ケミカルメディエーター遊離を抑制し［Ｃｉａｂａｔｔ
ｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．
Ｔｈｅｒ．３２８，３５７−３５８（１９９４）］、さ
らに喘息における気道浮腫をも抑制することも知られて
いる［Ｔｏｕｓｉｇｎａｎｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８，３８３−３８６
（１９９３）］。さらに臨床実験によりＮＫ−１及びＮ
Ｋ−２受容体拮抗薬が喘息患者のブラジキニン誘発気道
狭窄に対して保護的な役割を果たすことも示されている
［Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ
３４０，１２４８−１２５１（１９９２）］。

【０００４】このようにＮＫ−２受容体拮抗薬は喘息の
予防または治療薬として有用であることが知られてい
る。ＮＫ−２受容体拮抗薬及びＮＫ−１受容体拮抗薬は
さらに例えば、気管支炎などにおける鎮咳薬としても有
用であることが知られている［Ａｄｖｅｎｉｅｒ，Ｃ．
ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５
０、１６９−１７１（１９９３）］；Ｙａｓｕｍｉｔｓ
ｕ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３００、２１５−２１９（１９９６）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は頻尿、尿失禁の予防及び治療薬
としても有用と考えられている［Ｃｒｏｃｉ，Ｔ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４
６，３８３−３８５（１９９４）；Ｐａｌｅａ Ｓ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
７７，７００−７０５（１９９６）］。さらに大腸炎及
び過敏性腸症候群の予防及び治療薬としても有用と考え
られている［Ｍａｇｇｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １８，１５５−
１５８（１９９３））； Ｓａｎｔｉｃｉｏｌｉ Ｐ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５９，４２０−
４２（１９９９）］。またＮＫ−２受容体は種々の痛み
［Ｓａｎｔｕｃｃｉ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２３７，１４３−１４６（１
９９３）；Ｗｉｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ，Ｚ
ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５
１，９９−１０２（１９９４）］や炎症［Ｌａｍ Ｆ．
Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １
１８，２１０７，２１１４（１９９６）］に関与し、Ｎ
Ｋ−２受容体拮抗薬はそれらを抑制することが知られて
いる。また、不安などの中枢性疾患にもＮＫ−２受容体
が関与することが知られている（Ｓ．Ｃ．Ｓｔｒａｔｔ
ｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１１２（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）４９ｐ（１９９３）。
更にまた、ＮＫ−１受容体拮抗剤がシスプラチン等の化
学療法剤、モルヒネ等の鎮痛剤、Ｘ線照射等種々の実験
的に引き起こされた嘔吐を著しく抑制することが報告さ
れている［Ｂｏｕｎｔｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４９，Ｒ３−Ｒ４
（１９９３），Ｔａｔｔｅｒａｌｌ，Ｆ．Ｄ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５
−Ｒ６（１９９３）］。

【０００５】従来から、前記各タイプのタキキニン受容
体に拮抗する化合物が報告されている。例えば特開平４
−２６１１５５号公報には、ニューロキニン受容体（特
にＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する化合物が記載され
ている。更に、特開平５−１４０１０３号公報には、サ
ブスタンスＰ、ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ
受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。これ
らの化合物は窒素原子を含む単環を有しているが本発明
化合物は化学式（１）に示されるように、ナフチリジン
環を有している点で、これらの化合物とは、構造的に明
瞭に異なるものである。一方、ナフチリジン環を有する
各種化合物も知られており、例えば、特開２０００−３
８３８６号公報にはタキキニン受容体拮抗作用を有する
ことが報告されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なナフチリジン化合物、これらを製造するための方法お
よびこれらを活性成分として含有する薬学的組成物を提
供することにある。特に、本発明の目的は、タキキニン
による病理学的な現象及びタキキニンによる疾患の予防
または治療に使用するためのナフチリジン化合物を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、一般式（１）に示される新規なナフチリジン誘導
体およびその薬学的に許容し得る塩が、タキキニン拮抗
作用を有することを見いだし、本発明を完成した。すな
わち、次の（１）〜（１３）に関する。 （１）下記一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】[式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 及びＲ7 は独立に、水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基、または
ヒドロキシル低級アルキル基を示し、Ｑは水素原子、低
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲａＣＯ
Ｒｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは
独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アシ
ルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲａＲｂで示され
るアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘ
テロアリール基を示す）、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮＲａＲｂで示さ
れるアミノカルボニル基（ここでＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）、ＣＯＪで示さ
れるアミノカルボニル基（Ｊは置換基を有していても良
いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピ
ペラジノ基まはたモルホリノ基を示す）、低級アルキル
スルホニル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護
体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロア
リール基を示す）、および、ヒドロキシル低級アルキル
基からなるグループから選択される基を示す。Ｌは無置
換または酸素を示す。Ｘは−（ＣＨ2 ）2 −で示される
メチレン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示されるメチレン
鎖であり、Ｚはフェニル基、チエニル基、イミダゾリル
基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、
ビフェニル基もしくはナフチル基を示し、低級アルキル
基及びハロゲン原子から選択される１、２または３個の
置換基を有していても良い。Ａは水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基を示す。Ｇは水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル
基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ1
）（Ｚ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2 ）（Ｚ）
のアシル基を示す（Ｚ，Ｒ1 ，Ｒ2 は前記に記載の通り
の基を示す）。但し、Ｌが無置換の場合は、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に水素原
子、水酸基または低級アシルオキシ基を示し、かつ全て
が水素原子である場合を除く。〕で表される新規ナフチ
リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１０】（２）Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ
６及びＲ７が独立に、水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、低級アシルオキシ基、またはヒ
ドロキシル低級アルキル基を示し、ＱがＮＲａＣＯＲｂ
で示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）を示し、Ｌが無
置換または酸素を示し、Ｚはフェニル基を示し、ハロゲ
ン原子から選択される１、２または３個の置換基を有し
ていても良く、Ａが水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキ
ル基またはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇが
ベンゾイル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
から選択される１、２または３個の置換基を有していて
も良い、但し、Ｌが無置換の場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、水酸
基または低級アシルオキシ基を示し、かつ全てが水素原
子である場合を除く、で表される前記１項記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。

【００１１】（３）Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ
６及びＲ７のいずれか１〜２個の基が水酸基又は低級ア
シルオキシ基を示し他の基が水素原子を示し、Ｌが無置
換を示す、前記２項記載の化合物またはその薬理学的に
許容される塩。 （４）Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の
全てが水素原子を示すか、またはいずれか１〜２個の基
が水酸基又は低級アシルオキシ基を示し他の基が水素原
子を示し、Ｌが酸素を示す、前記２項記載の化合物また
はその薬理学的に許容される塩。

【００１２】（５）以下の化合物から選択される、１項
記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
５−オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される
塩。（±）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
に許容される塩。（±）−４−アセトキシ−１０−アセ
チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
薬剤学的に許容される塩。（±）−１０−アセチルアミ
ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
その薬剤学的に許容される塩。（±）−１０−アセチル
アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬剤学的に許容される塩。

【００１３】（６）以下の化合物から選択される、１項
記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
５−オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される
塩。（−）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
に許容される塩。（−）−４−アセトキシ−１０−アセ
チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
薬剤学的に許容される塩。（−）−１０−アセチルアミ
ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
その薬剤学的に許容される塩。（−）−１０−アセチル
アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬剤学的に許容される塩。

【００１４】（７）以下の化合物から選択される、１項
記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
５−オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される
塩。（＋）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。（＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
に許容される塩。（＋）−４−アセトキシ−１０−アセ
チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
薬剤学的に許容される塩。（＋）−１０−アセチルアミ
ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
その薬剤学的に許容される塩。（＋）−１０−アセチル
アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬剤学的に許容される塩。

【００１５】（８）前記１〜７項のいずれか記載の化合
物またはその薬理学的に許容される塩、および薬剤学的
に許容される希釈剤またはキャリアーを含む医薬。 （９）前記１〜７のいずれかに記載の化合物またはその
薬理学上許容される塩を有効成分とするタキキニン受容
体拮抗剤。 （１０）前記１〜７項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ−２受
容体拮抗剤。 （１１）前記１〜７項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする頻尿、尿失
禁、大腸炎、過敏性腸症候群の予防または治療剤。 （１２）前記１〜７項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする呼吸器疾患
の予防または治療剤。 （１３）呼吸器疾患が喘息である、前記１２項記載の予
防または治療剤。

【００１６】本発明化合物は優れたタキキニン拮抗作用
を有しており、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
ト等のタキキニン介在性疾患として、呼吸器疾患、例え
ば喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支収
縮、喀痰、咳、泌尿器疾患、例えば頻尿及び尿失禁、膀
胱炎、前立腺炎、中枢神経系の疾患、例えば、不安、不
眠症、鬱病、躁欝病、癇癪、パーキンソン病、心身症、
精神症及び分裂症、神経変性性疾患、例えば、ＡＩＤＳ
における痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツ
ハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、脱髄
性疾患、例えば、筋萎縮性側策硬化症や他の神経障害、
例えば、糖尿病性、ＡＩＤＳ、化学療法などによる神経
障害やその他の末梢神経障害、及び神経痛、消化器疾
患、例えば、内蔵を調節する神経の異常による疾患、過
敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、Ｘ線照射、
化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃
腸閉塞、胃腸運動低下、内蔵痛、偏頭痛、頭蓋内圧増
加、頭蓋内圧減少又は、各種薬物投与に伴う副作用によ
り誘発される嘔吐等の嘔吐、膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症、循環器疾患、例えば、狭心症、高
血圧、心不全、血栓症、偏頭痛及びレイノー病、痛み侵
害受容、例えば癌およびアンギナ、急性および慢性炎症
に関連した痛み、神経痛、偏頭痛の痛みなどの疼痛、ア
レルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹様皮膚炎、接触性皮膚
炎、過敏性疾患、例えば植物に対する過敏性疾患、眼科
疾患、例えば、結膜炎、春期カタル、種々の炎症性眼疾
患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳
等、炎症性疾患、例えば、大腸炎、乾せん、結合組織
炎、関節リウマチ、変形関節症、腎炎、肝炎、骨粗しょ
う症、耽溺症、例えば、アルコール依存症、ストレスに
よる体性疾患、反射性交感神経ジストロフィー、例え
ば、肩・手症候群、気分変調、望ましくない免疫反応、
例えば、移植片の拒絶、及び免疫増強、或いは免疫抑制
に関連した疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化
症の治療又は予防する薬剤として有用である。さらにタ
キキニン拮抗作用が望まれるいかなる場合においても本
発明化合物は有用である。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
とは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を
示し、例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。これらのう
ち、好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げるこ
とができる。シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和
環状基を表し、好ましい基としてはシクロペンチル基、
シクロヘキシル基を挙げることができる。本発明におい
て、低級アルコキシ基とは炭素数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を
挙げることができる。これらのうち、好ましい基として
はメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。本発
明において、低級アシルオキシ基とは炭素数１〜４の直
鎖もしくは分岐鎖のアシルオキシ基を示し、例えばアセ
チルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ
基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基
としてはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、特
に好ましくはアセチルオキシ基が挙げられる。本発明に
おいて、ヒドロキシ低級アルキル基とはヒドロキシに前
記低級アルキル基が結合した基を示す。本発明におい
て、低級アルコキシカルボニル基とは前記した低級アル
コキシ基にカルボニルが結合した基を示す。

【００１８】本発明おいて、ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、好ま
しくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。本発明にお
いて、ハロゲノ低級アルキル基とは前記した低級アルキ
ル基にハロゲン原子が置換した基を示す。本発明におい
て、低級アルキルスルホニルアミノ基とは前記した低級
アルキル基にスルホニルアミノ基が結合した基を示す。
本発明においてアリール基とは、炭素数６〜１４のアリ
ール基であり、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフ
チル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げるこ
とができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニ
ル基、ナフチル基を挙げることができる。本発明におい
てヘテロアリール基とは、好ましくはヘテロ原子として
窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子１〜５個
（好ましくは１〜２個）を含む不飽和の５〜７員環であ
る。具体的には、チエニル、イミダゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられる。低級
アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノ
イル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル
基などの炭素数１〜６の低級アシル基を挙げることがで
きる。

【００１９】一般式（１）で表される化合物は不斉炭素
を有すことにより単一の光学活性体、あるいはラセミ体
として存在する。そのような化合物は光学活性体、また
はラセミ体で単離され得る。本発明が、ＮＫ−２拮抗作
用を有する、あらゆるラセミ体、光学活性体叉は、それ
らの混合物を包含することが理解されるべきである。本
発明化合物の薬学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫
酸等の鉱酸との塩、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。これらの塩は常法に従い、製造することができる。

【００２０】一般式（１）で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。更に、これら
化合物の光学異性体およびラセミ体もしくはそれらの薬
理学的に許容される塩も同様に具体的化合物に挙げられ
る。 （１）（−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−オキシド
またはその塩。 （２）（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン ５−オキシド、あるいはその薬理学的に許容さ
れる塩。 （３）（−）−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−オキシ
ド、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （４）（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−オ
キシド、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （５）（−）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ
−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。

【００２１】（６）（−）−１０−アセチルアミノ−２
−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
剤学的に許容される塩。

【００２２】（７）（−）−４−アセトキシ−１０−ア
セチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
薬剤学的に許容される塩。 （８）（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。 （９）（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）ブチル］−８−ヒドロキシ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
される塩。

【００２３】また、一般式（１）で表される化合物の具
体的化合物を表１にあらわすと次のとおりである。

【表１】

【００２４】次に，本発明化合物である、一般式（１）
で表されるナフチリジン誘導体の製造方法について説明
する。それぞれの化学式において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ、L、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｇは前
記と同じ意味を表す。本発明の一般式（１）の化合物
は、特開２０００−３８３８６号公報に記載の方法によ
り得られる化合物を原料として次の反応を行うか、また
は同公報に記載の方法を応用して得ることが出来る。例
えば、芳香族モノＮ−オキシド体は前記公報記載の方法
に準じて得ることができる原料化合物（一般式１，Ｌ＝
無置換）を酸化してジ−Ｎ−オキシドとし，続いて脂肪
族Ｎ−オキシドのみ選択的に還元することにより，対応
する芳香族モノ−Ｎ−オキシド（一般式（１），Ｌ＝酸
素原子）が製造できる。また、一般式（１）の化合物で
Ｌが無置換でＲ１〜Ｒ７のいずれかが水酸基、低級アシ
ルオキシ基などの基である化合物は、特開２０００−３
８３８６号に記載の方法に準じて又はこれを応用して得
ることが出来る。更には、Ｒ１又はＲ７位に低級アシル
オキシ基又は水酸基を有す化合物は、前記モノ−Ｎ−オ
キシドと酸無水物との反応によりＲ１又はＲ７にアシル
オキシ基を導入するか，さらに続いてアシルオキシ基を
水酸基に変換することによって，Ｒ１又はＲ７が水酸基
である一般式（１）の化合物が製造できる。

【００２５】更にこれらを詳しく説明する。一般式
（１）（Ｌ＝無置換）の化合物をジ−Ｎ−オキシドへ酸
化する方法としては、有機過酸，過酸化水素，有機過酸
化物等による酸化反応が挙げられる．有機過酸として
は，メタクロロ過安息香酸，モノ過フタル酸等の芳香族
過酸，過酢酸，トリフロロ過酢酸，モノ過マレイン酸等
の脂肪族過酸が挙げられる．過酸化水素は，例えば単独
で，或いは酢酸，トリフロロ酢酸等の有機酸等と組み合
わせて使用できる．有機過酸化物としては，ｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド等のヒドロペルオキシド，ヒドロペ
ルオキシドとバナジウム，モリブデン，チタン等の金属
触媒との組み合わせ等が挙げられる．溶媒としては，ク
ロロホルム，ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒，酢
酸，トリフロロ酢酸等の有機酸，ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒，メタノール等の
アルコール系溶媒，アセトン等のケトン系溶媒等の，一
般の有機溶媒，水，或いはこれらの混合溶媒が使用でき
る．酸化剤は１から１０当量使用し，例えば−２０度か
ら１００度で行うことができる．好ましくは，クロロホ
ルム，ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒中，メタクロ
ロ過安息香酸等の有機過酸を１．５から３当量用い，−
１０度から５０度で行うことができる．ジ−Ｎ−オキシ
ドの選択的還元による芳香族モノ−Ｎ−オキシド（１，
Ｌ＝酸素原子）への変換反応としては，亜硫酸水，亜硫
酸ナトリウム，ハイドロサルファイトナトリウム，重亜
硫酸ナトリウム等の硫黄系化合物による還元反応，三塩
化リン等のハロゲン化リン，トリフェニルフォスフィン
等のフォスフィン，トリメチルフォスフィット等のフォ
スフィット等の３価リン化合物による還元反応，単独或
いは被毒されたパラジウム等の金属触媒を用いた接触還
元等が挙げられる．溶媒は，水，或いは一般の有機溶
媒，或いはこれらの混合溶媒が使用できる．好ましく
は，亜硫酸水，又は，亜硫酸ナトリウムを用い，水，メ
タノール，あるいはこれらの混合溶媒中，−１０度から
５０度で還元する。

【００２６】アシルオキシの導入は，上記により得られ
た芳香族モノ−Ｎ−オキシド（一般式（１），Ｌ＝酸素
原子）を酸無水物と反応させることにより実施できる．
酸無水物としては，無水酢酸，無水トリフロロ酢酸等の
脂肪族酸無水物，無水安息香酸等の芳香族酸無水物が挙
げられる。溶媒は，ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化
水素系溶媒，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒，クロロホルム，ジクロロメタン等の
ハロゲン系溶媒，ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒等
の，通常の非プロトン性有機溶媒，またはこれらの混合
溶媒が使用できる．或いは無溶媒で実施することもでき
る。酸無水物は１当量から大過剰（＝溶媒として使用可
能）使用し，−２０度から２００度で実施できる．好ま
しくは，ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒，またはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒，或
いはこれらの混合溶媒中，無水酢酸，無水トリフロロ酢
酸等の脂肪族酸無水物を１から２０当量用い，０度から
１５０度で実施する．より好ましくは，無水酢酸を２か
ら１０当量用い，ベンゼン，或いはトルエンとテトラヒ
ドロフランとの混合溶媒中，５０度から１００度で実施
する。反応で得たアシルオキシ体が混合物である場合に
は、適宜、クロマトグラフィー等の方法により目的物を
分離して得ることが出来る。アシルオキシ基の水酸基へ
の変換は，加水分解反応，又は還元反応等により実施で
きる．加水分解反応は通常のエステルの加水分解反応条
件で実施できる．即ち，水，有機溶媒，或いは両者の混
合溶媒中，Ｒ１又はＲ７がアシルオキシ基である一般式
（１）の化合物を酸或いはアルカリで処理することによ
り実施できる．還元反応は，例えば水素化硼素ナトリウ
ム等の硼素系還元剤，水素化ジイソプロピルアルミニウ
ム等のアルミニウム系還元剤等を用い，ハロゲン，アミ
ド等を還元しない条件下でアシルオキシ基を還元するこ
とにより実施できる．好ましくは，水，メタノール，或
いはこれらの混合溶媒中，炭酸カリウム，水酸化ナトリ
ウム等のアルカリを用い，−２０度から５０度で加水分
解する。また本発明化合物の塩は、通常の造塩反応に付
すことにより容易に作ることができる。

【００２７】本発明化合物がタキキニン受容体拮抗剤と
して用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体
と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、
座剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟
膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤、スプレ−剤等の製剤
とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又
は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコ−
ス、マンニト−ル等の糖類が望ましい。経口剤の場合、
でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤，
安定剤，湿潤剤，又は乳化剤，緩衝液及びその他の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００２８】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、
添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液
剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル
剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。投与量は、
患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定
されるが、治療量は通常、非経口投与で０．００１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では０．０１〜５
００ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日、これを１回で，あるいは２〜４回に分けて投
与する。

【００２９】以下に非限定的な実施例を記述して、本発
明の説明を行う。特に断りの無い場合次の操作法を用い
た。

【００３０】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。また
本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも
新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例に
ついても実施例として記載して説明する。 実施例１ １０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−
オキシド氷冷攪拌下、（−）−１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン（９９．８％ｅｅ、４４４ｍ
ｇ,０．７６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶
液中にメタクロロ過安息香酸（純度７０％、４７３ｍ
ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３．５時間、次
いで室温で４時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、黄色
シロップを得る。アルゴン雰囲気中、氷冷攪拌下、上記
黄色シロップのエタノール（４ｍｌ）溶液中に亜硫酸ナ
トリウム（４８３ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の水（４ｍ
ｌ）溶液を加え、得られた淡黄色懸濁液を室温で５０分
攪拌する。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル抽出液を合して飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウム濾
去、減圧下溶媒を留去し、黄色泡状物質（０．８１ｇ）
を得る。このものをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−
シリカゲル１３０ｍＬ）により精製する。酢酸エチルー
メタノール１９：１で溶出し、標題化合物１０−アセチ
ルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）
アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−オキシド（淡黄
色泡状、３３７ｍｇ，７４％）を得る。

【００３１】ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５９５，
５９７，５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．； ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．６０−３．７５（ｍ），
４．０２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７８，６．９
４，７．１０−７．５０（ｍ），７．８１（ｂｒ．ｓ，
ＮＨ），７．９５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）．；ＨＰＬＣ：Ｉ
ｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２，４．６ｘ１５０ｍｍ，１
ｍｌ／分、ＵＶ：２６５−２７５ｎｍ，２７％アセトニ
トリル−１％燐酸水溶液、保持時間７．０６分（１００
％）。

【００３２】実施例２ ４−アセトキシー１０−アセチルアミノ−２−［４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン（実施例２−１化合物）、および６−アセト
キシー１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−
オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
（実施例２−２化合物） アルゴン雰囲気中，室温攪拌下、実施例１の化合物 １
０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−オキ
シド（１１９ｍｇ,０．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン
（１ｍＬ）ー乾燥テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶
液中に，無水酢酸（９４マイクロリットル，１０２ｍ
ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え，油浴上浴温８０度で５．
５時間加熱撹拌する．室温まで冷却後反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え，室温で１０分
間撹拌する．混合物を酢酸エチルで抽出し，酢酸エチル
抽出液を，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回），次
いで飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る．硫酸ナトリウム濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色飴
状物質（１２６ｍｇ）を得る。このものをカラムクロマ
トグラフィー（ＮＨ−シリカゲル４５ｍＬ）により分離
する。酢酸エチルーメタノール９９：１で溶出し、第一
画分より４−アセトキシー１０−アセチルアミノ−２−
［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン （淡黄色固体，５４ｍｇ，４
２％）を得る．第二画分より６−アセトキシー１０−ア
セチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン （淡黄色固
体，４０ｍｇ，３１％）を得る．

【００３３】４−アセトキシー１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン（実施例２−１化合物） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：６３７，６３９，６４
１［Ｍ＋Ｈ］^＋，５７７［Ｍ＋Ｈ−ＡｃＯＨ］^＋．；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｐ
ｐｍ：１．６７−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９０−
３．７５（２２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０５（１Ｈ，
ｍ），５．７５２（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＣＨ（ＯＡ
ｃ）−），５．８０（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＣＨ（Ｏ
Ａｃ）−），６．７４（０．５Ｈ，ｍ），６．８９
（０．５Ｈ，ｍ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ），
７．２５−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５０，７．６１
（０．５Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），７．９０，７．９８
（０．５Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．； Ｇｒａｄｉｅｎｔ
ＨＯＨＡＨＡにより４位プロトン（５．７５，５．８０
ｐｐｍ）と３位プロトン（２．７−３．１ｐｐｍ）との
間に相関ピークが観察される．ＨＳＱＣ ＨＯＨＡＨＡ
により４位プロトン（５．７５，５．８０ｐｐｍ）と３
位炭素（５４−５５ｐｐｍ）との間に相関ピークが観察
される．； ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−
２，４．６ｘ１５０ｍｍ，１ｍｌ／分、ＵＶ：２２０−
２３０ｎｍ，３０％アセトニトリル−１％燐酸水溶液、
保持時間６．４３分（９５．８％）。

【００３４】６−アセトキシー１０−アセチルアミノ−
２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３
−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン（実施例２−２化合物） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：６３７，６３９，６４
１［Ｍ＋Ｈ］^＋，５７６．； １Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．７０−４．０
５（２９Ｈ，ｍ），５．８５４（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ（Ｏ
Ａｃ）−），６．７６，６．９３，７．１０−７．１９
（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
６２，７．７２，７．７５，７．８６．； Ｇｒａｄｉ
ｅｎｔＨＯＨＡＨＡにより６位プロトン（５．８５ｐｐ
ｍ）と７，８，９位プロトン（１．８−２．８ｐｐｍ）
との間に相関ピークが観察される．ＨＳＱＣ ＨＯＨＡ
ＨＡにより６位プロトン（５．８５ｐｐｍ）と７，８，
９位炭素（１７．２，２３．４，２８．３ｐｐｍ，順不
同）との間に相関ピークが観察される．； ＨＰＬＣ：
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２，４．６ｘ１５０ｍｍ，
１ｍｌ／分、ＵＶ：２２０−２３０ｎｍ，３０％アセト
ニトリル−１％燐酸水溶液、保持時間５．７０分（９
４．１％）。

【００３５】実施例３ １０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−４−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン アルゴン雰囲気中，室温攪拌下、４−アセトキシ−１０
−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン（７８ｍｇ,
０．１２２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１ｍＬ）溶液
中に，固形炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４４ｍｍｏ
ｌ）を加え，室温で３．５時間撹拌する．室温撹拌下，
反応液に飽和食塩水（３ｍＬ）を加え，混合物を酢酸エ
チルで抽出する．酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥する．硫酸ナトリウム濾
去、減圧下溶媒を留去し、黄色固体（７０ｍｇ）を得
る。このものをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリ
カゲル４０ｍＬ）により精製する。酢酸エチルーメタノ
ール１９：１で溶出し、１０−アセチルアミノ−２−
［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン （無色固体，５
２．４ｍｇ，７２％）を得る．

【００３６】ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５９５，
５９７，５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．； １Ｈ−ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．４−４．
１（ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），
６．７−７．６（ｍ）； ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ
ＯＤＳ−２，４．６ｘ１５０ｍｍ，１ｍｌ／分、Ｕ
Ｖ：２７５−２８０ｎｍ，２５％アセトニトリル−１％
燐酸水溶液、保持時間６．０６分（９４．９％）。

【００３７】実施例４ １０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン アルゴン雰囲気中，室温攪拌下、６−アセトキシ−１０
−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン（５４ｍｇ,
０．０８５ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１ｍＬ）溶液
中に，固形炭酸カリウム（２３ｍｇ，０．１７ｍｍｏ
ｌ）を加え，室温で２２時間撹拌する．室温撹拌下，反
応液に飽和食塩水（３ｍＬ）を加え，混合物を酢酸エチ
ルで抽出する．酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄
し，無水硫酸ナトリウムで乾燥する．硫酸ナトリウム濾
去、減圧下溶媒を留去し、黄色固体（４８ｍｇ）を得
る。このものをカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリ
カゲル３０ｍＬ）により精製する。酢酸エチルーメタノ
ール２９：１で溶出し、１０−アセチルアミノ−２−
［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン （無色固体，３
７ｍｇ，７４％）を得る．

【００３８】ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：５９５，
５９７，５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋，５７６．； １Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）ｐｐｍ：１．
４−４．５（ｍ），４．６５５（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−），６．７−７．５（ｍ），７．６５−７．９０
（１Ｈ，ｍ）； ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ
−２，４．６ｘ１５０ｍｍ，１ｍｌ／分、ＵＶ：２７５
−２８０ｎｍ，２５％アセトニトリル−１％燐酸水溶
液、保持時間５．０３分（９７．８％）。

【００３９】実施例５ ８−アセトキシ−１０−アミノ−２−ベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン ２トリフラートの合成 ５−アセチル−２−アミノベンゾニトリル８８ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルピペリジン−４−オ
ン１２３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌ
に溶解し、その溶液にトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート２５５．６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）
を室温で滴下した。滴下終了後、混合物を２時間加熱還
流した。空冷後、生じた結晶を濾取し、酢酸エチル１０
ｍｌで洗浄することにより、目的化合物（３１０ｍｇ、
収率９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦ
Ｔ、ＴＭＳ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：２．３７（３Ｈ，
ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８
１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．６６
（２Ｈ，ｓ）７．５−７．７（５Ｈ，ｍ），７．８０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【００４０】実施例６ １０−アセチルアミノ−２−ベンジル−８−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンの合成 ８−アセトキシ−１０−アミノ−２−ベンジル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン ２トリフラート１．０ｇ（１．５４ｍｍｏ
ｌ）をピリジン２５ｍｌに溶解し、その溶液に無水酢酸
４ｍｌを加え９０℃で１．５時間攪拌した。空冷後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、混
合物（５２０ｍｇ）を得た。上記混合物４５０ｍｇをメ
タノール１０ｍｌに溶解し、２ＮＮａＯＨを２ｍｌ加え
た。反応終了をＴＬＣで確認後、減圧濃縮し、ｐＨ７に
調整した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し目的化合物（２１１．５ｍｇ，４０％）
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、Ｃ
Ｄ３ＯＤ）ｐｐｍ：２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７８
（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），
７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．１Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋
Ｈ］^＋．

【００４１】実施例７ １０−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンの合成 １０−アセチルアミノ−２−ベンジル−８−ヒドロキシ
−１，２、３、４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の
水（２０ｍｌ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶液にＲａ
ｎｅｙ−Ｎｉ（ＮＤＨＴ−９０ 川研ファインケミカル
株式会社)(２０ｍｇ）を加えオートクレーブ中で１０気
圧下、１３０℃で３時間、接触還元した。触媒を濾過に
より除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ−シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ-ＤＭ１０２０
富士シリシア化学株式会社）（クロロホルム／メタノー
ル＝２０／１）で精製することにより目的化合物（４１
ｍｇ，２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦ
Ｔ、ＴＭＳ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：１．７−２．３（５
Ｈ，ｍ），２．５−３．４（８Ｈ，ｍ），３．８０（２
Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【００４２】実施例８ １０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル)ブチル］−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジンの合成 １０−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−１，２，３，
４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン（２６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（２ｍｌ）とジメチルスルホキシド
（２ｍｌ）の混合溶液に４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル)ブチ
ルベンゼンスルホネート（４４．５ｍｇ，０．０９ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍ
ｏｌ）を加え６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を
加え酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、
続けて飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨ-ＤＭ１０２０
富士シリシア化学株式会社）（クロロホルム／メタノ
ール＝２０／１）で精製することにより目的化合物（２
０ｍｇ，３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ
ＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．２−４．２
（２６Ｈ，ｍ），６．７−７．５（６Ｈ，ｍ），７．９
８（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ５９５，５９７，５９９［Ｍ＋
Ｈ］^＋．

【００４３】実施例９ 製剤例（注射剤） 本化合物３０重量部、食塩１８重量部（グルコース１０
０重量部）に精製水を加え全量を２０００重量部として
これを溶解後、ミリポアフィルタ−ＧＳタイプ（登録商
標）を用いて除菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶
に分注、打栓、巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射
剤を得た。

【００４４】実施例１０ 製剤例（錠剤） 本化合物を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０重量
部、結晶乳糖１５０重量部、結晶セルロース１ ０８重量部及びステアリン酸マグネシウム２重量部をＶ
型混合機で混合し、１錠６０ｍｇで打錠し、１ 錠あた
り２ｍｇの本化合物を含有する錠剤とした。

【００４５】以下に試験例を挙げて、本化合物の生理活
性について具体的に説明する。 試験例１ タキキニン受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、気管を摘出した。その気管の切片５個を連結
した標本を作製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガス
を通気させた３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液を含む内容積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力
０．５ｇ重で懸垂した。なお、内因性のプロスタグラン
ディンの関与を除くためにインドメタシン（５×１０^-6
Ｍ）を含むｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用い
た。メサコリンにより各々の標本の最大収縮を確認後、
薬物（３×１０^-9）もしくはその溶媒を加え１２０分間
インキュベートし、 [Nle¹⁰] neurokinin A (4-10) を
１０^-9〜３×１０^-6 Mまで公比√10で累積投与した。[N
le¹⁰] neurokinin A (4-10)による収縮は、各々の標本
の最大収縮に対する割合として換算後、溶媒を加えた標
本の収縮高をコントロールとして薬物によるpA2値を求
めた。結果を表２に示した。

【００４６】

【表２】 表２ 薬物による[Nle¹⁰] neurokinin A (4-10)による収縮の拮抗作用 化合物 pA2値 実施例１の化合物 １０．３ 実施例２−１の化合物 １０．０ 実施例２−２の化合物 ９．０ 実施例３の化合物 ９．０ 実施例４の化合物 １０．１ 実施例８の化合物 ９．２

【００４７】表２から明らかなように本発明による化合
物は、[Nle10] neurokinin A (4-10)による収縮に対し
て極めて強力な拮抗作用を示し、本化合物が極めて強力
なタキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ−２受容体拮抗
作用を有することが判明した。

【００４８】

【発明の効果】本発明によれば、タキキニンが関与する
諸症状、呼吸器疾患など全てのタキキニン依存性の疾患
の予防または治療するための新規なナフチリジン誘導体
が提供される。また、本発明によればこれら新規なナフ
チリジン誘導体を製造するための方法が提供される。さ
らに、本発明によれば前記症状及び疾患に有効な本発明
の新規なナフチリジン誘導体を含む哺乳動物の医薬が提
供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 KK01 LL04 PP01 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZB01 ZB13

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 [式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7
   は独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、水酸基、低級アシルオキシ基、またはヒドロキシル
   低級アルキル基を示し、Ｑは水素原子、低級アルキル
   基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリ
   ール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロゲ
   ン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲａＣＯＲｂで示さ
   れるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素
   原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基
   またはヘテロアリール基を示す）、低級アシルオキシ
   基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲａＲｂで示されるアミノ
   保護体（ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキ
   ル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリ
   ール基を示す）、低級アルキルスルホニルアミノ基、低
   級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、低級アシ
   ル基、カルバモイル基、ＣＯＮＲａＲｂで示されるアミ
   ノカルボニル基（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原
   子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基ま
   たはヘテロアリール基を示す）、ＣＯＪで示されるアミ
   ノカルボニル基（Ｊは置換基を有していても良いピロリ
   ジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピペラジノ
   基まはたモルホリノ基を示す）、低級アルキルスルホニ
   ル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここ
   でＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、
   シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
   を示す）、および、ヒドロキシル低級アルキル基からな
   るグループから選択される基を示す。Ｌは無置換または
   酸素を示す。Ｘは−（ＣＨ2 ）2 −で示されるジメチレ
   ン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示されるメチレン鎖であ
   り、Ｚはフェニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピ
   リジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ビフェ
   ニル基もしくはナフチル基を示し、低級アルキル基及び
   ハロゲン原子から選択される１、２または３個の置換基
   を有していても良い。Ａは水素原子、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基を示す。Ｇは水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、ある
   いは−Ｃ（＝Ｏ）Ｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ1 ）（Ｚ）
   または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2 ）（Ｚ）のアシル
   基を示す（Ｚ、Ｒ1、Ｒ2 は前記に記載の通りの基を示
   す）。但し、Ｌが無置換の場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
   Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、水酸基ま
   たは低級アシルオキシ基を示し、かつ全てが水素原子で
   ある場合を除く。］で表される新規ナフチリジン誘導体
   またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ６及び
   Ｒ７が独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、水酸基、低級アシルオキシ基、またはヒドロキ
   シル低級アルキル基を示し、ＱがＮＲａＣＯＲｂで示さ
   れるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素
   原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基
   またはヘテロアリール基を示す）を示し、Ｌが無置換ま
   たは酸素を示し、Ｚはフェニル基を示し、ハロゲン原子
   から選択される１、２または３個の置換基を有していて
   も良く、Ａが水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基ま
   たはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇがベンゾ
   イル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選
   択される１、２または３個の置換基を有していても良
   い、但し、Ｌが無置換の場合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
   ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立に水素原子、水酸基また
   は低級アシルオキシ基を示し、かつ全てが水素原子であ
   る場合を除く、で表される請求項１記載の化合物または
   その薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ６及び
   Ｒ７のいずれか１〜２個の基が水酸基又は低級アシルオ
   キシ基を示し他の基が水素原子を示し、Ｌが無置換を示
   す、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。
4. 【請求項４】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ６及び
   Ｒ７の全てが水素原子を示すか、またはいずれか１〜２
   個の基が水酸基又は低級アシルオキシ基を示し他の基が
   水素原子を示し、Ｌが酸素を示す、請求項２記載の化合
   物またはその薬理学的に許容される塩。
5. 【請求項５】以下の化合物から選択される、請求項１記
   載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。（±）
   −１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−
   オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される塩。
   （±）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−２−
   ［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，
   ４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
   される塩。（±）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
   （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
   −ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
   ２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
   に許容される塩。（±）−４−アセトキシ−１０−アセ
   チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
   ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
   薬剤学的に許容される塩。（±）−１０−アセチルアミ
   ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
   その薬剤学的に許容される塩。（±）−１０−アセチル
   アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
   ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
   −ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
   いはその薬剤学的に許容される塩。
6. 【請求項６】以下の化合物から選択される、請求項１記
   載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。（−）
   −１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−
   オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される塩。
   （−）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−２−
   ［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，
   ４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
   される塩。（−）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
   （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
   −ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
   ２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
   に許容される塩。（−）−４−アセトキシ−１０−アセ
   チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
   ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
   薬剤学的に許容される塩。（−）−１０−アセチルアミ
   ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
   その薬剤学的に許容される塩。（−）−１０−アセチル
   アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
   ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
   −ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
   いはその薬剤学的に許容される塩。
7. 【請求項７】以下の化合物から選択される、請求項１記
   載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。（＋）
   −１０−アセチルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン ５−
   オキシド、あるいはその薬剤学的に許容される塩。
   （＋）−６−アセトキシ−１０−アセチルアミノ−２−
   ［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
   （３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，３，
   ４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的に許容
   される塩。（＋）−１０−アセチルアミノ−２−［４−
   （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
   −ジクロロフェニル）ブチル］−６−ヒドロキシ−１，
   ２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
   に許容される塩。（＋）−４−アセトキシ−１０−アセ
   チルアミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
   ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその
   薬剤学的に許容される塩。（＋）−１０−アセチルアミ
   ノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−４−ヒ
   ドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
   ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
   その薬剤学的に許容される塩。（＋）−１０−アセチル
   アミノ−２−［４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
   ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−８
   −ヒドロキシ−１，２，３，４，６，７，８，９−オク
   タヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
   いはその薬剤学的に許容される塩。
8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれか記載の化合物また
   はその薬理学的に許容される塩、および薬剤学的に許容
   される希釈剤またはキャリアーを含む医薬。
9. 【請求項９】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物ま
   たはその薬理学上許容される塩を有効成分とするタキキ
   ニン受容体拮抗剤。
10. 【請求項１０】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ
    −２受容体拮抗剤。
11. 【請求項１１】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする頻
    尿、尿失禁、大腸炎、過敏性腸症候群の予防または治療
    剤。
12. 【請求項１２】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする呼吸
    器疾患の予防または治療剤。
13. 【請求項１３】呼吸器疾患が喘息である、請求項１２記
    載の予防または治療剤。