JP2002069074A - 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法Info
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- JP2002069074A JP2002069074A JP2000255403A JP2000255403A JP2002069074A JP 2002069074 A JP2002069074 A JP 2002069074A JP 2000255403 A JP2000255403 A JP 2000255403A JP 2000255403 A JP2000255403 A JP 2000255403A JP 2002069074 A JP2002069074 A JP 2002069074A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を、
簡便な操作で収率よく、工業的に有利に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の（＋）体
（Ｉ）と（−）体（ＩＩ）の混合物に、光学活性アミン
（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1はＨ、アルキル又はアラルキ
ル、Ｒ2はアルキル又はアラルキル、Ｒ3はＨ又はアルキ
ル、ｎは０又は１、＊は不斉炭素原子を表す。）を作用
させて、ジアステレオマー塩の混合物を形成させ、これ
を水を溶媒として用いて分別再結晶することにより光学
分割し、酸で処理して、光学活性な（＋）体（Ｉ）又は
（−）体（ＩＩ）を得る。 【化１】
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を、
簡便な操作で収率よく、工業的に有利に製造する方法を
提供する。 【解決手段】 ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の（＋）体
（Ｉ）と（−）体（ＩＩ）の混合物に、光学活性アミン
（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1はＨ、アルキル又はアラルキ
ル、Ｒ2はアルキル又はアラルキル、Ｒ3はＨ又はアルキ
ル、ｎは０又は１、＊は不斉炭素原子を表す。）を作用
させて、ジアステレオマー塩の混合物を形成させ、これ
を水を溶媒として用いて分別再結晶することにより光学
分割し、酸で処理して、光学活性な（＋）体（Ｉ）又は
（−）体（ＩＩ）を得る。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸の製造方法に関する。本発明により得
られる光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸は、医薬、
農薬などの合成原料として有用であり、例えば（−）−
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−２−カルボン酸（後記式（ＩＩ）で示され
る）は、抗ＨＩＶ薬であるシクロフェリトール（Ｃｙｃ
ｌｏｐｈｅｌｌｉｔｏｌ）の合成中間体として（テトラ
ヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、第３７巻、３０４３頁（１９９６年）参
照）、抗生物質であるバリダマイシン（Ｖａｌｉｄａｍ
ｙｃｉｎ）Ａの合成中間体として（カルボハイドレート
リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅｒｃ
ｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照）、ま
た、抗インフルエンザウイルス薬として開発が進められ
ているＧＳ４１０４（ジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１１９巻、６８１頁（１９９７年）；ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、４５４５頁（１９９８
年）参照）の合成中間体として有用な化合物である（特
願平１１−３７１４００号参照）。
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸の製造方法に関する。本発明により得
られる光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸は、医薬、
農薬などの合成原料として有用であり、例えば（−）−
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−２−カルボン酸（後記式（ＩＩ）で示され
る）は、抗ＨＩＶ薬であるシクロフェリトール（Ｃｙｃ
ｌｏｐｈｅｌｌｉｔｏｌ）の合成中間体として（テトラ
ヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、第３７巻、３０４３頁（１９９６年）参
照）、抗生物質であるバリダマイシン（Ｖａｌｉｄａｍ
ｙｃｉｎ）Ａの合成中間体として（カルボハイドレート
リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅｒｃ
ｈ）、第５８巻、２４０頁（１９７７年）参照）、ま
た、抗インフルエンザウイルス薬として開発が進められ
ているＧＳ４１０４（ジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、第１１９巻、６８１頁（１９９７年）；ジャー
ナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、４５４５頁（１９９８
年）参照）の合成中間体として有用な化合物である（特
願平１１−３７１４００号参照）。
【０００２】
【従来の技術】近年、オキサノルボルネン骨格から誘導
される生理活性物質が数多く発見されている。これらの
化合物の合成中間体として有用な光学活性ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸の光学分割による製造方法としては、
（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸に光学活性α−メチ
ルベンジルアミンを等モル作用させ、生成するジアステ
レオマー塩を、エタノールを溶媒として用いて分別再結
晶して得る方法［ケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、３５５頁（１９
８４年）；ジャーナル オブ ザ ケミカルソサイエテ
ィー パーキン トランスアクション １（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
Ｐａｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ １）、第４
巻、９０３頁（１９８５年）］が知られている。
される生理活性物質が数多く発見されている。これらの
化合物の合成中間体として有用な光学活性ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸の光学分割による製造方法としては、
（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸に光学活性α−メチ
ルベンジルアミンを等モル作用させ、生成するジアステ
レオマー塩を、エタノールを溶媒として用いて分別再結
晶して得る方法［ケミストリー レターズ（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、３５５頁（１９
８４年）；ジャーナル オブ ザ ケミカルソサイエテ
ィー パーキン トランスアクション １（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
Ｐａｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ １）、第４
巻、９０３頁（１９８５年）］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法は、ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸と光学活性α−メチ
ルベンジルアミンとのジアステレオマー塩のうちエタノ
ールに難溶性であるジアステレオマー塩、すなわち
（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−α−メチ
ルベンジルアミン塩または（−）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を光学的
に純粋なジアステレオマー塩として得るために、分別再
結晶を複数回行う必要があり操作が煩雑である上、分別
再結晶の際に多量のエタノールを用いなければならず、
容積効率が低いなどの問題点を有する（比較例１参
照）。したがって、上記の方法は、光学活性ｅｎｄｏ−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
２−カルボン酸の工業的に有利な製造方法とは言い難
い。
方法は、ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸と光学活性α−メチ
ルベンジルアミンとのジアステレオマー塩のうちエタノ
ールに難溶性であるジアステレオマー塩、すなわち
（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−α−メチ
ルベンジルアミン塩または（−）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を光学的
に純粋なジアステレオマー塩として得るために、分別再
結晶を複数回行う必要があり操作が煩雑である上、分別
再結晶の際に多量のエタノールを用いなければならず、
容積効率が低いなどの問題点を有する（比較例１参
照）。したがって、上記の方法は、光学活性ｅｎｄｏ−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
２−カルボン酸の工業的に有利な製造方法とは言い難
い。
【０００４】しかして、本発明の目的は、光学活性ｅｎ
ｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−２−カルボン酸を、収率よく、工業的に有利に製
造し得る方法を提供することにある。
ｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−２−カルボン酸を、収率よく、工業的に有利に製
造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下式（Ｉ）
目的は、下式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
【０００７】で示される（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸（以下、（＋）−カルボン酸（Ｉ）と略称する）お
よび下式（ＩＩ）
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸（以下、（＋）−カルボン酸（Ｉ）と略称する）お
よび下式（ＩＩ）
【０００８】
【化９】
【０００９】で示される（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸（以下、（−）−カルボン酸（ＩＩ）と略称する）
の混合物に、一般式（ＩＩＩ）
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸（以下、（−）−カルボン酸（ＩＩ）と略称する）
の混合物に、一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化１０】
【００１１】（式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基また
はアラルキル基を表し、Ｒ2はアルキル基またはアラル
キル基を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表
し、ｎは０または１を表し、＊は不斉炭素原子を表
す。）で示される光学活性アミン（以下、光学活性アミ
ン（ＩＩＩ）と略称する）を作用させて、一般式（Ｉ
Ｖ）
はアラルキル基を表し、Ｒ2はアルキル基またはアラル
キル基を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表
し、ｎは０または１を表し、＊は不斉炭素原子を表
す。）で示される光学活性アミン（以下、光学活性アミ
ン（ＩＩＩ）と略称する）を作用させて、一般式（Ｉ
Ｖ）
【００１２】
【化１１】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよび＊は前
記定義のとおりである。）および一般式（Ｖ）
記定義のとおりである。）および一般式（Ｖ）
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよび＊は前
記定義のとおりである。）で示される２種類のジアステ
レオマー塩（以下、それぞれジアステレオマー塩（Ｉ
Ｖ）およびジアステレオマー塩（Ｖ）と略称する）の混
合物を形成させ、得られたジアステレオマー塩（ＩＶ）
およびジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物を、水を溶媒
として用いて分別再結晶することにより光学分割して光
学活性ジアステレオマー塩を得、得られた光学活性ジア
ステレオマー塩を酸で処理することを特徴とする下式
（Ｉ）
記定義のとおりである。）で示される２種類のジアステ
レオマー塩（以下、それぞれジアステレオマー塩（Ｉ
Ｖ）およびジアステレオマー塩（Ｖ）と略称する）の混
合物を形成させ、得られたジアステレオマー塩（ＩＶ）
およびジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物を、水を溶媒
として用いて分別再結晶することにより光学分割して光
学活性ジアステレオマー塩を得、得られた光学活性ジア
ステレオマー塩を酸で処理することを特徴とする下式
（Ｉ）
【００１６】
【化１３】
【００１７】または下式（ＩＩ）
【００１８】
【化１４】
【００１９】で示される光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸の製造方法を提供することにより達成される。
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸の製造方法を提供することにより達成される。
【００２０】
【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3が表すアルキル基としては、直鎖状または分岐状のア
ルキル基であって、好ましくは炭素数１〜６、より好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基などが挙げられる。Ｒ1およびＲ2が
表すアラルキル基としては、アルキル部分として好まし
くは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアル
キル基を有し、アリール部分としてフェニル基又はナフ
チル基などを有するアラルキル基が挙げられ、例えばベ
ンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
3が表すアルキル基としては、直鎖状または分岐状のア
ルキル基であって、好ましくは炭素数１〜６、より好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基などが挙げられる。Ｒ1およびＲ2が
表すアラルキル基としては、アルキル部分として好まし
くは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４のアル
キル基を有し、アリール部分としてフェニル基又はナフ
チル基などを有するアラルキル基が挙げられ、例えばベ
ンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００２１】光学活性アミン（ＩＩＩ）としては、例え
ば（＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、
（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（＋）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−メチ
ルベンジルアミンなどが挙げられる。好ましくは、
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（＋）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−メチ
ルベンジルアミンが用いられる。
ば（＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、
（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（＋）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−メチ
ルベンジルアミンなどが挙げられる。好ましくは、
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、
（＋）−α−メチルベンジルアミン、（−）−α−メチ
ルベンジルアミンが用いられる。
【００２２】光学活性アミン（ＩＩＩ）の使用量は特に
限定されないが、（＋）−カルボン酸（Ｉ）と（−）−
カルボン酸（ＩＩ）の混合物１モルに対して光学活性ア
ミン（ＩＩＩ）が０．１〜２．０モル倍の範囲であるの
が好ましく、０．５〜１．５モル倍の範囲であるのがよ
り好ましい。
限定されないが、（＋）−カルボン酸（Ｉ）と（−）−
カルボン酸（ＩＩ）の混合物１モルに対して光学活性ア
ミン（ＩＩＩ）が０．１〜２．０モル倍の範囲であるの
が好ましく、０．５〜１．５モル倍の範囲であるのがよ
り好ましい。
【００２３】本発明の方法では、まず、（＋）−カルボ
ン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸（ＩＩ）の混合
物、例えば（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（以
下、（±）−カルボン酸と略称する）に光学活性アミン
（ＩＩＩ）を作用させて、２種類の光学活性ジアステレ
オマー塩、すなわちジアステレオマー塩（ＩＶ）および
ジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物を形成させる。かか
る２種類のジアステレオマー塩の混合物の形成は、
（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物の溶液に光学活性アミン（ＩＩＩ）を
加え、必要に応じて加熱して、溶解させて行うことがで
きる。
ン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸（ＩＩ）の混合
物、例えば（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（以
下、（±）−カルボン酸と略称する）に光学活性アミン
（ＩＩＩ）を作用させて、２種類の光学活性ジアステレ
オマー塩、すなわちジアステレオマー塩（ＩＶ）および
ジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物を形成させる。かか
る２種類のジアステレオマー塩の混合物の形成は、
（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物の溶液に光学活性アミン（ＩＩＩ）を
加え、必要に応じて加熱して、溶解させて行うことがで
きる。
【００２４】ジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジアス
テレオマー塩（Ｖ）の混合物の形成の際に用いることが
できる溶媒は特に制限されず、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−
ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル、
酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル；水；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素またはこれらの混合物などが
挙げられる。溶媒の使用量は、溶媒の種類、また混合溶
媒の場合はその混合比率によって異なるが、通常、
（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物に対して０．５〜１０重量倍の範囲で
あるのが好ましく、１〜５重量倍の範囲であるのがより
好ましい。なお、溶媒として水を用いると、ジアステレ
オマー塩（ＩＶ）およびジアステレオマー塩（Ｖ）の混
合物の形成に引き続いて、同じ反応器で分別再結晶を行
うことができ、操作性の観点から特に好ましい。
テレオマー塩（Ｖ）の混合物の形成の際に用いることが
できる溶媒は特に制限されず、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−
ジオキサンなどのエーテル；酢酸エチル、酢酸ブチル、
酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル；水；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル；ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素またはこれらの混合物などが
挙げられる。溶媒の使用量は、溶媒の種類、また混合溶
媒の場合はその混合比率によって異なるが、通常、
（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物に対して０．５〜１０重量倍の範囲で
あるのが好ましく、１〜５重量倍の範囲であるのがより
好ましい。なお、溶媒として水を用いると、ジアステレ
オマー塩（ＩＶ）およびジアステレオマー塩（Ｖ）の混
合物の形成に引き続いて、同じ反応器で分別再結晶を行
うことができ、操作性の観点から特に好ましい。
【００２５】また、ジアステレオマー塩（ＩＶ）および
ジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物の形成の際に、光学
活性アミン（ＩＩＩ）の他に、さらに光学活性アミン
（ＩＩＩ）以外の塩基性化合物を共存させてもよい。こ
のような塩基性化合物としては、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属炭酸水素塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、
ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミン、ピペ
リジンなどの脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、コリジン、キノリン、イソキノリンなどの芳香族
アミンなどが挙げられる。これらの塩基性化合物の中で
も、（±）−カルボン酸とかかる塩基性化合物によって
形成される塩がジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジア
ステレオマー塩（Ｖ）よりも水に対し易溶性であるもの
が特に好ましく、そのような塩基性化合物としては、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭
酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。塩
基性化合物を共存させる場合、その量は光学活性アミン
（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量であることが好ま
しく、０．３〜１．５当量であることがより好ましい。
ジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物の形成の際に、光学
活性アミン（ＩＩＩ）の他に、さらに光学活性アミン
（ＩＩＩ）以外の塩基性化合物を共存させてもよい。こ
のような塩基性化合物としては、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属炭酸水素塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、
ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミン、ピペ
リジンなどの脂肪族アミン；ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、コリジン、キノリン、イソキノリンなどの芳香族
アミンなどが挙げられる。これらの塩基性化合物の中で
も、（±）−カルボン酸とかかる塩基性化合物によって
形成される塩がジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジア
ステレオマー塩（Ｖ）よりも水に対し易溶性であるもの
が特に好ましく、そのような塩基性化合物としては、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭
酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられる。塩
基性化合物を共存させる場合、その量は光学活性アミン
（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量であることが好ま
しく、０．３〜１．５当量であることがより好ましい。
【００２６】塩基性化合物を共存させることで、目的と
する光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の光学純度また
は収率を向上させることが可能なほか、光学活性アミン
（ＩＩＩ）の使用量を低減させることも可能である。
する光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の光学純度また
は収率を向上させることが可能なほか、光学活性アミン
（ＩＩＩ）の使用量を低減させることも可能である。
【００２７】生成したジアステレオマー塩（ＩＶ）およ
びジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物は、それぞれの水
への溶解度の差を利用し、ジアステレオマー塩（ＩＶ）
およびジアステレオマー塩（Ｖ）のうち水に対して難溶
性の光学活性ジアステレオマー塩を析出させる分別再結
晶を行うことにより分離することができる。このとき
に、水に対して難溶性の光学活性ジアステレオマー塩を
種結晶としてこの溶液に少量添加して、該光学活性ジア
ステレオマー塩を析出させてもよい。水の使用量は、通
常、ジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジアステレオマ
ー塩（Ｖ）の混合物に対して０．２５〜５重量倍の範囲
であるのが好ましく、０．５〜３．５重量倍の範囲であ
るのがより好ましい。析出した該光学活性ジアステレオ
マー塩の分離方法としては、例えば、濾過、遠心分離、
デカンテーションなどの通常の分離方法を用いることが
できる。なお、ジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジア
ステレオマー塩（Ｖ）の形成の際に、光学活性アミン
（ＩＩＩ）の他にさらにそれ以外の塩基性化合物、好ま
しくは上記したアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩を共存させた場合には、
さらに存在する（±）−カルボン酸と該塩基性化合物と
の塩は、分別再結晶操作の際には析出せず、溶解したま
ま存在しているので、析出した光学活性ジアステレオマ
ー塩と上記の分離操作の際に容易に分離することができ
る。
びジアステレオマー塩（Ｖ）の混合物は、それぞれの水
への溶解度の差を利用し、ジアステレオマー塩（ＩＶ）
およびジアステレオマー塩（Ｖ）のうち水に対して難溶
性の光学活性ジアステレオマー塩を析出させる分別再結
晶を行うことにより分離することができる。このとき
に、水に対して難溶性の光学活性ジアステレオマー塩を
種結晶としてこの溶液に少量添加して、該光学活性ジア
ステレオマー塩を析出させてもよい。水の使用量は、通
常、ジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジアステレオマ
ー塩（Ｖ）の混合物に対して０．２５〜５重量倍の範囲
であるのが好ましく、０．５〜３．５重量倍の範囲であ
るのがより好ましい。析出した該光学活性ジアステレオ
マー塩の分離方法としては、例えば、濾過、遠心分離、
デカンテーションなどの通常の分離方法を用いることが
できる。なお、ジアステレオマー塩（ＩＶ）およびジア
ステレオマー塩（Ｖ）の形成の際に、光学活性アミン
（ＩＩＩ）の他にさらにそれ以外の塩基性化合物、好ま
しくは上記したアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩を共存させた場合には、
さらに存在する（±）−カルボン酸と該塩基性化合物と
の塩は、分別再結晶操作の際には析出せず、溶解したま
ま存在しているので、析出した光学活性ジアステレオマ
ー塩と上記の分離操作の際に容易に分離することができ
る。
【００２８】このようにして得られた該光学活性ジアス
テレオマー塩は、さらに再結晶するなどの精製操作を行
うことでその光学純度をさらに高めることが可能であ
る。より光学純度の高い光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸を得る観点からは、このような精製操作を行うこと
が好ましい。再結晶により精製操作を行う場合、溶媒と
して水を使用することが好ましい。水の使用量は、ジア
ステレオマー塩に対して０．３〜５重量倍の範囲である
のが好ましく、０．５〜３．５重量倍の範囲であるのが
より好ましい。
テレオマー塩は、さらに再結晶するなどの精製操作を行
うことでその光学純度をさらに高めることが可能であ
る。より光学純度の高い光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸を得る観点からは、このような精製操作を行うこと
が好ましい。再結晶により精製操作を行う場合、溶媒と
して水を使用することが好ましい。水の使用量は、ジア
ステレオマー塩に対して０．３〜５重量倍の範囲である
のが好ましく、０．５〜３．５重量倍の範囲であるのが
より好ましい。
【００２９】本発明において、光学活性アミン（ＩＩ
Ｉ）として（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いる
と（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩が、光学活性アミン（ＩＩＩ）
として（−）−α−メチルベンジルアミンを用いると
（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−α−メチ
ルベンジルアミン塩が、それぞれ水に難溶性の光学活性
ジアステレオマー塩として析出する。
Ｉ）として（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いる
と（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩が、光学活性アミン（ＩＩＩ）
として（−）−α−メチルベンジルアミンを用いると
（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−α−メチ
ルベンジルアミン塩が、それぞれ水に難溶性の光学活性
ジアステレオマー塩として析出する。
【００３０】また、光学活性アミン（ＩＩＩ）として
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを用
いると（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩が、光学活
性アミン（ＩＩＩ）として（−）−Ｎ−ベンジル−α−
メチルベンジルアミンを用いると（−）−ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸・（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベン
ジルアミン塩が、光学活性アミン（ＩＩＩ）として
（＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンを用い
ると（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−３−
メチル−２−フェニルブチルアミン塩が、光学活性アミ
ン（ＩＩＩ）として（−）−３−メチル−２−フェニル
ブチルアミンを用いると（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸・（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン
塩が、それぞれ水に難溶性の光学活性ジアステレオマー
塩として析出する。
（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンを用
いると（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩が、光学活
性アミン（ＩＩＩ）として（−）−Ｎ−ベンジル−α−
メチルベンジルアミンを用いると（−）−ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸・（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベン
ジルアミン塩が、光学活性アミン（ＩＩＩ）として
（＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミンを用い
ると（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−３−
メチル−２−フェニルブチルアミン塩が、光学活性アミ
ン（ＩＩＩ）として（−）−３−メチル−２−フェニル
ブチルアミンを用いると（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸・（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン
塩が、それぞれ水に難溶性の光学活性ジアステレオマー
塩として析出する。
【００３１】上記で得られた光学活性ジアステレオマー
塩を酸で処理することにより、光学活性ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸を得る。かかる酸処理は常法に従って行うこ
とができる。酸処理に使用することのできる溶媒は特に
制限されないが、好ましくは水が使用される。以下、代
表的な酸処理の工程について説明する。
塩を酸で処理することにより、光学活性ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸を得る。かかる酸処理は常法に従って行うこ
とができる。酸処理に使用することのできる溶媒は特に
制限されないが、好ましくは水が使用される。以下、代
表的な酸処理の工程について説明する。
【００３２】上記で得られた光学活性ジアステレオマー
塩に、酸および水を添加して光学活性ｅｎｄｏ−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カ
ルボン酸を遊離させる。酸としては、例えばフッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、ヘキサフルオロリン酸などの鉱酸；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など
の有機スルホン酸などが挙げられる。これらの酸の中で
も鉱酸を用いるのが好ましく、特に塩酸または硫酸が好
ましい。酸の使用量は光学活性ジアステレオマー塩１モ
ルに対して０．１〜１０モル倍の範囲であるのが好まし
く、１〜５モル倍の範囲であるのがより好ましい。
塩に、酸および水を添加して光学活性ｅｎｄｏ−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カ
ルボン酸を遊離させる。酸としては、例えばフッ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸、ヘキサフルオロリン酸などの鉱酸；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラト
ルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸など
の有機スルホン酸などが挙げられる。これらの酸の中で
も鉱酸を用いるのが好ましく、特に塩酸または硫酸が好
ましい。酸の使用量は光学活性ジアステレオマー塩１モ
ルに対して０．１〜１０モル倍の範囲であるのが好まし
く、１〜５モル倍の範囲であるのがより好ましい。
【００３３】次に、この混合物にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ル；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
クメンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの
脂肪族ハロゲン化炭化水素などを加えて光学活性ｅｎｄ
ｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−２−カルボン酸を抽出する。この抽出液より溶媒を
除去することで光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を得
ることができる。
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ル；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
クメンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの
脂肪族ハロゲン化炭化水素などを加えて光学活性ｅｎｄ
ｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−２−カルボン酸を抽出する。この抽出液より溶媒を
除去することで光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を得
ることができる。
【００３４】一方、光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
を抽出したあとの水層には、光学活性アミン（ＩＩＩ）
が酸と結合した形で含まれているので、この水層に塩基
を添加して光学活性アミン（ＩＩＩ）を遊離させる。塩
基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物などが挙げられる。光学活性アミン（ＩＩ
Ｉ）の回収操作の容易性および経済的な観点からは、塩
基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物をその水溶液として
用いることが好ましい。塩基の使用量は特に限定されな
いが、通常、酸処理に付した光学活性ジアステレオマー
塩１モルに対して０．１〜１０モル倍の範囲であるのが
好ましく、１〜５モル倍の範囲であるのがより好まし
い。アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物をその水溶液として用いる場合の濃度は特に限定さ
れないが、通常０．１〜６モル／リットルの範囲が好ま
しい。
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
を抽出したあとの水層には、光学活性アミン（ＩＩＩ）
が酸と結合した形で含まれているので、この水層に塩基
を添加して光学活性アミン（ＩＩＩ）を遊離させる。塩
基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物などが挙げられる。光学活性アミン（ＩＩ
Ｉ）の回収操作の容易性および経済的な観点からは、塩
基として水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物をその水溶液として
用いることが好ましい。塩基の使用量は特に限定されな
いが、通常、酸処理に付した光学活性ジアステレオマー
塩１モルに対して０．１〜１０モル倍の範囲であるのが
好ましく、１〜５モル倍の範囲であるのがより好まし
い。アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物をその水溶液として用いる場合の濃度は特に限定さ
れないが、通常０．１〜６モル／リットルの範囲が好ま
しい。
【００３５】次に、この混合物にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ル；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
クメンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの
脂肪族ハロゲン化炭化水素などを加えて光学活性アミン
（ＩＩＩ）を抽出する。この抽出液より溶媒を除去する
ことで光学活性アミン（ＩＩＩ）を回収でき、必要に応
じて蒸留などにより精製し、再び本発明の方法に使用す
ることができる。
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ル；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
クメンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの
脂肪族ハロゲン化炭化水素などを加えて光学活性アミン
（ＩＩＩ）を抽出する。この抽出液より溶媒を除去する
ことで光学活性アミン（ＩＩＩ）を回収でき、必要に応
じて蒸留などにより精製し、再び本発明の方法に使用す
ることができる。
【００３６】なお、本発明において出発原料として用い
る（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物、例えば（±）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸は、例えばアクリル酸とフランとをヒドロキノン
存在下にディールス・アルダー反応により反応させる方
法によって製造できる［カルボハイドレート リサーチ
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、第５
８巻、２４０頁（１９７７年）参照］（参考例１参
照）。
る（＋）−カルボン酸（Ｉ）および（−）−カルボン酸
（ＩＩ）の混合物、例えば（±）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸は、例えばアクリル酸とフランとをヒドロキノン
存在下にディールス・アルダー反応により反応させる方
法によって製造できる［カルボハイドレート リサーチ
（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、第５
８巻、２４０頁（１９７７年）参照］（参考例１参
照）。
【００３７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。なお、各実施例および比較例におい
て、得られた光学活性ジアステレオマー塩および光学活
性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−２−カルボン酸の光学純度は、以下のよう
にして相当するメチルエステル体に誘導した後、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。
明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定され
るものではない。なお、各実施例および比較例におい
て、得られた光学活性ジアステレオマー塩および光学活
性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−２−カルボン酸の光学純度は、以下のよう
にして相当するメチルエステル体に誘導した後、高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。
【００３８】すなわち、得られた光学活性ジアステレオ
マー塩の一部（約１ｍｍｏｌ）をとり、６Ｍ塩酸１０ｍ
ｌ中に加えて室温で攪拌した後、混合液をジクロロメタ
ン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮することで、光学活性ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸を得た。
マー塩の一部（約１ｍｍｏｌ）をとり、６Ｍ塩酸１０ｍ
ｌ中に加えて室温で攪拌した後、混合液をジクロロメタ
ン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、濃縮することで、光学活性ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸を得た。
【００３９】次に、温度計およびマグネチックスターラ
を装備し、内部を窒素置換した内容積５０ｍｌの３口フ
ラスコに、得られた光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
の全量、メタノール５ｍｌおよび濃硫酸５０ｍｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液
を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、さらに水５ｍ
ｌを加えて、ジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで相当
するメチルエステル体を得た。この生成物をＨＰＬＣで
分析し光学純度を算出した。
を装備し、内部を窒素置換した内容積５０ｍｌの３口フ
ラスコに、得られた光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
の全量、メタノール５ｍｌおよび濃硫酸５０ｍｇ（０．
５ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液
を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、さらに水５ｍ
ｌを加えて、ジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで相当
するメチルエステル体を得た。この生成物をＨＰＬＣで
分析し光学純度を算出した。
【００４０】ＨＰＬＣ分析条件 使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学
工業（株）製） カラム径４．６ｍｍ、カラム長２５０
ｍｍ 検出波長：ＵＶ ２３０ｎｍ 移動相 ：１％（ｖ／ｖ）イソプロパノール−ヘキサン
溶液 流速 ：１．０ｍｌ／分 温度 ：２５℃ 保持時間：（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチ
ル：１５．３分 （−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチル：１９．７分
工業（株）製） カラム径４．６ｍｍ、カラム長２５０
ｍｍ 検出波長：ＵＶ ２３０ｎｍ 移動相 ：１％（ｖ／ｖ）イソプロパノール−ヘキサン
溶液 流速 ：１．０ｍｌ／分 温度 ：２５℃ 保持時間：（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチ
ル：１５．３分 （−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸メチル：１９．７分
【００４１】参考例１ （±）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸の合成 内容積１０００ｍｌの反応管に、蒸留したフラン２７２
ｇ（４．０ｍｏｌ）、アクリル酸２８８ｇ（４．０ｍｏ
ｌ）およびヒドロキノン１．１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を
入れ、室温で１ヶ月放置した。この間、反応液中に、結
晶が徐々に析出してきた。反応液を攪拌しながら５℃以
下まで冷却し、結晶を濾別した。この結晶を５℃以下に
冷却したリグロイン１００ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥
することで、無色の結晶として、下記の物性を有する
（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１６８ｇを得た（純
度＞９９％、収率３０％）。
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸の合成 内容積１０００ｍｌの反応管に、蒸留したフラン２７２
ｇ（４．０ｍｏｌ）、アクリル酸２８８ｇ（４．０ｍｏ
ｌ）およびヒドロキノン１．１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を
入れ、室温で１ヶ月放置した。この間、反応液中に、結
晶が徐々に析出してきた。反応液を攪拌しながら５℃以
下まで冷却し、結晶を濾別した。この結晶を５℃以下に
冷却したリグロイン１００ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥
することで、無色の結晶として、下記の物性を有する
（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１６８ｇを得た（純
度＞９９％、収率３０％）。
【００４２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ），２．１３（ｍ，１
Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．
２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ），６．４５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ）
ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：１．５５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４Ｈｚ），２．１３（ｍ，１
Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．
２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ），６．４５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ）
【００４３】実施例１ 温度計およびメカニカルスターラを装備し、内部を窒素
置換した内容積５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１
の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１
４０．０ｇ（１．００ｍｏｌ）および水２５０ｍｌを入
れて室温で完全に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリ
ウム１６．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加えた後、６０℃
まで昇温し、次いで同温度で（＋）−α−メチルベンジ
ルアミン７２．６ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた。この
溶液を内温５５℃まで冷却して、（−）−ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加し、攪拌しながら
２５時間かけて１０℃まで徐々に冷却した。析出した結
晶を遠心分離により母液と分離し、減圧下で乾燥するこ
とで、無色の結晶として、下記の物性を有する（−）−
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジ
ルアミン塩８０．９ｇ（０．３１ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６５．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８７．０％ｅ．ｅ．
置換した内容積５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１
の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１
４０．０ｇ（１．００ｍｏｌ）および水２５０ｍｌを入
れて室温で完全に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリ
ウム１６．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加えた後、６０℃
まで昇温し、次いで同温度で（＋）−α−メチルベンジ
ルアミン７２．６ｇ（０．６０ｍｏｌ）を加えた。この
溶液を内温５５℃まで冷却して、（−）−ｅｎｄｏ−７
−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２
−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加し、攪拌しながら
２５時間かけて１０℃まで徐々に冷却した。析出した結
晶を遠心分離により母液と分離し、減圧下で乾燥するこ
とで、無色の結晶として、下記の物性を有する（−）−
ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジ
ルアミン塩８０．９ｇ（０．３１ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６５．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８７．０％ｅ．ｅ．
【００４４】上記で得られた光学純度８７．０％ｅ．
ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩８０．６ｇを水９０ｍｌに
入れ、７０℃に加熱して完全に溶解させた後、この溶液
を内温５０℃まで冷却して（−）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．１ｇ
（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加し、１０℃にまで徐々に冷
却して一晩静置した。析出した結晶を遠心分離により母
液と分離し、減圧下で乾燥することで、無色の結晶とし
て、下記の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩６５．２ｇ
（０．２５ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−７１．１°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩８０．６ｇを水９０ｍｌに
入れ、７０℃に加熱して完全に溶解させた後、この溶液
を内温５０℃まで冷却して（−）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．１ｇ
（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加し、１０℃にまで徐々に冷
却して一晩静置した。析出した結晶を遠心分離により母
液と分離し、減圧下で乾燥することで、無色の結晶とし
て、下記の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボ
ン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩６５．２ｇ
（０．２５ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−７１．１°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
【００４５】次に、温度計およびメカニカルスターラを
装備した内容積３００ｍｌの３口フラスコに上記で得ら
れた光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン
塩６５．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）および水３２ｍｌを入
れ、攪拌しながら６Ｍ塩酸４２ｍｌを加えた後、反応混
合液をクロロホルム５０ｍｌで４回抽出した。抽出液を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに
減圧下で乾燥することで、無色結晶として、（−）−ｅ
ｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−２−カルボン酸３５．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）
を得た。 収率：５０．０％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
装備した内容積３００ｍｌの３口フラスコに上記で得ら
れた光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン
塩６５．２ｇ（０．２５ｍｏｌ）および水３２ｍｌを入
れ、攪拌しながら６Ｍ塩酸４２ｍｌを加えた後、反応混
合液をクロロホルム５０ｍｌで４回抽出した。抽出液を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、さらに
減圧下で乾燥することで、無色結晶として、（−）−ｅ
ｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−２−カルボン酸３５．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）
を得た。 収率：５０．０％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
【００４６】実施例２ 温度計およびメカニカルスターラを装備し、内部を窒素
置換した内容積５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１
の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１
４０．０ｇ（１．００ｍｏｌ）および水２１５ｍｌを入
れて室温で完全に溶解させた。この溶液を６０℃まで昇
温し、（＋）−α−メチルベンジルアミン１２１．０ｇ
（１．００ｍｏｌ）を加えた後、内温５５℃まで冷却
し、（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）
を添加して、攪拌しながら８時間かけて３０℃まで徐々
に冷却した。析出した結晶を遠心分離により母液と分離
し、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩６７．３ｇ（０．
２６ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６４．４°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８２．０％ｅ．ｅ．
置換した内容積５００ｍｌの３口フラスコに、参考例１
の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸１
４０．０ｇ（１．００ｍｏｌ）および水２１５ｍｌを入
れて室温で完全に溶解させた。この溶液を６０℃まで昇
温し、（＋）−α−メチルベンジルアミン１２１．０ｇ
（１．００ｍｏｌ）を加えた後、内温５５℃まで冷却
し、（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−
メチルベンジルアミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）
を添加して、攪拌しながら８時間かけて３０℃まで徐々
に冷却した。析出した結晶を遠心分離により母液と分離
し、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩６７．３ｇ（０．
２６ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６４．４°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８２．０％ｅ．ｅ．
【００４７】実施例３ 温度計およびメカニカルスターラを装備し、内部を窒素
置換した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、参考例１の
方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．
３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）および水１５ｍｌを入れて室
温で完全に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム
０．３８ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃まで
昇温し、次いで（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベン
ジルアミン２．９８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えて４
０分かけて２０℃まで徐々に冷却した後、５℃の冷蔵庫
中で一晩静置した。析出した結晶をグラスフィルターで
濾取し、５℃以下に冷却したエタノール１０ｍｌで洗浄
後、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
１．８０ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−３３．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：６１．６％ｅ．ｅ．
置換した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、参考例１の
方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸３．
３ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）および水１５ｍｌを入れて室
温で完全に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム
０．３８ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃まで
昇温し、次いで（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベン
ジルアミン２．９８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えて４
０分かけて２０℃まで徐々に冷却した後、５℃の冷蔵庫
中で一晩静置した。析出した結晶をグラスフィルターで
濾取し、５℃以下に冷却したエタノール１０ｍｌで洗浄
後、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
１．８０ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−３３．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：６１．６％ｅ．ｅ．
【００４８】上記で得られた光学純度６１．６％ｅ．
ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩１．７６ｇ
を水５ｍｌに入れて７０℃に加熱して完全に溶解させた
後、４０分かけて２０℃まで徐々に冷却し、その後、５
℃の冷蔵庫に一晩静置した。析出した結晶を濾別し、こ
の結晶を５℃以下に冷却したエタノール１ｍｌで洗浄
後、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
０．８０ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−４５．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（−）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩１．７６ｇ
を水５ｍｌに入れて７０℃に加熱して完全に溶解させた
後、４０分かけて２０℃まで徐々に冷却し、その後、５
℃の冷蔵庫に一晩静置した。析出した結晶を濾別し、こ
の結晶を５℃以下に冷却したエタノール１ｍｌで洗浄
後、減圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記
の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
０．８０ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−４５．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
【００４９】次に、温度計およびメカニカルスターラを
装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記で得ら
れた光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチル
ベンジルアミン塩０．８０ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を入
れ、１Ｍ塩酸１０ｍｌを加えて攪拌した後、反応混合液
をジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで、
（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸０．３２ｇ（２．２
８ｍｍｏｌ）を得た。 収率：１９．４％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記で得ら
れた光学純度＞９９．０％ｅ．ｅ．の（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチル
ベンジルアミン塩０．８０ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を入
れ、１Ｍ塩酸１０ｍｌを加えて攪拌した後、反応混合液
をジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合
わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで、
（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸０．３２ｇ（２．２
８ｍｍｏｌ）を得た。 収率：１９．４％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出） 光学純度：＞９９．０％ｅ．ｅ．
【００５０】比較例１ 温度計およびメカニカルスターラを装備し、内部を窒素
置換した内容積１０００ｍｌの３口フラスコに、参考例
１の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
７９．６４ｇ（０．５７ｍｏｌ）およびエタノール８０
０ｍｌを加えて室温で完全に溶解させた。この溶液に
（＋）−α−メチルベンジルアミン６８．８ｇ（０．５
７ｍｏｌ）を加え、３０分かけて内温１５℃まで徐々に
冷却した後、（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．１ｇ（＞９９
％ｅ．ｅ．）を添加し、同温度で一晩静置した。析出し
た結晶を濾別し、この結晶を５℃以下に冷却したエタノ
ール１００ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥することで、無
色の結晶として、下記の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン
塩６０．１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−３７．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：５０．１％ｅ．ｅ．
置換した内容積１０００ｍｌの３口フラスコに、参考例
１の方法で得られた（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
７９．６４ｇ（０．５７ｍｏｌ）およびエタノール８０
０ｍｌを加えて室温で完全に溶解させた。この溶液に
（＋）−α−メチルベンジルアミン６８．８ｇ（０．５
７ｍｏｌ）を加え、３０分かけて内温１５℃まで徐々に
冷却した後、（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・
（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．１ｇ（＞９９
％ｅ．ｅ．）を添加し、同温度で一晩静置した。析出し
た結晶を濾別し、この結晶を５℃以下に冷却したエタノ
ール１００ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥することで、無
色の結晶として、下記の物性を有する（−）−ｅｎｄｏ
−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン
塩６０．１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−３７．３°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：５０．１％ｅ．ｅ．
【００５１】上記で得られた光学純度５０．１％ｅ．
ｅ．のジアステレオマー塩５９．７ｇを、エタノール６
００ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
３０分かけて内温１５℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅ
ｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジル
アミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同
温度で一晩静置した。析出した結晶を濾別し、この結晶
を５℃以下に冷却したエタノール５０ｍｌで洗浄後、減
圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記の物性
を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩３３．０ｇ（０．１３ｍｏ
ｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−５８．４°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：７０．１％ｅ．ｅ．
ｅ．のジアステレオマー塩５９．７ｇを、エタノール６
００ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
３０分かけて内温１５℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅ
ｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジル
アミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同
温度で一晩静置した。析出した結晶を濾別し、この結晶
を５℃以下に冷却したエタノール５０ｍｌで洗浄後、減
圧下で乾燥することで、無色の結晶として、下記の物性
を有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩３３．０ｇ（０．１３ｍｏ
ｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−５８．４°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：７０．１％ｅ．ｅ．
【００５２】上記で得られた光学純度７０．１％ｅ．
ｅ．のジアステレオマー塩３２．６ｇを、エタノール４
００ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
１時間かけて内温５℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅｎ
ｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルア
ミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同温
度で一晩静置した。析出した結晶を濾別し、この結晶を
５℃以下に冷却したエタノール２５ｍｌで洗浄後、減圧
下で乾燥することで、無色の結晶として、下記の物性を
有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩２１．７ｇ（０．０８３ｍ
ｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６４．６°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８２．０％ｅ．ｅ．
ｅ．のジアステレオマー塩３２．６ｇを、エタノール４
００ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
１時間かけて内温５℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅｎ
ｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルア
ミン塩０．１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同温
度で一晩静置した。析出した結晶を濾別し、この結晶を
５℃以下に冷却したエタノール２５ｍｌで洗浄後、減圧
下で乾燥することで、無色の結晶として、下記の物性を
有する（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−
α−メチルベンジルアミン塩２１．７ｇ（０．０８３ｍ
ｏｌ）を得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６４．６°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：８２．０％ｅ．ｅ．
【００５３】上記で得られた光学純度８２．０％ｅ．
ｅ．のジアステレオマー塩２１．４ｇを、エタノール１
５０ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
内温２０℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．
１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同温度で一晩静
置した。析出した結晶を濾別し、この結晶を５℃以下に
冷却したエタノール１５ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥す
ることで、無色の結晶として、下記の物性を有する
（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチ
ルベンジルアミン塩１４．９ｇ（０．０５７ｍｏｌ）を
得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６８．１°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：９２．０％ｅ．ｅ． 収率：２０．０％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出）
ｅ．のジアステレオマー塩２１．４ｇを、エタノール１
５０ｍｌ中に６０℃で完全に溶解させた後、この溶液を
内温２０℃まで徐々に冷却し、（−）−ｅｎｄｏ−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
カルボン酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩０．
１ｇ（＞９９％ｅ．ｅ．）を添加して、同温度で一晩静
置した。析出した結晶を濾別し、この結晶を５℃以下に
冷却したエタノール１５ｍｌで洗浄後、減圧下で乾燥す
ることで、無色の結晶として、下記の物性を有する
（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸・（＋）−α−メチ
ルベンジルアミン塩１４．９ｇ（０．０５７ｍｏｌ）を
得た。 比旋光度：［α］D 27＝−６８．１°（ｃ１．０、メタ
ノール） 光学純度：９２．０％ｅ．ｅ． 収率：２０．０％（（±）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸
中に含まれる（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を基
準として算出）
【００５４】従来知られているｅｎｄｏ−７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン
酸の光学分割法、すなわち（±）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸に光学活性α−メチルベンジルアミンを作用さ
せ、生成するジアステレオマー塩をエタノールを用いて
分別再結晶する方法［ケミストリー レターズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、３５５頁
（１９８４年）；ジャーナル オブ ザ ケミカルソサ
イエティー パーキン トランスアクション １（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ Ｐａｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ
１）、第４巻、９０３頁（１９８５年）参照］では、４
回の再結晶を繰返した後に得られたジアステレオマー塩
の比旋光度は［α］D 27＝−６６．４°（ｃ１．１、メ
タノール）であり、光学純度については何ら記載されて
いない。しかしながら、上記した比較例１の結果より、
かかる文献で得られているジアステレオマー塩の光学純
度は９０％ｅ．ｅ．程度であると推定できる。すなわ
ち、光学的に純粋なジアステレオマー塩を得るためには
さらに再結晶操作が必要であり、操作が煩雑となること
がわかる。
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン
酸の光学分割法、すなわち（±）−ｅｎｄｏ−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カル
ボン酸に光学活性α−メチルベンジルアミンを作用さ
せ、生成するジアステレオマー塩をエタノールを用いて
分別再結晶する方法［ケミストリー レターズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３巻、３５５頁
（１９８４年）；ジャーナル オブ ザ ケミカルソサ
イエティー パーキン トランスアクション １（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉ
ｅｔｙ Ｐａｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ
１）、第４巻、９０３頁（１９８５年）参照］では、４
回の再結晶を繰返した後に得られたジアステレオマー塩
の比旋光度は［α］D 27＝−６６．４°（ｃ１．１、メ
タノール）であり、光学純度については何ら記載されて
いない。しかしながら、上記した比較例１の結果より、
かかる文献で得られているジアステレオマー塩の光学純
度は９０％ｅ．ｅ．程度であると推定できる。すなわ
ち、光学的に純粋なジアステレオマー塩を得るためには
さらに再結晶操作が必要であり、操作が煩雑となること
がわかる。
【００５５】溶媒として水を用いて分別再結晶すること
により光学分割を行う本発明の方法によれば、エタノー
ルを使用する従来法に比べて、より少ない回数の再結晶
操作で、より光学純度の高い光学活性ｅｎｄｏ−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カ
ルボン酸を製造することができる。
により光学分割を行う本発明の方法によれば、エタノー
ルを使用する従来法に比べて、より少ない回数の再結晶
操作で、より光学純度の高い光学活性ｅｎｄｏ−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カ
ルボン酸を製造することができる。
【００５６】
【発明の効果】本発明の方法によれば、光学純度の高い
光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を、簡便な操作で、
かつ高収率で製造することができるので、工業的に有利
な製造方法である。
光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−カルボン酸を、簡便な操作で、
かつ高収率で製造することができるので、工業的に有利
な製造方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宇治田 克爾 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 清水 和哉 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内 (72)発明者 寺島 孜郎 東京都世田谷区経堂２−27−４ Ｆターム(参考） 4C071 AA03 BB01 CC11 EE05 FF15 HH28 KK16 LL07 4H006 AA02 AC83 BB60
Claims (2)
- 【請求項１】 下式（Ｉ） 【化１】 で示される（＋）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸およ
び下式（ＩＩ） 【化２】 で示される（−）−ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の混
合物に、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基またはアラルキル
基を表し、Ｒ2はアルキル基またはアラルキル基を表
し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基を表し、ｎは０ま
たは１を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で示される
光学活性アミンを作用させて、一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよび＊は前記定義のとお
りである。）および一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよび＊は前記定義のとお
りである。）で示される２種類のジアステレオマー塩の
混合物を形成させ、得られたジアステレオマー塩の混合
物を、水を溶媒として用いて分別再結晶することにより
光学分割して光学活性ジアステレオマー塩を得、得られ
た光学活性ジアステレオマー塩を酸で処理することを特
徴とする下式（Ｉ） 【化６】 または下式（ＩＩ） 【化７】 で示される光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製
造方法。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ）の光学活性アミンを作
用させる際に、一般式（ＩＩＩ）の光学活性アミン以外
の塩基性化合物をさらに共存させることを特徴とする請
求項１に記載の光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000255403A JP2002069074A (ja) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000255403A JP2002069074A (ja) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002069074A true JP2002069074A (ja) | 2002-03-08 |
Family
ID=18744194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000255403A Pending JP2002069074A (ja) | 2000-08-25 | 2000-08-25 | 光学活性ｅｎｄｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002069074A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06271521A (ja) * | 1993-03-15 | 1994-09-27 | Kuraray Co Ltd | ビシクロヘプタン誘導体及びその製造方法 |
-
2000
- 2000-08-25 JP JP2000255403A patent/JP2002069074A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06271521A (ja) * | 1993-03-15 | 1994-09-27 | Kuraray Co Ltd | ビシクロヘプタン誘導体及びその製造方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061222 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100629 |